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KR20130100311A - Ｄｇａｔ1 억제제를 함유하는 제약 조성물 - Google Patents

Ｄｇａｔ1 억제제를 함유하는 제약 조성물 Download PDF

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KR20130100311A
KR20130100311A KR1020137009333A KR20137009333A KR20130100311A KR 20130100311 A KR20130100311 A KR 20130100311A KR 1020137009333 A KR1020137009333 A KR 1020137009333A KR 20137009333 A KR20137009333 A KR 20137009333A KR 20130100311 A KR20130100311 A KR 20130100311A
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KR
South Korea
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pharmaceutical composition
composition according
sodium
formula
tablet
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Withdrawn
Application number
KR1020137009333A
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English (en)
Inventor
훙 웬
나트라잔 쿠마라페루말
리처드 너우스
Original Assignee
노파르티스 아게
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Publication date
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Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 a) 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) 1종 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3종의, 윤활제 특성을 갖는 계면활성제; c) 1종 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3종의, 붕해제 특성을 갖는 건식 결합제; d) 1종 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3종의 충전제; 및 e) 1종 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3종의 붕해제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

ＤＧＡＴ1 억제제를 함유하는 제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING A DGAT1 INHIBITOR}
본 발명은 적합한 담체 중에 활성 성분으로서 (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 그의 나트륨 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
WO 2007/126957에 개시된 바와 같이, DGAT1-억제제로서의 화합물의 부류, 예를 들어 하기 구조 화학식 I을 갖는 실시예 5-1에서의 화합물 (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
<화학식 I>
Figure pct00001
및 그의 나트륨 염
<화학식 II>
Figure pct00002
은 염증성 상태, 비만, 당뇨병 및 관련 대사 장애와 같은 상태 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다.
비경구 제제는 대부분의 경우에 의사 또는 의료보조인에 의해 투여되어야 하는 반면, 경구 경로를 통한 이러한 제약 작용제의 투여는 환자에 의한 자가-투여를 가능하게 하므로 비경구 투여에 비해 바람직하다. 또한, 제조되고 환자에게 제공되는 투여량 단위가 개별 투여량 단위 사이의 약물 물질의 양에서 고도의 균일성을 갖는 것이 중요하다. 또한, 제제는 최소의 단위 대 단위 변동성으로 우수한 용해 프로파일 및 최적의 생체내 약물-방출 프로파일을 가져야 한다.
그러나, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 나트륨 그의 염은 그의 물리화학적 특성 때문에 제제화하기가 어려운 약물 물질이다. 보다 구체적으로, 화학식 II의 화합물로서 상기 도시된 화학식 I의 화합물의 나트륨 염은 흡습성이고, 난용성이고, 고도로 투과성이며, 95% 상대 습도에서 높은 수분 흡수를 보인다. 이는 또한 자연에서 판상이며, 매우 솜털같고, 점착성이다. 이는 또한 불량한 유동 특성을 나타낸다.
약물 물질의 이러한 특성은 특히 이를 적당한 경도 범위를 갖는 제약 조성물의 정제 형태에 요구되는 압축력을 견뎌낼 수 있는 화학식 II의 화합물을 포함하는 제제로 개발하는데 있어서 문제가 되게 한다.
또한, 신뢰가능하고 강력한 방식으로, 바람직한 요구되는 특성, 예컨대 우수한 유동성, 압축 거동 (예를 들어, 정제 압축 동안 점착되지 않음), 파쇄성 및/또는 용해 속도를 갖는 정제 형태의 화학식 II의 화합물의 경구 제제를 제조하는 것은 만만치가 않다.
따라서, 화학식 II의 화합물의 특성과 관련된 상기 문제를 극복하는 적합하고 강력한 생약 제제에 대한 필요성이 존재한다.
개발 과정 동안, 이러한 제제를 얻기가 어렵다는 것이 밝혀졌다. 실시예 1의 제제는, 예를 들어 공정 파라미터에 대해 매우 민감하였다. 다양한 경도에서의 압축은 매우 다양한 용해 프로파일로 이어진다는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 제제의 약물 방출의 정제 대 정제 변동성은 약물의 생체내 이용가능성에 주요한 영향을 미치기 때문에, 이를 감소시키는 것이 요구된다. 공정 파라미터에 대해 보다 강력하고 화학식 II의 화합물과 연관된 주요 문제점 중 하나, 즉 그의 점착성을 방지하는 제제를 개발하는 것이 또한 요구된다.
놀랍게도, 특정 부형제의 조합을 사용하여 제약 조성물, 특히 압축 정제 형태의 제약 조성물을 제조하는 것이 가능하고, 상기에 확인된 결점들이 극복된다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 따라서 하기 바람직한 특성 중 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개를 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 제공한다:
- 치료제의 투여에 적합한 용해 프로파일,
- 허용되는 파쇄성, 경도, 붕해 시간 및 용해를 여전히 제공하는 폭넓은 경도 범위를 갖는 압축 프로파일;
- 합리적인 저장 수명을 얻기 위한 충분한 안정성;
- 원하는 경우, 상대적으로 높은 약물 로딩을 용이하게 달성할 수 있음.
본 발명의 제제는 또한 강력한 제조 방법을 통해 얻을 수 있고; 이는 우수한 유동성, 압축성을 제공하며, 회전 프레스 상의 정제화 중인 혼합물의 점착 문제 및 캡핑을 최소화한다. 공정 및 제제는 재현가능한 성능으로 쉽게 규모 증가시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은
a) 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
b) 1종 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3종의, 윤활제 특성을 갖는 계면활성제;
c) 1종 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3종의, 붕해제 특성을 갖는 건식 결합제;
d) 1종 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3종의 충전제, 및
e) 1종 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3종의 붕해제
를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태는 본원 및 종속항에 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 제1항에 정의된 바와 같다. 놀랍게도, 특정 부형제의 사용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 화학식 II의 나트륨 염을 고체 경구 투여 형태로 제제화하는 문제를 극복한다.
특히, 본 발명은 저장 동안 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 보여주고 우수한 용해 프로파일을 갖고 제조 파라미터에 민감하지 않고 약물 방출에서의 단위 대 단위 변화를 최소화하는 조성물을 제공한다.
특히, 본 발명은 또한 최대 약물 로드가 달성되도록 할 수 있으며 제조 파라미터에 민감하지 않은 공정을 제공한다.
본 발명자들은 윤활제 특성을 또한 갖는 계면활성제의 존재가 제제의 점착 성향을 상당히 감소시킬 뿐만 아니라 본 발명의 조성물의 용해 및 가공 특성을 개선한다는 것을 밝혀내었다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3종의, 윤활제 특성을 갖는 계면활성제를 함유한다.
본 발명에 따라 사용되는 계면활성제는, 비제한적으로 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS), 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 폴록사머 및 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG 4000-8000, 계면활성제의 트윈(Tween) 시리즈, 계면활성제의 브리즈(Brij) 시리즈 (즉, 브리즈 80), 트리톤(Triton) X-100, 및 그의 조합, 바람직하게는 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS)를 포함한다.
