RU2493844C2 - Фармацевтические композиции двойного действия на основе надмолекулярных структур антагониста/блокатора рецепторов ангиотензина (arb) и ингибитора нейтральной эндопептидазы (nep) - Google Patents
Фармацевтические композиции двойного действия на основе надмолекулярных структур антагониста/блокатора рецепторов ангиотензина (arb) и ингибитора нейтральной эндопептидазы (nep) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2493844C2 RU2493844C2 RU2010123027/15A RU2010123027A RU2493844C2 RU 2493844 C2 RU2493844 C2 RU 2493844C2 RU 2010123027/15 A RU2010123027/15 A RU 2010123027/15A RU 2010123027 A RU2010123027 A RU 2010123027A RU 2493844 C2 RU2493844 C2 RU 2493844C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dosage form
- oral dosage
- solid oral
- valsartan
- free acid
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 15
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 title description 9
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 title description 9
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 title description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims abstract description 96
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims abstract description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 71
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims abstract description 71
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 34
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 27
- -1 biphenyl-4-ylmethyl-3-ethoxycarbonyl-1-butylcarbamoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 17
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims abstract 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 49
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 25
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 21
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 14
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 14
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 9
- 238000005056 compaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 57
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 59
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 46
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 35
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 9
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 6
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 6
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150059573 AGTR1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 2
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N (2R)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N -2-Methylpentanoic acid Natural products CCCC(C)C(O)=O OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102400000243 Leu-enkephalin Human genes 0.000 description 1
- 108010022337 Leucine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102400000988 Met-enkephalin Human genes 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 1
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 1
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002833 natriuretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000030683 polygenic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012780 transparent material Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, предназначенной для доставки терапевтически эффективного количества валсартана в виде свободной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли. Лекарственная форма включает соединение двойного действия в количестве от 4 до 90% в расчете на массу композиции и фармацевтически приемлемые эксципиенты. Соединением двойного действия является полупентагидрат тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты]. Указанное соединение двойного действия присутствует в количестве 40, 50, 100, 200 или 400 мг в одной стандартной лекарственной форме. Также изобретение относится к способу получения твердой пероральной лекарственной формы. Лекарственная форма по изобретению характеризуется таким профилем растворения in vitro, что через 30 мин высвобождается в среднем от приблизительно 10 до приблизительно 100 мас.% валсартана в форме свободной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли. Указанные профиль растворения и скорость абсорбции валсартана обеспечивают общую более низкую дозу валсартана. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 ил., 6 табл., 6 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, включающей терапевтический агент, например LCZ696. Указанную фармацевтическую композицию получают сухим способом, таким как прямое прессование или уплотнение, при этом получают твердую пероральную лекарственную форму.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Ангиотензин II представляет собой гормон, который вызывает сокращение кровеносных сосудов что может привести к развитию гипертензии и увеличить нагрузку на сердце. Указанный гормон взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней. К настоящему времени идентифицировано два подтипа рецепторов ангиотензина II, например, AT1 и АТ2. В последнее время большое внимание уделяется поиску соединений, которые связываются с рецептором AT1. Блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB, антагонисты ангиотензина II) предотвращают связывание ангиотензина II с его рецепторами на стенках кровеносных сосудов, таким образом, снижая кровяное давление. Следовательно, благодаря ингибированию рецептора AT1, указанные антагонисты можно использовать в качестве антигипертензивных агентов или для лечения застойной сердечной недостаточности, наряду с другими показаниями.
Нейтральная эндопептидаза (ЕС 3.4.24.11, энкефалиназа, атриопептидаза, NEP) является цинксодержащей металлопротеазой, которая расщепляет множество пептидных субстратов по аминогруппе гидрофобных остатков (см. Pharmacol. Rev., т.45, с.87 (1993)). Субстраты указанного фермента включают, не ограничиваясь только ими, атриальный натрийуретический пептид (ANP, также известный как ANF), мозговой натрийуретический пептид (BNP), мет- и лей-энкефалин, брадикинин, нейрокинин А, эндотелин-1 и вещество P. ANP является высокоэффективным сосудосуживающим средством и натрийуретическим агентом (см. J. Hypertens., т.19, с.1923 (2001)). Вливание ANP нормальным субъектам приводит к воспроизводимому значительному усилению натрийуреза и диуреза, включая повышение фракционной экскрекции натрия, скорости мочеотделения и скорости клубочковой фильтрации в почках (см. J. Clin. Pharmacol., т.27, p.927 (1987)). Однако ANP характеризуется коротким периодом полураспада в кровотоке, и было установлено, что в мембранах коркового вещества почки NEP является главным ферментом, ответственным за деградацию указанного пептида (см. Peptides, т.9, с.173 (1988)). В связи с этим, ингибиторы NEP (ингибиторы нейтральной эндопептидазы, NEPi) повышают уровень ANP в плазме и, следовательно, могут индуцировать натрийуретическое и диуретическое действия.
Хотя соединения, такие как блокаторы рецептора ангиотензина и ингибиторы нейтральной эндопептидазы, можно использовать для контроля гипертензии, первичная артериальная гипертензия представляет собой полигенное заболевание и не во всех случаях адекватно контролируется лечением в режиме монотерапии. Повышенное кровяное давление в 2000 г. было зарегистрировано приблизительно у 333 миллионов взрослых пациентов в экономически развитых странах и приблизительно у 65 миллионов американцев (у каждого третьего взрослого пациента, см. Lancet, т.365, с.217 (2005) и Hypertension, т.44, с.398 (2004)). Продолжительная и неконтролируемая сосудистая гипертензия в конечном счете приводит к множеству патологических изменений в органах-мишенях, таких как сердце и почки. Стабильная артериальная гипертензия также приводит к увеличению числа инсультов.
Соединение двойного действия или комбинация, прежде всего надмолекулярный комплекс двух активных агентов с различными механизмами действия, или связанное пролекарство или, особенно надмолекулярный комплекс двух активных агентов с различными механизмами действия, а именно антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора нейтральной эндопептидазы, описаны в заявках U.S. №№60/735093, поданной 9 ноября 2005 г., 60/735541, поданной 10 ноября 2005 г., 60/789332, поданной 4 апреля 2006 г., и 60/822086, поданной 11 августа 2006 г., а также в международной заявке WO 2007/056546, которые включены в полном объеме в настоящее описание в качестве ссылок. Указанные надмолекулярные комплексы можно использовать для лечения пациентов с различными сердечно-сосудистыми и/или почечными заболеваниями.
Особенно пригодным терапевтическим агентом является надмолекулярный комплекс - полупентагидрат тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты], также известный как LCZ696.
Существует необходимость получения такого надмолекулярного комплекса в виде фармацевтических композиций, особенно твердых пероральных лекарственных форм, которые оказывают терапевтически благоприятное действие соединений на пациента, нуждающегося в указанном лечении. В одном объекте настоящего изобретения предлагается пример твердой пероральной лекарственной формы, которую может проглатывать пациент.
Начиная со второй половины девятнадцатого века использование таблеток получило широкое распространение, и большинство твердых пероральных лекарственных форм начали выпускать в виде таблеток. Главные причины популярности таблеток заключаются в простом способе получения, низкой стоимости лекарственной формы и высокой производительности при ее производстве. Другие причины включают стабильность полученного лекарственного средства, удобство упаковки, транспортировки и распространения. С точки зрения пациента таблетки характеризуются простотой введения, точной дозировкой, компактностью, транспортабельностью и слабо выраженным вкусом. В связи с этим, в другом объекте настоящего изобретения предлагается получение композиции терапевтического агента в виде таблетки.
Состав, включающий соединения двойного действия, таких как надмолекулярные комплексы, является нетривиальным, так как обычные методики получения лекарственных форм могут оказывать отрицательное действие на лекарственное соединение, что приводит, например к повышенной аморфности и/или диссоциации компонентов соединения двойного действия. В основном, при получении таких составов следует исключить действие на терапевтическое соединение влаги, избыточного тепла и/или высокого сдвига. Это может вызвать ряд проблем и трудностей при получении составов лекарственных форм.
Краткое описание сущности изобретения
В настоящем изобретении предлагаются твердые пероральные лекарственные формы для фармацевтических соединений, содержащие терапевтический агент, особенно надмолекулярный комплекс. В одном объекте настоящего изобретения предлагаемым надмолекулярным комплексом является соединение двойного действия. Соединение двойного действия или комбинация представляет собой надмолекулярный комплекс двух активных агентов с различными механизмами действия, или связанное пролекарство, или, особенно надмолекулярный комплекс двух активных агентов с различными механизмами действия, а именно антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора нейтральной эндопептидазы. В другом объекте настоящего изобретения предлагаемым надмолекулярным комплексом является полупентагидрат тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты]. Было установлено, что профиль высвобождения указанной композиции в значительной степени отличается от профиля высвобождения двух отдельных компонентов, валсартана и этилового эфира N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-пара-фенилфенилметил)-4-амино-2R-метилмасляной кислоты. В частности, состав характеризуется улучшенным действием и, в связи с этим более высокой биодоступностью по сравнению с валсартаном. Указанные неожиданные преимущества открывают возможность получения фармацевтических композиций новых терапевтических агентов в более низких дозах. Фармацевтические составы, содержащие терапевтический агент, особенно надмолекулярный комплекс, можно получать сухим способом, таким как прямое прессование или ротационное прессование. В связи с этим, в другом объекте настоящего изобретения предлагается твердая пероральная лекарственная форма, полученная при смешивании терапевтического агента, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, и при последующем прямом прессовании смеси в пригодном оборудовании, таком как пресс для таблетирования, или при уплотнении смеси в пригодном оборудовании, таком как ротационный пресс.
Краткое описание фигур
Прилагаемые фигуры, которые включены в настоящее описание и являются его частью, иллюстрируют типичные варианты осуществления настоящего изобретения.
На фиг.1 представлен график профилей растворения in vitro таблеток массой 5 мг и 50 мг, включающих надмолекулярный комплекс полупентагидрата тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты], полученных методом прямого прессования.
На фиг.2 представлен график профилей растворения при pH 6,8 in vitro таблеток массой 100, 200 и 400 мг с покрытием, включающих надмолекулярный комплекс полупентагидрата тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты], полученных методом ротационного прессования.
На фиг.3 представлен график профилей растворения при pH 4,5 in vitro таблеток массой 400 мг с покрытием, включающих надмолекулярный комплекс полупентагидрата тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты], полученных методом ротационного прессования.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим терапевтический агент. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают прямым прессованием или предпочтительно способом ротационного прессования, с получением фармацевтически приемлемых таблеток.
