TWI624275B - 具有高含量菲索芬那定（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）之固態單位及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於意欲以固態單位(諸如錠劑)之形式用於口服投與之醫藥組合物，其包含高含量之菲索芬那定(fexofenadine)及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽；及亦關於用於製造固態單位之熱熔方法。
Description
本發明係關於意欲用於口服投與之醫藥組合物，其主要包含菲索芬那定(fexofenadine)及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽(諸如菲索芬那定鹽酸鹽)，且亦關於由該等組合物製造之固態單位(較佳係錠劑)。本發明亦係關於一種用於製備此等固態單位之熱熔方法及此等固態單位之治療用途。
菲索芬那定係眾所周知的抗組織胺化合物，其具有選擇性周邊H1受體拮抗劑活性。菲索芬那定通常以具有下文式(I)之菲索芬那定鹽酸鹽形式用作活性成分：
菲索芬那定鹽酸鹽可藉助含有效量之該活性成分之劑量單位投與，例如針對成年人而言係60mg、120mg或180mg菲索芬那定鹽酸鹽，或針對兒童而言係30mg菲索芬那定鹽酸鹽。
例如，菲索芬那定鹽酸鹽在市場上可作為商標Allegra®購得。
就其作為藥劑之用途而言，將菲索芬那定或其醫藥上可接受的鹽(諸如，例如，鹽酸鹽)調配成口服投與的固態單位形式係有利。
在本申請案中，術語「固態單位」意指相當於一劑藥劑之固態單一(亦即未分化)蓋倫形式。此等固態單位可口服投與，且係(例如)錠劑、丸劑、糖錠(亦稱為「糖衣錠劑」)、口嚼錠、含片、膠囊或凝膠膠囊。特定言之，粉劑及粒劑並非用於本申請案目的之固態單位。較佳地，此等固態單位係錠劑。本發明錠劑可視情況經塗覆。術語「塗覆」意指任何旨在將至少一層沉積於錠劑上之處理。關於塗覆之特定實例，可提及膜衣或糖衣。
當前，製造菲索芬那定鹽酸鹽錠劑涉及濕法製造菲索芬那定鹽酸鹽顆粒之步驟。專利US 6 113 942描述此方法。添加壓縮該等顆粒所需之賦形劑可得到600mg/單位之最終重量。
菲索芬那定鹽酸鹽之特徵尤其係限制增加其在固態單位中之濃度之可能性之因素。市場上的菲索芬那定鹽酸鹽錠劑相對於該錠劑總重量包含最多30重量%之菲索芬那定鹽酸鹽。
此外，濕式製粒在製造固態蓋倫形式期間會產生令人不滿的粉塵排放濃度，粉塵排放後伴隨著對此方法至關重要的乾燥階段。
出乎意料的是，本申請者已確定可製備具有高含量之菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽(諸如菲索芬那定鹽酸鹽)之醫藥組合物，此使得形成可口服投與的固態單位成為可能。此增加菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽(諸如菲索芬那定鹽酸鹽)在固態單位中之含量之能力使得相對於當前市場上的蓋倫形式減小該固態單位(有利地係錠劑)之尺寸成為可能。亦已開發出用於製造具有容許增加活性成分濃度之優點之固態單位之熱熔方法。
此外，該透過熱熔製粒之方法具有克服在透過濕式製粒之方法中通常會遇到的問題之優點。事實上，與使用習知方法相比，該方法使得顯著減少蓋倫形式中之水含量成為可能，因而可避免乾燥步驟。消除該乾燥步驟不僅使得簡化該方法成為可能，還特別使其能耗更
少。此導致節省時間及降低成本。
此外，其使得獲得基於富含菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽(諸如菲索芬那定鹽酸鹽)之組合物之顆粒成為可能。此外，在獲得該等顆粒後可直接進行壓縮，此容許應用連續方法工業化製造固態單位(特定言之錠劑)，從而容許在工業化生產水平上節約時間及成本。
減小固態單位(如蓋倫形式)之尺寸具有若干優點：其使得顯著提升患者舒適度及堅持治療成為可能；此係因為固態單位(諸如，例如，錠劑)較容易為患者所攝取，其使得降低工業化生產成本成為可能，特定言之係藉助減少賦形劑用量及減少盒子及包裝數量，並因而減少運輸托盤數量。
本發明之主題係包含劑量為5至500mg之菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽之固態單位，其組成如下：45至92重量%之視情況與至少一種其他活性成分組合之菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽；4至20重量%之熱熔賦形劑或熱熔賦形劑混合物，該(等)熱熔賦形劑具有大於或等於約35℃且小於或等於約115℃之熔點或玻璃轉移溫度；及4至50重量%之其他賦形劑或多種其他賦形劑(或混合物)，該等重量百分比係相對於該組合物之總重量表示，各成分之重量百分比之總和必須達到100%。
應指出的是，在申請案範圍內，且除非另有規定，否則所示數值範圍應理解為包括限值。
較佳地，該固態單位包含劑量為25至300mg之菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽，更佳地，特定言之劑量為30、60、120或180mg。
有利地，菲索芬那定係以鹽形式(亦即如上文式(I)中所呈現之菲索芬那定鹽酸鹽)存在於該組合物中。端看該鹽之水合度，該鹽可以三種不同形式存在。較佳地，該菲索芬那定鹽酸鹽係呈形式I，亦即呈無水形式。
較佳地，菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽(諸如菲索芬那定鹽酸鹽)之重量百分比係在65%與92%之間，更佳在68%與92重量%之間及甚至更佳在70%與92重量%之間。根據另一較佳實施例，菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽(諸如菲索芬那定鹽酸鹽)之重量百分比係在50%與92%之間，更佳在55%與92%之間及甚至更佳在60%與92%之間。
