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JP2002509919A - ピリダジノン化合物塩酸塩及びその製造法 - Google Patents

ピリダジノン化合物塩酸塩及びその製造法

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Publication number
JP2002509919A
JP2002509919A JP2000541153A JP2000541153A JP2002509919A JP 2002509919 A JP2002509919 A JP 2002509919A JP 2000541153 A JP2000541153 A JP 2000541153A JP 2000541153 A JP2000541153 A JP 2000541153A JP 2002509919 A JP2002509919 A JP 2002509919A
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JP
Japan
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hydrochloride
pyridazinone
compound
alcohol
solvent
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Withdrawn
Application number
JP2000541153A
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English (en)
Inventor
貴 堀内
幸子 松本
浩郎 松本
美奈子 上川路
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Nissan Chemical Corp
Original Assignee
Nissan Chemical Corp
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Publication date
Application filed by Nissan Chemical Corp filed Critical Nissan Chemical Corp
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、４−クロロ−５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニルメトキシ−４−メトキシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピリダジノンの３／２塩酸塩、及びアルコール系溶媒又はアルコール系−エステル系混合溶媒中、塩化水素と水の存在下、晶析させることを特徴とする４−クロロ−５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニルメトキシ−４−メトキシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピリダジノンの３／２塩酸塩の製造法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、気管支拡張作用、抗アレルギー作用及び／又は抗血小板作用を有す
るピリダジノン化合物の３／２塩酸塩及びその製造法に関する。
【０００２】 背景技術 式（１）で示されるピリダジノン化合物４−クロロ−５−［３−（４−ベンジ
ルピペラジン−１−イル）カルボニルメトキシ−４−メトキシベンジルアミノ］
−３（２Ｈ）−ピリダジノンは、1995年1月12日に公開されたWO95／01343号公報
、1996年2月13日に公開された特開平８−０４１０３３号公報に記載されており 、気管支拡張作用、抗アレルギー作用又は抗血小板作用を有する医薬品として有
用な化合物である。
【０００３】
【化１】
【０００４】 同公報中にピリダジノン化合物（１）の塩酸塩及びその製造法についても記載
されているが、その製造法により得られる２塩酸塩（参考例１参照）は優れた薬
効を示す。しかしながら、この２塩酸塩は、吸湿性が高く、容易に分解が進行す
ることや、メタノール溶媒中でも速やかに分解してしまう。このように、２塩酸
塩は不安定であるため、医薬品の原薬としては不適当なものであった。
