ES2712064T3

ES2712064T3 - Composiciones farmacéuticas

Info

Publication number: ES2712064T3
Application number: ES11779278T
Authority: ES
Inventors: Hong Wen; Natrajan Kumaraperumal; Richard Nause
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2010-10-14
Filing date: 2011-10-14
Publication date: 2019-05-09
Anticipated expiration: 2031-10-14
Also published as: AR083417A1; PH12013500695A1; JP6060081B2; BR112013008757A2; KR20130100311A; JP2013539794A; DK2627319T3; PE20140375A1; RU2595866C2; AU2011316003B2; AU2011316003A1; SI2627319T1; US20150320687A1; ECSP13012755A; MX2013004162A; CA2813781A1; GT201300096A; HUE043524T2; CN103179957A; CN103179957B

Abstract

Una composición farmacéutica en forma de un comprimido con un recubrimiento de película opcional que contiene a) una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal de sodio del compuesto ácido trans-(4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin- 3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético 5 de fórmula (I),**Fórmula** b) laurilsulfato de sodio como tensioactivo con propiedades lubricantes, en donde dicho tensioactivo está presente en una cantidad entre 0,1 y 5% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con película opcional y basada en el ácido libre del compuesto de fórmula (I); c) hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, ambas de viscosidad media a alta, y sus combinaciones, como aglutinante seco, en donde dicho aglutinante seco está presente en una cantidad entre 2 y 20% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con película opcional y basada en el ácido libre del compuesto de fórmula (I); d) un relleno elegido entre celulosa microcristalina, fosfato dicálcico anhidro, lactosa anhidra y sus mezclas, y una combinación de celulosa microcristalina y fosfato dicálcico anhidro, y una combinación de celulosa microcristalina y lactosa, y en donde dicho relleno está presente en una cantidad entre 4% y 85% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con película opcional y basada en el ácido libre del compuesto de fórmula (I), y e) glicolato sódico de almidón como desintegrante, en donde dicho desintegrante está presente en una cantidad entre 1 y 10% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con película opcional y basada en el ácido libre del compuesto de fórmula (I).

Description

DESCRIPCION

Composiciones farmaceuticas

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen acido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, por ej. su sal de sodio, como principio activo en un soporte adecuado. La presente invencion tambien se refiere a los procesos para su preparacion y a su uso como medicamentos.

Segun se da a conocer en el documento WO 2007/126957, un genero de compuestos como inhibidores de DGAT1, incluido, como Ejemplo 5-1, el compuesto acido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-

y su sal sodica

se puede emplear en el tratamiento de una afeccion o un trastorno como afecciones inflamatorias, obesidad, diabetes y trastornos metabolicos relacionados.

La administracion de dichos agentes farmaceuticos por via oral se prefiere a la administracion parenteral porque permite la autoadministracion por los pacientes en tanto que las formulaciones parenterales en la mayorfa de los casos deben ser administradas por un medico o personal paramedico. Tambien es importante que las formas farmaceuticas que se fabrican y se suministran al paciente tengan un alto grado de uniformidad en la cantidad de sustancia farmacologica entre las formas farmaceuticas individuales. Ademas, la formulacion debe tener un buen perfil de disolucion y un optimo perfil de liberacion del farmaco in vivo con minima variabilidad entre unidades.

El documento WO 2007/126957 menciona que los compuestos dados a conocer en este documento se pueden emplear en la fabricacion de composiciones farmaceuticas, preferentemente comprimidos que contienen varios excipientes como tensioactivos con propiedades lubricantes, aglutinantes secos con propiedades desintegrantes, rellenos o desintegrantes, asf como lubricantes. Por otra parte, el documento WO 2007/126957 no da a conocer ninguna composicion farmaceutica particular, especialmente no menciona la sal sodica del compuesto acido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico, y en cambio permanece completamente generica en este sentido.

El documento WO 2011/123401 da a conocer formulaciones en comprimido de la sal sodica del compuesto acido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico, las cuales sin embargo no resuelven los problemas particulares de dicho compuesto:

El compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en particular su sal sodica, es una sustancia farmacologica que es diffcil de formular debido a sus propiedades fisicoqufmicas. Mas particularmente, la sal sodica del compuesto de formula (I), descrita antes como el compuesto de formula (II), es higroscopica, poco soluble y muy permeable, con una elevada absorcion de humedad a un 95% de humedad relativa. Tambien es semejante a un plato, muy esponjosa y de naturaleza pegajosa. Tambien tiene deficientes caracterfsticas de flujo.

Estas caracterfsticas de la sustancia farmacologica la vuelven particularmente problematica para desarrollar formulaciones que contengan el compuesto de formula (II) que puedan soportar las fuerzas de compresion necesarias para un comprimido de la composicion farmaceutica con una ventana de dureza adecuada.

Ademas, no es trivial elaborar formulaciones orales del compuesto de formula (II) en forma de comprimidos con las propiedades requeridas deseables tales como buena fluidez, comportamiento de compresion (por ejemplo, que no se adhiera durante la compresion del comprimido), friabilidad y/o velocidad de disolucion, de manera confiable y robusta. En consecuencia, existe la necesidad de una formulacion galenica adecuada y robusta que supere los problemas anteriores relacionados con las propiedades del compuesto de formula (II).

Durante el transcurso del desarrollo, se observo que era diffcil lograr una formulacion de ese tipo. Las formulaciones del Ejemplo 1, por ejemplo, como las dadas a conocer en el documento WO 2011/123401, fueron muy sensibles a los parametros del proceso. Se observo que la compresion a diferentes durezas daba lugar a perfiles de disolucion muy diferentes. Por lo tanto, fue necesario reducir la variabilidad de comprimido a comprimido de la liberacion del farmaco de la formulacion, ya que esto tendrfa un impacto importante sobre la disponibilidad in vivo del farmaco. Tambien fue necesario desarrollar una formulacion que fuera mas robusta frente a los parametros del proceso, lo que evitarfa uno de los problemas principales asociados con el compuesto de formula (II), es decir la adherencia.

Resumen de la invencion

Sorprendentemente se descubrio que el uso de una combinacion de excipientes especfficos permite la preparacion de composiciones farmaceuticas, en particular en forma de comprimidos el documento, que superan los inconvenientes identificados antes.

La invencion proporciona, por lo tanto, una composicion farmaceutica en forma de comprimido con un recubrimiento de pelfcula opcional, que contiene

a) una cantidad terapeuticamente eficaz de la sal sodica del compuesto acido f/'ans-(4-(4-[5-(6-trifluorometilpiridin-3-ilamino)-piridin-2-il-fenil}-ciclohexil)-acético de fórmula (I),

b) laurilsulfato de sodio como tensioactivo con propiedades lubricantes,

en donde dicho tensioactivo esta presente en una cantidad entre 0,1 y 5% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con pelfcula opcional y basada en el acido libre del compuesto de formula (I); c) hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, ambas de viscosidad media a alta, y sus combinaciones, como aglutinante seco con propiedades desintegrantes,

en donde dicho aglutinante seco esta presente en una cantidad entre 2 y 20% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con pelfcula opcional y basada en el acido libre del compuesto de formula (I); d) un relleno elegido entre celulosa microcristalina, fosfato dicalcico anhidro, lactosa anhidra y sus mezclas, y una combinacion de celulosa microcristalina y fosfato dicalcico anhidro, y una combinacion de celulosa microcristalina y lactosa, y

en donde dicho relleno esta presente en una cantidad entre 4% y 85%, y

e) glicolato sodico de almidon como desintegrante,

en donde dicho desintegrante esta presente en una cantidad entre 1 y 10% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con pelfcula opcional y basada en el acido libre del compuesto de formula (I). Dicha formulacion presenta una o mas, por ej. 1,2 o 3 de las caracterfsticas deseables siguientes:

- un perfil de disolucion que es adecuado para la administracion del agente terapeutico;

- un perfil de compresion con una ventana de dureza amplia que sigue proporcionando una friabilidad, una dureza, y un tiempo de desintegracion y disolucion aceptables;

- una estabilidad suficiente para lograr una vida util razonable;

- se puede lograr facilmente una carga de farmaco relativamente alta, si se desea.

