[go: up one dir, main page]

SK285216B6 - Spôsob prípravy kryštalickej formy N-(4-trifluórmetylfenyl)-5- metyl-izoxazol-4-karboxamidu - Google Patents

Spôsob prípravy kryštalickej formy N-(4-trifluórmetylfenyl)-5- metyl-izoxazol-4-karboxamidu Download PDF

Info

Publication number
SK285216B6
SK285216B6 SK1521-2001A SK15212001A SK285216B6 SK 285216 B6 SK285216 B6 SK 285216B6 SK 15212001 A SK15212001 A SK 15212001A SK 285216 B6 SK285216 B6 SK 285216B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
modification
organic solvent
formula
water
temperature
Prior art date
Application number
SK1521-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Holger Faasch
Udo Hedtmann
Uwe Westenfelder
Erich Paulus
Original Assignee
Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19734438A external-priority patent/DE19734438A1/de
Priority claimed from DE1997156093 external-priority patent/DE19756093A1/de
Application filed by Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh filed Critical Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
Publication of SK285216B6 publication Critical patent/SK285216B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Opisuje sa spôsob prípravy kryštalickej modifikácie 1 zlúčeniny vzorca (I), ktorý spočíva v tom, žea) zlúčenina vzorca (I), ktorá nie je v modifikácii 1, alebo zmes modifikácie 1 a ďalších kryštalických foriem zlúčeniny vzorca (I) zavedie do organického rozpúšťadla alebo do zmesi organických rozpúšťadiel a vody, potom sa b) získaná zmes zohreje na teplotu od 41 °C po teplotu varu organického rozpúšťadla a c) získaný roztok sa zriedi vodou alebosa organické rozpúšťadlo oddestiluje do tej miery, aby pomer množstva organického rozpúšťadla k množstvu vody bol 4 : 1 až 0,3 : 1 a d) uskutoční sa kryštalizácia pri teplote vyššej ako 40 °C.

Description

Vynález sa týka spôsobu prípravy kryštalickej formy N-(4-trifluórmetylfenyl)-5-metyl-izoxazol-4-karboxamidu.
Doterajší stav techniky
N-(4-Trifluórmetylfenyl)-5-metyl-izoxazol-4-karboxamidové zlúčeniny, spôsob ich prípravy a ich protizápalové vlastnosti sú opísané v dokumente EP 013 376.
Farmaceutické použitie týchto zlúčenín na liečenie kožných ochorení je opísané aj v dokumente EP 617 959.
Dokument WO 91/17748 sa týka derivátov izoxazol-4-karboxamidu a hydroxyalkylidén-kyanoacetamidu, ktoré sú vhodné na liečbu rakovinových ochorení. Niektoré z týchto derivátov sú vhodné aj na liečbu reumatických chorôb.
Ďalšie farmaceutické použitie derivátov izoxazol-4-karboxamidu je opísané aj v nemeckej prihláške DE 25 24 959.
Podstata vynálezu
Nová, dobre rozpustná kryštalická modifikácia (modifikácia 2) zlúčeniny vzorca (I)
(I) má vdifŕakčnom rôntgenograme pri transmisii fokusovanom Debye-Scherrerovým prechodom lúčov použitím CuKalfal-žiarenie čiary pri nasledujúcich difrakčných uhloch 2teta (°):
čiary silnejšej 10,65 14,20 14,80 16,10 21,70
intenzity: 23,15 24,40 24,85 25,50 25,85
26,90 29,85
čiary strednej intenzity: 7,40 9,80 13,10 15,45 16,80
20,70 28,95 21,45 22,80 23,85 27,25
Difrakčný rôntgenogram uvedenej modifikácie 2 získaný použitím Cu-Ka)fal-žiarenia je znázornený na pripojenom obr. 1. Na získanie tohto difrakčného rôntgenogramu sa použil dvojobvodový difraktometer STADIP firmy Stoe (Darmstadt, Spolková republika Nemecko), alebo počítačom zaistený jednokryštálový difraktometer R3 m/V firmy Siemens (použité žiarenie: MoKalfa).