계면활성제 또는 계면활성제들의 조합물은 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량% 범위, 예를 들어 2 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 이러한 백분율은 화학식 I의 화합물을 기준으로 하며, 염이 사용되는 경우, 백분율은 이에 따라 조정될 것이다.
롤러 압축 및 후속의 정제화 (5kN 이하의 힘에서) 동안의 점착 문제는 또한 윤활제 특성을 갖는 건식 결합제의 존재에 의해 극복된다. 더욱이, 이러한 결합제의 존재는 이러한 결합제가 없는 조성물에서 얻어진 것과 비교하여 보다 안정한 롤러 압축 롤-하중 판독치를 제공한다. 따라서 본 발명의 제약 조성물은 또한 1종 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3종의, 윤활제 특성을 갖는 결합제를 함유한다.
본 발명에 따라 사용되는 건식 결합제는, 비제한적으로, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예를 들어 PEG 4000; 예비젤라틴화 전분; 전분; 키토산; 구아 검, 미세결정질 셀룰로스; 메틸 셀룰로스; 칼슘 카르복시메틸셀룰로스; 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산 및/또는 그의 나트륨 염; 둘 다 바람직하게는 중간 내지 높은 점도, 예를 들어 점도 등급 3 또는 6 cps의 히드록시프로필메틸 셀룰로스 또는 히드록시프로필 셀룰로스, 예를 들어 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC LH-21); 및 그의 조합을 포함한다. 가장 바람직한 결합제는 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC LH-21)이다.
건식 결합제 또는 건식 결합제들의 조합물은 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 2 중량% 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 범위, 예를 들어 약 10 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 이러한 백분율은 화학식 I의 화합물을 기준으로 하며, 염이 사용되는 경우, 백분율은 이에 따라 조정될 것이다.
본 발명에 따라 사용되는 충전제는, 비제한적으로, 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 셀룰로스 MK GR, 및 등록된 상표명 아비셀(AVICEL), 필트락(FILTRAK), 헤베텐(HEWETEN) 또는 파마셀(PHARMACEL), 비바퓨르(Vivapur), 엠코셀, 타불로스 하에 입수가능한 생성물), 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 무수 인산이칼슘, 인산이칼슘, 락토스, 무수 락토스, 및 그의 조합을 포함한다.
바람직하게는, 충전제는 미세결정질 셀룰로스, 무수 인산이칼슘 및 무수 락토스 또는 그의 혼합물이다. 충전제의 조합, 예컨대 미세결정질 셀룰로스 및 무수 인산이칼슘의 조합, 및 미세결정질 셀룰로스 및 락토스의 조합이 이용될 수 있다.
충전제 또는 충전제의 조합은 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 4 중량% 내지 약 85 중량%, 바람직하게는 약 20 중량% 내지 약 85 중량%, 가장 바람직하게는 약 50-80 중량% 범위, 예를 들어 50-65 중량% 또는 70-80 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 이러한 백분율은 화학식 I의 화합물을 기준으로 하며, 염이 사용되는 경우, 백분율은 이에 따라 조정될 것이다.
충전제의 조합이 사용되는 경우, 이들은 1:1 내지 1:5의 비, 바람직하게는 1:2의 비로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스 및 또 다른 충전제, 예를 들어 무수 인산이칼슘 또는 락토스의 조합이며, 여기서 미세결정질 셀룰로스 대 락토스, 또는 미세결정질 셀룰로스 대 무수 인산이칼슘의 비는 1:2이다.
본 발명의 제약 조성물에 사용되는 붕해제는 과립외에 또는 과립내에, 또는 양쪽 모두에 있을 수 있다. 본 발명에 따라 사용되는 붕해제의 예는, 비제한적으로 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (CMC-Ca), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (CMC-Na) 또는 크로스카르멜로스 나트륨, 예를 들어 AC-DI-SOL, 나트륨 전분 글리콜레이트 (SSG); 알긴산, 알긴산나트륨 및 구아 검; 바람직하게는 크로스카르멜로스 나트륨, 예를 들어, AC-DI-SOL, 가교 폴리비닐 피롤리돈 (예를 들어 크로스포비돈(CROSPOVIDONE), 폴리플라스돈(POLYPLASDONE) 또는 콜리돈(KOLLIDON) XL), 나트륨 전분 글리콜레이트 (SSG)를 포함한다.
가장 바람직한 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트 (SSG)이다.
붕해제 또는 붕해제의 조합은 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 가장 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 6 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 붕해제는 정제의 2, 6 또는 9 중량%의 양으로 존재한다. 이러한 백분율은 화학식 I의 화합물을 기준으로 하며, 염이 사용되는 경우, 백분율은 이에 따라 조정될 것이다.
윤활제는, 약물 물질이 난수용성이고 압축 공정, 예컨대 롤러 압축 공정이 25% w/w 만큼의 약물 로드로 이용되는 경우에 제약 조성물의 제제에서 이점을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 또한 1종 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3종의 윤활제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 윤활제는, 비제한적으로, 스테아르산마그네슘, 규산알루미늄 또는 규산칼슘, 스테아르산, 쿠티나, PEG 4000-8000, 활석 및 그의 조합, 바람직하게는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 스테아르산마그네슘, 보다 바람직하게는 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다.
윤활제 또는 윤활제들은 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량% 범위, 예를 들어 2-3 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 이러한 백분율은 화학식 I의 화합물을 기준으로 하며, 염이 사용되는 경우, 백분율은 이에 따라 조정될 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 제약 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 30 중량% 범위, 가장 바람직하게는 약 1-30 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 제약 조성물의 2, 10, 15, 20, 25 및 30 중량%로 존재할 수 있다. 이러한 백분율은 화학식 I의 화합물을 기준으로 하며, 염이 사용되는 경우, 백분율은 이에 따라 조정될 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물, 특히 정제 형태의 제약 조성물에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 첨가제는, 비제한적으로, 활택제, 착색제 및 그의 조합을 포함한다. 제약 경구 고정 용량 조합물 중 각 첨가제의 양은 당업계에서의 통상적인 범위 내에서 달라질 수 있다.
적합한 활택제는, 비제한적으로, 콜로이드성 이산화규소 (예를 들어, 에어로실(Aerosil) 200), 삼규산마그네슘, 분말화 셀룰로스, 전분, 활석 및 그의 조합을 포함한다. 활택제 또는 활택제들이 성분 a)를 함유하는 층에 존재하는 경우, 이는 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.25 중량% 내지 약 1 중량% 범위, 예를 들어 0.25 또는 0.5 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 이러한 백분율은 화학식 I의 화합물을 기준으로 하며, 염이 사용되는 경우, 백분율은 이에 따라 조정될 것이다.
본 발명의 다양한 열거 실시양태가 본원에 기재된다. 각 실시양태에 명시된 특징이 다른 명시된 특징과 조합되어 (여기서, 명시된 특징은 각각의 실시양태 및 또한 본 명세서에 기재된 바와 같음) 본 발명의 추가 실시양태를 제공할 수 있음을 인식할 것이다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 제1항에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 제공한다.