Tambien se pueden obtener las formulaciones de la presente invencion a traves de un proceso de fabrication robusto, que proporcione buena fluidez, compactabilidad, y que minimice los problemas de adherencia y de decapado de las mezclas de compresion en la compresora rotatoria. El proceso y las formulaciones se pueden llevar a una escala mayor, con un rendimiento reproducible.

Las realizaciones preferidas son las definidas en este documento y en las reivindicaciones dependientes.

Descripcion detallada

La composicion farmaceutica de conformidad con la presente invencion, es la definida en la reivindicacion 1. El uso de los excipientes especificados supera sorprendentemente los problemas de formular el compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en particular la sal sodica de formula (II), como una forma farmaceutica solida oral.

En particular, la presente invencion proporciona una composicion que presenta buena estabilidad fisica y quimica durante el almacenamiento, que tiene un buen perfil de disolucion, que no es sensible a los parametros de fabricacion y en la que se minimiza la variacion de unidad a unidad en la liberacion del farmaco.

En particular, la presente invencion tambien proporciona un proceso que permite lograr la maxima carga de farmaco y que no es sensible a los parametros de fabricacion.

Los inventores de la presente observaron que la presencia de un tensioactivo que tambien tenga propiedades lubricantes reduce considerablemente la tendencia a adherirse de la formulacion, ademas de mejorar las propiedades de disolucion y procesamiento de las composiciones de la presente invencion. Por lo tanto las composiciones farmaceuticas de la presente invencion contienen laurilsulfato de sodio (SLS) como tensioactivo con propiedades lubricantes, en donde dicho tensioactivo esta presente en una cantidad entre 0,1 y 5% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con pelicula opcional y basada en el acido libre del compuesto de formula (I).

El tensioactivo o la combinacion de tensioactivos se puede emplear en una cantidad que varia entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5%, preferentemente entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 3%, por ejemplo de 2% en peso del comprimido (antes de cualquier recubrimiento con pelicula opcional). Estos porcentajes se basan en el compuesto de formula (I) y si se usa una sal los porcentajes se adaptaran como corresponde.

Los problemas de adherencia durante la compactacion con rodillo y la compresion subsiguiente (con fuerzas de 5 kN y menores) tambien son superados por la presencia de un aglutinante seco con propiedades lubricantes. Por otra parte, la presencia de un aglutinante de ese tipo proporciona lecturas de fuerza de rodamiento en la compactacion con rodillo mas estables que las obtenidas en composiciones sin dicho aglutinante. Por lo tanto, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion contienen ademas hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, ambas de viscosidad media a alta, y sus combinaciones, como aglutinante seco, en donde dicho aglutinante seco esta presente en una cantidad entre 2 y 20% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con pelicula opcional y basada en el acido libre del compuesto de formula (I).

Los aglutinantes secos que se pueden emplear de conformidad con la presente invencion incluyen hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, ambas preferentemente de viscosidad media a alta, por ejemplo grados de viscosidad 3 o 6 cps, por ejemplo hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC LH-21); y sus combinaciones. Un aglutinante muy preferido es hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC LH-21).

El aglutinante seco o la combinacion de aglutinantes secos se puede emplear en una cantidad que varia entre aproximadamente 2% y aproximadamente 20%, preferentemente entre aproximadamente 5% y aproximadamente 15%, por ejemplo, aproximadamente 10% en peso del comprimido (antes de cualquier recubrimiento con pelicula opcional). Estos porcentajes se basan en el compuesto de formula (I) y si se usa una sal los porcentajes se adaptaran como corresponde.

Los rellenos que se van a emplear de conformidad con la presente invencion incluyen celulosa microcristalina (por ej., celulosa MK GR y productos disponibles bajo las marcas registradas AVICEL, FILTRAK, HEWETEN o PHARMACEL, Vivapur, emcocel, tabulosa), fosfato dicalcico anhidro, lactosa anhidra y sus combinaciones, y una combinacion de celulosa microcristalina y fosfato dicalcico anhidro, y una combinacion de celulosa microcristalina y lactosa, y en donde dicho relleno esta presente en una cantidad entre 4% y 85%.

Preferentemente, el relleno es celulosa microcristalina, fosfato dicalcico anhidro y lactosa anhidra, o una de sus mezclas. Se puede usar una combinacion de rellenos como combinaciones de celulosa microcristalina y fosfato dicalcico anhidro y combinaciones de celulosa microcristalina y lactosa.

El relleno o la combinacion de rellenos se puede emplear en una cantidad que varia entre aproximadamente 4% y aproximadamente 85%, preferentemente entre aproximadamente 20% y aproximadamente 85%, muy preferentemente entre aproximadamente 50 y 80%, por ej. de 50-65% o 70-80% en peso del comprimido (antes de cualquier recubrimiento con pelicula opcional). Estos porcentajes se basan en el compuesto de formula (I) y si se usa una sal los porcentajes se adaptaran como corresponde.

Cuando se usan combinaciones de los rellenos, estas se pueden usar en una relacion entre 1:1 y 1:5, preferentemente en una relacion de 1:2.

En una realizacion, el relleno es una combinacion de celulosa microcristalina y otro relleno, por ej. fosfato dicalcico anhidro o lactosa, en donde la relacion entre la celulosa microcristalina y la lactosa, o la celulosa microcristalina y el fosfato dicalcico anhidro es de 1:2.

Los desintegrantes que se pueden emplear en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden ser extragranulares o intragranulares, o ambos. Los ejemplos de desintegrantes que se pueden emplear de conformidad con la presente invencion incluyen glicolato sodico de almidon (SSG) en donde dicho desintegrante esta presente en una cantidad entre 1 y 10% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con pelicula opcional y basada en el acido libre del compuesto de formula (l).

El desintegrante o la combinacion de desintegrantes se puede emplear en una cantidad que varia entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10%, muy preferentemente entre aproximadamente 1% y aproximadamente 6% en peso del comprimido (antes de cualquier recubrimiento con pelicula opcional). En una realizacion, el desintegrante esta presente en una cantidad que es 2, 6 o 9% en peso del comprimido. Estos porcentajes se basan en el compuesto de formula (I) y si se usa una sal, los porcentajes se adaptaran como corresponde.

Los lubricantes pueden proporcionar ventajas en la formulacion de una composicion farmaceutica cuando el farmaco es poco soluble en agua y se utiliza un proceso de compactacion, tal como un proceso de compactacion con rodillos con cargas de farmaco tan altas como 25% p/p. Por consiguiente, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden contener ademas uno o mas, por ej., 1,2 o 3 lubricantes.

