TW202206074A

TW202206074A - 藥物配製物

Info

Publication number: TW202206074A
Application number: TW110114700A
Authority: TW
Inventors: 哈斯本法漢阿伯狄卡里姆穆罕默德艾爾
Original assignee: 瑞典商阿斯特捷利康公司
Priority date: 2020-04-24
Filing date: 2021-04-23
Publication date: 2022-02-16
Also published as: KR20230005270A; EP4138787A1; AR121922A1; PH12022552755A1; CA3179912A1; CN115443128A; BR112022021089A2; CR20220587A; JP2023522247A; WO2021214254A1; PE20221838A1; CL2022002898A1; US20210330665A1; AU2021260109B2; DOP2022000228A; ZA202212663B; IL297218A; CO2022016378A2; MX2022013258A; AU2021260109A1

Abstract

本說明書涉及含有N-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-基)-6-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)吡啶-3-胺、微晶纖維素（MCC）和無水磷酸二鈣（DCPA）之藥物配製物，例如具有速釋特性之片劑。

Description

藥物配製物

本說明書關於藥物配製物，該藥物配製物包含選擇性雌激素受體下調劑（SERD）N -(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-基)-6-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)吡啶-3-胺（本文中也稱為化合物 (I) 或AZD9833）或其藥學上可接受的鹽，以及選擇的藥學上可接受的賦形劑。具體地，本說明書關於口服固體劑型，例如片劑，其包含化合物 (I) 和選擇的藥學上可接受的賦形劑。根據說明書的藥物配製物具有允許大規模製造具有速釋特性的口服劑型的有利特性。根據說明書的配製物表現出良好的儲存穩定性和物理特性。根據說明書的配製物可用於治療方法中，例如治療患有乳癌或婦科癌症的患者之方法中，涉及向有需要的患者每天一次口服投與包含指定劑量的化合物 (I) 之配製物。

化合物 (I)

雌激素受體α（ERα、ESR1、NR3A）和雌激素受體β（ERβ、ESR2、NR3b）係類固醇激素受體，該等類固醇激素受體係大細胞核受體家族的成員。在結構上類似於所有核受體，ERα係由六個功能域（命名為A-F）構成的（Dahlman-Wright等人, Pharmacol. Rev. [藥理學評論], 2006, 58:773-781）並且被分類為配位基依賴性轉錄因子，因為在其與特定配位基（雌性性別類固醇激素17b雌二醇（E2））締合之後，該複合物結合至命名為雌激素受體元件（ERE）的基因組序列，並且與共調控因子相互作用來調節靶基因的轉錄。ERα基因位於6q25.1上並且編碼595AA蛋白，並且由於替代性剪接和翻譯起始位點，可以產生多種同種型。除了DNA結合結構域（結構域C）和配位基結合結構域（結構域E），該受體還含有N末端（A/B）結構域、連接C和E結構域的鉸鏈（D）結構域以及C末端延伸（F結構域）。雖然ERα和ERβ的C和E結構域係相當保守的（分別為96%和55%胺基酸同一性），但A/B、D和F結構域的保守性差（低於30%胺基酸同一性）。這兩種受體都參與女性生殖道的調節和發育，並且此外在中樞神經系統、心血管系統和骨代謝中起作用。ER的基因組作用發生在細胞的核中，此時該受體直接地（直接激活或經典途徑）或間接地（間接激活或非經典途徑）結合ERE。在不存在配位基的情況下，ER與熱休克蛋白Hsp90和Hsp70締合，並且該締合的分子伴侶機制穩定配位基結合結構域（LBD），使得其可接近配位基。配位基化的ER從熱休克蛋白中解離，導致受體構象變化，從而允許二聚化、DNA結合、與共活化物或共阻抑物相互作用並調節靶標基因表現。在非經典途徑中，AP-1和Sp-1係被受體的兩種同種型所使用以調節基因表現的替代性調控DNA序列。在這個實例中，ER不直接與DNA相互作用，但藉由與其他DNA結合的轉錄因子例如c-Jun或c-Fos相締合（Kushner等人, Pure Applied Chemistry [純粹與應用化學] 2003, 75:1757-1769）。ER影響基因轉錄的精確機制瞭解很少，但似乎由DNA結合的受體募集的多種細胞核因子介導。共調控因子的募集主要是由兩個蛋白表面AF2和AF1介導的，AF2和AF1分別位於E-結構域和A/B結構域中。AF1係由生長因子調控的並且其活性取決於細胞和啟動子環境，然而AF2完全依賴於配位基結合活性。雖然兩個結構域可以獨立地發揮作用，但最大ER轉錄活性係藉由經由兩個結構域的協同相互作用實現的（Tzukerman等人, Mol. Endocrinology [分子內分泌學], 1994, 8:21-30）。雖然ER被認為係轉錄因子，但它們還可藉由非基因組機制發揮作用，如藉由在E2投與之後在一個時標中於組織中的快速ER作用所證明的，該時標對於基因組作用被認為太快。如果負責雌激素快速反應的受體係相同的細胞核ER或不同的G蛋白偶聯類固醇受體（沃納（Warner）,等人，類固醇（Steroids）2006 71：91-95）係任不清楚的，但已經鑒定出越來越多的E2誘導的通路，例如MAPK/ERK通路和內皮氧化氮合酶的活化和PI3K/Akt通路。除了配位基依賴性途徑，ERα還已經顯示藉由AF-1具有配位基獨立性活性，AF-1藉由生長因子傳訊例如胰島素樣生長因子1（IGF-1）和表皮生長因子（EGF）與MAPK的刺激相關聯。AF-1的活性依賴於Ser118的磷酸並且ER與生長因子傳訊之間的交互作用（cross talk）的實例係藉由MAPK響應於生長因子如IGF-1和EGF的Ser118的磷酸化（加藤（Kato）等人，科學（Science），1995，270：1491-1494）。

大量的在結構上不同的化合物已經顯示結合至ER。一些化合物如內源性配位基E2充當受體促效劑，然而其他競爭性地抑制E2結合並且作為受體拮抗劑。該等化合物可以被分成2種類別，這取決於它們的功能效應。選擇性雌激素受體調節劑（SERM）如它莫西芬具有充當受體促效劑和拮抗劑兩者的能力，取決於細胞和啟動子環境以及靶向的ER同種型。例如它莫西芬在乳腺中充當拮抗劑，但在骨、心血管系統和子宮中充當部分促效劑。所有SERM似乎充當AF2拮抗劑並且藉由AF1衍生其部分促效劑特徵。第二組（以氟維司群作為實例）被分類為完全拮抗劑，並且經由AF1和AF2結構域的完全抑制藉由在針對化合物結合的配位基結合結構域（LBD）中誘導獨特構象變化（其導致螺旋12與LBD的其餘部分之間的相互作用完全消除，從而阻斷輔因子募集）能夠阻斷雌激素活性（Wakeling等人, Cancer Res. [癌症研究], 1991, 51:3867-3873；Pike等人, Structure [結構], 2001, 9:145-153）。

ERα的細胞內水平在E2的存在下藉由泛素/蛋白體（Ub/26S）途徑來下調。配位基化的ERα的聚泛素化藉由至少三種酶來催化；經泛素活化酶E1活化的泛素藉由E3泛素連接酶經由異肽鍵與具有離胺酸殘基的E2軛合，並且然後聚泛素化的ERα被導向蛋白體用於降解。雖然ER依賴性轉錄調節和ER的蛋白體介導的降解係相關的（Lonard等人, Mol. Cell [分子細胞], 2000 5:939-948），但轉錄本身不是ERα降解所必需的，並且轉錄起始複合物的組裝足以靶向ERα用於核蛋白酶體的降解。此E2誘導的降解過程被認為對其能力係所必需的，以響應於用於細胞增殖、分化和代謝的要求而快速活化轉錄（斯蒂倪恩（Stenoien）等人，分子細胞生物學（Mol. Cell Biol.），2001，21:4404-4412）。氟維司群還被分類為SERD，它係也可以經由26S蛋白酶體途徑誘導ERα的快速下調的拮抗劑的子集。相反，SERM如它莫西芬可以增加ERα水平，雖然對轉錄的作用類似於針對SERD所見到的。

大約70%的乳癌表現ER和/或孕酮受體，意味著在生長方面該等腫瘤細胞依賴激素。其他癌症如卵巢癌和子宮內膜癌也被認為在生長方面依賴於ERα傳訊。用於此類患者的療法可藉由以下來抑制ER傳訊：拮抗配位基與ER的結合，例如用於在絕經期前和絕經期後兩種情況下治療早期和晚期ER陽性乳癌的它莫西芬；拮抗和下調ERα，例如用於在儘管用它莫西芬或芳香酶抑制劑療法但仍有進展的女性中治療乳癌的氟維司群；或者阻斷雌激素合成，例如用於治療早期和晚期ER陽性乳癌的芳香酶抑制劑。儘管該等療法對乳癌治療具有極其積極影響，但腫瘤表現ER的相當大數目的患者展示對存在的ER療法的從頭（de novo）抗性或對該等療法隨著時間發展的抗性。已經描述了幾種不同機制來解釋對第一次它莫西芬療法的抗性，其主要涉及它莫西芬從充當拮抗劑向充當促效劑的轉變，這係藉由某些輔因子更低親和力地結合至藉由該等輔因子的過度表現被偏置（off-set）的它莫西芬-ERα複合物，或藉由第二位點的形成，該等第二位點促使它莫西芬-ERα複合物與通常不結合至該複合物的輔因子的相互作用。由於表現驅動它莫西芬-ERα活性的特定輔因子的細胞的過度生長，抗性可能因此出現。還有可能其他生長因子傳訊途徑直接激活該ER受體或共活化因子，以驅動獨立於配位基傳訊的細胞增殖。

