CN111187255B

CN111187255B - 右旋艾普拉唑钾盐的制备方法和右旋艾普拉唑的制备方法

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Publication number: CN111187255B
Application number: CN202010030278.9A
Authority: CN
Inventors: 谢诗琳; 王涛; 侯雪梅; 涂增清; 张象娜; 崔艳南; 李菁; 李普成; 张裕容; 吴小红; 莫雅婷; 陈乐平
Original assignee: Livzon Pharmaceutical Group Inc
Current assignee: Livzon Pharmaceutical Group Inc
Priority date: 2020-01-13
Filing date: 2020-01-13
Publication date: 2021-07-20
Anticipated expiration: 2040-01-13
Also published as: CN111187255A

Abstract

本发明公开了一种右旋艾普拉唑钾盐的制备方法和右旋艾普拉唑的制备方法，涉及医药技术领域。该右旋艾普拉唑钾盐的制备方法包括：将右旋艾普拉唑的粗品、醇溶剂、第一有机溶剂以及KOH混合进行成钾盐反应，随后析出右旋艾普拉唑钾盐固体。本申请中采用右旋艾普拉唑的粗品作为起始原料，将其与醇溶剂、第一有机溶剂以及KOH混合，搅拌，通过成钾盐反应生成钾盐，可保证获得的右旋艾普拉唑钾盐的晶型保持一致，溶解度基本一致，进而有利于提高后续制备获得的右旋艾普拉唑具有高e.e值、高纯度、杂质艾普拉唑砜和艾普拉唑硫醚含量均低于0.2％。该制备方法适合工业化生产，且每批次的差异小。

Description

右旋艾普拉唑钾盐的制备方法和右旋艾普拉唑的制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种右旋艾普拉唑钾盐的制备方法和右旋艾普拉唑的制备方法。

背景技术

艾普拉唑是一种新型质子泵抑制剂，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和糜烂性食管炎。艾普拉唑含有一个手性中心，是两种单一对映体R和S型对映体的外消旋混合物。CN101098867A中公开了艾普拉唑单一对映体的制备方法，动物试验表明，艾普拉唑光学纯异构体即右旋或左旋艾普拉唑与其外消旋体相比，在治疗与胃酸过多相关的疾病中具有更优异的治疗效果。

目前获取光学纯艾普拉唑异构体的方法有不对称化学合成方法，如专利CN108689995A公开了以5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑作为起始原料，经过一系列化学反应，制得光学活性艾普拉唑，该方法反应过程复杂，步骤繁琐，有机溶剂用量较大。并且该专利没有提及如何从艾普拉唑消旋体或右旋艾普拉唑粗品获得高e.e值的右旋艾普拉唑。另外以有机溶剂选择性提取某一对映异构体的方法，如专利CN101098867B公开了对右旋艾普拉唑粗品进行提纯的方法，将(+)-艾普拉唑粗品溶于有机溶剂中，得到澄清溶液，活性碳室温脱色，过滤，蒸发。将残余物溶于二氯甲烷和丁酮的混合物中，室温搅拌一或两天，冰箱放置过夜，过滤，得到白色固体(+)-艾普拉唑。该方法耗时较长，实验条件较为苛刻，需在低温下放置过夜，不适合工业化生产。

其它拉唑类药物的单一对映体提纯方法，如混合有机溶剂提纯，专利CN1197861C是将奥美拉唑先与NaOH溶液反应，转化为奥美拉唑钠盐后，将奥美拉唑钠盐加入甲醇和无机酸式盐或甲酸甲酯的混合溶剂中溶解，再通过降温结晶、真空干燥得到粉末固体。

但现有的制备方法获得的右旋艾普拉唑的e.e值不佳，且杂质残留较多。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其获得的右旋艾普拉唑钾盐的e.e值＞98.0％，杂质艾普拉唑硫醚和艾普拉唑砜的含量均＜0.2％。

本发明的目的在于提供一种右旋艾普拉唑的制备方法，其能够获得高e.e值的右旋艾普拉唑，且杂质残留少。

本发明是这样实现的：

第一方面，实施例提供一种右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其包括：

将右旋艾普拉唑的粗品、醇溶剂、第一有机溶剂以及KOH混合进行成钾盐反应，随后析出右旋艾普拉唑钾盐固体。

在可选的实施方式中，于15-30℃下进行所述成钾盐反应2-3h；

优选地，于15℃-30℃下进行析晶2-3h，随后固液分离，得到所述右旋艾普拉唑钾盐固体；

优选地，所述右旋艾普拉唑钾盐的e.e值＞98.0％。

在可选的实施方式中，所述第一有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈中的任一种或者多种的混合物；

