CZ2000582A3

CZ2000582A3 - Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CZ2000582A3
Application number: CZ2000582A
Authority: CZ
Inventors: Koichi Matsumoto; Kenzo Watanabe; Toshiyuki Hiramatsu; Mitsutaka Kitamura
Original assignee: Teijin Limited
Priority date: 1998-06-19
Filing date: 1999-06-18
Publication date: 2000-07-12
Also published as: LU91682I9; EP1956014A2; ZA200000737B; HU229405B1; ATE449765T1; NZ503326A; RU2198169C2; KR20010023061A; HRP20000092A2; DK1020454T4; EP1956014A3; SI1956015T2; CN102020617A; PT1956014T; ES2371786T5; DE69941672D1; IS2886B; HUP0004325A3; WO1999065885A1; IL134594A

Description

1 ΐν 2ΌΟΟ- 9 · «· 9 • ·· » 9 *999 • · • 99 9 99 9 99 99 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 99 9 9 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 #9 9 9 9 99

Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-- thiazolkarboxylové kyseliny a způsob jejich přípravy

Oblast techniky Předložený vynález se vztahuje k technice regulace polymorfních modifikací, což je důležité v případě, kde se dodává farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu užitečnou jako léčivo v kvalitativně stabilní formě. Konkrétněji se vztahuje ke způsobu přípravy polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-ísobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny. Tato sloučenina má schopnost regulovat biosyntézu močové kyseliny in vivo a lze použít jako terapeutické činidlo pro hyperuricemii.

Dosavadní stav techniky

Jestliže určitá sloučenina tvoří dva nebo více krystalických stavů, tyto různé krystalické stavy jsou popisovány jako polymorfie. Obecně je známo, že u polymorfíe se každá polymorfní modifikace (krystalická forma) liší stabilitou. Například japonská neprozkoumaná zveřejněná patentová přihláška (KOKAI) č. 32-226980 uvádí dvě polymorfní modifikace hydrochloridu prazosinu, které mají každá různou stabilitu, čímž ovlivňují výsledky dlouhodobé stability při skladování. Také japonská neprozkoumaná zveřejněná patentová přihláška (KOKAI) č. 64-71816 uvádí, že konkrétně jedna z různých polymorfhích modifikací hydrochloridu buspironu je výhodná z hlediska udržení specifických fyzikálních vlastností během skladování nebo z hlediska podmínek výroby.

Jak je popsáno výše, někdy má konkrétní polymorfní modifikace vynikající stabilitu. Proto v případě, kde existuje množství polymorfních modifikací, je 2 • · ··

♦ · t · • · • ·*Μ » • · ·«« Φ

Konkrétně v případě, kde se připravuje farmaceutický přípravek, který obsahuje sloučeninu užitečnou jako léčivo, je vhodné regulovat polymorfii tak, aby se sestavil farmaceutický přípravek obsahující pouze lepší, přesně stanovenou polymorfní modifikaci.

Jak se píše ve zveřejněné mezinárodním patentové přihlášce WO 92/09279, je známo, že 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylová kyselina reprezentovaná následujícím vzorcem I vykazuje inhibiční aktivitu ke xanthinoxidase.

O)

Avšak výše zmíněná publikace se nezabývá polymorfii, a proto není jasná krystalická forma 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, která byla studována v této publikaci. Z tam popsaného experimentálního postupu se pouze předpokládá, že je to ethanolat. Zhodnocení aktivity popsané ve zmíněné publikaci není provedeno pro pevný stav, a proto tam není žádný popis charakteristik polymorfní modifikace.

Polymorfie je bezpředmětná, pokud fyzikální vlastnosti pevného stavu neovlivňují biologickou aktivitu, fyzikálně-chemické vlastnosti nebo průmyslový způsob výroby sloučeniny. Například když se použije jako pevný přípravek pro živočichy, je důležité, aby se přítomnost či nepřítomnost polymorfie předem potvrdila a aby byla vyvinuta technika selektivní přípravy žádané polymorfní modifikace. V případě, kde se látka skladuje po dlouhou časovou periodu, je otázkou, jak lze udržet krystalickou formu ve stabilním stavu. Důležitým 3 3 ··

··· předmětem je také vyvinutí techniky přípravy krystalické formy průmyslově jednoduchým a reprodukovatelným způsobem.

Podstata vynálezu Předmětem předloženého vynálezu je proto vyřešení výše popsaných problémů s 2-(3 -kyan-4-isobutoxy fenyl)-4-methyl-5 -thiazolkarboxylovou kyselinou. To znamená, že předložený vynález poskytuje způsob selektivní přípravy požadovaných různých polymorfních modifikací, jestliže se polymorfie vyskytuje, tedy po potvrzení její existence či neexistence.