最近，在ESR1中的突變已經在轉移性ER陽性患者衍生的腫瘤樣本和患者衍生的異種移植模型（PDX）中在從17%-25%變化的頻率下被鑒定為可能的抗性機制。該等突變在導致突變功能蛋白的配位基結合結構域中是主要地，但非排他性地；胺基酸變化的實例包括Ser463Pro、Val543Glu、Leu536Arg、Tyr537Ser、Tyr537Asn和Asp538Gly，其中在胺基酸537和538處的變化構成大多數當前描述的變化。該等突變先前在癌症基因組圖譜數據庫（Cancer Genome Atlas database）中表徵的原發性乳腺樣本的基因組中未檢測到。在對於ER表現陽性的390個原發性乳癌樣本中，在ESR1中沒有檢測到單突變（Cancer Genome Atlas Network [癌症基因組圖譜網路], 2012 Nature [自然] 490: 61-70）。該等配位基結合結構域突變被認為已經發展為對芳香酶抑制劑內分泌療法的抗性響應，因為在不存在雌二醇的情況下，該等突變型受體顯示出基本的轉錄活性。在胺基酸537和538處突變的ER的晶體結構顯示兩種突變體都有利於ER的促效劑構象，這係藉由改變螺旋12的位置以允許共活化因子募集並且由此模擬促效劑活化的野生型ER。公開數據已經顯示內分泌療法如它莫西芬和氟維司群仍然可以結合至ER突變體並且在某種程度上抑制轉錄活化，並且氟維司群能夠降解Try537Ser，但可能需要更高劑量用於完全受體抑制（Toy等人, Nat. Genetics [自然遺傳學] 2013, 45: 1439-1445；Robinson等人, Nat. Genetics [自然遺傳學] 2013, 45: 144601451；Li, S.等人 Cell Rep. [細胞報告] 4, 1116–1130 (2013)）。因此可行的是化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽將能夠下調並且拮抗突變型ER，儘管在此時期未知ESR1突變是否與改變的臨床結局相關聯。

不管哪種抗性機制或機制組合發生，許多仍然是依賴於ER依賴性活性，並且藉由SERD機制去除受體提供了從細胞中去除ERα受體的最好方式。氟維司群係目前唯一經SERD批准用於臨床用途的，又儘管其機制特性，該藥物的藥理學特性具有有限的功效，這係由於當前每月500 mg劑量的限制，其導致與在體外乳癌細胞系實驗中所見的受體的完全下調相比在患者樣本中的受體小於50%的周轉（Wardell等人, Biochem. Pharm.[生化藥學], 2011, 82:122-130）。

N -(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-基)-6-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)吡啶-3-胺（化合物 (I)，AZD9833）最近被鑒定為具有有希望的體外和體內活性的SERD化合物（WO 2018/077630 A1）。該化合物目前正在臨床試驗中進行評估。本說明書的目的是提供該化合物的藥物配製物，其具有允許有效臨床使用的適當的物理化學和藥物特性。

在第一方面，本說明書提供了藥物配製物，其包含N -(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-基)-6-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)吡啶-3-胺、微晶纖維素（MCC）和無水磷酸二鈣（DCPA）。根據本說明書的藥物配製物可包含其他賦形劑，例如崩散劑或潤滑劑。

在另一個方面，本說明書提供了口服固體劑型，例如片劑，其包含N -(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-基)-6-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)吡啶-3-胺、微晶纖維素（MCC）和無水磷酸二鈣（DCPA）。根據本方面的口服固體劑型可以包括其他賦形劑（例如崩散劑或潤滑劑）並且可以作為包衣片劑提供。

在另一個方面，本說明書提供了生產根據本說明書的固體口服劑型之方法，該方法包括步驟i) 將N -(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-基)-6-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)吡啶-3-胺、微晶纖維素（MCC）和無水磷酸二鈣（DCPA）進行乾法製粒；和ii) 將所得共混物壓縮成片劑。

如上所述，本說明書提供了藥物配製物，例如片劑，其包含N -(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-基)-6-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)吡啶-3-胺、微晶纖維素（MCC）和無水磷酸二鈣（DCPA）。

根據本說明書的配製物具有各種有利的特性，該等特性使它們在藥物領域中有用。例如，化合物 (I) 和特定賦形劑的共混物的良好流動特性允許用於製備口服固體劑型（例如藉由乾法製粒）的有效加工。該產品口服劑型（例如由根據說明書的配製物形成的片劑）具有良好的穩定性、速釋特性並且表現出優異的結構完整性。因此，可以有效地製備含有化合物 (I) 之具有良好的拉伸強度和穩定性的速釋片劑。

藉由WO 2018/077630 A1中描述之方法生產的N -(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-基)-6-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)吡啶-3-胺（化合物 (I)）作為各種多晶形和溶劑化結晶形式獲得。在根據說明書的配製物中使用的化合物 (I) 通常以結晶形式A存在，如WO 2018/077630 A1中所述，因此，本文和以上說明書對配製物的穩定性的提及既指化合物 (I) 之結晶形式的穩定性，又指化合物 (I) 對來自諸如氧化的過程的化學降解的穩定性，例如在儲存過程中。這兩個因素，即固相穩定性和化學穩定性，可影響對有需要的患者投與時化合物 (I) 之釋放和攝取的可再現性。因此，該等因素係實現具有可再現釋放特性和可接受的保質期的有效配製物的關鍵必要條件。

在實施方式中，本說明書提供了包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽、微晶纖維素和磷酸二鈣的藥物配製物。該藥物配製物較佳的是呈片劑形式。該藥物配製物較佳的是速釋配製物，例如具有速釋特性的片劑，視需要為包衣片劑。在實施方式中，該速釋藥物配製物呈包衣片劑的形式。

在本說明書的較佳的實施方式中，配製物中MCC比DCPA的比率係MCC比DCPA 3 : 1至MCC比DCPA 2 : 3。MCC比DCPA的比率的這個特定範圍係這樣的範圍，其中配製物a) 表現出低於約20%的應變率敏感性（SRS），這允許高速加工，例如藉由乾法製粒的高速加工，和b) 可以被加工以實現片劑，除其他優點外，該片劑具有一致的高拉伸強度（＞2 MPa）。片劑的形成可以藉由包括直接壓實和輥壓實在內的各種方法來達到。根據說明書的配製物的特性使其適於藉由連續直接壓縮方法製造片劑，其中共混和壓縮步驟在單一連續方法中組合。這種快速可加工性簡化並加速了製造，同時高拉伸強度提供良好的片劑完整性和降低的失敗率。賦形劑和化合物 (I) 之共混物的低SRS和高拉伸強度都有助於降低貨物成本。

在另外的較佳的實施方式中，MCC比DCPA的比率為3 : 1至3 : 2，該等特定的比例係有利的，因為較低量的相對緻密的DCPA賦形劑減少了例如溶解測試中的錐形化程度，錐形化可損害化合物 (I) 之均勻體外釋放的產生，例如在製備片劑批次的品質控制中。

DCPA也稱為無水磷酸二鈣或無水磷酸氫鈣，可從一系列供應商商購。用於根據說明書的藥物配製物中的合適的自由流動等級的DCPA包括JRS製藥公司（JRS Pharma）的EMCOMPRESS^® （www.jrspharma.com）和Innophos公司的A-TAB（www.innophos.com）。

MCC（微晶纖維素）可從一系列供應商商購。用於根據說明書的藥物配製物中的合適的自由流動和高密度等級的MCC包括Avicel^® pH 102、Avicel^® pH 101、Avicel^® pH 200（均來自杜邦製藥公司（Dupont Pharma），www.dupont.co.uk）、VIVAPUR^® 102和VIVAPUR^® 200（來自JRS製藥有限責任公司（JRS PHARMA GmbH & Co.KG），羅森伯格（Rosenberg），德國）。

除了MCC和DCPA之外，根據說明書的配製物可以包含高達25% w/w的另外填充劑，該填充劑選自甘露醇、乳糖、矽化微晶纖維素、聚葡萄糖、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、環糊精。

在實施方式中，根據說明書的藥物配製物中MCC和DCPA的總量高達85% w/w，例如65.5%。通常，根據說明書的配製物中MCC和DCPA的組合量係15% w/w至85% w/w，例如40%至85% w/w。

在實施方式中，根據說明書的配製物中化合物 (I) 之量高達60% w/w。在實施方式中，化合物 (I) 之量高達40% w/w，例如27% w/w。

在實施方式中，MCC和DCPA的總量係15%至85%，並且化合物 (I) 之量係10%至60%（均為% w/w）。

在實施方式中，化合物 (I) 以游離鹼形式存在。在實施方式中，化合物 (I) 以藥學上可接受的鹽形式存在。

在實施方式中，根據說明書的藥物配製物包含晶體形式的化合物 (I) 游離鹼。在實施方式中，化合物 (I) 以多晶態形式A的晶體游離鹼存在，如WO2018/077630A1中所述。