Los lubricantes que se pueden emplear de conformidad con la presente invencion incluyen, pero no exclusivamente, estearato de magnesio, silicato de aluminio o calcio, acido estearico, cutina, PEG 4000-8000, talco y sus combinaciones, preferentemente estearilfumarato de sodio o estearato de magnesio, mas preferentemente estearilfumarato de sodio.

El lubricante o los lubricantes se pueden emplear en una cantidad que varia entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 10%, preferentemente entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 5%, por ej., de 2-3% en peso del comprimido (antes de cualquier recubrimiento con pelicula opcional). Estos porcentajes se basan en el compuesto de formula (I) y si se usa una sal, los porcentajes se adaptaran como corresponde.

El compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se puede emplear en una cantidad que varia entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 50%, preferentemente entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 30%, muy preferentemente entre aproximadamente 1 y 30% en peso de las composiciones farmaceuticas (antes de cualquier recubrimiento con pelicula opcional). El compuesto de formula (I) puede estar presente en 2, 10, 15, 20, 25 y 30% en peso de las composiciones farmaceuticas. Estos porcentajes se basan en el compuesto de formula (I) y si se usa una sal, los porcentajes se adaptaran como corresponde.

Los aditivos farmaceuticamente aceptables adecuados para usar en las composiciones farmaceuticas, en particular en forma de comprimidos, de acuerdo con la presente invencion incluyen, pero no exclusivamente, deslizantes, colorantes y sus combinaciones. La cantidad de cada aditivo en una combinacion farmaceutica oral de dosis fija puede variar dentro de los intervalos convencionales en el area.

Los deslizantes adecuados incluyen, pero no exclusivamente, dioxido de silicio coloidal (por ej., Aerosil 200), trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidon, talco y sus combinaciones. Cuando estan presentes, uno o mas deslizantes en la capa que contiene el componente a) se pueden emplear en una cantidad que varia entre aproximadamente 00,05% y aproximadamente 5%, preferentemente entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 1%, mas preferentemente entre aproximadamente 0,25% y aproximadamente 1%, por ej., de 0,25 o 0,5% en peso del comprimido (antes de cualquier recubrimiento con pelicula opcional). Estos porcentajes se basan en el compuesto de formula (I) y si se usa una sal, los porcentajes se adaptaran como corresponde.

En este documento se describen diversas realizaciones enumeradas de la invencion. Se reconocera que las caracteristicas especificadas en cada realizacion se pueden combinar con otras caracteristicas especificadas, en donde las caracteristicas especificadas son las que se describen en cada realizacion, y tambien en la presente memoria, para proporcionar otras realizaciones de la presente invencion.

En una primera realizacion 1, la invencion proporciona una composicion farmaceutica como la que se describe en la reivindicacion 1.

En otras realizaciones de la invencion, las composiciones farmaceuticas provistas en este documento pueden contener ademas lubricantes, deslizantes, colorantes y sus combinaciones, segun se detallo antes.

En un aspecto preferido, las cantidades de cada uno de los excipientes, y la cantidad del compuesto de formula (I), o de una de sus sales farmaceuticamente aceptables, son las que se describen en este documento y como las descritas en los ejemplos.

En toda la presente solicitud, los diversos terminos son los que se definen a continuacion:

Dureza: el termino "dureza" tambien denominado comunmente "fuerza de ruptura" o "resistencia a la trituracion", segun se usa en este documento, se refiere a la fuerza necesaria para causar que un comprimido falle (es decir se rompa) en un plano especifico.

La dureza se mide por metodos estandar conocidos por los expertos en la materia, vease por ejemplo el procedimiento armonizado indicado en las farmacopeas USP <1217> y EP 2.9.8 y JP. Si el comprimido es demasiado blando, no resistira la manipulacion durante el procesamiento subsiguiente, como el recubrimiento o el acondicionamiento y las operaciones de transporte. Asimismo, si el comprimido es demasiado duro, puede no desintegrarse en el lapso de tiempo requerido o no cumplir con las especificaciones de disolucion. Un principio general para la prueba de dureza es que cuanto mas grande es el comprimido, mayor es la dureza. Por lo tanto, es un objetivo del formulador mejorar el perfil de compresion/la dureza de modo de minimizar la influencia de la dureza sobre el tiempo de desintegracion y disolucion, y maximizar la carga de farmaco.

Perfil de liberacion: el termino "liberacion" segun se usa en este documento, se refiere a un proceso mediante el cual la combinacion farmaceutica de dosis oral fija se pone en contacto con un liquido y el liquido transporta el farmaco o los farmacos fuera de la forma farmaceutica hacia el liquido que rodea dicha forma farmaceutica. La combinacion de la velocidad de liberacion y la duracion de la liberacion que presenta una determinada forma farmaceutica en un paciente, se puede describir como su perfil de liberacion in vivo. Los perfiles de liberacion/disolucion de las formas farmaceuticas pueden exhibir diferentes velocidades y duraciones de liberacion, y pueden ser continuos. Los perfiles de liberacion continuos incluyen perfiles de liberacion en los cuales uno o mas, por ej., 1, 2 o 3 principios activos se liberan continuamente, ya sea a una velocidad constante o variable. Un perfil de liberacion del farmaco adecuado para la composicion farmaceutica puede ser por ejemplo 80% en el transcurso de 45 minutos.

Desintegracion: el termino "desintegracion" segun se usa en este documento, se refiere a un proceso en el que la combinacion farmaceutica de dosis oral fija, se deshace en particulas separadas y se dispersa, habitualmente por medio de un liquido. La desintegracion se logra cuando la forma farmaceutica solida oral se encuentra en un estado en el que cualquier residuo de dicha forma farmaceutica solida oral, excepto fragmentos insolubles de recubrimiento o de cubierta de una capsula, si estan presentes, que permanecen en el tamiz del aparato de prueba, es una masa blanda que no tiene un nucleo firme palpable de conformidad con USP<701 >. El liquido para determinar la propiedad de desintegracion es agua, como agua de grifo o agua desionizada. El tiempo de desintegracion se mide por metodos estandar conocidos por los expertos en la materia, vease el procedimiento armonizado indicado en las farmacopeas USP <701 > y EP 2.9.1 y JP.

Velocidad de disolucion: el termino "disolucion" segun se usa en este documento, se refiere a un proceso mediante el cual una sustancia solida, en este caso los principios activos, se dispersa en forma molecular en un medio. La velocidad de disolucion de los principios activos de la combinacion farmaceutica de dosis oral fija de la invencion, se define mediante la cantidad de sustancia farmacologica que se solubiliza por unidad de tiempo en condiciones estandarizadas de interfase liquido/solido, temperatura y composicion del solvente. La velocidad de disolucion se mide por metodos estandar conocidos por los expertos en la materia, vease el procedimiento armonizado indicado en las farmacopeas USP <711> y EP 2.9.3 y JP. Para los fines de esta invencion, la prueba para medir la disolucion de los principios activos individuales se realiza segun la farmacopea USP <711> a pH 4,5 utilizando un elemento de agitacion de paletas a 75 rpm (revoluciones por minuto). El medio de disolucion es preferentemente una solucion amortiguadora, generalmente una solucion amortiguadora de fosfato, especialmente una como la descrita en el ejemplo "Prueba de disolucion". La molaridad de la solucion amortiguadora es preferentemente 0,1 M.

