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CN116745303A - 盐晶体 - Google Patents

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CN116745303A
CN116745303A CN202280011784.0A CN202280011784A CN116745303A CN 116745303 A CN116745303 A CN 116745303A CN 202280011784 A CN202280011784 A CN 202280011784A CN 116745303 A CN116745303 A CN 116745303A
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李鹏
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Intra Cellular Therapies Inc
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Abstract

本公开涉及2‑(4‑乙酰基苄基)‑3‑((4‑氟苯基)氨基)‑5,7,7‑三甲基‑7,8‑二氢‑2H‑咪唑并[1,2‑a]吡唑并[4,3‑e]嘧啶‑4(5H)‑酮的游离碱和盐晶体、包含它们的组合物以及制备和使用此类游离碱和盐晶体的方法。

Description

盐晶体
本公开的领域
本公开涉及2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的酸加成盐和盐晶体、包含它们的组合物以及制备和使用此类盐和盐晶体的方法。
本公开的背景
化合物2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮公开在WO 2014/151409中。已经发现该化合物是有效和选择性的磷酸二酯酶1(PDE 1)抑制剂，可用于治疗或预防以表达PDE1的细胞中低水平的cAMP和/或cGMP为特征的障碍、神经变性障碍、精神障碍、循环和心血管障碍、呼吸和炎性障碍、可通过增强孕酮信号传导而减轻的疾病例如女性性功能障碍、创伤性脑损伤或以降低的多巴胺D1受体信号传导活性为特征的任何疾病或病症。所述障碍列表是示例性的，并不旨在穷举。
公布WO 2014/151409公开了2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮，但没有显示出具有特定稳定性或所需性质的特定盐。因为许多药物化合物可以以不同的物理形式(例如，不同结晶、无定形、多晶型、水合物或溶剂化物形式的液体或固体)存在，其可以改变药物的稳定性、溶解度、生物利用度或药代动力学(吸收、分布、代谢、排泄等)和/或生物等效性，所以在药物开发中鉴定最佳物理形式的药物化合物(例如，固体、液体、结晶、水合物、溶剂化物、无定形或多晶型形式的游离碱或盐)是至关重要的。
本公开的概述
在第一个方面，本公开涉及化合物2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮游离碱(“化合物A”)，其为结晶形式[游离碱晶体1]。这些游离碱晶体是稳定的并且特别有利于制备所述化合物A的盐晶体，例如琥珀酸盐、己二酸盐和/或柠檬酸盐晶体。因此，在第一方面，本公开提供了以下方面：
1.1游离碱晶体1，其中该游离碱晶体为非溶剂化物形式。
1.2上述游离碱晶体的任一种，其中该游离碱晶体为溶剂化物形式。
1.3上述游离碱晶体的任一种，其中该游离碱晶体为与醇的溶剂化物形式。
1.4上述游离碱晶体的任一种，其中该游离碱晶体为与甲醇、乙醇、丙醇(例如正丙醇或异丙醇)或丁醇(例如正丁醇)的溶剂化物形式。
1.5上述游离碱晶体的任一种，其中该游离碱晶体为非水合物或水合物形式。
1.6上述游离碱晶体的任一种，其中该游离碱晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的2-θ角值的至少5个峰：9.3、14.0、14.7、17.3、17.9、18.7、21.2、23.2、23.3和23.7度，其中XRPD图在衍射仪中使用铜阳极，例如在波长α1为和波长α2为下测量。
1.7上述游离碱晶体的任一种，其中该游离碱显示出x-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的2-θ角值的峰：9.3、14.0、23.2、23.3和23.7度，其中XRPD图在衍射仪中使用铜阳极，例如在波长α1为和波长α2为下测量。
1.8上述游离碱晶体的任一种，其中该游离碱显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自下表1所列的那些的2-θ角值的至少5个峰：
表1
索引 角 d值 相对强度
1 8.463 10.43942 10.30％
2 9.273 9.52959 100.00％
3 10.513 8.40796 15.70％
4 11.127 7.94511 8.80％
5 13.976 6.33155 50.60％
6 14.682 6.02876 44.70％
7 15.597 5.67686 2.60％
8 16.013 5.53037 1.70％
9 17.326 5.11397 16.00％
10 17.92 4.94603 22.40％
11 18.693 4.74307 23.90％
12 19.667 4.5103 10.60％
13 20.676 4.29236 7.80％
14 21.19 4.18944 28.90％
15 21.668 4.09807 4.10％
16 23.224 3.82688 60.80％
17 23.253 3.82216 60.40％
18 23.461 3.78877 82.40％
19 24.46 3.63624 7.70％
20 25.237 3.52604 2.00％
21 25.849 3.4439 3.40％
22 26.286 3.38768 2.20％
23 27.027 3.29646 2.80％
24 27.536 3.23668 4.40％
25 28.109 3.17193 6.80％
26 28.27 3.15429 7.20％
27 28.934 3.08335 2.90％
28 29.61 3.01454 3.10％
29 30.859 2.89533 1.70％
30 31.311 2.85448 1.60％
31 32.24 2.77439 2.60％
32 33.974 2.6366 1.50％
33 34.98 2.56308 1.20％
34 42.743 2.11379 2.60％
35 43.882 2.06156 1.10％
其中XRPD图在衍射仪中使用铜阳极，例如在波长α1为和波长α2为下测量。
1.9上述游离碱晶体的任一种，其中所述游离碱晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的d-间距值的至少5个峰：9.53、6.33、6.02、5.11、4.95、4.74、4.19、3.83、3.82、
1.10上述游离碱晶体的任一种，其中所述游离碱晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的d-间距值的峰：9.53、6.33、3.83、3.82、
1.11上述游离碱晶体的任一种，其中所述游离碱晶体显示出X-射线粉末衍射图，其相应于或基本上如图1中所示。
1.12上述游离碱晶体的任一种，其中所述游离碱晶体显示出差示扫描量热(DSC)图，其包含在约195℃-196℃的吸热峰。
1.13上述游离碱晶体的任一种，其中该晶体显示出相应于或基本上如图2中所示的差示扫描量热(DSC)图。
1.14上述游离碱晶体的任一种，其中所述晶体显示出相应于或基本上如图3中所示的热重分析(TGA)图。
1.15上述游离碱晶体的任一种，其中该晶体具有板形。
在进一步的方面，本公开涉及2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(“化合物A”)的稳定的酸加成盐的晶体，例如与特定酸的结晶酸加成盐。这些盐晶体在制备多种和不同的盖伦制剂方面是特别有利的。因此，在第一个方面，本公开提供了以下方面：
1.1酸加成盐形式的化合物A，所述酸加成盐形式例如选自柠檬酸盐、己二酸盐、酒石酸盐(例如L-酒石酸盐)、苹果酸盐、琥珀酸盐。葡萄糖酸盐(例如L-D-葡萄糖酸盐)、马来酸盐、富马酸盐、天冬氨酸盐(例如L-天冬氨酸盐)、马尿酸盐、癸二酸盐、乙醇酸盐、半乳糖二酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、草酸盐和丙二酸盐。
1.2方案0的盐，其中该盐为琥珀酸盐。
1.3方案0或0的盐，其中该盐为具有游离碱与琥珀酸摩尔比为1:1(即单-琥珀酸盐)或2:1的琥珀酸盐。
1.4方案0的盐，其中该盐为柠檬酸盐。
1.5方案0的盐，其中该盐为己二酸盐。
1.6方案0的盐，其中该盐为酒石酸盐(例如L-酒石酸盐)。
1.7方案1.1的盐，其中该盐为苹果酸盐(例如L-苹果酸盐)。
1.8方案1.1的盐，其中该盐为葡萄糖酸盐(例如D-葡萄糖酸盐)。
方案1.1-1.8的任一个的盐，本文称作本公开的盐。
还令人惊奇地发现，本公开的特定盐为结晶形式，并且因此优选用于盖伦和/或治疗用途。因此，在进一步的实施方案中，本公开提供了以下方面：