在實施方式中，根據說明書的藥物配製物還包含選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮（crospovidine）、羧基乙酸澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）和預糊化澱粉1500的崩散劑。在實施方式中，根據說明書的藥物配製物包含羧基乙酸澱粉鈉。用於根據說明書的藥物配製物中的合適商業級羧基乙酸澱粉鈉包括Glycolys^® LV（www.roquette.com）和Primojel^® （www.dfepharma.com）。在根據說明書的藥物配製物包含崩散劑例如羧基乙酸澱粉鈉的實施方式中，崩散劑以高達30% w/w的量存在，儘管通常使用較低的量，例如10%或5%，或視需要高達5% w/w，例如1%、2%、3%、4%或5%（均為% w/w）。

在實施方式中，根據說明書的藥物配製物還包含選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯富馬酸鈉（SSF）、山梨酸甘油酯和硬脂酸的潤滑劑。在實施方式中，潤滑劑係硬脂酸鎂。在根據說明書的藥物配製物包含潤滑劑例如硬脂酸鎂的實施方式中，潤滑劑以高達4% w/w的量存在，視需要高達2.5% w/w，例如0.5%、1%。1.5%、2%或2.5%（均為w/w）。硬脂酸鎂1.5% w/w係在根據說明書的藥物配製物中合適的量和類型的潤滑劑。用於根據說明書的藥物配製物中的合適商業等級的硬脂酸鎂包括來自彼得格雷文（Peter Greven）的LIGAMED^® MF（彼得格雷文有限責任公司（Peter Greven GmbH & Co. KG），www.peter-greven.de）。在根據說明書的藥物配製物中使用潤滑劑有助於確保片劑的生產係有效的，並且有利地與來自壓片機的低脫模力和使產品片劑中的缺陷最小化相關聯。

根據說明書的藥物配製物可包含其他賦形劑，這取決於所需的精確配製物特性。這樣的另外賦形劑可以選自例如甘露醇、乳糖、磷酸二鈣、硫酸鈣二水合物、三鹼式磷酸鈣、二鹼式磷酸鈣二水合物、無水二鹼式磷酸鈣、矽化微晶纖維素、它們的共加工組合、聚葡萄糖、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、環糊精、羥丙基纖維素（例如Klucel™，www.ashland.com）和聚乙烯基吡咯啶酮（聚維酮K30，www.sigmaaldrich.com）。儘管如此，通常不需要其他賦形劑來實現共混物中的低SRS和產品片劑中的高拉伸的有利組合，這從本文給出的數據中可以明顯看出。

在實施方式中，提供了片劑，其包含化合物 (I)、MCC、DCPA、羧基乙酸澱粉鈉和硬脂酸鎂，其中MCC比DCPA的比率係MCC比DCPA 3 : 1至MCC比DCPA 2 : 3。在實施方式中，提供了速釋片劑，其包含化合物 (I)、MCC、DCPA、崩散劑（例如羧基乙酸澱粉鈉）和潤滑劑（例如硬脂酸鎂），其中MCC比DCPA的比率係MCC比DCPA 3 : 1至MCC比DCPA 2 : 3。在實施方式中，提供了速釋片劑，其包含晶體化合物 (I)、MCC、DCPA、崩散劑（例如羧基乙酸澱粉鈉）和潤滑劑（例如硬脂酸鎂），其中MCC比DCPA的比率係MCC比DCPA 3 : 1至MCC比DCPA 2 : 3。在實施方式中，速釋片劑係包衣片劑。

在實施方式中，提供了速釋片劑，其包含高達40% w/w的化合物 (I)、MCC、DCPA、高達5% w/w的量的崩散劑（例如羧基乙酸澱粉鈉）和高達1.5% w/w的量的潤滑劑（例如硬脂酸鎂），並且其中MCC比DCPA的比率係MCC比DCPA 3 : 1至MCC比DCPA 2 : 3。在實施方式中，速釋片劑係包衣片劑。

在實施方式中，提供了速釋片劑，其包含化合物 (I)、MCC、DCPA、高達5% w/w的量的崩散劑（例如羧基乙酸澱粉鈉）和高達1.5% w/w的量的潤滑劑（例如硬脂酸鎂），並且其中MCC比DCPA的比率係MCC比DCPA 3 : 1至MCC比DCPA 2 : 3。在實施方式中，提供了速釋片劑，其包含晶體化合物 (I)、MCC、DCPA、高達5% w/w的量的羧基乙酸澱粉鈉和高達1.5% w/w的量的硬脂酸鎂，並且其中MCC比DCPA的比率係MCC比DCPA 3 : 1至MCC比DCPA 2 : 3。在實施方式中，速釋片劑係包衣片劑。在實施方式中，速釋片劑係包衣片劑。

在實施方式中，提供了速釋片劑，其包含27% w/w化合物 (I)、39.9% w/w MCC、26.6% w/w DCPA、5.0% w/w羧基乙酸澱粉鈉和1.5% w/w硬脂酸鎂。在實施方式中，速釋片劑係包衣片劑。

如上所述，片劑可以用標準藥學上可接受的包衣進行包衣。該包衣可以選自本領域已知的標準包衣，例如可商購的包衣系統，例如Opadry^® II（www.colorcon.com），其包含聚合物、增塑劑和顏料並允許速釋。包衣可有利地進一步增加片劑的保質期，因為包衣可保護片劑免受光照、潮濕和氧化。包衣也可用於改善片劑的美觀性，以及改善片劑的機械強度和掩蓋氣味或味道。

包衣層中使用的聚合物可選自例如纖維素聚合物，例如Opadry^® I（www.colorcon.com）和Aquarius包衣系統（www.ashland.com）中發現的羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）和乙基纖維素（EC）或乙烯基（例如聚乙烯醇）。增塑劑用於改善包衣膜的彈性，降低聚合物的成膜溫度，從而允許低溫加工。合適的增塑劑包括丙二醇或聚乙二醇或甘油、乙酸酯（例如三乙酸甘油酯（甘油三乙酸酯）或檸檬酸三乙酯（TEC））、甘油酯（例如乙醯化單甘油酯）以及礦物油和植物油。著色劑和顏料用於增加膜的不透明度和/或光保護並提供著色。合適的著色劑包括靛藍胭脂紅、檸檬黃、誘惑紅和喹啉黃；無機顏料例如二氧化鈦、氧化鐵、以及珠光顏料和天然顏料，例如蔬菜汁、類胡蘿蔔素和薑黃。

包衣還可以摻入另外的功能性成分，例如助流劑、香料和黏度調節劑，所有該等在本領域中皆為公知的。關於藥物包衣的一般詳細資訊可以在Aulton’s Pharmaceutics[奧爾頓藥學], 第5版, 2018, Elsevier[愛思唯爾], 例如580-596頁上找到。

Opadry^® II係可用於對根據說明書的片劑進行薄膜包衣的包衣系統的一個實例。Opadry^® II的精確組成會隨所添加的顏料（例如氧化鐵）所選的顏色而變化，以提供所需的著色。在Opadry^® II米色（85F270011）中，例如98.8重量%的包衣由聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇3350和滑石（量分別為40、23.8、20.2和14.8（均為% w/w），其餘為黃色、紅色和黑色氧化鐵）構成。

同樣可以使用Aquarius包衣系統，下面提供用於這種包衣的合適組成物的實例。Aquarius Preferred HSP包衣係一種基於共聚維酮和具有以下所示組成的纖維素聚合物的高固體包衣。

組分	Aquarius 較佳的 % w/w	Aquarius 較佳的 HSP% w/w
HPMC 6 cp	25.000	33.500
Plasdone S-630	22.500	27.500
聚葡萄糖-非GMO	15.000	-
PEG 3350	9.500	9.500
Miglyol	3.000	3.000
二氧化鈦	22.080	23.580
黃色氧化鐵	2.340	2.340
紅色氧化鐵	0.410	0.410
黑色氧化鐵	0.170	0.170

在實施方式中，提供了一種製備片劑之方法，該片劑包含含有化合物 (I)、MCC和DCPA的藥物配製物，該方法包括以下步驟：i) 將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽與MCC和DCPA以及視需要的其他賦形劑共混，例如藉由乾法製粒，以形成共混物；和ii) 壓縮該共混物，例如藉由輥壓實，以產生片劑。

典型的壓片方法開始分批或連續地將散裝粉末混合物或顆粒引入給料機機架中，該給料機機架以一致的方式用預定重量的材料填充壓片模具。然後，通常藉由上沖頭和下沖頭的作用壓縮填充的壓片模的內容物，以形成壓實的配製物，然後將其排出以形成完整的片劑。

由根據說明書的藥物配製物製備的片劑具有有利的高拉伸強度，並因此表現出良好的機械穩定性。根據說明書的配製物包含活性藥物成分（API）、化合物 (I) 與MCC和DCPA的共混物，該共混物顯示出約20%或更低的良好應變率敏感性（SRS），並且該低應變率敏感性允許在生產含有高w/w量的化合物 (I) 之片劑時快速共混API和賦形劑。根據說明書的配製物實現在沒有過度壓縮的情況下可重複地製造的片劑，該片劑具有與可重複的溶解譜相稱的孔隙率值。

