SK287946B6 - Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4- methyl-5-thiazolecarboxylic acid and a method of their preparation - Google Patents
Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4- methyl-5-thiazolecarboxylic acid and a method of their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- SK287946B6 SK287946B6 SK5040-2010A SK50402010A SK287946B6 SK 287946 B6 SK287946 B6 SK 287946B6 SK 50402010 A SK50402010 A SK 50402010A SK 287946 B6 SK287946 B6 SK 287946B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- crystal
- cyano
- methyl
- isobutoxyphenyl
- thiazolecarboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
The invention describes polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid. Further, there is described a process for preparing various polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4- methyl-5-thiazolecarboxylic acid comprising crystallization under the specific conditions determined by temperature and methanol/water ratio of the mixed solvent to be used. The invention also describes a method for preparation of others polymorphic modifications or amorphous modifications by drying of particular polymorph modification at lowered pressure and heating.
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa vzťahuje na techniku regulácie polymoríhých modifikácií, čo je dôležité v prípade, keď sa dodáva farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu ako liečivo v kvalitatívne stabilnej forme. Konkrétnejšie sa vzťahuje na spôsob prípravy polymorfnej modifikácie 2-3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny. Táto zlúčenina má schopnosť regulovať biosyntézu kyseliny močovej in vivo aje možné ju použiť ako terapeutické činidlo na hyperurikémiu.
Doterajší stav techniky
Ak určitá zlúčenina tvorí dva alebo viac kryštalických stavov, tieto rôzne kryštalické stavy sú opisované ako polymorfia. Všeobecne je známe, že pri polymorfii sa každá polymorfná modifikácia (kryštalická forma) líši stabilitou. Napríklad japonská nepreskúmaná zverejnená patentová prihláška (KOKAI) č. 32-226980 uvádza dve polymorfné modifikácie hydrochloridu prazosínu, z ktorej každá má rôznu stabilitu, čím ovplyvňujú výsledky dlhodobej stability pri skladovaní. Tiež japonská nepreskúmaná zverejnená patentová prihláška (KOKAI) č. 64-71816 uvádza, že konkrétne jedna z rôznych polymorfných modifikácií hydrochloridu buspirónu je výhodná z hľadiska udržania špecifických fyzikálnych vlastností počas skladovania alebo z hľadiska podmienok výroby.
Ako je opísané, niekedy má konkrétna polymorfná modifikácia vynikajúcu stabilitu. Preto v prípade, kde existuje množstvo polymorfných modifikácií, je dôležité vyvinúť techniku prednostnej prípravy každej polymorfnej modifikácie. Konkrétne v prípade, keď sa pripravuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje zlúčeninu ako liečivo, je vhodné regulovať polymorfiu tak, aby sa zostavil farmaceutický prípravok obsahujúci len lepšiu, presne stanovenú polymorfnú modifikáciu.
Ako sa píše vo zverejnenej medzinárodnej patentovej prihláške WO92/09279, je známe, že 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylová kyselina reprezentovaná nasledujúcim vzorcom (I) má inhibičnú aktivitu ku xantínoxidáze.
Ale spomínaná publikácia sa nezaoberá polymorfiou, a preto nie je jasná kryštalická forma 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny, ktorá bola študovaná v tejto publikácii. V uvedenom opísanom experimentálnom postupe sa len predpokladá, že je to etanol. Zhodnotenie aktivity opísanej v spomínanej publikácii nie je vykonané pre pevný stav, a preto tam nie je žiadny opis charakteristík polymorfnej modifikácie.
Polymorfia je bezpredmetná, pokiaľ fyzikálne vlastnosti pevného stavu neovplyvňujú biologickú aktivitu, fyzikálne chemické vlastnosti alebo priemyselný spôsob výroby zlúčeniny. Napríklad keď sa použije ako pevný prípravok pre živočíchy, je dôležité, aby sa prítomnosť či neprítomnosť polymorfie dopredu potvrdila a aby bola vyvinutá technika selektívnej prípravy žiadanej polymorfnej modifikácie. V prípade, keď sa látka skladuje dlhý časový úsek, je otázkou, ako je možné udržať kryštalickú formu v stabilnom stave. Dôležitým predmetom je tiež vyvinutie techniky prípravy kryštalickej formy priemyselne jednoduchým a reprodukovateľným spôsobom.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu je preto vyriešenie opísaných problémov s 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovou kyselinou. To znamená, že predložený vynález poskytuje spôsob selektívnej prípravy požadovaných rôznych polymorfných modifikácií, ak sa polymorfia vyskytuje, teda po potvrdení jej existencie či neexistencie.
Vynálezcovia predkladajúci tento vynález intenzívne študovali a zistili, že v 2-3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseline je prítomných aspoň šesť polymorfných modifikácií, zahrnujúcich tiež amorfnú modifikáciu a solvát. Zistilo sa, že solvát obsahuje dvoch zástupcov (metanolát a hydrát). Tiež sa zistilo, že všetky polymorfné modifikácie okrem amorfnej modifikácie majú charakteristické práško2 vé rôntgenogramy (XRD). Každá polymorfná modifikácia má špecifickú hodnotu uhla 20. Dokonca aj v prípade, že sú súčasne prítomné dve alebo viac polymorfných modifikácií, je možné pomocou rôntgenovej práškovej difrakčnej analýzy detekovať obsah 0,5 %.
Všetky polymorfné modifikácie, zahrnujúce aj amorfnú modifikáciu, majú charakteristické absorpčné pásy v infračervenej (ÍR) spektroskopii. Navyše niekedy každá polymorfná modifikácia má rôznu teplotu topenia. V tomto prípade je možné tiež polymorfiu zistiť diferenčnou skanovacou kalorimetriou (DSC).
Vynálezcovia predkladajúci tento vynález tiež študovali spôsob prípravy týchto polymorfných modifikácií a našli techniku získania 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny v požadovanej kryštalickej forme.
