CN103739568B - 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸a晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸A晶型的制备方法，包括下列步骤：将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与溶剂I和溶剂II混合加热，使其全溶，冷却析晶，得到非布索坦A晶型；所述的溶剂I选自乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种；所述的溶剂II选自乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚中的一种或多种。本发明具有如下优点：本发明所使用的溶剂体系可选择性得制备非布索坦A晶体；本发明可得到不含有杂质-非布索坦乙酯的非布索坦；本发明所使用的溶剂皆为毒性较小的第三类溶剂，环境友好。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体是涉及一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸A晶型的制备方法。
背景技术
非布索坦（Febuxostat），CAS登记号为144060-53-7，化学名为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，化学结构式如式（1）：
式（1）：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸
非布索坦是第一个全新型高效非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制药，由日本帝人株式会社研发，于2008年5月获欧盟批准上市，2009年2月经美国FDA批准于美国上市，用于治疗痛风和高尿酸血症，是40年来首个获准治疗伴有高尿酸血症痛风患者的新药。
日本帝人株式会社申请的专利WO920279阐述了非布索坦具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性，但没有提及多晶现象。在欧洲专利EP513379中报道了此化合物的合成方法，提到了用乙醇重结晶得到最终产品，但没有讲述晶型问题。在中国申请的专利申请CN1275126中记载了涉及此化合物的A、B、C、D、G和无定形6种晶型及其制备方法，其中A晶型是6种晶型中相对稳定的晶型，D晶型为甲醇合物，G晶型为水合物，所有晶型都是采用甲醇-水或异丙醇-水体系进行结晶得到，并且可以通过不同的干燥方法进行晶型转换。该文献中，非布索坦A晶型的X射线粉末衍射图中，以反射角2θ表示，约在6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°、36.70°处存在特征峰。同时该文献中同时报道了非布索坦A晶型的红外谱图，即A晶型大约在1678cm-1具有可将其与其它多晶型区分开来的特征吸收峰。
中国专利CN1970547公开了3种非布索坦的新晶型H、I、J及其制备方法和用途，这3种晶型不同于CN1275126公开的6种晶型中的任何一种，采用乙腈-水或丙腈-水的溶剂体系进行结晶。
中国专利申请CN101891702A和CN101824007A分别公开了非布索坦的两种不同晶型，均命名为M晶型。前者采用甲苯为溶剂结晶得到，后者采用丙酮-甲醇体系结晶得到。
中国专利申请CN101891703A公开了非布索坦的一种N晶型，晶型N是采用N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺体系结晶得到。
中国专利申请CN101824005A和CN101648926A分别公开了非布索坦的两种不同晶型，均命名为Q晶型。前者采用二甲基亚砜-水体系结晶得到，后者采用丙酮为溶剂结晶得到。
中国专利申请CN101684107A公开了非布索坦的X、Y、Z三种晶型，晶型X是采用丁酮结晶得到，晶型Y是采用丙酮-乙腈体系结晶得到，晶型Z是采用异丙醇结晶得到。
中国专利申请CN101928260A公开了非布索坦的R、S、T三种晶型，晶型R是采用四氢呋喃结晶得到，晶型S是采用N,N-二甲基甲酰胺结晶得到，晶型T是采用N-甲基吡咯烷酮结晶得到。
中国专利申请CN101671314A公开了非布索坦的一种α晶型，晶型α是采用乙二醇单甲醚结晶得到。
中国专利申请CN101805310A公开了非布索坦的一种δ晶型，晶型δ是采用无水乙醇结晶得到。日本帝人株式会社在中国专利申请CN102471295中公开了使用低级醇或丙酮和正庚烷或正己烷混合溶剂稳定制备A晶型的方法，专利描述了该方法由于在无水和无甲醇的条件下，避免了G晶型（水合物）和D晶型（甲醇化物）的生成，选择性地制备A晶型。该文献中报道的A晶型的粉末x射线衍射图中，以反射角2θ表示，大致在6.71°、7.30°、12.93°、13.39°、16.27°、16.62°、17.59°、19.14°、19.70°、21.10°、22.08°、23.14°、23.94°、24.81°、26.00°、26.80°、29.15°、36.80°、38.46°处出现特征峰。
按照毒性大小和对环境的危害程度，ICH（国际人用药品注册和技术协调会）将溶剂分成三类。第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂；第二类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂；第三类溶剂是指对人体低毒的溶剂。在ICH的溶剂残留指导原则中规定第一类溶剂和第二类溶剂除在溶剂残留的限度较低以外，在实际应用中也受到严格的限制。上述一部分中国发明专利中使用第二类溶剂进行某晶型的制备，在实际应用中受到一定限制。日本帝人株式会社在中国专利CN102471295中公开了使用对人体低毒的第三类溶剂制备非布索坦A晶型原料药，但没有公开混合溶剂系统对杂质的去除能力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸A晶型的制备方法，并能有效去除2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯杂质。