【０００５】 発明の開示 上記課題を解決するため本発明者らは鋭意検討を行ったところ、ピリダジノン
化合物（１）には２塩酸塩の他に３／２塩酸塩（２）が存在することを見出した
。更に、下記する試験例１に示す如く、３／２塩酸塩（２）の形のピリダジノン
化合物（１）は、吸湿性及び安定性の点で明らかに優れるということを見出した
。
【０００６】
【化２】
【０００７】 また化合物（１）及びその３／２塩酸塩（２）のイヌにおける生体内動態を比
較した。その結果、３／２塩酸塩（２）は化合物（１）に比べ、最高血中濃度（
Ｃmax）は５．４倍、時間−血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）（０−∞）では２． ３倍良好であることが見出された。従って３／２塩酸塩（２）は化合物（１）と
比較しても医薬品原体として優れていることが示された。 結果 ： （10mg/kg経口投与 カプセル剤）
【０００８】
【表１】
【０００９】 更に、この３／２塩酸塩は、薬効面でも２塩酸塩と同等の結果が得られたため
、医薬品の原薬として十分な適性を持つものであることが確認された。本発明は
上記した発見に基づいて完成された。
【００１０】 一方、参考例３に示すように１塩酸塩の製造法も見出した。しかし、この化合
物もほとんど分解しないものの、高い吸湿性を示し、結晶は静電気を帯びやすく
、溶解性が劣り、また、光により着色する。従って、物性面から見てやはり医薬
品の原薬としては不適当なものである。更に、粉末Ｘ線回折により、この３／２
塩酸塩が２塩酸塩と１塩酸塩の混合物でないことも明らかになった（試験例２及
び粉末Ｘ線回折のデータを示す図１を参照）。
【００１１】 即ち、本発明はピリダジノン化合物（１）の３／２塩酸塩（２）及びその製造
法に関するものである。
【００１２】 本発明の３／２塩酸塩（２）の製造法は、以下のとおりである。 （１）ピリダジノン化合物（１）を塩化水素と水の存在下、アルコール系溶媒又
はアルコール系−エステル系混合溶媒中、晶析させることを特徴とする製造法。 （２）ピリダジノン化合物（１）の２塩酸塩を塩化水素と水の存在下、アルコー
ル系溶媒又はアルコール系−エステル系混合溶媒中、晶析させることを特徴とす
る製造法。 （３）ピリダジノン化合物（１）の１塩酸塩を塩化水素と水の存在下、アルコー
ル系溶媒又はアルコール系−エステル系混合溶媒中、晶析させることを特徴とす
る製造法。 （４）アルコール系溶媒がメタノール又はエタノールである上記（１）、（２）
又は（３）記載の製造法。 （５）アルコール系−エステル系混合溶媒がメタノール−酢酸エチル混合溶媒で
ある上記（１）、（２）又は（３）記載の製造法。 （６）アルコール系−エステル系混合溶媒がエタノール−酢酸エチル混合溶媒で
ある上記（１）、（２）又は（３）記載の製造法。
【００１３】 以下、本発明化合物の製造法について詳細に説明する。 WO95／01343号公報、特開平８−０４１０３３号公報に記載されているクロロ ホルム−メタノール−ジエチルエーテルの３成分系の溶媒より得られるピリダジ
ノン化合物（１）の２塩酸塩は参考例２に示すような酢酸エチル−メタノールの
２成分系の溶媒からも製造できる。この場合には塩化水素をメタノール溶液の形
で加えているが、これを実施例１に示す如く、３５％塩酸をメタノールで希釈し
たものに置き換えると本発明化合物である３／２塩酸塩が得られる。即ち、水の
存在が大きな役割を果たしている。この条件下で種晶として２塩酸塩を加えた場
合でも得られる結晶は３／２塩酸塩である。実施例により具体的に示した如く、
晶析の条件が大きく変化をしても３／２塩酸塩が得られ、この事実は、３／２塩
酸塩が２塩酸塩と１塩酸塩の単なる混合物ではないことが明らかである。 本発明の製造法において、原料として用いる化合物（１）は、２塩酸塩でも、
１塩酸塩でもよい。または、他の塩を用いてもよい。
【００１４】 本発明で使用できる溶媒の例としては、医薬品原薬の製造工程であることを考
慮して実施例２の酢酸エチル−エタノールや実施例３のエタノール単独を挙げる
ことができるが、この溶媒は特に限定されず、他のアルコール系、エステル系の
溶媒が使用できる。アルコール系溶媒の例では、メタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、エチレングリコール等、エステル系溶媒の例では、酢酸メチル
、酢酸イソプロピル、プロピオン酸エチル等を挙げることができる。
【００１５】 溶媒の使用量について特に制限はないが、溶媒の量が少ないほど結晶化に要す
る時間は短縮される傾向にある。ただし、溶媒の量が化合物に対して1.5重量倍 を下回ると撹拌が困難になり、大量製造時における問題を生じる。