Vynálezci předkládající tento vynález intenzivně studovali §. zjistili, že ve 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyselině je přítomno alespoň šest polymorfních modifikací, v to zahrnujíc amorfní modifikaci a solvát. Bylo zjištěno, že solvát obsahuje dva zástupce (methanolat a hydrát). Bylo také zjištěno, že všechny polymorfní modifikace kromě amorfní modifikace vykazují charakteristické práškové rentgenogramy (XRD). Každá polymorfní modifikace má specifickou hodnotu úhlu 2Θ. Dokonce i v případě, že jsou současně přítomny dvě nebo více polymorfiiích modifikací, lze pomocí rentgenové práškové difrakční analýzy detegovat obsah 0,5 %. Všechny polymorfní modifikace, v to zahrnujíc i amorfní modifikaci, vykazují charakteristické absorpční pásy v infračervené (IR) spektroskopii. Navíc někdy každá polymorfní modifikace má různou teplotu tání. V tomto případě lze také polymorfii zjistit diferenční skanovací kalorimetrií (DSC).

Vynálezci předkládající tento vynález také studovali způsob přípravy těchto polymorfních modifikací a nalezli techniku získání 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny v požadované krystalové formě. 4 ··· · · · · ···· • ···· · · · ···· * · ♦ · · • · · # · · ♦ · · ··· « «· · ·♦ ·· Předložený vynález tak poskytuje polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (dále také odkazovanou jako krystal A), která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difrakčním úhlu 2Θ 6,62, 7,18, 12,80, 13,26, 16,48, 19,58, 21,92, 22,68, 25,84, 26,70, 29,16 a 36,70°, polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (dále také odkazovanou jako krystal B), která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difrakčním úhlu 2Θ 6,76, 8,08, 9,74,11,50,12,22,13,56,15,76,16,20, 17,32, 19,38,21,14,21,56, 23,16,24,78,25,14, 25,72,26,12,26,68,27,68 a 29,36°, polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (dále také odkazovanou jako krystal C), která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difrakčním úhlu 20 6,62, 10,82, 13,36, 15,52,16,74, 17,40,18,00,18,70, 20,16, 20,62, 21,90, 23,50, 24,78, 25,18, 34,08, 36,72 a 38,04°, polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (dále také odkazovanou jako krystal D), která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difrakčním úhlu 20 8,32, 9,68, 12,92, 16,06, 17,34, 19,38, 21,56, 24,06, 26,00, 30,06,33,60 a 40,34° a polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (dále také odkazovanou jako krystal G), která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difrakčním úhlu 20 6,86, 8,36, 9,60, 11,76,13,74,14,60,15,94, 16,74,17,56, 20,00,21,26, 23,72, 24,78,25,14,25,74, 26,06, 26,64, 27,92, 28,60, 29,66 a 29,98°.

Podle infračervené spktrální analýzy má krystal A charakteristickou absorpci, kterou lze odlišit od absorpce ostatních polymorfních modifikací, při 5 • · ·· · · • · · ♦ • ···· · ♦ • * 1678 cm'1, krystal B má charakteristické absorpce, které lze odlišit od absorpcí ostatních polymorfních modifikací, při 1715,1701 a 1682 cm'1, krystal C má charakteristické absorpce, které lze odlišit od absorpcí ostatních polymorfních modifikací, při 1703 a 1219 cm'1, krystal D má charakteristickou absorpci, kterou lze odlišit od absorpce jiné polymorfní modifikace, při 1705 cm'1 a krystal G má charakteristické absorpce, které lze odlišit od absorpce jiné polymorfní modifikace, při 1703 a 1684 cm'1.

To znamená, že předložený vynález poskytuje polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (krystal A) mající v infračervené spektroskopické analýze charakteristickou absorpci při 1678 cm'1, kterou lze odlišit od absorpce ostatních polymorfních modifikací, polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (krystal B) mající v infračervené spektroskopické analýze charakteristické absorpce při 1715,1701 a 1682 cm'1, které lze odlišit od absorpce ostatních polymorfních modifikací, polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (krystal C) mající v infračervené spektroskopické analýze charakteristické absorpce při 1703 a 1219 cm'1, které lze odlišit od absorpce ostatních polymorfních modifikací, polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (krystal D) mající v infračervené spektroskopické analýze charakteristickou absorpci při 1705 cm'1, kterou lze odlišit od absorpce ostatních polymorfních modifikací a polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (krystal G) mající v infračervené spektroskopické analýze charakteristické absorpce při 1703 a 1684 cm'1, které lze odlišit od absorpcí ostatních polymorfních modifikací. 6 • · ♦ ···· i Předložený vynález také poskytuje amorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, která má infračervené absorpční spektrum uvedené na obr. 12.

