CN111004191A - 一种大粒径非布司他a晶的制备方法 - Google Patents
一种大粒径非布司他a晶的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111004191A CN111004191A CN201911018420.1A CN201911018420A CN111004191A CN 111004191 A CN111004191 A CN 111004191A CN 201911018420 A CN201911018420 A CN 201911018420A CN 111004191 A CN111004191 A CN 111004191A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal
- temperature
- febuxostat
- heat preservation
- keeping
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种大粒径非布司他A晶的制备方法，所述制备方法如下：在无水乙醇中加入非布司他，搅拌均匀后之后，升温至75‑85℃，回流溶解，趁热过滤，保持滤液温度75‑85℃，加入水，加完后体系升温至75‑85℃，体系溶清后，保持体系温度75‑85℃，回流0.5‑1.0小时，降温至60‑63℃，在搅拌速率150‑170r/min条件下，加入非布司他A晶作为晶种诱导析晶，体系析出固体，保持体系温度60‑63℃搅拌析晶若干小时，之后程序降温至35℃后，保持体系温度31‑35℃搅拌一定时间；本发明的一种大粒径非布司他A晶的制备方法能够制备大粒径的非布司他A晶，再经过粉碎及过筛而得到各种粒径的非布司他A晶，以供制剂处方工艺的使用，从而制备出符合原研溶出曲线要求的非布司他片剂。
Description
技术领域
本发明属于非布司他制备领域，特别涉及一种大粒径非布司他A晶的制备方法。
背景技术
非布司他主要成份为非布佐司他，其化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸。为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗，但是，现有的非布司他A晶的制备方法，如：一种新型非布司他晶型A及其制备方法(103588723B)，只能得到粒度较小(D50＝16-25μm)的非布司他A晶，无法经过粉碎及过筛而得到各种粒径的非布司他A晶，适应性较低，为此，本发明提出一种大粒径非布司他A晶的制备方法。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种大粒径非布司他A晶的制备方法，本发明的大粒径非布司他A晶的制备方法能够制备大粒径的非布司他A晶。
为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现：一种大粒径非布司他A晶的制备方法，所述制备方法如下：在无水乙醇中加入非布司他，搅拌均匀后之后，升温至75-85℃，回流溶解，趁热过滤，保持滤液温度75-85℃，加入水，加完后体系升温至75-85℃，体系溶清后，保持体系温度75-85℃，回流0.5-1.0小时，降温至60-63℃，在搅拌速率150-170r/min条件下，加入非布司他A晶(粒度为20-30微米)作为晶种诱导析晶，体系析出固体，保持体系温度60-63℃搅拌析晶若干小时，之后程序降温至35℃后，保持体系温度31-35℃搅拌一定时间，过滤，淋洗，干燥即得到大粒径(D(0.9)＝70±10μm)的非布司他A晶。
作为本发明的一种优选方式，所述A晶种粒度为20-30微米(自制)时，60-63℃保温3h时及30-33℃保温1h，不容易发生转晶，可以得到目标A晶型，而加入A晶种粒度为45-56微米时，得到的是C晶，无法得到目标晶型A。
作为本发明的一种优选方式，粉碎所得A晶不可作为晶种，否则得到C晶产物。
作为本发明的一种优选方式，提高保温温度所得晶体粒度减小，60-63℃保温时间过长或过短，所得晶体粒度均减小，所以高温保温温度优选60-63℃，高温保温时间优选3±0.25h。
作为本发明的一种优选方式，当低温保温温度为15-30℃时，得到C晶，而当低温保温温度为30-36℃时，得到的是目标晶型A晶，故低温保温温度可选30-36℃，优选31-35℃，低温保温时间可选1±0.25小时。
作为本发明的一种优选方式，当高温保温参数为60-63℃/3±0.25小时，低温保温参数为31-35℃/1±0.25小时，降温程序选择“62℃降至56℃用时0.5小时，56℃保温0.5小时，56℃降至50℃用时0.5小时，50℃保温0.5h，50℃降至35℃用时1小时”时，所得A晶粒度最大，故优选该降温程序。
本发明的有益效果为：
1、本发明的一种大粒径非布司他A晶的制备方法由于特定的体系和温度条件，能够制备大粒径(D(0.9)＝70±10μm)的非布司他A晶，再经过粉碎及过筛而得到各种粒径的非布司他A晶，以供制剂处方工艺的使用，从而制备出符合原研溶出曲线要求的非布司他片剂。
2、本发明的一种大粒径非布司他A晶的制备方法能够制备适应性更广的非布司他A晶，适合推广。
附图说明
图1为一种大粒径非布司他A晶的制备方法的流程图；
图2为一种大粒径非布司他A晶的制备方法的非布司他A晶的粒度分布图；
图3为一种大粒径非布司他A晶的制备方法的X射线衍射图；