Predložený vynález tak poskytuje polymorfnú modifikáciu 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny ďalej tiež odkazovanú ako kryštál B), ktorá poskytuje práškový rôntgenogram s charakteristickými vrcholmi pri difrakčnom uhle 2Θ 6,76, 8,08, 9,74, 11,50, 12,22, 13,56, 15,76, 16,20, 17,32, 19,38, 21,14, 21,56,23,16, 24,78, 25,14, 25,72, 26,12,26,68, 27,68 a 29,36°, polymorfnú modifikáciu 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny ďalej tiež odkazovanú ako kryštál C), ktorá poskytuje práškový rôntgenogram s charakteristickými vrcholmi pri difrakčnom uhle 20 6,62, 10,82, 13,36, 15,52, 16,74, 17,40, 18,00, 18,70, 20,16, 20,62, 21,90, 23,50, 24,78, 25,18, 34,08, 36,72 a 38,04°, polymorfnú modifikáciu 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny ďalej tiež odkazovanú ako kryštál D), ktorá poskytuje práškový rôntgenogram s charakteristickými vrcholmi pri difrakčnom uhle 20 8,32, 9,68, 12,92, 16,06, 17,34, 19,38, 21,56, 24,06,26,00, 30,06, 33,60 a 40,34° a polymorfnú modifikáciu 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny ďalej tiež odkazovanú ako kryštál G), ktorá poskytuje práškový rôntgenogram s charakteristickými vrcholmi pri difrakčnom uhle 20 6,86, 8,36, 9,60, 11,76, 13,74, 14,60, 15,94, 16,74, 17,56, 20,00, 21,26, 23,72, 24,78, 25,14, 25,74, 26,06,26,64,27,92, 28,60, 29, 66 a 29,98°.
Podľa infračervenej spektrálnej analýzy kryštál B má charakteristické absorpcie, ktoré je možné odlíšiť od absorpcií ostatných polymorfných modifikácií, pri 1715, 1701 a 1682 cm'1, kryštál C má charakteristické absorpcie, ktoré je možne odlíšiť od absorpcií ostatných polymorfných modifikácií, pri 1703 a 1219 cm'1, kryštál D má charakteristickú absorpciu, ktorú je možné odlíšiť od absorpcie inej polymorfnej modifikácie, pri 1705 cm'1 a kryštál G má charakteristické absorpcie, ktoré je možné odlíšiť od absorpcie inej polymorfnej modifikácie, pri 1703 a 1684 cm'1.
To znamená, že predložený vynález poskytuje polymorfnú modifikáciu 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny (kryštál B) majúci v infračervenej spektroskopickej analýze charakteristické absorpcie pri 1715, 1701 a 1682 cm'1, ktoré je možné odlíšiť od absorpcie ostatných polymorfných modifikácií, polymorfnú modifikáciu 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny (kryštál C) majúci v infračervenej spektroskopickej analýze charakteristické absorpcie pri 1703 a 1219 cm'1, ktoré je možné odlíšiť od absorpcie ostatných polymorfných modifikácií, polymorfnú modifikáciu 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny (kryštál D) majúci v infračervenej spektroskopickej analýze charakteristickú absorpciu pri 1705 cm'1, ktorú je možné odlíšiť od absorpcie ostatných polymorfných modifikácií a polymorfnú modifikáciu 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny (kryštál G) majúci v infračervenej spektroskopickej analýze charakteristické absorpcie pri 1703 a 1684 cm'1, ktoré je možné odlíšiť od absorpcie ostatných polymorfných modifikácií.
Navyše sa predložený vynález týka spôsobu prípravy kryštálu G, ktorý zahrnuje rekryštalizáciu 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny za podmienok, ktoré sú uvedené na obr. 1 ako oblasť III a ktoré sú definované teplotou a zložením zmesového rozpúšťadla metanolu a vody, spôsobu prípravy kryštálu B, ktorý zahrnuje sušenie kryštálu G pri zníženom tlaku zahrievania, spôsobu prípravy kryštálu C, ktorý zahrnuje zahrievanie 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny suspendovanej v zmesovom rozpúšťadle vody a metanolu v prítomnosti malého množstva kryštálu C 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny, spôsobu prípravy kryštálu G, ktorý zahrnuje rekryštalizáciu 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny pri zmesovom rozpúšťadle 2-propanole a vody, spôsobu prípravy kryštálu G, ktorý zahrnuje sušenie kryštálu D na vzduchu pri normálnych atmosférických podmienkach.
Spôsob prípravy rôznych polymorfných modifikácií podľa predloženého vynálezu zahrnuje rôzne metódy a ich typické príklady sú uvedené v nasledujúcom texte.
Kryštál B sa získa sušením kryštálu G pri zníženom tlaku pri zahrievaní. V tomto prípade je teplota pre zahrievanie obyčajne 50 °C alebo vyššia a výhodne je 65 až 100 °C. Ak je teplota príliš nízka, uvoľnenie kryštalizačnej vody trvá dlho, čo sa nehodí na praktické použitie. Na druhej strane, ak je teplota príliš vysoká, je pravdepodobné, že sa rozkladom žiadanej látky zníži jej chemická čistota. Stupeň zníženia tlaku sa nastaví podľa teploty zahrievania, ale obyčajne je to 3333,05 Pa (25 mm Hg) alebo menej, výhodne niekoľko mm ortuťového stĺpca alebo menej.
Kryštál C sa pripraví rozpúšťadlom sprostredkovaným polymorfným prechodom. Rozpúšťadlom je výhodne rozpúšťadlo, v ktorom je 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylová kyselina málo rozpustná. Obyčajne sa použije zmesový roztok metanolu a vody. Pomer metanolu k vode je 80 : 20 až 50 : 50 a výhodne 70 : 30 až 60 : 40. V tomto rozpúšťadle sa suspenduje nadbytok kryštálu a pridá sa malé množstvo kryštálu C, s nasledujúcim zahrievaním počas miešania. Množstvo pridávaného kryštálu C alebo teplota zahrievania majú vplyv na čas dokončenia konverzie na kryštál C. Všeobecne tvorí množstvo kryštálu C výhodne 2 hmotn. % alebo menej vzhľadom na množstvo 2-{3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny premieňanej na kryštál C a obyčajne 1 hmotn. % alebo menej. Kryštálová forma 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny premieňanej na kryštál C nemá vplyv na výsledky konverzie. Teplota zahrievania má vplyv na čas potrebný na dokončenie konverzie, ale nie je kritická, pokiaľ ku konverzii nakoniec dôjde. Teplota zahrievania je všeobecne 50 °C alebo vyššia a obyčajne 60 °C alebo vyššia.