Navíc se předložený vynález týká způsobu přípravy krystalu A, který zahrnuje krystalizaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek, které jsou v obr. 1 uvedeny jako oblast I a které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody, způsobu přípravy krystalu D, který zahrnuje rekrystalizaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek, které jsou v obr. 1 uvedeny jako oblast II a které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody, j způsobu přípravy krystalu G, který zahrnuje rekrystalizaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek, které jsou v obr. 1 uvedeny jako oblast III a které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody, způsobu přípravy krystalu B, který zahrnuje sušení krystalu G za sníženého tlaku při zahřívání, způsobu přípravy krystalu C, který zahrnuje zahřívání 2-(3-kyan-4~ isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny suspendované ve směsném rozpouštědle vody a methanolu v přítomnosti malého množství krystalu C 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, způsobu přípravy krystalu G, který zahrnuje rekrystalizaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny ze směsného rozpouštědla 2-propanolu a vody, způsobu přípravy krystalu G, který zahrnuje sušení krystalu D na vzduchu za normálních atmosféických podmínek a 7 I φ t · · · ·

• ΜΦ I

·#····· · · · • · Φ Φ φ I « φφ φ· způsobu přípravy amorfní sloučeniny, který zahrnuje sušení krystalu D za sníženého tlaku při zahřívání.

Navíc předložený vynález poskytuje polymorfní modifikaci (krystal A) získanou krystalizací 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek, které jsou v obr. 1 uvedeny jako oblast I a které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody, polymorfní modifikaci (krystal D) získanou krystalizací 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek, které jsou v obr. 1 uvedeny jako oblast II a které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody, polymorfní modifikaci (krystal G) získanou krystalizací 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek, které jsou v obr. 1 uvedeny jako oblast III a které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody, polymorfní modifikaci (krystal B) 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny získanou sušením krystalu G za sníženého tlaku při zahřívání, polymorfní modifikaci (krystal C) získanou zahříváním 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny suspendované ve směsném rozpouštědle methanolu a vody v přítomnosti malého množství krystalu C, polymorfní modifikaci (krystal G) získanou krystalizací 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny ze směsného rozpouštědla 2-propanolu a vody, polymorfní modifikaci (krystal G) 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny získanou sušením krystalu D na vzduchu za normálních atmosférických podmínek a 8 ·Φ« ···· · · · · • ·♦·· · · · ···· · » * · · • « «·· · · · · ·· · · · 4 · ♦ · # amorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny získanou sušením polymorfní modifikace krystalu D za sníženého tlaku při zahřívání.

Stručný popis obrázků

Obr. 1 je krystalizační stavový diagram polymorfních modifikací předloženého vynálezu v rozpouštědle methanol/voda.

Obr. 2 ukazuje jeden typický rentgenogram krystalu A předloženého vynálezu.

Obr. 3 ukazuje jeden typický rentgenogram krystalu B předloženého vynálezu. *-

Obr. 4 ukazuje jeden typický rentgenogram krystalu C předloženého vynálezu.

Obr. 5 ukazuje jeden typický rentgenogram krystalu D předloženého vynálezu.

Obr. 6 ukazuje jeden typický rentgenogram krystalu G předloženého vynálezu.

Obr. 7 ukazuje jedno typické infračervené absorpční spektrum krystalu A předloženého vynálezu.

Obr. 8 ukazuje jedno typické infračervené absorpční spektrum krystalu B předloženého vynálezu.

Obr. 9 ukazuje jedno typické infračervené absorpční spektrum krystalu C předloženého vynálezu.

Obr. 10 ukazuje jedno typické infračervené absorpční spektrum krystalu D předloženého vynálezu.

Obr. 11 ukazuje jedno typické infračervené absorpční spektrum krystalu G předloženého vynálezu. 9 • · · · · · · I * * · • ···· « · · ···· · « · · · t 4 · · · · · · · ·· · « · * * · · # ·

Obr. 12 ukazuje jedno typické infračervené absorpční spektrum amorfní sloučeniny předloženého vynálezu.

Nejlepší způsob pro provádění vynálezu

Způsob přípravy různých polymorfních modifikací podle předloženého vynálezu zahrnuje různé metody a jejich typické příklady jsou uvedeny v následujícím textu.

Krystal A je ve formě metastabilní krystalové formy a získá se za podmínek uvedených v obr. 1 jako oblast I a které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanol a voda při použití metody opakovaného srážení z methanolu/vody.