一种2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸A晶型的制备方法，包括下列步骤：将2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸与溶剂I和溶剂II混合加热，使其全溶，冷却析晶，得到A晶型；所述的溶剂I选自乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种；所述的溶剂II选自乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
本发明中的溶剂I为非布索坦的良溶剂，溶剂II为非布索坦的不良溶剂，所述良溶剂和不良溶剂是相对于非布索坦的溶解性而言的。即使是不良溶剂，对于非布索坦而言也有一定溶解度。为保证非布索坦A晶型的顺利析出，所述的2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸与溶剂I和溶剂II的质量体积比为1:0.1～10:3～40（g/ml/ml）。
本发明人通过锐意研究发现，通过使用本发明特定的良溶剂（溶剂I）和不良溶剂（溶剂II），不仅能够选择性的制备A晶型，而且能够制备出高纯度的A晶型。其机理推断可能与溶剂对非布索坦和杂质的溶解度大小，溶剂沸点和溶剂的极性等有关，本发明的不良溶剂为乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选的不良溶剂为乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯中的一种或多种溶剂；本发明的良溶剂为乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种溶剂，优选的良溶剂为1-丙醇、1-丁醇，2-丙醇中的一种或多种溶剂。
考虑到溶剂使用的经济性，在溶剂用量方面，一种优选的方案为：所述的2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸与溶剂I的质量体积比为1:0.1～5g/ml，选用该技术方案，良溶剂的使用量较少，有利于提高非布索坦的回收率。在此基础上，进一步优选的技术方案为：所述的2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸与溶剂I和溶剂II的质量体积比为1:0.1～5：8～10g/ml/ml。另一种优选的技术方案为：所述的2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸与溶剂II的质量体积比为1：5～10g/ml；在此基础上，进一步优选的技术方案为：所述的2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸与溶剂I和溶剂II的质量体积比为1:0.3～4：5～10g/ml/ml。
根据所使用的溶剂，由于沸点不同，两种或两种以上溶剂混合时，使固体全部溶解的温度为50～100℃。温度低于50℃，使用的溶剂量大，收率较低；通常温度为70～95℃时固体全部溶解，因此没有必要加热超过100℃，为减少不必要的能源消耗，优选的混合加热温度为70～95℃。
固体全溶后，既可以在使固体全溶解的温度下，保温一段时间，也可以直接冷却降温。根据溶剂与非布索坦固体配比不同，当过饱和时，即使不降温，在固体溶解的温度下，也会有A晶型析出。
本发明对搅拌没有特殊要求，快速搅拌和缓慢搅拌均能制备A晶型。加入晶种或不加晶种均能制备出A晶型。在制备非布索坦A晶型过程中，快速冷却析晶和缓慢冷却析晶均能制备非布索坦A晶型。实际制备过程中，可根据对粒度要求不同，选择适当的析晶条件。
2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸（非布索坦）通常由式（2）所示的化合物2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯（本发明中简称，非布索坦乙酯）在含有乙醇的溶剂中，经过碱性水解后再酸化制得。当反应未进行彻底（原料剩余）时，非布索坦乙酯作为杂质在非布索坦API中存在很难除去；另外，非布索坦乙酯发生完全碱性水解后，在酸化过程中或后续的含有乙醇的溶剂精制过程中也可能会发生酯化副反应重新生成。
式（2）：2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯
本发明人对非布索坦原料药晶型进行了深入研究，发明了选择性制备非布索坦A晶型的制备方法。本发明与专利文献CN102471295中提供的方法相比较，以酯类溶剂或甲基叔丁基醚替代正庚烷或正己烷（脂肪烃），不仅能选择性地制备A晶型；并且发现能够几乎除去所有的非布索坦乙酯杂质，具有更强的精制作用。对于本发明的除杂效果，推断可能基于相似相容原理，改善了混合溶剂系统对非布索坦乙酯杂质（原料剩余或碱性水解后酸化过程中或含有乙醇的溶剂精制过程中产生的杂质）的溶解性。
本发明与文献已报道的制备方法比较具有如下优点：
1、本发明所使用的溶剂体系可选择性得制备非布索坦A晶体；
2、具有更强的纯化效果，可得到不含有杂质-非布索坦乙酯的非布索坦；