Un perfil de disolucion adecuado para un farmaco que se disuelve lentamente o es poco soluble en agua (BCS clase 2) puede ser por ejemplo, mas de 80%, por ej. 85% de disolucion en el transcurso de 30, 45 o 60 minutos, vease por ej. Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, agosto de 1997, p. 5.

El termino "particulado" segun se usa en este documento, se refiere a un estado de la materia que se caracteriza por la presencia de particulas discretas, pellas, perlas o granulos, independientemente de su tamano, forma o morfologia. Cuando hay muchas particulas presentes, estas se denominan multiparticulados. Generalmente, los particulados tienen un tamano promedio menor de aproximadamente 3 mm, preferentemente entre aproximadamente 1 pm y 3 mm. Por " tamano promedio de particula" se quiere dar a entender que al menos 50% de los particulados tienen un tamano de particula menor que aproximadamente el valor indicado, en peso. El tamano de particula se puede determinar basandose en el peso del tamano promedio de particula medido mediante tecnicas de medicion del tamano de particulas convencionales, bien conocidas por los expertos en la materia. Dichas tecnicas incluyen, por ejemplo, fraccionamiento por flujo de campo de sedimentacion, espectroscopia de correlacion de fotones, dispersion de la luz y centrifugacion con disco.

Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapeuticamente eficaz" se refieren a la cantidad de principio o agente activo que detiene o reduce el progreso de la afeccion en tratamiento o que de lo contrario cura total o parcialmente, o actua paliativamente sobre la afeccion.

La expresion "cantidad profilacticamente eficaz" se refiere a la cantidad de principio o agente activo que previene el inicio de la enfermedad, la afeccion o el trastorno.

Las expresiones "animal de sangre caliente o paciente" se usan indistintamente en este documento e incluyen, pero no exclusivamente, seres humanos, perros, gatos, caballos, cerdos, vacas, monos, conejos, ratones y animales de laboratorio. En una realizacion, los mamiferos son seres humanos.

El termino "tratamiento" significa el manejo y la atencion de un paciente con el proposito de prevenir, combatir o retrasar el avance de la enfermedad, la afeccion o el trastorno, preferentemente con el proposito de combatir la enfermedad, la afeccion o el trastorno, y en particular tambien significa tratamiento profilactico.

Los terminos "prevencion"/"prevenir" se debe entender que significan la administracion profilactica de un farmaco, como una preparacion combinada o una composicion farmaceutica, a pacientes sanos, para prevenir el comienzo de la enfermedad, la afeccion o el trastorno.

Las expresiones "retraso del avance"/"retrasar el avance" se debe entender que significan la administracion de un farmaco, como una preparacion combinada o una composicion farmaceutica, a pacientes que estan en una etapa previa de la enfermedad, la afeccion o el trastorno.

Las expresiones "farmaco", "sustancia activa", "principio activo", "agente activo" se debe entender que significan un compuesto en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, en particular como se especifico en este documento.

Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales, excipientes, composiciones farmaceuticas, enfermedades, trastornos y similares, esto pretende dar a entender uno(a) o mas, por ej. 1,2 o 3 compuesto(s), sal(es), excipiente(s), composicion o composiciones farmaceutica(s), enfermedad(es), trastorno(s) o similares, cuando se usa el singular o el articulo indefinido ("un", "una"), esto pretende incluir el plural o el singular ("uno o una").

En otra realizacion la presente invencion supera los inconvenientes asociados con la formulacion de la sustancia farmacologica y proporciona un proceso especifico para preparar una composicion farmaceutica que contenga el compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

La invencion proporciona en otro de sus aspectos un proceso para elaborar una forma farmaceutica solida oral como la descrita precedentemente. Dicha forma farmaceutica solida oral se puede producir procesando la composicion final definida precedentemente en cantidades apropiadas, para elaborar formas farmaceuticas unitarias.

En una realizacion, se proporciona un proceso para preparar una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende los pasos de mezclar el compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable para formar una mezcla; compactarla, por ejemplo compactar dicha mezcla con rodillos; mezclarla opcionalmente con otros excipientes farmaceuticamente aceptables, y comprimir opcionalmente la mezcla final en forma de formas farmaceuticas solidas orales.

Tambien se proporciona un proceso para elaborar formas farmaceuticas solidas orales como el descrito precedentemente que comprende los pasos de

(a) mezclar la sal sodica del compuesto acido frans-(4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable para formar una mezcla;

(b) compactarla con rodillos, despues moler dicha mezcla;

(c) lubricar la mezcla resultante, y

(d) comprimir la mezcla resultante en forma de una forma farmaceutica solida oral.

Las cantidades de los ingredientes, representadas por porcentajes en peso de la composicion farmaceutica, utilizadas en cada ejemplo, se indican en las tablas respectivas ubicadas despues de las respectivas descripciones. Otra realizacion de la presente invencion es un proceso para la fabricacion de un comprimido de acuerdo con la presente invencion.

Las composiciones farmaceuticas de dosis oral fija de la invencion son comprimidos de baja friabilidad. Preferentemente la friabilidad no es mayor de 0,8%. La friabilidad se mide por metodos estandar conocidos por los expertos en la materia, vease el procedimiento armonizado indicado en las farmacopeas USP <1216> y EP 2.9.7 y JP.

Las composiciones farmaceuticas de dosis oral fija de la invencion son comprimidos de dureza adecuada (por ej., una dureza promedio que varia entre aproximadamente 30 N y aproximadamente 110 N). Dicha dureza promedio se determina antes de la aplicacion de cualquier recubrimiento de pelicula sobre las combinaciones farmaceuticas de dosis oral fija. En ese sentido, una realizacion preferida de esta invencion apunta a composiciones farmaceuticas orales que estan recubiertas con pelicula. Los recubrimientos con pelicula adecuados, se conocen y se comercializan o se pueden elaborar segun metodos conocidos. Habitualmente el material del recubrimiento de pelicula es un material de recubrimiento de pelicula polimerico que comprende materiales como hidroxipropilmetilcelulosa o alcohol polivinilico, polietilenglicol, lecitina, talco y colorante. Habitualmente, un material de recubrimiento de pelicula se aplica en una cantidad tal como para proporcionar un recubrimiento de pelicula que varie entre aproximadamente 1% y aproximadamente 6% en peso del comprimido recubierto con pelicula. Se puede aplicar un recubrimiento que contenga alcohol polivinilico y materiales como polietilenglicol, talco y colorantes (como Opadry AMB u Opadry II 85F) como una barrera para la humedad, de modo de proporcionar proteccion adicional contra la humedad y evitar la conversion del principio activo en otras formas polimorficas. Tambien se puede lograr una proteccion suficiente contra la humedad a traves de diversos empaques, que incluyen, entre otros: frascos de HDPE sellados mediante calentamiento por induccion con o sin desecante, y materiales de empaque tipo blister conocidos en la industria por tener bajos indices de permeabilidad al vapor de agua (es decir, aluminio/aluminio, PVC/PCTFE (cloruro de polivinilo/policlorotrifluoroetileno), ACLAR).

La invencion proporciona un proceso para la preparacion de composiciones farmaceuticas orales como las descritas en este documento previamente. Dicha combinacion farmaceutica de dosis oral fija se puede producir procesando componentes como los definidos antes en las cantidades apropiadas, para elaborar combinaciones farmaceuticas unitarias de dosis oral fija.