Metoda opakovaného srážení z methanolu/vody spočívá v rozpuštění 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny v methanolu obsahujícím vodu nebo bezvodém methanolu při zahřívání, v pomalém přidávání vody za míchání, v ochlazování po nebo během přidávání vody, v ochlazení na předem určenou teplotu, shromáždění krystalu filtrací a vysušení krystalu.

Aby byl výhradně získán žádaný krystal A, jsou nyní uvedeny následující zvýhodněné krystalizační podmínky. Co se týče použitého rozpouštědla, když se při zahřívání rozpouští 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylová kyselina, poměr methanolu k vodě je 100 : 0 až 80 : 20 a s výhodou 100:0 až 90 : 10. Teplota pro rozpouštění je 50 °C nebo vyšší, ale výhodně je to refluxní teplota. Důvod pro to je následující. Jestliže se zvýší množství vody nebo teplota rozpouštění je nízká, rozpustnost se drasticky sníží a musí se užít velkého množství rozpouštědla, aby se při zahřívání rozpustilo předem určené množství 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, což není ekonomické. Množství rozpouštědla je ovlivněno složením, aleje to množství 10 % Mít « « · ··♦· · · · * * • « · » < * » · * ··· · ·· « ·· Μ schopné úplného rozpuštění látky při zahřívání. Konkrétně se rozpouštědlo přidá v 5 až 20násobném množství, s výhodou 8 až 15násobném množství vzhledem k hmotnosti 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny. Důvod pro to je následující. Jestliže je množství příliš malé, chemická čistota výsledného krystaluje špatná. Na druhé straně, je-li množství rozpouštědla příliš vysoké, není to ekonomické a výtěžek přečištěného produktu je někdy snížen.

Za míchání homogenního roztoku 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny se přidá voda, aby vznikl krystal. V tomto případě lze definovat množství přidané vody jako takové množství, že konečný poměr methanolu k vodě je v rozmezí 70 : 30 až 55 : 45. V případě, kde je poměr methanolu k vodě 70 : 30, se nastaví konečná chladící teplota na 45 °C nebo výše. V případě, kde je poměr methanolu k vodě 60 : 40, se nastaví konečná chladící teplota na 35 °C nebo výše. V případě, kde je poměr methanolu k vodě 55 : 45, se nastaví konečná chladící teplota na 30 °C nebo výše. S chlazením se s výhodou započne v okamžiku, kdy poměr methanolu k vodě dosáhne 80 :20, ale započne se s ním okamžitě po ukončení přidávání vody.

Lze použít jakoukoliv krystalovou formu 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, pokud je krystal před započetím přidávání vody úplně rozpuštěn.

Teplota přidávané vody není kritická, ale kontroluje se v případě, kde je očekávána vnitřní změna teploty v závislosti na rozsahu operace. Teplota je vhodně v rozmezí 5 až 95 °C, ale s výhodou je mezi teplotou místnosti až 80 °C. Do přidávané vody lze suspendovat malé množství krystalu A, jako jeho očkovacího krystalu.

Krystal B se získá sušením krystalu G za sníženého tlaku při zahřívání. V tomto případě je teplota pro zahřívání obvykle 50 °C nebo vyšší a s výhodou je 65 až 100 °C. Jestliže je teplota příliš nízká, uvolnění krystalizační vody trvá dlouhou 11 ··« * · · · »·♦· • ···· t * · ···· <· · · · · • · · · · · · ♦ · ··· · «t · ·* ·· dobu, což se nehodí pro praktické použití. Na druhé straně, je-li teplota příliš vysoká, je pravděpodobné, že se rozkladem žádané látky sníží její chemická čistota. Stupeň snížení tlaku se nastaví podle teploty zahřívání, ale obvykle je to 3333,05 Pa (25 mm Hg) nebo méně, s výhodou několik mm rtuťového sloupce nebo méně.

Krystal C se připraví rozpouštědlem zprostředkovaným polymorfním přechodem. Rozpouštědlem k použití je s výhodou rozpouštědlo, ve kterém je 2-(3 -kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylová kyselina málo rozpustná. Obvykle se použije směsný roztok methanolu a vody. Poměr methanolu k vodě je 80 : 20 až 50 : 50 a s výhodou 70 : 30 až 60 : 40. V tomto rozpouštědle se suspenduje nadbytek krystalu a přidá se malé množství krystalu C, s následným zahříváním za míchání. Množství přidávaného krystalu C nebo teplota zahřívání mají vliv na dobu dokončení konverze na krystal C. Obecně tvoří množství krystalu C s výhodou 2 hmot. % nebo méně vzhledem k množství 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny převáděné na krystal C a obvykle 1 hmotn. % nebo méně. Krystalová forma 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny převáděné na krystal C nemá vliv na výsledky konverze. Teplota zahřívání má vliv na dobu potřebnou pro dokončení konverze, ale není kritická, pokud ke konverzi nakonec dojde. Teplota zahřívání je obecně 50 °C nebo vyšší a obvykle 60 °C nebo vyšší.

