CN110776499A - 呋喃妥因一水合物晶体的制备方法以及呋喃妥因一水合物晶体 - Google Patents

Abstract

本发明公开了呋喃妥因一水合物晶体的制备方法以及呋喃妥因一水合物晶体，涉及呋喃妥因制备技术领域。该制备方法包括：将呋喃妥因原料与丙酮溶液混合，以进行晶体重整；其中，丙酮溶液的质量百分比浓度为50％‑90％。该制备方法可制备出呋喃妥因一水合物大晶体，晶体较大，粒度范围如下：D₁₀40‑60μm，D₅₀120‑160μm，D₉₀250‑550μm，该制备方法得到的大晶体不易团聚、粘结。

Description

呋喃妥因一水合物晶体的制备方法以及呋喃妥因一水合物 晶体

技术领域

本发明涉及呋喃妥因制备技术领域，具体而言，涉及呋喃妥因一水合物晶体的制备方法以及呋喃妥因一水合物晶体。

背景技术

呋喃妥因，由美国Norwich Eaton制药公司研发，1953年在美国上市，并陆续在欧洲、中国、印度等国家和地区上市，是硝基呋喃类抗菌药，上市活性成分为呋喃妥因和呋喃妥因一水合物。主要用于肾炎、肾盂炎、膀胱炎、尿道炎等。

化学名：1-[[(5-硝基-呋喃基)亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮一水合物；分子式C₈H₆N₄O₅·H₂O，分子量256.17，CAS登录号17140-81-7，结构式如下：

该药通常采用的路线是：以水合肼、尿素和丙酮为原料制备丙酮缩氨基脲，再与甲醇钠和氯乙酸甲酯缩合，盐酸脱保护制备氨基乙内酰脲，氨基乙内酰脲与5-硝基糠醛二乙酯缩合制备呋喃妥因。传统的析晶工艺一般是在水中直接析晶，烘干去除游离水制备呋喃妥因一水合物，晶体较小(D₁₀5-10μm，D₅₀15-30μm，D₉₀50-90μm)。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种呋喃妥因一水合物晶体的制备方法以及呋喃妥因一水合物晶体。该制备方法可制备出呋喃妥因一水合物大晶体，晶体较大，粒度范围如下：D₁₀40-60μm，D₅₀120-160μm，D₉₀250-550μm，该制备方法得到的大晶体不易团聚和粘结。

现有的析晶工艺，无法满足制剂用户的粒度要求，本发明通过工艺控制，制备大粒度的呋喃妥因一水原料药，便于不同溶出和释放的临床制剂的应用需求。

本发明是这样实现的：

第一方面，本发明实施例提供一种呋喃妥因一水合物晶体的制备方法，其包括：将呋喃妥因原料(呋喃妥因无水物)与丙酮溶液混合，以进行晶体重整；

其中，丙酮溶液的质量百分比浓度为50％-90％。

呋喃妥因在水和有机溶剂中的溶解性较差，会造成不同制剂的溶出不同，但本发明研究首次发现，采用特定浓度范围的溶剂即50％-90％的丙酮对呋喃妥因进行析晶，可以使制得的呋喃妥因一水合物晶体更大，其粒度符合：D₁₀40-60μm，D₅₀120-160μm，D₉₀250-550μm，所制得的大晶体不易团聚和粘结，此外，该制备方法具有较高的收率和纯度，此外，该制备方法操作方便，易于实现生产。

由于呋喃妥因很难溶于水，所以在水中直接析出，造成晶体瞬间析出，晶体偏细且粒度较小。本发明充分利用呋喃妥因微溶于丙酮的特性，呋喃妥因原料及呋喃妥因原料无水物，在一定温度下，溶解的部分首先上水得到一水合物析出，随着时间的延长，无水物逐渐变为一水合物，并按晶格生长，从而得到呋喃妥因一水大晶体。

需要说明的是，在其他的实施例中，也可以使用四氢呋喃、乙醇、甲醇等极性溶剂来代替丙酮，以取得类似的技术效果。这也是属于本发明的保护范围。

在可选的实施方式中，所述丙酮溶液的质量百分比浓度为80％-90％。

采用80％-90％的丙酮更有利于制备出粒度符合：D₁₀40-60μm，D₅₀120-160μm，D₉₀250-550μm的呋喃妥因一水合物大晶体，提高收率和纯度。