Kryštál D je metanolát a získa sa sušením mokrého produktu, ktorý sa získal rekryštalizáciou metanolu alebo zmesového rozpúšťadla metanolu a vody pri nízkej teplote pri zníženom tlaku. Keď sa tento mokrý produkt vysuší na vzduchu pri teplote miestnosti za normálnych podmienok, získa sa kryštál G. Na druhej strane, keď sa mokrý produkt suší pri vysokej teplote pri zníženom tlaku, získa sa amorfná zlúčenina. Pokiaľ ide o podmienky na získanie kryštálu D, teplota je obyčajne 35 °C alebo nižšia a výhodne 25 °C alebo nižšia. V prípade, kedy sa pre získanie zlúčeniny suší mokrý produkt pri teplote miestnosti pri zníženom tlaku, teplota zahrievania je obyčajne 50 °C alebo vyššia a výhodne 65 až 100 °C. Ak je teplota zahrievania príliš nízka, uvoľnenie metanolu trvá dlho, čo sa nehodí na praktické použitie. Na druhej strane, ak je teplota príliš vysoká, chemická čistota sa pravdepodobne zníži rozkladom žiadanej zlúčeniny. Stupeň zníženia tlaku sa nastaví podľa teploty zahrievania, ale obyčajne je to 3333,05 Pa (25 mm Hg) alebo menej, výhodne niekoľko mm ortuťového stĺpca alebo menej. Iný spôsob získania opísaného mokrého produktu zahrnuje metódu opakovaného zrážania z metanolu/vody na získanie kryštálu A, kde pridanie vody sa ukončí, keď pomer metanolu k vode dosiahne 70 : 30 a zmes sa ochladí tak, ako je a mieša sa dlhý čas. V tomto prípade sa teplota dlhodobého miešania mení podľa množstva metanolu, ale požadovaný mokrý produkt je možné získať udržovaním teploty na 30 °C alebo nižšie v prípade, kedy pomer metanolu k vode je 70 : 30.
Kryštál G je hydrát a získa sa kryštalizáciou sodnej soli 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny z kyslého prostredia alebo sušením mokrého produktu, ktorý sa získal rekryštalizáciou zo zmesového rozpúšťadla 2-propanolu a vody pri nízkej teplote pri zníženom tlaku alebo sušením mokrého produktu na vzduchu pri normálnych podmienkach tlaku. Predtým bolo opísané, že sa získa kryštál B, ak sa výsledný mokrý produkt suší pri zníženom tlaku pri zahrievaní. Pomer 2-propanolu k vode je 90 : 10 až 50 : : 50. Ale keď sa zvýši množstvo vody, rozpustnosť sa drasticky zníži, a preto je nutné množstvo vhodne vybrať. Množstvo zmesového rozpúšťadla 2-propanolu a vody nie je kritickým faktorom, ale zmesové rozpúšťadlo sa používa v množstve 5 až 20-násobku, výhodne 8 až 15-násobku hmotnosti vzhľadom na množstvo obyčajne použitej 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny.
Kryštál G sa tiež získa vzdušným sušením mokrého produktu kryštálu D, ktorý sa získa opísaným postupom pri teplote miestnosti pri normálnom tlaku.
Všetky tieto rôzne polymorfné modifikácie predloženého vynálezu majú charakteristiky pre priemyselnú výrobu a fyzikálne-chemické charakteristiky pre originálne liečivá, ako je opísané.
Kryštál C existuje ako stabilný kryštál za normálnych operačných podmienok pôsobenia v oblasti I. Ale rozpúšťadlom sprostredkovaný polymorfný prechod do tejto kryštálovej formy obyčajne vyžaduje niekoľko dní a je náročné pripraviť kryštál C priemyselne dobre reprodukovateľným spôsobom. Preto bolo nevyhnutné, aby sa konverzia dosiahla v krátkom čase, a to urýchlením konverzie pomocou určitej metódy. Na urýchlenie konverzie sa vyžaduje úkon pridania očkovacieho kryštálu C vo fáze, kde sa prevádzaný kryštál suspenduje a ďalej opäť zahrieva. Táto kryštálová forma sa udrží pri normálnych skladovacích podmienkach (to znamená relatívnej vlhkosti 75 %, 25 °C atď.) v dlhej časovej perióde a je chemicky stála.
Kryštál G stratí kryštalizačnú vodu postupom sušenia pri zníženom tlaku pri zahrievaní, čím sa mení na kryštál B. Táto kryštálová forma sa udrží pri normálnych skladovacích podmienkach (to znamená relatívnej vlhkosti 75 %, 25° atď.) v dlhej časovej perióde a je chemicky stála.
Kryštál B absorbuje vodu, čím sa mení na kryštál G v prípade, kde sa skladuje za normálnych skladovacích podmienok (to znamená relatívnej vlhkosti 75 %, 25° atď.). To znamená, že kryštál G je možné pripraviť len ponechaním kryštálu B stáť pri normálnych podmienkach vlhkosti a je to významná kryštálová forma len v tom ohľade, že je možné selektívne pripraviť rôzne kryštálové formy.
Rovnakým spôsobom ako v prípade kryštálu B sa premení kryštál D na kryštál G, a to len ponechaním kryštálu D stáť pri normálnych podmienkach vlhkosti, a je to významná kryštálová forma len v tom ohľade, že je možné selektívne pripraviť rôzne kryštálové formy. Kryštál D je len jedným medziproduktom, z ktorého je možné pripraviť amorfnú zlúčeninu sušením pri zníženom tlaku pri zahrievaní.
