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CN112390766B - 一种非布司他a晶型的制备方法 - Google Patents

一种非布司他a晶型的制备方法 Download PDF

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王臻
朱国荣
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Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明提供了一种非布司他A晶型的制备方法，首先将非布司他溶于甲醇得甲醇溶液，然后以不同的滴加速度依次加入第一体积V1的水和第二体积V2的水，滴加完毕后降温并保温析晶，收集所得晶体即为非布司他A晶型。本发明提供的制备方法通过精确控制析晶前以及析晶过程中不良溶剂的滴加速度及滴加体积，有效抑制了转晶现象的产生，所制得的非布司他晶体为单一晶型A，纯度好且收率高，本发明的制备方法工艺简便、重现性好、稳定可靠，适合工业规模的生产。

Description

一种非布司他A晶型的制备方法
技术领域
本发明涉及医药制备领域，具体涉及一种非布司他A晶型的制备方法。
背景技术
非布司他，其英文名称为Febuxostat，化学名称为2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸，是日本帝人(Teijin)制药公司研发的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，能有效阻断尿酸形成。该药物于2008年4月在欧盟首次注册，临床主要用于治疗痛风，其化学结构式如下：
Figure BDA0002165590580000011
帝人制药公司在WO 99/65885中公开了非布司他的多晶型，包括A，B，C，D，G型及无定型，其中，晶型A采用甲醇/水的混合溶剂进行制备，该专利公开甲醇/水的比例范围对应晶型的相图，其中在I区的范围可获得晶型A，II区的范围可获得晶型D，III区的范围可获得晶型G，但该专利并未公开析晶温度、晶体析出前不良溶剂水的滴加速率等详细工艺参数，该专利的方法在析晶过程中容易发生转晶现象，即使在晶型A的溶剂比例范围区域内，也难以得到单一的晶型A。
帝人制药公司在WO 2007/148787中公开了制备非布司他晶型A的详细工艺，将非布司他溶解在甲醇或者甲醇/水的混合溶剂中(MeOH/水的体积比在90/10以上)，然后加入水，直到甲醇/水的比达到7/3，加水过程保持结晶溶液温度在40℃，在加水过程中特定的时间段内(40～50min内)加入微量(0.25mg/mL～1.25mg/mL)晶型A的晶种，结晶溶液初期浓度范围为0.024±0.008mol/L、水的添加速度范围为0.007～0.01175mL/min/mL。该工艺条件较为苛刻，加入晶种A时间不易控制，超出范围易于发生转晶现象。
基于现有技术的不足，急需开发一种能够方便、稳定地获得单一的非布司他晶型A的方法。
发明内容
为了克服现有技术中存在的前述缺陷，本发明的目的是提供一种非布司他A晶型的制备方法。
本发明提供的非布司他A晶型的制备方法包括以下步骤：
S1：将非布司他溶于甲醇得甲醇溶液；
S2：将步骤S1所得的甲醇溶液的温度控制为60～65℃，向其中滴加第一体积V1的水，其中，所述第一体积的水与所述甲醇的体积比为1:7.0～7.2，滴加速度按体积为4.4～5.2％V1/min；
S3：将步骤S2所得的料液的温度控制为60～65℃，向其中滴加第二体积V2的水，其中，所述第二体积的水与所述甲醇的体积比为1:1.0～1.2，滴加速度按体积为1.0～1.1％V2/min；以及
S4：所述第二体积的水滴加完毕后降温至20～25℃保温析晶，收集所得晶体即为所述非布司他A晶型。
本发明的发明人发现，在非布司他加水析晶前和析晶过程中，水的加入速度明显影响所得晶体的晶型种类，速度过快或过慢都会引起转晶，得到晶型A与晶型B或晶型A与晶型G的混晶，从而影响晶体的纯度。本发明的制备方法将不良溶剂分为两部分并以不同的加入速度加入至析晶体系中，加入第一体积的水后即有针状晶体析出，无需加入晶种，在整个析晶过程中，可显著抑制转晶，由此能够得到单一的晶型A。
在一些实施方式中，步骤S1中，所述非布司他与所述甲醇的用量比为1:12.0～12.5(g/mL)，即每克非布司他加入12.0～12.5mL甲醇。在一些优选的实施方式中，所述非布司他与所述甲醇的用量比为1:12.22(g/mL)，即每克非布司他加入12.22mL甲醇。
在一些实施方式中，步骤S2中，所述第一体积的水与所述甲醇的体积比为1:7.14。
在一些实施方式中，所述第一体积的水为匀速滴加。
在一些实施方式中，步骤S3中，所述第二体积的水与所述甲醇的体积比为1:1.16。
在一些实施方式中，步骤S4中保温析晶的时间为50～80min。
在一些实施方式中，步骤S4中收集所得晶体后进行真空干燥。
在一些优选的实施例中，本发明的制备方法包括以下步骤：
S1：将225g非布司他溶于2750mL甲醇中得甲醇溶液；
S2：将步骤S1所得的甲醇溶液的温度控制为60～65℃，向其中滴加385mL的水，滴加完毕后有针状晶体析出，滴加速度为17～20mL/min；
S3：将步骤S2所得的料液的温度控制为60～65℃，向其中滴加2365mL的水，滴加速度为25mL/min；以及