Infračervené spektrum modifikácie 2 zlúčeniny vzorca (I) (1 mg v 300 mg KBr), získanej použitím infračerveného spektrofotometra má nasledujúce hlavné pásy (jednotka: cm/;:
1321 1481 672 3201
1607 3355 763 701
1109 1264 908 948
1065 1384 754 511
1536 1361 592 733
1663 852 427 960
1241 1014 3111 1779
1410 3297 3065 1811
1160 877 3221 484
1691 940 974 3442
831 3274 3129 3434
1188 894 628
Uvedené vlnočty sú tu zoradené podľa rastúcej intenzity. Infračervené spektrum modifikácie 2 zlúčeniny vzorca (I) príkladu 1 je ďalej znázornené na pripojenom obrázku 3, pričom v zobrazenom grafe je na osi poradníc vynesená transmisia v percentách a na osi úsečiek je vynesený vlnočet v cm '.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) kryštalizuje v modifikácii 2 v priestorovej skupine P2j/c s 8 molekulami v elementárnej bunke. Molekuly zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa vyskytujú ako diméry, ktoré vznikajú z jednotlivých molekúl tvorbou väzby vodíkovým mostíkom C=O...HN (2,938 A), pričom obe molekulové roviny ležia prakticky kolmo jedna na druhú (91,2°). Obe molekuly majú veľmi rozdielnu konformáciu. Uhly 5- a 6-členného kruhu zvierané so stredovou karbonylovou skupinou sú 5,4° a 2,2°, prípadne 23,4° a 23,1°. Posledné uvedené stočenie vytvára sférické predpoklady na to, aby bola možná väzba vodíkovým mostíkom medzi obidvoma molekulami.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) je známou zlúčeninou, ktorá je známa buď pod označením Leflunomid (HWA 486). Táto zlúčenina sa môže získať spôsobom opísaným v patentovom dokumente US 4 284 786 (zodpovedá EP 013 376). Kryštály tejto zlúčeniny získanej rekryštalizáciou napríklad z toluénu však majú kryštalickú modifikáciu 1. Difrakčný rôntgenogram (Cu-Ka|6l-žiarenie) modifikácie 1 je znázornený na pripojenom obr. 2, pričom modifikácia 1 uvedenej zlúčeniny má v uvedenom rôntgenograme charakteristické čiary pri nasledujúcich difrakčných uhloch lteta(°):
čiary silnejšej 16,70 18,90 23,00 23,65 29,05
intenzity:
čiary strednej 8,35 12,65 15,00 15,30 18,35
intenzity:
21,25 22,15 24,10 24,65 25,45
26,65 27,40 28,00 28,30
Zlúčenina vzorca (I) kryštalizuje v modifikácii 1 v priestorovej skupine P 2,/c so 4 molekulami v elementárnej bunke. Molekula je v podstate planáma. Uhol medzi planámymi skupinami atómov je menši ako 2,4°. Molekuly sú v kryštále usporiadané v zhlukoch. Molekuly ležia v zhlukoch jedna vedľa druhej a sú usporiadané antiparalelným spôsobom. Diméry v kryštálovom zväzku sú viazané veľmi slabými väzbami vodíkových mostíkov (NH...N: 3,1444 A). Skupina C=O sa nezúčastní na žiadnej väzbe vodíkovým mostíkom.
Modifikácia 1 má pri teplote 37 °C rozpustnosť vo vode 25 mg/l.
Predmetom vynálezu je nový spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) v modifikácii 1. Týmto novým spôsobom sa môžu cielene previesť tiež zmesi obsahujúce modifikáciu 1 a 2 na modifikáciu 1. S týmto cieľom sa napríklad kryštály modifikácie 2 alebo zmesi modifikácie 1 a 2 rozpustia v rozpúšťadle. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad s vodou miešateľné rozpúšťadlá, akými sú alkoholy obsahujúce 1 až 4 uhlíkové atómy, ako napríklad metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol alebo izobutanol, ale tiež ketóny, ako acetón alebo metyletylketón. Vhodné sú tiež zmesi organických rozpúšťadiel s vodou, napríklad asi 40 až 90 % roztok izopropanolu vo vode. Rozpustenie sa výhodne uskutočňuje pri zvýšenej teplote dosahujúcej až teplotu varu použitého rozpúšťadla. Horúci roztok sa potom udržuje určitý čas na teplote varu, aby sa dosiahlo úplné rozpustenie zlúčeniny vzorca (I). Potom sa prefíltrovaný roztok chladí tak pomaly, aby sa vytvorili len kryštály modifikácie 1. Výhodne sa roztok chladí na koncovú teplotu 20 až -10 °C, hlavne na teplotu 10 až -5 °C, obzvlášť výhodne na teplotu 10 až 5 °C. Kryštály sa potom oddelia a premyjú najskôr izopropanolom a potom vodou. Vysušenie kryštálov sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote 60 °C pri zníženom tlaku alebo pri normálnom tlaku.