1.9方案1.1-1.8的任一个的盐，其为结晶形式(下文的“盐晶体”)。
1.10方案1.9的盐晶体，其中该盐为琥珀酸盐。
1.11方案1.9-1.10的盐晶体，其中该盐为具有游离碱与琥珀酸摩尔比为1:1(即单-琥珀酸盐)或2:1的琥珀酸盐。
1.12方案1.9-1.11的盐晶体，其中该盐为单-琥珀酸盐。
1.13方案1.9-1.12的盐晶体，其中该盐晶体具有板样形态。
1.14方案1.9-1.13的任一个的盐晶体，其中该盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的2-θ角值的至少5个峰：7.8、8.2、11.6、14.5、16.5、18.6、19.7、20.4、20.6、22.1、23.3、24.8、26.0和28.5度，其中XRPD图在衍射仪中使用铜阳极，例如在波长α1为和波长α2为下测量。
1.15方案1.9-1.14的任一个的盐晶体，其中该盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的2-θ角值的峰：7.8、8.2、11.6、16.5和20.4度，其中XRPD图在衍射仪中使用铜阳极，例如在波长α1为和波长α2为下测量。
1.16方案1.9-1.15的任一个的盐晶体，其中该盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自下表2中所列的那些的2-θ角值的至少5个峰：
表2
其中XRPD图在衍射仪中使用铜阳极，例如在波长α1为和波长α2为下测量。
1.17方案1.9-1.16的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的d-间距值的至少5个峰：11.37、10.77、7.62、6.09、5.38、4.77、4.50、4.36、4.31、4.02、3.81、3.59、3.43和
1.18方案1.9-1.17的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的d-间距值的峰：11.37、10.77、7.62、5.38和
1.19方案1.9-1.18的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自方案1.16的表2中所列的那些的d-间距值的至少5个峰。
1.20方案1.9-1.19的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如方案1.16的表2中所列的那些的X-射线粉末衍射图。
1.21方案1.9-1.20的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图4中所示的X-射线粉末衍射图。
1.22方案1.9-1.21的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出差示扫描量热(DSC)图，其包含在约177℃-178℃的吸热峰。
1.23方案1.9-1.22的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图5中所示的差示扫描量热(DSC)图。
1.24方案1.9-1.23的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图6中所示的热重分析(TGA)图。
1.25方案1.9-1.24的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体通过使2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮游离碱晶体在乙醇中与琥珀酸反应来制备。
1.26方案1.9的盐晶体，其中该盐为柠檬酸盐。
1.27方案1.26的盐晶体，其中该盐为单-柠檬酸盐。
1.28方案1.26-1.27的任一个的盐晶体，其中该盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的2-θ角值的至少5个峰：5.9、7.0、7.8、8.8、11.7、11.9、13.2、13.8、14.4、15.7、16.1、16.3、16.8、18.1、19.0、19.9、20.2、20.7、21.0、21.3、22.4、23.6、24.9、25.3和27.2度，其中XRPD图在衍射仪中使用铜阳极，例如在波长α1为和波长α2为下测量。
1.29方案1.26-1.28的任一个的盐晶体，其中该盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的2-θ角值的至少5个峰：5.9、7.0、7.8、8.8、11.7、11.9、14.4、15.6、16.1、16.8、18.1、19.0、21.0和24.9度，其中XRPD图在衍射仪中使用铜阳极，例如在波长α1为和波长α2为下测量。
1.30方案1.26-1.29的任一个的盐晶体，其中该盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的2-θ角值的峰：5.9、7.0、8.8、16.1和16.8度，其中XRPD图在衍射仪中使用铜阳极，例如在波长α1为和波长α2为下测量。
1.31方案1.26-1.30的任一个的盐晶体，其中该盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自下表3中所列的那些的2-θ角值的至少5个峰：
表3
其中XRPD图在衍射仪中使用铜阳极，例如在波长α1为和波长α2为下测量。
1.32方案1.26-1.31的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的d-间距值的至少5个峰：14.97、12.67、11.33、10.08、7.59、7.41、6.72、6.41、6.14、5.67、5.48、5.42、5.27、4.90、4.67、4.47、4.39、4.29、4.22、4.18、3.97、3.76、3.57、3.51和
1.33方案1.26-1.31的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的d-间距值的至少5个峰：14.97、12.67、11.33、10.08、7.59、7.41、6.14、5.67、5.48、5.27、4.90、4.67、4.22和
1.34方案1.26-1.31的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的d-间距值的峰：14.97、12.67、10.08、5.48和
1.35方案1.26-1.34的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有方案1.31的表3中所列的那些的d-间距值的至少5个峰。
1.36方案1.26-1.35的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如方案1.31的表3中所列的X-射线粉末衍射图。
1.37方案1.26-1.36的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图7中所示的X-射线粉末衍射图。
1.38方案1.26-1.37的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出差示扫描量热(DSC)图，其包含在约142℃-144℃的吸热峰。
1.39方案1.26-1.37的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图8中所示的差示扫描量热(DSC)图。
1.40方案1.26-1.39的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图9中所示的热重分析(TGA)图。
1.41方案1.26-1.40的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体通过使2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮游离碱晶体在丙酮中与柠檬酸反应来制备。
1.42方案1.9的盐晶体，其中该盐为己二酸盐。
1.43方案1.42的任一个的盐晶体，其中该盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的2-θ角值的至少5个峰：5.4、6.4、7.1、9.6、10.9、14.2、15.5、15.7、16.1、16.5、17.9、20.8、21.8、22.4、23.9、24.7、26.3和27.8度，其中XRPD图在衍射仪中使用铜阳极，例如在波长α1为和波长α2为下测量。
1.44方案1.42-1.43的任一个的盐晶体，其中该盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的2-θ角值的至少5个峰：5.4、6.4、7.1、9.6、10.9、16.1、16.45、17.9、23.9和24.7度，其中XRPD图在衍射仪中使用铜阳极，例如在波长α1为和波长α2为下测量。