根據說明書的片劑係由根據說明書的配製物藉由標準技術（例如輥壓實或直接壓實）製備的片劑。根據說明書的片劑包含以適合用於向有需要的患者給藥的量的作為單一片劑或作為多個片劑的化合物 (I)。本說明書的組成物中用於治療性地治療或預防性地治療特定疾病或醫學病症所需的化合物 (I) 之劑量將必須根據例如所治療的宿主和所治療疾病的嚴重程度而變化。投與的活性化合物的量將取決於正在治療的受試者、障礙或病症的嚴重程度、投與率、化合物的處置和處方醫師的判斷。單個片劑中的化合物 (I) 之量，即單位劑量，通常在5 mg至250 mg的範圍內，例如5、10、20、25、50、75、100、150或250 mg。在實施方式中，根據說明書的片劑含有25 mg、50 mg或100 mg化合物 (I)。在實施方式中，根據說明書的片劑含有75 mg化合物 (I)。在實施方式中，根據說明書的片劑中的化合物 (I) 之w/w%係高達40%，例如20%、25%、27%、30%、35%或35%。在實施方式中，根據說明書的片劑中的化合物 (I) 之w/w%係27%。

如在此所使用的且除非另外說明，應理解，術語約（ca ）與術語「大約（approximately）」同義使用。說明性地且除非另外說明，術語約的使用表明值略微在所引用的標準值的範圍之外，即，± 10%（適宜地是± 5%，例如± 2%）。

值得注意的是，根據說明書的配製物顯示速釋特性。如在此所使用的，術語「速釋」或「IR」以其常規含義使用以指在投與後立即提供化合物 (I) 釋放的劑型。例如,速釋藥物組成物係組成物，其中藥物從組成物中的溶解速率係從溶解測試開始30分鐘後80%或更多，這係根據美國藥典中所述之溶解測試（槳法）在以下條件下進行：使用900 mL適當的測試液（例如pH 6.8或pH 7.4的USP緩衝液）並且槳的旋轉速度為50、75或100 rpm（例如，如在美國藥典儀器II（槳）中），如以下實例中描述（其中溶解測試係用USP 2儀器在75 rpm在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中進行）。

迭代設計方法提供了包含MCC/DCPA填充劑共混物的原型配製物，選擇該填充劑共混物，優先於一系列替代填充劑共混物（例如MCC/甘露醇系統）。發現化合物 (I)/MCC/DCPA共混物顯示出一系列理想的特性。作為第一實例，觀察到該等化合物 (I)/MCC/DCPA共混物比所評估的替代共混物具有顯著更高的流函數係數（FFC），這係一個優點，因為較高的FFC表明產生造粒問題的較低傾向，該造粒問題可能損害藉由輥壓實或最終連續直接壓縮加工成片劑（圖 1 ，條目C）。作為第二實例，原型共混物的進一步剖析顯示，從化合物 (I)/MCC/DCPA共混物生產的片劑在拉伸強度和孔隙率（圖 3 ，條目C和D）方面係優越的，其中孔隙率＞9%，目標係避免可變溶解和過度壓縮的風險。化合物 (I)/MCC/DCPA原型共混物也一致地實現拉伸強度＞2 MPa的片劑（見下文關於測量該拉伸強度的技術細節）。除了該等特性之外，原型化合物 (I)/MCC/DCPA共混物還被證明具有比等效化合物 (I)/甘露醇/MCC共混物有利的低脫模力，其中對於具有相應賦形劑的片劑，脫模力分別為＜800N和＞1000N（見圖 3 ，條目C）。較低的脫模力係理想的，因為這表示片劑黏附在片劑沖頭上的傾向較低，並且在生產中產生缺陷片劑的傾向較低。

在確定了化合物 (I) /MCC/DCPA原型配製物的有利特性之後，進行了實驗以確定MCC/DCPA的比率，該比率將實現高達約20%的目標共混物應變率敏感性（SRS）和＞2 MPa的片劑拉伸強度。因此，確定了根據說明書的配製物中MCC和DCPA的最佳比率，範圍為MCC比DCPA 3 : 1至MCC比DCPA 2 : 3（見圖 6 ）。

MCC比DCPA的比率在從MCC比DCPA 3 : 1至MCC比DCPA 2 : 3的較佳的範圍內的配製物可用於產生具有化合物 (I) 之高負載量（高達60%）的片劑，其具有共混物SRS和片劑抗張強度的期望組合。

在實現期望的共混物SRS和片劑拉伸強度的上述MCC比DCPA共混物比率的範圍內，也已證明在從3 : 1 MCC比DCPA到3 : 2 MCC比DCPA的範圍內工作係有利的，因為藉由減少相對緻密的DCPA賦形劑的量，具有這種比率的共混物在配製物暴露於生物相關的溶解介質時較不容易發生材料的錐形化，這係可損害出於品質測試目的進行的體外研究中的釋放的現象，儘管這不應損害體內釋放。

與MCC和DCPA的相對比率相比，配製物中使用的這兩種填充劑的精確總w/w%量可以隨著活性成分化合物 (I) 存在的多少和配製物中可以存在的何種其他賦形劑而變化。根據說明書的配製物的每個特定組分（活性成分或賦形劑）的量以百分比值表示，這係指w/w%，即組分的重量除以所有組分的總重量乘以100，從而得到百分比。w/w%不包括任何可用於包衣由配製物形成的片劑的視需要包衣層。

在較佳的實施方式中，根據說明書的片劑具有以下表 3 的組成，其中薄膜包衣係視需要的。醫療用途

如上所述，化合物 (I) 係有效的雌激素受體結合劑並降低ERα的細胞水平，因此，根據本說明書的組成物可作為抗腫瘤劑具有價值，用於治療諸如揭露了化合物 (I) 之國際專利申請WO2018/077630A1中描述的那些病症。例如，本說明書的速釋藥物組成物在將化合物 (I) 遞送給患者方面可能具有價值，其中化合物 (I) 作為哺乳動物癌細胞增殖、存活、活動、播散以及侵襲的選擇性抑制劑，從而抑制腫瘤生長和存活並抑制轉移性腫瘤生長。特別地，本說明書的組成物可以作為抗增殖和抗侵襲組成物在實體腫瘤疾病的遏制和/或治療中具有價值，實體腫瘤疾病包括但不限於對ERα的抑制敏感且參與訊息傳導步驟的那些腫瘤，該等訊息傳導步驟引起腫瘤細胞增殖和存活以及使腫瘤細胞轉移的遷移能力和侵襲性。此外，本說明書的組成物可以用於預防或治療單獨或部分地藉由對抗和下調ERα來介導的那些腫瘤，即該等組成物可以用於在需要這種治療的溫血動物中產生ERα抑制作用。例如，本說明書的組成物可用於預防或治療癌症，包括但不限於雌激素敏感疾病或病症（包括對內分泌療法產生抗性的疾病），用於治療乳癌（包括ER+ve乳癌）和婦科癌症（包括子宮內膜癌、卵巢癌和宮頸癌）以及表現ERα突變蛋白的癌症，該ERα突變蛋白可能是從頭突變或由於使用先前內分泌療法（例如芳香化酶抑制劑，例如非甾體芳香化酶抑制劑，例如來曲唑或安納曲唑）治療的結果而產生。

在一個實施方式中，提供了一種如上文中定義的用於在療法中使用的速釋藥物組成物。

本說明書的另一個方面提供了如上文中定義的用於在溫血動物（例如人）中作為藥物使用的根據說明書的速釋藥物組成物。

本說明書的組成物中存在的化合物 (I) 提供了對ERα的抑制作用。因此，本說明書的組成物有望用於治療單獨由或部分由ERα介導的疾病或醫學病症，即本說明書的組成物可用於在需要這種治療的溫血動物中產生ERα抑制作用。因此，本說明書的組成物提供了一種治療癌症（包括實體腫瘤疾病）之方法，該癌症包括但不限於雌激素敏感性疾病或病症（包括對內分泌療法產生抗性的疾病），該方法的特徵在於抑制ERα，即本說明書的組成物可用於藉由單獨地或部分地藉由抑制ERα來遏制和/或治療實體腫瘤疾病來產生抗增殖作用和/或抗侵襲作用。因此，本說明書的組成物預期可用於預防或治療對ERα抑制敏感的溫血動物（例如人）的癌症，特別是在諸如上述疾病的實體腫瘤疾病的治療中。在具體實施方式中，本說明書的組成物提供了一種在需要這種治療的溫血動物（例如人）中產生抗增殖作用之方法，該方法包括給所述動物投與有效量的如上定義的藥物配製物。在又另一個具體實施方式中，向有需要的患者投與本說明書的藥物配製物提供了一種藉由遏制和/或治療溫血動物（例如人）中的實體疾病來產生抗侵襲作用之方法。在又另一個具體實施方式中，本說明書提供了一種在需要這種治療的溫血動物（例如人）中預防或治療癌症之方法，該方法包括給所述動物投與有效量的如上定義的根據本說明書的藥物配製物。在又另一個具體實施方式中，本說明書提供了一種在需要這種治療的溫血動物（例如人）中預防或治療實體腫瘤疾病之方法，該方法包括給所述動物投與有效量的根據本說明書的藥物配製物。在又另一個具體實施方式中，本說明書提供了一種在需要這種治療的溫血動物（例如人）中預防或治療那些對ERα抑制敏感的腫瘤之方法，該ERα參與導致腫瘤細胞增殖、存活、侵襲和遷移能力的訊息傳導步驟，該方法包括給所述動物投與有效量的根據本說明書的藥物配製物。在又另一個具體實施方式中，本說明書提供了一種在需要這種治療的溫血動物（例如人）中提供對ERα的抑制作用之方法，該方法包括給所述動物投與有效量的根據本說明書的藥物配製物。在又另一個具體實施方式中，本說明書提供了一種在需要這種治療的溫血動物（例如人）中提供對ERα的選擇性抑制作用之方法，該方法包括給所述動物投與有效量的根據本說明書的藥物配製物。在又另一個具體實施方式中，本說明書提供了一種在需要這種治療的溫血動物（例如人）中治療乳癌或婦科癌症之方法，該方法包括給所述動物投與有效量的根據本說明書的藥物配製物。在又另一個具體實施方式中，本說明書提供了一種在需要這種治療的溫血動物（例如人）中治療乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌或子宮頸癌之方法，該方法包括給所述動物投與有效量的根據本說明書的藥物配製物。在又另一個具體實施方式中，本說明書提供了一種在需要這種治療的溫血動物（例如人）中治療乳癌之方法，該方法包括給所述動物投與有效量的根據本說明書的藥物配製物。在又一個具體實施方式中，本說明書提供了一種在需要這種治療的溫血動物（例如人）中治療乳癌（其中該癌症對一種或多種其他內分泌療法產生了抗性）之方法，該方法包括給所述動物投與有效量的根據本說明書的藥物配製物。在又另一個具體實施方式中，本說明書提供了一種在需要這種治療的溫血動物（例如人）中治療ER+ve乳癌之方法，該方法包括給所述動物投與有效量的根據本說明書的藥物配製物。