Las composiciones farmaceuticas son utiles para tratar o prevenir una afeccion o un trastorno asociados con la actividad de DGAT1. Las afecciones para las cuales es util la presente invencion incluyen, pero no exclusivamente, un trastorno metabolico como obesidad, diabetes, anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, sindrome X, resistencia a la insulina, hipoglucemia, hiperglucemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, quilomicronemia, quilomicronemia familiar y enfermedad de higado graso no alcoholico; enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis, arteriosclerosis, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca congestiva, arteriopatia coronaria, cardiomiopatia, infarto de miocardio, angina de pecho, hipertension, hipotension, accidente cerebrovascular, isquemia, lesion por isquemia-reperfusion, aneurisma, reestenosis y estenosis vascular; enfermedades neoplasicas, como tumores solidos, cancer de piel, melanoma, linfoma y canceres endoteliales, por ejemplo, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer colorrectal, cancer de estomago, otros tipos de cancer del tracto gastrointestinal (por ejemplo cancer esofagico y cancer pancreatico), cancer de prostata, cancer de rinon, cancer de higado, cancer de vejiga, cancer de cuello de utero, cancer uterino, cancer testicular y cancer de ovario; afecciones dermatologicas como acne vulgar. Aun en otro aspecto, las composiciones farmaceuticas son utiles como un anorexigeno.

La presente invencion proporciona por lo tanto un metodo para tratar o prevenir una afeccion o un trastorno asociados con la actividad de DGAT1, que comprende administrar a un animal, incluido un paciente humano, que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapeuticamente eficaz de la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion.

La presente invencion proporciona asimismo el uso de una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion para la fabricacion de un medicamento destinado a tratar o prevenir una afeccion o un trastorno asociados con la actividad de DGAT1.

La presente invencion proporciona asimismo una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion para usar en el tratamiento o la prevencion de una afeccion o un trastorno asociados con la actividad de DGAT1.

Finalmente, la dosis exacta del agente activo y la formulacion particular que se va a administrar dependen de una serie de factores, por ej., la afeccion a tratar, la duracion deseada del tratamiento y la velocidad de liberacion del agente activo. Por ejemplo, la cantidad necesaria de agente activo y su velocidad de liberacion se pueden determinar basandose en tecnicas conocidas in vitro o in vivo, que determinan cuanto tiempo permanece una concentracion particular del agente activo en el plasma sanguineo a un nivel aceptable para un efecto terapeutico.

La descripcion anterior da a conocer totalmente la invencion incluidas sus realizaciones preferidas. Las modificaciones y las mejoras de las realizaciones dadas a conocer especificamente en este documento estan comprendidas por el alcance de las reivindicaciones siguientes. Se cree que un experto en la materia puede, usando la descripcion precedente, sin mas elaboracion, utilizar la presente invencion en toda su extension. Por consiguiente, los ejemplos de este documento se interpretaran como meramente ilustrativos y de ninguna manera como una limitacion del alcance de la presente invencion.

Ejemplos

Metodologia del Ejemplo A: PRUEBA DE DISOLUCION

Se analiza la disolucion de los comprimidos de los ejemplos en 900 ml de solucion amortiguadora de fosfato de pH 6,8 con paletas a 75 rpm.

El conjunto consta de lo siguiente: un recipiente cubierto hecho de vidrio u otro material inerte y transparente; un motor y una paleta formada por un aspa y un eje de la paleta, como elemento de agitacion. El recipiente esta parcialmente inmerso en un bano de agua adecuado, de cualquier tamano conveniente, o colocado en una camisa de calentamiento. El bano de agua o la camisa de calentamiento permiten mantener la temperatura dentro de los recipientes a 37 ± 0,5 °C durante la prueba, y mantener el fluido del bano en movimiento constante y suave. Ninguna parte del conjunto, incluido el entorno en el que esta ubicado el conjunto, contribuye a un movimiento, una agitacion o una vibracion importantes, mas alla de los debidos al elemento de agitacion que gira suavemente. El aparato que permite la observacion de la muestra y del elemento de agitacion durante la prueba, tiene las dimensiones y capacidades siguientes: la altura es de 160 mm a 210 mm y su diametro interno es de 98 mm a 106 mm. Sus lados tienen rebordes en la parte superior. Se puede utilizar una cubierta ajustada para retardar la evaporacion. El eje de la paleta esta posicionado de modo que su vertical no este en ningun punto a mas de 2 mm del eje vertical del recipiente y rote suavemente sin un bamboleo significativo. La linea central vertical del aspa pasa a traves del eje del eje de la paleta, de modo que la parte inferior del aspa queda al ras con la parte inferior del eje de la paleta. El diseno de la paleta es el que se muestra en la USP <711>, Fig. 2. La distancia de 25 ± 2 mm entre la cuchilla y el fondo interior del recipiente se mantiene durante la prueba. La cuchilla y el eje de la paleta, rigidos, metalicos o adecuadamente inertes, componen una sola entidad. Se puede usar un diseno desmontable de dos partes adecuado siempre que el conjunto permanezca firmemente encastrado durante la prueba. El aspa y el eje de la paleta se pueden recubrir con un recubrimiento inerte adecuado. Se permite que la unidad de dosificacion se hunda en el fondo del recipiente antes de que comience a girar el aspa. Se puede unir una pieza pequena suelta de material no reactivo, de no mas de unas pocas vueltas de alambre helicoidal, a las unidades de dosificacion que de otra manera flotarian. Se pueden utilizar otros dispositivos de hundimiento validados. Se coloca 1 L de una solucion amortiguadora acuosa, ajustada a pH 6,8 ± 0,05 (solucion amortiguadora de fosfato 0,05 M obtenida disolviendo 6,805 g de sulfato acido de potasio y 0,896 g de hidroxido de sodio y diluyendo a 1000 ml con agua, y ajustando el pH a 6,80 ± 0,05 utilizando hidroxido de sodio 0,2 M o acido fosforico 1 M; denominada de aqui en adelante "Medio de disolucion") en el recipiente del aparato, se monta el aparato, se equilibra el medio de disolucion a 37 ± 0,5 °C, y se retira el termometro. Se coloca 1 forma farmaceutica (por ej. un comprimido o una capsula) en el aparato, teniendo cuidado de excluir las burbujas de aire de la superficie de la unidad de la forma farmaceutica, e inmediatamente el aparato se opera a una velocidad de 75 2 rpm. Dentro del intervalo de tiempo especificado (por ej. 10, 20, 30, 45, 60, 90 y 120 min.), o a cada uno de los tiempos establecidos, se extrae una muestra (> 1 ml) de una zona a medio camino entre la superficie del Medio de disolucion y la parte superior del aspa giratoria, a no menos de 1 cm de la pared del recipiente. [NOTA: las alicuotas extraidas para analisis se reemplazan con volumenes iguales de Medio de disolucion recien preparado a 37 °C o, cuando se puede demostrar que no es necesario reemplazar el medio, el cambio de volumen se corrige en el calculo.

El recipiente se mantiene cubierto mientras dura la prueba, y se verifica la temperatura de la mezcla sometida a prueba en los tiempos adecuados]. La muestra se filtra a traves de un filtro adecuado, por ej. un filtro de PVDF de 0,45 pm (Millipore) y los primeros mililitros (2 a 3 ml) del filtrado se descartan. El analisis se realiza por HPLC o deteccion UV. La prueba se repite al menos 6 veces, con unidades adicionales de la forma farmaceutica.