Krystal D je methanolat a získá se sušením mokrého produktu, který byl získán rekrystalizací z rozpouštědla methanolu nebo směsného rozpouštědla methanolu a vody při nízké teplotě za sníženého tlaku. Když se tento mokrý produkt vysuší na vzduchu při teplotě místnosti za normálního tlaku, získá se krystal G. Na druhé straně, když se mokrý produkt suší při vysoké teplotě za sníženého tlaku, získá se amorfní sloučenina. Pokud jde o podmínky sušení pro získání krystalu D, teplota je obvykle 35 °C nebo nižší a s výhodou 25 °C nebo 12 9·· · · · · ·*·» • »«·· t · ♦ ···· · · · · · • t · f · * * · · ··· * *1 * * * · · nižší. V případě, kde se pro získání amorfní sloučeniny suší mokrý produkt při teplotě místnosti za sníženého tlaku, teplota zahřívání je obvykle 50 °C nebo vyšší a s výhodou 65 až 100 °C. Jestliže je teplota zahřívání příliš nízká, uvolnění methanolu trvá dlouhou dobu, což se nehodí pro praktické použití. Na druhé straně, jestliže je teplota příliš vysoká, chemická čistota se pravděpodobně sníží rozkladem žádané sloučeniny. Stupeň snížení tlaku se nastaví pdle teploty zahřívání, ale obvykle je to 3333,05 Pa (25 mm Hg) nebo méně, s výhodou několik mm rtuťového sloupce nebo méně. Jiný způsob získání výše popsaného mokrého produktu zahrnuje metodu opakovaného srážení z methanolu/vody pro získání krystalu A, kde přidání vody se ukončí, když poměr methanolu k vodě dosáhne 70 : 30 a směs se chladí tak, jak je a míchá se dlouhou dobu. V tomto případě se teplota dlouhodobého míchání mění podle množství methanolu, ale požadovaný mokrý produkt lze získat udržováním teploty na 30 °C nebo níže v případě, kde poměr methanolu k vodě je 70 : 30.

Krystal G je hydrát a získá se krystalizací sodné soli 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny z kyselého prostředí nebo sušením mokrého produktu, který se získal rekrystalizací ze směsného rozpouštědla 2-propanolu a vody při nízké teplotě za sníženého tlaku nebo sušením mokrého produktu na vzduchu za normálního tlaku. Dříve bylo popsáno, že se získá krystal B, jestliže se výsledný mokrý produkt suší za sníženého tlaku při zahřívání. Poměr 2-propanolu k vodě je 90 : 10 až 50 : 50. Avšak když se zvýší množství vody, rozpustnost se drasticky sníží, a proto je nutné množství vhodně vybrat. Množství směsného rozpouštědla 2-propanolu a vody není kritickým faktorem, ale směsné rozpouštědlo se používá v množství 5 až 20násobku, s výhodou 8 až 15násobku hmotnosti vzhledem k množství obvykle použité 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny. 13

Krystal G se také získá vzdušným sušením mokrého produktu krystalu D, který se získá výše popsaným postupem při teplotě místnosti za normálního tlaku.

Naproti tomu lze amorfní sloučeninu získat sušením krystalu D za sníženého tlaku při zahřívání. V tomto případě je teplota zahřívání obvykle 50 °C nebo vyšší a s výhodou je 65 až 100 °C. Je-li teplota zahřívání příliš nízká, uvolnění obsaženého methanolu trvá dlouhou dobu, což se pro praktické použití nehodí. Na druhé straně by se mělo vyhnout příliš vysoké teplotě, aby se předešlo snížení chemické čistoty zapříčiněné rozkladem žádané látky. Stupeň snížení tlaku se nastaví podle teploty zahřívání, ale obvykle je to 3333,05 Pa (25 mm Hg) nebo méně, s výhodou několik mm rtuťového sloupce nebo méně. Všechny tyto různé polymorfní modifikace předloženého vynálezu mají charakteristiky pro průmyslovou výrobu a fyzikálně-chemické charakteristiky pro originální léčiva, jak je níže popsáno.

Krystal A existuje jako metastabilní krystal za normálních operačních podmínek působení v oblasti I. Tato krystalová forma se udrží za normálních skladovacích podmínek (to jest relativní vlhkosti 75 %, 25 °C atd.) po dlouhou časovou periodu a je chemicky stálá.