在說明書的實施方式中，提供了如上文中定義的根據說明書的藥物組成物，用於在溫血動物（例如人）中產生抗增殖作用。在另一個實施方式中，提供了如上文中定義的根據上述說明書的藥物組成物，用於在溫血動物（例如人）中作為實體腫瘤疾病的遏制和/或治療中的抗侵襲劑使用。在具體實施方式中，提供了一種如上文中定義的根據說明書的藥物組成物，用於在預防或治療溫血動物（例如人）的癌症中使用。在仍另一個實施方式中，提供了一種根據說明書的藥物組成物，用於在預防或治療溫血動物（例如人）的實體腫瘤疾病中使用。在具體實施方式中，提供了一種如上文中定義的根據說明書的藥物組成物，用於在預防或治療對參與訊息傳導步驟的ERα的抑制敏感的那些腫瘤中使用，該等訊息傳導步驟引起腫瘤細胞的增殖、存活、侵襲和遷移能力。在又另一個具體實施方式中，提供了一種如上文中定義的根據說明書的藥物組成物，用於提供對ERα的抑制作用。在又另一個具體實施方式中，提供了一種如上文中定義的根據說明書的藥物組成物，用於提供對ERα的抑制作用。在又另一個具體實施方式中，提供了一種如上文中定義的根據說明書的藥物組成物，用於在治療乳癌或婦科癌症中使用。在又另一個具體實施方式中，提供了一種如上文中定義的根據說明書的藥物組成物，用於在治療乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌或子宮頸癌中使用。在又另一個具體實施方式中，提供了一種如上文中定義的根據說明書的藥物組成物，用於在治療乳癌中使用。在又另一個具體實施方式中，提供了一種如上文中定義的根據說明書的藥物組成物，用於治療乳癌，其中該癌症對一種或多種內分泌療法產生了抗性。在又另一個具體實施方式中，提供了一種如上文中定義的根據說明書的藥物組成物，用於治療ER+ve乳癌。

本揭露的另一個方面提供了如上文中定義的根據說明書的組成物在製備藥物中之用途，該藥物用於在溫血動物（例如人）中產生抗增殖作用。在另一個實施方式中，提供了如上文中定義的根據說明書的組成物在製備藥物中之用途，該藥物用於在溫血動物（例如人）中作為實體腫瘤疾病的遏制和/或治療中的抗侵襲劑使用。在具體實施方式中，提供了如上文中定義的根據說明書的組成物在製備藥物中之用途，該藥物用於在預防或治療溫血動物（例如人）的癌症中使用。在仍另一個具體的實施方式中，提供了如上文中定義的根據說明書的組成物在製備藥物中之用途，該藥物用於在預防或治療溫血動物（例如人）的實體腫瘤疾病中使用。在又另一個具體實施方式中，提供了如上文中定義的根據說明書的組成物在製備藥物中之用途，該藥物用於在預防或治療對參與訊息傳導步驟的ERα的抑制敏感的那些腫瘤中使用，該等訊息傳導步驟引起溫血動物（例如人）中腫瘤細胞的增殖、存活、侵襲和遷移能力。在又另一個具體實施方式中，提供了如上文中定義的根據說明書的組成物在製備藥物中之用途，該藥物用於在溫血動物（例如人）中提供對ERα的抑制作用。在又另一個具體實施方式中，提供了如上文中定義的根據說明書的組成物在製備藥物中之用途，該藥物用於在溫血動物（例如人）中提供對ERα的抑制作用。在又另一個具體實施方式中，提供了如上文中定義的根據說明書的組成物在製備藥物中之用途，該藥物用於在治療溫血動物（例如人）中的乳癌或婦科癌症中使用。在又另一個具體實施方式中，提供了如上文中定義的根據說明書的組成物在製備藥物中之用途，該藥物用於在治療溫血動物（例如人）的乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌或子宮頸癌中使用。在又另一個具體實施方式中，提供了如上文中定義的根據說明書的組成物在製備藥物中之用途，該藥物用於在治療溫血動物（例如人）的乳癌中使用。在又另一個具體實施方式中，提供了如上文中定義的根據說明書的組成物在製備藥物中之用途，該藥物用於在治療乳癌（其中該癌症在溫血動物（例如人）中對一種或多種內分泌療法產生了抗性）中使用。在又另一個具體實施方式中，提供了如上文中定義的根據說明書的組成物在製備藥物中之用途，該藥物用於在治療溫血動物（例如人）的ER+ve乳癌中使用。

本說明書明的藥物組成物可以作為單一療法單獨投與，或者可以與一種或多種其他物質和/或治療另外投與。這種聯合治療可以藉由同時、順序或單獨給予治療的各個組分來實現。

本文所定義的抗癌治療可以作為單獨療法施用，或除本說明書的化合物外，還可以涉及常規外科手術或放射療法或化學療法。這種化學療法可以包括以下抗腫瘤劑類別中的一種或多種：- (i) 其他抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合，如用於醫學腫瘤學，如烷基化劑（例如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、環磷醯胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亞硝基脲）；抗代謝物（例如吉西他濱和抗葉酸劑，如氟嘧啶類（像5氟尿嘧啶和替加氟）、雷替曲塞、胺甲喋呤、阿糖胞苷、以及羥基脲）；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類，像阿黴素、博來黴素、多柔比星、道諾黴素、表柔比星、伊達比星、絲裂黴素-C、更生黴素和光神黴素)；抗有絲分裂劑（例如長春花生物鹼類，像長春新鹼、長春花鹼、去乙醯長春醯胺和長春瑞濱，以及紫杉烷類，像紫杉醇和多西他賽和保羅激酶（polokinase）抑制劑）；和拓撲異構酶抑制劑（例如表鬼臼毒素類，像依託泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓撲替康以及喜樹鹼）； (ii) 抗激素劑，如抗雌激素（例如它莫西芬、氟維司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬（iodoxyfene））、孕激素（例如乙酸甲地孕酮）、芳香酶抑制劑（例如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑（vorazole）和依西美坦）； (iii) 生長因子功能的和它們的下游傳訊途徑的抑制劑：包括任何生長因子或生長因子受體靶的Ab調節劑，由Stern等人, Critical Reviews in Oncology/Haematology[腫瘤學/血液病學中的關鍵綜述],2005, 54, 第11-29頁綜述；還包括這樣的靶的小分子抑制劑，例如激酶抑制劑-實例包括抗erbB2抗體曲妥珠單抗[Herceptin™]和帕妥珠單抗[Perjeta™]、HER-2定向抗體-藥物軛合物德盧替康-曲妥珠單抗[Enhertu™]和埃坦辛-曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine）[Kadcyla™]、抗EGFR抗體帕尼單抗、抗EGFR抗體西妥昔單抗[愛必妥、C225]和酪胺酸激酶抑制劑（其包括erbB受體家族的抑制劑，例如表皮生長因子家族受體（EGFR/erbB1））、酪胺酸激酶抑制劑（例如吉非替尼、奧希替尼或埃羅替尼）、erbB2酪胺酸激酶抑制劑（例如拉帕替尼）以及混合的erb1/2抑制劑（例如阿法替尼）；類似策略可用於其他類別的生長因子和它們的受體，例如：肝細胞生長因子家族或它們的受體（包括c-met和ron）的抑制劑；胰島素和胰島素生長因子家族或它們的受體（IGFR、IR）的抑制劑，血小板-衍生的生長因子家族或它們的受體（PDGFR）的抑制劑，以及由其他受體酪胺酸激酶，例如c-kit、AnLK和CSF-1R介導的傳訊的抑制劑；還包括靶向PI3激酶訊息傳導途徑中的傳訊蛋白的調節劑，例如PI3-激酶同種型如PI3K-α/β/γ和ser/thr激酶如AKT、mTOR（如AZD2014和依維莫司）、PDK、SGK、PI4K或PIP5K的抑制劑；還包括以上未列出的絲胺酸/蘇胺酸激酶的抑制劑，例如，如維羅非尼等raf抑制劑，如司美替尼等MEK抑制劑，如伊馬替尼或尼祿替尼等Abl抑制劑，如依魯替尼等Btk抑制劑，如福他替尼（fostamatinib）、阿卡盧替尼或zanubrutinib，Syk抑制劑，極光激酶抑制劑（例如AZD1152），如JAK、STAT和IRAK4等其他ser/thr激酶的抑制劑，以及細胞週期素依賴性激酶抑制劑，例如帕布昔利布，阿貝西利、瑞博西尼、曲拉西利或lerociclib； (iv) DNA損傷傳訊通路的調節劑，例如PARP抑制劑（例如奧拉帕尼、盧卡帕尼、尼拉帕尼、他佐帕利）、ATR抑制劑或ATM抑制劑； (v) 細胞凋亡和細胞死亡途徑的調節劑，如Bcl家族調節劑（例如ABT-263/那維妥拉（Navitoclax）、ABT-199）； (vi) 抗血管生成劑，如抑制血管內皮生長因子的作用的那些藥劑，[例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗（Avastin™）和例如VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，如索拉非尼、阿西替尼、帕佐泮尼、舒尼替尼以及凡德他尼（以及藉由其他機制起作用的化合物（例如利諾胺、整合素αvβ3功能的抑制劑以及血管生長抑素））]； (vii) 血管破壞劑，如考布他汀A4； (viii) 抗侵襲劑，例如c-Src激酶家族抑制劑，像（達沙替尼，J. Med. Chem. [藥物化學雜誌], 2004, 47, 6658-6661）和伯舒替尼（SKI-606），以及金屬蛋白酶抑制劑，像馬立馬司他、尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能的抑制劑或針對乙醯肝素酶的抗體； (ix) 免疫療法，包括例如增加患者腫瘤細胞的免疫原性的離體和體內方法，如用如白介素2、白介素4或粒細胞巨噬細胞群落刺激因子等細胞介素轉染，減少T細胞無變應性之方法，使用如細胞介素轉染的樹突狀細胞等經轉染免疫細胞之方法，使用細胞介素轉染的腫瘤細胞系之方法，以及使用抗獨特型抗體之方法。具體實例包括靶向PD-1的單株抗體（例如派姆單抗、納武單抗、cemiplimab）、靶向PD-L1的單株抗體（例如度伐魯單抗、阿特利珠單抗或阿維魯單抗）或靶向CTLA4的單株抗體（例如伊匹單抗和曲美利木單抗）； (x) 基於反義或RNAi的療法，例如針對所列靶標的那些療法。 (xi) 基因療法方法，包括例如替換異常基因（如異常p53或異常BRCA1或BRCA2）之方法；GDEPT（基因定向酶前驅藥療法）方法，如使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌性硝基還原酶的那些方法；以及增強患者對化學療法或放射療法的耐受性之方法（如多重耐藥性基因療法）。