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
请参阅图1-3，本发明提供一种技术方案：一种大粒径非布司他A晶的制备方法；
实施例1：
室温下，向干燥洁净的5L反应瓶中加入2.00kg的无水乙醇，搅拌，然后加入0.50kg的非布司他，搅拌均匀后得白色浆状体系(需保证体系体积占反应釜总体积的1/2-2/3)，体系升温至75-85℃，回流溶解，趁热过滤，保持滤液温度75-85℃，滤液转入干燥洁净的5L反应瓶中，搅拌，向滤液中加入0.62kg的水，0.5-1.0小时加入完毕，加完后体系升温至75-85℃，体系溶清后，保持体系温度75-85℃，回流0.5-1.0小时，降温至60-63℃，在搅拌速率150-170r/min条件下，加入1.5g的非布司他A晶(粒度为20-30微米)作为晶种诱导析晶，体系析出固体，保持体系温度60-63℃搅拌析晶3±0.25小时，继续搅拌自然降温至56℃(降温速率约2℃/10min，约0.5小时由62℃降至56℃)后，保温搅拌0.5小时，之后自然降温至50℃(降温速率约2℃/10min，约0.5小时由56℃降至50℃)后，保温搅拌0.5小时，之后自然降温至35℃(降温速率约2.5℃/10min，约1小时由50℃降至35℃)，保持体系温度31-35℃搅拌1.0±0.25小时，过滤，所得滤饼用无水乙醇和水的混合溶剂(180g无水乙醇与20g水的混合溶剂)淋洗1次，得湿品，将上述湿品放入鼓风干燥箱中，控制温度在55-65℃，烘料14h后开始取样，检测水分，之后每隔2小时取样送检，检测水分≤0.30％时，合格停止干燥，降温≤30℃出料。得到大粒径(D(0.9)＝73μm)的非布司他A晶：416g，质量收率：83.2％。
实施例2：
室温下，向干燥洁净的500mL反应瓶中加入210g的无水乙醇，搅拌，然后加入50g的非布司他，搅拌均匀后得白色浆状体系(需保证体系体积占反应釜总体积的1/2-2/3)，体系升温至80℃，回流溶解，趁热过滤，保持滤液温度75-85℃，滤液转入干燥洁净的500mL反应瓶中，搅拌，向滤液中加入60g的水，0.5-1.0小时加入完毕，加完后体系升温至75-85℃，体系溶清后，保持体系温度75-85℃，回流0.5-1.0小时，降温至62℃，控制搅拌速率150r/min条件下，加入0.15g的非布司他A晶(粒度为20-30微米)作为晶种诱导析晶，体系析出固体，保持体系温度60-63℃搅拌析晶3小时，继续搅拌自然降温至50℃(降温速率约2℃/10min，约1小时由62℃降至50℃)后，保温搅拌0.5小时，之后自然降温至45℃(降温速率约2℃/10min，约0.5小时由50℃降至45℃)后，保温搅拌0.5小时，之后自然降温至35℃(降温速率约3.3℃/10min，约0.5小时由45℃降至35℃)，保持体系温度31-35℃搅拌1.0小时，过滤，所得滤饼用无水乙醇和水的混合溶剂(90g无水乙醇与2g水的混合溶剂)淋洗1次，得湿品，将上述湿品放入鼓风干燥箱中，控制温度在55-65℃，烘料10h后开始取样，检测水分，之后每隔2小时取样送检，检测水分≤0.30％时，合格停止干燥，降温≤30℃出料，得到大粒径(D(0.9)＝72μm)的非布司他A晶：40.6g，质量收率：81.2％。
实施例3：
室温下，向干燥洁净的5L反应瓶中加入2.10kg的无水乙醇，搅拌，然后加入0.50kg的非布司他，搅拌均匀后得白色浆状体系(需保证体系体积占反应釜总体积的1/2-2/3)，体系升温至75-85℃，回流溶解，趁热过滤，保持滤液温度75-85℃，滤液转入干燥洁净的5L反应瓶中，搅拌，向滤液中加入0.52kg的水，0.5-1.0小时加入完毕，加完后体系升温至75-85℃，体系溶清后，保持体系温度75-85℃，回流0.5-1.0小时，降温至62℃，控制搅拌速率160r/min条件下，加入1.5g的非布司他A晶(粒度为20-30微米)作为晶种诱导析晶，体系析出固体，保持体系温度60-63℃搅拌析晶3小时，继续搅拌自然降温至50℃(降温速率约2℃/10min，约1小时由62℃降至50℃)后，保温搅拌0.5小时，之后自然降温至35℃(降温速率约1.7℃/10min，约1.5小时由50℃降至35℃)，保持体系温度31-35℃搅拌1小时，过滤，所得滤饼用无水乙醇和水的混合溶剂(180g无水乙醇与20g水的混合溶剂)淋洗1次，得湿品，将上述湿品放入鼓风干燥箱中，控制温度在55-65℃，烘料14h后开始取样，检测水分，之后每隔2小时取样送检，检测水分≤0.30％时，合格停止干燥，降温≤30℃出料，得到大粒径(D(0.9)＝69μm)的非布司他A晶：414g，质量收率：82.8％。
实施例4：
室温下，向干燥洁净的500mL反应瓶中加入200g的无水乙醇，搅拌，然后加入50g的非布司他，搅拌均匀后得白色浆状体系(需保证体系体积占反应釜总体积的1/2-2/3)，体系升温至80℃，回流溶解，趁热过滤，保持滤液温度75-85℃，滤液转入干燥洁净的500mL反应瓶中，搅拌，向滤液中加入70g的水，0.5-1.0小时加入完毕，加完后体系升温至75-85℃，体系溶清后，保持体系温度75-85℃，回流0.5-1.0小时，降温至62℃，控制搅拌速率170r/min条件下，加入0.15g的非布司他A晶(粒度为20-30微米)作为晶种诱导析晶，体系析出固体，保持体系温度60-63℃搅拌析晶3小时，继续搅拌自然降温至35℃(降温速率约1.5℃/10min，约3小时由62℃降至35℃)后，保持体系温度31-35℃搅拌1.0小时，过滤，所得滤饼用无水乙醇和水的混合溶剂(90g无水乙醇与2g水的混合溶剂)淋洗1次，得湿品，将上述湿品放入鼓风干燥箱中，控制温度在55-65℃，烘料10h后开始取样，检测水分，之后每隔2小时取样送检，检测水分≤0.30％时，合格停止干燥，降温≤30℃出料，得到大粒径(D(0.9)＝63.5μm)的非布司他A晶：42.2g，质量收率：84.3％。