Krystal C existuje jako stabilní krystal za normálních operačních podmínek působení v oblasti I. Avšak rozpouštědlem zprostředkovaný polymorfní přechod do této krystalové formy obvykle vyžaduje několik dní a je obtížné připravit krystal C průmyslově dobře reprodukovatelným způsobem. Proto bylo nezbytné, aby se konverze dosáhlo v krátkém čase, a to urychlením konverze pomocí určité metody. K urychlení konverze je vyžadován úkon přidání očkovacího krystalu C ve fázi, kde je převáděný krystal suspendován a dále opětné zahřívání. Tato krystalová forma se udrží za normálních skladovacích podmínek (to jest relativní vlhkosti 75 %, 25 °C atd.) po dlouhou časovou periodu a je chemicky stálá. 14 « » * *··· · * · · • t t · »««t « « · * « • « · · · · ♦ · · «·· * 1« ♦ * · «#

Krystal G ztratí krystalizační vodu postupem sušení za sníženého tlaku při zahřívání, čímž se mění na krystal B. Tato krystalová forma se udrží za normálních skladovacích podmínek (to jest relativní vlhkosti 75 %, 25 °C atd.) po dlouhou časovou periodu a je chemicky stálá.

Krystal B absorbuje vodu, čímž se přeměňuje na krystal G v případě, kde je skladován za normálních skladovacích podmínek (to jest relativní vlhkosti 75 %, 25 °C atd.). To znamená, že krystal G lze připravit pouze ponecháním krystalu B stát za normální podmínky vlhkosti a je to významná krystalová forma pouze v tom ohledu, že lze selektivně připravit různé krystalové formy.

Stejným způsobem jako v případě krystalu B se převede krystal D na krystal G, a to pouze ponecháním krystalu D stát za normální podmínky vlhkosti a je to významná krystalová forma pouze v tom ohledu, že lze selektivně připravit různé krystalové formy. Krystal D je pouze jedním meziproduktem, ze kterého je možno připravit amorfní sloučeninu sušením za sníženého tlaku při zahřívání.

Jak je popsáno výše, je vhodná jakákoliv krystalová forma, ale krystaly A, C a G jsou vhodné s ohledem na udržení krystalové formy během skladování po dlouhou časovou periodu. Z pohledu průmyslových předností je z nich zvýhodněný krystal A. Příklady provedení vynálezu Následující příklady dále detailně popisují předložený vynález, ale předložený vynález není těmito příklady omezen. Příklad 1 15 * * ♦ · · » » · · · · * *·♦· ♦ · · ···« * # » · · « · · · · I # · · «9· « ·» · «· ♦· Příprava krystalu A 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny K 10 g 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny bylo přidáno 114 ml methanolu a sloučenina se za míchání rozpustila zahříváním na 65 °C. K výslednému roztoku se během 1 hodiny přidalo 114 ml vody, ve které bylo 20 mg krystalu A 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny. Poté se smíchaný roztok ochladil na 35 °C. Krystal byl shromážděn filtrací a vysušen při 80 °C za sníženého tlaku 266,644 Pa (2 mm Hg) po dobu 4 hodin. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byl krystal A. *-· *·' Příklad 2 Příprava krystalu C 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny K 10 g 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny bylo přidáno 100 ml směsného roztoku methanolu a vody ve směsném poměru 70 : 30, s následným zahříváním na 65 °C za míchání. K výslednému roztoku bylo přidáno 20 mg krystalu C 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny. Krystal byl odebírán a míchalo se, dokud nebyla pomocí IR spektroskopie potvrzena konverze na krystal C. Po ochlazení byl krystal zachycen filtrací a vysušen při 80 °C za sníženého tlaku 266,644 Pa (2 mm Hg) po dobu 4 hodin. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byl krystal C. Příklad 3 ♦ • · • • · » • · ♦ · • · • * • ···· • · * ·»·« « t » • t • · • • t • · ··« « ·» • « ··

16 Příprava krystalu D 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny K 10 g 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny bylo přidáno 80 ml methanolu s následným zahříváním na 65 °C za míchání. Poté byl krystal odebírán a míchalo se, dokud nebyla pomocí IR spektroskopie potvrzena konverze na krystal C. Po ochlazení byl krystal zachycen filtrací a vysušen při 25 °C za sníženého tlaku 266,644 Pa (2 mm Hg) po dobu 4 hodin. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byl krystal D. Příklad 4 . >. Příprava krystalu G 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny K 10 g 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny bylo přidáno 90 ml methanolu a sloučenina se za míchání rozpustila zahříváním na 65 °C. Ke směsi bylo během 30 sekund přidáno 90 ml vody.