Výhodný spôsob spočíva v tom, že sa zlúčenina vzorca (I) rozpustí v 80 % izopropanolu pri teplote varu izopropanolu pri normálnom tlaku alebo pri zníženom tlaku, a potom sa získaný horúci roztok pomaly ochladí takým spôsobom, aby kryštalizácia prebehla pri teplote vyššej ako 40 °C, výhodne pri teplote 40 až 85 °C, obzvlášť výhodne pri teplote 45 až 80 °C, hlavne pri teplote 50 až 70 °C. Vylúčené kryštály sa potom viackrát premyjú izopropanolom a vysušia pri zníženom tlaku. Kryštalizácia sa môže vykonať bez zaočkovania zárodočnými kryštálmi modifikácie 1, ale výhodne sa uskutočňuje v prítomnosti zárodočných kryštálov modifikácie 1, ktoré sa zavedú do roztoku obsahujúceho zlúčeninu vzorca (I). Uvedené pridanie zárodočných kryštálov sa môže tiež uskutočniť niekoľkokrát pri rôznych teplotách.
Množstvo zárodočných kryštálov závisí od množstva roztoku a môže ho odborník ľahko stanoviť.
Obzvlášť výhodný spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) v modifikácii 1 spočíva v tom, že sa
a) zlúčenina vzorca (I), ktorá nie je v modifikácii 1, alebo zmes modifikácie 1 a ďalších kryštalických foriem zlúčeniny vzorca (I) zavedie do organického rozpúšťadla alebo do zmesi organických rozpúšťadiel a vody, potom sa
b) získaná zmes zohreje na teplotu od 41 °C do teploty varu organického rozpúšťadla a
c) získaný roztok sa zriedi s vodou alebo sa organické rozpúšťadlo oddestiluje do tej miery, aby pomer množstva organického rozpúšťadla k množstvu vody bol 4 : 1 až 0,3 : 1, potom sa
d) vykoná kryštalizácia pri teplote vyššej ako 40 °C. Výhodne sa roztok po stupni b) prefiltruje.
Týmto obzvlášť výhodným spôsobom sa môžu tiež zmesi obsahujúce modifikáciu 1 a 2 cielene previesť na modifikáciu 1. S týmto cieľom sa kryštály modifikácie 2 alebo zmesi modifikácie 1 a modifikácie 2 rozpustia v zmesi obsahujúcej organické rozpúšťadlo a vodu. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad s vodou miešateľné rozpúšťadlá, akými sú napríklad alkoholy obsahujúce 1 až 4 uhlíkové atómy, napríklad metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol alebo izobutanol, ale tiež ketóny, ako acetón alebo metyletylketón.
Výhodne zmesi obsahujú organické rozpúšťadlo a vodu v pomere 1 : 1 až 8 : 1, výhodne v pomere 2 : 1 až 6 : 1, hlavne v pomere 3 : 1 až 5 : 1.
Príprava roztoku sa výhodne uskutočňuje pri zvýšenej teplote, hlavne pri teplote od 41 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla. Zohriaty roztok sa napríklad udržuje určitý čas na teplote varu rozpúšťadla, aby sa zaručilo úplné rozpustenie zlúčeniny vzorca (I). Rozpustenie sa môže vykonať pri zvýšenom tlaku. Potom sa roztok prefiltruje. Použitý filter má priemer pórov od asi 0,1 do 200 pm. K prefiltrovanému roztoku sa potom pridá voda, ktorá má výhodne rovnakú teplotu ako prefíltrovaný roztok, alebo sa organické rozpúšťadlo oddestiluje. Získaný roztok výhodne obsahuje organické rozpúšťadlo od 4 : 1 do 0,3 : 1, výhodne v pomere od 2 : 1 do 0,6 : 1, hlavne v pomere od 1,6 : 1 do 0,8 : 1. Potom sa roztok pomaly ochladí až na minimálnu teplotu 40 °C. Kryštály sa oddelia a premyjú najskôr izopropanolom a potom vodou. Vysušenie kryštálov sa uskutočňuje výhodne pri zvýšenej teplote, hlavne pri teplote 60 °C, pri zníženom tlaku alebo pri normálnom tlaku.