Ako je opísané, je vhodná akákoľvek kryštálová forma, ale kryštály C a G sú vhodné s ohľadom na udržanie kryštálovej formy počas skladovania v dlhej časovej perióde.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 je kryštalizačný stavový diagram polymorfných modifikácií predloženého vynálezu v rozpúšťadle metanol/voda.
Obr. 2 ukazuje jeden typický rôntgenogram kryštálu B predloženého vynálezu.
Obr. 3 ukazuje jeden typický rôntgenogram kryštálu C predloženého vynálezu.
Obr. 4 ukazuje jeden typický rôntgenogram kryštálu D predloženého vynálezu.
Obr. 5 ukazuje jeden typický rôntgenogram kryštálu G predloženého vynálezu.
Obr. 6 ukazuje jedno typické infračervené absorpčné spektrum kryštálu B predloženého vynálezu.
Obr. 7 ukazuje jedno typické infračervené absorpčné spektrum kryštálu C predloženého vynálezu.
Obr. 8 ukazuje jedno typické infračervené absorpčné spektrum kryštálu D predloženého vynálezu.
Obr. 9 ukazuje jedno typické infračervené absorpčné spektrum kryštálu G predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ďalej detailne opisujú predložený vynález, ale predložený vynález nie je príkladmi obmedzený.
Príklad 1
Príprava kryštálu C 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny
K 10 g 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny sa pridalo 100 ml zmesového roztoku metanolu a vody v zmesovom pomere 70 : 30, s následným zahrievaním na 65 °C pri miešaní. K výslednému roztoku sa pridalo 20 mg kryštálu C 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny. Kryštál sa odoberal a miešalo sa, pokiaľ nebola pomocou IR. spektroskopie potvrdená konverzia na kryštál C. Po ochladení bol kryštál zachytený filtráciou a vysušený pri 80 °C pri zníženom tlaku 266,644 Pa (2 mm Hg) v čase 4 hodín. Ako je zrejmé z údajov XRD a IR spektier, výsledným kryštálom bol kryštál C.
Príklad 2
Príprava kryštálu D 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny
K 10 g 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny sa pridalo 80 ml metanolu s následným zahrievaním na 65 °C pri miešaní. Potom sa kryštál odoberal a miešalo sa, pokiaľ nebola pomocou IR spektroskopie potvrdená konverzia na kryštál C. Po ochladení bol kryštál zachytený filtráciou a vysušený pri 25 °C pri zníženom tlaku 266,644 Pa (2 mm Hg) v čase 4 hodín. Ako je zrejmé z údajov XRD a IR spektier, výsledným kryštálom bol kryštál D.
Príklad 3
Príprava kryštálu G 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny
K 10 g 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny sa pridalo 90 ml metanolu, zlúčenina sa rozpustila pri miešaní zahrievaním na 65 °C. K zmesi sa počas 30 sekúnd pridalo 90 ml vody. Roztok bol ochladený na 25 °C. Kryštál bol zachytený filtráciou a 2 dni sušený na vzduchu. Ako je zrejmé z údajov XRD a IR spektier, výsledným kryštálom bol kryštál G.
Príklad 4
Príprava kryštálu G 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny (rekryštalizáciou z rozpúšťadla 2-propanol/voda)
K 30 g 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny sa pridalo 900 ml zmiešaného roztoku 2-propanolu a vody v zmesovom pomere 50 : 50, s následným zahrievaním na 80 °C pri miešaní. Táto zmes bola za tepla sfiltrovaná, opäť rozpustená zahrievaním a potom ochladená na teplotu miestnosti. Vylúčený kryštál bol zachytený filtráciou a cez noc sušený na vzduchu na filtračnom papieri. Výsledný kryštál mal obsah vody 2,7 hmotn. %, čo je výsledok merania obsahu vody metódou Karola Fishera. Ako je zrejmé z údajov XRD a IR spektier, výsledným kryštálom bol kryštál G.
Príklad 5
Príprava kryštálu G 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny (rekryštalizáciou z rozpúšťadla metanol/voda)
33,4 g 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny bolo zahrievaním miešaním rozpustené v 334 ml zmesi metanolu a vody zmesovom pomere 95 : 5. Zatiaľ čo zmes bola zahrievaná pod refluxom pri vonkajšej teplote 85 °C, postupne sa k nej pridalo 119 ml vody. Potom sa pridalo 150 mg kryštálu C a zmes bola neustále zahrievaná pod refluxom v čase 4 hodín. Po ochladení bol reakčný produkt sušený zahrievaním pri 80 °C pri zníženom tlaku 266, 644 Pa (2 mm Hg) v čase 6 hodín, aby sa získalo 33 g kryštálu G. Ako je zrejmé z údajov XRD a IR spektier, výsledným kryštálom bol kryštál G.
Príklad 6
Príprava kryštálu G 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny (príprava z kryštálu D)
Výsledný kryštál D získaný v príklade 3 bol cez noc sušený na vzduchu na filtračnom papieri. Výsledný kryštál mal obsah vody 2,6 hmotn. %, čo je výsledok merania obsahu vody metódou Karola Fishera. Ako je zrejmé z údajov XRD a IR spektier, výsledným kryštálom bol kryštál G.
Príklad 7
Príprava kryštálu B 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny
Kryštál G získaný v príklade 4 bol sušený zahrievaním na 80 °C pri zníženom tlaku 266,644 Pa (2 mm Hg) v čase 2 dní. Ako je zrejmé z údajov XRD a IR spektier, výsledným kryštálom bol kryštál B.
Príklad 8
Príprava amorfnej zlúčeniny 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovéj kyseliny
Kryštál D získaný v príklade 3 bol sušený zahrievaním na 80 °C pri zníženom tlaku 266,644 Pa (2 mm Hg) v čase 4 dní. Ako je zrejmé z údajov XRD a IR spektier, výslednou formou bola amorfná zlúčenina.
Príklad 9
Test stálosti
Test stálosti kryštálov B, C, D a G bol vykonaný pri nasledujúcich podmienkach.