1.45方案1.42-1.44的任一个的盐晶体，其中该盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的2-θ角值的峰：5.4、6.4、9.6、16.5和24.7度，其中XRPD图在衍射仪中使用铜阳极，例如在波长α1为和波长α2为下测量。
1.46方案1.42-1.45的任一个的盐晶体，其中该盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选择下表4中所列的那些的2-θ角值的至少5个峰：
表4
其中XRPD图在衍射仪中使用铜阳极，例如在波长α1为和波长α2为下测量。
1.47方案1.42-1.46的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的d-间距值的至少5个峰：16.23、13.72、12.49、9.18、8.10、6.23、5.70、5.65、5.50、5.38、4.94、4.26、4.08、3.96、3.72、3.60、3.38和
1.48方案1.42-1.46的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的d-间距值的至少5个峰：16.23、13.72、12.49、9.18、8.10、5.50、5.38、4.94、3.72和
1.49方案1.42-1.46的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的d-间距值的峰：16.23、13.72、9.18、5.38和
1.50方案1.42-1.49的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自方案1.46的表4中所列的那些的d-间距值的至少5个峰。
1.51方案1.42-1.50的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如方案1.46的表4中所列的X-射线粉末衍射图。
1.52方案1.42-1.51的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图10中所示的X-射线粉末衍射图。
1.53方案1.42-1.52的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出差示扫描量热(DSC)图，其包含在约170℃-172℃的吸热峰。
1.54方案1.42-1.53的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图11中所示的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)图。
1.55方案1.42-1.54的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体通过使2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮游离碱晶体在溶剂(例如乙醇、丙酮或乙酸乙酯)中与己二酸反应来制备。
1.56方案1.9的盐晶体，其中该盐为苹果酸盐。
1.57方案1.56的盐晶体，其中该盐为L-苹果酸盐。
1.58方案1.56-1.57的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图12中所示的X-射线粉末衍射图。
1.59方案1.56-1.58的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出差示扫描量热(DSC)图，其包含在约214℃-215℃的吸热峰。
1.60方案1.56-1.59的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图13中所示的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)图。
1.61方案1.9的盐晶体，其中该盐为酒石酸盐。
1.62方案1.61的盐晶体，其中该盐为L-酒石酸盐。
1.63方案1.61-1.62的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图14中所示的X-射线粉末衍射图。
1.64方案1.61-1.63的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出差示扫描量热(DSC)图，其包含在约240℃-242℃的吸热峰。
1.65方案1.61-1.64的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图15中所示的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)图。
1.66方案1.9的盐晶体，其中该盐为葡萄糖酸盐。
1.67方案1.66的盐晶体，其中该盐为D-葡萄糖酸盐。
1.68方案1.66-1.67的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图16中所示的X-射线粉末衍射图。
1.69方案1.66-1.68的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出差示扫描量热(DSC)图，其包含在约195℃-196℃的吸热峰。
1.70方案1.66-1.69的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图17中所示的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)图。
1.71上述方案的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体为单晶形式并且不含或基本上不含任何其它形式，例如小于10wt.％，优选小于约5wt.％，更优选小于约2wt.％，仍然优选小于约1wt.％，仍然优选小于约0.1％，最优选小于约0.01wt.％的无定形形式。
1.72上述方案的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体为单晶形式并且不含或基本上不含任何其它形式，例如小于10wt.％，优选小于约5wt.％，更优选小于约2wt.％，仍然优选小于约1wt.％，仍然优选小于约0.1％，最优选小于约0.01wt.％的其它晶体形式。
1.73上述方案的任一个的盐晶体，其中所述盐晶体为单晶形式并且不含或基本上不含任何其它形式，例如小于10wt.％，优选小于约5wt.％，更优选小于约2wt.％，仍然优选小于约1wt.％，仍然优选小于约0.1％，最优选小于约0.01wt.％的无定形和其它晶体形式。
1.74上述方案的任一个的盐晶体，其通过方法1等的任一个或实施例1-6的任一个中所述或类似地所述的方法的任一种制备。
在进一步的方面，本公开还提供了用于制备2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(“化合物A”)的稳定的酸加成盐、例如与特定酸的结晶酸加成盐的方法[方法1]，包括使游离碱形式的化合物A与酸在溶剂中反应并且分离得到的盐的步骤。在特别的实施方案中，本公开提供了以下方面：
1.1方法1，其中该酸选自柠檬酸、己二酸、酒石酸(例如L-酒石酸)、苹果酸、琥珀酸、葡萄糖酸(例如D-葡萄糖酸)、马来酸、富马酸、天冬氨酸(例如L-天冬氨酸)、马尿酸、癸二酸、乙醇酸、半乳糖二酸、苯甲酸、双羟萘酸、草酸和丙二酸。
1.2上述方法的任一种，其中该溶剂为醇(例如甲醇和/或乙醇)、丙酮、乙腈、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯和/或丙酮。
1.3上述方法的任一种，其中2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(化合物A)为结晶形式。
1.4方法1.3，其中化合物A为非溶剂化物形式。
1.5方法1.1-1.3的任一种，其中化合物A为溶剂化物形式。
1.6方法1.5，其中化合物A为与醇的溶剂化物形式(与甲醇、乙醇、丙醇(例如正丙醇或异丙醇)或丁醇(例如正丁醇)的溶剂化物形式)。
1.7方法1.3-1.6的任一种，其中化合物A为与甲醇、乙醇、丙醇(例如正丙醇或异丙醇)或丁醇(例如正丁醇)的溶剂化物形式。
1.8方法1.3-1.7的任一种，其中化合物A为非水合物或水合物形式。
1.9方法1.3-1.8的任一种，其中化合物A显示出相应于或基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图。
1.10方法1.3-1.9的任一种，其中化合物A显示出差示扫描量热(DSC)图，其包含在约195℃-196℃的吸热峰。
1.11方法1.3-1.10的任一种，其中化合物A显示出相应于或基本上如图2中所示的差示扫描量热(DSC)图。
1.12方法1.3-1.11的任一种，其中化合物A具有板形。
1.13上述方法的任一种，其中该酸相对于化合物A的量为约2摩尔当量。
1.14方法1.1-1.12的任一种，其中该酸相对于化合物A的量为约1摩尔当量。
1.15方法1.1-1.12的任一种，其中该酸相对于化合物A的量为约0.5摩尔当量。
1.16上述方法的任一种，其中该酸为水溶液、水合物或结晶形式。
1.17上述方法的任一种，其中该酸为琥珀酸。
1.18方法1.17，其中该溶剂为醇。
1.19方法1.17-1.18的任一种，其中该溶剂为乙醇。
1.20方法1.17-1.19的任一种，其中将化合物A溶于乙醇。