优选地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；

优选地，所述醇溶剂包括甲醇、乙醇和乙二醇中的一种或多种的混合物；

优选地，所述醇溶剂为甲醇。

在可选的实施方式中，每克所述右旋艾普拉唑的粗品中加入所述醇溶剂的用量为3.0-3.5mL。

在可选的实施方式中，每克所述右旋艾普拉唑的粗品中加入所述第一有机溶剂的用量为8-12mL，优选为10-12mL。

在可选的实施方式中，所述KOH与所述右旋艾普拉唑的粗品的摩尔比为1：1-1.5；优选地，摩尔比为1：1.1-1.3。

第二方面，实施例提供一种右旋艾普拉唑的制备方法，以如前述实施方式任一项所述的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法制备获得的右旋艾普拉唑钾盐为原料制备右旋艾普拉唑；

优选地，将所述右旋艾普拉唑钾盐、水、第二有机溶剂和反应用酸混合，随后加入萃取溶剂进行萃取，再将萃取得到的有机相与第三有机溶剂混合以使右旋艾普拉唑析出；

优选地，将萃取得到的所述有机相与所述第三有机溶剂混合之前，向所述有机相中加入干燥剂，然后再过滤，并将滤液干燥；

优选地，所述干燥剂为无水硫酸镁和三乙胺；

优选地，所述有机相与所述第三有机溶剂混合是在20-30℃的温度条件下搅拌以析出所述右旋艾普拉唑。

在可选的实施方式中，在所述右旋艾普拉唑钾盐与反应用酸混合反应步骤中，反应混合溶液的pH为8-9；

优选地，所述反应用酸为弱酸；更优选地，所述反应用酸选自稀醋酸、磷酸、磷酸二氢钾和氯化铵中的任意一种；进一步优选为稀醋酸；

优选地，所述反应用酸的质量浓度为25.0％-50.0％。

在可选的实施方式中，所述第二有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种；优选为甲醇；

优选地，萃取过程中所用的萃取溶剂为二氯甲烷；

优选地，每克所述右旋艾普拉唑的粗品中加入的所述萃取溶剂的用量为3-5mL。

在可选的实施方式中，所述第三有机溶剂选自异丙醇和/或乙腈，优选为异丙醇；

优选地，每克所述右旋艾普拉唑的粗品中加入的所述第三有机溶剂的用量为4-6mL。

本发明具有以下有益效果：

本申请中采用(+)-艾普拉唑粗品作为起始原料，将其与醇溶剂、第一有机溶剂以及KOH混合，搅拌，通过成钾盐反应生成钾盐，可保证最终获得的右旋艾普拉唑钾盐的晶型保持一致，溶解度基本一致，进而有利于提高后续制备获得的右旋艾普拉唑具有高e.e值、高纯度、杂质艾普拉唑砜和艾普拉唑硫醚的含量均低于0.2％。并且本申请提供的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法和右旋艾普拉唑的制备方法适合工业化生产，每批次的差异小。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

本申请提供了一种右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其包括以下步骤：

将右旋艾普拉唑的粗品(即：(+)-艾普拉唑)、醇溶剂、第一有机溶剂以及KOH混合进行成钾盐反应，析晶出右旋艾普拉唑钾盐固体。

具体地，本申请中，将(+)-艾普拉唑加入至醇溶剂和第一有机溶剂的混合溶剂中，随后加入KOH并于15-30℃下进行成钾盐反应2-3h，随后将上述反应混合液于15℃-30℃下进行析晶2-3h，随后固液分离，得到右旋艾普拉唑钾盐固体。其中，固液分离的方式有多种，包括但不限于：过滤、离心等。

其中，(+)-艾普拉唑可以是任意e.e值，也即是，(+)-艾普拉唑粗品的e.e值在1％以上均可作为本申请的原料，具体到本实施例中，(+)-艾普拉唑的e.e值为70％-80％。

醇溶剂包括甲醇、乙醇和乙二醇中的一种或多种的混合物；优选地，醇溶剂为甲醇，每克(+)-艾普拉唑中加入醇溶剂的用量为3.0-3.5mL；

第一有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈中的任一种或者多种的混合物；优选地，第一有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；每克(+)-艾普拉唑中加入第一有机溶剂的用量为8-12mL，优选为10-12mL。