Roztok byl ochlazen na 25 °C. Krystal byl zachycen filtrací a 2 dny sušen na vzduchu. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byl krystal G. Příklad 5 Příprava krystalu G 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (rekrystalizací z rozpouštědla 2-propanol/voda)

Ke 30 g 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny bylo přidáno 900 ml smíšeného roztoku 2-propanolu a vody ve směsném 17 t · · ···« · · * · • «»«* t * · »·#« f · * « · • · · · · · * * · »· · · ·« · *· ·· poměru 50 : 50, s následným zahříváním na 80 °C za míchání. Tato směs byla za horka zfiltrována, znovu rozpuštěna zahříváním a poté ochlazena na teplotu místnosti. Vyloučený krystal byl zachycen filtrací a přes noc na vzduchu sušen na filtračním papíru. Výsledný krystal měl obsah vody 2,7 hmotn. %, což je výsledek měření obsahu vody metodou Karla Fischera. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byl krystal G. Příklad 6 Příprava krystalu G 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (rekrystalizací z rozpouštědla methanol/voda) 33,4 g 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny bylo zahříváním za míchání rozpuštěno ve 334 ml směsi methanolu a vody ve směsném poměru 95 : 5. Zatímco směs byla zahřívána pod refluxem při vnější teplotě 85 °C, postupně k ní bylo přidáno 119 ml vody. Poté bylo přidáno 150 mg krystalu C a směs byla neustále zahřívána pod refluxem po dobu 4 hodin. Po ochlazení byl reakční produkt sušen zahříváním při 80 °C za sníženého tlaku 266,644 Pa (2 mm Hg) po dobu 6 hodin, aby bylo získáno 33 g krystalu G. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byl krystal G. Příklad 7 Příprava krystalu G 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (příprava z krystalu D) Výsledný krystal D získaný v příkladu 3 byl přes noc sušen na vzduchu na filtračním papíru. Výsledný krystal měl obsah vody 2,6 hmotn. %, což je výsledek 18 • · · · * · # * · ♦ * • ··«« · · * ··«« · « « « « * # * · I * ♦ · ♦ ** · · ·* * * · ♦ « měření obsahu vody metodou Karla Fischera. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byl krystal G. Příklad 8 Příprava krystalu B 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny

Krystal G získaný v příkladu 4 byl sušen zahříváním na 80 °C za sníženého tlaku 266,644 Pa (2 mm Hg) po dobu 2 dnů. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byl krystal B. i-· Příklad 9 Příprava amorfní sloučeniny 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny

Krystal D získaný v příkladu 3 byl sušen zahříváním na 80 °C za sníženého tlaku 266,644 Pa (2 mm Hg) po dobu 4 dnů. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výslednou formou byla amorfní sloučenina. Příklad 10

Test stálosti

Test stálosti krystalů A, B, C, D a G byl proveden za následujících podmínek.

Podmínka uchovávání 1: uchováváno za podmínek 40 °C/75 % relativní vlhkosti v uzavřeném stavu po dobu 3 a 6 měsíců 19 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • #999 9 9 · ···· · 9 · · 9 9 9 9 9 9 999« 999 9 99 · 99 ♦#

Podmínka uchovávání 2: uchováváno za podmínek 40 °C/75 % relativní vlhkosti v neuzavřeném stavu po dobu 1 a 3 měsíců

Ve výsledku se konverze krystalů B a D na krystal G potvrdí pomocí rentgenové práškové difrakční analýzy a infračervené spektroskopie, a to po třech měsících uchovávání podle podmínky 1 a po jednom měsíci uchovávání podle podmínky 2. Bylo potvrzeno, že krystal G si po konverzi podrží krystalovou formu krystalu G po šest měsíců při uchovávání podle podmínky 1 a tři měsíce při uchovávání podle podmínky 2.

Konverze krystalů A, C a G na jiné polymorfní modifikace nemohla být na druhé straně potvrzena po šesti měsících uchovávání podle podmínky 1 a po třech měsících uchovávání podle podmínky 2. „ > Během celé testovací periody nebyla ve srovnání se stavem před započetím testu zaznamenána žádná změna v celkovém množství nečistot každé polymorfní modifikace.