Podmienka uchovávania 1: uchovávanie za podmienok 40 °C/75 % relatívnej vlhkosti v uzatvorenom stave v čase 3 až 6 mesiacov.
Podmienka uchovávania 2: uchovávanie za podmienok 40 °C/75 % relatívnej vlhkosti v neuzatvorenom stave v čase 1 až 3 mesiacov.
Vo výsledku sa konverzia kryštálov B a D na kryštál G potvrdí pomocou rôntgenovej práškovej difrakčnej analýzy a infračervenej spektroskopie, a to po troch mesiacoch uchovávania podľa podmienky 1 a po jednom mesiaci uchovávania podľa podmienky 2. Potvrdilo sa, že kryštál G si po konverzii ponechá kryštálovú formu kryštálu G šesť mesiacov pri uchovávaní podľa podmienky 1 a tri mesiace pri uchovávaní podľa podmienky 2.
Konverzia kryštálov C a G na iné polymorfné modifikácie nemohla byť na druhej strane potvrdená po šiestich mesiacoch uchovávania podľa podmienky 1 a po troch mesiacoch uchovávania podľa podmienky 2.
Počas celej testovacej periódy nebola v porovnaní so stavom pred začatím testu zaznamenaná žiadna zmena v celkovom množstve nečistôt každej polymorfnej modifikácie.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Polymorfná modifikácia (kryštál B) 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny, ktorá poskytuje práškový rôntgenogram s charakteristickými vrcholmi pri difŕakčnom uhle 2Θ 6,76, 8,08, 9,74, 11,50, 12,22, 13,56, 15,76, 16,20, 17,32, 19,38, 21,14, 21,56, 23,16, 24,78, 25,14, 25,72, 26,12, 26,68, 27,68 a 29,36°.
- 2. Polymorfná modifikácia (kryštál C) 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny, ktorá poskytuje práškový rôntgenogram s charakteristickými vrcholmi pri difŕakčnom uhle 20 6,62, 10,82, 13,36, 15,52, 16,74, 17,40, 18,00, 18,70, 20,16, 20,62, 21,90, 23,50, 24,78, 25,18, 34,08, 36,72 a 38,04°.
- 3. Polymorfná modifikácia (kryštál G) 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny, ktorá poskytuje práškový rôntgenogram s charakteristickými vrcholmi pri difŕakčnom uhle 20 6,86, 8,36, 9,60, 11,76, 13,74, 14,60, 15,94, 16,74, 17,56, 20,00, 21,26, 23,72, 24,78, 25,14, 25,74, 26,06, 26,64, 27,92, 28,60, 29,66 a 29,98°.
- 4. Polymorfná modifikácia (kryštál B) 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny podľa nároku 1, ktorá má charakteristické absorpcie v infračervenej spektrálnej analýze pri 1715, 1701 a 1682 cm'1, ktoré je možné odlíšiť od absorpcie inej polymorfnej modifikácie.
- 5. Polymorfná modifikácia (kryštál C) 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny podľa nároku 2, ktorá má charakteristické absorpcie v infračervenej spektrálnej analýze pri 1703 a 1219 cm'1, ktoré je možné odlíšiť od absorpcie inej polymorfnej modifikácie.
- 6. Polymorfná modifikácia (kryštál G) 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny podľa nároku 3, ktorá má charakteristické absorpcie v infračervenej spektrálnej analýze pri 1703 a 1684 cm'1, ktoré je možné odlíšiť od absorpcie inej polymorfnej modifikácie.
- 7. Spôsob prípravy kryštálu B 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa suší kryštál G 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny podľa nároku 3 pri zníženom tlaku 3,33 kPa pri zahrievaní na teplotu 50 °C alebo viac.
- 8. Spôsob prípravy kryštálu C 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa zahrieva 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylová kyselina suspendovaná v zmesovom rozpúšťadle metanolu a vody v prítomností malého množstva kryštálu C 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny podľa nároku 2.
- 9. Spôsob prípravy kryštálu G 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa kryštalizuje pri podmienkach znázornených na obrázku 1 ako oblasť III, ktoré sú definované teplotou a zložením zmesového rozpúšťadla metanolu a vody, kde oblasť 111 je vymedzená priamkou definovanou rovnicami Y = -0,2X + 85, Y = l,0X - 31 a Y = -3,3x + + 273 a X = 50, kde X je zloženie metanol/voda vyjadrené v objemových percentách a Y je teplota v °C.
- 10. Spôsob prípravy kryštálu G 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa kryštalizuje zo zmesového rozpúšťadla 2-propanolu a vody.