KOH与(+)-艾普拉唑的摩尔比为1：1-1.5；优选地，摩尔比为1：1.1-1.3。

本申请中以(+)-艾普拉唑粗品作为起始原料，将其与醇溶剂、第一有机溶剂以及KOH混合，搅拌，通过成钾盐反应生成钾盐，可保证最终获得的右旋艾普拉唑钾盐的晶型保持一致，溶解度基本一致，进而有利于提高后续制备右旋艾普拉唑的e.e值，且保证每批次的差异小。

此外，本申请中成钾盐反应的反应条件温和，在20-30℃下即可进行，且反应时间短，仅需要2-3h即可完成反应。

值得注意的是，本申请中选择醇溶剂和第一有机溶剂作为混合溶剂，尤其是选择甲醇和二氯甲烷作为混合溶剂，可以使得艾普拉唑钾盐在该混合溶剂中选择性沉淀。相较于加入单一的醇溶剂或单一的第一有机溶剂而言，本申请中通过复配醇溶剂和第一有机溶剂能够很好的将目标产物(右旋艾普拉唑钾盐)沉积到固相中，而非液相，这样可以有效减少杂质(艾普拉唑砜和艾普拉唑硫醚)的残留。接着通过过滤，即可将固液进行分离，而由于本申请中的目标产物沉积于固相内，因此本申请中固液分离后获得的滤饼即为右旋艾普拉唑钾盐。

采用上述的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法获得的右旋艾普拉唑钾盐的e.e值＞98.0％，且杂质艾普拉唑硫醚和艾普拉唑砜的残留少，两者的含量均小于0.2％，右旋艾普拉唑钾盐稳定。

第二方面，本申请还提供了一种以上述的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法制备获得的右旋艾普拉唑钾盐为原料的右旋艾普拉唑的制备方法，其包括如下步骤：

S1、将右旋艾普拉唑钾盐、水、第二有机溶剂和反应用酸混合。

本申请中，右旋艾普拉唑钾盐是采用上述方法制备获得的，其稳定性佳，且e.e值高，杂质艾普拉唑硫醚和艾普拉唑砜的残留少，其中，e.e值约大于98.0％，杂质艾普拉唑硫醚和艾普拉唑砜的残留量均小于0.2％。

本申请中，水包括但不限于去离子水、蒸馏水、纯水和超纯水中的一种或多种的混合物。

优选地，第二有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种；优选为甲醇。

优选地，反应用酸为弱酸；更优选地，所述反应用酸选自稀醋酸、磷酸、磷酸二氢钾和氯化铵中的任意一种；进一步优选为稀醋酸，优选地，反应用酸的质量浓度为25.0％-50.0％。本申请中利用反应用酸调节反应混合溶液的pH至8-9。

S2、萃取，得到的有机相。

具体来说，向步骤S1的混合反应溶液中加入萃取溶剂进行萃取，本申请中萃取所用的萃取溶剂为二氯甲烷，萃取溶剂的加入量以右旋艾普拉唑的粗品的用量来计算，具体地，每克右旋艾普拉唑的粗品中加入的萃取溶剂的用量为3-5mL(萃取溶剂的用量例如可以为3、4和5mL中的任意一者或者任意两者之间的范围值)，随后取有机相。

在获得有机相，且进行步骤S3之前，还可以向有机相中加入干燥剂，然后再过滤，并将滤液干燥，本申请中优选以旋转干燥的方式对滤液进行干燥。优选地，本申请中所用的干燥剂为无水硫酸镁和三乙胺。

S3、将有机相和第三有机溶剂混合以使右旋艾普拉唑析出。

具体地，在上述干燥后的滤液中加入第三有机溶剂，于15-30℃的温度条件下搅拌以析出固体，过滤即得提高了e.e值的右旋艾普拉唑。

本申请中，第三有机溶剂选自异丙醇和/或乙腈，优选为异丙醇。第三有机溶剂的加入量以右旋艾普拉唑的粗品的量来计，具体来说，每克右旋艾普拉唑的粗品中加入的第三有机溶剂的用量为4-6mL。