在本申請案中，術語「賦形劑」涵蓋有助於藥劑之製備及投與之非活性或惰性物質。
在本申請案中，要區分兩大類賦形劑：用以透過熱熔途徑形成活性成分顆粒之熱熔賦形劑，及用以提升固態單位之性質或有助於應用製造該固態單位之方法之其他賦形劑。
表述「4至50重量%之多種其他賦形劑(或混合物)」意指4%至50%之含量係全部其他賦形劑之含量。
表述「可與菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽組合之活性成分」更特定言之涵蓋：解充血劑，諸如麻黃鹼、假麻黃鹼及/或去甲羥麻黃鹼，及/或抗炎症藥(較佳係丙酸衍生物類非類固醇抗炎症藥(NSAID))，諸如萘普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)及/或酮洛芬(ketoprofen)。
有利地，菲索芬那定鹽酸鹽可與去甲羥麻黃鹼、假麻黃鹼或假麻黃鹼及萘普生組合。
較佳地，該(等)熔點或玻璃轉移溫度大於或等於35℃且小於或等於115℃之熱熔賦形劑之重量百分比係包括在4至17重量%，更佳4至
15重量%及甚至更佳4%至10%之範圍內。該熱熔賦形劑百分比範圍係尤其有利，因為其容許使用少量其他賦形劑擠壓菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽，與此同時維持固態單位之可接受溶解度。因此，重要的是，用作熱熔賦形劑之賦形劑之總含量不超過20%，較佳不超過17%，及更佳不超過15%。
此外，該(等)其他賦形劑之重量百分比較佳係包括在4%至15%之範圍內。根據另一較佳實施例，該(等)其他賦形劑之重量百分比較佳係包括在4%至35%之範圍內，及更佳包括在4%至30%之範圍內。
根據第一較佳實施例，該固態單位具有以下具體組成：65至92重量%之視情況與至少一種其他活性成分組合之菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽，4至20重量%之熱熔賦形劑或熱熔賦形劑混合物，該(等)熱熔賦形劑具有大於或等於約35℃且小於或等於約115℃之熔點或玻璃轉移溫度，及4至15重量%之其他賦形劑或多種其他賦形劑，該等重量百分比係相對於該組合物之總重量表示，各成分之重量百分比之總和必須達到100%。
根據第二較佳實施例，該固態單位具有以下具體組成：68至92重量%之視情況與至少一種其他活性成分組合之菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽，4至17重量%之熱熔賦形劑或熱熔賦形劑混合物，該(等)熱熔賦形劑具有大於或等於約35℃且小於或等於約115℃之熔點或玻璃轉移溫度，及4至15重量%之其他賦形劑或多種其他賦形劑，該等重量百分比係相對於該組合物之總重量表示，各成分之重量百分比之總和必須達到100%。
根據第三較佳實施例，該固態單位具有以下具體組成：70至92重量%之視情況與至少一種其他活性成分組合之菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽，4至15重量%之熱熔賦形劑或熱熔賦形劑混合物，該(等)熱熔賦形劑具有大於或等於約35℃且小於或等於約115℃之熔點或玻璃轉移溫度，及4至15重量%之其他賦形劑或多種其他賦形劑，該等重量百分比係相對於該組合物之總重量表示，各成分之重量百分比之總和必須達到100%。
根據第四較佳實施例，該固態單位具有以下特定組成：50至92重量%之菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽，視情況與至少一種其他活性成分組合，4至15重量%之熱熔賦形劑或熱熔賦形劑混合物，該(等)熱熔賦形劑具有大於或等於約35℃且小於或等於約115℃之熔點或玻璃轉移溫度，及4至35重量%之其他賦形劑或多種其他賦形劑，該等重量百分比係相對於該組合物之總重量表示，各成分之重量百分比之總和必須達到100%。
根據第五較佳實施例，該固態單位具有以下特定組成：60至92重量%之菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽，視情況與至少一種其他活性成分組合，4至10重量%之熱熔賦形劑或熱熔賦形劑混合物，該(等)熱熔賦形劑具有大於或等於約35℃且小於或等於約115℃之熔點或玻璃轉移溫度，及4至30重量%之其他賦形劑或多種其他賦形劑，該等重量百分比係相對於該組合物之總重量表示，各成分之重
量百分比之總和必須達到100%。
該菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽及該(等)熱熔賦形劑係可形成顆粒之主要成分。該等顆粒構成該固態單位之「內」相。其等亦可包含至少一種其他賦形劑(諸如崩解劑)及/或其他活性成分與該菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽組合。
術語「熱熔賦形劑」意指在加熱作用下軟化或變成流體之賦形劑。出於本申請案之目的，此等賦形劑具有包括在35℃至115℃之範圍內之熔點(賦形劑之結晶固態及液態共存時所處的溫度，其係在1個正常大氣壓力下測得)或玻璃轉移溫度(低於形成賦形劑之分子具有低相對遷移率之溫度，或賦形劑自非晶固態變為黏滯液態時所處的溫度)。較佳地，該熔點或溫度係包括在35℃至100℃之範圍內，及甚至更佳包括在50℃至100℃之範圍內。
熔點或玻璃轉移溫度之測量係熟習此項技術者所熟知之測量。其通常係藉由差示掃描量熱法(DSC)，使用差示掃描量熱儀進行。
熔點(縮寫為Mp)或玻璃轉移溫度(縮寫為Tg)在下文中係作為指示給出而非限制。其等大多數來自「Handbook of Pharmaceutical Excipients」，第五版，Pharmaceutical Press。