1.21方法1.17-1.20的任一种，其中将化合物A在乙醇中的溶液进一步加热至升高的温度(例如至约65℃-约70℃的温度，例如约67℃，例如直至全部固体溶解)。
1.22方法1.17-1.21的任一种，其中将琥珀酸溶于乙醇。
1.23方法1.17-1.18的任一种，其还包括将化合物A和酸在溶剂中的混合物加热至约75℃-约80℃(例如约78℃)的步骤。
1.24方法1.1-1.16的任一种，其中该酸为柠檬酸。
1.25方法1.24，其中该溶剂为丙酮。
1.26上述方法的任一种，其还包括接种反应混合物的任选步骤。
1.27上述方法的任一种，其中将反应混合物/溶液任选超声。
1.28上述方法的任一种，其还包括分离由此得到的晶体的步骤。
1.29上述方法的任一种，其还包括干燥由此得到的晶体的步骤(例如在烘箱中，在约45℃，通过真空或其组合)。
1.30方法1.1-1.16的任一项，其中该酸为己二酸。
1.31方法1.30，其中该溶剂为乙醇、丙酮或乙酸乙酯。
1.32方法1.30或1.31，其中将得到的溶液加热至约50℃。
用于预防或治疗患者，例如患有选自以下障碍的障碍的人的方法[方法2]：
A.神经变性疾病，包括帕金森病、不宁腿、震颤、运动障碍、亨廷顿病、阿尔茨海默病和药物诱导的运动障碍；
B.精神障碍，包括抑郁、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、双相性疾病、焦虑、睡眠障碍例如发作性睡病、认知损害例如精神分裂症的认知损害、痴呆、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、精神兴奋剂戒断和药物成瘾；
C.循环和心血管障碍，包括脑血管疾病、中风、充血性心脏病、高血压、肺动脉高血压例如肺动脉高血压和性功能障碍，包括如国际申请号PCT/US2014/16741中所述的心血管疾病和相关障碍，其内容通过引用并入本文；
D.呼吸和炎性障碍，包括哮喘、慢性阻塞性肺病和过敏性鼻炎，以及自身免疫和炎性疾病；
E.可以通过增强孕酮信号传导而减轻的疾病，例如女性性功能障碍；
F.疾病或障碍，例如精神病、青光眼或眼内压升高；
G.创伤性脑损伤；
H.癌症或肿瘤，例如脑瘤、神经胶质瘤(例如室管膜瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、视神经神经胶质瘤或混合性胶质瘤，例如寡星形细胞瘤)、星形细胞瘤(例如多形性胶质母细胞瘤)、骨肉瘤、黑素瘤、白血病、神经母细胞瘤或白血病；
I.肾障碍，例如肾纤维化、慢性肾病、肾衰竭、肾小球硬化和肾炎；
J.以表达PDE1的细胞中低水平的cAMP和/或cGMP(或cAMP和/或cGMP信号传导途径的抑制)为特征的任何疾病或病症；和/或
K.以降低的多巴胺D1受体信号传导活性为特征的任何疾病或病症，
其包括给需要的患者施用治疗有效量的(a)本公开任一游离碱晶体1等或盐晶体1等的酸加成盐形式的化合物2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮。
2.1药物组合物，其包含任一游离碱晶体1等或盐晶体1等，其用作药物，例如用于制备治疗或预防如方法2中所述的疾病的药物。
附图简述
图1描绘了2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的游离碱晶体的x-射线粉末衍射图。
图2描绘了2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的游离碱晶体的差示扫描量热(DSC)温度记录图。
图3描绘了2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的游离碱晶体的热重分析(TGA)温度记录图。
图4描绘了2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的琥珀酸盐晶体的X-射线粉末衍射图。
图5描绘了2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的琥珀酸盐晶体的差示扫描量热(DSC)温度记录图。
图6描绘了2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的琥珀酸盐晶体的热重分析(TGA)温度记录图。
图7描绘了2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的柠檬酸盐晶体的X-射线粉末衍射图。
图8描绘了2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的柠檬酸盐晶体的差示扫描量热(DSC)温度记录图。
图9描绘了2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的柠檬酸盐晶体的热重分析(TGA)温度记录图。
图10描绘了2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的己二酸盐晶体的X-射线粉末衍射图。
图11描绘了2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的己二酸盐晶体的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)温度记录图。
图12描绘了2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的苹果酸盐晶体的X-射线粉末衍射图。
图13描绘了2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的苹果酸盐晶体的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)温度记录图。
图14描绘了2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的酒石酸盐晶体的X-射线粉末衍射图。
图15描绘了2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的酒石酸盐晶体的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)温度记录图。
图16描绘了2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的葡萄糖酸盐晶体的X-射线粉末衍射图。
图17描绘了2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的葡萄糖酸盐晶体的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)温度记录图。
详细描述
如本文所用，术语“晶体”或“结晶”是指在固定晶格排列中具有短程或长程有序的分子、原子或离子的任何固体。本公开的盐晶体可以为单晶形式。因此，本公开的盐晶体可以为三斜晶、单斜晶、斜方晶、四方晶、菱形晶、六方晶或立方晶形式或其混合物。特别地，本公开的盐晶体为干燥结晶形式。在另一个实施方案中，本公开的盐晶体为针状形式。在另一个实施方案中，本公开的盐晶体为板状形式。在一个特别的实施方案中，本公开的盐晶体基本上不含其它形式，例如不含无定形或其它晶型。
术语“基本上不含”其它晶型是指小于约10wt.％，优选小于约5wt.％，更优选小于约2wt.％，仍然优选小于约1wt.％，仍然优选小于约0.1％，最优选小于约0.01wt.％的其它形式或其它晶型，例如无定形或其它晶形。
术语“主要”或“基本上完全为单一形式”是指小于约10wt.％，优选小于约5wt.％，更优选小于约2wt.％，仍然优选小于约1wt.％，仍然优选小于约0.1％，最优选小于约0.01wt.％的其它晶型，例如无定形或其它晶型。
在特别的实施方案中，本公开的晶体可以包含痕量的溶剂，例如溶剂化物形式，或痕量的水，例如水合物形式。优选地，本公开的盐晶体为非溶剂化物形式。还优选地，本公开的晶体为非溶剂化物和非水合物形式。
本公开的盐晶体可以具有1:1、1:0.5或1:>1，例如1:1.3或1:2等的游离碱与酸之比。例如，本公开的琥珀酸盐晶体可以包含1摩尔当量的游离碱与1摩尔当量的琥珀酸。优选地，本公开的琥珀酸盐晶体包含1摩尔当量的游离碱与1摩尔当量的琥珀酸，其中酸为二酸，例如富马酸或酒石酸，游离碱与酸的比率可以为1摩尔当量的游离碱比0.5当量的二酸，例如形成半富马酸盐或半酒石酸盐。
术语“溶剂化物”是指结晶固体加合物，其包含化学计量或非化学计量的掺入晶体结构中的溶剂。因此，本文中的术语“非溶剂化物”形式是指在本公开的晶体结构内不含或基本上不含溶剂分子的盐晶体。类似地，本文中的术语“非水合物”形式是指在本公开的晶体结构内不含或基本上不含水分子的盐晶体。
术语“无定形”形式是指分子无序排列的固体，并且不具有可区分的晶格。
本公开的晶体的结晶度或形态可以通过许多方法测定，包括但不限于单晶X-射线衍射、X-射线粉末衍射、偏振光学显微镜检查、热显微镜检查、差示扫描量热(DSC)、热重分析(TGA)、红外吸收光谱法和拉曼光谱法。溶剂化物或水合物或其缺乏的表征也可以通过DSC和/或TGA来确定。