本申请提供的右旋艾普拉唑的制备方法主要以上述右旋艾普拉唑钾盐的制备方法制备获得的右旋艾普拉唑钾盐为原料，按照同一方法制备的右旋艾普拉唑钾盐的晶型基本一致，每批次差异小，进而提高了最终产物右旋艾普拉唑的e.e值的稳定性，使得最终产物差异小。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

本发明的原料(+)-艾普拉唑粗品通过以下方法制备：在常温下，向100mL的三颈烧瓶中依次加入硫醚10g，DBU 6.53g、异丙醇50mL、甲苯50mL。然后加入(S-)樟脑磺哑嗪7.22g，在10℃反应2h后，停止反应，过滤取母液(e.e值为70％-80％)，旋干溶剂，往油状物中加入50mL水和10mL异丙醇，搅拌状态下加入25％质量分数的醋酸水溶液，调节pH为8.0-9.0。加入50mL/次二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相，弃水相。旋干有机相，往油状物中加入100mL异丙醇，常温下搅拌2h，过滤，得到右旋艾普拉唑固体，e.e值为70％-80％。

实施例1

将(+)-艾普拉唑10g加入120mL二氯甲烷与30mL甲醇的混合溶剂中，加入1.84gKOH(相当于与(+)-艾普拉唑的摩尔比为1.2)，15-30℃下进行成钾盐反应，约2.5h后析晶，20℃-30℃析晶2.5h，过滤，取滤饼。滤饼加入适量水和甲醇，再加入稀醋酸调节滤液的pH值至8-9；加入50mL二氯甲烷进行萃取，取有机相，加入无水硫酸镁和三乙胺进行干燥，过滤出干燥剂，旋干；往旋干物中加入50mL异丙醇，15-30℃搅拌1.5h后析出固体，过滤，即得右旋艾普拉唑5.3g。滤饼的e.e值＞98.0％，杂质艾普拉唑硫醚和艾普拉唑砜的含量均＜0.2％；最终产物的e.e值99.0％，收率为53％，杂质艾普拉唑硫醚的含量为0.12％，艾普拉唑砜的含量为0.04％。

实施例2

将(+)-艾普拉唑20g加入240mL二氯甲烷与64mL甲醇的混合溶剂中，加入3.67gKOH(相当于与(+)-艾普拉唑的摩尔比为1.2)，15-30℃下进行成钾盐反应，约2.5h后析晶，15℃-30℃析晶2.5h，过滤，取滤饼。滤饼加入适量水和甲醇，再加入稀醋酸调节滤液的pH值至8-9；加入100mL二氯甲烷进行萃取，取有机相，加入无水硫酸镁和三乙胺进行干燥，过滤出干燥剂，旋干；往旋干物中加入110mL乙腈，15-30℃搅拌1.5h后析出固体，过滤，即得右旋艾普拉唑11g。滤饼的e.e值＞98.0％，杂质艾普拉唑硫醚和艾普拉唑砜的含量均＜0.2％；最终产物的e.e值为98.9％，收率为55％，杂质艾普拉唑硫醚的含量为0.09％，艾普拉唑砜未检出。

实施例3

将(+)-艾普拉唑20g加入200mL乙酸乙酯与64mL乙醇的混合溶剂中，加入3.67gKOH(相当于与(+)-艾普拉唑的摩尔比为1.2)，15-30℃下进行成钾盐反应，约2.5h后析晶，15℃-30℃析晶2.5h，过滤，取滤饼。滤饼加入适量水和甲醇，再加入磷酸调节滤液的pH值至8-9；加入100mL二氯甲烷进行萃取，取有机相，加入无水硫酸镁和三乙胺进行干燥，过滤出干燥剂，旋干；往旋干物中加入50mL异丙醇和55mL乙腈，15-30℃搅拌1.5h后析出固体，过滤，即得右旋艾普拉唑10.5g。滤饼的e.e值＞98.0％，杂质艾普拉唑硫醚和艾普拉唑砜的含量均＜0.2％；最终产物的e.e值为99.1％，收率为52.5％，杂质艾普拉唑硫醚的含量为0.07％，艾普拉唑砜的含量为0.02％。

注，上述实施例1-3中的收率的计算方式如下：

(最终产物的量/艾普拉唑分子量)/(艾普拉唑投料量/艾普拉唑分子量)*100％)，其中，艾普拉唑分子量为366.44。

实验例一、有机溶剂的筛选

(a)取4份(+)-艾普拉唑粗品3g，分别加入体积为12、18、24、30mL甲醇溶剂中，加入0.55g KOH(相当于与(+)-艾普拉唑的摩尔比为1.2)，15-30℃下进行成钾盐反应，约1-2h后析晶，15℃-30℃析晶2-3h，过滤，取滤饼。真空干燥16h后测滤饼的e.e值和杂质艾普拉唑硫醚和艾普拉唑砜的含量，结果如表1所示。