就尤其適用於本發明之熱熔賦形劑而言，可提及單水合檸檬酸(Mp±100℃)、硬脂酸(Mp±54-67℃)、棕櫚酸(Mp±63-64℃)、月桂酸(Mp±43℃)、肉豆蔻酸(Mp±48-55℃)、氫化蓖麻油(Mp±83-88℃)、氫化植物油(Mp±57-70℃)、硬脂醇(Mp±57-70℃)、鯨蠟硬脂醇(Mp±49-56℃)、鯨蠟醇(Mp±47-53℃)、香草醛(Mp±76-78℃)、非晶氯甲酚(Mp±64-67℃)、十六烷基吡啶鎓鹽酸鹽(Mp±80-84℃)、山梨糖醇酐單硬脂酸酯(Mp±43-48℃)、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯(Mp±53-57℃)、木糖醇(Mp±92-96℃)、右旋糖(Mp±83℃)、乙基麥芽醇(Mp±89-93℃)、丁基化羥基茴香醚(Mp±47℃)、苄二甲烴銨鹽酸鹽(Mp±40℃)、抗壞血
酸棕櫚酸酯(Mp±107-117℃)、山梨糖醇(Mp±93-112℃)、無水棉子糖(Mp±80-118℃)、硼酸苯汞(Mp±112-113℃)、聚乙二醇(縮寫為PEG)(諸如PEG 3000(Mp±48-54℃)、PEG 4000(Mp±50-58℃)、PEG 6000(Mp±55-63℃)、PEG 8000(Mp±60-63℃)及PEG 20 000(Mp±60-63℃))、聚環氧乙烷(Mp±65-70℃)、聚乙/丙二醇共聚物(諸如泊洛沙姆(poloxamer)188(Mp±52℃)、泊洛沙姆237(Mp±50℃)、泊洛沙姆338(Mp±57℃)或泊洛沙姆407(Mp±56℃))、單硬脂酸甘油酯(Mp±55℃)、棕櫚酸硬脂酸甘油酯(Mp±52-55℃)、山萮酸甘油酯(Mp±65-77℃)(例如compritol®888 ATO)、蠟(例如巴西棕櫚蠟(Mp±80-88℃)、微晶蠟(Mp±54-102℃)、白蠟或黃蠟(Mp±61-65℃)、蜂蠟(Mp±61-65℃)、三水合乙酸鈉(Mp±58℃)、聚甲基丙烯酸酯(特定言之Eudragit® E(Tg±48℃))、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯(Tg±42.5℃)、卡波姆(carbomer)(Tg±100-105℃)、聚卡波非(polycarbophil)(Tg±100-105℃)、乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(Tg±105℃)、共聚維酮(Tg±106℃)及其混合物。
出於本申請案之目的，術語「氫化植物油」涵蓋大豆油、棉籽油及/或棕櫚油。
有利地，該(等)熱熔賦形劑係選自硬脂酸、棕櫚酸、氫化蓖麻油、氫化植物油、硬脂醇、香草醛、非晶氯甲酚、十六烷基吡啶鎓鹽酸鹽、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、木糖醇、右旋糖、乙基麥芽醇、抗壞血酸棕櫚酸酯、山梨糖醇、無水棉子糖、硼酸苯汞、聚乙二醇(縮寫為PEG)、聚環氧乙烷、聚乙/丙二醇共聚物、諸如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、蠟(例如巴西棕櫚蠟、微晶蠟、白蠟或黃蠟、蜂蠟、三水合乙酸鈉、聚甲基丙烯酸酯(特定言之Eudragit® E)、卡波姆、聚卡波非、乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯及其混合物。
較佳地，該(等)熱熔賦形劑係選自硬脂酸、棕櫚酸、氫化蓖麻油、木糖醇、聚乙二醇(縮寫為PEG)、聚環氧乙烷、聚乙/丙二醇共聚物、諸如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、白蠟或黃蠟、蜂蠟、聚甲基丙烯酸酯(特定言之Eudragit® E)及其混合物。
甚至更佳地，該(等)熱熔賦形劑係選自聚乙/丙二醇共聚物、聚乙二醇(諸如PEG 4000、PEG 6000及PEG 8000)、硬脂酸、聚環氧乙烷、棕櫚酸硬脂酸甘油酯及其混合物。
有利地，該(等)熱熔賦形劑在100℃及0.1s-1之剪切速率下具有小於3000mPa.s，較佳小於2000mPa.s或更佳小於1000mPa.s之黏度。
黏度之測量係熟習此項技術者所熟知之測量。在本發明之情形下，其係使用(Anton Paar型)流變儀進行。就本發明測量而言，在測量前使熱熔賦形劑達到所需工作溫度(也就是100℃)。隨後將其引入恒溫控制在該所需工作溫度之圓柱體容器中，以便在其中接受藉助同軸模組施加之剪切速率坡度(自0.1s-1至100s-1)。
較佳地，該(等)熱熔賦形劑係水溶性。
根據一有利實施例，菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽(諸如菲索芬那定鹽酸鹽)對該(等)熱熔賦形劑之比例係在3.5與15之間，較佳在5與12之間，更佳在8與10之間，或根據另一較佳實施例係在7與10之間。
該等其他賦形劑主要係用於形成「外」相，亦即其中將併入顆粒或內相之相。
有利地，該(等)其他賦形劑係選自由崩解劑、助流劑、潤滑劑及/或稀釋劑組成之群。
在本申請案中，崩解劑係容許藉由(例如)修改一或多個參數(諸
如固態單位之硬度及/或該固態單位之透水度)使該固態單位在胃中令人滿意地破碎之賦形劑。
有利地，該崩解劑係選自由下列組成之群：交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素、海藻酸、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉狀纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮、預膠化澱粉、羧甲基澱粉鈉、澱粉及其混合物。較佳地，該等崩解劑係選自由下列組成之群：交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮、預膠化澱粉、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉(較佳係A型或B型)及其混合物，更佳係交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮及其混合物。