Использованный в данном контексте термин «терапевтический агент» обозначает надмолекулярный комплекс - полупентагидрат тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты], структура которого схематически показана ниже:
Указанный выше терапевтический агент включает антагонист рецептора ангиотензина, ингибитор нейтральной эндопептидазы (NEPi) и катион, т.е. Na. Получение указанного терапевтического агента и его характеристики подробно описаны в заявке WO 2007/056546. Указанный терапевтический агент представляет собой «соединение двойного действия», которое характеризуется одновременно двумя различными типами действия, т.е. одно действие представляет собой блокаду рецептора ангиотензина, обусловленную присутствием в соединении молекулярного фрагмента ARB, а другое действие заключается в ингибировании нейтральной эндопептидазы в результате присутствия в соединении молекулярного фрагмента NEPi. Терапевтический агент присутствует в фармацевтической композиции в количестве в диапазоне от приблизительно 4 мас.% до приблизительно 90 мас.%, например, от 4 мас.% до 60 мас.% в расчете на массу композиции.
Использованный в данном контексте термин «надмолекулярный комплекс» обозначает взаимодействие между двумя фармацевтически активными агентами, катионами и любыми другими присутствующими компонентами, такими как растворитель, особенно вода, за счет их нековалентного межмолекулярного связывания. Указанное взаимодействие приводит к ассоциации присутствующих в надмолекулярном комплексе компонентов, т.е. образуется комплекс в отличие от физической смеси компонентов.
Использованный в данном контексте термин «фармацевтическая композиция» обозначает, например смесь, содержащую терапевтически эффективное количество терапевтического соединения в фармацевтически приемлемом носителе, предназначенную для введения млекопитающему, например, человеку для лечения заболеваний, зависимых от киназ. Прежде всего, пригодной фармацевтической композицией по настоящему изобретению является фармацевтически приемлемая таблетка.
Использованный в данном контексте термин «фармацевтически приемлемые» обозначает такие соединения, материалы, композиции и/или лекарственные формы, которые по мнению специалистов в области медицины пригодны для контактирования с тканями млекопитающих, особенно человека, при этом не наблюдается избыточная токсичность, раздражение, аллергическая ответная реакция и другие осложнения, которые соизмеримы с допустимым соотношением польза/риск. В отношении фармацевтически приемлемой таблетки указанный термин включает также приемлемый профиль растворения in vitro.
Терапевтический агент присутствует в фармацевтической композиции в терапевтически эффективном количестве, которое зависит от скорости абсорбции, инактивации и скорости выведения терапевтического агента, а также от других факторов, известных специалисту в данной области техники. Кроме того, следует отметить, что дозировки также изменяются в зависимости от тяжести состояния, подлежащего лечению. Следует также понимать, что для любого конкретного реципиента в течение времени необходимо подбирать специальные курсы лечения в соответствии с индивидуальными потребностями пациента и мнением врача, осуществляющего введение или назначающего введение фармацевтических композиций. Терапевтическое соединение вводят в виде однократной дозы или дозу разделяют на ряд более низких доз, предназначенных для введения через различные интервалы времени. Таким образом, пригодное терапевтически эффективное количество определяется специалистом в данной области медицины.
Например, стандартная лекарственная форма терапевтического агента составляет величину в диапазоне от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг, например, от 40 мг до 400 мг (например, 100 мг, 200 мг, 400 мг) в сут. В другом варианте, используют более низкие дозы, например, дозы от 0,5 мг до 100 мг, от 0,5 мг до 50 мг, или от 0,5 мг до 20 мг в сут. В данном случае неожиданно было установлено, что компонент валсартана при доставке в форме соединения двойного действия, такого как надмолекулярный комплекс, характеризуется повышенным действием и, в связи с этим, более высокой биодоступностью по сравнению с введением валсартана в отдельности. Следовательно, можно снизить дозу компонента валсартана. Более конкретно, обычные дозы валсартана в композиции Diovan® составляют 80 мг, 160 мг и 320 мг. С учетом того, что соединение двойного действия, такое как надмолекулярный комплекс, включает компоненты - валсартан и этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксипропил)-(4S)-пара-фенилфенилметил)-4-амино-2R-метилмасляной кислоты, характеризующиеся достаточно близкими значениями молекулярной массы, в соотношении 1:1, то на основе их действия нельзя предсказать, что дозы 100 мг, 200 мг и 400 мг соединения двойного действия будут соответствовать однократным дозам 80 мг, 160 мг и 320 мг, соответственно, валсартана в составе композиции Diovan®.
Использованный в данном контексте термин «немедленное высвобождение» относится к быстрому высвобождению большей части терапевтического соединения, например более приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, или более приблизительно 90% в относительно короткий период времени, например в течение 1 ч, 40 мин, 30 мин или 20 мин после перорального введения. Прежде всего, пригодные условия для немедленного высвобождения обозначают высвобождение, по крайней мере, приблизительно 80% терапевтического соединения в течение 30 мин после перорального введения. Конкретные условия немедленного высвобождения конкретного терапевтического соединения известны или определяются специалистом в данной области техники. Профиль немедленного высвобождения определяют при проведении испытания на растворимость in vitro.
Использованный в данном контексте термин «растворение» относится к процессу диспергирования твердого вещества, в данном контексте активных ингредиентов, в молекулярной форме в среде. Скорость растворения активных ингредиентов фиксированной фармацевтической пероральной комбинации по настоящему изобретению определяется количеством лекарственного соединения, которое переходит в раствор в единицу времени в стандартных условиях: граница раздела фаз жидкость/поверхность твердого вещества, температура и состав растворителей. Скорость растворения определяют стандартными способами, известными специалисту в данной области техники, см. утвержденную методику, описанную в фармакопее США, раздел <711>, а также в европейской фармакопее, раздел 2.9.3, и в японской фармакопее. Согласно настоящему изобретению испытание для определения растворимости индивидуальных активных ингредиентов проводят по методике, описанной в фармакопее США, раздел <711>, при pH 6,8 при перемешивании лопастной мешалкой при 50 об/мин, или в другом варианте при pH 4,5 при перемешивании лопастной мешалкой при 75 об/мин. Растворяющей средой предпочтительно является буферный раствор, обычно фосфатный буферный раствор, прежде всего буферный раствор, описанный в примере «Определение растворимости».
Соответственно, в настоящем изобретении предпочтительно предлагаются твердые пероральные лекарственные формы, предназначенные для доставки терапевтически эффективного количества валсартана в форме свободной кислоты или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, причем пероральные лекарственные формы характеризуются таким профилем растворения in vitro, определенным методом, описанным в фармакопее США, при перемешивании лопастной мешалкой при приблизительно 50 об/мин в 900 мл фосфатного буферного раствора (0,05 М, pH 6,8) при 37±0,5°C, что при этом через 10 мин высвобождается в среднем от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 100 мас.% валсартана в форме свободной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, через 20 мин высвобождается в среднем от приблизительно 30 мас.% до приблизительно 100 мас.% валсартана в форме свободной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, через 30 мин высвобождается в среднем от приблизительно 40 мас.% до приблизительно 100 мас.% валсартана в форме свободной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, в настоящем изобретении предпочтительно предлагаются твердые пероральные лекарственные формы, предназначенные для доставки терапевтически эффективного количества валсартана в форме свободной кислоты или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, причем пероральная лекарственная форма характеризуется таким профилем растворения in vitro, определенным методом, описанным в фармакопее США, при перемешивании лопастной мешалкой при приблизительно 75 об/мин в 1000 мл фосфатного буферного раствора при pH 4,5 и 37±0,5°C, что при этом через 10 мин высвобождается в среднем от приблизительно 20 мас.% до приблизительно 100 мас.% валсартана в форме свободной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, через 20 мин высвобождается в среднем от приблизительно 30 мас.% до приблизительно 100 мас.% валсартана в форме свободной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, через 30 мин высвобождается в среднем от приблизительно 40 мас.% до приблизительно 100 мас.% валсартана в форме свободной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтический агент присутствует в стандартной лекарственной форме в количестве приблизительно 100 мг, и пероральная лекарственная форма характеризуется таким профилем растворения in vitro, что при этом через 10 мин высвобождается в среднем приблизительно 50 мас.% валсартана в форме свободной кислоты, через 20 мин высвобождается в среднем приблизительно 85 мас.% валсартана в форме свободной кислоты, через 30 мин высвобождается в среднем приблизительно 95 мас.% валсартана в форме свободной кислоты. В другом варианте терапевтический агент присутствует в стандартной лекарственной форме в количестве приблизительно 200 мг, и пероральная лекарственная форма характеризуется таким профилем растворения in vitro, что при этом через 10 мин высвобождается в среднем приблизительно 50 мас.% валсартана в форме свободной кислоты, через 20 мин высвобождается в среднем приблизительно 85 мас.% валсартана в форме свободной кислоты, через 30 мин высвобождается в среднем приблизительно 95 мас.% валсартана в форме свободной кислоты. В еще одном варианте терапевтический агент присутствует в стандартной лекарственной форме в количестве приблизительно 400 мг, и пероральная лекарственная форма характеризуется таким профилем растворения in vitro, что при этом через 10 мин высвобождается в среднем приблизительно 40 мас.% валсартана в форме свободной кислоты, через 20 мин высвобождается в среднем приблизительно 70 мас.% валсартана в форме свободной кислоты, через 30 мин высвобождается приблизительно 90 мас.% валсартана в форме свободной кислоты.
Точная доза терапевтического агента и состав конкретной композиции, предназначенной для введения, зависят от ряда факторов, например, состояния, подлежащего лечению, требуемой продолжительности лечения и скорости высвобождения активного агента. Например, требуемое количество активного агента и скорость его высвобождения определяют на основе известных методик испытаний in vitro или in vivo, по продолжительности периода, в течение которого концентрация конкретного активного агента в плазме крови сохраняется на приемлемом для терапевтического действия уровне.