【００１６】 塩化水素の使用量は少なくとも化合物（１）に対して２モル倍（塩化水素）は
必要であるが、上限について特に制限はない。しかし、経済性、操作性及び化合
物が加水分解される危険性を考えると、塩化水素の量は、２倍モル〜８倍モル、
好ましくは2.5〜4倍モルである。塩化水素は３５％塩酸溶液を使用してもよい。
塩酸中の水が本発明の製造法において重要な役割を示すことについては既に述べ
た通りである。
【００１７】 ３／２塩酸塩を得るには水の量は、原料として使用される４−クロロ−５−［
３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニルメトキシ−４−メトキシ
ベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピリダジノンに対して、０．１７から１重量倍
の範囲が好ましい。使用する溶媒の種類及び量により最適な水の量は異なるが、
具体的にはエタノール−酢酸エチル系混合溶媒では０．５倍が最適である。下記
の実施例では市販の濃塩酸である、３５％の塩酸を使用しているが、使用される
塩酸は必ずしもこれに限定されるものではない。
【００１８】 実施例に記載されている通り、結晶化には比較的時間を要する。従って、塩酸
添加後の高い晶析温度は化合物の加水分解を引き起こすのでよい条件とは言えな
い。反対に低温になりすぎると油状物が生じ、結晶化が妨げられる。そのため、
好ましくは−20〜40℃の範囲、特に好ましくは0〜20℃の範囲で結晶化を行うの が良い。 また、結晶化の時間を短縮するために種晶を使用することは非常に有効である
。
【００１９】 発明を実施するための最良の形態 実施例（参考例、製造例、試験例） 以下、本発明について実施例（参考例、製造例、試験例）を参照しながら詳述
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものと理解されるべきではない。
実施例中で使用された種晶は、表題化合物と同一の化合物である。また２塩酸塩
、３／２塩酸塩、１塩酸塩は硝酸銀による塩素イオンの滴定により決定した。
【００２０】 試験例１ ２塩酸塩及び３／２塩酸塩の25℃、 75％RHにおける吸湿試験 塩化ナトリウムの飽和水溶液を用いて調湿液を調製し、これを恒湿容器に入れ
、25℃に保ち温湿度条件の調整を行う。２塩酸塩0.4ｇ及び３／２塩酸塩0.2ｇを
それぞれ秤量瓶に入れ、試料の調製を行った。 これらの試料について、先の温 湿度条件下において吸湿試験を行い、水分及び分解物含量の変化を経時的に測定
し、試料の吸湿性及び安定性を比較した。吸湿試験の結果（水分含量及び分解物
の経時変化）を下記の表２に示す。
【００２１】
【表２】
【００２２】 試験法２ ３／２塩酸塩が２塩酸塩と１塩酸塩の混合物でないことを証明するために、粉
末Ｘ線回折測定法を用いて、各化合物の各結晶のＸ線回折パターンを比較した。 その測定は以下のようにして行った。 １塩酸塩、３／２塩酸塩及び２塩酸塩について、それぞれ粉末Ｘ線回折を行っ
た。更に、１塩酸塩及び２塩酸塩を等量ずつ混合した物理的混合サンプルに対し
、同様にＸ線回折を行い、各化合物の各結晶のＸ線回折パターンと比較した。こ
の結果、３／２塩酸塩の粉末Ｘ線回折パターンは１塩酸塩と２塩酸塩の物理的混
合サンプルの粉末Ｘ線回折パターンとは明らかに違うことが判明し、３／２塩酸
塩が１塩酸塩と２塩酸塩の単なる混合物ではないことが明らかとなった。
【００２３】 参考例１： ２塩酸塩（クロロホルム−メタノール−ジエチルエーテルの３成分
系での晶析） ４−クロロ−５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニルメ
トキシ−４−メトキシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピリダジノン ２塩酸塩 ４−クロロ−５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニルメ
トキシ−４−メトキシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピリダジノン７５．０ｇ
をクロロホルム３００ｍｌに加え、加温し溶解した。得られた溶液にエタノール
３００ｍｌを加え、更に３４．５w/w％塩化水素−エタノール５０ｇを加えた。 この溶液にクロロホルム１００ｍｌ、ジエチルエーテル５００ｍｌを加え、室温
下一晩撹拌した。沈殿物を濾取し、減圧下、６０℃で５時間乾燥し表題化合物の