在該組崩解劑中，可區分出一組特定崩解劑：超崩解劑。超崩解劑之所以如此命名係因為其高效率(即使在低濃度下亦然)，及其在水存在下之強膨脹能力。有利地，該等超崩解劑係選自由下列組成之群：交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮及羧甲基澱粉鈉(較佳係A型或B型)。
在本申請案中，術語「助流劑」更特定言之涵蓋在製造蓋倫形式及特定言之固態單位的過程中用於促進粒子(諸如粉末混合物)流動之賦形劑。
有利地，該助流劑係選自由下列組成之群：二氧化矽(較佳膠體二氧化矽)、三矽酸鎂、滑石粉及其混合物。
出於本申請案之目的，潤滑劑係用於藉由提升粒子(諸如顆粒或粉末)流動性、藉由減小離子內摩擦力及藉由減輕粒子對機器管道之黏著性而促進固態單位之製造之賦形劑。
有利地，該潤滑劑係選自由下列組成之群：硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、滑石粉及其混合物。該潤滑劑較佳係硬脂酸鎂。
出於本申請案之目的，稀釋劑係用於製造蓋倫形式及特定言之
固態單位之賦形劑。引進其之主要目標係稀釋該組合物內之活性成分，直至得到令人滿意的重量。然而，其亦可有助於提升製造期間之某些性質，例如組合物之流動性或固態單位之黏合性或破碎性(或崩解度)。
由於本發明之目標係盡可能減少固態單位之重量，故應瞭解，應避免出現稀釋劑。然而，可在一定程度上引進小於或等於40%之含量之稀釋劑。該稀釋劑含量較佳等於0。
有利地，該稀釋劑係選自由下列組成之群：乳糖、纖維素(較佳係微晶纖維素)、澱粉、預膠化澱粉、熔點大於115℃之多元醇、蔗糖、海藻糖、磷酸鈣、碳酸鈣及其混合物。
根據一較佳實施例，至少一種其他賦形劑係以相對於該組合物總重量之介於4至15重量%及較佳5至12重量%之間之含量引入該組合物中之崩解劑。如上所述，該崩解劑可係簡單崩解劑(亦即不屬於超崩解劑類之崩解劑)或超崩解劑。
更佳地，該組合物包含第二崩解劑，其係以相對於該組合物總重量之介於0.5%與15重量%之間及更佳介於0.5%與12重量%之間之含量引入該組合物中之超崩解劑。
有利地，崩解劑在該組合物中之總含量相對於該組合物之總重量而言係介於4%與30重量%之間。
應指出的是，在本申請案中，當其他賦形劑具有若干種功能時，其可以高於與單一給定功能有關之含量引進。情況是這樣的，例如，就微晶纖維素而言，其具有崩解及稀釋功能，且其可以大於15%(其代表根據一較佳實施例之崩解劑之最大含量)之含量引進。
較佳地，該等其他賦形劑係：至少一種選自交聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉及/或羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素之崩解劑，
潤滑劑：硬脂酸鎂，助流劑：膠體二氧化矽，及/或選自乳糖及/或微晶纖維素之稀釋劑。
較佳地，該等其他賦形劑係：至少一種選自交聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉及/或微晶纖維素之崩解劑，潤滑劑：硬脂酸鎂，助流劑：膠體二氧化矽，及/或選自乳糖及/或微晶纖維素之稀釋劑。
更佳地，該等其他賦形劑係：至少一種選自交聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉及/或微晶纖維素之崩解劑，潤滑劑：硬脂酸鎂，及/或助流劑：膠體二氧化矽。
本發明固態單位亦可包含塗層，諸如塗膜，例如以各種聚合物及/或其他適宜材料。聚合物或其他適宜材料之實例可提及羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇、三乙酸甘油酯、二氧化鈦、滑石粉等。
根據一個較佳實施例，該固態單位係視情況經塗膜的錠劑。特別地，該錠劑可係單層或多層錠劑。當至少一種活性成分與菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽組合時，多層錠劑有利。在此情形下，將該菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽引入第一層，並將合併的活性成分引入第二層，此外可添加分隔層，以避免該兩層間有任何接觸。或者，可製備包含該(等)活性成分及該菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽之內相，然後將該等顆粒壓成單層，以得到單層錠劑。
特別地，本發明之目標欲限制包含菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽之蓋倫形式之總重量。當前可得到之蓋倫形式具有600mg之重量。根據本發明，就180mg之菲索芬那定含量而言，固態單位之總重量(不包括任何塗層或塗膜)係小於400mg，較佳小於300mg，及甚至更佳小於250mg。
該單位之重量限制亦可藉由實施熱熔方法達到。出乎意料地，已可在不損害該固態單位之溶解性質之條件下實施該方法。
特定言之，該固態單位呈現大於或等於80重量%(較佳大於90重量%)之菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽之溶解度(相對於存在於該固態單位中之該菲索芬那定及/或該至少一種其醫藥上可接受的鹽之總重量而言)，該溶解百分比係在已將該固態單位置於含有900ml pH等於3.0，溫度為37℃，且在USP裝置2<711>中以50rpm之速率攪拌之鹽酸溶液(0.001N)之容器中30分鐘後測得。特定言之，根據美國及歐洲藥典中所述溶解測試標準，該固態單位在30分鐘後滿足規格Q=85。