Metodologia del Ejemplo B: PRUEBA DE DUREZA

Se uso un durometro Schleuniger 8M para llevar a cabo la prueba de dureza de los comprimidos. Los comprimidos se colocaron sobre la plataforma del instrumento. Cada comprimido se oriento a lo largo en la misma posicion, de acuerdo con las marcas distintivas (cuando correspondio). La prueba se realizo en 10 comprimidos de cada lote y a cada fuerza de compresion.

Ejemplo 1: Ejemplo de referenda

Se mezclan la sal sodica del acido frans-(4-(4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil|-ciclohexil)-acetico, con celulosa microcristalina (parcial) y crospovidona (intragranular) en un mezclador de bajo cizallamiento. Los contenidos mezclados, junto con la celulosa microcristalina restante se pasan a traves de un molino oscilante equipado con un tamiz adecuado. Los contenidos tamizados se mezclan en un mezclador de bajo cizallamiento durante un tiempo adecuado. Se mezcla dioxido de silicio coloidal tamizado a traves de un tamiz apropiado con la mezcla del paso anterior, y los contenidos se mezclan durante un tiempo adecuado. Se agrega a la premezcla estearato de magnesio tamizado a traves de un tamiz de tamano adecuado, y se mezcla durante un tiempo adecuado. Se pasa la premezcla intragranular lubricada a traves de un sistema de compactacion con rodillos, para la densificacion a los parametros optimizados para la velocidad de alimentacion, la velocidad del rodillo y la fuerza de rodamiento. Las tiras del proceso se recogen y se pasan a traves de un molino oscilante equipado con un tamiz adecuado para obtener el material molido deseado. El material molido se mezcla luego con crospovidona extragranular tamizada previamente, y se mezcla en un mezclador de bajo cizallamiento durante un tiempo adecuado. A la mezcla se le agrega estearato de magnesio tamizado previamente, y se mezcla durante un tiempo adecuado. La mezcla final se comprime a continuacion hasta el peso deseado del comprimido para lograr el espesor, la dureza y el tiempo de desintegracion optimos.

Ejemplo 1.A Comprimido sin recubrimiento que contiene un inhibidor de DGAT1, (5 mg de principio activo, basado en el acido libre del compuesto 1)

Ejemplo 1.B Comprimido sin recubrimiento que contiene un inhibidor de DGAT1, (10 mg de principio activo, basado en el acido libre del compuesto 1)

g

La tabla siguiente muestra la disolucion de los comprimidos del Ejemplo 1.A que se comprimen a dos durezas diferentes, es decir, 6 kN y 12 kN. La disolucion para los lotes se realizo utilizando el metodo USP-2 paleta / 0,4% de CTAB / solucion amortiguadora de pH 6,8 / 50 rpm.

Tabla de resumen de la disolucion del ejemplo 1.A (a dos niveles de dureza)

Ejemplo 2: Efecto del tensioactivo con propiedades lubricantes

Metodo para preparar una composicion farmaceutica:

Se agregan al agente terapeutico, celulosa microcristalina (Avicel), tensioactivo (laurilsulfato de sodio), desintegrante (interno) y deslizante (Aerosil 200) (interno). La mezcla se tamiza y se mezcla antes de la lubricacion. Luego se agrega el lubricante (interno) al mezclador de contenedores y se mezcla durante un tiempo adecuado. La mezcla se compacta con rodillo utilizando un compactador de rodillos, y luego se muele. Se agregan desintegrante (externo) y deslizante (Aerosil 200) (externo) a la mezcla y se homogeneiza en el mezclador de contenedores. Despues, la mezcla obtenida se mezcla con lubricante (excipiente externo), y se tamiza en un mezclador de contenedores. La mezcla final obtenida se comprime en forma de comprimidos que pesan aproximadamente 100 mg.

La tabla siguiente muestra el efecto de un tensioactivo con propiedades lubricantes. La tabla siguiente muestra dos formulaciones, una con y otra sin laurilsulfato de sodio.

• Tabla: Efecto del tensioactivo con propiedades lubricantes

L-HPC LH 21: hidroxipropilcelulosa poco sustituida

Los perfiles de disolucion de las formulaciones anteriores se indican a continuacion.

Tabla de resumen de disolucion del ejemplo 2 (con y sin tensioactivo)

La comparacion de la disolucion indica claramente una mayor velocidad de disolucion a los dos tiempos iniciales para la formulacion con 2% p/p de SLS. Por otra parte, durante el procesamiento del lote que contiene SLS, se observo que la tendencia a la adherencia a los rodillos del compactador tambien se redujo significativamente. Por lo tanto, las ventajas desde el punto de vista de la disolucion y el procesamiento hicieron que fuera crucial incluir un tensioactivo con propiedades lubricantes en la formulacion.

Ejemplo 3: Efecto de un aglutinante seco con propiedades desintegrantes

El efecto de un aglutinante seco con propiedades desintegrantes se puede evaluar de la manera siguiente: en el ejemplo 3B, la no inclusion de L-HPC LH-21 se compenso mediante una cantidad similar de Avicel PH-102 en la fase externa.

_-HPC LH 21: hidroxipropilcelulosa poco sustituida

_a tabla siguiente proporciona detalles del perfil de disolucion de las formulaciones anteriores y de las muestras de baja y alta dureza de cada uno de los lotes.

La tabla anterior muestra que no hay una diferencia clara entre los perfiles de disolucion, en terminos de cambios inducidos de formulacion, con respecto a la presencia y ausencia de L-HPC LH-21. Sin embargo, desde el punto de vista del procesamiento, el lote del ejemplo 3B encontro problemas de adherencia durante la compactacion con rodillos y la compresion posterior (a fuerzas de 5 kN y menores). Por otra parte, se observo que para la formulacion sin el aglutinante seco bajo consideracion, las lecturas de fuerza de rodamiento de la compactacion con rodillos fueron menos estables en comparacion con las de la formulacion del ejemplo 3A.

La friabilidad de una formulacion que contenia un aglutinante seco con propiedades lubricantes fue menor.

Por lo tanto, un aglutinante seco con propiedades lubricantes es un componente esencial de las formulaciones de la presente invencion.

Ejemplo 4: Efecto del tipo de relleno

Los perfiles de disolucion de los ejemplos 4A y 4B se indican en la tabla siguiente.

La comparacion de la disolucion de la tabla indica claramente que los comprimidos de nucleo del lote que contiene MCC:DCP en una relacion 1:2 presentan un perfil mas lento que el lote que contiene MCC: lactosa anhidra en una relacion 1:2.

Ejemplo 5, Variantes de 25 mg sin recubrimiento con diferentes tipos de desintegrantes

El agente terapeutico en estos ejemplos es el compuesto de formula (II). La tabla siguiente muestra la formulacion para los ejemplos 5A, 5B y 5C que tienen 25 mg del agente terapeutico, los 25 mg se refieren a la cantidad del compuesto de formula (I). Los ejemplos 5A, 5B y 5C proporcionan realizaciones posibles de una forma farmaceutica en comprimido, empleando diversos desintegrantes.

Se agregan al agente terapeutico, celulosa microcristalina (Avicel), laurilsulfato de sodio, desintegrante (interno) y Aerosil 200 (interno). La mezcla se tamiza y se mezcla antes de la lubricacion. Despues se agrega estearilfumarato de sodio (interno) al mezclador de contenedores y se mezcla durante un tiempo apropiado. La mezcla se compacta con rodillo utilizando un compactador de rodillos, y luego se muele. Se agregan a la mezcla desintegrante (externo) y Aerosil 200 (externo) y se homogeneiza en mezclador de contenedores. Despues, la mezcla obtenida se mezcla con estearilfumarato de sodio (excipiente externo) y se tamiza en un mezclador de contenedores. La mezcla final obtenida se comprime despues en forma de comprimidos que pesan aproximadamente 100 mg. Los datos de disolucion de estos ejemplos a pH 6,8 se muestran en la tabla siguiente.