실시양태 2: 실시양태 1에 있어서, 윤활제 특성을 갖는 계면활성제가 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS), 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 폴록사머 및 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG 4000-8000, 계면활성제의 트윈 시리즈, 계면활성제의 브리즈 시리즈 (즉, 브리즈 80), 트리톤 X-100 및 그의 조합으로부터 선택된 것, 바람직하게는 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS)인 제약 조성물.
실시양태 3: 실시양태 1 또는 2에 있어서, 건식 결합제가 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예를 들어 PEG 4000; 예비젤라틴화 전분; 전분; 키토산; 구아 검, 미세결정질 셀룰로스; 메틸 셀룰로스; 칼슘 카르복시메틸셀룰로스; 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산 및/또는 그의 나트륨 염; 둘 다 바람직하게는 중간 내지 높은 점도, 예를 들어 점도 등급 3 또는 6 cps의 히드록시프로필메틸 셀룰로스 또는 히드록시프로필 셀룰로스, 예를 들어 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC LH-21); 및 그의 조합으로부터 선택된 것, 가장 바람직하게는 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC LH-21)인 제약 조성물.
실시양태 4: 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, 충전제가 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 셀룰로스 MK GR, 및 등록된 상표명 아비셀, 필트락, 헤베텐 또는 파마셀, 비바퓨르, 엠코셀, 타불로스 하에 입수가능한 생성물), 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 무수 인산이칼슘, 인산이칼슘, 락토스, 무수 락토스 및 그의 조합으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
실시양태 5: 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 붕해제가 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (CMC-Ca), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (CMC-Na) 또는 크로스카르멜로스 나트륨, 예를 들어 AC-DI-SOL, 나트륨 전분 글리콜레이트 (SSG); 알긴산, 알긴산나트륨 및 구아 검; 바람직하게는 크로스카르멜로스 나트륨, 예를 들어 AC-DI-SOL, 가교 폴리비닐 피롤리돈 (예를 들어, 크로스포비돈, 폴리플라스돈 또는 콜리돈 XL), 나트륨 전분 글리콜레이트 (SSG)로부터 선택된 것인 제약 조성물.
본 발명의 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 또한 상기 상술된 바와 같은 윤활제, 활택제, 착색제 및 그의 조합을 함유할 수 있다.
바람직한 측면에서, 각각의 부형제의 양 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 본원 및 실시예에 기재된 바와 같다.
본원 전반에 걸쳐, 다양한 용어는 하기에 정의된 바와 같다:
경도: 통상적으로 "파단력" 또는 "파쇄에 대한 내성"으로도 또한 지칭되는 본원에 사용된 용어 "경도"는 정제가 특정한 평면에서 어긋나도록 (즉, 파괴되도록) 유도하는데 요구되는 힘을 지칭한다.
경도는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 측정되며, 약전 USP <1217> 및 EP 2.9.8 및 JP에 기재된 조화 절차를 참조한다. 정제가 너무 연질인 경우, 이는 후속 공정, 예컨대 코팅 또는 포장 및 운송 작업 동안 취급에 견뎌내지 못할 것이다. 마찬가지로, 정제가 너무 경질인 경우, 이는 필요한 시간 주기에 붕해되지 못하거나, 용해 사양을 충족하지 않을 수 있다. 경도 시험에 대한 일반 원리는 정제가 커질수록, 경도가 높아진다는 것이다. 따라서, 붕해 시간 및 용해에 대한 경도의 영향을 최소화하고 약물 로드를 최대화도록 압축 / 경도 프로파일을 향상시키는 것이 제제화기의 목적이다.
방출 프로파일: 본원에 사용된 용어 "방출"은 제약 경구 고정 용량 조합물을 유체와 접촉시켜, 유체가 약물(들)을 투여 형태 밖에서 투여 형태를 둘러싼 유체 내로 운송하는 과정을 지칭한다. 환자에서 주어진 투여 형태에 의해 나타나는 전달 속도 및 전달 지속기간의 조합은 그의 생체내 방출 프로파일로서 기재될 수 있다. 투여 형태의 방출/용해 프로파일은 상이한 방출 속도 및 방출 지속기간을 나타낼 수 있고, 연속적일 수 있다. 연속 방출 프로파일은 1종 이상, 예를 들어 1, 2, 또는 3종의 활성 성분이 불변 또는 가변 속도로 연속적으로 방출되는 방출 프로파일을 포함한다. 제약 조성물에 적당한 약물 방출 프로파일은, 예를 들어 45분 이내에 80%일 수 있다.
붕해: 본원에 사용된 용어 "붕해"는 제약 경구 고정 용량 조합물이 전형적으로 유체에 의해 별개의 입자로 분리되어 분산되는 과정을 지칭한다. 붕해는 고체 경구 투여 형태가, 불용성 코팅 또는 캡슐 쉘의 단편, 존재할 경우 시험 장치의 스크린에 남아 있는 것을 제외하고, 고체 경구 투여 형태의 임의의 잔기가 USP<701>에 따라 명백하게 견고한 코어가 없는 연질 물질인 상태인 경우에 달성된다. 붕해 특성을 측정하기 위한 유체는 수돗물 또는 탈이온수와 같은 물이다. 붕해 시간은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 측정되고, 약전 USP <701> 및 EP 2.9.1 및 JP에 기재된 조화 절차를 참조한다.
용해 속도: 본원에 사용된 용어 "용해"는 고체 물질 (본원에서는 활성 성분)을 매질 중에 분자 형태로 분산시키는 과정을 지칭한다. 본 발명의 제약 경구 고정 용량 조합물의 활성 성분의 용해 속도는 액체/고체 경계면, 온도 및 용매 조성의 표준 조건 하에 단위 시간 당 용해되는 약물 물질의 양으로 정의된다. 용해 속도는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 측정되고, 약전 USP <711> 및 EP 2.9.3 및 JP에 기재된 조화 절차를 참조한다. 본 발명의 목적을 위해, 개별 활성 성분의 용해를 측정하기 위한 시험은 75 rpm (분 당 회전)에서 패들 교반 요소를 이용하여 pH 4.5에서 약전 USP <711>에 따라 수행된다. 용해 매질은 바람직하게는 완충제, 전형적으로 인산염 완충제, 특히 실시예 "용해 시험"에 기재된 것이다. 완충제의 몰 농도는 바람직하게는 0.1 M이다.
서서히 용해되는 또는 난수용성 약물 (BCS 클래스 2)에 적당한 용해 프로파일은, 예를 들어 30, 45 또는 60분 이내에 80% 초과, 예를 들어 85% 용해를 의미할 수 있고, 예를 들어 문헌 [Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, Aug 1997, p. 5]를 참조한다.