甚至更特定言之，該固態單位呈現大於或等於60重量%(較佳大於70重量%)之菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽之溶解度(相對於存在於該固態單位中之該菲索芬那定及/或該至少一種其醫藥上可接受的鹽之總重量而言)，該溶解百分比係在已將該固態單位置於含有900ml pH等於3.0，溫度為37℃，且在USP裝置2<711>中以50rpm之速率攪拌之鹽酸溶液(0.001N)之容器中10分鐘後測得。特定言之，根據美國及歐洲藥典中所述溶解測試標準，該固態單位在10分鐘後滿足規格Q=65。
或者，該固態單位呈現大於或等於70重量%(較佳大於75重量%)之菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽之溶解度(相對於存在於該固態單位中之該菲索芬那定及/或該至少一種其醫藥上可接受
的鹽之總重量而言)，該溶解百分比係在已將該固態單位置於含有900ml pH等於3.0，溫度為37℃，且在按照歐洲藥典2.9.3之裝置2中以50rpm之速率攪拌之鹽酸溶液(0.001N)之容器中45分鐘後測得。特定言之，根據美國及歐洲藥典中所述溶解測試標準，該固態單位在45分鐘後滿足歐洲規格Q=80。
在本申請案中，任何對某一國家藥典之參考應理解為在申請本申請案之日參考相關國家正在實施的藥典。
如上所述，該固態單位可包含塗層，較佳係塗膜。已指出，該塗膜對溶解曲線沒有影響。
本發明固態單位可用作藥劑(特定言之作為抗組織胺劑、支氣管擴張劑)及/或用於治療過敏症及/或蕁麻疹。同樣，該固態單位可在用於治療過敏症或蕁麻疹之方法範疇中使用，該方法包括向患者投與至少一個本發明固態單位。
本發明之目標亦係一種用於製造包含5至500mg之菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽之固態單位之方法，其包括至少以下步驟：(i)混合以下組分：45至92重量%之視情況與至少一種其他活性成分組合之菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽，及4至20重量%之熱熔賦形劑或熱熔賦形劑混合物，該(等)熱熔賦形劑具有大於或等於35℃且小於或等於115℃之熔點或玻璃轉移溫度，(ii)在容許該(等)熱熔賦形劑熔化或軟化之溫度下將該步驟(i)中所得之混合物製成顆粒，(iii)使該等由步驟(ii)所得之顆粒冷卻，(iv)對該等顆粒進行校準，
(v)使該等經校準顆粒均質化，以得到均勻混合物，及(vi)由該均勻混合物形成固態單位，該等重量百分比係相對於該組合物之總重量表示，各成分之重量百分比之總和必須達到100%。
關於菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽、菲索芬那定鹽及所合併的活性成分之劑量之較佳或有利實施例之特徵係如上文針對本發明固態單位所指示一般。
特定言之，在本發明方法中，該固態單位包含一或多種含量為4至50重量%，及較佳4至15重量%(相對於該固態單位之組合物之重量而言)之其他賦形劑。根據另一較佳實施例，相對於該固態單位之組合物之重量而言，該(等)其他賦形劑之重量百分比較佳係包括在4至35重量%之範圍內及更佳在4至30重量%之範圍內。
該混合步驟(i)可分批或連續地在混合機中以手動或機械方式進行。
根據本發明方法之第一實施例，該方法係以分批方式進行，其中製粒步驟較佳係在流化空氣床上或透過同步旋轉雙螺桿進行。
根據本發明方法之尤其有利的第二實施例，該方法係以連續方式進行，其中製粒步驟較佳係透過同步旋轉雙螺桿進行。
更特定言之，製粒步驟(ii)可在具有在夾套套筒中旋轉之同步旋轉螺桿之連續製粒機中進行，例如在具有同步旋轉螺桿之Consigma 25 Collette®連續製粒機中進行，使其同步旋轉螺桿之套筒之溫度達到約80或110℃，螺桿之速率在200至400轉/分鐘之範圍內。
或者，製粒步驟(ii)可在流化空氣床中藉由將由步驟(i)所得混合物懸浮於熱空氣流中進行。
當然，可使用其他已知的設備及其他工作條件，且係本發明之一部分(例如，在混合機中以高剪切或藉由壓縮進行製粒)。
步驟(iii)係冷卻步驟，其可在約20-25℃下(例如)藉由將製粒步驟中所得顆粒散佈於平板上(或藉由提取轉移)進行。
校準步驟(iv)係在(例如)配備有網目尺寸為0.5至2.5mm之網篩之校準器上進行。該網篩及特定言之其網目尺寸將根據所需標度加以選擇。視情況地，在該步驟期間將添加外相之其他賦形劑。
均質化步驟(v)可(例如)使用滾筒混合機進行。
最後，使均質化混合物經歷成型步驟(vi)，有利地藉由使用(例如)具有具有B型或D型或BB型沖頭(其尺寸將根據所需錠劑之尺寸及形狀決定)之Ronchi、Kilian或Korsh旋轉壓力機(在3與20kN之間，較佳在3與12kN之間)壓縮成型。
本發明方法在步驟(v)後亦可包括對該固態單位進行塗覆或塗膜之步驟，該塗覆或塗膜可(例如)使用各種聚合物或其他適宜材料(諸如彼等上文針對固態單位所提及者)進行。
本發明方法可用於製備單層或多層錠劑，當菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽與至少一種其他活性成分組合時，多層錠劑係尤其有利。
在製備單層錠劑之方法之情形下，混合步驟(i)包含菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽及熱熔賦形劑亦及可選的經合併活性成分。視情況地，且如隨後所指示，可將一部分崩解劑(特定言之一部分超崩解劑)添加至步驟(i)之混合物中。