Неожиданно было установлено, что фармакокинетический/фармакодинамический (PK/PD) профиль, наблюдаемый для твердой пероральной лекарственной формы валсартана в форме свободной кислоты по настоящему изобретению, значительно отличается от профиля композиции, содержащей только валсартан, в частности состава Diovan®. Указанный отличительный уникальный фармакокинетический/фармакодинамический профиль валсартана в форме свободной кислоты, наблюдаемый после введения терапевтического агента, характеризуется в значительной степени повышенной пероральной биодоступностью (приблизительно в 1,4-1,6 раза, прежде всего, в 1,6 раза выше) и более быстрым началом действия (tмакс составляет 1,8±0,3 ч) по сравнению с профилем, наблюдаемым после введения валсартана в составе композиции Diovan® tмакс приблизительно составляет 2,6 ч). В целом, указанный фармакокинетический/фармакодинамический профиль лекарственной формы терапевтического агента по настоящему изобретению представляет перспективы для дальнейшей разработки улучшенного способа лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Соответственно, в настоящем изобретении предлагаются твердые пероральные лекарственные формы, предназначенные для доставки терапевтически эффективного количества валсартана в форме свободной кислоты или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, и среды носителя, причем указанная пероральная лекарственная форма обеспечивает быструю скорость абсорбции валсартана в форме свободной кислоты (tмакс составляет от 1 до 2,2 ч) после введения однократной дозы указанной лекарственной формы. Более конкретно, наблюдаемое tмакс составляет от 1,4 до 2,0 ч. Указанная величина в значительной степени отличается от скорости абсорбции валсартана после введения композиции Diovan®, при этом наблюдаемое tмакс составляет от 2,5 до 4,0 ч, более конкретно, от 2,8 до 3,0 ч. Например, в настоящем изобретении предлагается твердая пероральная лекарственная форма, включающая приблизительно 200 мг полупентагидрата тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты], или соответствующее количество валсартана в форме свободной кислоты, и среду носителя, причем указанная лекарственная форма характеризуется величиной tмакс валсартана в форме свободной кислоты от 1,5 до 1,9 ч после введения однократной дозы указанной лекарственной формы.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается твердая пероральная лекарственная форма для доставки терапевтически эффективного количества валсартана в форме свободной кислоты, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, и среда носителя, причем указанная пероральная лекарственная форма обеспечивает нормированное относительно дозы среднее содержание активного вещества в плазме (AUC0-24) от 230 до 400 нг·ч/мл/мг-экв. после введения однократной дозы указанной лекарственной формы. Более конкретно, нормированное относительно дозы среднее геометрическое содержание активного вещества в плазме (AUC0-24) составляет от 270 до 320 нг·ч/мл/мг-экв. Соответствующее содержание при введении валсартана форме композиции Diovan® составляет значительно более низкую величину. В связи с этим, в настоящем изобретении предлагается твердая пероральная лекарственная форма для доставки терапевтически эффективного количества валсартана в форме свободной кислоты или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, и среды носителя, причем относительная средняя биодоступность валсартана составляет от 140% до 185%, например, от 150% до 165% по сравнению с биодоступностью валсартана после введения композиции Diovan®. Например, в настоящем изобретении предлагается твердая пероральная лекарственная форма, включающая приблизительно 200 мг полупентагидрата тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты], или соответствующее количество валсартана в форме свободной кислоты, и среду носителя, причем указанная лекарственная форма обеспечивает среднее содержание активного соединения в плазме (AUC0-24) от 16000 до 18000 нг·ч/мл, например, 16970 нг·ч/мл после введения однократной дозы указанной лекарственной формы.
Таким образом, твердая пероральная лекарственная форма по настоящему изобретению обеспечивает не только более высокую скорость абсорбции, но и более высокую степень абсорбции по сравнению с композицией Diovan®. Следует ожидать, что указанные фармакокинетические свойства будут обеспечивать терапевтические преимущества по сравнению с введением валсартана в отдельности.
Упомянутая выше твердая пероральная лекарственная форма включает части
валсартана или его соли, и
(2R,4S)-5-бифенил-4-ил-5-(3-карбоксипропиониламино)-2-метилпентановой кислоты или этилового эфира (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-5-(3-карбоксипропиониламино)-2-метилпентановой кислоты или их соль.
Термин «части» обозначает, что компонент присутствует сам по себе или, предпочтительно, в форме надмолекулярного комплекса. Наиболее предпочтительно, твердая пероральная лекарственная форма включает полупентагидрат тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты], т.е. оба фрагмента присутствуют в одной молекуле двойного действия или в надмолекулярном комплексе.
Использованный в данном контексте термин «эксципиент» относится к фармацевтически приемлемому инертному ингредиенту, который используют при получении твердых пероральных лекарственных форм. Примеры классов эксципиентов включают, но не ограничиваясь только ими, связующие, дезинтегрирующие агенты, замасливатели, регуляторы сыпучести, стабилизаторы, наполнители и разбавители. Эксципиенты повышают технологические характеристики фармацевтической композиции, т.е. упрощают процесс прямого прессования композиции за счет повышения текучести и/или когезионной способности.
Использованный в данном контексте термин «прямое прессование» относится к общему процессу прямого прессования ингредиентов (т.е. терапевтического агента и эксципиентов) в фармацевтическую композицию без изменения физических и химических свойств терапевтического агента. Терапевтический агент, наряду с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, в форме порошков смешивают в устройстве с низким сдвигом, например, в смесителе с двойным корпусом. Затем полученной после смешивания композицией заполняют матрицу и непосредственно прессуют пуансоном. Указанную стадию прессования завершают с использованием, например, пресса для таблетирования. Пригодные для прямого прессования эксципиенты включают, но не ограничиваясь только ими, наполнители, связующие, замасливатели и регуляторы сыпучести. Прямое прессование, прежде всего, можно использовать для твердых пероральных лекарственных форм, включающих от 0,5 мг до 200 мг терапевтического агента.
Использованный в данном контексте термин «уплотнение» относится к общему процессу сухой грануляции для получения таблетки (например, при агрегировании или ротационном прессовании). Терапевтические агенты и фармацевтически приемлемые эксципиенты перерабатывают и получают агрегаты (при агрегировании) или ленты (при ротационном прессовании). В процессе ротационного прессования происходит уплотнение порошка за счет удаления воздуха. Уплотненный материал затем измельчают на гранулы одинакового размера и затем прессуют. Пригодные для ротационного прессования эксципиенты включают, но не ограничиваясь только ими, наполнители, связующие, замасливатели, дезинтегрирующие агенты и регуляторы сыпучести. Ротационное прессование, прежде всего, можно использовать для твердых пероральных лекарственных форм, включающих от 50 мг до 800 мг терапевтического агента.
Было установлено, что преимущество ротационного прессования, прежде всего, заключается в обеспечении включения более высоких доз терапевтического агента в таблетку пригодного размера без ухудшения качества лекарственного соединения. Прежде всего, сводится к минимуму или предотвращается образование избыточного количества аморфной формы, а также разделение компонентов соединения двойного действия.
Твердая пероральная лекарственная форма по настоящему изобретению включает стандартные добавки для указанной лекарственной формы. Используют вспомогательные вещества для таблетирования, обычно применяемые при получении таблеток, которые подробно описаны в соответствующей литературе, см., прежде всего, книгу Fiedler, «Lexicon der Hilfstoffe», А изд., ECV, Aulendorf (1996), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Указанные вещества включают, но не ограничиваясь только ими, дезинтегрирующие агенты, связующие, замасливатели, регуляторы сыпучести, стабилизаторы, наполнители или разбавители, ПАВ и т.п.
Примеры фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов включают, но не ограничиваясь только ими, крахмалы, глины, целлюлозы, альгинаты, камеди, сшитые полимеры, например, сшитый поливинилпирролидон или кросповидон, например, продукт POLYPLASDONE XL фирмы International Specialty Products (Wayne, NJ), сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы или натриевую соль кроскармеллозы, например, продукт AC-DI-SOL фирмы FMC, а также сшитую кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, соевые полисахариды и гуаровую камедь, наиболее предпочтительно сшитый поливинилпирролидон или кросповидон. Дезинтегрирующий агент присутствует в количестве от приблизительно 0 до приблизительно 65 мас.%, например, от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 40 мас.% (например, от приблизительно 0,05 мас.% до приблизительно 10 мас.%) в расчете на общую массу композиции (до необязательного нанесения покрытия).
Примеры фармацевтически приемлемых связующих включают, но не ограничиваясь только ими, крахмалы, целлюлозы и их производные, например, микрокристаллическую целлюлозу, например, продукт AVICEL РН фирмы FMC (Филадельфия, РА), гидроксипропилцеллюлозу, прежде всего, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, например, гидроксипропилцеллюлозу с содержанием гидроксипропильных групп от 5 мас.% до 16 мас.% и ММ от приблизительно 80000 до 1150000, более предпочтительно от 140000 до 850000, например, продукт LH21, гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу METHOCEL фирмы Dow Chemical Corp.(Midland, MI), сахарозу, декстрозу, кукурузный сироп, полисахариды и желатин, наиболее предпочтительно целлюлозу, такую как гидроксипропилцеллюлоза, прежде всего, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения. Если используют способы прямого прессования, связующее присутствует в количестве от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 60 мас.%, например, от 5 мас.% до приблизительно 40 мас.% в расчете на общую массу композиции, прежде всего, от 10 мас.% до приблизительно 40 мас.% в расчете на общую массу композиции (до необязательного нанесения покрытия), или в случае ротационного прессования количество связующего составляет от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 30 мас.% в расчете на общую массу композиции (до необязательного нанесения покрытия). Хотя некоторые из указанных эксципиентов можно использовать также в качестве дезинтегрирующих агентов, в настоящем изобретении указанные соединения использованы исключительно в качестве связующих.
Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают, но не ограничиваясь только ими, кондитерский сахар, прессованный сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, прежде всего, продукт Cellulose MK GR, порошкообразную целлюлозу, сорбит, а также сахарозу, прежде всего, микрокристаллическую целлюлозу. Наполнитель присутствует в количестве от приблизительно 4 мас.% до приблизительно 60 мас.%), например, от приблизительно 20 мас.% до приблизительно 40 мас.% в расчете на общую массу композиции (до необязательного нанесения покрытия).
Примеры фармацевтически приемлемых замасливателей и фармацевтически приемлемых регуляторов сыпучести включают, но не ограничиваясь только ими, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, крахмалы, тальк, трикальций фосфат, стеарат магния, стеарат алюминия, стеарат кальция, карбонат магния, оксид магния, полиэтиленгликоль, порошкообразную целлюлозу, бегенат глицерина, стеариновую кислоту, гидрированное касторовое масло, моностеарат глицерина и стеарилфумарат натрия. Регулятор сыпучести присутствует в количестве от 0 до 10 мас.%, например, вплоть до 2 мас.%, например, приблизительно 0,1 мас.% (до необязательного нанесения покрытия). Замасливатель присутствует в количестве от 0 до 5 мас.%, например, от 0,5 мас.% до приблизительно 5 мас.% (до необязательного нанесения покрытия).