Tabla. Variantes de 25 mg sin recubrimiento con diferentes tipos de desintegrantes

Tabla. Perfiles de disolucion para los Ejemplos 5.1-5.3.

Medio de disolucion: 900 ml de fosfato de pH 6,8 0.05% de CTAB; paleta a 75 rpm; metodo HPLC; agitacion rapida 45 a 60 min.

Se puede observar de la tabla anterior que los comprimidos de nucleo formulados con polivinilpirrolidona reticulada (PVP-XL) presentan una liberacion mas lenta en comparacion con las formulaciones basadas en glicolato sodico de almidon (SSG) y croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol). Ademas, se observo que la polivinilpirrolidona reticulada (PVP-XL) era incompatible con la sustancia farmacologica debido a la presencia de formaldehido residual. Tambien se observo que las formulaciones que contenian croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol) se volvian amarillas al prepararlas y exponerlas a 50 °C en ambiente seco, asi como a 50 °C/75% de humedad residual durante 4 semanas.

Por lo tanto, un desintegrante muy preferido es glicolato sodico de almidon, que tambien le confiere un buen nivel de friabilidad.

Ejemplo 6, comprimido de 25 mg

El agente terapeutico en estos ejemplos es el compuesto de formula (II). La tabla siguiente muestra la formulacion para los ejemplos 6.1 a 6.4 que tienen 25 mg de agente terapeutico, los 25 mg se refieren a la cantidad del compuesto de formula (I). Los comprimidos para los ejemplos 6.1 a 6.4 se elaboraron mediante el mismo proceso descrito en el ejemplo 2.

Tabla: Variantes de 25 mg sin recubrimiento con diferentes niveles de desintegrante

Los datos de velocidad de disolucion in vitro de los ejemplos 6.1 a 6.4 se proporcionan en la tabla siguiente.

Tabla. Velocidad de disolucion in vitro de los ejemplos 6.1 a 6.4

Medio de disolucion: 900 ml de fosfato de pH 6,8 0,05% de CTAB (bromuro de cetiltrimetilamonio); paleta a 75 rpm; metodo HPLC; agitacion rapida 45 a 60 min.

Los perfiles de disolucion muestran un orden de rangos claro en terminos de nivel del desintegrante y la velocidad de disolucion hasta el nivel de 6%. No hubo una diferencia significativa en las velocidades de liberacion entre 6% y 9%. Mas del 90% del agente terapeutico se libera de los ejemplos con un desintegrante. Los desintegrantes habitualmente disminuyen la compresibilidad de la formulacion y niveles mas altos conduciran a una disminucion de la dureza del comprimido y/o problemas de friabilidad. Por lo tanto, se debe encontrar un equilibrio fino entre la cantidad de desintegrante y otras propiedades de la formulacion.

El desintegrante se distribuye equitativamente entre los componentes internos y externos. Por ejemplo, 6% se distribuye como 3% de componentes internos y 3% de componentes externos, respectivamente, y 2% se distribuye como 1% de componentes internos y 1% de componentes externos, respectivamente.

Ejemplo 7, comprimido de 2 mg

El agente terapeutico en este ejemplo es el compuesto de formula (II). Las tablas siguientes muestran la formulacion para el ejemplo 7 que tiene 2 mg de agente terapeutico, los 2 mg se refieren a la cantidad de compuesto de formula (I).

( )

Ejemplo 8: Comprimidos sin recubrimiento presentacion de 20 mg con 6% de desintegrante! v 2% de desintegrante

El agente terapeutico en estos ejemplos es el compuesto de formula (II). La tabla siguiente muestra las formulaciones para los ejemplos 8.1 a 8.2 que tienen 20 mg de agente terapeutico, los 20 mg se refieren a la cantidad de compuesto de formula (I).

Ejemplo 9: Estabilidad tecnica de los ejemplos

Los datos de estabilidad tecnica resumidos en las tablas siguientes muestran que los comprimidos de la presente invencion tienen buena estabilidad incluso sin desecante. Los comprimidos se acondicionaron en frascos de HPDE de 90 cc sellados mediante calentamiento por induccion.

Tabla: Datos quimicos: 25 mg, 2% de desintegrante, comprimido - Ejemplo 6.2

HR = humedad relativa

Tabla: Datos fisicos: 25 mg, 2% de desintegrante, comprimido - Ejemplo 6.2

Tabla: Datos quimicos: 25 mg, 6% de desintegrante, comprimido - Ejemplo 6.3

H

Tabla: Datos fisicos: 25 mg, 6% de desintegrante, comprimido - Ejemplo 6.3

HR = humedad relativa

Ejemplo 10: Biodisponibilidad de formulaciones en comprimido.

Se lleva a cabo un estudio en un solo centro, aleatorizado, abierto, de dosis unica y de grupos paralelos para evaluar la biodisponibilidad relativa del agente terapeutico despues de la administracion oral de una unica dosis del compuesto de formula (II) como formulaciones en comprimido (20 mg) administradas a sujetos sanos en condiciones de ayuno o alimentacion (desayuno estandar de la FDA). Se inscriben un total de 120 sujetos y se distribuyen equitativamente en 5 grupos de tratamiento (24 sujetos/grupo de tratamiento en una relacion 1:1:1:1:1).

• T1: un comprimido de 20 mg (Ejemplo 8.1) en condiciones de ayuno

• T2: un comprimido de 20 mg (Ejemplo 8.2) en condiciones de ayuno

• T3: dos comprimidos de 10 mg (Ejemplo de referencia 1.B) en condiciones de ayuno

• T4: un comprimido de 20 mg (Ejemplo 8.1) en condiciones de alimentacion

• T5: un comprimido de 20 mg (Ejemplo 8.2) en condiciones de alimentacion

Todos los sujetos participan en un periodo de seleccion de hasta 20 dias (dias -21 a -2), un periodo de referencia (dia -1), un periodo de tratamiento de una sola dosis seguido de 36 dias de visitas ambulatorias de seguimiento del paciente, y una evaluacion de fin del estudio (dia 36). Los sujetos que cumplen con los criterios de inclusion/exclusion en la seleccion son admitidos para evaluaciones de referencia el dia antes de la administracion de la dosis. Todos los resultados de la evaluacion de seguridad de referencia deben estar disponibles antes de la administracion de la dosis. Se extraen muestras de sangre en serie para estudio farmacocinetico (PK) los dias 1 a 36 despues de la administracion del farmaco del estudio para determinar el perfil farmacocinetico de diferentes formulaciones de la presente invencion. Las evaluaciones de seguridad incluyen examenes fisicos, ECG, signos vitales, analisis clinicos estandar, hematologia, analisis bioquimico de la sangre, analisis de orina, y monitoreo de eventos adversos y eventos adversos graves. Evaluaciones farmacocineticas:

• Extraccion de sangre para farmacocinetica (3 mL en tubos de EDTA (plasma)): Pre-dosis, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 240, 312, 408, 504, 672, 840 horas post-dosis.

• El tiempo exacto de la extraccion de sangre se registra en el CRDe.