在用於製備多層錠劑之方法之情形下，視情況將菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽及熱熔賦形劑與一部分崩解劑混合在一起。然後進行本發明方法。考慮到所得錠劑之小尺寸，可添加材料進行一或多個其他壓縮步驟，從而在由本發明方法所得錠劑周圍形成一或多個層。
有利地，在本發明方法中，該(等)其他賦形劑係選自由崩解劑、
助流劑、潤滑劑及/或稀釋劑組成之群。可在校準步驟(iv)期間及/或在均質化步驟(v)期間添加該(等)其他賦形劑。
有利地，該崩解劑係選自由下列組成之群：交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素、海藻酸、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉狀纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮、預膠化澱粉、羧甲基澱粉鈉、澱粉及其混合物。較佳地，該等崩解劑係選自由下列組成之群：預膠化澱粉、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉(較佳係A型或B型)及其混合物，更佳係交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮及其混合物。
有利地，該等超崩解劑係選自由下列組成之群：交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮及羧甲基澱粉鈉(較佳係A型或B型)。
同樣，該助流劑較佳係選自由下列組成之群：二氧化矽(較佳係膠體二氧化矽)、三矽酸鎂、滑石粉及其混合物。
較佳地，該潤滑劑係選自由下列組成之群：硬脂酸鎂、硬脂酸、三山萮酸甘油酯、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、滑石粉及其混合物。更佳地，該潤滑劑係選自由下列組成之群：硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、滑石粉及其混合物。該潤滑劑較佳係硬脂酸鎂。
有利地，該稀釋劑係選自由下列組成之群：乳糖、纖維素(較佳係微晶纖維素)、澱粉、預膠化澱粉、熔點大於115℃之多元醇、蔗糖、海藻糖、磷酸鈣、碳酸鈣及其混合物。
由於本發明之目標係盡可能減少固態單位之重量，故應瞭解，應避免出現稀釋劑。然而，可在一定程度上引進小於或等於40%之含量之稀釋劑。該稀釋劑含量較佳等於0。
較佳地，該其他賦形劑或該等多種其他賦形劑包含至少一種崩
解劑，該至少一種崩解劑之一部分亦可在步驟(i)期間引入混合物中，此可促進固態單位在攝入後之破碎。有利地，相對於該組合物之總重量而言，該崩解劑係以介於4至15重量%及較佳5至12重量%之間之含量引入該組合物中。
如上所述，該崩解劑可係簡單崩解劑或超崩解劑。
更佳地，該組合物包含第二崩解劑，其係以相對於該組合物總重量之介於0.5與15重量%之間及更佳介於0.5與12重量%之間之含量引入該組合物中之超崩解劑。
有利地，崩解劑在該組合物中之總含量相對於該組合物之總重量而言係介於4與30重量%之間。
較佳地，該等其他賦形劑係：至少一種選自交聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉及/或羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素之崩解劑，潤滑劑：硬脂酸鎂，助流劑：膠體二氧化矽，及/或選自乳糖及/或微晶纖維素之稀釋劑。
較佳地，該等其他賦形劑因此係：至少一種選自交聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉及/或微晶纖維素之崩解劑，潤滑劑：硬脂酸鎂，助流劑：膠體二氧化矽，及/或選自乳糖及/或微晶纖維素之稀釋劑。
更佳地，該等其他賦形劑係：至少一種選自交聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉及/或微晶纖維素之崩解劑，潤滑劑：硬脂酸鎂，及/或
助流劑：膠體二氧化矽。
就熱熔賦形劑而言，可提及單水合檸檬酸、硬脂酸、棕櫚酸、月桂酸、肉豆蔻酸、氫化蓖麻油、氫化植物油、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟醇、香草醛、非晶氯甲酚、十六烷基吡啶鎓鹽酸鹽、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、去水山梨醇單棕櫚酸酯、木糖醇、右旋糖、乙基麥芽醇、丁基化羥基茴香醚、苄二甲烴銨鹽酸鹽、抗壞血酸棕櫚酸酯、山梨糖醇、無水棉子糖、硼酸苯汞、聚乙二醇(縮寫為PEG)(諸如PEG 3000、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000及PEG 20 000)、聚環氧乙烷、聚乙/丙二醇共聚物(諸如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407)、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯(例如compritol®888 ATO)、蠟(例如巴西棕櫚蠟、微晶蠟、白蠟或黃蠟、蜂蠟)、三水合乙酸鈉、聚甲基丙烯酸酯(特定言之Eudragit® E)/聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、卡波姆、聚卡波非、乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯/共聚維酮及其混合物。