表1在甲醇溶剂中选择性沉淀艾普拉唑钾盐的结果

甲醇体积	砜含量(％)	硫醚含量(％)	e.e值(％)
				12mL	0.03	0.11	87.9
18mL	N.D	0.08	87.5
				24mL	0.02	0.13	88.9
30mL	0.03	0.11	88.2

(b)取4份(+)-艾普拉唑粗品3g，分别加入体积为12、18、24、30mL丙酮溶剂中，加入0.55g KOH(相当于与(+)-艾普拉唑的摩尔比为1.2)，15-30℃下进行成钾盐反应，反应约5h，无固体析出。

(c)取4份(+)-艾普拉唑粗品3g，分别加入体积为18、24、30、36、42mLCH₂Cl₂溶剂中，加入0.55g KOH(相当于与(+)-艾普拉唑的摩尔比为1.2)，15-30℃下进行成钾盐反应，反应约2h后开始析晶，析晶3h后过滤，得母液，测母液中艾普拉唑钾盐的e.e值和杂质艾普拉唑硫醚和艾普拉唑砜的含量，结果如表2所示。母液中艾普拉唑钾盐的e.e值≥98.0％，但母液富集导致杂质增长严重，艾普拉唑砜含量约为1.0％，艾普拉唑硫醚含量约为2.0％。

表2：在二氯甲烷溶剂中选择性沉淀艾普拉唑钾盐的结果

实验例一的实验说明：将艾普拉唑分别加入单一的甲醇、丙酮、二氯甲烷这3种溶剂中，再加入KOH成钾盐，并不能很好地选择性沉淀右旋艾普拉唑钾盐，其中，在甲醇溶剂中所得的艾普拉唑钾盐是e.e值不高；在丙酮溶液中无法得到沉淀；在二氯甲烷溶剂中是右旋艾普拉唑钾盐富集于母液，杂质含量高。进一步将实施例1和实验例一的各组数据进行对比，可以看出，本申请中，选用甲醇和二氯甲烷作为混合溶剂，能够很好地选择性沉淀右旋艾普拉唑钾盐，并将右旋艾普拉唑钾盐沉积至固相内，从而获得高e.e值，杂质残留少的右旋艾普拉唑。

实验例二、将艾普拉唑直接在混合溶剂中选择性沉淀(不成钾盐)

取4份(+)-艾普拉唑3g(e.e值均为74.7％)，分别加入体积为30mL的二氯甲烷溶剂，然后分别加入3、6、9、12mL甲醇溶剂中，常温下搅拌打浆5-6h，过滤，取滤饼，真空干燥16h后测滤饼的e.e值，结果如表3所示。

表3：艾普拉唑在甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中打浆的结果

甲醇体积	母液e.e值(％)	固体e.e值(％)
			3mL	74.4	75.1
6mL	74.5	74.9
			9mL	74.7	74.8
12mL	74.4	75.0

结果表明：母液的e.e值仅为70％-80％，滤饼(即艾普拉唑)的e.e值仅为70％-80％。说明艾普拉唑直接在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中选择性沉淀，并不能很好地提高固相中右旋艾普拉唑的e.e值。

实验例三、将艾普拉唑钾在混合溶剂中选择性沉淀

取3批次(+)-艾普拉唑钾各5g，分别加入体积为50mL二氯甲烷和15mL甲醇的混合溶剂中，常温下搅拌打浆5-6h，过滤，取滤饼。真空干燥16h后测滤饼的e.e值，测滤饼中杂质艾普拉唑硫醚和艾普拉唑砜的含量，结果如表4所示。

其中，右旋艾普拉唑钾盐的合成方法可以参照拉唑类药物的合成方法获得(Rajendra D.Mahale等Davis Oxaziridine-Mediated Asymmetric Synthesis of ProtonPump Inhibitors Using DBU Salt of Prochiral Sulfide.Organic Process Research&Development 2010,14,1264-1268)。