Предпочтительные твердые пероральные лекарственные формы характеризуются относительно низким содержанием добавок при высоком содержании активного агента. Указанные свойства позволяют получать стандартные лекарственные формы небольшого размера. Общее количество добавок в данной стандартной лекарственной форме составляет приблизительно 65 мас.% или менее в расчете на общую массу твердой пероральной лекарственной формы (до необязательного нанесения покрытия), более предпочтительно приблизительно 55 мас.% или менее. Предпочтительно, содержание добавок составляет величину в диапазоне от приблизительно 35 мас.%) до 55 мас.%), более предпочтительно от 40 мас.%о до 45 мас.%.
Абсолютные количества каждой добавки и количества относительно других добавок аналогичным образом зависят от требуемых свойств твердой пероральной лекарственной формы и определяются специалистом в данной области техники при проведении стандартных экспериментов. Например, можно выбрать твердую пероральную лекарственную форму с ускоренным и/или замедленным высвобождением активного агента, с количественно контролируемым или не контролируемым высвобождением активного агента.
Таким образом, если требуется ускоренное высвобождение, например, высвобождение 90 мас.% в течение 10 мин, более предпочтительно в течение 5 мин, используют дезинтегрирующий агент, такой как сшитый поливинилпирролидон, например, продукты, с зарегистрированными торговыми названиями Polyplasdone® XL или Kollidon® CL, прежде всего, характеризующиеся молекулярной массой более 1000000, более предпочтительно характеризующиеся распределением частиц по размеру менее 400 мкм или менее 74 мкм, или реакционноспособные добавки (шипучие смеси), которые вызывают быстрое распадение таблетки в присутствии воды, например, так называемые шипучие таблетки, которые содержат кислоту в твердой форме, обычно лимонную кислоту, или которые действуют в воде за счет высвобождения входящего в их состав химически связанного диоксида углерода, например, содержат гидрокарбонат натрия или карбонат натрия.
И наоборот, если требуется замедленное высвобождение, используют методику нанесения покрытия на пеллеты, матричные системы на основе воска, полимерные матричные таблетки или стандартные полимерные покрытия.
Количественный контроль высвобождения активного агента осуществляют по известным стандартным методикам. Указанные лекарственные формы известны и включают пероральные осмотические системы (OROS), таблетки с покрытиями, матричные таблетки, таблетки с прессованным покрытием, многослойные таблетки и т.п.
При получении твердой пероральной лекарственной формы, в которой активный агент полностью состоит из соединения двойного действия, полупентагидрата тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты], предпочтительными добавками являются микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, стеарат магния, стеарат кальция или стеарат алюминия, безводный коллоидный диоксид кремния и тальк. Количество используемой добавки зависит от требуемого количества активного агента. Стеарат, например, стеарат магния, предпочтительно используют в количестве от 1,0 мас.% до 6,0 мас.%), например, от 1,5 мас.% до 4,0 мас.% (до необязательного нанесения покрытия). Тогда как диоксид кремния предпочтительно используют в количестве от 0,1 мас.% до 2 мас.%. Микрокристаллическая целлюлоза предпочтительно присутствует в количестве от 10 мас.% до 30 мас.%, например, 20-21 мас.%. Кросповидон предпочтительно присутствует в количестве от 1 мас.% до 20 мас.%, более предпочтительно от 5 мас.% до 15 мас.%), например, 8-10 мас.%
Твердые пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению могут быть в виде драже, в этом случае на твердую пероральную лекарственную форму наносят покрытие, обычно сахар, шеллак или другое стандартное пленочное покрытие. В данной области техники известно множество способов нанесения покрытий, например, нанесение покрытий при распылении в псевдоожиженном слое, например, известными способами с использованием приборов фирм Aeromatic, Glatt, Wurster или Huttlin, способом Accela Cota в перфорированном поддоне, или методом «погружения меча». В указанных способах применяют стандартные добавки, обычно используемые для получения лекарственных средств.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается способ получения описанной выше твердой пероральной лекарственной формы. Указанную твердую пероральную лекарственную форму получают при обработке пригодных количеств определенной выше конечной композиции, при этом получают стандартные лекарственные формы.
В одном варианте предлагается способ получения описанных выше твердых пероральных лекарственных форм, который включает стадии:
(a) смешивания соединения двойного действия, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, с получением смеси,
(b) прямое прессование указанной смеси в твердую пероральную лекарственную форму.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения твердой пероральной лекарственной формы по настоящему изобретению, включающей повышенные дозы соединения двойного действия. Указанную твердую пероральную лекарственную форму получают способом, который включает стадии смешивания соединения двойного действия, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, с получением смеси, уплотнение указанной смеси, например методом ротационного прессования, необязательное смешивание с дополнительными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, и необязательное прессование конечной смеси, с получением твердой пероральной лекарственной формы.
Более конкретно, указанный способ включает стадии:
(a) просеивания соединения двойного действия и фармацевтически приемлемых эксципиентов, с получением просеянного материала,
(b) смешивания просеянного материала, с получением смешанного материала,
(c) уплотнения смешанного материала, например методом ротационного прессования, с получением уплотненного материала,
(d) измельчения уплотненного материала, с получением измельченного материала, называемого гранулятом,
(e) необязательного смешивания измельченного материала с внешней фазой, т.е. с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, с получением конечной смеси,
(f) необязательного прессования конечной смеси, с получением таблетки, и
(g) необязательного нанесения пленочного покрытия, с получением таблетки с пленочным покрытием.
Указанный способ проводят в отсутствии воды, т.е. он представляет собой способ сухого прессования при относительной влажности предпочтительно <55% и предпочтительно при комнатной температуре (20-25°C), но температуру можно повысить вплоть до 65°C, например, вплоть до 40°C. Указанные условия являются предпочтительными и позволяют исключить распад на индивидуальные компоненты или образование аморфной формы терапевтического агента.
При уплотнении требуется уплотнение сухих измельченных компонентов. Уплотнение можно проводить с использованием метода агрегации или, предпочтительно, метода ротационного прессования. В приборе для ротационного прессования в основном используют два ролика, вращающихся во встречном направлении. Гидравлический плунжер сближает вращающиеся ролики друг с другом, при этом происходит прессование измельченных частиц, которые подаются в ротационный пресс с помощью системы шнеков. Предпочтительно используют силу прессования от 20 кН до 60 кН, более предпочтительно от 20 кН до 40 кН. Неожиданно было установлено, что при прессовании в указанном диапазоне силы прессования можно получать композицию терапевтического агента без распада терапевтического агента на индивидуальные компоненты или без образования его аморфной формы. Конкретная оптимальная сила прессования зависит от содержания активного агента в данной композиции и, в связи с этим, зависит также от количества и природы присутствующих добавок.
Неожиданно было установлено, что, несмотря на относительно слабые нековалентные силы, связывающие компоненты терапевтического агента, описанные выше методики позволяют обрабатывать композиции без нарушения целостности терапевтического агента и обеспечивают надежные способы получения пригодных твердых пероральных лекарственных форм.
Следующие примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем. В примерах описан способ осуществления настоящего изобретения на практике.
Количества ингредиентов фармацевтической композиции, представленные в массовых процентах и использованные в каждом примере, приведены в соответствующих таблицах.
Примеры 1 и 2
В указанном примере в качестве терапевтического агента использовали полупентагидрат тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты]. В табл.1 представлены композиции, полученные в примерах 1 и 2 и включающие 5 мг и 50 мг терапевтического агента, соответственно.
| Таблица 1 | |||
| Ингредиенты | Функция | Пример 1 Содержание (мас.%) | Пример 2 Содержание (мас.%) |
| терапевтический агент | 4,7 | 9,4 | |
| микрокристаллическая целлюлоза | наполнитель | 46,2 | 41,5 |
| тальк | регулятор сыпучести | 4,3 | 4,3 |
| гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения | связующее/дезинтегрирующий агент | 34,8 | 34,8 |
| коллоидный диоксид кремния | регулятор сыпучести | 0,4 | 0,4 |
| кросповидон | дезинтегрирующий агент | 8,7 | 8,7 |
| стеарат магния | замасливатель | 0,9 | 0,9 |
| общее количество | 100% | 100% | |
Терапевтический агент сначала просеивали через сито с размером ячеек 40 меш. К терапевтическому агенту добавляли микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон, смесь просеивали через сито с размером ячеек 20 меш. Затем смесь перемешивали в бункерном смесителе (приблизительно 100 вращений). Затем в бункерный смеситель добавляли гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и коллоидный диоксид кремния и смесь перемешивали (еще 100 вращений). Затем в смесь добавляли тальк и снова перемешивали, затем добавляли стеарат магния. Затем порошкообразную смесь прессовали в таблетку массой приблизительно 115 мг (пример 1) и приблизительно 575 мг (пример 2). На фиг.1 представлены профили растворения при pH 6,8 для таблеток, полученных в указанных примерах.
Примеры 3-6
В указанном примере в качестве терапевтического агента использовали полупентагидрат тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты]. В табл.2 и табл.3 представлены композиции, полученные в примерах 3-6 и включающие 40 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг терапевтического агента, соответственно.
| Таблица 2 | |
| Ингредиенты | мг/таблетка |
| Состав гранул | |
| Терапевтический агент | 45,4 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 14 |
| Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения | 10 |
| Кросповидон | 4 |
| Коллоидный диоксид кремния | 0,4 |
| Тальк | 0,8 |
| Стеарат магния | 1,4 |
| Эксципиенты внешней фазы | |
| Кросповидон | 3,2 |
| Стеарат магния | 0,8 |
| Общая масса таблетки (мг) | 80 |
| Таблица 3 | |||
| Ингредиенты | 100 мг | 200 мг | 400 мг |
| мг/таблетка | мг/таблетка | мг/таблетка | |
| Состав гранул | |||
| LCZ696-ABA.001 | 107,8 | 215,6 | 431,2 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (Cellulose МК GR) | 40,2 | 80,4 | 160,8 |
| Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения | 25,0 | 50,0 | 100,0 |
| Кросповидон | 10,0 | 20,0 | 40,0 |
| Коллоидный диоксид кремния | 1,0 | 2,0 | 4,0 |
| Тальк | 1,5 | 3,0 | 6,0 |
| Стеарат магния | 3,0 | 6,0 | 12,0 |
| Эксципиенты внешней фазы | |||
| Тальк | 0,5 | 1,0 | 2,0 |
| Кросповидон | 8,0 | 16,0 | 32,0 |
| Стеарат магния | 3,0 | 6,0 | 12,0 |
| Краситель Opadry белый | 4,43 | 6,63 | 9,95 |
| Краситель Opadry желтый | 2,86 | 4,30 | 6,44 |
| Краситель Opadry красный | 0,65 | 0,98 | 1,47 |
| Краситель Opadry черный | 0,06 | 0,09 | 0,14 |
| Увеличение массы таблетки (мг) | 8 | 12 | 18 |
| Общая масса таблетки (мг) | 208 | 412 | 818 |
Стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния и микрокристаллическую целлюлозу сначала просеивали через сито с размером ячеек 30 меш. Указанную выше смесь, терапевтический агент, кросповидон и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения затем смешивали в бункерном смесителе (приблизительно 120 вращений). Затем полученную смесь просеивали через сито с размером ячеек 30 меш. Просеянную смесь затем перемешивали в бункерном смесителе (приблизительно 120 вращений). Смесь прессовали в ротационном прессе ВЕРЕХ 50 при силе прессования 30 кН. После прессования смесь измельчали на вибрационной мельнице Frewitt и просеивали через сито с размером ячеек 18 меш, при этом получали конечную внутреннюю фазу или гранулят. Гранулят смешивали с кросповидоном и тальком (эксципиенты внешней фазы), просеивали через сито с размером ячеек 30 меш, смешивали в бункерном смесителе (приблизительно 50 вращений). Затем полученную смесь смешивали со стеаратом магния (эксципиент внешней фазы), просеивали через сито с размером ячеек 30 меш, смешивали в бункерном смесителе (приблизительно 50 вращений). Затем полученную конечную смесь прессовали в таблетку в прессе Fette 3090. Наносили полимерное покрытие с красителем Opadry, при этом получали таблетки с покрытием. Профили растворения при pH 6,8 для таблеток, полученных в примерах 3-5, представлены на фиг.2, а профиль растворения при pH 4,5 для таблеток, полученных в примере 6, показан на фиг.3.