• Analitos, medios y metodos: compuesto de formula (II) en el plasma mediante metodo LC-MS/MS validado.

• Parametros farmacocineticos del compuesto de formula (II) (a ser determinados para cada una de las formulaciones en comprimidos): Cmax, Tmax, AUC0-last, AUC0-inf, t1/2, CL/F y Vd/F

• Evaluaciones farmacocineticas: Se proporcionan estadisticas descriptivas de todos los parametros farmacocineticos calculados.

Tabla: Resumen de los parametros farmacocineticos luego de la administracion oral unica de 20 mg del agente terapeutico como el comprimido del Ejemplo 8.1, Ejemplo 8.2 o Ejemplo de referencia 1.B en condiciones de ayuno, o del Ejemplo 8.1, Ejemplo 8.2 en condiciones de alimentacion, en sujetos sanos

aLos valores para los sujetos que vomitaron dentro de 2 x Tmax no se incluyeron en esta tabla

bLos valores para los sujetos cuyo Rcuadrado ajustado <0,75 y/o cuya AUC % extrapolada > 25 no se incluyeron en esta tabla

Luego de la administracion oral de comprimidos de 20 mg del compuesto de formula (II) como en el ejemplo 8.1 y el ejemplo 8.2 o el ejemplo de referencia 1.B a sujetos sanos en ayunas, los perfiles de concentracion plasmatica-tiempo fueron casi superponibles, especialmente en los ultimos puntos de tiempo, lo que indica velocidades y grados de absorcion y eliminacion similares para las tres formulaciones. Hubo diferencias muy pequenas en los parametros farmacocineticos (Cmax, AUClast y AUCinf) de las tres formulaciones. Sin embargo, esas diferencias no fueron estadisticamente significativas.

Los ejemplos 8.1 y 8.2 son por lo tanto similares al ejemplo de referencia 1.B en terminos de la velocidad y el grado de absorcion del agente terapeutico

Por lo tanto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica del compuesto de formula (I), o de una de sus sales farmaceuticamente aceptables, que presenta una o mas, por ej. 1, 2 o 3 de las caracteristicas deseables siguientes;

- un perfil de disolucion que es adecuado para la administracion del agente terapeutico,

- un perfil de compresion con una ventana de dureza amplia que sigue proporcionando una friabilidad, una dureza, un tiempo de desintegracion y una disolucion aceptables;

- una estabilidad suficiente para lograr una vida util razonable;

Tambien se pueden obtener las formulaciones de la presente invencion a traves de un proceso de fabricacion robusto, que proporcione buena fluidez, compactabilidad, y que minimice los problemas de adherencia y de decapado de las mezclas de compresion en la compresora rotatoria. El proceso y las formulaciones se pueden llevar a una escala mayor, con un rendimiento reproducible.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composicion farmaceutica en forma de un comprimido con un recubrimiento de pelfcula opcional que contiene a) una cantidad terapeuticamente eficaz de la sal de sodio del compuesto acido f/'ans-(4-(4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético de fórmula (I ,

b) laurilsulfato de sodio como tensioactivo con propiedades lubricantes,

en donde dicho tensioactivo esta presente en una cantidad entre 0,1 y 5% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con pelfcula opcional y basada en el acido libre del compuesto de formula (l);

c) hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, ambas de viscosidad media a alta, y sus combinaciones, como aglutinante seco,

en donde dicho aglutinante seco esta presente en una cantidad entre 2 y 20% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con pelfcula opcional y basada en el acido libre del compuesto de formula (I);

d) un relleno elegido entre celulosa microcristalina, fosfato dicalcico anhidro, lactosa anhidra y sus mezclas, y una combinacion de celulosa microcristalina y fosfato dicalcico anhidro, y una combinacion de celulosa microcristalina y lactosa, y

en donde dicho relleno esta presente en una cantidad entre 4% y 85% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con pelfcula opcional y basada en el acido libre del compuesto de formula (I), y

e) glicolato sodico de almidon como desintegrante,

en donde dicho desintegrante esta presente en una cantidad entre 1 y 10% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con pelfcula opcional y basada en el acido libre del compuesto de formula (I).

2. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el relleno esta presente en una cantidad entre 20% y 85%, preferentemente entre 50% y 80% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con pelfcula opcional y basada en el acido libre del compuesto de formula (I).

3. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, que contiene ademas un lubricante, en donde el lubricante se elige entre estearilfumarato de sodio y estearato de magnesio, y

en donde el lubricante esta presente en una cantidad entre 0,1% y 10%, preferentemente entre 0,5% y 5% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con pelfcula opcional y basada en el acido libre del compuesto de formula (I).

4. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde el lubricante es estearilfumarato de sodio.

5. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que contiene ademas un deslizante, en donde el deslizante se elige entre dioxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidon, talco y sus combinaciones, y

en donde el deslizante esta presente en una cantidad que varfa entre aproximadamente 0,05% y aproximadamente 5%, preferentemente entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 1%, mas preferentemente entre aproximadamente 0,25% y aproximadamente 1% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con pelfcula opcional y basada en el acido libre del compuesto de formula (I).

6. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes,

en donde la hidroxipropilmetilcelulosa o la hidroxipropilcelulosa como aglutinante seco, tienen ambas grados de viscosidad 3 o 6 cps, muy preferentemente hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC LH-21); y sus combinaciones.

7. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes,

en donde el aglutinante seco esta presente en una cantidad entre 5 y 15% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con pelfcula opcional y basada en el acido libre del compuesto de formula (I).

8. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes,

en donde el relleno es una combinacion de celulosa microcristalina y fosfato dicalcico anhidro, o una combinacion de celulosa microcristalina y lactosa en donde la relacion entre los componentes del relleno es entre 1:5 y 1:1, preferentemente de 1:2.

9. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes,

en donde el desintegrante esta presente en una cantidad que es 2, 6 o 9% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con pelfcula opcional y basada en el acido libre del compuesto de formula (I).

10. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de formula (I) esta presente en una cantidad que varia entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 50%, preferentemente entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 30%, muy preferentemente entre aproximadamente 1% y 30% en peso del comprimido, antes de cualquier recubrimiento con pelicula opcional y basada en el acido libre del compuesto de formula (I).

11. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes,

en donde

el tensioactivo es laurilsulfato de sodio;

el aglutinante seco es hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC LH-21);

el relleno es una mezcla de celulosa microcristalina y lactosa en donde la relacion entre la celulosa microcristalina y la lactosa es entre 1:5 y 1:1, preferentemente de 1:2, y

el desintegrante es glicolato sodico de almidon.

12. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11, que contiene ademas el lubricante estearilfumarato de sodio.

13. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en forma de un comprimido recubierto con pelicula, en donde el material del recubrimiento de pelicula es un material de recubrimiento de pelicula polimerico que contiene hidroxipropilmetilcelulosa o alcohol polivinilico, polietilenglicol, lecitina, talco y colorante.

14. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 13, destinada al tratamiento o la prevencion de una afeccion o un trastorno asociados con la actividad de DGAT1.

15. Un proceso para preparar una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 12 que comprende los pasos de:

a) mezclar la sal sodica del compuesto acido frans-(4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico de formula (I), con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable para formar una mezcla; b) compactarla con rodillo, y despues moler dicha mezcla;

c) lubricar la mezcla resultante, y

d) comprimir la mezcla resultante para obtener una forma farmaceutica solida oral.