有利地，該(等)熱熔賦形劑係選自硬脂酸、棕櫚酸、氫化蓖麻油、氫化植物油、硬脂醇、香草醛、非晶氯甲酚、十六烷基吡啶鎓鹽酸鹽、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、木糖醇、右旋糖、乙基麥芽醇、抗壞血酸棕櫚酸酯、山梨糖醇、無水棉子糖、硼酸苯汞、聚乙二醇(縮寫為PEG)、聚環氧乙烷、聚乙/丙二醇共聚物(諸如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407)、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、蠟(例如巴西棕櫚蠟、微晶蠟、白蠟或黃蠟、蜂蠟)、三水合乙酸鈉、聚甲基丙烯酸酯(特定言之Eudragit® E)、卡波姆、聚卡波非、乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯及其混合物。
較佳地，該(等)熱熔賦形劑係選自硬脂酸、棕櫚酸、氫化蓖麻油、木糖醇、聚乙二醇(縮寫為PEG，諸如PEG 4000、PEG 6000及PEG 8000)、聚環氧乙烷、聚乙/丙二醇共聚物(諸如泊洛沙姆188、泊
洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407)、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、白蠟或黃蠟、蜂蠟、聚甲基丙烯酸酯(特定言之Eudragit® E)及其混合物。
甚至更佳地，該(等)熱熔賦形劑係選自聚乙/丙二醇共聚物、聚乙二醇、硬脂酸、聚環氧乙烷、棕櫚酸硬脂酸甘油酯及其混合物。
應注意的是，在該方法中，某些其他賦形劑(諸如潤滑劑)亦可用作熱熔賦形劑。然而，該兩類賦形劑在某一方法中係完全可辨別，因為用作熱熔賦形劑之賦形劑在該方法期間將呈軟化或熔化形式，而用作其他賦形劑(例如作為潤滑劑)之相同賦形劑將呈粉末形式。
有利地，該(等)熱熔賦形劑在100℃及0.1s-1之剪切速率下具有小於3000mPa.s，較佳小於2000mPa.s或更佳小於1000mPa.s之黏度。
黏度之測量係熟習此項技術者所熟知之測量。在本發明之情形下，其係使用(Anton Paar型)流變儀進行。就本發明測量而言，在測量前使熱熔賦形劑達到所需工作溫度(也就是100℃)。隨後將其引入恒溫控制在該所需工作溫度之圓柱體容器中，以便在其中接受藉助同軸模組施加之剪切速率坡度(自0.1s-1至100s-1)。
較佳地，該(等)熱熔賦形劑係水溶性。
根據一有利實施例，菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽(諸如菲索芬那定鹽酸鹽)對該(等)熱熔賦形劑之比例係在3.5與15之間，較佳在5與12之間，更佳在8與10之間，或根據另一較佳實施例係在7與10之間。
較佳地，該(等)熔點或玻璃轉移溫度大於或等於35℃且小於或等於115℃之熱熔賦形劑之重量百分比係包括在4至17重量%及更佳4至15重量%之範圍內。因此，重要的是，該(等)用作熱熔賦形劑之賦形劑之總含量不超過20%，較佳不超過17%及更佳不超過15%。
根據較佳實施例，藉助本發明方法製得之固態單位具有上文針
對固態單位所提及之具體組合物。
特定言之，本發明方法之目標係製造重量低於當前可得到的蓋倫形式之固態單位。藉助本發明方法直接得到之固態單位之重量及溶解特性係如上文針對本發明固態單位所述一般。
以下實例描述本發明固態單位之製備。該實例並非限制，而只是說明本發明。
除非另有說明，否則下文化合物之百分比係以相對於組合物或視情況包含其等之固態單位之總重量之重量比表示。
1.本發明錠劑之組合物
舉例而言，下表1中以說明方式顯示四種使用PEG 6000作為熱熔賦形劑且僅包含菲索芬那定鹽酸鹽作為活性成分之本發明醫藥組合物1A至1D。
該表中顯示該等組合物之成分之性質及該等成分之含量，該含量係以成分相對於該組合物/固態單位之總重量之重量%表示。
該組合物包含「外」相及「內」相。內相之成分係用於製造包
含菲索芬那定鹽酸鹽之顆粒。外相之成分係其他賦形劑，其使得可(例如)提升調配物之加工性。
組合物1A至1D中菲索芬那定鹽酸鹽對熱熔賦形劑之比例分別等於9、9、8.5及9。
2.包含各種熱熔賦形劑之本發明內相之組合物
使用菲索芬那定鹽酸鹽作為活性成分及不同於PEG 6000之熱熔賦形劑得到其他顆粒(內相)。下表2中給出顆粒調配物1E至1H之此等實例：
組合物1E至1H中菲索芬那定鹽酸鹽對熱熔賦形劑之重量比係9。
3.本發明替代性組合物
以類似於實例1之方式，根據本發明製備兩種其他醫藥組合物2A及2B，並以說明方式顯示於下表3中。
該表中顯示該等組合物之成分之性質及該等成分之含量，該含量係以成分相對於該組合物/固態單位之總重量之重量%表示。
組合物2A及2B中菲索芬那定鹽酸鹽對熱熔賦形劑之比例分別等於7.2及8.1。
4.製造方法
使用上文提及之組合物1A至1H、2A及2B並根據下文所述方法製造錠劑。
下表4中顯示錠劑1E至1H之組合物：
該方法之混合步驟(i)包括使用Turbula®或Servolift®滾筒混合機對上文提及之組合物1A至1H、2A及2B之一者之內相之成分混合約210轉。
然後進行製粒步驟(ii)(其可以連續或分批模式)。連續模式係(例如)使用具有在夾套套筒中旋轉之同步旋轉螺桿之Consigma® 25製粒機進行。分批模式係(例如)使用流化空氣床進行。
就Consigma®型製粒機而言，參數係：- 5至6kg/h之粉末混合物流速，- 200至400轉/分鐘之螺桿轉速，及- 80至120℃之夾套溫度。
就流化空氣床而言，參數係：- 20至400m3/小時之空氣流速，端看所用流化空氣床之類型而定，及- 介於35℃與130℃之間之設定加熱溫度，端看所用熱熔賦形劑而定。
然後的冷卻步驟(iii)包括藉由將該等顆粒散佈於平板上或藉由氣動輸送該等顆粒冷卻至約20-25℃。
然後，在Frewitt® TC-150校準器上使用具有1.5mm網目尺寸之網篩進行校準步驟(iv)。