- 11. Spôsob prípravy kryštálu G 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa suší kryštál D 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny na vzduchu pri normálnych atmosférických podmienkach.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17307998 | 1998-06-19 | ||
| PCT/JP1999/003258 WO1999065885A1 (en) | 1998-06-19 | 1999-06-18 | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK287946B6 true SK287946B6 (sk) | 2012-06-04 |
Family
ID=15953825
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5040-2010A SK287946B6 (sk) | 1998-06-19 | 1999-06-18 | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4- methyl-5-thiazolecarboxylic acid and a method of their preparation |
| SK220-2000A SK287928B6 (sk) | 1998-06-19 | 1999-06-18 | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4- methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK220-2000A SK287928B6 (sk) | 1998-06-19 | 1999-06-18 | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4- methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6225474B1 (sk) |
| EP (4) | EP1956014B1 (sk) |
| JP (1) | JP3547707B2 (sk) |
| KR (1) | KR100511183B1 (sk) |
| CN (3) | CN102020617B (sk) |
| AT (2) | ATE449765T1 (sk) |
| AU (1) | AU748026B2 (sk) |
| BE (1) | BE2010C024I2 (sk) |
| BG (1) | BG64734B1 (sk) |
| BR (1) | BR9906539A (sk) |
| CA (2) | CA2301863C (sk) |
| CY (3) | CY1109720T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ298170B6 (sk) |
| DE (2) | DE69941672D1 (sk) |
| DK (3) | DK1956015T4 (sk) |
| ES (3) | ES2336287T5 (sk) |
| FR (1) | FR10C0022I2 (sk) |
| GT (1) | GT199900216A (sk) |
| HK (2) | HK1029788A1 (sk) |
| HR (2) | HRP20000092C1 (sk) |
| HU (2) | HU229405B1 (sk) |
| ID (1) | ID25775A (sk) |
| IL (1) | IL134594A (sk) |
| IN (1) | IN191537B (sk) |
| IS (4) | IS9020A (sk) |
| LT (1) | LT1956014T (sk) |
| LU (1) | LU91682I2 (sk) |
| NO (1) | NO321308B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ503326A (sk) |
| PL (1) | PL200710B1 (sk) |
| PT (3) | PT1956015E (sk) |
| RU (1) | RU2198169C3 (sk) |
| SI (3) | SI1956015T2 (sk) |
| SK (2) | SK287946B6 (sk) |
| TR (1) | TR200000458T1 (sk) |
| TW (1) | TWI248439B (sk) |
| UA (1) | UA57611C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999065885A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200000737B (sk) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK287946B6 (sk) | 1998-06-19 | 2012-06-04 | Teijin Pharma Limited | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4- methyl-5-thiazolecarboxylic acid and a method of their preparation |
| BR0211061A (pt) * | 2001-07-10 | 2004-07-20 | Upjohn Co | Cristais de tiazina oxazolidinonas e processos para isolar tais cristais |
| DK1419151T3 (da) | 2001-08-15 | 2014-03-31 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Krystaller indeholdende et malatsyresalt af N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluor-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-yliden)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxyamid, fremgangsmåder til fremstilling deraf og sammensætninger deraf |
| EP1469827B1 (en) | 2002-01-09 | 2017-12-27 | Emisphere Technologies, Inc. | Polymorphs of sodium 4- (4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino butanoate |
| JP2003261548A (ja) * | 2002-03-07 | 2003-09-19 | Teijin Ltd | ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 |
| WO2003082279A1 (fr) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Teijin Limited | Preparation solide contenant une forme monocristalline |
| EP1883405A4 (en) * | 2005-05-09 | 2010-01-27 | Takeda Pharmaceuticals North A | METHODS OF TREATING NEPHROLITHIASIS |
| CN100430055C (zh) * | 2005-11-11 | 2008-11-05 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法 |
| US8148542B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-04-03 | Teijin Pharma Limited | Method for producing crystal polymorphs of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid |
| CN101812035B (zh) * | 2006-09-07 | 2012-03-21 | 上海医药工业研究院 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法 |
| CN101139325B (zh) * | 2006-09-07 | 2010-05-12 | 上海医药工业研究院 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法 |
| KR20090103879A (ko) * | 2006-11-13 | 2009-10-01 | 다케다 파마슈티칼스 노쓰 어메리카, 인코포레이티드 | 크산틴 옥시도리덕타아제 억제제를 사용하여 신장 기능을 보존하는 방법 |
| US20090124623A1 (en) * | 2006-11-13 | 2009-05-14 | Christopher Lademacher | Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors |
| CN102093309B (zh) * | 2006-12-07 | 2012-07-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| CN102093308B (zh) * | 2006-12-07 | 2012-08-29 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| CN1970547B (zh) * | 2006-12-07 | 2011-04-06 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| RU2009131454A (ru) * | 2007-01-19 | 2011-02-27 | Такеда Фармасьютикалз Норт Америка, Инк. (Us) | Способы предупреждения или уменьшения числа обострений подагры с применением ингибиторов ксантиноксидоредуктазы и противовоспалительных средств |
| CN101412700B (zh) * | 2007-10-19 | 2011-06-08 | 上海医药工业研究院 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| CN101386605B (zh) * | 2008-10-23 | 2010-09-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 非布司他新型晶体及其制备方法 |
| CN101759656B (zh) * | 2008-12-12 | 2013-04-03 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他新晶型及其制备方法 |
| CN101768150B (zh) * | 2009-01-05 | 2014-08-06 | 常州市第四制药厂有限公司 | 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法 |
| US20100311756A1 (en) * | 2009-01-22 | 2010-12-09 | Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. | Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof |
| CN101891702B (zh) * | 2009-05-22 | 2012-07-04 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 非布司他的晶体、制备方法及在药物中的应用 |
| WO2010144685A1 (en) * | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of febuxostat |
| US8735596B2 (en) * | 2009-07-15 | 2014-05-27 | Teijin Pharma Limited | Process for producing crystals of polymorphic 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecaboxylic acid by poor-solvent addition method |
| JP5519201B2 (ja) * | 2009-07-15 | 2014-06-11 | 光孝 北村 | ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 |
| CN103936689B (zh) * | 2009-07-17 | 2016-08-17 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法 |
| WO2011080651A2 (en) | 2009-12-31 | 2011-07-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of febuxostat |