Claims

20 TV looO - Γ £2. PATENTOVÉ NÁROKY 1. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methy 1-5-thiazolkarboxylové kyseliny, která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difřakčním úhlu 2Θ 6,62, 7,18, 12,80, 13,26,16,48, 19,58, 21,92, 22,68, 25,84, 26,70, 29,16 a 36,70°. 12,
2. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difřakčním úhlu 2Θ 6,76, 8,08, 9,74,11,50,12,22, 13,56, 15,76,16,20, 17,32, 19,38, 21,14, 21,56, 23,16, 24f78,25,M, 25,72,26, 26,68, 27,68 a 29,36°.
3. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difřakčním úhlu 20 6,62, 10,82, 13,36, 15,52, 16,74, 17,40,18,00,18,70, 20,16, 20,62, 21,90, 23,50, 24,78, 25,18,34,08, 36,72 a 38,04°.
4. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difřakčním úhlu 20 8,32, 9,68, 12,92, 16,06, 17,34, 19,38, 21,56, 24,06, 26,00, 30,06, 33,60 a 40,34°.
5. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difřakčním úhlu 20 6,86, 8,36, 9,60, 11,76, 13,74, 64, 21 »» · 9 9 9 « · · · • · « 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9999 · « · 9999 9 9 t · 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9· * 99 9 99 99 14,60, 15,94, 16,74, 17,56, 20,00, 21,26, 23,72, 24,78, 25,14, 25,74, 26,06, 26, 27,92, 28,60, 29,66 a 29,98°.
6. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, která má charakteristickou absorpci v infračervené spektrální analýze při 1678 cm'1, kterou lze odlišit od absorpce jiných polymorfních modifikací.
7. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, která má charakteristické absorpce v infračervené spektrální analýze při 1715, 1701 a 1682 cm'1, které lze odlišit od absorpce jiné polymorfní modifikace.
8. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, která má charakteristické absorpce v infračervené spektrální analýze při 1703 a 1219 cm'1, které lze odlišit od absorpce jiné polymorfní modifikace.
9. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5~ thiazolkarboxylové kyseliny, která má charakteristickou absorpci v infračervené spektrální analýze při 1705 cm'1, kterou lze odlišit od absorpce jiné polymorfní modifikace.
10. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, která má charakteristické absorpce v infračervené spektrální analýze při 1703 a 1684 cm'1, které lze odlišit od absorpce jiné polymorfní modifikace. 22 ♦ ·· ··· · · * f «·· · · · * ♦ · · * • »··· · · · ··*· # t · · · • · · ♦ · »··· »9* · 99 9 ·# ··
11. Amorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny.
12. Polymorfní modifikace získaná krystalizací 2-(3~kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek znázorněných na obrázku 1 jako oblast I, které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody.
13. Polymorfní modifikace získaná krystalizací 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek znázorněných na obrázku 1 jako oblast II, které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody.
14. Polymorfní modifikace získaná krystalizací 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek znázorněných na obrázku 1 jako oblast III, které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody.
15. Polymorfní modifikace získaná sušením krystalu G 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za sníženého tlaku při zahřívání.
16. Polymorfní modifikace získaná zahříváním 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny suspendované ve směsném rozpouštědle methanolu a vody v přítomnosti malého množství krystalu C 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny. 23 «·* 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9999 * · · 9999 9 Ψ · 9 9 9 · 999 ·9·9 999 9 99 9 99 99
17. Polymorfní modifikace získaná krystalizací 2-(3-kyan-4-isobutoxyfeny 1)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny ze směsného rozpouštědla 2-propanolu a vody.
18. Polymorfní modifikace získaná sušením krystalu D 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny na vzduchu za normálních atmosférických podmínek.
19. Amorfní modifikace získaná sušením krystalu D 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za sníženého tlaku při zahřívání.
20. Způsob přípravy krystalu A 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se krystalizuje za podmínek znázorněných na obrázku ljako oblast I, které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody.
21. Způsob přípravy krystalu B 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se suší krystal G 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za sníženého tlaku při zahřívání.
22. Způsob přípravy krystalu C 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methy 1-5-thiazolkarboxylové kyseliny, vyznačující se t í m, že se zahřívá 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylová kyselina suspendovaná ve směsném rozpouštědle methanolu a vody v přítomnosti malého množství krystalu C 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny. 24 t« I ··» » * t * « · I « · f « · * · · | »··· » » · Mtl * » ♦ * * • · · ♦ · ··*· ··« · ·« · ·« ··
23. Způsob přípravy krystalu D 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se krystalizuje za podmínek znázorněných v obrázku 1 jako oblast II, které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody.
24. Způsob přípravy krystalu G 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, vyznačující se t í m, že se krystalizuje za podmínek znázorněných na obrázku 1 jako oblast III, které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody.
25. Způsob přípravy krystalu G 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se krystalizuje ze směsného rozpouštědla 2-propanolu a vody.
26. Způsob přípravy krystalu G 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4~methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, vyznačující se t í m, že se suší krystal D 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny na vzduchu za normálních atmosférických podmínek.
27. Způsob přípravy amorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se suší krystal D 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za sníženého tlaku při zahřívání.