在化合物 (I) 與其他治療劑組合投與的情況下，化合物 (I) 不需要藉由與其他治療劑相同的途徑投與，並且由於不同的物理和化學特性，可以藉由不同的途徑投與。例如，化合物 (I) 可以口服投與以產生和維持其良好的血液水平，而其他治療劑可以靜脈內投與。首次給藥可以根據本領域已知的已建立的方案來進行，然後基於觀察到的效果，由熟練的臨床醫師對劑量、給藥方式和給藥次數進行修改。

其他治療劑的具體選擇將取決於主治醫師的診斷以及他們對個體狀況和適當治療方案的判斷。根據本說明書的這個方面，提供了適合用於在治療癌症中使用的組合，其包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和另一種抗腫瘤劑，特別是在上文的 (i) – (xi) 下所列的抗腫瘤劑中的任一種。具體地，在以上 (i) - (xi) 列出的抗腫瘤劑為要治療的具體癌症的護理標準；熟悉該項技術者將理解「護理標準」的含義。

因此，在本說明書的另一個方面，提供了適合於治療癌症的組合，該組合包含本說明書的組成物和另一種抗腫瘤劑，特別是選自在上文的 (i) – (xi) 下所列的一者的抗腫瘤劑。

在本說明書的另一個方面，提供了適合於治療癌症的組合，該組合包含如本文前面定義的本說明書的組成物和在上文的 (i) 下所列的任一種抗腫瘤劑。

在本說明書的另一個方面，提供了適合用於在治療癌症中使用的組合，該組合包含如上文中所定義的本說明書的組成物和紫杉烷，例如比如紫杉醇或多西他賽，適宜地為多西他賽。

在本說明書的另一個方面，提供了適合於治療癌症的組合，該組合包含本說明書的組成物和另一種抗腫瘤劑，特別是選自在上文的 (ii) 下所列的一者的抗腫瘤劑。

在本說明書的另一個方面，提供了適合用於在治療癌症中使用的組合，該組合包含本文前面定義的本說明書的組成物和在以上 (ii) 下所列的抗激素劑中的任一種，例如在以上 (ii) 中所列的抗雌激素中的任一種、或例如在以上 (ii) 中所列的芳香酶抑制劑。

在本說明書的另一個方面，提供了適合用於在治療癌症中使用的組合，該組合包含如上文中所定義的本說明書的組成物和mTOR抑制劑，例如AZD2014或依維莫司。

在本說明書的另一個方面，提供了適合用於在治療癌症中使用的組合，該組合包含本說明書的組成物和PI3K α抑制劑，例如WO 2014/114928中的那些PI3K α/δ抑制劑。合適的PI3K α/δ抑制劑的一個實例係來自WO 2014/114928的實例3。

在本說明書的另一個方面，提供了適合用於在治療癌症中使用的組合，該組合包含如上文中所定義的本說明書的組成物和帕布昔利布、阿貝西利或瑞博西尼。

在一個方面，本說明書的組成物與上述 (ii) 中所列的抗腫瘤劑、或mTOR抑制劑（如AZD2014或依維莫司）、或PI3K α-抑制劑（如WO 2014/114928中的那些PI3K α/δ抑制劑，特別是其中的實例3）或帕布昔利布、阿貝西利或瑞博西尼的上述組合適用於治療乳癌或婦科癌症，例如乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌或宮頸癌，特別是乳癌，例如ER+ve乳癌。

在此，當使用術語「組合」時，應理解的是這係指同時、分開或順序給藥。在本說明書的一個方面，「組合」係指同時給予。在本說明書的另一個方面，「組合」係指分開給予。在本說明書的另一方面，「組合」係指順序給予。在順序的或分開的投與的情況下，在投與第二組分上的延遲不應該如此以致失去該組合的有益效果。當分開或順序地投與兩種或多種組分的組合時，應當理解的是針對每種組分的劑量方案可以是不同的並且獨立於其他組分。合宜地，本說明書的該等化合物係每日給藥一次。

因此，在本說明書的另一個特徵中，提供了治療需要這種治療的溫血動物（例如人）的癌症之方法，該方法包括向所述動物投與有效量的本說明書的組成物與選自於在上文的 (i) - (xi) 下所列的一者的抗腫瘤劑的組合。

根據本說明書的另一個方面，提供了治療需要這種治療的溫血動物（例如人）的癌症之方法，該方法包括向所述動物投與有效量的本說明書的組成物與選自在以上 (ii) 下所列的抗激素劑中的任一種（例如在以上 (ii) 中所列的抗雌激素中的任一種、或例如在以上 (ii) 中所列的芳香酶抑制劑）的組合。

在本說明書的另一個方面，提供了治療需要這種治療的溫血動物（例如人）的癌症之方法，該方法包括向所述動物投與有效量的本發明的組成物與mTOR抑制劑（例如AZD2014或依維莫司，例如每天劑量高達10 mg的依維莫司）的組合。

在本說明書的另一個方面，提供了治療需要這種治療的溫血動物（例如人）的癌症之方法，該方法包括向所述動物投與有效量的本說明書的組成物與PI3K α-抑制劑（例如WO 2014/114928中的那些PI3K α/δ抑制劑）的組合。合適的PI3K α/δ抑制劑的一個實例係來自WO 2014/114928的實例3。

在本說明書的另一個方面，提供了治療需要這種治療的溫血動物（例如人）的癌症之方法，該方法包括向所述動物投與有效量的本說明書的組成物與帕布昔利布、阿貝西利或瑞博西尼的組合。

在一個方面，治療癌症的以上方法係用於治療乳癌或婦科癌症如乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌或宮頸癌之方法，特別是乳癌，例如ER+-ve乳癌。

在一個實施方式中，在此所述之組成物和方法提供了治療疾病（例如在此所述之疾病）的套組（kit）。該等套組包含在容器中的在此所述之組成物，並且視需要包含根據在此所述之各種方法和方式指導套組的使用的說明書。此類套組還可以包含指示或確定組成物的活性和/或優點的資訊，例如科學文獻參考、包裝插頁材料、臨床試驗結果和/或該等的概述等，和/或描述給藥、給予、副作用、藥物相互作用或對保健服務提供者有用的其他資訊的資訊。該等資訊可以基於各種研究的結果，例如，利用涉及體內模型的實驗動物的研究和基於人類臨床試驗的研究。在此所述之套組可以提供、銷售和/或推銷給保健服務提供者，包括醫師、護士、藥劑師、處方人員等。在一些實施方式中，套組還可以直接銷售給消費者。

本說明書的組成物可以用於診斷和用作研究工具。例如，含有化合物 (I) 之組成物，單獨或與其他化合物組合，可以用作差異和/或組合分析中的工具以闡明在細胞和組織內表現的基因的表現模式。

除可用於人類治療外，本說明書的組成物在獸醫治療寵物、珍奇動物（exotic animal）及家畜（包括哺乳動物、齧齒動物等）中也可以是有用的。適宜地，此類動物包括馬、狗和貓。實例

N -(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-基)-6-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)吡啶-3-胺（化合物 (I)）可根據WO2018/077630A1（實例號17）中揭露之方法製備。