본원에 사용된 용어 "미립자"는 그의 크기, 외형 또는 형태와 무관하게 별개의 입자, 펠릿, 비드 또는 과립의 존재를 특징으로 하는 물질의 상태를 지칭한다. 복수의 미립자가 존재하는 경우, 이들은 다중미립자로서 지칭된다. 전형적으로, 미립자는 약 3 mm 미만, 바람직하게는 약 1 ㎛ 내지 3 mm의 평균 크기를 갖는다. "평균 입자 크기"는 50 중량% 이상의 미립자가 대략 상기 주어진 값 미만의 입자 크기를 갖는 것을 의미한다. 입자 크기는 당업자에게 널리 공지된 통상적인 입자 크기 측정 기술에 의해 측정한 중량 평균 입자 크기를 바탕으로 결정될 수 있다. 이러한 기술은, 예를 들어 침강장 흐름 분획법, 광자 상관 분광분석법, 광산란 및 디스크 원심분리를 포함한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료되는 상태의 진행을 정지시키거나 감소시키거나, 또는 다르게는 상태를 완전히 또는 부분적으로 치유하거나 상태에 고식적으로 작용하는 활성 성분 또는 작용제의 양을 지칭한다.
용어 "예방 유효량"은 질환, 상태 또는 장애의 발병을 예방하는 활성 성분 또는 활성제의 양을 지칭한다.
용어 "온혈 동물 또는 환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 인간, 개, 고양이, 말, 돼지, 소, 원숭이, 토끼, 마우스 및 실험용 동물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
용어 "치료"는 질환, 상태 또는 장애를 예방하거나, 방지하거나 또는 그의 진행을 지연시키는 목적을 위한, 바람직하게는 질환, 상태 또는 장애를 방지하는 목적을 위한 환자의 관리 및 치유를 의미하고, 특히 이는 또한 예방적 치료를 의미한다.
용어 "예방"/"예방하는"은 질환, 상태 또는 장애의 발생을 예방하기 위해 건강한 환자에게 약물, 예컨대 조합된 제제 또는 제약 조성물을 예방적으로 투여하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "진행의 지연"/"진행을 지연시키는"은 질환, 상태 또는 장애의 예비-단계에 있는 환자에게 약물, 예컨대 조합된 제제 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약물", "활성 물질", "활성 성분", "활성제"는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의, 특히 본원에 명시된 바와 같은 화합물을 의미하는 것으로서 이해되어야 한다.
복수형이 화합물, 염, 부형제, 제약 조성물, 질환, 장애 등에 대해 사용되는 경우에, 이는 1종 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3종의 단일 화합물(들), 염(들), 부형제(들), 제약 조성물(들), 질환(들), 장애(들) 등을 의미하는 것으로 의도되고, 단수형이 사용되는 경우에, 이는 복수형 또는 단수형 ("하나")을 포함하는 것으로 의도된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 약물 물질의 제제화와 연관된 결점을 극복하고, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 특정 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 그의 또 다른 측면에서 상기 본원에 기재된 바와 같은 고체 경구 투여 형태의 제조 방법을 제공한다. 이러한 고체 경구 투여 형태는 적절한 양의 상기 본원에 정의된 최종 조성물을 후처리하여 단위 투여 형태를 형성함으로써 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 블렌드를 형성하는 단계; 상기 블렌드를 압축, 예컨대 롤러 압축하는 단계; 임의로 추가의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하는 단계, 및 임의로 최종 블렌드를 고체 경구 투여 형태로 압축하는 단계를 포함하는, 청구항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
또한,
(a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 블렌드를 형성하는 단계;
(b) 상기 블렌드를 롤러 압축하고, 이어서 밀링하는 단계;
(c) 생성된 혼합물을 윤활시키는 단계, 및
(d) 생성된 혼합물을 고체 경구 투여 형태로 압축하는 단계
를 포함하는, 상기 본원에 기재된 바와 같은 고체 경구 투여 형태의 제조 방법이 제공된다
실시예 각각에 사용된 성분의 양 (제약 조성물의 중량에 대한 백분율로 나타냄)은 각각의 기재 이후에 위치하는 각각의 표에 설명된다. 본 발명의 추가 실시양태는 본 발명에 따른 정제의 제조 방법이다.
본 발명의 제약 경구 고정 조성물은 낮은 파쇄성의 정제이다. 바람직하게는 파쇄성은 0.8% 이하이다. 파쇄성은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 측정되고, 약전 USP <1216> 및 EP 2.9.7 및 JP에 기재된 조화 절차를 참조한다.
본 발명의 제약 경구 고정 조성물은 적합한 경도 (예를 들어, 약 30 N 내지 약 110 N 범위의 평균 경도)의 정제이다. 이러한 평균 경도는 제약 경구 고정 용량 조합물 상에 임의의 필름 코팅을 적용하기 전에 측정된다. 이와 관련하여, 본 발명의 바람직한 실시양태는 필름-코팅된 제약 경구 조합물에 관한 것이다. 적합한 필름 코팅은 공지되어 있고, 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 전형적으로, 필름 코팅 물질은 히드록시프로필메틸 셀룰로스 또는 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 레시틴, 활석 및 착색제와 같은 물질을 포함하는 중합체성 필름 코팅 물질이다. 전형적으로, 필름 코팅 물질은 필름-코팅된 정제의 약 1 중량% 내지 약 6 중량% 범위의 필름 코팅을 제공하는 양으로 적용된다. 폴리비닐 알콜, 및 폴리에틸렌 글리콜, 활석 및 착색제 (예컨대, 오파드라이(Opadry) AMB 또는 오파드라이 II 85F)와 같은 물질을 포함하는 코팅을 수분 장벽으로서 적용하여, 활성 성분이 다른 다형체 형태로 전환되는 것을 방지하기 위한 추가의 수분 보호를 제공할 수 있다. 충분한 수분 보호는 또한 건조제를 함유하거나 함유하지 않는 열-유도 밀봉 HDPE 병, 및 낮은 수증기 투과율을 갖는 것으로 산업에 공지된 블리스터 포장 재료 (즉, 알루미늄/알루미늄, PVC/PCTFE (폴리비닐클로라이드/폴리클로로트리플루오로에틸렌), ACLAR)를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 다양한 포장을 통해 달성될 수 있다.
본 발명은 상기 본원에 기재된 바와 같은 제약 경구 조성물의 제조 방법을 제공한다. 이러한 제약 경구 고정 용량 조합물은 상기 본원에 정의된 바와 같은 성분들을 적절한 양으로 후처리하여 단위 제약 경구 고정 용량 조합물을 형성함으로써 제조될 수 있다.
제약 조성물은 DGAT1 활성과 연관된 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 본 발명이 유용한 상태는, 비제한적으로, 대사 장애, 예컨대 비만, 당뇨병, 신경성 식욕부진, 폭식증, 악액질, 증후군 X, 인슐린 저항성, 저혈당증, 고혈당증, 고요산혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지혈증, 혼합형 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증, 킬로마이크론혈증, 가족성 킬로마이크론혈증, 및 비알콜성 지방간 질환; 심혈관 질환, 예컨대 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 급성 심부전, 울혈성 심부전, 관상 동맥 질환, 심근병증, 심근경색, 협심증, 고혈압, 저혈압, 졸중, 허혈, 허혈성 재관류 손상, 동맥류, 재협착, 및 혈관 협착; 신생물성 질환, 예컨대 고형 종양, 피부암, 흑색종, 림프종, 및 내피암, 예를 들어 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 위장관의 다른 암 (예를 들어, 식도암 및 췌장암), 전립선암, 신장암, 간암, 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 및 난소암; 피부과적 상태, 예컨대 심상성 여드름을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 식욕억제제로서 유용하다.