应当理解，给定样品的X射线粉末衍射图或差示扫描量热图可以取决于所用仪器、测量时样品的时间和温度以及标准实验误差的不同而变化很小(标准偏差)。因此，如本文在表或图中所示的峰的温度或2θ值、d-间距值、高度和相对强度具有可接受的偏差水平。例如，这些值可以具有例如约20％、15％、10％、5％、3％、2％或1％的可接受偏差。在特别的实施方案中，本公开的晶体的XRPD图的2θ值或d-间距值可以具有可接受的±0.2度和/或的偏差。此外，本公开的晶体的XRPD图可以通过本领域技术人员识别的特征峰来鉴定。例如，本公开的晶体可以通过例如至少五个特征峰，例如至少三个或至少五个峰，例如至少三个或至少五个2-θ值和/或至少三个或至少五个d-间距值来鉴定，如本文所述的XRPD图中所示。因此，在任何表中列出或在任何图中描绘的术语“相应于或基本上如”是指具有如表/图中列出的主峰或特征峰的XRPD的任何晶体。
数值前面的术语“约”是指数值本身±20％、±15％、±10％、优选±5％、优选±3％、优选±2％、优选±1％的该数值。当涉及温度时，术语“约”是指温度值本身±10℃、优选±5℃、优选±3℃的参考温度。在另一个实例中，当涉及2-θ角值时，术语“约”是指数值2-θ角值本身±0.2度的参考2-θ角值。在又一个实例中，当涉及d-间距值时，术语“约”是指数值2-θ角值本身的参考d-间距值。
本公开的晶体是选择性PDE1抑制剂。因此，本公开的晶体可用于治疗PDE1相关障碍，如例如WO 2014/151409、WO 2018/049417、WO 2019/227004、WO 2019/152697、WO2009/075784、WO 2010/132127、WO 2006/133261和WO 2011/153129中所述，其各自的内容通过引用整体并入。
术语“患者”包括人和非人。在一个实施方案中，患者是人。在另一个实施方案中，患者是非人。
实施例1-琥珀酸盐晶体的制备
本公开的琥珀酸盐晶体可以如本文所述或类似地描述的制备。在具有回流冷凝器、顶置式搅拌器和温度探头的20L圆底烧瓶中，将2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(776.00g，1Eq，1.6851mol)混悬于7.5L无水乙醇中。将该混合物加热至67℃(内部)，并且向该混悬液中加入琥珀酸(200.00g，1.0051Eq，1.6936mol)。一旦加入，该混悬液开始溶解。将该反应混合物加热至78℃，15分钟后，得到澄清的橙色/红色溶液。将反应经P3过滤器热过滤以除去未溶解的颗粒。然后接种该混合物，使其冷却至室温，并且使其静置48小时以进行结晶。将该反应混合物在P2过滤器上过滤，并且用500mL EtOH冲洗两次。收集固体，并且在45℃的循环烘箱中干燥至恒重。产率：2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮琥珀酸盐(804.8g，82.54％)。重结晶又得到110g材料。
向3L圆底烧瓶中装入由第一次结晶获得的2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮琥珀酸盐(745.0g，1Eq，1.288mol)和由重结晶获得的2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮琥珀酸盐(110.0g，0.1477Eq，190.1mmol)。向烧瓶中加入乙醇(1.0L)，并且将浆液在旋转蒸发器上在65℃搅拌1小时以获得均匀混悬液。将水浴温度调节至50℃，并且减压除去乙醇(在220mbar至25mbar下开始蒸馏)至干。将剩余的固体(湿重：909.5g)转移到托盘中，将其在45℃的循环烘箱中干燥5天。获得2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮琥珀酸盐(845.5g，1.461mol，98.89％)，为类白色固体。
琥珀酸盐晶体的XRPD如本文所述或类似地所述获得。结果如图4中所示。使用Bruker AXSD8 Discover HTS进行X-射线粉末衍射研究。使用40kV、40mA的Cu阳极；镜，线光学。检测器：具有接收狭缝2.95°检测器开口的LYNXEYE XE。测量条件：扫描范围2-45°2θ，1s/步长，0.005°/步长，并且所有测量条件均记录在仪器控制文件中。
琥珀酸盐晶体的XRPD图如图4中所示并且具有以下所示的峰：
琥珀酸盐晶体的差示扫描量热(DSC)温度记录图如本文所述或类似地描述获得，并且DSC描绘在图5中。使用Mettler Toledo DSC1 STARe系统进行DSC研究。使用Al坩埚(40μL；穿孔)制备样品。将1-8mg样品加载到预称重的Al坩埚上，并且在20℃保持5分钟，然后将其以10℃/分钟从20℃加热至350℃，并且在350℃保持1分钟。在样品上维持40mL/分钟的氮气吹扫。用于数据采集和评估的软件是STARe软件v15.00 build 8668。不对温度记录图进行校正。
琥珀酸盐晶体的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)如本文所述或类似地描述获得，并且描绘在图6中。使用具有34位自动取样器的Mettler Toledo TGA/DSC-01/03STARe系统进行TGA/DSC研究。使用Al坩埚(40μL；穿孔)制备样品。将5-10mg样品装入预称重的Al坩埚中，并且在20℃保持5分钟，然后以10℃/分钟将其从20℃加热至350℃。在样品上维持40mL/分钟的氮气吹扫。用于数据采集和评估的软件是STARe软件v15.00 build8668。
琥珀酸盐晶体特别稳定，具有良好的溶解性、低吸湿性、单一熔化事件、可确定的化学计量、具有板状形态并且是非溶剂化物、非水合物，所有这些均为盖伦制剂所期望的特性。
制备化合物2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的方法通常描述在WO 2014/151409中，其内容通过引用整体并入。该化合物还可以如以下反应方案中概括或类似地概括的制备。
特别地，如下所述或类似地如下所述制备2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮。
2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的制备
2-(4-溴苄基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H)-二酮(3)
向洁净的70L反应中加入DMAc(10L)，在搅拌(137rpm)下在氮气中加入7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H)-二酮(1477g，1Eq，5.159mol)、1-溴-4-(溴甲基)苯(1292g，1.002Eq，5.169mol)和碳酸钾(713.0g，1Eq，5.159mol)。加入DMAc(2.5L)用于冲洗反应器内部。将该混合物(混悬液)温至50℃，并且在该温度搅拌45分钟。将该混合物温至80℃，并且搅拌30分钟。IPC(通过LC-MS)显示完全转化。将混合物冷却至30℃，并且得到浓稠白色混悬液。将该混悬液从反应器中吸出到后处理容器中。在较高搅拌(320rpm)下向该反应混合物中加入水(35L)。将该混悬液经两个大的布氏漏斗滤出，用水(各2×2L)洗涤，并且在45℃在烘箱中干燥20小时。将材料称重：3222g(>100％产率)。将批料分开：将120g在小旋转蒸发器中干燥，并且在45℃在烘箱中干燥过夜。将大批料在大旋转蒸发器上干燥，并且在烘箱中干燥过夜。小批料产率：81.6g(3％)。大批料产率：2276g(96％)。
2-(4-溴苄基)-5-甲基-2,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H)-二酮
在20L反应容器中加入2-(4-溴苄基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H)-二酮(2276g，1Eq，4.999mol)。在机械搅拌下，加入2,2,2-三氟乙酸(10kg，6.7L，18Eq，88mol)，并且搅拌该混合物直至全部溶解。Tend＝25℃。滴加三氟甲磺酸(2251g，3.001Eq，15.00mol)。注意到放热效应，Tmax＝43.4℃。得到紫红色溶液。将该反应混合物再搅拌16小时。将该混合物转移到70L反应容器中，并且冷却至15℃。用滴液漏斗加入乙腈(20L)，并且搅拌30分钟，并且将红色混悬液收集在10L罐中。在反应器中加入28％氨水(21L)和乙腈(10L)的混合物，并且冷却至0℃。将来自10L罐的反应混合物以小份加入。将该混合物(黄色混悬液)搅拌30分钟，并且经8L P2玻璃过滤器过滤，并且用乙腈/水(1:1；10L)洗涤。将黄色固体在乙酸乙酯(10L)中搅拌1小时，并且滤出，并且用乙酸乙酯(3.5L)洗涤。将固体在45℃干燥。产率：2-(4-溴苄基)-5-甲基-2,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H)-二酮(1437g，4.288mol，85.79％)，白色/棕褐色固体。
2-(4-溴苄基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