Пример
Определение растворимости
Исследовали растворимость таблеток, описанных в примерах, в 900 мл фосфатного буферного раствора при pH 6,8 при перемешивании лопастной мешалкой при 50 об/мин.
Прибор включает следующие элементы: закрытый сосуд из стекла или другого инертного прозрачного материала, мотор, и в качестве перемешивающего элемента лопасть и вал. Сосуд частично погружен в пригодную водяную баню любого стандартного размера или снабжен нагревающей рубашкой. Водяная баня или нагревающая рубашка обеспечивают температуру в сосуде во время испытания при 37±0,5° и равномерную циркуляцию нагревающей жидкости. Ни один из элементов прибора, включая окружающую среду, в которой он находится, кроме перемешивающего равномерно вращающегося элемента, не является источником интенсивного движения, встряхивания или вибрации. Прибор, который позволяет наблюдать за образцом и перемешивающим элементом во время испытания, характеризуется следующими размерами и емкостью: высота составляет от 160 мм до 210 мм, а внутренний диаметр составляет от 98 мм до 106 мм. Стороны прибора загнуты в верхней части. Для снижения испарения можно использовать подходящую крышку. Вал расположен таким образом, чтобы его ось не отклонялась более чем на 2 мм в каждой точке от вертикальной оси сосуда, и вращается равномерно без отклонений. Вертикальная центральная линия лопасти проходит через ось вала таким образом, что нижняя часть лопасти совпадает с нижней частью вала. Конструкция лопасти аналогична конструкции, представленной на фиг.2 в разделе <711> фармакопеи США. Во время испытаний поддерживается расстояние 25±2 мм между лопастью и дном сосуда. Металлические или изготовленные из пригодного инертного материала лопасть и вал составляют единое целое. Можно использовать пригодную состоящую из двух съемных элементов конструкцию, при условии, что указанные элементы надежно закреплены во время испытаний. Лопасть мешалки и вал можно покрывать пригодным инертным покрытием. Лекарственную форму погружают на дно сосуда, затем включают вращение мешалки. Чтобы исключить всплывание лекарственной формы, к ней можно прикрепить небольшое количество нереакционноспособного материала, например нескольких витков проволоки. Можно использовать другие пригодные балластные материалы.
Водный буферный раствор (1 л), pH которого доводили до 6,8±0,05 (0,05 М фосфатный буферный раствор, названный в данном контексте «растворяющая среда», полученный при растворении в воде 6,805 г дигидрофосфата калия и 0,896 г гидроксида натрия, объем доводили водой до 1000 мл, pH доводили до 6,80±0,05 с использованием 0,2 М гидроксида натрия или 1 М фосфорной кислоты), помещали в сосуд прибора, прибор собирали, устанавливали температуру растворяющей среды при 37±0,5°C и термометр удаляли. Одну лекарственную форму (например, таблетку или капсулу) помещали в прибор, при этом следует исключить образование пузырьков воздуха на поверхности стандартной лекарственной формы, и сразу же включали прибор со скоростью 50+2 об/мин. В течение определенного периода времени (например, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин) или в каждый указанный момент времени отбирали образец (>1 мл) из средней зоны между поверхностью растворяющей среды и верхней частью вращающейся лопасти, на расстоянии не менее 1 см от стенки сосуда. (Примечание: отобранные для анализа аликвотные части заменяли эквивалентным объемом свежей растворяющей среды при 37° или, если установлено, что необходимости в возмещении растворяющей среды не существует, расчеты проводили с поправкой на изменение объема. Сосуд в течение испытаний закрывали и измеряли температуру исследуемой смеси через определенные промежутки времени). Образец фильтровали через пригодный фильтр, например, через фильтр PVDF (Millipore) с диаметром пор 0,45 мкм и первые образцы (от 2 до 3 мл) фильтрата отбрасывали. Анализ проводили методом ЖХВР с детекцией в УФ. Испытания повторяли по крайней мере 6 раз с использованием дополнительных стандартных лекарственных форм.
Соответствующие профили растворения представлены на фиг.1 и фиг.2. Для таблеток, полученных в примере 1 и примере 2, наблюдается высвобождение более 90 мас.% терапевтического агента в течение менее 10 мин, а для таблеток, полученных в примерах 3-5, наблюдается высвобождение более 70 мас.% терапевтического агента в течение менее 20 мин.
Описанный выше способ можно также использовать для анализа полученных в примерах таблеток при pH 4,5 со следующими изменениями.
Фосфатный буферный раствор, pH 4,5, получали при растворении 13,61 г дигидрофосфата калия в 750 мл воды, при необходимости доводили pH с использованием 0,1 М гидроксида натрия или 0,1 М соляной кислоты, затем объем раствора доводили водой до 1000,0 мл.
Условия определения растворимости при pH 4,5
Условия
| Скорость вращения | 75±3 об/мин |
| Исследуемая среда | Фосфатный буферный раствор, pH 4,5 |
| Объем исследуемой среды | 1000 мл |
На фиг.3 представлен профиль растворения таблеток, полученных в примере 6, при pH 4,5. Для таблеток, полученных в примере 6, наблюдается высвобождение более 80 мас.% терапевтического агента в течение менее 20 мин.
Примеры
Определение фармакокинетических параметров
1) Дозы от 5 до 80 мг
Проводили двухфазные клинические испытания с плацебо-контролем с использованием параллельных групп при увеличении однократной дозы (5 мг, 20 мг, 80 мг препарата LCZ696 и 40 мг Diovan®, коммерческая композиция валсартана) и выбором доз на основании рекомендаций по исследованию новых лекарственных препаратов Комитета по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA). Препарат LCZ696 вводили в виде таблеток, содержащих 5 мг и 50 мг активного агента, получение которых описано выше, а для введения дозы 20 мг и 80 мг использовали несколько таблеток массой 5 мг и/или 50 мг.
Для сравнения действия валсартана в виде препарата LCZ696 и в виде препарата Diovan® в различных дозах содержание валсартана в плазме (AUC) и Cмакс нормировали относительно реального количества введенного безводного не содержащего соли валсартана (нормировали в мг-экв.). Значения AUC0-24 рассчитывали в виде нг·ч/мл/мг-экв. валсартана и сравнивали геометрические средние значения. Средняя относительная биодоступность валсартана при введении препарата LCZ696 значительно превышала среднюю относительную биодоступность валсартана при введении препарата Diovan®, при этом соотношение геометрических средних для трех групп, которым вводили препарат LCZ696, изменялось от 107% до 249%. Содержание валсартана в плазме после ведения препарата LCZ696 линейно возрастало с увеличением дозы, а так как для 3 групп не наблюдалось статистически значимых отклонений нормированного по отношению к дозе содержания валсартана, то для суммарной оценки относительной биодоступности валсартана в виде препарата LCZ696 по сравнению с препаратом Diovan® (40 мг) данные для всех 3 групп объединяли (n равно 24). Значения содержания в плазме (AUC) и Cмакс, нормированные относительно мг-экв. безводного не содержащего соли валсартана, представлены в табл.4.
Скорость и степень абсорбции валсартана после ведения препарата LCZ696 повышаются по сравнению с препаратом Diovan®. После введения препарата LCZ696 наблюдается более высокое нормированное в отношении дозы Смакс валсартана по сравнению со значением Cмакс валсартана после введения препарата Diovan® (соотношение средних геометрических для AUC составляет 161%, 90% доверительный коэффициент: 140-185%). Кроме того, после введения препарата LCZ696 наблюдается тенденция к снижению tмакс (среднее значение 1,3-1,8 ч) по сравнению с tмакс (среднее значение 2,4-3,0 ч) после введения препарата Diovan®.
| Таблица 4 | |||||
| Суммарные фармакокинетические (ФК) параметры валсартана, нормированные относительно дозы, для каждой группы и для обобщенных данных | |||||
| Геометрические средние | |||||
| ФК параметры, нормированные относительно дозы | LCZ696 | 40 мг Diovan® | Соотношение LCZ69/Diovan® | 90% Доверительный коэффициент, соотношение | |
| Группа А (5 мг LCZ696) | AUC0-∞, нг·ч/мл/мг-экв. | 372 | 205 | 1,81 | 1,32-2,49 |
| AUC0-24, нг·ч/мл/мг-экв. | 364 | 201 | 1,81 | 1,31-2,50 | |
| Смакc, нг·ч/мл/мг-экв. | 56 | 27 | 2,09 | 1,29-3,38 | |
| Группа Б (20 мг LCZ696) | AUC0-∞, нг·ч/мл/мг-экв. | 284 | 206 | 1,38 | 1,08-1,77 |
| AUC0-24, нг·ч/мл/мг-экв. | 280 | 203 | 1,38 | 1,07-1,77 | |
| Смакc, нг·ч/мл/мг-экв. | 44 | 26 | 1,69 | 1,26-2,27 | |
| Группа В (80 мг LCZ696) | AUC0-∞, нг·ч/мл/мг-экв. | 245 | 149 | 1,64 | 1,31-2,06 |
| AUC0-24, нг·ч/мл/мг-экв. | 244 | 146 | 1,67 | 1,33-2,08 | |
| Смакc, нг·ч/мл/мг-экв. | 43 | 20 | 2,1 | 1,55-2,86 | |
| *Обобщенные данные для групп А-Б-В | AUC0-∞, нг·ч/мл/мг-экв. | 296 | 185 | 1,6 | 1,39-1,84 |
| AUC0-24, нг·ч/мл/мг-экв. | 292 | 182 | 1,61 | 1,40-1,85 | |
| Смакc, нг·ч/мл/мг-экв. | 47 | 24 | 1,95 | 1,62-2,36 | |
| *При сравнении нормированного относительно дозы содержания валсартана в плазме не наблюдается статистически значимого различия между группами и, в связи с этим, данные для трех групп объединяли. | |||||
2) Дозы от 50 до 1200 мг
Для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетических свойств препарата LCZ696 проводили перекрестные рандомизированные периодические клинические испытания двойным слепым методом с контролем плацебо при увеличении однократной и многократных доз с использованием параллельных групп с участием здоровых добровольцев. В ходе указанных испытаний в течение 14 дней вводили следующие дозы: для групп с однократной дозой использовали дозы 200 мг, 600 мг, 900 мг и 1200 мг, для групп с многократной дозой использовали дозы 50 мг, 200 мг, 600 мг и 900 мг.