| EP2536699A2 (en) | 2010-02-19 | 2012-12-26 | Cadila Healthcare Limited | Substantially pure salts of febuxostat and processes for preparation thereof |
| EP2542540A1 (en) | 2010-03-04 | 2013-01-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorph of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid |
| WO2011134101A1 (zh) * | 2010-04-27 | 2011-11-03 | 上海凯米侬医药科技有限公司 | 一种非布索坦的新晶型n及其制备方法 |
| CN101824005B (zh) * | 2010-04-27 | 2012-06-27 | 上海凯米侬医药科技有限公司 | 一种非布索坦的晶型q及其制备方法 |
| WO2011139886A2 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of febuxostat |
| IT1400309B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso. |
| IT1400609B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-06-14 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e metformina e loro uso. |
| IT1400311B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso. |
| IT1400310B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e statine e loro uso. |
| PL2399911T3 (pl) | 2010-06-25 | 2016-01-29 | Sandoz Ag | Polimorfy febuksostatu |
| TW201217347A (en) | 2010-07-13 | 2012-05-01 | Interquim Sa | Process for preparing the crystalline form a of febuxostat |
| WO2012020272A2 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság | New salts, polymorphs and solvates of a pharmaceutical active ingredient |
| CN103298466B (zh) | 2010-09-10 | 2015-11-25 | 武田制药美国有限公司 | 茶碱和非布索坦的联合治疗方法 |
| CA2811912A1 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Hetero Research Foundation | Novel polymorphs of febuxostat |
| CN102442971B (zh) * | 2010-10-13 | 2014-06-18 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| WO2012048861A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Gador S.A. | A novel febuxostat crystalline form and the process for the preparation thereof |
| BR112013010270A2 (pt) * | 2010-10-28 | 2016-07-05 | Mapi Pharma Ltd | polimorfos de febuxostato |
| TWI520732B (zh) * | 2011-01-18 | 2016-02-11 | 輝瑞有限公司 | 固體分子分散液 |
| CN102127033A (zh) * | 2011-01-21 | 2011-07-20 | 北京虹湾医药技术有限公司 | 非布索坦晶型及其工业化制备方法 |
| EP2502920A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-09-26 | Sandoz Ag | Crystallization process of Febuxostat from A |
| WO2012131590A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Sandoz Ag | An improved process for preparation of febuxostat and its polymorphic crystalline form c thereof |
| US20150031732A1 (en) | 2011-04-15 | 2015-01-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Febuxostat solid dispersion |
| WO2012153313A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of febuxostat |
| EP2718272A2 (en) * | 2011-06-06 | 2014-04-16 | Hetero Research Foundation | Process for febuxostat |
| WO2012172461A1 (en) | 2011-06-13 | 2012-12-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of febuxostat |
| CA2855923A1 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-30 | Mylan Laboratories Ltd | Process for the preparation of febuxostat polymorphs |
| WO2013088449A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Natco Pharma Limited | Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof |
| WO2014009817A1 (en) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition of febuxostat |
| EP2692342A1 (en) | 2012-07-30 | 2014-02-05 | Interquim, S.A. | Process for the preparation of pharmaceutical compositions comprising febuxostat in the form of tablets |
| WO2014057461A1 (en) | 2012-10-11 | 2014-04-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline form g of febuxostat |
| CN103936688A (zh) * | 2013-01-21 | 2014-07-23 | 上海华拓医药科技发展股份有限公司 | 2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸a晶的制备方法 |
| RS57154B1 (sr) * | 2013-03-29 | 2018-07-31 | Teijin Pharma Ltd | Derivat pirazola |
| CN103396378B (zh) * | 2013-07-29 | 2015-06-10 | 杭州朱养心药业有限公司 | 非布司他结晶 |
| CN103588724B (zh) * | 2013-09-10 | 2015-05-20 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 一种非布司他晶型a及其制备方法 |
| RU2016119523A (ru) * | 2013-10-22 | 2017-11-28 | Ниппон Кемифар Ко., Лтд. | Мелкие кристаллы 2-[3-циано-4-(2-метилпропокси)фенил]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, продукт их тонкого измельчения и содержащие их твердые препараты |
| EP2881116A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Febuxostat composition |
| EP2902016A1 (en) | 2014-01-30 | 2015-08-05 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Febuxostat tablet |
| CN103739568B (zh) * | 2014-02-07 | 2015-09-16 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸a晶型的制备方法 |
| EP3176166B1 (en) | 2014-07-30 | 2018-11-28 | Teijin Pharma Limited | Azole benzene derivative and crystal thereof |
| EP3002006A1 (en) | 2014-10-01 | 2016-04-06 | Bluepharma - Industria Farmacêutica, S.A. | Pharmaceutical composition capable for the incorporation Febuxostat in the crystalline modifications F10, II, G and A |
| CZ27857U1 (cs) | 2014-12-12 | 2015-02-23 | Zentiva, K.S. | Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu |
| JP2016150917A (ja) * | 2015-02-17 | 2016-08-22 | 株式会社トクヤマ | バルサルタンの結晶の製造方法 |
| JP7164926B2 (ja) * | 2015-04-22 | 2022-11-02 | 日本ケミファ株式会社 | ２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の結晶、その製造方法、及びそれらの利用 |
| EP3153158A1 (de) | 2015-10-09 | 2017-04-12 | Stada Arzneimittel Ag | Orale febuxostat-tablette |
| CN107540630A (zh) * | 2016-06-29 | 2018-01-05 | 康普药业股份有限公司 | 一种非布司他化合物及制备方法 |
| GR1009119B (el) | 2016-06-30 | 2017-09-18 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου |
| KR20180013563A (ko) * | 2016-07-29 | 2018-02-07 | 한미정밀화학주식회사 | 고순도 결정형 페북소스타트의 개선된 제조 방법 |
| CN106565627B (zh) * | 2016-10-10 | 2020-01-10 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种非布司他药用晶型的制备方法 |
| GR1009659B (el) | 2018-09-07 | 2019-11-28 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα συμπλοκο αλατος της φεβουξοστατης με οξειδιο του μαγνησιου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| JP7389044B2 (ja) | 2018-09-28 | 2023-11-29 | 株式会社カネカ | 安定性に優れた還元型補酵素ｑ１０結晶の製造方法 |
| CN112390766B (zh) * | 2019-08-13 | 2022-09-06 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种非布司他a晶型的制备方法 |
| CN111004191A (zh) * | 2019-10-24 | 2020-04-14 | 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 | 一种大粒径非布司他a晶的制备方法 |
| JP7506475B2 (ja) * | 2019-12-26 | 2024-06-26 | 東和薬品株式会社 | フェブキソスタット製剤 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8506572D0 (en) † | 1985-03-14 | 1985-04-17 | Appointrose Ltd | Fire-resistant enclosures |