具体到本实验例中本实验例中的3个批次的右旋艾普拉唑钾盐合成方法为：

在常温下，向100mL的三颈烧瓶中依次加入硫醚10g，DBU 6.53g、异丙醇50ml、甲苯50ml。然后加入(S-)樟脑磺哑嗪7.22g，在10℃反应2h后，停止反应，过滤取母液(e.e值为70％-80％)，旋干溶剂，加入50ml水，打开搅拌，往混相体系滴加25％质量分数的冰醋酸水溶液，调节pH至≈8.0，加入50ml/次二氯甲烷，萃取两次。分离有机层，旋干，往油状物中加入相对于每克艾普拉唑的质量为1.2mL的KOH和2mL的甲醇，搅拌一定时间后开始析出钾盐，缓慢加入相对于每克艾普拉唑的质量为10mL的异丙醚，促进钾盐析出，过滤，得到右旋艾普拉唑钾盐固体，e.e值为70％-80％。按照上述方法重复3次，以获得3个批次的右旋艾普拉唑钾盐。

由于艾普拉唑钾盐的晶型会受到溶剂的加入时间以及滴加速度的影响，导致获得的3个批次的右旋艾普拉唑钾盐晶型会存在差异，而由于右旋艾普拉唑钾盐晶型的影响，艾普拉唑钾盐在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中每次的溶解度不相同，导致所得的沉淀(即滤饼)中艾普拉唑钾盐的收率不同，3个批次的艾普拉唑钾盐的收率分别为11.5％、53.1％、28.1％，批次间差异大。

表4：艾普拉唑钾盐在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中沉淀的结果

实验例四、甲醇用量的筛选

(1)于250mL三口瓶中依次加入：右旋艾普拉唑粗品(e.e值70％～80％)10g、二氯甲烷120mL、甲醇17mL、KOH 1.83g，15-30℃下搅拌反应约2h。开始析晶后，计时2-3h，过滤，得固体艾普拉唑钾(e.e值93.5％)，e.e值较低。

(2)照(1)的实验方法，改变甲醇的体积分别为20mL、25mL、30mL、35mL、40mL，测得固体艾普拉唑钾的e.e值如表5所示。

表5.不同甲醇体积下固体艾普拉唑钾的e.e值

甲醇体积(mL)	17	20	25	30	35	40
							e.e(％)	93.5	95.2	97.4	98.5	98.5	96.9

步骤(1)中选择甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，能使得目标产物右旋艾普拉唑钾富集于固相中，当甲醇加入量相对于每g原料右旋艾普拉唑为1.7、2.0、2.5、4.0mL时，右旋艾普拉唑钾富集于固相，但是e.e值偏低，低于97％，当甲醇加入量相对于每g原料右旋艾普拉唑为3.0-3.5mL时，产物e.e达到98.5％以上。

实验例五、放大实验

(1)于250mL烧瓶中加入：右旋艾普拉唑粗品(e.e值76.4％)10g、二氯甲烷120mL、甲醇30mL、KOH 1.83g，室温搅拌反应～2h。开始析晶后，计时2-3h，过滤，得固体艾普拉唑钾。真空干燥得6.1g右旋艾普拉唑钾(e.e值98.3％，艾普拉唑砜ND，艾普拉唑硫醚的含量为0.02％)

(2)于1L烧瓶中加入：右旋艾普拉唑粗品(e.e值75.4％)50g、二氯甲烷600mL、甲醇160mL、KOH 9.18g，室温搅拌反应约3h。开始析晶后，计时2-3h，过滤，得固体艾普拉唑钾。真空干燥得31g右旋艾普拉唑钾(e.e值99.3％，艾普拉唑砜ND，艾普拉唑硫醚的含量为0.13％)

(3)于2L烧瓶中加入：左旋艾普拉唑粗品(e.e值73.6％)70g、二氯甲烷840mL、甲醇224mL、KOH12.87g，室温搅拌反应约3h。开始析晶后，计时约3h，过滤，得固体艾普拉唑钾。真空干燥得43.5g左旋艾普拉唑钾(e.e值98.9％，艾普拉唑砜ND，艾普拉唑硫醚ND)

(4)于3L烧瓶中加入：右旋艾普拉唑粗品(e.e值73.1％)140g、二氯甲烷1700mL、甲醇450mL、KOH 25.72g，室温搅拌反应约3h。开始析晶后，计时约3.5h，过滤，得固体艾普拉唑钾。真空干燥得113g右旋艾普拉唑钾(e.e值99.0％，艾普拉唑砜的含量为0.03％，艾普拉唑硫醚的含量为0.02％)