1》晶种考察：
【1】A晶种粒度对晶型的影响：
【2】粉碎所得的A晶种粒度对晶型的影响：
2》高温保温温度和高温保温时间考察：
3》低温保温温度和低温保温时间考察：
4》降温程序对晶体粒度的影响考察：
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (6)
1.一种大粒径非布司他A晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：在无水乙醇中加入非布司他，搅拌均匀后之后，升温至75-85℃，回流溶解，趁热过滤，保持滤液温度75-85℃，加入水，加完后体系升温至75-85℃，体系溶清后，保持体系温度75-85℃，回流0.5-1.0小时，降温至60-63℃，在搅拌速率150-170r/min条件下，加入非布司他A晶(粒度为20-30微米)作为晶种诱导析晶，体系析出固体，保持体系温度60-63℃搅拌析晶若干小时，之后程序降温至35℃后，保持体系温度31-35℃搅拌一定时间，过滤，淋洗，干燥即得到大粒径(D(0.9)＝70±10μm)的非布司他A晶。
2.根据权利要求1所述的一种大粒径非布司他A晶的制备方法，其特征在于：所述A晶种粒度为20-30微米(自制)时，60-63℃保温3h时及30-33℃保温1h，不容易发生转晶，可以得到目标A晶型，而加入A晶种粒度为45-56微米时，得到的是C晶，无法得到目标晶型A。
3.根据权利要求1所述的一种大粒径非布司他A晶的制备方法，其特征在于：粉碎所得A晶不可作为晶种，否则得到C晶产物。
4.根据权利要求1所述的一种大粒径非布司他A晶的制备方法，其特征在于：提高保温温度所得晶体粒度减小，60-63℃保温时间过长或过短，所得晶体粒度均减小，所以高温保温温度优选60-63℃，高温保温时间优选3±0.25h。
5.根据权利要求1所述的一种大粒径非布司他A晶的制备方法，其特征在于：当低温保温温度为15-30℃时，得到C晶，而当低温保温温度为30-36℃时，得到的是目标晶型A晶，故低温保温温度可选30-36℃，优选31-35℃，低温保温时间可选1±0.25小时。
6.根据权利要求1所述的一种大粒径非布司他A晶的制备方法，其特征在于：当高温保温参数为60-63℃/3±0.25小时，低温保温参数为31-35℃/1±0.25小时，降温程序选择“62℃降至56℃用时0.5小时，56℃保温0.5小时，56℃降至50℃用时0.5小时，50℃保温0.5h，50℃降至35℃用时1小时”时，所得A晶粒度最大，故优选该降温程序。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911018420.1A CN111004191A (zh) | 2019-10-24 | 2019-10-24 | 一种大粒径非布司他a晶的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911018420.1A CN111004191A (zh) | 2019-10-24 | 2019-10-24 | 一种大粒径非布司他a晶的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111004191A true CN111004191A (zh) | 2020-04-14 |
Family
ID=70110858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911018420.1A Pending CN111004191A (zh) | 2019-10-24 | 2019-10-24 | 一种大粒径非布司他a晶的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111004191A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1275126A (zh) * | 1998-06-19 | 2000-11-29 | 帝人株式会社 | 2－(3－氰基－4－异丁氧基苯基)－4－甲基－5－噻唑甲酸的多晶型体及其制备方法 |
| JP2011020950A (ja) * | 2009-07-15 | 2011-02-03 | Mitsutaka Kitamura | ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 |
| WO2011141933A2 (en) * | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Msn Laboratories Limited | Process for preparation of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid and its pharmaceutically acceptable salts |
| CN103588724A (zh) * | 2013-09-10 | 2014-02-19 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 一种非布司他晶型a及其制备方法 |