Оценки средних значений tмакс и t1/2 для всех исследуемых соединений были сопоставимы с полученными ранее данными при проведении описанных выше исследований с использованием более низких однократных доз.
Для всех исследуемых соединений наблюдается минимальное накопление после введения 50-900 мг препарата LCZ696 один раз в сут в течение 14 дней.
| Таблица 5 | ||||
| Суммарные фармакокинетические параметры валсартана после введения однократной дозы препарата LCZ696 | ||||
| tмакс (ч) | Смакс (нг/мл) | AUC0-24 (нг·ч/мл) | t1/2 (ч) | |
| 200 мг | 1,7 | 3309 | 16970 | 11,7 |
| 600 мг | 1,9 | 7269 | 40645 | 16,6 |
| 900 мг | 2,2 | 8374 | 53568 | 14,9 |
| 1200 мг | 2,2 | 7448 | 60118 | 8,9 |
| Таблица 6 | ||||
| Суммарные фармакокинетические параметры валсартана после введения препарата LCZ696 один раз в сут в течение 14 дней | ||||
| tмакс (ч) | Смакс (нг/мл) | AUC0-24 (нг·ч/мл) | t1/2 (ч) | |
| 50 мг | 1,6 | 1233 | 6935 | 15,2 |
| 200 мг | 1,8 | 3990 | 21079 | 22,1 |
| 600 мг | 2,2 | 8563 | 58876 | 22,6 |
| 900 мг | 4,9 | 8960 | 54920 | 15,0 |
Следует понимать, что хотя настоящее изобретение подробно описано в данном контексте, представленное выше описание предназначено для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивает его объем, который определен в пунктах следующей формулы изобретения. Другие объекты, преимущества и модификации включены в объем формулы изобретения.
Claims (15)
1. Твердая пероральная лекарственная форма, предназначенная для доставки терапевтически эффективного количества валсартана в форме свободной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, включающая:
(a) соединение двойного действия в количестве от приблизительно 4 до приблизительно 90% в расчете на массу композиции; и
(b) по крайней мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, где соединением двойного действия является полупентагидрат тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты] и где соединение двойного действия присутствует в количестве 40, 50, 100, 200 или 400 мг в одной стандартной лекарственной форме; и
где твердая пероральная лекарственная форма характеризуется таким профилем растворения in vitro, что через 30 мин высвобождается в среднем от приблизительно 10 до приблизительно 100 мас.% валсартана в форме свободной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли.
(a) соединение двойного действия в количестве от приблизительно 4 до приблизительно 90% в расчете на массу композиции; и
(b) по крайней мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, где соединением двойного действия является полупентагидрат тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты] и где соединение двойного действия присутствует в количестве 40, 50, 100, 200 или 400 мг в одной стандартной лекарственной форме; и
где твердая пероральная лекарственная форма характеризуется таким профилем растворения in vitro, что через 30 мин высвобождается в среднем от приблизительно 10 до приблизительно 100 мас.% валсартана в форме свободной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где указанная пероральная дозированная форма включает полупентагидрат тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты] в количестве от 4 до 60% в расчете на массу композиции.
3. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где указанная твердая пероральная лекарственная форма представляет собой таблетку.
4. Твердая пероральная лекарственная форма по п.3, где указанная таблетка представляет собой состав немедленного высвобождения.
5. Твердая пероральная лекарственная форма по п.4, где указанная таблетка представляет собой ротационно спрессованную таблетку.
6. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где фармацевтически приемлемые эксципиенты включают (i) микрокристаллическую целлюлозу, (ii) гидроксипропилцеллюлозу, (iii) кросповидон, (iv) стерат Mg, Ca или Al, (v) безводный коллоидный диоксид кремния и (vi) тальк.
7. Твердая пероральная лекарственная форма по п.6, где стеарат Mg используют в количестве от 1,0 мас.% до 6 мас.%, безводный коллоидный диоксид кремния используют в количестве от 0,1 мас.% до 2 мас.%, микрокристаллическая целлюлоза присутствует в количестве от 10 мас.% до 30 мас.%, и кросповидон присутствует в количестве от 1 мас.% до 20 мас.%.
8. Способ получения твердой пероральной лекарственной формы по п.1 или 2, включающий стадии:
(a) смешивания полупентагидрата тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты], по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом с получением смеси;
(b) прямого прессования указанной смеси в твердую пероральную лекарственную форму.
(a) смешивания полупентагидрата тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты], по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом с получением смеси;
(b) прямого прессования указанной смеси в твердую пероральную лекарственную форму.
9. Способ получения твердой пероральной лекарственной формы по п.1 или 2, включающий стадии:
(a) смешивания полупентагидрата тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты], по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом с получением смеси;
(b) уплотнения указанной смеси ротационным прессованием;
(c) необязательного смешивания с дополнительными фармацевтически приемлемыми эксципиентами; и
(d) необязательного прессования конечной смеси в твердую пероральную лекарственную форму.
(a) смешивания полупентагидрата тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты], по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом с получением смеси;
(b) уплотнения указанной смеси ротационным прессованием;
(c) необязательного смешивания с дополнительными фармацевтически приемлемыми эксципиентами; и
(d) необязательного прессования конечной смеси в твердую пероральную лекарственную форму.
10. Способ получения твердой пероральной лекарственной формы по п.9, включающий стадии:
(a) просеивания соединения двойного действия и фармацевтически приемлемых ингредиентов с получением просеянного материала;
(b) смешивания просеянного материала с получением смешанного материала;
(c) уплотнения смешанного материала, например, методом ротационного прессования, с получением уплотненного материала;
(d) измельчения уплотненного материала с получением измельченного материала, называемого гранулятом;
(e) необязательного смешивания измельченного материала с дополнительными фармацевтически приемлемыми эксципиентами с получением конечной смеси;
(f) необязательного прессования конечной смеси с получением таблетки; и
(g) необязательного нанесения пленочного покрытия с получением таблетки с пленочным покрытием.
(a) просеивания соединения двойного действия и фармацевтически приемлемых ингредиентов с получением просеянного материала;
(b) смешивания просеянного материала с получением смешанного материала;
(c) уплотнения смешанного материала, например, методом ротационного прессования, с получением уплотненного материала;
(d) измельчения уплотненного материала с получением измельченного материала, называемого гранулятом;
(e) необязательного смешивания измельченного материала с дополнительными фармацевтически приемлемыми эксципиентами с получением конечной смеси;
(f) необязательного прессования конечной смеси с получением таблетки; и
(g) необязательного нанесения пленочного покрытия с получением таблетки с пленочным покрытием.
11. Твердая пероральная лекарственная форма, полученная способом по любому из пп.8-10, которая представлена в форме таблетки.
12. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1 или 2, где указанная твердая пероральная лекарственная форма характеризуется таким профилем растворения in vitro, что через 10 мин высвобождается в среднем по меньшей мере приблизительно 40 мас.% валсартана в форме свободной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1 или 2, где (i) соединение двойного действия присутствует в количестве приблизительно 100 мг в одной стандартной лекарственной форме; и где твердая пероральная лекарственная форма характеризуется таким профилем растворения in vitro, что через 10 мин высвобождается в среднем приблизительно 50 мас.% валсартана в форме свободной кислоты, через 20 мин высвобождается в среднем приблизительно 85 мас.% валсартана в форме свободной кислоты, через 30 мин высвобождается в среднем приблизительно 95 мас.% валсартана в форме свободной кислоты, или
(ii) соединение двойного действия присутствует в количестве приблизительно 200 мг в одной стандартной лекарственной форме; и где твердая пероральная лекарственная форма характеризуется таким профилем растворения in vitro, что через 10 мин высвобождается в среднем приблизительно 50 мас.% валсартана в форме свободной кислоты, через 20 мин высвобождается в среднем приблизительно 85 мас.% валсартана в форме свободной кислоты, через 30 мин высвобождается в среднем приблизительно 95 мас.% валсартана в форме свободной кислоты, или
(iii) соединение двойного действия присутствует в количестве приблизительно 400 мг в одной стандартной лекарственной форме; и где твердая пероральная лекарственная форма характеризуется таким профилем растворения in vitro, что через 10 мин высвобождается в среднем приблизительно 40 мас.% валсартана в форме свободной кислоты, через 20 мин высвобождается в среднем приблизительно 70 мас.% валсартана в форме свободной кислоты, через 30 мин высвобождается в среднем приблизительно 90 мас.% валсартана в форме свободной кислоты.
(ii) соединение двойного действия присутствует в количестве приблизительно 200 мг в одной стандартной лекарственной форме; и где твердая пероральная лекарственная форма характеризуется таким профилем растворения in vitro, что через 10 мин высвобождается в среднем приблизительно 50 мас.% валсартана в форме свободной кислоты, через 20 мин высвобождается в среднем приблизительно 85 мас.% валсартана в форме свободной кислоты, через 30 мин высвобождается в среднем приблизительно 95 мас.% валсартана в форме свободной кислоты, или
(iii) соединение двойного действия присутствует в количестве приблизительно 400 мг в одной стандартной лекарственной форме; и где твердая пероральная лекарственная форма характеризуется таким профилем растворения in vitro, что через 10 мин высвобождается в среднем приблизительно 40 мас.% валсартана в форме свободной кислоты, через 20 мин высвобождается в среднем приблизительно 70 мас.% валсартана в форме свободной кислоты, через 30 мин высвобождается в среднем приблизительно 90 мас.% валсартана в форме свободной кислоты.
14. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1 или 2, предназначенная для доставки, после введения, терапевтически эффективного количества валсартана в форме свободной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, причем после введения однократной дозы указанной лекарственной формы скорость абсорбции валсартана в форме свободной кислоты tмакс составляет от 1 до 2,2 ч и/или после введения однократной дозы указанной лекарственной формы нормированное относительно дозы среднее содержание в плазме (AUC0-24) составляет от 230 до 400 нг·ч/мл/мг-экв.
15. Применение твердой пероральной лекарственной формы по п.14 для повышения скорости абсорбции и/или содержания валсартана в форме свободной кислоты в плазме, причем указанный способ заключается во введении указанной твердой пероральной лекарственной формы пациенту, нуждающемуся в этом.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US98566807P | 2007-11-06 | 2007-11-06 | |
| US60/985,668 | 2007-11-06 | ||
| PCT/US2008/082324 WO2009061713A1 (en) | 2007-11-06 | 2008-11-04 | Dual-acting pharmaceutical compositions based on superstructures of angiotensin receptor antagonist/blocker (arb) and neutral endopeptidase (nep) inhibitor |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010123027A RU2010123027A (ru) | 2011-12-20 |
| RU2493844C2 true RU2493844C2 (ru) | 2013-09-27 |
| RU2493844C3 RU2493844C3 (ru) | 2017-07-05 |
Family
ID=40451030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010123027A RU2493844C3 (ru) | 2007-11-06 | 2008-11-04 | Фармацевтические композиции двойного действия на основе надмолекулярных структур антагониста/блокатора рецепторов ангиотензина (arb) и ингибитора нейтральной эндопептидазы (nep) |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20100267786A1 (ru) |
| EP (4) | EP4186491A1 (ru) |
| JP (2) | JP5653218B2 (ru) |
| KR (2) | KR101589317B1 (ru) |
| CN (2) | CN103251587A (ru) |
| AR (1) | AR069184A1 (ru) |
| AU (1) | AU2008324878B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0823505A2 (ru) |
| CA (1) | CA2703598C (ru) |
| CL (1) | CL2008003298A1 (ru) |
| CY (2) | CY1116280T1 (ru) |
| DK (3) | DK3067043T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP10010160A (ru) |
| ES (3) | ES2536514T3 (ru) |
| FI (1) | FI3067043T3 (ru) |
| GT (1) | GT201000131A (ru) |
| HK (3) | HK1143529A1 (ru) |
| HR (3) | HRP20230178T3 (ru) |
| HU (2) | HUE028866T2 (ru) |
| IL (3) | IL262990B2 (ru) |
| JO (1) | JOP20080499B1 (ru) |
| MA (1) | MA31797B1 (ru) |
| MX (1) | MX2010004930A (ru) |
| MY (1) | MY153730A (ru) |
| NZ (1) | NZ584686A (ru) |
| PE (2) | PE20091390A1 (ru) |
| PL (3) | PL2217205T3 (ru) |
| PT (3) | PT2217205E (ru) |
| RU (1) | RU2493844C3 (ru) |
| SG (1) | SG185951A1 (ru) |
| SI (3) | SI2217205T1 (ru) |
| TN (1) | TN2010000200A1 (ru) |
| TW (1) | TWI484982B (ru) |
| WO (1) | WO2009061713A1 (ru) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4186491A1 (en) | 2007-11-06 | 2023-05-31 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions |
| JP5420761B2 (ja) | 2009-05-28 | 2014-02-19 | ノバルティス アーゲー | ネプリリシン阻害剤としての置換アミノプロピオン酸誘導体 |
| JP5466759B2 (ja) | 2009-05-28 | 2014-04-09 | ノバルティス アーゲー | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 |
| JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
| ES2702529T3 (es) * | 2010-08-24 | 2019-03-01 | Novartis Ag | Una composición farmacéutica para uso en la prevención o tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un mamífero que recibe terapia anticoagulante |
| US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
| BR112015003067A2 (pt) | 2012-08-24 | 2017-07-04 | Novartis Ag | inibidores de nep para tratar doenças caracterizadas por alargamento ou remodelagem atrial |
| MX2015010434A (es) | 2013-02-14 | 2015-10-05 | Novartis Ag | Derivados de acido bisfenil-butanoico sustituido como inhibidores de la endopeptidasa neutra (nep), con una mayor eficacia in vivo. |
| US9163040B2 (en) | 2013-02-14 | 2015-10-20 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as NEP inhibitors |
| PT3626270T (pt) | 2013-08-26 | 2024-01-11 | Novartis Ag | Tratamento de doenças cardiovasculares |
| EP3038653A1 (en) * | 2013-08-26 | 2016-07-06 | Novartis AG | New use |
| CN106795099B (zh) * | 2014-04-10 | 2019-11-26 | 南京奥昭生物科技有限公司 | 用于治疗高血压和心血管疾病的前药和组合物 |
| CN105461647B (zh) * | 2014-09-28 | 2018-06-29 | 四川海思科制药有限公司 | 缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物的固态形式及其制备方法和用途 |
| EP3443960A1 (en) | 2014-12-08 | 2019-02-20 | Crystal Pharmatech Co., Ltd. | Crystalline form of trisodium supramolecular complex comprising valsartan and ahu-377 and methods thereof |
| CN104473938B (zh) * | 2014-12-30 | 2017-06-09 | 北京瑞都医药科技有限公司 | 一种治疗慢性心衰药物及其制备方法 |
| CN104826115A (zh) * | 2015-04-19 | 2015-08-12 | 浙江巨泰药业有限公司 | 一种抗心衰药物组合物及其制备方法 |
| HRP20230480T1 (hr) | 2015-05-11 | 2023-07-21 | Novartis Ag | Režim doziranja sakubitrila i valsartana za liječenje zatajenja srca |
| WO2016193883A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Novartis Ag | Sacubitril and valsartan for treating metabolic disease |
| CN106309388A (zh) * | 2015-06-30 | 2017-01-11 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种用于心衰治疗的药物组合物及其制备方法 |
| WO2017006254A1 (en) | 2015-07-08 | 2017-01-12 | Novartis Ag | Drug combination comprising an angiotensin ii receptor antagonist, a neutral endopeptidase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist |
| CN106074421A (zh) * | 2015-07-11 | 2016-11-09 | 凌莉 | 一种提高稳定性的药物组合物 |
| CN106176725A (zh) * | 2015-07-11 | 2016-12-07 | 凌莉 | 一种提高稳定性的药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN105997993B (zh) * | 2015-07-11 | 2018-03-30 | 麦丽芳 | 一种用于心血管疾病治疗的固体口服型制剂及其制备方法 |
| CN106176723A (zh) * | 2015-07-11 | 2016-12-07 | 凌莉 | 一种固体药物组合物及其制备方法 |
| CN105997994A (zh) * | 2015-07-11 | 2016-10-12 | 凌莉 | 一种固体口服型制剂及其制备方法 |
| CN106176724A (zh) * | 2015-07-11 | 2016-12-07 | 凌莉 | 一种稳定的固体药物组合物及其制备方法 |
| WO2017012600A1 (en) | 2015-07-20 | 2017-01-26 | Zentiva, K.S. | A pharmaceutical composition containing valsartan and sacubitril and methods for preparation and stabilization thereof |
| CN106397248A (zh) * | 2015-08-03 | 2017-02-15 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种lcz696结晶粉末及其制备方法 |
| EP3355880A1 (en) | 2015-08-28 | 2018-08-08 | Novartis AG | New use |
| WO2017037596A1 (en) * | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous solid dispersion of lcz-696 |
| WO2017063581A1 (zh) * | 2015-10-16 | 2017-04-20 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种用于心血管疾病治疗的口服制剂及其制备方法 |
| CN105669581B (zh) * | 2015-11-09 | 2017-03-22 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种血管紧张受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂复合物 |
| WO2017085573A1 (en) * | 2015-11-20 | 2017-05-26 | Lupin Limited | Amorphous sacubitril-valsartan complex and process for preparation thereof |
| CN105330609B (zh) * | 2015-12-07 | 2017-12-22 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种制备lcz696的方法 |
| CN105929031B (zh) * | 2015-12-18 | 2018-08-21 | 重庆两江药物研发中心有限公司 | 一种血管紧张素受体拮抗剂和nep抑制剂的复合物中杂质的分离方法 |
| CN105935358B (zh) * | 2015-12-18 | 2019-06-07 | 重庆两江药物研发中心有限公司 | 一种沙库比曲缬沙坦缓释剂及其制备方法 |
| CN106905253B (zh) * | 2015-12-23 | 2020-01-03 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种超分子复合物的结晶 |
| WO2017134597A1 (en) * | 2016-02-03 | 2017-08-10 | Novartis Ag | Galenic formulations of organic compounds |
| US10722471B2 (en) | 2016-02-03 | 2020-07-28 | Novartis Ag | Galenic formulations of organic compounds |
| CN105748420B (zh) * | 2016-03-04 | 2018-11-06 | 山东省药学科学院 | 一种治疗心力衰竭的lcz696缓释骨架片的制备方法 |
| CN105902506A (zh) * | 2016-06-12 | 2016-08-31 | 佛山市腾瑞医药科技有限公司 | 一种沙卡布曲缬沙坦制剂及其应用 |
| WO2018069937A1 (en) | 2016-10-13 | 2018-04-19 | Mylan Laboratories Limited | Solid dispersions of trisodium sacubitril valsartan and process for the preparation thereof |
| WO2018178295A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Stable hot-melt extrudate containing valsartan and sacubitril |
| US20210085610A1 (en) * | 2017-03-31 | 2021-03-25 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Stable hot-melt extrudate containing valsartan and sacubitril |
| WO2018211479A1 (en) * | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Lupin Limited | Stabilized compositions of angiotensin ii inhibitors and neutral endopeptidase inhibitors and process for preparation thereof |
| US11382866B2 (en) | 2017-07-06 | 2022-07-12 | Mankind Pharma Ltd. | Fixed dose pharmaceutical composition of valsartan and sacubitril |
| ES2881317T3 (es) | 2017-07-28 | 2021-11-29 | Synthon Bv | Composición farmacéutica que comprende sacubitrilo y valsartán |
| US20200276129A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-09-03 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Tablet containing valsartan and sacubitril |
| WO2019180735A1 (en) * | 2018-03-19 | 2019-09-26 | Natco Pharma Limited | Stable pharmaceutical compositions comprising sacubitril-valsartan complex |
| US11877576B2 (en) | 2018-06-22 | 2024-01-23 | Ideaz, Llc | Diphenyl tablets and methods of preparing the same |
| US20210177803A1 (en) | 2018-08-23 | 2021-06-17 | Novartis Ag | New pharmaceutical use for the treatment of heart failure |
| WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