在可选的实施方式中，所述呋喃妥因原料与所述丙酮溶液的质量比为1:3-4。例如1g呋喃妥因原料与3-4g丙酮溶液混合。

在可选的实施方式中，所述制备方法还包括：在预设温度下进行晶体重整，所述预设温度为30-60℃。

在可选的实施方式中，预设温度为43-47℃，进一步优选为45℃。

在30-60℃条件下进行晶体重整有利于形成符合D₁₀40-60μm，D₅₀120-160μm，D₉₀250-550μm的呋喃妥因一水合物晶体。

在可选的实施方式中，所述制备方法还包括：将所述喃妥因原料与所述丙酮溶液的混合溶液在所述预设温度下保温预设时长。一定时间的保温，使得呋喃妥因无水物逐渐转化为一水合物晶体，有利于晶体生长得到预期粒度的产品，生产更多的呋喃妥因一水合物晶体。

在可选的实施方式中，预设时长为8-11小时。

在可选的实施方式中，所述制备方法还包括：在保温过程中，搅拌所述混合溶液。搅拌混合溶液有利于晶体的形成，实现晶形重整，有利于晶体生长得到预期粒度的产品。

在可选的实施方式中，在保温结束后，所述制备方法还包括：将所述混合溶液降温至23-27℃。

在可选的实施方式中，在降温后，所述制备方法还包括：过滤所述混合溶液，取沉淀。

在可选的实施方式中，在过滤后，所述制备方法还包括：干燥所述沉淀，得到呋喃妥因一水合物晶体。

在可选的实施方式中，干燥的温度为78-82℃。

第二方面，本发明实施例提供一种呋喃妥因一水合物晶体，其由前述实施方式任一项所述的制备方法制得。

第三方面，本发明实施例提供一种呋喃妥因一水合物晶体，其粒度分布如下：D₁₀40-60μm，D₅₀120-160μm，D₉₀250-550μm。

本发明上述的呋喃妥因一水合物晶体其粒度分布如下：D₁₀40-60μm，D₅₀120-160μm，D₉₀250-550μm，相较于现有的呋喃妥因一水合物晶体，本发明提供的呋喃妥因一水合物晶体更大，更不易于团聚和粘结，能够满足对呋喃妥因晶体粒度有要求的需要。

第四方面，本发明实施例提供一种抗菌药，其含有前述实施方式所述的呋喃妥因一水合物晶体。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为实施例1制得的呋喃妥因一水合物晶体的粒度图谱。

图2为实施例2制得的呋喃妥因一水合物晶体的粒度图谱。

图3为实施例3制得的呋喃妥因一水合物晶体的粒度图谱。

图4为实验例1制得的呋喃妥因一水合物晶体的粒度图谱。

图5为实施例1制备方法中不同阶段的呋喃妥因样品的电子显微镜图。

图6为实施例1制备方法得到的呋喃妥因一水合物晶体与传统工艺制备的呋喃妥因一水合物晶体的电子显微镜图。图中：A：传统工艺制备的呋喃妥因一水合物晶，B：实施例1制备方法所制得的呋喃妥因一水合物晶。

图7为采用传统工艺制备的呋喃妥因一水合物晶体的粒度图谱。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

本实施例提供的呋喃妥因一水合物晶体的制备方法如下：

(1)呋喃妥因无水物的制备

将盐酸和自来水先加入反应罐内，升温至65-70℃，加入5-硝基糠醛二乙酯，维持75-80℃水解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，将预热至60-65℃的氨基乙内酰脲水溶液加入，升温到85-90℃，保温50-60分钟，降温至40-50℃过滤，自来水洗至pH为6.5-7.5，于100℃～110℃常压烘干，得呋喃妥因无水物。

(2)将100g呋喃妥因无水物投入反应瓶中，加入90％的丙酮350g，搅拌升温至45±2℃，保温反应，每个2-3h显微镜观测一次晶体形成情况。保温10小时后，降温至25±2℃，过滤，于80℃烘干得呋喃妥因一水大晶体，收率98.2％，纯度99.6％，粒度(见图1)：D₁₀54.117μm，D₅₀149.262μm，D₉₀512.042μm。