| CN106565627A (zh) * | 2016-10-10 | 2017-04-19 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种非布司他药用晶型的制备方法 |
-
2019
- 2019-10-24 CN CN201911018420.1A patent/CN111004191A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1275126A (zh) * | 1998-06-19 | 2000-11-29 | 帝人株式会社 | 2－(3－氰基－4－异丁氧基苯基)－4－甲基－5－噻唑甲酸的多晶型体及其制备方法 |
| JP2011020950A (ja) * | 2009-07-15 | 2011-02-03 | Mitsutaka Kitamura | ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 |
| WO2011141933A2 (en) * | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Msn Laboratories Limited | Process for preparation of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid and its pharmaceutically acceptable salts |
| CN103588724A (zh) * | 2013-09-10 | 2014-02-19 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 一种非布司他晶型a及其制备方法 |
| CN106565627A (zh) * | 2016-10-10 | 2017-04-19 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种非布司他药用晶型的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 李远: "非布司他及A晶合成工艺研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111138502B (zh) | 大颗粒三氯蔗糖的结晶工艺 | |
| WO2022117074A1 (zh) | 一种阿洛酮糖结晶的制备方法 | |
| CN102329212A (zh) | 长链二元酸的精制方法 | |
| CN105274625B (zh) | 一种高晶体密度球形化nto晶体及制备方法 | |
| CN103936534B (zh) | 一种特质细化hmx晶体及制备方法 | |
| CN110527854A (zh) | 一种制备粒径可控的超高纯铼酸铵晶体的方法 | |
| CN105693734B (zh) | 一种特质ε-HNIW晶体及其制备方法 | |
| CN111004191A (zh) | 一种大粒径非布司他a晶的制备方法 | |
| CN110759366B (zh) | 一种硫酸镁制备方法 | |
| CN113620794A (zh) | 一种制备大粒度乙基香兰素的结晶方法 | |
| CN207445656U (zh) | 一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种的装置 | |
| CN108031142A (zh) | 一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种的装置及方法 | |
| CN111454255B (zh) | 一种小粒度阿齐沙坦的制备方法 | |
| CN110526879B (zh) | 一种小粒度非布司他的结晶制备方法 | |
| CN104817557B (zh) | 一种盐酸莫西沙星的稳定晶型及其制备方法 | |
| CN110606817B (zh) | 一种布瓦西坦的精制方法 | |
| CN110818816B (zh) | 一种舒更葡糖钠的精制结晶方法 | |
| CN109400491B (zh) | 一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法 | |
| WO2012108473A1 (ja) | カルサイト単結晶の製造方法 | |
| CN113105439A (zh) | 一种小粒度奥美沙坦酯的结晶制备方法 | |
| CN104294366B (zh) | 一种厘米级奥克托今单晶的培养方法 | |
| CN109970664B (zh) | 吡嗪酰胺与富马酸的共晶产品及其超声波-微波耦合制备方法 | |
| CN112552199B (zh) | 大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法 | |
| CN102358720A (zh) | 一种制备无水l-苯丙氨酸的溶析结晶方法 | |
| CN111574491A (zh) | 一种维生素e琥珀酸酯的结晶纯化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200414 |