将配备搅拌器和温度探头的20L烧瓶置于氮气气氛中，并且用热风枪温热以除去水。加入DMF(4L)，并且在搅拌下加入2-(4-溴苄基)-5-甲基-2,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H)-二酮(736.0g，1Eq，2.196mol)。形成混悬液。用DMF(200mL)冲洗漏斗。加入((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(V)(1166g，1.201Eq，2.636mol)，并且用DMF(200mL)冲洗漏斗。加入2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂(401.2g，1.2Eq，2.635mol)(在100mL烧杯中称重并且用DMF(600mL)冲洗)。该混悬液变成澄清的棕色溶液，并且注意到放热效应：T0＝19.6℃；Tmax＝29.7℃。将该混合物搅拌16小时。加入在封闭瓶中在温水中熔化的2-氨基-2-甲基丙-1-醇(822.1g，4.2当量，9.223mol)，并且混合物产生小的吸热效应。将容器温至60℃并且搅拌4天。用冰盐将反应混合物冷却至0℃。逐滴加入亚硫酰氯(1810g，6.929Eq，15.22mol)。温度保持低于20℃。形成浅棕色混悬液。添加后搅拌1小时。
该步骤可以选择以下进行。在具有机械搅拌的50L萃取容器中加入：24L冰/水和7L25％氨。在搅拌(120rpm)下分批加入反应混合物。在添加期间，分批添加冰以保持混合物冷却(<15℃)。加入乙酸乙酯(1×3L：底部萃取容器上的粘性固体；1×10L，1×5L)后，萃取有机层。乙酸乙酯层用0.5M NaOH溶液(2×5L：萃取后第一次为黄色，第二次为无色)洗涤以除去起始材料、5％NaCl溶液(3×5L，2次萃取后，水层仍为淡碱性)、盐水(1×5L，pH为中性，有机层澄清)。经Na2SO4干燥有机层，过滤，在旋转蒸发仪下浓缩，但不完全：最后1.5L不浓缩，因为白色固体沉淀。将容器在冰浴中冷却，并且滤出固体并且用2×50mL冷EtOAc洗涤。将固体风干过夜。产率：566克(66％)白色固体。进一步蒸发滤液后的进一步产率：19.1g。
2-(4-溴苄基)-3-氯-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
向50L反应器中加入DCM(15L)，然后加入2-(4-溴苄基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(1790g，1Eq，4.610mol)。加入全氯甲烷(1.418kg，892mL，2Eq，9.22mol)，并且将该反应混合物冷却至-10℃。使用滴液漏斗加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.466kg，8.8L，1.9Eq，8.76mol)，同时保持温度在-5℃至-10℃之间。在1小时50分钟后完成添加。通过HPLC-MS(乙腈中的1滴反应混合物)检查样品，并且显示完全转化。
通过加入饱和氯化铵水溶液(15L)猝灭反应。温度从-6℃升至5℃。将该混合物在5℃搅拌10分钟，然后温至18℃。分离各层。将水层用二氯甲烷(5L)萃取。将合并的有机层用水(2×5L)洗涤。然后将有机层经硫酸钠干燥，并且蒸发至干。这得到深棕色/黑色粘性固体(2520g)。NMR显示期望的产物合并甲苯和乙苯。通过使用高真空(油)泵除去额外的溶剂。这得到2335g的粗产率(120％产率)。该物质在蒸发烧瓶中固化过夜。将材料从烧瓶中取出，粉末化，并且在开口容器中在室温进一步干燥。获得化合物6，为深棕色固体(2178g，5.15mol，110％)。
2-(4-溴苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
在氮气气氛中，向50L反应器中加入THF(11L)和4-氟苯胺(1.6kg，1.3L，3.1Eq，14mol)。将该混合物冷却至-6℃。历经70分钟添加丁基锂(2.5M，在己烷中，0.72kg，4.5L，2.5Eq，11mol)，同时将温度保持在-5℃与-2℃之间。将该反应混合物历经1小时温至15℃。将起始材料(化合物6)(2126g，1Eq、4.5mol)溶于吡啶(10L)中。这得到黑色溶液。将该溶液快速加入到反应混合物中(在10分钟内)。观察到至29℃的放热反应。将该反应混合物在70℃加热2小时。将该反应冷却至55℃(低于回流)，并且取样(乙腈中的1滴反应混合物)。将该反应混合物在70℃再加热2小时，并且搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和NH4Cl(11L)，并且将该混合物搅拌10分钟。分离各层。将包含固体的水层(约22L)用乙酸乙酯(3L)萃取。再加入水(3L)，并且再次搅拌。这得到2个澄清层，然后将其分离。用乙酸乙酯(2L)萃取水层(约16L)。用5L半饱和盐水洗涤合并的有机层(黑色)。分离水层(7L)。将有机层用3L半饱和盐水洗涤。除去水层(3L)。经硫酸钠干燥有机层，经玻璃过滤器过滤，并且在50℃在大规模旋转蒸发仪上蒸发至干。得到棕色油状物(3346g)。
经硅胶分四批纯化粗物质。通过以浆液倾倒在二氯甲烷中来制备20kg硅胶柱。将粗物质(3346g)溶于二氯甲烷(1.5L)中，得到60％储备溶液。使1500g储备溶液(约900g产物)应用于柱。将溶液首先用二氯甲烷(30L)洗脱，随后以10个级分收集。接下来，将其用二氯甲烷/丙酮20％(50L)洗脱，并且以4.5L级分收集。通过TLC检查级分(用DCM/丙酮20％洗脱，用PMA浸渍着色)。然后将柱用DCM/丙酮30％(40L)洗脱，并且收集2L级分。根据TLC，级分14至20为深棕色的并且包含4-氟苯胺。最后用DCM/丙酮40％(约110L)洗脱。获得与化合物7合并的73.7g起始化合物6，具有痕量化合物6的95g化合物7，和187.9g纯产物7。
四个柱完成后，将相似纯度的几批合并，得到总量为803.6g的纯化合物7。将包含高于80％纯度的化合物7的级分合并并且储存(303g)。
2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
用氮气吹扫配备特氟隆涂覆的金属搅拌螺旋桨、回流冷凝器和温度探头的20L反应容器。制备2700mL的水和DMF的1:15混合物(170mL软化水+2530mL DMF)。向反应容器中加入大部分溶剂混合物。
加入化合物7(800.0g，1Eq，1.608mol)，然后加入1,3-双(二苯基磷烷基)丙烷(66.34g，0.1Eq，160.8mmol)、碳酸钾(448g，2.02Eq、3.24mol)和1-(乙烯基氧基)丁烷(4.833kg，6.24L，30Eq，48.25mol)。用剩余的溶剂混合物冲洗固体。
在搅拌下，通过用氮气起泡将所得混合物脱气1小时。加入乙酸钯(II)(18.06g，0.05Eq，80.42mmol)，并且历经1小时加热至70℃。内部温度升至84℃(该反应可能是放热的！)。通过降低加热套温度使其冷却回到70℃。将该反应混合物在70℃搅拌过夜。
HPLC分析显示转化完成。将该反应混合物冷却至50℃，然后转移至20L蒸发烧瓶(使用1.5L水溶解固体)，并且浓缩直至水溢出(收集丁基-乙烯基-醚/水共沸物5.8L)。制备磷酸(1.1kg，0.66L，6Eq，9.651mol)和乙酰半胱氨酸(131g，0.5Eq，804.2mmol)在水(3.2L)中的溶液。将浓缩的反应混合物倾入20L反应容器中。将烧瓶用(1.5L)水和甲苯(1.5L)冲洗。将两种冲洗液加入到反应容器中。用冰/水浴将反应混合物冷却至20℃。通过滴液漏斗将磷酸和乙酰半胱氨酸的溶液缓慢加入到反应混合物中。观察到少量放热至25℃和气体形成。将温度保持低于25℃。添加在1.5小时后完成。获得棕色混悬液，将其搅拌30分钟。
通过在4L P2玻璃过滤器上过滤来收集固体。将固体用2L甲苯洗涤3次(每次洗涤保持分开)。滤饼为橙色。用洗涤滤饼后获得的甲苯洗涤液连续洗涤酸性水层(深棕色/黑色)。
向50L分液漏斗中加入酸性水层和滤饼。加入另外的化合物7(35g)和甲苯(6L)。通过加入25％氨(使用1至1.5L)使混合物呈碱性(pH 9.5)，并且搅拌30分钟。所述各层容易分离，但水层仍包含固体和一些焦油状黑色材料。将该混合物经硅藻土垫(5cm厚)过滤。然后用甲苯(2×2L)洗涤垫，导致在硅藻土上形成固体。将这些固体用温的甲苯(在60℃约5L)溶解并且再次过滤。将合并的有机层用水(4×2L)洗涤。最终水层的pH为7-8。将有机层(约26L)在50℃在旋转蒸发器上浓缩至约15L。将该混合物转移到配备有特氟隆涂覆的金属搅拌螺旋桨、回流冷凝器和温度探头的20L反应容器中。向该混合物中加入软化水(3L)和乙酰半胱氨酸(131g，0.5Eq，804.2mmol)，并且在45℃搅拌过夜。将该混合物转移到50L分液漏斗中，加入另外的甲苯(8L)以溶解剩余的固体。加入25％氨水(160mL)，并且搅拌10分钟。使各层分离。通过与温甲苯(2×4L)一起搅拌溶解水层中存在的固体，然后萃取。将合并的有机层再次用水(4×2L)洗涤。最终洗涤为pH 7-8。将有机层经硫酸钠干燥，并且储存(总体积约36L)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并且经4L P2玻璃过滤器过滤。将混合物在大规模旋转蒸发仪上在50℃减压浓缩至约3L。获得浓稠混悬液，并且冷却至15℃。通过用4L P2玻璃过滤器过滤来收集固体。用冷甲苯(1-2L)洗涤固体。将固体在开口容器中在室温干燥。将母液蒸发至干。这得到深棕色粘性固体(114g)。
