CN109400491B - 一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法，包括以下步骤：(1)将左旋对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入盛有水的容器中，溶液固液比为0.08‑0.15g/ml，在25‑40℃的恒定温度下搅拌溶解，连续搅拌后过滤，脱色；(2)滤液移入的结晶器中，在25‑40℃恒温搅拌，向结晶器中流加碱液，直至溶液pH为5.0‑5.8时停止流加碱液；加入左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶种，养晶1‑3h；(3)继续流加碱液，直至溶液pH为8.2‑8.4时停止流加碱液，继续降温至0‑5℃，养晶1‑3h；(4)进行抽滤，用水洗涤滤饼，得到的晶体产品进行干燥。本发明产品纯度高，粒度大，流动性好，过滤、干燥劳动强度低，易于产业化。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法。
背景技术
左旋对羟基苯甘氨酸甲酯(MethylD-(-)-4-hydroxy-phenylglycinate)，分子式为C9H11NO3，分子量为181.19，CAS号为37763-23-8，为白色结晶性粉末，在水中溶解性差。其化学结构式如下所示：
左旋对羟基苯甘氨酸甲酯是一种重要的医药中间体，可用于羟氨苄青霉素、羟氨唑头孢菌素等β-内酰胺类抗菌药物的制备，也可用于肽类激素及农药的合成。
虽然左旋对羟基苯甘氨酸甲酯在国内早有生产，但国产左旋对羟基苯甘氨酸甲酯产品不仅纯度较低，而且产品粒度较小，颗粒流动性差，与国外产品品质差距较大。这不仅会直接影响到左旋对羟基苯甘氨酸的经济效益，也会给下游高品质原料药的制备增加困难。合理调控左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶精制过程是提升其品质指标最有效的方法之一。结晶作为医药中间体生产中的重要环节，不仅可以调控产品的纯度，而且可以调控产品的粉体指标(如外观、粒度等)。虽然作为合成阿莫西林的重要中间体，但左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶过程仍采用沉淀的方式获取，其结晶过程较为粗放，导致产品质量指标不高，同时生产过程中过滤、干燥困难，人工劳动强度大。
发明内容
为了克服已有左旋对羟基苯甘氨酸甲酯制备方法的纯度较低、粒度较小、流动性较差、过滤、干燥困难、劳动强度较大的不足，本发明提供的一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯结晶制备方法，其产品纯度高，粒度大，流动性好，过滤、干燥劳动强度低，易于产业化；得到一种纯度高、粒度大、流动性好的左旋对羟基苯甘氨酸甲酯产品，对其结晶过程进行了系统研究，最终获得HPLC纯度不低于99.9％、D50不小于60μm的左旋对羟基苯甘氨酸甲酯产品，其流动性能好。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法，包括以下步骤：
(1)将左旋对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入到盛有水的容器中，溶液固液比为0.08g/ml-0.15g/ml，在25-40℃的恒定温度下搅拌溶解，连续搅拌30-60分钟后过滤，脱色；
(2)滤液移入的结晶器中，在25-40℃恒温搅拌，向结晶器中流加碱液，直至溶液pH为5.0-5.8时，停止流加碱液；加入左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶种，养晶1-3h；
(3)继续流加碱液，直至溶液pH为8.2-8.4时，停止流加碱液，继续降温至0-5℃，养晶1-3h；
(4)养晶后进行抽滤，用水洗涤滤饼，将得到的晶体产品进行干燥，得到大粒度的左旋对羟基苯甘氨酸甲酯产品。
进一步，所述步骤(2)中，所述的碱液为氢氧化钠、碳酸氢钠、乳酸钠水溶液中的一种，碱液摩尔浓度为0.05～0.1mol/L。
再进一步，所述的流加碱液的流速为1～10mL/min。
优选的，所述步骤(2)中，所述的加入左旋对羟基苯甘氨酸晶种用量为原料重量的8‰～1％。
所述步骤(4)中，所述的干燥条件为温度40～50℃，真空度为0.07MPa～0.09MPa，干燥时间6～12小时。
本发明的有益效果主要表现在：
1、本发明提供的左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶体，其结晶度高，晶浆易过滤、洗涤和干燥，工人的劳动强度低。
2、本发明提供的左旋对羟基苯甘氨酸甲酯结晶制备方法，产品HPLC纯度达到99.9％以上，晶体不聚集，粒度大，主粒度在60μm以上，粒度分布均匀，结晶过程的单程收率在85％以上。