白色粉末７７．８ｇを得た。 融点：１７８．３−１８２．４℃
【００２４】 参考例２： ２塩酸塩（酢酸エチル−メタノールの２成分系での晶析） ４−クロロ−５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニルメ
トキシ−４−メトキシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピリダジノン２．６０ｇ
をメタノール６．５１ｇ及び酢酸エチル２．６０ｇに加え、内温４５℃に加温し
溶解した。得られた溶液に１０w/w％塩化水素−メタノール７．３０ｇを加えた 。得られた混合物を３５℃まで緩やかに降温し、種晶を投入し結晶を析出させた
。この溶液に酢酸エチル８．９５ｇを加え、室温下１．５時間，氷冷下２時間熟
成した。沈殿物を濾取し、減圧下、６０℃で２時間乾燥し表題化合物の白色粉末
２．４１ｇを得た。 融点：１７８．３−１８２．４℃
【００２５】 参考例３： １塩酸塩 ４−クロロ−５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニルメ
トキシ−４−メトキシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピリダジノン２．１４ｇ
をメタノール１０．６７ｇ、 ４mol/kg塩酸メタノール溶液及び酢酸エチル１５ ．２０ｇに加え、加熱し溶解した。得られた混合物を室温下５時間撹拌した後、
沈殿物を濾取し、６０℃で２時間乾燥し表題化合物の白色粉末２．４１ｇを得た
。なお、４mol/kg塩酸メタノール溶液は、３５％塩酸水溶液４１．７ｇとメタノ
ール５８．３ｇより調製された。 融点：１９１．６−１９６．２℃
【００２６】 実施例１： ３／２塩酸塩 （酢酸エチル−メタノールの２成分系での晶析） ４−クロロ−５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニルメ
トキシ−４−メトキシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピリダジノン６．４２ｇ
をメタノール１５．２１gに加え、１５℃に保った。得られた混合物に対して、 ４mol/kg塩酸メタノール溶液３．０gを加え撹拌した。得られた混合物に対して 、更に４mol/kg塩酸メタノール溶液を６．０g及び水を１．１１ｇ加え、結晶を 完全に溶解させた。結晶の溶解確認後、種晶１３０mgを加えて１．５時間晶析し
た。晶析後、酢酸エチル７７．１３gを約1時間かけて滴下した。滴下後、３０分
かけて５℃とし、更に１．５時間かけて０℃まで冷却した。結晶を濾取し、９ｇ
のメタノール／酢酸エチル混液で洗浄後、減圧乾燥し式（２）で示されるピリダ
ジノン化合物３／２塩酸塩の白色結晶６．４２gを得た。なお、上記４mol/kg塩 酸メタノール溶液は、３５％塩酸水溶液４１．７ｇとメタノール５８．３ｇより
調製された。 融点：１６７．６−１７２．０℃
【００２７】 実施例２： ３／２塩酸塩 （酢酸エチル−エタノールの２成分系での晶析） エタノール4.3g、水1.08g及び４−クロロ−５−［３−（４−ベンジルピペラ ジン−１−イル）カルボニルメトキシ−４−メトキシベンジルアミノ］−３（２
Ｈ）−ピリダジノン2.15gを30℃に保ち、これに対して、4mol/kg塩酸エタノール
溶液1.0gを加え、得られた混合物を溶解するまで撹拌した。この溶液の温度を15
℃にし、そこに4mol/kg塩酸エタノール溶液2.0gを加え、更に種晶40mgを加えて5
時間晶析した。晶析後、酢酸エチル21.5gを約1時間かけて滴下した。滴下後、混
合物を30分かけて5℃とし、更に1.5時間かけて0℃まで冷却した。結晶を濾取し 、少量のエタノール／酢酸エチル混液で洗浄後、減圧乾燥し式（２）で示される
ピリダジノン化合物3/2塩酸塩の白色結晶2.04gを得た。なお、４mol/kg塩酸エタ
ノール溶液は、３５％塩酸水溶液４１．７ｇとエタノール５８．３ｇより調製さ
れた。 融点：１６７．６−１７２．０℃
【００２８】 以下の表３に示される条件で行った実験を実施例として示す。原料は化合物（
１）を用いた。溶媒量は原料に対する重量倍、塩化水素量は原料に対する使用モ
ル数、種晶の量は原料に対する重量％により示した。
【００２９】
【表３】
【００３０】 実施例３： ３／２塩酸塩 （エタノール単独での晶析） エタノール4.3g、4mol/kg塩酸エタノール溶液2.0g及び水1.08gの混合溶液を15
℃に保ち、それに対して、４−クロロ−５−［３−（４−ベンジルピペラジン−