3、本发明所使用的溶剂皆为毒性较小的第三类溶剂，环境友好，适于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1中2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸的A晶型的粉末X射线衍射图（XRPD）及峰列表；
图2为实施例1中2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸的A晶型的红外谱图（IR）。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
测试XRPD的仪器为Bruker D8advance，测试条件如下：
X射线管：Cu-Kα靶；
管压：40KV；管电流：40mA；
扫描角度：3-40°
扫描速度：0.1s/step
测试IR的仪器为岛津FTIR8000系列。
实施例中的干燥温度没有严格的限制，一般选择100度以下。
实施例1
5.0g非布索坦固体加入6ml正丙醇，加热至85℃，加入50ml乙酸异丙酯后，固体全部溶解，然后降温至0～5℃，过滤析出的晶体后进行干燥，得非布索坦4.24g，收率84.8%，m.p=208.6～208.7℃。HPLC纯度：99.90%。非布索坦乙酯未检出。将制备得到的非布索坦样品进行XRPD和IR检测，检测结果如图1和图2。图中的主要峰值如下表1所示：
表1
由图1和表1可知，该样品的X射线粉末衍射谱图中，以反射角2θ表示，大致在6.748、7.329、12.963、13.441、16.298、16.653、17.621、19.164、19.726、20.868、21.129、22.094、22.869、23.191、23.976、24.433、24.840、25.683、26.040、26.860、29.170、31.013、31.273、36.686及38.433处存在特征峰，与文献CN102471295中提供的特征峰数据基本一致（检测仪器不同）。同时由图2可知，该样品约在1676.0cm-1处有吸收峰，与专利文献CN1275126报道的大约在1678cm-1的吸收峰一致，所以根据XRPD和IR检测结果可知该样品为A晶型。
实施例2
5.0g非布索坦固体加入40ml乙酸异丙酯，加热至85℃回流，加入6ml正丙醇，固体全部溶解，然后降温至20～25℃，过滤析出的晶体后进行干燥，得非布索坦3.62g，收率72.4%，XRPD和IR显示所得晶体为A晶型（XRPD和IR检测结果同实施例1），m.p=208.7～208.9℃。HPLC纯度：99.91%。非布索坦乙酯未检出。
实施例3
5.0g非布索坦固体加入40ml乙酸正丙酯，加热至95℃，加入2.5ml正丙醇，固体全部溶解，然后降温至-10～-5℃，过滤析出的晶体后进行干燥，得非布索坦4.0g，收率80.0%，XRPD和IR显示所得晶体为A晶型（XRPD和IR检测结果同实施例1），m.p=208.5～208.6℃。HPLC纯度：99.93%。非布索坦乙酯未检出。
实施例4
5.0g非布索坦固体加入40ml乙酸正丁酯和1.5ml正丙醇，加热至95℃，固体全部溶解，然后降温至30～35℃，过滤析出的晶体后进行干燥，得非布索坦4.18g，收率83.6%，XRPD和IR显示所得晶体为A晶型（XRPD和IR检测结果同实施例1），m.p=208.2～208.5℃。HPLC纯度：99.92%。非布索坦乙酯未检出。
实施例5
10.0g非布索坦固体加入80ml乙酸异丁酯和8ml正丙醇，加热至98℃，固体全部溶解，然后降温至20～25℃，过滤析出的晶体后进行干燥，得非布索坦8.26g，收率82.6%，XRPD和IR显示所得晶体为A晶型（XRPD和IR检测结果同实施例1），m.p=208.5～208.7℃。HPLC纯度：99.91%。非布索坦乙酯未检出。
实施例6
10.0g非布索坦固体加入80ml甲基叔丁基醚，加热至55℃回流，加入38ml正丙醇，固体全部溶解，然后降温至30～35℃，过滤析出的晶体后进行干燥，得非布索坦5.63g，收率56.3%，XRPD和IR显示所得晶体为A晶型（XRPD和IR检测结果同实施例1），m.p=208.3～208.5℃。HPLC纯度：99.89%。非布索坦乙酯未检出。
实施例7
10.0g非布索坦固体加入80ml乙酸正丁酯，加热至95℃，加入3ml无水乙醇，固体全部溶解，然后降温至10～15℃，过滤析出的晶体后进行干燥，得非布索坦7.94g，收率79.4%，XRPD和IR显示所得晶体为A晶型（XRPD和IR检测结果同实施例1），m.p=208.1～208.5℃。HPLC纯度：99.92%。非布索坦乙酯未检出。
实施例8
10.0g非布索坦固体加入80ml乙酸正丁酯和9ml异丙醇，加热至95℃，固体全部溶解，然后降温至30～35℃，过滤析出的晶体后进行干燥，得非布索坦7.37g，收率73.7%，XRPD和IR显示所得晶体为A晶型（XRPD和IR检测结果同实施例1），m.p=208.0～208.1℃。HPLC纯度：99.92%。非布索坦乙酯未检出。
实施例9
10.0g非布索坦固体加入90ml乙酸正丁酯，加热至95℃，加入10ml1-丁醇，固体全部溶解，然后降温至20～25℃，过滤析出的晶体后进行干燥，得非布索坦7.40g，收率74.0%，XRPD和IR显示所得晶体为A晶型（XRPD和IR检测结果同实施例1），m.p=208.1～208.5℃。HPLC纯度：99.90%。非布索坦乙酯未检出。
实施例10
10.0g非布索坦固体加入90ml乙酸正丁酯，加热至95℃，加入8ml2-丁醇，固体全部溶解，然后降温至30～35℃，过滤析出的晶体后进行干燥，得非布索坦A晶体7.55g，收率75.5%，XRPD和IR显示所得晶体为A晶型（XRPD和IR检测结果同实施例1），m.p=208.0～208.1℃。HPLC纯度：99.91%。非布索坦乙酯未检出。
实施例11