따라서, 본 발명은 DGAT1 활성과 연관된 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간 환자를 비롯한 동물에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, DGAT1 활성과 연관된 상태 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 DGAT1 활성과 연관된 상태 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 제약 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 DGAT1 활성과 연관된 상태 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 제약 조성물을 제공한다.
궁극적으로, 활성제의 정확한 용량 및 투여되는 특정한 제제는 치료되는 상태, 바람직한 치료 지속기간, 및 활성제의 방출 속도와 같은 다수의 인자에 따라 달라진다. 예를 들어, 활성제의 요구량 및 그의 방출 속도는, 특정 활성제의 혈장내 농도가 얼마나 오랫동안 치료 효과를 위해 허용되는 수준으로 유지되는지를 측정하는 공지된 시험관내 또는 생체내 기술에 기초하여 측정될 수 있다.
상기 기재는 그의 바람직한 실시양태를 포함하여 본 발명을 완전히 개시한다. 본원에 구체적으로 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 하기 특허청구범위의 범주 내에 있다. 추가의 노력 없이도, 당업자는 상기 기재내용을 이용하여 본 발명을 그의 최대 범위로 활용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 예시적인 것으로서 해석되어야 하며, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예:
방법 실시예 A : 용해 시험
실시예의 정제를 75 rpm의 패들을 이용하여 900 mL의 pH 6.8 인산염 완충제에서 이들의 용해에 대해 시험하였다.
어셈블리는 다음으로 구성된다: 유리 또는 다른 불활성 투명 물질로 이루어진 밀폐 용기; 교반 요소로서의 모터, 및 블레이드 및 샤프트로 형성된 패들. 상기 용기를 임의의 편리한 크기의 적합한 수조에 일부 함침시키거나, 가열 재킷에 위치시켰다. 수조 또는 가열 재킷은 용기의 내부 온도를 시험 동안 37 ± 0.5°로 유지시켰고, 수조의 유체가 일정하게 부드럽게 움직이도록 유지하였다. 어셈블리가 위치한 환경을 비롯하여 어떠한 어셈블리의 부품도 부드러운 회전 교반 요소로 인한 정도를 넘어서는 심한 운동, 교반 또는 진동을 유발하지 않았다. 시험 동안 시편 및 교반 요소의 관찰을 가능하게 하는 장치는 하기 크기 및 용량을 갖는다: 높이는 160 mm 내지 210 mm이고, 그의 내부 직경은 98 mm 내지 106 mm이다. 그의 측면은 상부에서 폭이 넓어졌다. 꼭 맞는 뚜껑을 이용하여 증발을 지연시킬 수 있다. 샤프트는 그의 축이 용기의 수직축으로부터의 어떠한 지점에서도 2 mm를 넘지 않도록 위치시키고, 심한 요동 없이 부드럽게 회전시켰다. 블레이드의 수직 중심선을 블레이드의 바닥이 샤프트의 바닥과 같은 높이가 되도록 샤프트의 축을 통해 통과시켰다. 패들의 디자인은 USP <711>, 도 2에 나타낸 바와 같다. 시험 동안 블레이드 및 용기의 내부 바닥 사이의 거리를 25 ± 2 mm로 유지시켰다. 금속성 또는 적합하게는 불활성인 경질 블레이드 및 샤프트는 단일 물질로 구성되어 있다. 적합한 2-부분의 분리가능한 설계를 이용하여 시험 동안 견고하게 맞물린 어셈블리를 제공할 수 있다. 패들 블레이드 및 샤프트를 적합한 불활성 코팅으로 코팅할 수 있다. 투여량 단위를 용기의 바닥에 가라앉게 한 후, 블레이드의 회전을 시작하였다. 소형의 떨어져 나온 조각의 비반응성 물질, 예컨대 불과 수회 회전된 나선형 와이어는 다르게 부유하고 있는 투여량 단위에 부착될 수 있다. 다른 인증된 싱커 장치를 이용할 수 있다.
pH 6.8 ± 0.05로 조정된 1 L의 완충 수용액 (6.805 g의 인산이수소칼륨 및 0.896 g의 수산화나트륨을 용해하고, 물을 사용하여 1000 mL로 희석하고, 0.2 M 수산화나트륨 또는 1 M 인산을 사용하여 pH를 6.80 ± 0.05로 조정하여 수득한 0.05 M 인산염 완충 용액; 이후 "용해 매질"로 지칭됨)을 상기 장치의 용기에 넣고, 장치를 조립하고, 용해 매질을 37 ± 0.5°로 평형화시키고, 온도계를 제거하였다. 투여 형태 단위의 표면에 기포가 생기지 않도록 주의하면서, 하나의 투여 형태 (예를 들어, 정제 또는 캡슐)를 상기 장치에 넣고, 즉시 장치를 75 ± 2 rpm의 속도로 작동시켰다. 명시된 시간 간격 (예를 들어, 10, 20, 30, 45, 60, 90 및 120분) 이내에, 또는 언급된 각 시간에 시편 (> 1 mL)을 용해 매질의 표면 및 회전 블레이드의 상부 사이의 중간 영역 (용기 벽면으로부터 1 cm 이상임)으로부터 회수하였다. [주의 - 분석을 위해 회수한 분취량을 37°의 동일 부피의 새로운 용해 매질로 대체하거나, 또는 매질의 대체가 필요하지 않은 것으로 나타난 경우, 부피 변화를 계산으로 보정할 수 있다. 용기를 시험 동안 계속 밀폐시키고, 적합한 시점에서 시험 중인 혼합물의 온도를 확인한다]. 시편을 적합한 필터, 예를 들어 0.45 ㎛의 PVDF 필터 (밀리포어(Millipore))를 통해 여과하고, 여과물의 최초 몇 mL (2 내지 3 mL)를 폐기하였다. HPLC 또는 UV 검출로 분석을 수행하였다. 추가의 투여 형태 단위를 이용하여 시험을 6회 이상 반복하였다.
방법 실시예 B: 경도 시험
슐로이니거(Schleuniger) 8M 경도 시험기를 이용하여 정제 경도 시험을 수행하였다. 정제를 기기 단계에 위치시켰다. 각각의 정제를 (적용가능한 경우) 식별되는 마크에 따라 세로로 동일한 위치로 배열하였다. 시험을 각각의 배치 및 각각의 압축력으로부터 10개의 정제에 대해 수행하였다.