１−イル）カルボニルメトキシ−４−メトキシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−
ピリダジノン２．１５g (４mmol)を少しずつ加え、溶解した。その溶液に種晶４
０mgを加え１５℃のまま14時間晶析した。晶析後、エタノール２１．５gを約１ 時間かけて滴下した。滴下後、混合物を３０分かけて５℃とし、更に１．５時間
かけて０℃まで冷却した。この結晶を濾取し、少量のエタノールで洗浄後、減圧
乾燥し、式（２）で示されるピリダジノン化合物3/2塩酸塩の白色結晶１．８４g
を得た。 融点：１６７．６−１７２．０℃
【００３１】 産業上の利用可能性 本発明の４−クロロ−５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カル
ボニルメトキシ−４−メトキシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピリダジノンは
、気管支拡張作用、抗アレルギー作用及び抗血小板作用を有する医薬として有用
であり、吸湿性及び安定性に優れた化合物である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、３／２塩酸塩が１塩酸塩と２塩酸塩の単なる混合物ではないことを明
らかにする粉末Ｘ線回折データを示す。 符号の説明 Ａ：２塩酸塩 Ｂ：１塩酸塩 Ｃ：１塩酸塩と２塩酸塩の等量混合物 Ｄ：３／２塩酸塩
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 上川路 美奈子 東京都千代田区神田錦町３丁目７番地１ 日産化学工業株式会社内 Ｆターム(参考） 4C086 AA03 BC41 GA07 MA01 MA04 NA14 ZB13

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ４−クロロ−５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
    ル）カルボニルメトキシ−４−メトキシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピリダ
    ジノンの３／２塩酸塩。
  2. 【請求項２】 ４−クロロ−５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
    ル）カルボニルメトキシ−４−メトキシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピリダ
    ジノンを塩化水素と水の存在下、アルコール系溶媒又はアルコール系−エステル
    系混合溶媒中、晶析させることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
  3. 【請求項３】 ４−クロロ−５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
    ル）カルボニルメトキシ−４−メトキシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピリダ
    ジノンの２塩酸塩を塩化水素と水の存在下、アルコール系溶媒又はアルコール系
    −エステル系混合溶媒中、晶析させることを特徴とする請求項１記載の化合物の
    製造法。
  4. 【請求項４】 ４−クロロ−５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
    ル）カルボニルメトキシ−４−メトキシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピリダ
    ジノンの１塩酸塩を塩化水素と水の存在下、アルコール系溶媒又はアルコール系
    −エステル系混合溶媒中、晶析させることを特徴とする請求項１記載の化合物の
    製造法。
  5. 【請求項５】 アルコール系溶媒がメタノール又はエタノールである請求項
    ２、３又は４記載の製造法。
  6. 【請求項６】 アルコール系−エステル系混合溶媒がメタノール−酢酸エチ
    ル混合溶媒である請求項２、３又は４記載の製造法。
  7. 【請求項７】 アルコール系−エステル系混合溶媒がエタノール−酢酸エチ
    ル混合溶媒である請求項２、３又は４記載の製造法。
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