粒度检测由委托金达公司检测，使用malvern Mastersizer 2000颗粒粒度分析仪湿法检测。

实施例2

将100g呋喃妥因无水物投入反应瓶中，加入80％的丙酮350g，搅拌升温至35±2℃，保温反应，每个2-3h显微镜观测一次晶体形成情况。保温10小时后，降温至25±2℃，过滤，于80℃烘干得呋喃妥因一水大晶体，收率98.2％，纯度99.6％，粒度(见图2)：D₁₀52.877μm，D₅₀145.076μm，D₉₀473.976μm。

实施例3

将100g呋喃妥因无水物投入反应瓶中，加入60％的丙酮350g，搅拌升温至30±2℃，保温反应，每个2-3h显微镜观测一次晶体形成情况。保温10小时后，降温至25±2℃，过滤，于80℃烘干得呋喃妥因一水大晶体，收率98.2％，纯度99.6％，粒度(见图3)：D₁₀52.678μm，D₅₀142.955μm，D₉₀472.476μm。

对比例1

将100g呋喃妥因无水物投入反应瓶中，加入40％的丙酮350g，搅拌升温至45±2℃，保温反应，每个2-3h显微镜观测一次晶体形成情况。保温10小时后，降温至25±2℃，过滤，于80℃烘干得呋喃妥因一水大晶体，收率98.2％，纯度99.6％，粒度(见图4)：D₁₀3.999μm，D₅₀14.803μm，D₉₀55.967μm。

实验例1

取实施例1的制备方法中在不同阶段的呋喃妥因样品(呋喃妥因无水物、呋喃妥因晶体上水粉化、呋喃妥因上水重新整晶、整晶完毕)，得到重新整晶的大晶体，进行电子显微镜观察，结果见图5。

图5结果可以看出，利用呋喃妥因微溶于丙酮的特性，无水物呋喃妥因，在一定温度下，溶解的部分首先上水得到一水合物析出，随着时间的延长，无水物逐渐变为一水合物，并按晶格生长，从而得到呋喃妥因一水大晶体。

实验例2

采用传统工艺制备呋喃妥因一水合物晶体，将其与实施例1制备的呋喃妥因一水合物晶体的形态结构和粒度比较，结果见图6和图7。

图6显示了采用传统工艺和实施例1制备方法所制得的呋喃妥因一水合物晶体在电子显微镜下的形态，可以看出：实施例1制备方法所制得的呋喃妥因一水合物晶(图6中B)形态较传统工艺制备的呋喃妥因一水合物晶(图6中A)更大。

图7显示了传统工艺制备的呋喃妥因一水合物晶体的粒度：D₁₀7.826μm，D₅₀24.523μm，D₉₀83.133μm。从而产生团聚，从粒度图谱的峰形正态分布体现出传统工艺的呋喃妥因一水合物晶体存在团聚现象。而结合图1-4可以看出，本发明实施例的制备方法所制备的呋喃妥因一水合物为大晶体，大大避免了粉末晶形造成的静电吸附。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种呋喃妥因一水合物晶体的制备方法，其特征在于，其包括：将呋喃妥因原料与丙酮溶液混合，以进行晶体重整；

其中，丙酮溶液的质量百分比浓度为50％-90％。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述丙酮溶液的质量百分比浓度为60％-90％，优选为80％-90％。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述呋喃妥因原料与所述丙酮溶液的质量比为1:3-4。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：在预设温度下进行晶体重整，所述预设温度为30-60℃；

优选地，预设温度为43-47℃，进一步优选为45℃。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：将所述喃妥因原料与所述丙酮溶液的混合溶液在所述预设温度下保温预设时长；

优选地，预设时长为8-11小时。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：在保温过程中，搅拌所述混合溶液。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在保温结束后，所述制备方法还包括：将所述混合溶液降温至23-27℃；

优选地，在降温后，所述制备方法还包括：过滤所述混合溶液，取沉淀；

优选地，在过滤后，所述制备方法还包括：干燥所述沉淀，得到呋喃妥因一水合物晶体。

8.一种呋喃妥因一水合物晶体，其特征在于，其由权利要求1-7任一项所述的制备方法制得。

9.一种呋喃妥因一水合物晶体，其特征在于，其粒度分布如下：D₁₀40-60μm，D₅₀120-160μm，D₉₀250-550μm。

10.一种抗菌药，其特征在于，其含有权利要求8或9所述的呋喃妥因一水合物晶体。

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