실시예 1: 참조 실시예
트랜스-(4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산, 나트륨 염을 미세결정질 셀룰로스 (부분) 및 크로스포비돈 (과립내)과 함께 저전단 혼합기에서 혼합하였다. 혼합된 내용물을 남아있는 미세결정질 셀룰로스와 함께 적합한 스크린을 갖춘 진동식 밀을 통해 통과시켰다. 스크리닝된 내용물을 적합한 시간 동안 저전단 혼합기에서 혼합하였다. 적절한 스크린을 통해 스크리닝된 콜로이드성 이산화규소를 더 초기 단계로부터의 블렌드와 혼합하고, 내용물을 적합한 시간 동안 혼합하였다. 적합한 스크린 크기를 통해 스크리닝된 스테아르산마그네슘을 프리블렌드에 첨가하고, 적합한 시간 동안 혼합하였다. 윤활된 과립내 프리블렌드를 공급 속도, 롤 속도 및 롤 힘에 대해 최적화된 파라미터에서 치밀화를 위해 롤러 압축 시스템을 통해 통과시켰다. 상기 과정으로부터 리본을 수집하고, 목적하는 밀링된 물질을 얻기 위해 적합한 스크린을 갖춘 진동식 밀을 통해 통과시켰다. 이어서, 밀링된 물질을 과립외 예비스크리닝된 크로스포비돈과 혼합하고, 적합한 시간 동안 저전단 혼합기에서 혼합하였다. 상기 혼합물에, 예비스크리닝된 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 적합한 시간 동안 혼합하였다. 이어서, 최종 블렌드를 목적하는 정제 중량으로 압축하여 최적화된 두께, 경도 및 붕해 시간을 달성하였다.
실시예 1.A DGAT1 억제제를 포함하는 코팅되지 않은 정제 (화합물 1의 유리 산을 기준으로 활성 성분 5 mg)
Figure pct00003
실시예 1.B DGAT1 억제제를 포함하는 코팅되지 않은 정제 (화합물 1의 유리 산을 기준으로 활성 성분 10 mg)
Figure pct00004
하기 표는 두가지 상이한 경도, 즉 6 kN 및 12 kN로 압축된 실시예 1.A의 정제의 용해를 보여준다. 배치에 대한 용해를 USP-2 패들 / 0.4% CTAB/ pH 6.8 완충제/ 50 rpm을 이용하여 수행하였다.
Figure pct00005
실시예 2: 윤활제 특성을 갖는 계면활성제의 효과
제약 조성물의 제조 방법:
미세결정질 셀룰로스 (아비셀), 계면활성제 (나트륨 라우릴 술페이트), 붕해제 (내부) 및 활택제 (에어로실 200) (내부)를 치료제에 첨가하였다. 혼합물을 체질하고, 블렌딩한 후, 윤활시켰다. 이어서, 윤활제 (내부)를 빈 블렌더에 첨가하고, 적절한 시간 동안 블렌딩하였다. 롤러 압축기를 이용하여 혼합물을 롤러 압축하고, 이어서 밀링하였다. 붕해제 (외부) 및 활택제 (에어로실 200) (외부)를 혼합물에 첨가하고, 빈 블렌딩하였다. 이어서, 수득된 혼합물을 빈 블렌더에서 윤활제 (외부 부형제)와 블렌딩하고, 체질하였다. 이어서, 수득한 최종 혼합물을 약 100 mg 중량의 정제로 압축하였다.
하기 표는 윤활제 특성을 갖는 계면활성제의 효과를 보여준다. 하기 표는 나트륨 라우릴 술페이트를 함유하는 것 및 함유하지 않는 다른 것의 2개의 제제를 보여준다.
Figure pct00006
상기 제제의 용해 프로파일을 하기에 제공하였다.
Figure pct00007
용해 비교는 2% w/w의 SLS를 함유하는 제제의 경우에 초기 2개의 시점에서 용해 속도가 더 빠르다는 것을 분명히 보여준다. 더욱이, SLS를 함유하는 배치의 처리 동안, 압축기의 롤에 대한 점착 성향이 또한 현저하게 감소되었음이 관찰되었다. 따라서, 용해 및 처리 관점에서의 상기 이점은 제제 중에 윤활제 특성을 갖는 계면활성제를 포함시키는 것이 결정적임을 보여주었다.
실시예 3: 붕해제 특성을 갖는 건식 결합제의 효과
붕해제 특성을 갖는 건식 결합제의 효과를 하기와 같이 평가할 수 있었다. 실시예 3B에서, 포함되지 않은 L-HPC LH-21은 외부 상 중 유사한 양의 아비셀 PH-102로 보상하였다.
Figure pct00008
하기 표에 상기 제제, 및 각각의 배치로부터의 낮은 경도 및 높은 경도의 샘플의 용해 프로파일의 상세사항을 제공하였다.
Figure pct00009
상기 표는 L-HPC LH-21의 존재 및 부재와 관련하여 유발된 제제 변화의 관점에서 용해 프로파일 사이에 어떠한 명백한 차이도 없다는 것을 보여준다. 그러나, 처리 관점에서 배치 실시예 3B는 롤러 압축 및 후속의 정제화 (5kN 이하의 힘에서) 동안 점착 문제에 직면하였다. 더욱이, 연구 중의 건식 결합제를 함유하지 않은 제제의 경우, 롤러 압축 롤-하중 판독치는 제제 실시예 3A의 것과 비교하여 덜 안정하다는 것이 관찰되었다.
윤활제 특성을 갖는 건식 결합제를 함유하는 제제의 파쇄성은 보다 낮았다.
따라서, 윤활제 특성을 갖는 건식 결합제는 본 발명의 제제의 필수 성분이다.
실시예 4: 충전제 유형의 효과
Figure pct00010
실시예 4A 및 4B의 용해 프로파일을 하기 표에 제공하였다.
표로부터의 용해 비교는 1:2 비의 MCC:DCP를 함유하는 배치로부터의 코어 정제가 1:2 비의 MCC:무수 락토스를 함유하는 배치보다 느린 프로파일을 나타냈음을 명백히 보여준다.
Figure pct00011
실시예 5, 다양한 유형의 붕해제를 함유하는 코팅되지 않은 25mg 변형물
이들 실시예의 치료제는 화학식 II의 화합물이다. 하기 표는 25 mg의 치료제 (상기 25 mg은 화학식 I의 화합물의 양을 지칭함)를 함유하는 실시예 5A, 5B 및 5C에 대한 제제를 보여준다. 실시예 5A, 5B 및 5C는 다양한 붕해제를 사용한 정제 투여 형태의 가능한 실시양태를 제공한다.