实验例五的实验表明，本申请提供的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法以及以该右旋艾普拉唑钾盐作为原料制备右旋艾普拉唑的方法可以放大至工业化生产中，其依然可以制备出高e.e值、杂质残留少的右旋艾普拉唑。

综上所述，本申请中采用(+)-艾普拉唑粗品作为起始原料，将其与醇溶剂、第一有机溶剂以及KOH混合，搅拌，通过成钾盐反应生成钾盐，可保证最终获得的右旋艾普拉唑钾盐的晶型保持一致，溶解度基本一致，进而有利于提高后续制备获得的右旋艾普拉唑具有高e.e值、高纯度、杂质艾普拉唑砜和艾普拉唑硫醚含量均低于0.2％。并且本申请提供的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法和右旋艾普拉唑的制备方法适合工业化生产，且每批次的差异小。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其特征在于，其包括：

将右旋艾普拉唑的粗品、醇溶剂、第一有机溶剂以及KOH混合进行成钾盐反应，随后析出右旋艾普拉唑钾盐固体；所述第一有机溶剂为二氯甲烷和乙酸乙酯中的任一种或者多种的混合物；所述醇溶剂为甲醇和乙醇中的一种或多种的混合物；每克所述右旋艾普拉唑的粗品中加入所述第一有机溶剂的用量为8-12mL；每克所述右旋艾普拉唑的粗品中加入所述醇溶剂的用量为3.0-3.5mL。

2.根据权利要求1所述的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其特征在于，于15-30℃下进行所述成钾盐反应2-3h。

3.根据权利要求2所述的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其特征在于，于15℃-30℃下进行析晶2-3h，随后固液分离，得到所述右旋艾普拉唑钾盐固体。

4.根据权利要求1所述的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其特征在于，所述右旋艾普拉唑钾盐的e.e值＞98.0％。

5.根据权利要求1所述的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂为甲醇。

6.根据权利要求1所述的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其特征在于，每克所述右旋艾普拉唑的粗品中加入所述第一有机溶剂的用量为10-12mL。

7.根据权利要求1所述的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其特征在于，所述KOH与所述右旋艾普拉唑的粗品的摩尔比为1：1-1.5。

8.根据权利要求1所述的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其特征在于，所述KOH与所述右旋艾普拉唑的粗品的摩尔比为1：1.1-1.3。

9.一种右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，以如权利要求1-8任一项所述的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法制备右旋艾普拉唑钾盐，以制得的所述右旋艾普拉唑钾盐为原料制备右旋艾普拉唑。

10.根据权利要求9所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，将所述右旋艾普拉唑钾盐、水、第二有机溶剂和反应用酸混合，随后加入萃取溶剂进行萃取，再将萃取得到的有机相与第三有机溶剂混合以使右旋艾普拉唑析出。

11.根据权利要求10所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，将萃取得到的所述有机相与所述第三有机溶剂混合之前，向所述有机相中加入干燥剂，然后再过滤，并将滤液干燥。

12.根据权利要求11所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述干燥剂为无水硫酸镁和三乙胺。

13.根据权利要求10所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述有机相与所述第三有机溶剂混合是在15-30℃的温度条件下搅拌以析出所述右旋艾普拉唑。

14.根据权利要求10所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，在所述右旋艾普拉唑钾盐与反应用酸混合反应步骤中，反应混合溶液的pH为8-9。

15.根据权利要求10所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述反应用酸为弱酸。

16.根据权利要求10所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述反应用酸选自稀醋酸、磷酸、磷酸二氢钾和氯化铵中的任意一种。

17.根据权利要求10所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述反应用酸为稀醋酸。

18.根据权利要求10所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述反应用酸的质量浓度为25.0％-50.0％。

19.根据权利要求10所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种。

20.根据权利要求10所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为甲醇。

21.根据权利要求10所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，萃取过程中所用的萃取溶剂为二氯甲烷。

22.根据权利要求10所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，每克所述右旋艾普拉唑的粗品中加入的所述萃取溶剂的用量为3-5mL。

23.根据权利要求10所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述第三有机溶剂选自异丙醇和乙腈。

24.根据权利要求10所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述第三有机溶剂为异丙醇。

25.根据权利要求10所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述第三有机溶剂每克所述右旋艾普拉唑的粗品中加入的所述第三有机溶剂的用量为4-6mL。