通过NMR检查粗产物(617g)，其显示高纯度的期望的产物8。将化合物8(617.5g)溶于二氯甲烷(8L)中，并且在配备有特氟隆涂覆的金属搅拌螺旋桨、回流冷凝器和温度探头的20L反应器中搅拌。向反应器中加入约21wt％SiliaMET DMT(131g)。将容器在37℃加热过夜。使该反应混合物冷却至室温。然后该混合物用硅藻土垫(在4L P2玻璃过滤器中2cm厚)过滤。将过滤器上的固体用二氯甲烷(2L)洗涤。将合并的滤液在45℃减压蒸发至干。这得到化合物8(602g)，为类白色固体。Pd含量测定为48.8ppm。
实施例2-柠檬酸盐晶体的制备
如实施例1中概括的制备2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(500mg)，将其与柠檬酸(232.1mg)混合。将该混合物溶于16mL丙酮中，并且搅拌过夜。第二天真空除去丙酮。将产物在40℃真空再干燥两天。
柠檬酸盐晶体的XRPD如本文所述或类似地所述获得。结果如图7中所示。使用Bruker AXSD8 discover HTS进行X-射线粉末衍射研究。使用40kV，40mA的Cu阳极；镜，线光学器件。检测器：具有接收狭缝2.95°检测器开口的线性检测器LYNXEYE XE。测量条件：扫描范围2-45°2θ，1s/步长，0.005°/步长，并且所有测量条件都记录在仪器控制文件中。
柠檬酸盐晶体的XRPD图如图7中所示并且具有以下所示的峰：
檬酸盐晶体的差示扫描量热(DSC)温度记录图如本文所述或类似地所述获得，并且DSC如图8中所示。使用Mettler Toledo DSC1 STARe系统进行DSC研究。使用Al坩埚(40μL；穿孔)制备样品。将1-8mg样品加载到预称重的Al坩埚上，并且在20℃保持5分钟，此后将其以10℃/分钟从20℃加热至350℃，并且在350℃保持1分钟。在样品上保持40mL/分钟的氮气吹扫。用于数据采集和评估的软件是STARe软件v15.00 build 8668。不对温度记录图进行校正。
柠檬酸盐晶体的热重分析(TGA)如本文所述或类似地描述获得，并且描绘在图6中。使用具有34位自动取样器的Mettler Toledo TGA/DSC-01/03STARe系统进行TGA/DSC研究。使用Al坩埚(40μL；穿孔)制备样品。将5-10mg样品装入预称重的Al坩埚中，并且在20℃保持5分钟，此后以10℃/分钟将其从20℃加热至350℃。在样品上维持40mL/分钟的氮气吹扫。用于数据采集和评估的软件是STARe软件v15.00 build 8668。
实施例3-己二酸盐晶体的制备
如实施例1中概括的制备2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮，将其与己二酸混合。在50℃将该混合物溶于乙醇、丙酮或乙酸乙酯中。然后将浆料冷却至20℃的温度，并且移出固体。
己二酸盐晶体的XRPD如本文所述或类似地所述获得。结果如图7中所示。使用Bruker AXSD8 discover HTS进行X-射线粉末衍射研究。使用40kV，40mA的Cu阳极；镜，线光学器件。检测器：具有接收狭缝2.95°检测器开口的线性检测器LYNXEYE XE。测量条件：扫描范围2-45°2θ，1s/步长，0.005°/步长，并且所有测量条件都记录在仪器控制文件中。
己二酸盐晶体的XRPD图如图10中所示并且具有以下所示的峰：
己二酸盐晶体的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)如本文所述或类似地描述获得，并且描绘在图11中。使用具有34位自动取样器的Mettler Toledo TGA/DSC-01/03STARe系统进行TGA/DSC研究。使用Al坩埚(40μL；穿孔)制备样品。将5-10mg样品装入预称重的Al坩埚中并且在20℃保持5分钟，然后以10℃/分钟将其从20℃加热至350℃。在样品上维持40mL/分钟的氮气吹扫。用于数据采集和评估的软件是STARe软件v15.00 build 8668。
实施例4-苹果酸盐晶体的制备
如实施例1中概括的制备2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮，将其与苹果酸混合。将混合物在室温溶于乙腈中16小时。吸出乙腈，并且真空除去剩余的溶剂。将产物在室温真空再干燥一天。
苹果酸盐晶体的XRPD如本文所述或类似地所述获得。结果如图12中所示。使用Bruker AXSD8 discover HTS进行X-射线粉末衍射研究。使用40kV，40mA的Cu阳极；镜，线光学器件。检测器：具有接收狭缝2.95°检测器开口的线性检测器LYNXEYE XE。测量条件：扫描范围2-45°2θ，1s/步长，0.005°/步长，并且所有测量条件都记录在仪器控制文件中。
苹果酸盐晶体的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)如本文所述或类似地描述获得，并且描绘在图13中。使用具有34位自动取样器的Mettler Toledo TGA/DSC-01/03STARe系统进行TGA/DSC研究。使用Al坩埚(40μL；穿孔)制备样品。将5-10mg样品装入预称重的Al坩埚中并且在20℃保持5分钟，然后以10℃/分钟将其从20℃加热至350℃。在样品上维持40mL/分钟的氮气吹扫。用于数据采集和评估的软件是STARe软件v15.00 build 8668。
实施例5-酒石酸盐晶体的制备
如实施例1中概括的制备2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮，将其与酒石酸混合。在50℃将该混合物溶于丙酮或乙腈中。然后将浆料冷却至20℃的温度，并且移出固体。
酒石酸盐晶体的XRPD如本文所述或类似地所述获得。结果如图14所示。使用Bruker AXSD8 discover HTS进行X-射线粉末衍射研究。使用40kV，40mA的Cu阳极；镜，线光学器件。检测器：具有接收狭缝2.95°检测器开口的线性检测器LYNXEYE XE。测量条件：扫描范围2-45°2θ，1s/步长，0.005°/步长，并且所有测量条件都记录在仪器控制文件中。
酒石酸盐晶体的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)如本文所述或类似地描述获得，并且描绘在图15中。使用具有34-位自动取样器的Mettler Toledo TGA/DSC-01/03STARe系统进行TGA/DSC研究。使用Al坩埚(40μL；穿孔)制备样品。将5-10mg样品装入预称重的Al坩埚中，并且在20℃保持5分钟，此后将其以10℃/分钟从20℃加热至350℃。在样品上维持40mL/分钟的氮气吹扫。用于数据采集和评估的软件是STARe软件v15.00 build8668。
实施例6-葡萄糖酸盐晶体的制备
如实施例1概括的制备2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮，将其与葡萄糖酸混合。将该混合物在室温溶于DMSO中16小时。除去过量的DMSO，并且将产物在室温真空再干燥一天。
葡萄糖酸盐晶体的XRPD如本文所述或类似地所述获得。结果如图16中所示。使用Bruker AXSD8 discover HTS进行X-射线粉末衍射研究。使用40kV,40mA的Cu阳极；镜，线光学。检测器：具有接收狭缝2.95°检测器开口的线性检测器LYNXEYE XE。测量条件：扫描范围2-45°2θ，1s/步长，0.005°/步长，并且所有测量条件都记录在仪器控制文件中。
葡萄糖酸盐晶体的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)如本文所述或类似地描述的那样获得，并且描绘在图17中。使用具有34位自动取样器的Mettler Toledo TGA/DSC-01/03STARe系统进行TGA/DSC研究。使用Al坩埚(40μL；穿孔)制备样品。将5-10mg样品装入预称重的Al坩埚中，并且在20℃保持5分钟，然后以10℃/分钟将其从20℃加热至350℃。在样品上维持40mL/分钟的氮气吹扫。用于数据采集和评估的软件是STARe软件v15.00build8668。
实施例7-琥珀酸盐晶体的溶解度研究
比较2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的游离碱结晶和琥珀酸盐结晶形式的溶解度。样品在水中滴定或在共溶剂条件下从样品完全溶解的pH以最少三次滴定进行滴定。通过UV-浊度探头检测来自溶液的样品沉淀，其相应于动力学溶解度。沉淀后，交替加入碱和酸滴定剂以驱动样品来回穿过中性物质的平衡溶解度(固有溶解度)。此时，样品以过饱和状态或亚饱和状态(即追逐平衡(chase equilibrium))存在。固有溶解度由相应于固有溶解度的过饱和状态与亚饱和状态之间的pH确定。当使用共溶剂条件时，可以通过外推至水性介质来测定样品。
琥珀酸盐的溶解度为约7mg/mL，显著高于游离碱(0.285mg/mL)。这种水溶性程度预示体外和体内更快的溶出速率。
实施例8-琥珀酸盐晶体在狗中的药代动力学研究
以5mg/kg的剂量将2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮琥珀酸盐口服施用于狗。以5mg/kg将2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮游离碱口服施用于另一组狗。分析采集的血浆样品中药物浓度的分析。