S4：水滴加完毕后降温至20～25℃保温析晶，收集所得晶体并干燥，即为所述非布司他A晶型。
本发明提供的非布司他A晶型的制备方法通过精确控制析晶前以及析晶过程中不良溶剂的滴加速度及滴加体积，有效抑制了转晶现象的产生，所制得的非布司他晶体为单一晶型A，纯度好且收率高，本发明的制备方法工艺简便、重现性好、稳定可靠，适合工业规模的生产。
附图说明
图1是实施例3制得的非布司他晶体的X-射线粉末衍射图谱；
图2是实施例1制得的非布司他晶体的X-射线粉末衍射图谱；
图3是实施例4制得的非布司他晶体的X-射线粉末衍射图谱；
图4是实施例5制得的非布司他晶体的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明。
本发明实施例使用的非布司他参考专利US 5614520公开的合成方法制备。
本发明实施例的X-射线粉末衍射图谱采用帕纳科“X'pert Powder”粉末X射线衍射仪测得，铜钯，入射波长：1.54埃。
本发明的实施例中，所使用的其他试剂如无特别说明均为市售产品，所使用的装置或操作方法如无特别说明，均为本领域常见装置或操作方法。
实施例1
在四口瓶中加入非布司他225g以及甲醇2750mL，开启搅拌，升温至65-70℃，保温30分钟，料液溶清，控制料液温度为60-65℃，将385mL去离子水通过计量泵滴入至四口瓶中，控制滴加速率为17mL/min，滴毕保温搅拌30分钟，有针状晶体析出。继续控制料液温度为60-65℃，将2365mL去离子水通过计量泵滴入至四口瓶中，控制滴加速率为25mL/min，滴完后保温搅拌30分钟，降温至料液温度为20-25℃，保温1小时。过滤得白色针状晶体，将所得固体放入真空干燥箱中，控制温度为75-80℃，真空度为0.095MPa以上，真空干燥24小时，得非布司他191g，收率85％。
所得晶体的XRPD图谱如图2所示，经与WO 99/65885公开的晶型数据进行比对，确认为非布司他A晶型。
实施例2-6
实施例2-6按照实施例1的操作过程，仅改变晶体析出前水的滴加速率，保持其余结晶工艺参数不变。
各实施例的水滴加速度以及所得晶型检测结果见表1。
表1
Figure BDA0002165590580000041
Figure BDA0002165590580000051
将实施例3、1、4、5制得的非布司他晶体的XRPD图谱与WO 99/65885公开的晶型A、B、G的图谱对比主要的2θ衍射角，结果如表2所示。
表2
Figure BDA0002165590580000052
由表2结果可见，当晶体析出前水的滴加速率过慢(如实施例3)或过快(如实施例5)时，析出的晶体都为混晶；而当滴加速度在17～20mL/min之间时(实施例1和4)，能够避免转晶现象，得到单一的晶型A。
工业实用性
由实施例1-6可以看出，本发明提供的制备方法通过控制加水速度等工艺参数，有效抑制了析晶过程中的转晶现象，无需加入晶种，方便地制得了单一的非布司他晶型A，所得产物不仅纯度好，而且收率高。多次重复实施例1的制备过程，都能制得单一晶型A，放大生产也不受影响，由此可见本发明的制备方法工艺简便、稳定可靠、效果优异，适合工业规模的生产。
除非特别限定，本发明所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。
本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。

Claims (7)

1.一种非布司他A晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将非布司他溶于甲醇得甲醇溶液，每克所述非布司他对应所述甲醇的用量为12.22mL；
S2：将步骤S1所得的甲醇溶液的温度控制为60～65℃，向其中滴加第一体积V1的水，其中，所述第一体积的水与所述甲醇的体积比为1:7.0～7.2，滴加速度按体积为4.4～5.2％V1/min；
S3：将步骤S2所得的料液的温度控制为60～65℃，向其中滴加第二体积V2的水，其中，所述第二体积的水与所述甲醇的体积比为1:1.0～1.2，滴加速度按体积为1.0～1.1％V2/min；以及
S4：所述第二体积的水滴加完毕后降温至20～25℃保温析晶，收集所得晶体即为所述非布司他A晶型。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述第一体积的水与所述甲醇的体积比为1:7.14。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一体积的水为匀速滴加。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一体积的水为匀速滴加。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述第二体积的水与所述甲醇的体积比为1:1.16。
6.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中保温析晶的时间为50～80min。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中保温析晶的时间为50～80min。
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