在步驟(iv)期間視情況向該等顆粒添加硬脂酸鎂、膠體二氧化矽、交聚維酮及/或任何其他其他賦形劑。視情況地，在Turbula®或Servolift®滾筒混合機中對該等顆粒及其他賦形劑混合約210轉，以進行均質化(v)。
最後，均質化混合物藉由使用Korsh® XL 100旋轉壓力機、Kilian S100旋轉壓力機或Ronchi旋轉壓力機，以介於3與20kN之間之壓縮力壓縮經歷成型步驟(vi)。
下表5集合使用上文分別描述的組合物在連續或分批方法結束時所得錠劑之特性亦及藉由濕式製粒所得參考錠劑之特性。更特定言之，表5針對各錠劑指示其總重量、其菲索芬那定鹽酸鹽重量及該錠
劑相對於參考錠劑之重量減輕百分比。
參考：Allegra®
因此，就等量活性成分而言，本發明組合物與參考錠劑相比具有減輕的重量及減小的尺寸。
5.根據本發明所得錠劑之硬度
使用硬度計測量錠劑之硬度。將各錠劑置於硬度計之兩個鉗夾之間。記下在擠壓錠劑期間所得之施加於錠劑上之力的數值(以牛頓計)。下表6中顯示於硬度計上記錄到的硬度之平均值。
6.本發明錠劑中所含活性成分之溶解度
6.1.測量活性成分溶解度之步驟：
將錠劑置於含有900ml pH為3.0且溫度為37℃之未脫氣溶液(0.001N HCl)之容器中。藉助攪拌槳將該容器中之攪拌速度設定為50
rpm。更特定言之，該溶解度測試係按照歐洲藥典2.9.3及美國藥典(USP)<711>使用裝置2進行。
藉由HPLC(高效液相層析)分析測定活性成分之經時溶解量，例如根據依照歐洲藥典2.2.29,「Liquid chromatogrphy」或按照美國藥典(USP)621「Chromatography」之方法測定。此測量係熟習此項技術者所熟知。
6.2.結果
下表2中給出實例1A、1B及1D及參考物之溶解菲索芬那定鹽酸鹽之重量百分比。
參考物：Allegra® 180mg。
各種實例與參考物之間之溶解曲線係相當，且所有實例均符合歐洲產品規範。
Claims (15)
- 一種固態未分化單位，其包含劑量5至500mg之菲索芬那定(fexofenadine)及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽，其組成如下：45至92重量%之菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽，視情況與至少一種其他活性成分組合，4至20重量%之熱熔賦形劑或熱熔賦形劑混合物，該(等)熱熔賦形劑係選自聚乙二醇及硬脂酸，及4至50重量%之其他賦形劑或多種其他賦形劑，該等重量百分比係相對於該組合物之總重量表示。
- 如請求項1之固態未分化單位，其中菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽之重量百分比係在55%與92%之間。
- 如請求項1或2之固態未分化單位，其中該(等)熱熔賦形劑之重量百分比係包括在4至17重量%之範圍內。
- 如請求項1或2之固態未分化單位，其中該(等)其他賦形劑之重量百分比係包括在4%至35%之範圍內。
- 如請求項1或2之固態未分化單位，其中該(等)其他賦形劑係選自由崩解劑、助流劑、潤滑劑及/或稀釋劑組成之群。
- 如請求項1或2之固態未分化單位，其中就180mg之菲索芬那定含量而言，該固態單位之總重量(不包括任何塗層或塗膜)係小於400mg。
- 如請求項1或2之固態未分化單位，其係用作藥劑。
- 如請求項7之固態未分化單位，其中該藥劑係作為抗組織胺劑或支氣管擴張劑，或為用於治療過敏及/或蕁麻疹之藥劑。
- 如請求項1之固態未分化單位，其具有以下組成：- 70至92重量%之菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽，以及視情況與至少一種其他活性成分組合，- 4至15重量%之熱熔賦形劑或熱熔賦形劑混合物，該(等)熱熔賦形劑係選自聚乙二醇及硬脂酸，及- 4至15重量%之額外賦形劑或許多額外賦形劑，該等重量百分比係相對於該組合物之總重量表示。
- 如請求項1之固態未分化單位，其具有以下組成：- 60至92重量%之菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽，以及視情況與至少一種其他活性成分組合，- 4至10重量%之熱熔賦形劑或熱熔賦形劑混合物，該(等)熱熔賦形劑係選自聚乙二醇及硬脂酸，及- 4至30重量%之額外賦形劑或許多額外賦形劑，該等重量百分比係相對於該組合物之總重量表示。
- 一種用於製造包含5至500mg之菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽之固態未分化單位之方法，其包括至少以下步驟：(i)混合：- 45至92重量%之菲索芬那定及/或至少一種其醫藥上可接受的鹽，視情況與至少一種其他活性成分組合，及- 4至20重量%之熱熔賦形劑或熱熔賦形劑混合物，該(等)熱熔賦形劑係選自聚乙二醇及硬脂酸，(ii)在容許該(等)熱熔賦形劑熔化或軟化之溫度將步驟(i)中所得之混合物製成顆粒，(iii)使步驟(ii)獲得之顆粒冷卻，(iv)對該等顆粒進行校準，(v)使該等經校準顆粒均質化，以得到均勻混合物，及(vi)由該均勻混合物形成固態未分化單位，該等重量百分比係相對於該組合物之總重量表示。
- 如請求項11之方法，其中該固態未分化單位包含一種其他賦形劑或多種其他賦形劑，其含量相對於該未分化固態單位之重量係4至50重量%。
- 如請求項12之方法，其中該(等)其他賦形劑係選自由崩解劑、助流劑、潤滑劑及/或稀釋劑組成之群，且可在校準步驟(iv)期間及/或在均質化步驟(v)期間添加。
- 如請求項12或13之方法，其中該(等)其他賦形劑包含至少一種崩解劑，該至少一種崩解劑之一部分亦可在步驟(i)期間引入該混合物中。
- 如請求項11至13中任一項之方法，其包括在步驟(v)之後對該固態未分化單位塗覆或塗膜之步驟。
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