药代动力学(PK)参数通过使用均匀加权的非隔室方法由血浆浓度对时间数据确定。最大观察浓度(Cmax)和最大观察浓度的时间(Tmax)由生物分析原始数据得到。通过梯形法则计算从时间零到最后一次可测量样品的时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)。下表5中提供了5mg/kg剂量的游离碱和琥珀酸盐晶体的血浆药代动力学特性。
表5
琥珀酸盐 游离碱
Cmax(ng/mL) 619.0 204.8
Tmax(hr) 0.4 1.3
T1/2(hr) 7.0 6.8
AUC0-24(ng·hr/mL) 1659.7 1523
DN Cmax([ng/mL]/[mg/kg]) 123.8 41
DN AUC0-24([ng.hr/mL]/[mg/kg]) 331.9 304.6

Claims (41)

1.游离碱形式的化合物2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的晶体。
2.权利要求1的晶体，其中该晶体为非溶剂化物形式。
3.权利要求1的晶体，其中该游离碱晶体为与甲醇、乙醇、丙醇(例如正丙醇或异丙醇)或丁醇(例如正丁醇)的溶剂化物形式。
4.上述权利要求任一项的晶体，其中该晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的2-θ角值的至少5个峰：9.3、14.0、14.7、17.3、17.9、18.7、21.2、23.2、23.3和23.7度，其中XRPD图在衍射仪中使用铜阳极，例如在波长α1为和波长α2为下测量。
5.上述权利要求任一项的晶体，其中该晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的d-间距值的至少5个峰：9.53、6.33、6.02、5.11、4.95、4.74、4.19、3.83、3.82、
6.上述权利要求任一项的晶体，其中所述游离碱晶体显示出差示扫描量热(DSC)图，其包含在约195℃-196℃的吸热峰。
7.酸加成盐形式的化合物2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮的晶体，所述酸加成盐形式例如选自柠檬酸盐、己二酸盐、酒石酸盐(例如L-酒石酸盐)、苹果酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐(例如D-葡萄糖酸盐)、马来酸盐、富马酸盐、天冬氨酸盐(例如L-天冬氨酸盐)、马尿酸盐、癸二酸盐、乙醇酸盐、半乳糖二酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、草酸盐和丙二酸盐形式。
8.权利要求7的晶体，其中该盐为琥珀酸盐。
9.权利要求8的晶体，其中该盐为琥珀酸盐，其具有1:1(即单-琥珀酸盐)或2:1的游离碱与琥珀酸的摩尔比。
10.权利要求8或9的晶体，其中该盐为单-琥珀酸盐。
11.权利要求8-10任一项的晶体，其中该盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的2-θ角值的至少5个峰：7.8、8.2、11.6、14.5、16.5、18.6、19.7、20.4、20.6、22.1、23.3、24.8、26.0和28.5度，其中XRPD图在衍射仪中使用铜阳极，例如在波长α1为和波长α2为下测量。
12.权利要求8-11任一项的晶体，其中所述盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的d-间距值的至少5个峰：11.37、10.77、7.62、6.09、5.38、4.77、4.50、4.36、4.31、4.02、3.81、3.59、3.43和
13.权利要求8-12任一项的晶体，其中所述盐晶体显示出差示扫描量热(DSC)图，其包含在约177℃-178℃的吸热峰。
14.权利要求7的晶体，其中该盐为柠檬酸盐。
15.权利要求14的晶体，其中该盐为单-柠檬酸盐。
16.权利要求14或15的晶体，其中该盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的2-θ角值的至少5个峰：5.9、7.0、7.8、8.8、11.7、11.9、13.2、13.8、14.4、15.7、16.1、16.3、16.8、18.1、19.0、19.9、20.2、20.7、21.0、21.3、22.4、23.6、24.9、25.3和27.2度，其中XRPD图在衍射仪中使用铜阳极，例如在波长α1为和波长α2为下测量。
17.权利要求14-16任一项的晶体，其中所述盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的d-间距值的至少5个峰：14.97、12.67、11.33、10.08、7.59、7.41、6.72、6.41、6.14、5.67、5.48、5.42、5.27、4.90、4.67、4.47、4.39、4.29、4.22、4.18、3.97、3.76、3.57、3.51和
18.权利要求14-17任一项的晶体，其中所述盐晶体显示出差示扫描量热(DSC)图，其包含在约142℃-144℃的吸热峰。
19.权利要求7的晶体，其中该盐为己二酸盐。
20.权利要求19的晶体，其中该盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的2-θ角值的至少5个峰：5.4、6.4、7.1、9.6、10.9、14.2、15.5、15.7、16.1、16.5、17.9、20.8、21.8、22.4、23.9、24.7、26.3和27.8度，其中XRPD图在衍射仪中使用铜阳极，例如在波长α1为和波长α2为下测量。
21.权利要求19或20的晶体，其中所述盐晶体显示出X-射线粉末衍射图，其包含具有选自以下的d-间距值的至少5个峰：16.23、13.72、12.49、9.18、8.10、6.23、5.70、5.65、5.50、5.38、4.94、4.26、4.08、3.96、3.72、3.60、3.38和
22.权利要求19-21任一项的晶体，其中所述盐晶体显示出差示扫描量热(DSC)图，其包含在约170℃-172℃的吸热峰。
23.权利要求7的晶体，其中该盐为苹果酸盐。
24.权利要求23的晶体，其中该盐为L-苹果酸盐。
25.权利要求23或24的晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图11中所示的X-射线粉末衍射图。
26.权利要求23-25任一项的晶体，其中所述盐晶体显示出差示扫描量热(DSC)图，其包含在约214℃-215℃的吸热峰。
27.权利要求23-26任一项的晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图12中所示的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)图。
28.权利要求7的晶体，其中该盐为酒石酸盐。
29.权利要求28的晶体，其中该盐为L-酒石酸盐。
30.权利要求28或29的晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图13中所示的X-射线粉末衍射图。
31.权利要求28-30任一项的晶体，其中所述盐晶体显示出差示扫描量热(DSC)图，其包含在约240℃-242℃的吸热峰。
32.权利要求28-31任一项的晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图14中所示的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)图。
33.权利要求7的晶体，其中该盐为葡萄糖酸盐。
34.权利要求33的晶体，其中该盐为D-葡萄糖酸盐。
35.权利要求33或34的晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图15中所示的X-射线粉末衍射图。
36.权利要求33-35任一项的晶体，其中所述盐晶体显示出差示扫描量热(DSC)图，其包含在约195℃-196℃的吸热峰。
37.权利要求33-36任一项的晶体，其中所述盐晶体显示出相应于或基本上如图16中所示的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)图。
38.用于制备2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(“化合物A”)的酸加成盐、例如与特定酸的结晶酸加成盐的方法，该方法包括使化合物A与酸在溶剂中反应并且分离得到的盐的步骤。
39.权利要求38的方法，其中该酸选自柠檬酸、己二酸、酒石酸(例如L-酒石酸)、苹果酸、琥珀酸、葡萄糖酸(例如D-葡萄糖酸)、马来酸、富马酸、天冬氨酸(例如L-天冬氨酸)、马尿酸、癸二酸、乙醇酸、半乳糖二酸、苯甲酸、双羟萘酸、草酸和丙二酸。
40.权利要求38或39的方法，其中该溶剂为醇(例如甲醇和/或乙醇)、丙酮、乙腈、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯和/或甲苯。
41.权利要求38-40任一项的方法，其中2-(4-乙酰基苄基)-3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(化合物A)为结晶形式。
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