在初步篩選研究之後，藉由乾法製粒方法製備了許多包含化合物 (I)、填充劑、崩散劑和潤滑劑的原型配製物，以進行評估。

在該等原型配製物中，化合物 (I) 之量保持在27% w/w，填充劑的總量設定為65.5% w/w，剩餘的6.5% w/w係崩散劑（5%）和潤滑劑（1.5%）。然後，片劑可以藉由如下詳述的輥壓實由所得到的共混物形成。在建模研究表明所得配製物可實現3年的保質期後，選擇賦形劑。

藉由乾法製粒製備具有表 1 中列出的組成的測試配製物共混物A 至D 。化合物 (I) 以晶體形式A使用。

[ 表 1] ：包含化合物 (I) 之原型配製物
原型 #	化合物 (I) （ % ）	甘露醇（ % ）	MCC （ % ）	DCPA （ % ）	CCS （ % ）	SSG （ % ）	MgSt （ % ）	輥力（kN/cm）
A	27	43.22	23.28	0	5	0	1.5	7
B	27	43.22	23.28	0	0	5	1.5	7
C	27	0	39.9	26.6	0	5	1.5	7
D	27	25.4	31.1	10	0	5	1.5	7

MCC = 微晶纖維素；DCPA = 無水磷酸二鈣；CCS = 交聯羧甲基纖維素鈉；SSG = 羧基乙酸澱粉鈉；MgSt = 硬脂酸鎂

實例 1 ：片劑藉由使用乾混/直接壓縮如下製備：將化合物 (I) 與表中列出的賦形劑（不包括硬脂酸鎂）使用TURBULA^® T2混料器（www.wab-group.com）以30 rpm的速度乾燥混合10分鐘。然後將硬脂酸鎂加入混合物中並且以30 rpm繼續再共混5分鐘。使用配備有13 x 7.5 mm橢圓形沖頭的Killian STYL’One壓力機（www.romaco.com），在120至250 MPa的壓縮壓力下，將乾混合物壓製形成370.4 mg片劑。

實例2：使用乾混/輥壓實方法如下製造片劑：將化合物 (I) 與表中列出的賦形劑（不包括硬脂酸鎂）使用TURBULA^® T2混料器以30 rpm的速度乾燥混合10分鐘，添加一部分硬脂酸鎂（批次重量的0.5%）並且以30 rpm繼續再混合5分鐘。使用GerteisMini-Pactor^® （www.gerteis.com）將混合物輥壓實，其中輥壓力為7 kN/cm，間隙尺寸為2 mm，輥速為2 rpm。隨後，藉由將所得到的帶狀物藉由附接到輥壓機的磨機，將帶狀物磨成顆粒。將所得到的顆粒返回到TURBULA^® T2混料器中，添加剩餘的硬脂酸鎂等分試樣（批重量的1%），並以30 rpm繼續混合5分鐘。使用配備13 x 7.5 mm橢圓沖頭的Piccola Riva經典壓力機（https://riva-europe.co.uk/products/piccola-classic-tablet-press）將潤滑的顆粒壓製形成370.4 mg片劑。

對未壓製的共混物的流動（圖 1 ）和壁摩擦角進行了評估，以評估賦形劑對進入輥壓機的共混物流動的影響。使用Schultz RST-XS環形剪切測試儀（http://www.dietmar-schulze.com/rstxse.html）根據製造商的說明，在1000、2000和4000 Pa的預剪切應力下，在正應力下確定共混物的流函數係數（FFC）。結果（見圖 1 ）顯示，所有試驗配製物，A 至D 具有可接受的輥壓實流動特性，其中共混流函數係數（FFC）為4或4以上係理想的，儘管包括作為填充劑的MCC和DCPA的組合的原型C 表現出比其他原型明顯更高（並且因此更有利）的FFC。這一結果突出了原型C 中的MCC/DCPA系統有潛力作為輥壓實製造方法的穩健配製物選擇，具有最終轉移到連續直接壓縮（CDC）壓片方法所需的流動特性。除了共混物的流動特性之外，應變率敏感性（SRS）（如下文進一步討論的）係評估特定配製物是否適於轉移到CDC製造方法的關鍵決定因素，因為材料可以共混在一起以產生用於壓縮/壓片的均勻共混物的速度決定了方法通量。

連續直接壓縮（CDC）係一種非常期望的壓片選擇，因為活性成分和賦形劑的恒定進料可以輸入到共混/造粒過程和壓縮/壓片步驟相組合的過程中，以實現所期望的片劑作為輸出。根據需要，可在CDC過程中加入另外的磨製和篩分步驟。CDC的優點包括無需在設備之間轉移材料，消除潛在的材料損耗，並實現加速的減少的足跡、流線型過程，從而降低貨物成本。良好的流動特性對於藉由CDC過程壓片的重複性係必不可少的。

還評估了共混物的壁摩擦角（WFA），並且在所有情況下都在65%至68%的範圍內測量，其係與中等黏附性能相關的值。因此，原型共混物都具有可接受的FFC和WFA值。

然後，如上所述，將原型共混物在7 kN/cm的恒定輥力下進行輥壓實在120-250 MPa的壓縮壓力下直接壓實。

藉由上述輥壓實過程由原型共混物生產的已製造片劑的脫模力數據如圖 2 所示。選擇＜800N的脫模力作為目標，以避免壓縮過程中的黏孔和片缺陷。結果表明，配製物中DCPA的量增加實現脫模力降低，其中MCC/DCPA共混物實現脫模力低於800 N，而MCC/甘露醇共混物A和B的脫模力約為1000 N。

片劑的孔隙率由片劑的表觀密度和真密度使用以下等式 (I) 確定：孔隙率=100 x (表觀密度/真密度) (I)

片劑 (II) 之真密度係藉由使用AccuPyc II 1345比重瓶（詳見https://www.micromeritics.com/Product-Showcase/AccuPyc-II-1340.aspx）的氦比重瓶測定法獲得的，這係允許片劑的體積藉由氣體置換排除表面和內部孔的技術。真密度=固體質量/體積 (II)

相反，當使用以下標準等式 (III) 計算片劑體積時，包括片劑表面上和內部的孔。片劑體積 = (((2π(罩體高度)2 c (3 x 曲率半徑 - 罩體高度)) /3)+(( π(直徑/2)2) x (厚度-2 x 罩體高度)) (III)

將十一個片劑精確稱重，放入先前用於校準的樣本杯中，並按照製造商的說明進行分析。

根據每片的尺寸和它們的重量，使用以下等式分別計算10個片劑的片劑包膜密度（表觀密度）：表觀密度 = 片劑質量 ÷ 片劑包膜體積 (IV)

硬度和拉伸強度：使用Sotax HT100（www.Sotax.com）確定藉由輥壓實從配製物A至D生產的10個片劑的重量、硬度、厚度和直徑。拉伸強度係根據Sotax HT100產生的硬度數據和片劑尺寸以及壓縮工具尺寸使用Pitt方程計算得出（參見K. G. Pitt & M. G. Heasley Powder Technology[希斯萊粉末技術], 2013 (238) 第169-175頁）。

從圖 3 可以看出，在四個原型配製物批次中，僅有包含MCC和DCPA作為填充劑的配製物C始終實現具有目標拉伸強度＞ 2 MPa的片劑。片劑係根據上述實例1生產的100 mg強度片劑（370.4 mg壓縮重量）。有利的是，用配製物C 生產的片劑的孔隙率也證明高於其他片劑批次的孔隙率，這表明配製物C 的過壓縮風險較低，這係可再現釋放特性所希望的特性。

確定有助於從化合物 (I) 與MCC/DCPA的共混物製造片劑的穩健和可再現的特性的共混物的物理特性後，使用USP 2儀器進行了溶解實驗以確定分子的崩散。藉由輥壓實由配製物C 製備的片劑在30分鐘內實現了期望的85%溶解，這係速釋配製物的特徵。

為了擴展化合物 (I) 與作為填充劑的MMC/DCPA的配製物的本已有利的譜，進行了實驗以確定MCC/DCPA配製物是否還將實現應變率敏感性約為20%或更低（這將允許進行高速製造，例如藉由藉由輥壓實藉由連續直接壓縮）的配製物共混物。此外，需要確定在壓實後可實現具有高拉伸強度（＞ 2 MPa）的片劑的設計空間。根據上述實例1和2製備表2中詳述的第二組配製物以及片劑。這組配製物可以確定MCC比DCPA的最佳配比率。[ 表 2] 包含 AZD9833 和各種比率的 MCC 比 DCPA 的原型配製物 E 、 F 、 C 、 G 和 H

原型 #	AZD9833 （ % ）	MCC （ % ）	DCPA （ % ）	SSG （ % ）	MgSt （ % ）	DCPA 比率（ 1-MCC 比率）
E (14)	27	66.5	0	5	1.5	0.0
F (13)	27	49.875	16.625	5	1.5	0.25
C (11)	27	39.9	26.6	5	1.5	0.40
G (15)	27	26.6	39.9	5	1.5	0.60
H (16)	27	9.975	56.525	5	1.5	0.85