미세결정질 셀룰로스 (아비셀). 나트륨 라우릴 술페이트, 붕해제 (내부) 및 에어로실 200 (내부)을 치료제에 첨가하였다. 혼합물을 체질하고, 블렌딩한 후, 윤활시켰다. 이어서, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (내부)를 빈 블렌더에 첨가하고, 적절한 시간 동안 블렌딩하였다. 혼합물을 롤러 압축기를 이용하여 롤러 압축하고, 이어서 밀링하였다. 붕해제 (외부) 및 에어로실 200 (외부)을 혼합물에 첨가하고, 빈 블렌딩하였다. 이어서, 수득된 혼합물을 빈 블렌더에서 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (외부 부형제)와 블렌딩하고, 체질하였다. 이어서, 수득한 최종 혼합물을 약 100 mg의 정제 중량으로 압축하였다. pH 6.8에서의 이들 실시예의 용해 데이터를 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00012
Figure pct00013
가교 폴리비닐 피롤리돈 (PVP-XL)과 함께 제제화된 코어 정제가 나트륨 전분 글리콜레이트 (SSG) 및 크로스카르멜로스 나트륨 (Ac-Di-Sol) 기반 제제와 비교하여 보다 느린 방출을 나타낸다는 것을 상기 표로부터 확인할 수 있다. 또한, 가교 폴리비닐 피롤리돈 (PVP-XL)이 잔류 포름알데히드의 존재로 인해 약물 물질과 상용되지 않은 것으로 밝혀졌다. 크로스카르멜로스 나트륨 (Ac-Di-Sol)을 함유하는 제제는 또한 제조 후 4주 동안 50℃ 건조 뿐만 아니라 50℃/75% 잔류 습도에 노출시에 황색으로 변하는 것으로 확인되었다.
따라서, 가장 바람직한 붕해제는 우수한 파쇄성 수준을 또한 제공하는 나트륨 전분 글리콜레이트이다.
실시예 6, 25 mg 정제
이들 실시예의 치료제는 화학식 II의 화합물이다. 하기 표는 25 mg의 치료제 (상기 25 mg은 화학식 I의 화합물의 양을 지칭함)를 함유하는 실시예 6.1 내지 6.4에 대한 제제를 보여준다. 정제, 예를 들어 6.1 내지 6.4는 실시예 2에 기재된 바와 동일한 공정에 의해 제조하였다.
Figure pct00014
실시예 6.1 내지 6.4의 시험관내 용해 속도 데이터를 하기 표에 제공하였다.
Figure pct00015
용해 프로파일은 6% 수준 이하의 붕해제의 수준 및 용해 속도의 관점에서 명백한 순위 순서를 보여준다. 6% 내지 9% 사이의 방출 속도에서는 어떠한 유의차도 없었다. 90% 초과의 치료제가 붕해제를 함유하는 실시예로부터 방출되었다. 붕해제는 통상적으로 제제의 압축성을 감소시키고, 수준이 높아질수록 정제 경도 감소 및/또는 파쇄성 문제가 유발될 것이다. 따라서, 붕해제의 양 및 제제의 다른 특성 사이에 정밀한 평형이 이루어져야 한다.
붕해제는 내부 및 외부 성분 사이에 동등하게 분포된다. 예를 들어, 6%는 각각 3%의 내부 성분 및 3%의 외부 성분으로 분포되고, 2%는 각각 1%의 내부 성분 및 1%의 외부 성분으로 분포된다.
실시예 7, 2 mg 정제
본 실시예의 치료제는 화학식 II의 화합물이다. 하기 표는 2 mg의 치료제 (상기 2 mg은 화학식 I의 화합물의 양을 지칭함)를 함유하는 실시예 7에 대한 제제를 보여준다.
Figure pct00016
실시예 8: 6% 붕해제 및 2% 붕해제를 함유하는 20 mg 농도의 코팅되지 않은 정제
이들 실시예의 치료제는 화학식 II의 화합물이다. 하기 표는 20 mg의 치료제 (상기 20 mg은 화학식 I의 화합물의 양을 지칭함)를 함유하는 실시예 8.1 및 8.2에 대한 제제를 보여준다.
Figure pct00017
실시예 9: 실시예의 기술적 안정성
하기 표에 요약된 기술적 안정성 데이터는 본 발명의 정제가 심지어 건조제 없이도 우수한 안정성을 갖는다는 것을 보여준다. 정제는 열-유도 밀봉 90 cc HPDE 병 중에 포장하였다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
실시예 10: 정제 제제의 생체이용률.
단일 중심, 무작위, 개방-표지, 단일 용량, 평행군 연구를 수행하여, 정제 (20 mg) 제제로서의 화학식 II의 화합물의 단일 용량을 금식 또는 식이 공급 조건 (표준 FDA 조식) 하의 건강한 대상체에게 경구 투여한 후, 치료제의 상대 생체이용률을 평가하였다. 120명의 대상체를 등록하고, 동등하게 5개의 처리 아암으로 분배하였다 (대상체 24명/처리 아암, 1:1:1:1:1 비).
ㆍ T1 : 금식 조건 하에 1개의 20 mg 정제 (실시예 8.1)
ㆍ T2 : 금식 조건 하에 1개의 20 mg 정제 (실시예 8.2)
ㆍ T3 : 금식 조건 하에 2개의 10 mg 정제 (참조 실시예 1.B)
ㆍ T4 : 식이 공급 조건 하에 1개의 20 mg 정제 (실시예 8.1)
ㆍ T5 : 식이 공급 조건 하에 1개의 20 mg 정제 (실시예 8.2)
모든 대상체는 20-일까지 (제-21일에서 제-2일)의 스크리닝 기간, 기준선 기간 (제-1일), 단일-용량 처리 기간, 후속으로 36일의 외래-환자 후속 방문, 및 연구 종료 시점 평가 (제36일)에 참여하였다. 스크리닝에서 포함/제외 기준에 따른 대상체를 투여 전날의 기준선 평가에 허용하였다. 모든 기준선 안전성 평가 결과는 투여 전에 이용 가능하여야 한다.
일련의 약동학 (PK) 혈액 샘플을 연구 약물 투여 후 제1일 내지 제36일에 수집하여, 본 발명의 다양한 제제의 PK 프로파일을 결정하였다.
안전성 평가는 신체 검사, ECG, 활력 징후, 표준 임상 실험용 평가 혈액학, 혈액 화학, 요검사, 유해 사례 및 심각한 유해 사례 모니터링을 포함한다.
약동학 평가:
ㆍ PK 혈액 수집 (EDTA 튜브 중 3 mL (혈장)): 투여전, 투여후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 240, 312, 408, 504, 672, 840 시간.
ㆍ 혈액 수집의 정확한 시간을 eCRF에 기록하였다.
ㆍ 분석물, 매질 및 방법: 허가된 LC-MS/MS 방법에 의한 혈장 중 화학식 II의 화합물.
ㆍ 화학식 II의 화합물의 PK 파라미터 (각각의 정제 제제에 대해 결정): Cmax, Tmax, AUC0-last, AUC0-inf, t1/2, CL/F 및 Vd/f.
ㆍ PK 평가: 모든 계산된 PK 파라미터의 기술 통계를 제공하였다.
Figure pct00022
금식한 건강한 대상체에게 실시예 8.1 및 실시예 8.2 또는 참조 실시예 1.B로서의 화학식 II의 화합물의 20 mg 정제를 경구 투여한 후, 혈장 농도-시간 프로파일은 특히 후반 시점에서 거의 겹쳐졌고, 이는 3개의 제제에 대해 유사한 흡수 및 제거의 속도 및 정도를 나타낸다. 3개의 제제의 약동학 파라미터 (Cmax, AUClast 및 AUCinf)에 작은 차이점이 있었다. 그러나, 이러한 차이점은 통계적으로 유의하지 않았다.