| EP3766484B1 (en) | 2019-07-19 | 2021-08-25 | Zentiva, K.S. | Solid pharmaceutical dosage form comprising valsartan and sacubitril |
| KR102545274B1 (ko) | 2020-02-26 | 2023-06-20 | 에리슨제약(주) | 사쿠비트릴 및 발사르탄을 포함하는 심부전 치료용 서방성 제제, 및 이를 포함하는 다중방출 복합제제와 이의 제조방법 |
| KR20210120560A (ko) | 2020-03-27 | 2021-10-07 | 주식회사 유영제약 | 고함량의 주성분을 포함하는 정제 및 그 제조방법 |
| KR20210138510A (ko) | 2020-05-12 | 2021-11-19 | 에리슨제약(주) | 사쿠비트릴, 발사르탄 및 네비보롤을 포함하는 심부전 및 허혈성 심질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 약제학적 복합제제 |
| KR20220091767A (ko) | 2020-12-24 | 2022-07-01 | 주식회사 보령 | 사쿠비트릴 발사르탄 하이브리드 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR102486815B1 (ko) | 2021-01-20 | 2023-01-10 | 주식회사 대웅제약 | Nep 저해제 및 arb를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000038676A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Novartis Ag | Use of at-1 receptor antagonist or at-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of at-1 or at-2 receptors |
| US6248729B1 (en) * | 1998-06-17 | 2001-06-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and antihypertensive drug and a method for preventing a cerebral infarction employing such combination |
| US20020098241A1 (en) * | 1997-11-17 | 2002-07-25 | Smithkline Beecham Corporation | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture |
| WO2007056546A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US607355A (en) | 1898-07-12 | Carrier for bicycles | ||
| US608220A (en) | 1898-08-02 | Mechanical movement | ||
| US607893A (en) | 1898-07-26 | Automatic switch-operating machine | ||
| US735093A (en) | 1903-01-31 | 1903-08-04 | Oscar Greenwald | Elevator-cable guard. |
| GB9613470D0 (en) * | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Ciba Geigy Ag | Small solid oral dosage form |
| WO1999025321A1 (en) * | 1997-11-17 | 1999-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture |
| AU2001289672B2 (en) | 2000-07-19 | 2005-12-08 | Novartis Ag | Valsartan salts |
| EP1467728B1 (en) * | 2002-01-17 | 2007-08-22 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions comprising valsartan and nep inhibitors |
| US7468390B2 (en) * | 2002-01-17 | 2008-12-23 | Novartis Ag | Methods of treatment and pharmaceutical composition |
| JP3751287B2 (ja) * | 2002-03-27 | 2006-03-01 | バイエル薬品株式会社 | 小型化されたニフェジピン有核錠剤 |
| AU2003223637A1 (en) | 2002-04-15 | 2003-11-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel crystalline forms of (s)-n-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl) -n-pentanoyl-n- (2'-(1h-tetrazol-5-yl-)- biphenyl-4-yl methyl) amine (valsartan) |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20040242661A1 (en) | 2003-03-17 | 2004-12-02 | Igor Rukhman | Polymorphs of valsartan |
| CA2532450C (en) * | 2003-07-16 | 2012-09-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Chlorthalidone combinations |
| GB0402262D0 (en) * | 2004-02-02 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| GT200600371A (es) | 2005-08-17 | 2007-03-21 | Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas | |
| WO2007049292A1 (en) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Lupin Limited | Pharmaceutical formulation of losartan |
| US20080227836A1 (en) | 2005-10-31 | 2008-09-18 | Lupin Ltd | Stable Solid Oral Dosage Forms of Valsartan |
| ATE476910T1 (de) | 2005-11-07 | 2010-08-15 | Stryker Corp | Patientenhandhabungsvorrichtung mit anzeige des lokalen zustands, fowler-winkel-verstellung mit einer berührung und einschalt-alarm-konfiguration |
| EP1951309A2 (en) | 2005-11-08 | 2008-08-06 | Novartis AG | Combination of an angiotensin ii receptor blocker, a calcium channel blocker and another active agent |
| EP1897537A1 (en) * | 2006-09-04 | 2008-03-12 | Novartis AG | Composition comprising an angiotensin II receptor antagonist |
| EP4186491A1 (en) | 2007-11-06 | 2023-05-31 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions |
-
2008
- 2008-11-04 EP EP22200982.1A patent/EP4186491A1/en active Pending
- 2008-11-04 ES ES08848154.4T patent/ES2536514T3/es active Active
- 2008-11-04 KR KR1020107009852A patent/KR101589317B1/ko not_active Ceased
- 2008-11-04 HU HUE10173506A patent/HUE028866T2/en unknown
- 2008-11-04 RU RU2010123027A patent/RU2493844C3/ru active
- 2008-11-04 MY MYPI2010001722A patent/MY153730A/en unknown
- 2008-11-04 US US12/741,251 patent/US20100267786A1/en not_active Abandoned
- 2008-11-04 ES ES16157767T patent/ES2939163T3/es active Active
- 2008-11-04 EP EP08848154.4A patent/EP2217205B1/en not_active Revoked
- 2008-11-04 SI SI200831427T patent/SI2217205T1/sl unknown
- 2008-11-04 SI SI200832204T patent/SI3067043T1/sl unknown
- 2008-11-04 FI FIEP16157767.1T patent/FI3067043T3/fi active
- 2008-11-04 HU HUE16157767A patent/HUE061321T2/hu unknown
- 2008-11-04 KR KR1020157033633A patent/KR101700062B1/ko not_active Ceased
- 2008-11-04 EP EP10173506.6A patent/EP2295035B1/en not_active Revoked
- 2008-11-04 IL IL262990A patent/IL262990B2/en unknown
- 2008-11-04 DK DK16157767.1T patent/DK3067043T3/da active
- 2008-11-04 BR BRPI0823505-8A patent/BRPI0823505A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-11-04 HR HRP20230178TT patent/HRP20230178T3/hr unknown
- 2008-11-04 WO PCT/US2008/082324 patent/WO2009061713A1/en active Application Filing
- 2008-11-04 AU AU2008324878A patent/AU2008324878B2/en active Active
- 2008-11-04 CN CN2013101540642A patent/CN103251587A/zh active Pending
- 2008-11-04 PL PL08848154T patent/PL2217205T3/pl unknown
- 2008-11-04 PT PT88481544T patent/PT2217205E/pt unknown
- 2008-11-04 PL PL16157767.1T patent/PL3067043T3/pl unknown
- 2008-11-04 DK DK08848154.4T patent/DK2217205T3/en active
- 2008-11-04 CN CN200880114940A patent/CN101848700A/zh active Pending
- 2008-11-04 PE PE2008001886A patent/PE20091390A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-11-04 JP JP2010533185A patent/JP5653218B2/ja active Active
- 2008-11-04 PT PT101735066T patent/PT2295035T/pt unknown
- 2008-11-04 SI SI200831654A patent/SI2295035T1/sl unknown
- 2008-11-04 PT PT161577671T patent/PT3067043T/pt unknown
- 2008-11-04 DK DK10173506.6T patent/DK2295035T3/en active
- 2008-11-04 PL PL10173506.6T patent/PL2295035T3/pl unknown
- 2008-11-04 AR ARP080104826A patent/AR069184A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-11-04 EP EP16157767.1A patent/EP3067043B1/en active Active
- 2008-11-04 NZ NZ584686A patent/NZ584686A/xx unknown
- 2008-11-04 PE PE2013002393A patent/PE20141072A1/es active IP Right Grant
- 2008-11-04 CA CA2703598A patent/CA2703598C/en active Active
- 2008-11-04 SG SG2012081394A patent/SG185951A1/en unknown
- 2008-11-04 MX MX2010004930A patent/MX2010004930A/es active IP Right Grant
- 2008-11-04 ES ES10173506.6T patent/ES2587336T3/es active Active
- 2008-11-04 JO JOP/2008/0499A patent/JOP20080499B1/ar active
- 2008-11-05 CL CL2008003298A patent/CL2008003298A1/es unknown
- 2008-11-05 TW TW097142724A patent/TWI484982B/zh active
-
2010
- 2010-04-19 IL IL205208A patent/IL205208A/en active IP Right Grant
- 2010-04-30 MA MA32803A patent/MA31797B1/fr unknown
- 2010-04-30 TN TN2010000200A patent/TN2010000200A1/fr unknown
- 2010-05-05 GT GT201000131A patent/GT201000131A/es unknown
- 2010-05-06 EC EC2010010160A patent/ECSP10010160A/es unknown
- 2010-10-19 HK HK10109891.9A patent/HK1143529A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-10-19 HK HK11107642.4A patent/HK1149721A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-08-12 JP JP2014164022A patent/JP2015038069A/ja not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-04-28 HR HRP20150459TT patent/HRP20150459T1/hr unknown
- 2015-05-14 CY CY20151100426T patent/CY1116280T1/el unknown
-
2016
- 2016-08-02 HR HRP20160988TT patent/HRP20160988T1/hr unknown
- 2016-08-08 CY CY20161100778T patent/CY1117883T1/el unknown
- 2016-10-31 HK HK16112495.7A patent/HK1224195A1/zh unknown
-
2017
- 2017-01-03 IL IL249922A patent/IL249922A0/en unknown
-
2020
- 2020-12-02 US US17/109,716 patent/US20210085631A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-05-09 US US18/314,745 patent/US20240115536A1/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020098241A1 (en) * | 1997-11-17 | 2002-07-25 | Smithkline Beecham Corporation | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture |
| US6248729B1 (en) * | 1998-06-17 | 2001-06-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and antihypertensive drug and a method for preventing a cerebral infarction employing such combination |
| WO2000038676A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Novartis Ag | Use of at-1 receptor antagonist or at-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of at-1 or at-2 receptors |
| WO2007056546A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2493844C2 (ru) | Фармацевтические композиции двойного действия на основе надмолекулярных структур антагониста/блокатора рецепторов ангиотензина (arb) и ингибитора нейтральной эндопептидазы (nep) | |
| US11304907B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing a DGAT1 inhibitor | |
| JP2009507875A (ja) | ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノールの徐放性製剤 | |
| JP2015091830A (ja) | 有機化合物のガレヌス製剤 | |
| RU2773029C2 (ru) | Галеновые композиции органических соединений | |
| EA048325B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая ситаглиптин и дапаглифлозин |