SSG = 羧基乙酸澱粉鈉；MgSt = 硬脂酸鎂

配製物中各組分的應變率敏感性（SRS）由以下等式計算： SRS = 100(Py (快) - Py (慢))/ Py (慢) 其中屈服壓力Py藉由Heckel法確定，使用壓實模擬器（Phoenix，由梅林粉末表徵公司（Merlin Power Characterisation Ltd）提供服務，見https://www.merlin-pc.com/services/strain-rate-sensitivity），其配備有10 mm直徑、圓形、平面沖頭和模組。更詳細地，將配製物E 、F 、C 、G 和H 中每種的單獨成分的等分試樣（約327 mg）以每秒300（快速）和0.1（慢）mm的沖頭速度壓縮至理論零孔隙率。在25到75 MPa的沖頭壓力範圍內計算出屈服壓力（Py）。然後基於配製物中每種組分的體積比例計算配製物的總應變率敏感性。

藉由上述技術測量的配製物E 、F 、C 、G 和H 的應變率敏感性如以下圖 4 所示。從圖 4 可以看出，具有25%或更多DCPA作為填充劑的組成物，即具有3個MCC比1個DCPA的最大比率或MCC:DCPA 3:1的那些組成物，給出約20%或更低的期望應變率敏感性。

還測量了由配製物E 、F 、C 、G 和H 藉由直接壓實製備的片劑的拉伸強度，並顯示在圖 5 中。從圖 5 中可以看出，所有配製物均實現了拉伸強度為2 MPa或更高的片劑，其中觀察到拉伸強度隨著MCC含量而增加。來自圖 4 和5 的數據一起顯示在圖 6 中，以說明具有最佳SRS並實現具有期望的拉伸強度的片劑的組成物。藉由以上實例2的過程使用輥壓實製備的片劑也顯示出＞2 MPa的期望拉伸強度。

藉由溶解實驗對含有MCC/DCPA的配製物的特性進行了最終確認。本文所述之溶解實驗如下進行：根據美國藥典使用儀器II（槳（paddle）），用900 mL pH 6.8的磷酸鹽緩衝液（50 mM NaH₂ PO₄ ）或模擬胃液（SGF），在37°C溫度。分別在0、5、10、15、20、30、45、60和90分鐘取出溶解介質樣本（15 mL），通過注射器過濾器（10 μm UHMWPE套管 + 0.45 μm PES注射器）過濾，丟棄前6 mL。藉由在253 nm（pH 6.8）或263 nm（SGF）的波長下相對標準溶液的UV分析（Cary 60紫外分光光度計）來量化剩餘溶液中的藥物物質的濃度。採樣60分鐘後，攪拌速度增加到250 rpm。通常，本說明書中所揭露的溶解結果係基於三次重複性測試的平均值。

對配製物E 、F 、C 、G 和H 進行的溶解實驗的結果顯示在圖 7a 和7b 中。目標係在30分鐘內達到至少85%溶解的速釋譜。從圖 7a 可以看出，在體外USP 2研究中，USP 2儀器中的溶解速率隨DCPA含量的增加而降低。據信，30分鐘後觀察到的溶解下降係由於錐形化引起的，這係溶解測試的一個已知問題，其中未溶解的物質在USP 2儀器中槳下方的停滯區中形成堆，這抑制溶解。從圖 7a 可以看出，錐形化效應可以藉由提高攪拌速度來克服（如在60分鐘時間點所做的那樣）。儘管錐形化對體外環境係特定的，並且不應損害體內釋放性能，但是出於品質保證的目的，即為了確保在批釋放之前的批間性能，理想的是具有可重現的溶解譜（在USP 2儀器中，在30分鐘內＞85%）。據信，對於具有較高DCPA含量的配製物，所觀察到的錐形化效應源自USP 2儀器中槳下方高密度區域的形成，其中聚集了未溶解的物質集，僅當增加攪拌速度時，才充分擾亂該高密度區域。從圖 7b 可以看出，在30分鐘內提供85%的溶解並且還具有期望應變率敏感性（圖 4 ）和拉伸強度（圖 5 ）的MCC : DCPA比率係MCC : DCPA比率3 : 1到3 : 2的那些。

選擇米色Opadry II包衣進行初步開發研究。使用O'Hara Labcoat（www.oharatech.com）在包衣供應商推薦的參數下對20和100 mg片劑強度進行包衣。兩種強度均包衣成功，沒有觀察到任何外觀缺陷。片劑的組成見下表3。[ 表 3] AZD9833 米色膜包衣片劑的定量組成和定性組成

材料	功能	等級	% w/w
AZD9833	API	AZ	27.0
MCC	填充劑	Avicel PH-102	39.9
DCPA	填充劑	Calipharm A	26.6
SSG	崩散劑	Glycolys LV	5.0
硬脂酸鎂	顆粒外潤滑劑	彼得格雷文公司	0.5
硬脂酸鎂	顆粒外潤滑劑	彼得格雷文公司	1.0
米色Opadry II	包衣	色母類（Coloron）	4.9% w/w（20 mg） 3.3 w/w（100 mg）

表 3 包衣片劑在SGF中的溶解性能如圖 8 所示。20 mg和100 mg的片劑強度均顯示出速釋譜，30分鐘釋放＞85%，與未包衣片劑的譜相當（見圖 7 的原型C）。實驗在最初的60分鐘內以50 rpm的速度進行攪拌，在此階段，攪拌速率增加到200 rpm。觀察到100 mg片劑強度的錐形化跡象，儘管仍獲得目標溶解譜。

在人志願者中進行的相對生體可用率研究的初步結果表明，以口服溶液或片劑形式施用等劑量的AZD9833後，測得的AZD9833血漿水平無顯著差異。本研究中評估的片劑是藉由直接壓縮（DC，其特性代表通過連續直接壓縮（CDC）製造的片劑）或輥壓實（RC）由根據本說明書的配製物製造的。片劑和口服溶液之間的藥物暴露等效性證實了根據本說明書的配製物在臨床環境中的實用性，也證實了RC和DC製造的片劑在其遞送譜方面之等效性。在研究中施用的AZD9833劑量是75 mg（片劑和溶液）和300 mg（僅片劑）。

無

為了充分地理解本說明書，請參考以下附圖。

[ 圖 1] ：原型配製物共混物A 至D 之流函數係數（FFC）。

[ 圖 2] ：在STYL’One壓力機上測量的由原型配製物共混物A 至D 製成的片劑之脫模力數據。

[ 圖 3] ：使用模擬Korsch XL 200的STYL’One壓力機在50 rpm下由配製物共混物A 至D 製成的片劑之拉伸強度和孔隙率數據。

[ 圖 4] ：配製物共混物E 、F 、C 、G 和H 之應變率敏感性圖。

[ 圖 5] ：配製物E 、F 、C 、G 和H 的拉伸強度。

[ 圖 6] ：組合圖，其顯示配製物共混物E 、F 、C 、G 和H 的應變率敏感性以及由該等共混物生產的片劑之拉伸強度。

[ 圖 7a] ：片劑配製物E 、F 、C 、G 和H 在USP2儀器中在SGF中之溶解。

[ 圖 7b] ：顯示了在USP2儀器中在SGF中30分鐘時作為MCC比DCPA的比率的函數的平均溶解之圖。

[ 圖 8] ：使用USP 2儀器在50 rpm下的20和100 mg包衣片劑在SGF中之溶解。

無

Claims

一種藥物配製物，該藥物配製物包含N -(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-基)-6-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)吡啶-3-胺、微晶纖維素（MCC）和無水磷酸二鈣（DCPA）。
一種速釋的如請求項1所述之藥物配製物。
如前述任一請求項所述之藥物配製物，其中N -(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-基)-6-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)吡啶-3-胺的量高達60% w/w。
如前述任一請求項所述之藥物配製物，其中N -(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-基)-6-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)吡啶-3-胺的量係27% w/w。
如前述任一請求項所述之藥物配製物，其中MCC比DCPA的比率係3 : 1至2 : 3。
如前述任一請求項所述之藥物配製物，其中MCC比DCPA的比率係3 : 1至3 : 2。
如前述任一請求項所述之藥物配製物，其中MCC和DCPA的組合量係15% w/w至85% w/w。
如前述任一請求項所述之藥物配製物，其中MCC和DCPA的組合量係40% w/w至85% w/w。
如前述任一請求項所述之藥物配製物，該藥物配製物還包含高達10% w/w的量的至少一種另外崩散劑，視需要其中該崩散劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮和羧基乙酸澱粉鈉。
如請求項9所述之藥物配製物，其中該至少一種另外崩散劑係羧基乙酸澱粉鈉。
如請求項9或請求項10所述之藥物配製物，其中該至少一種另外崩散劑以高達5% w/w的量存在。
如前述任一請求項所述之藥物配製物，該藥物配製物還包含高達4% w/w的量的至少一種潤滑劑，視需要其中該崩散劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂醯富馬酸鈉（SSF）。
如請求項12所述之藥物配製物，其中該至少一種潤滑劑係硬脂酸鎂。
如請求項12或請求項13所述之藥物配製物，其中該至少一種潤滑劑以高達1.5% w/w的量存在。
如前述任一請求項所述之藥物配製物，該藥物配製物呈片劑形式，視需要其中該片劑係包衣的。
如請求項15所述之片劑，該片劑含有25 mg、50 mg或100 mg的N -(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-基)-6-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)吡啶-3-胺。
一種膠囊，該膠囊含有如請求項1至14中任一項所述藥物配製物。
一種製造如請求項15所述之片劑之方法，該方法包括如下步驟： i) 將N -(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-基)-6-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)吡啶-3-胺與MCC和DCPA進行乾法製粒以形成共混物；以及 ii) 將該共混物壓縮成片劑。
如請求項18所述之方法，其中該壓縮成片劑係藉由輥壓實來完成。
如請求項18或請求項19所述之連續直接壓縮方法。