附图说明
图1是左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶体产品粒度分布图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。
参照图1，一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法，包括以下步骤：
(1)将左旋对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入到盛有水的容器中，溶液固液比为0.08g/ml-0.15g/ml，在25-40℃的恒定温度下搅拌溶解，连续搅拌30-60分钟后过滤，脱色；
(2)滤液移入的结晶器中，在25-40℃恒温搅拌，向结晶器中流加碱液，直至溶液pH为5.0-5.8时，停止流加碱液；加入左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶种，养晶1-3h；
(3)继续流加碱液，直至溶液pH为8.2-8.4时，停止流加碱液，继续降温至0-5℃，养晶1-3h；
(4)养晶后进行抽滤，用水洗涤滤饼，将得到的晶体产品进行干燥，得到大粒度的左旋对羟基苯甘氨酸甲酯产品。
进一步，所述步骤(2)中，所述的碱液为氢氧化钠、碳酸氢钠、乳酸钠水溶液中的一种，碱液摩尔浓度为0.05～0.1mol/L。
再进一步，所述的流加碱液的流速为1～10mL/min。
优选的，所述步骤(2)中，所述的加入左旋对羟基苯甘氨酸晶种用量为原料重量的8‰～1％。
所述步骤(4)中，所述的干燥条件为温度40～50℃，真空度为0.07MPa～0.09MPa，干燥时间6～12小时。
实施例1
将10g左旋对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入盛有125ml水的容器中，在25℃恒定温度下搅拌30分钟，完全溶解后，过滤，脱色。将滤液移入结晶器中，控制温度在25℃，向结晶器中流加0.05mol/L的碳酸氢钠水溶液，流加速率为1mL/min，直至溶液pH为5.0时，停止流加碳酸氢钠水溶液，加入0.08g左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶种，恒温养晶1h，之后继续流加0.05mol/L的碳酸氢钠水溶液，流加速率为1.5mL/min,直至溶液pH为8.4时，停止流加碳酸氢钠水溶液，继续降温至5℃，养晶3h后抽滤，用水洗涤滤饼，在40℃下真空度为0.07MPa的条件下干燥12h。最终晶体产品收率为88.3％，HPLC纯度为99.92％，粒度D50为65.19μm。
实施例2
将12g左旋对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入盛有80ml水的容器中，在40℃恒定温度下搅拌60分钟，完全溶解后，过滤，脱色。将滤液移入结晶器中，控制温度在40℃，向结晶器中流加0.08mol/L的碳酸氢钠水溶液，流加速率为3mL/min，直至溶液pH为5.8时，停止流加碳酸氢钠水溶液，加入0.12g左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶种，恒温养晶3h，之后继续流加0.08mol/L的碳酸氢钠水溶液，流加速率为5mL/min,直至溶液pH为8.2时，停止流加碳酸氢钠水溶液，继续降温至5℃，养晶1h后抽滤，用水洗涤滤饼，在50℃下真空度为0.09MPa的条件下干燥10h。最终晶体产品收率为90.3％，HPLC纯度为99.91％，粒度D50为61.32μm。
实施例3
将10g左旋对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入盛有100ml水的容器中，在30℃恒定温度下搅拌40分钟，完全溶解后，过滤，脱色。将滤液移入结晶器中，控制温度在30℃，向结晶器中流加0.1mol/L的乳酸钠水溶液，流加速率为10mL/min，直至溶液pH为5.5时，停止流加乳酸钠水溶液，加入0.10g左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶种，恒温养晶2h，之后继续流加0.1mol/L的碳酸氢钠水溶液，流加速率为5mL/min,直至溶液pH为8.3时，停止流加乳酸钠水溶液，继续降温至0℃，养晶3h后抽滤，用水洗涤滤饼，在45℃下真空度为0.09MPa的条件下干燥8h。最终晶体产品收率为87.5％，HPLC纯度为99.93％，粒度D50为63.51μm。
实施例4