따라서, 실시예 8.1 및 8.2는 치료제의 흡수 속도 및 정도의 관점에서 참조 실시예 1.B와 유사하다.
따라서, 본 발명은 하기 바람직한 특성 중 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개를 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 제공한다:
- 치료제의 투여에 적합한 용해 프로파일,
- 허용되는 파쇄성, 경도, 붕해 시간 및 용해를 여전히 제공하는 폭넓은 경도 범위를 갖는 압축 프로파일;
- 합리적인 저장 수명을 얻기 위한 충분한 안정성;
- 원하는 경우, 상대적으로 높은 약물 로딩을 용이하게 달성할 수 있음.
본 발명의 제제는 또한 강력한 제조 방법을 통해 얻을 수 있고; 이는 우수한 유동성, 압축성을 제공하며, 회전 프레스 상의 정제화 중인 혼합물의 점착 문제 및 캡핑을 최소화한다. 공정 및 제제는 재현가능한 성능으로 쉽게 규모 증가시킬 수 있다.

Claims (16)

  1. a) 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
    <화학식 I>
    Figure pct00023

    b) 1종 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3종의, 윤활제 특성을 갖는 계면활성제;
    c) 1종 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3종의, 붕해제 특성을 갖는 건식 결합제;
    d) 1종 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3종의 충전제, 및
    e) 1종 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3종의 붕해제
    를 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 1종 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3종의 윤활제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 계면활성제가 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 폴록사머 및 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG 4000-8000, 계면활성제의 트윈(Tween) 시리즈, 계면활성제의 브리즈(Brij) 시리즈 (즉, 브리즈 80), 트리톤(Triton) X-100 및 그의 조합으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 조성물의 0.1 내지 5 중량%인 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 건식 결합제가 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예를 들어 PEG 4000; 예비젤라틴화 전분; 전분; 키토산; 구아 검, 미세결정질 셀룰로스; 메틸 셀룰로스; 칼슘 카르복시메틸셀룰로스; 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산 및/또는 그의 나트륨 염; 둘 다 바람직하게는 중간 내지 높은 점도, 예를 들어 점도 등급 3 또는 6 cps의 히드록시프로필메틸 셀룰로스 또는 히드록시프로필 셀룰로스, 예를 들어 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC LH-21); 및 그의 조합으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 건식 결합제가 조성물의 5 내지 15 중량%의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제가 미세결정질 셀룰로스, 무수 인산이칼슘 및 무수 락토스, 또는 그의 혼합물인 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제가 무수 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물이고, 여기서 미세결정질 셀룰로스 및 무수 락토스의 비가 1:5 내지 1:1인 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트인 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 정제의 2-10 중량%인 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 정제의 2, 6 또는 9 중량%인 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염이 나트륨 염인 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 형태인 제약 조성물.
  14. DGAT1 활성과 연관된 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간 환자를 비롯한 동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, DGAT1 활성과 연관된 상태 또는 장애의 치료 또는 예방 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, DGAT1 활성과 연관된 상태 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  16. (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 블렌드를 형성하는 단계;
    (b) 상기 블렌드를 롤러 압축하고, 이어서 밀링하는 단계;
    (c) 생성된 혼합물을 윤활시키는 단계, 및
    (d) 생성된 혼합물을 고체 경구 투여 형태로 압축하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제13항 및 제15항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR083417A1 (es) 2010-10-14 2013-02-21 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen un dgat1 inhibidor
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2841432A1 (en) * 2012-04-27 2015-03-04 Novartis AG Tetrahydropyran dgat1 inhibitors
WO2013169648A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a dgat1 inhibtor and a triglyceride lowering drug
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
BR112017019358A2 (pt) 2015-03-13 2018-05-08 Esperion Therapeutics Inc combinações e formulações de dose fixa compreendendo etc1002 e ezetimiba e métodos de tratamento ou redução do risco de doença cardiovascular
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
TWI711464B (zh) 2015-11-19 2020-12-01 欣耀生醫股份有限公司 預防或治療脂肪肝、保護肝功能、或改善脂肪肝引起的肝病變或其他相關病症之組合物及方法
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
KR102793563B1 (ko) 2016-03-04 2025-04-11 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
US20180338922A1 (en) * 2017-05-26 2018-11-29 Esperion Therapeutics, Inc. Fixed dose formulations
US10632092B2 (en) 2017-08-30 2020-04-28 First Fruits Business Ministry, Llc Composition for and method to increase serum adiponectin and reduce body fat
EP3765012A4 (en) 2018-03-16 2021-12-15 Anji Pharmaceuticals Inc. COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF SEVERE CONSTIPATION
RU2759746C1 (ru) 2018-03-19 2021-11-17 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, включающая алкилсульфат натрия

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0861073B1 (en) 1995-11-14 2004-07-28 Abbott GmbH & Co. KG Stabilized thyroid hormone preparations and methods of making same
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
DE19816070A1 (de) * 1998-04-09 1999-10-14 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Retardtablette hergestellt aus linearen wasserunlöslichen Polysacchariden
IL161996A0 (en) * 2001-12-21 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Directly compressible formulations of azithromycin
CA2605300A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and use of aryl alkyl acid derivatives for the treatment of obesity
KR101219042B1 (ko) * 2005-12-06 2013-01-07 삼성디스플레이 주식회사 반투과형 액정 표시 장치
JP5165582B2 (ja) * 2005-12-16 2013-03-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ジペプチジルペプチダーゼ−４インヒビターとメトホルミンとを組み合わせた医薬組成物
AU2007223278A1 (en) 2006-03-06 2007-09-13 Wyeth Tablet formulations and processes
US20070224258A1 (en) 2006-03-22 2007-09-27 Bunick Frank J Dosage forms having a randomized coating
ES2649564T3 (es) * 2006-03-31 2018-01-12 Novartis Ag Inhibidores de DGAT
SG177144A1 (en) 2006-11-29 2012-01-30 Abbott Lab Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
US20080145425A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Pliva Research & Development Limited Pharmaceutical composition of zolpidem
CN101743234A (zh) 2007-04-30 2010-06-16 雅培制药有限公司 二酰甘油o-酰基转移酶1型酶的抑制剂
US8283331B2 (en) * 2007-10-09 2012-10-09 Children's Medical Center Corporation Methods to regulate miRNA processing by targeting Lin-28
HUE033494T2 (en) * 2009-03-31 2017-12-28 Ligand Pharm Inc Biphenylsulfonamide Endothelin and Angiotensin II Receptor Antagonist for Glomerulosclerosis
ES2586127T3 (es) * 2010-03-30 2016-10-11 Novartis Ag Usos de inhibidores de DGAT1
AR083417A1 (es) 2010-10-14 2013-02-21 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen un dgat1 inhibidor

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Publication number Publication date
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