| DE3683760D1 (de) | 1986-03-21 | 1992-03-12 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2-furoyl-(2-piperazin)-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung. |
| US5015646A (en) | 1987-08-28 | 1991-05-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone |
| DE122008000051I1 (de) * | 1990-11-30 | 2009-02-05 | Teijin Ltd | 2-arylthiazolderivat sowie dieses enthaltendes arzneimittel |
| JP2706037B2 (ja) * | 1993-04-13 | 1998-01-28 | 帝人株式会社 | シアノ化合物およびその製造方法 |
| JP3202607B2 (ja) | 1996-08-01 | 2001-08-27 | 帝人株式会社 | ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法 |
| SK287946B6 (sk) | 1998-06-19 | 2012-06-04 | Teijin Pharma Limited | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4- methyl-5-thiazolecarboxylic acid and a method of their preparation |
| WO2003082279A1 (fr) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Teijin Limited | Preparation solide contenant une forme monocristalline |
-
1999
- 1999-06-18 SK SK5040-2010A patent/SK287946B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 KR KR10-2000-7001678A patent/KR100511183B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-06-18 CA CA002301863A patent/CA2301863C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 LT LTEP08005933.0T patent/LT1956014T/lt unknown
- 1999-06-18 PT PT08005934T patent/PT1956015E/pt unknown
- 1999-06-18 UA UA2000031530A patent/UA57611C2/uk unknown
- 1999-06-18 ID IDW20000302D patent/ID25775A/id unknown
- 1999-06-18 DK DK08005934.8T patent/DK1956015T4/en active
- 1999-06-18 SI SI9931060T patent/SI1956015T2/sl unknown
- 1999-06-18 DK DK99957054.2T patent/DK1020454T4/da active
- 1999-06-18 US US09/485,861 patent/US6225474B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 DE DE69941672T patent/DE69941672D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 DE DE122010000013C patent/DE122010000013I1/de active Pending
- 1999-06-18 SI SI9931085T patent/SI1956014T1/sl unknown
- 1999-06-18 EP EP08005933.0A patent/EP1956014B1/en not_active Revoked
- 1999-06-18 AU AU42892/99A patent/AU748026B2/en not_active Expired
- 1999-06-18 IS IS9020A patent/IS9020A/is unknown
- 1999-06-18 CN CN201010562692.0A patent/CN102020617B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 DK DK08005933.0T patent/DK1956014T3/en active
- 1999-06-18 EP EP08005934.8A patent/EP1956015B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 HU HU0004325A patent/HU229405B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-06-18 ES ES99957054T patent/ES2336287T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 PL PL338780A patent/PL200710B1/pl unknown
- 1999-06-18 ES ES08005933T patent/ES2718467T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 CA CA002566652A patent/CA2566652C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 PT PT99957054T patent/PT1020454E/pt unknown
- 1999-06-18 HU HU1300546A patent/HU230799B1/hu unknown
- 1999-06-18 NZ NZ503326A patent/NZ503326A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 CZ CZ20000582A patent/CZ298170B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 CN CN99801366A patent/CN1275126A/zh active Pending
- 1999-06-18 ES ES08005934T patent/ES2371786T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 CN CN2012101505038A patent/CN102659712A/zh active Pending
- 1999-06-18 SK SK220-2000A patent/SK287928B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 AT AT99957054T patent/ATE449765T1/de active
- 1999-06-18 PT PT80059330T patent/PT1956014T/pt unknown
- 1999-06-18 AT AT08005934T patent/ATE522512T2/de active
- 1999-06-18 EP EP10185673.0A patent/EP2404910A3/en not_active Withdrawn
- 1999-06-18 EP EP99957054A patent/EP1020454B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 JP JP2000554711A patent/JP3547707B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-18 IL IL13459499A patent/IL134594A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 WO PCT/JP1999/003258 patent/WO1999065885A1/ja active Application Filing
- 1999-06-18 RU RU2000107108A patent/RU2198169C3/ru active
- 1999-06-18 BR BR9906539-8A patent/BR9906539A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-18 SI SI9931037T patent/SI1020454T2/sl unknown
- 1999-06-18 TR TR2000/00458T patent/TR200000458T1/xx unknown
- 1999-12-16 GT GT199900216A patent/GT199900216A/es unknown
- 1999-12-16 TW TW088122172A patent/TWI248439B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-15 ZA ZA200000737A patent/ZA200000737B/xx unknown
- 2000-02-16 BG BG104159A patent/BG64734B1/bg unknown
- 2000-02-16 IN IN9MU2000 patent/IN191537B/en unknown
- 2000-02-17 IS IS5377A patent/IS2886B/is unknown
- 2000-02-17 NO NO20000789A patent/NO321308B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-02-18 HR HR20000092A patent/HRP20000092C1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-08 HK HK01100199.8A patent/HK1029788A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-12 HK HK08112377.0A patent/HK1118293A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-01-05 CY CY20101100014T patent/CY1109720T1/el unknown
- 2010-03-30 CY CY2010006C patent/CY2010006I1/el unknown
- 2010-04-12 FR FR10C0022C patent/FR10C0022I2/fr active Active
- 2010-04-22 LU LU91682C patent/LU91682I2/fr unknown
- 2010-05-12 BE BE2010C024C patent/BE2010C024I2/fr unknown
-
2011
- 2011-09-16 CY CY20111100901T patent/CY1111841T1/el unknown
-
2012
- 2012-03-07 HR HRP20120217AA patent/HRP20120217B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-01-25 IS IS9021A patent/IS3002B/is unknown
- 2013-01-25 IS IS9022A patent/IS9022A/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK287946B6 (sk) | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4- methyl-5-thiazolecarboxylic acid and a method of their preparation | |
| EP1224160B1 (en) | Process for the preparation of the polymorphic form II of sertraline hydrochloride | |
| US20080214633A1 (en) | Alpha-form or beta-form crystal of acetanilide derivative | |
| CA2522810A1 (en) | 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrrolo[2,3d]pyrimidine hydrogen mesylate and its polymorphic forms | |
| MXPA00001399A (en) | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof | |
| US20050215600A1 (en) | Polymorphs of torsemide hydrochloride and process for production thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: TEIJIN LIMITED, CHUO-KU, OSAKA-SHI, OSAKA, JP Free format text: FORMER OWNER: TEIJIN PHARMA LIMITED, TOKYO, JP Effective date: 20120801 |
|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20190618 |