将10g左旋对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入盛有110ml水的容器中，在35℃恒定温度下搅拌50分钟，完全溶解后，过滤，脱色。将滤液移入结晶器中，控制温度在35℃，向结晶器中流加0.08mol/L的乳酸钠水溶液，流加速率为6mL/min，直至溶液pH为5.6时，停止流加乳酸钠水溶液，加入0.09g左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶种，恒温养晶3h，之后继续流加0.08mol/L的乳酸钠水溶液，流加速率为6mL/min,直至溶液pH为8.2时，停止流加碳酸氢钠水溶液，继续降温至2℃，养晶2h后抽滤，用水洗涤滤饼，在50℃下真空度为0.08MPa的条件下干燥6h。最终晶体产品收率为86.9％，HPLC纯度为99.94％，粒度D50为62.12μm。
实施例5
将10g左旋对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入盛有100ml水的容器中，在25℃恒定温度下搅拌35分钟，完全溶解后，过滤，脱色。将滤液移入结晶器中，控制温度在25℃，向结晶器中流加0.06mol/L的氢氧化钠水溶液，流加速率为2mL/min，直至溶液pH为5.5时，停止流加氢氧化钠水溶液，加入0.08g左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶种，恒温养晶3h，之后继续流加0.06mol/L的氢氧化钠水溶液，流加速率为2mL/min,直至溶液pH为8.4时，停止流加氢氧化钠水溶液，继续降温至0℃，养晶1h后抽滤，用水洗涤滤饼，在40℃下真空度为0.09MPa的条件下干燥8h。最终晶体产品收率为87.6％，HPLC纯度为99.91％，粒度D50为63.34μm。
实施例6
将8g左旋对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入盛有100ml水的容器中，在35℃恒定温度下搅拌30分钟，完全溶解后，过滤，脱色。将滤液移入结晶器中，控制温度在35℃，向结晶器中流加0.05mol/L的氢氧化钠水溶液，流加速率为1mL/min，直至溶液pH为5.8时，停止流加氢氧化钠水溶液，加入0.08g左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶种，恒温养晶2h，之后继续流加0.05mol/L的氢氧化钠水溶液，流加速率为2mL/min,直至溶液pH为8.2时，停止流加氢氧化钠水溶液，继续降温至3℃，养晶3h后抽滤，用水洗涤滤饼，在50℃下真空度为0.09MPa的条件下干燥6h。最终晶体产品收率为86.8％，HPLC纯度为99.94％，粒度D50为65.02μm。
本发明公开和提出的左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (5)
1.一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将左旋对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入到盛有水的容器中，溶液固液比为0.08g/ml-0.15g/ml，在25-40℃的恒定温度下搅拌溶解，连续搅拌30-60分钟后过滤，脱色；
(2)滤液移入的结晶器中，在25-40℃恒温搅拌，向结晶器中流加碱液，直至溶液pH为5.0-5.8时，停止流加碱液；加入左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶种，养晶1-3h；
(3)继续流加碱液，直至溶液pH为8.2-8.4时，停止流加碱液，继续降温至0-5℃，养晶1-3h；
(4)养晶后进行抽滤，用水洗涤滤饼，将得到的晶体产品进行干燥，得到大粒度的左旋对羟基苯甘氨酸甲酯产品。
2.如权利要求1所述的一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述的碱液为氢氧化钠、碳酸氢钠、乳酸钠水溶液中的一种，碱液摩尔浓度为0.05～0.1mol/L。
3.如权利要求1或2所述的一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法，其特征在于，所述的流加碱液的流速为1～10mL/min。
4.如权利要求1或2所述的一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述的加入左旋对羟基苯甘氨酸晶种用量为原料重量的8‰～1％。
5.如权利要求1或2所述的一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述的干燥条件为温度40～50℃，真空度为0.07MPa～0.09MPa，干燥时间6～12小时。
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