10.0g非布索坦固体加入85ml乙酸正丁酯，加热至95℃，加入12ml丙酮，固体全部溶解，然后降温至20～25℃，过滤析出的晶体后进行干燥，得非布索坦8.55g，收率85.5%，XRPD和IR显示所得晶体为A晶型（XRPD和IR检测结果同实施例1），m.p=208.4～208.5℃。HPLC纯度：99.90%。非布索坦乙酯未检出。
实施例12
5.0g非布索坦固体加入10ml乙酸乙酯和40ml乙酸正丁酯，加热至78℃，固体全部溶解，然后降温至0～5℃，过滤析出的晶体后进行干燥，得非布索坦3.18g，收率63.6%，XRPD和IR显示所得晶体为A晶型（XRPD和IR检测结果同实施例1），m.p=208.0～208.2℃。HPLC纯度：99.93%。非布索坦乙酯未检出。
比较例1
（1）样品制备：
将45g2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯加入500ml三口反应瓶中，并向反应瓶内加入250g甲酸和18g甲酸钠，再一次性加入10g盐酸羟胺，加热回流反应，TLC监控反应结束后，后处理得到类白色固体非布索坦乙酯40.6g。HPLC纯度：99.6%。m.p=176.4～177.0℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(t,3H),3.76(s,3H),4.37(q,2H),7.05(d,1H),8.04(dd,1H),8.15(d,1H)。
将20.0g非布索坦乙酯加入到250ml三口反应瓶中，并向反应瓶内加入200g95%乙醇和2.6g氢氧化钠，60℃保温2小时，反应结束，后处理得到非布索坦粗品15.8g。非布索坦HPLC纯度：99.82%。非布索坦乙酯的HPLC纯度：0.015%。
（2）采用现有技术方案制备非布索坦A晶型：
取上述非布索坦5克（HPLC纯度：99.82%），采用CN102471295公开的方法A晶型制备方法，加入20ml正丙醇和40ml正庚烷加热至80-85度，全部溶解后冷却降温，后处理得到4.5克非布索坦，XRPD和IR显示所得晶体为A晶型，m.p=208.5～208.6℃。非布索坦HPLC纯度：99.89%。非布索坦乙酯的HPLC纯度：0.012%。
（3）采用本发明的方法制备非布索坦A晶型：
取上述非布索坦5克（HPLC纯度：99.82%），采用本发明A晶型制备方法，加入2ml正丙醇和40ml乙酸正丙酯，加热使固体全部溶解后冷却降温，后处理得到4.4克非布索坦，XRPD和IR显示所得晶体为A晶型，m.p=208.4～208.6℃。非布索坦HPLC纯度：99.92%。非布索坦乙酯未检出。
由上述对比例可知，采用本发明的方法，在制备非布索坦A晶型的同时，彻底去除了杂质非布索坦乙酯。
Claims (8)
1.一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸A晶型的制备方法，包括：将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与溶剂I和溶剂II混合加热，使其全溶，冷却析晶，得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸A晶型；所述的溶剂I选自乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种；所述的溶剂II选自乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与溶剂I和溶剂II的质量体积比为1:0.1～10:3～40g/ml/ml；
所述的混合加热温度为50-100℃。
2.根据权利要求1所述的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸A晶型的制备方法，其特征在于，所述的溶剂I为1-丙醇、1-丁醇，2-丙醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸A晶型的制备方法，其特征在于，所述的溶剂II为乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸A晶型的制备方法，其特征在于，所述的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与溶剂I的质量体积比为1:0.1～5g/ml。
5.根据权利要求4所述的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸A晶型的制备方法，其特征在于，所述的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与溶剂I和溶剂II的质量体积比为1:0.1～5：8～10g/ml/ml。
6.根据权利要求1所述的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸A晶型的制备方法，其特征在于，所述的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与溶剂II的质量体积比为1:5～10g/ml。
7.根据权利要求6所述的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸A晶型的制备方法，其特征在于，所述的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与溶剂I和溶剂II的质量体积比为1:0.3～4：5～10g/ml/ml。
8.根据权利要求1所述的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸A晶型的制备方法，其特征在于，所述的混合加热温度为70-95℃。
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