Obzvlášť výhodný spôsob spočíva v tom, že sa zlúčenina vzorca (I) rozpustí v zmesi izopropanolu a vody v pomere 4 : 1 až 5 : 1 pri teplote varu izopropanolu pri normálnom tlaku alebo zníženom tlaku, potom sa získaný roztok prefiltruje. Potom sa k horúcemu roztoku pridá toľko rovnako teplej vody, že pomer izopropanolu a vody je 2 : 1 až 0,8 : 1. Potom sa vykoná kryštalizácia pri teplote vyššej ako 40 °C, výhodne pri teplote 40 až 85 °C, obzvlášť výhodne pri teplote 45 až 80 °C, hlavne pri teplote 50 až 70 °C. Vylúčené zlúčeniny sa potom viackrát premyjú izopropanolom a vysušia pri zníženom tlaku.
Ďalší spôsob prípravy modifikácie 1 a z modifikácie 2 alebo zo zmesi obsahujúcej modifikáciu 1 a modifikáciu 2 spočíva v tom, že sa kryštály zohrejú na teplotu viac ako 40 °C až 130 °C, výhodne na teplotu 50 až 110 °C, hlavne na teplotu 70 až 150 °C, obzvlášť výhodne na teplotu 100 °C. Prevedenie modifikácie 1 je závislé od použitej teploty a trvá napríklad pri teplote 100 °C 2 až 5 hodín, výhodne 2 až 3 hodiny.
Ďalší spôsob prípravy modifikácie 1 spočíva v tom, že sa pripraví suspenzia obsahujúca kryštály modifikácie 2 alebo zmesi modifikácie 1 a modifikácie 2 a rozpúšťadlo. Modifikácia 1 zlúčeniny vzorca (I) sa potom získa zohriatím suspenzie kryštálov v rozpúšťadle na teplotu vyššiu ako 40 °C, výhodne na teplotu 41 až 100 °C, hlavne na teplotu 50 až 70 °C. Príprava je v podstate závislá od teploty. Výhodnými rozpúšťadlami sú rozpúšťadlá, v ktorých je zlúčenina vzorca (I) zle rozpustná. Tak sa môžu napríklad použiť voda alebo vodné roztoky alkoholov obsahujúcich 1 až 4 uhlíkové atómy a/alebo ketóny, akými sú metyletylketón alebo acetón. Spravidla sa zohrieva vodná suspenzia, výhodne počas miešania alebo trepania. Teplotné spracovanie sa uskutočňuje tak dlho, až sa dosiahne úplná premena modifikácie 2 na modifikáciu 1.
Úplné prevedenie modifikácie 2 na modifikáciu 1 je závislé od teploty a trvá spravidla pri teplote 50 °C 20 až 28 hodín, výhodne 24 hodín. Kontrola priebehu reakcie sa uskutočňuje rôntgenograficky alebo IC-spektroskopicky, pričom sa v priebehu reakcie odoberajú zodpovedajúce vzorky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcej časti opisu sa vynález bližšie objasni použitím príkladu jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tento príklad má len ilustračný charakter a nijako neobmedzuje rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.
SK 285216 Β6
Príklad 1
Príprava modifikácie 1
Vodou zvlhčený Leflunomid sa najskôr rozpustil v zmesi izopropanolu a vody (16 kg surového Leflunomidu v surovom stave sa rozpustilo v 28 litroch izopropanolu a v množstve vody, ktoré spoločne s obsahom vlhkosti vlhkého produktu predstavuje celkové množstvo vody rovnajúce sa 9 litrom).
Získaný roztok sa potom zohrial na teplotu 78 až 82 °C a pri tejto teplote sa miešal počas 25 minút, a potom sa prefiltroval cez tlakovú nálevku do kotlíka, ktorý sa predtým vyhrial na uvedenú teplotu. Tlaková nálevka sa prepláchla takým množstvom izopropanolu, ktoré spoločne s použitým množstvom izopropanolu (iPrOH) poskytuje pomer ÍPrOH/voda rovnajúci sa 4 : 1 (tu je toto množstvo 4 litre). Potom sa pridá voda (32 1, ÍPrOH/voda = 0,8 : 1), ktorá je rovnako zohriata na teplotu 78 až 82 °C. Pritom sa roztok už zakalí. Roztok sa potom v priebehu 20 minút ochladí na teplotu asi 65 °C, potom sa pri tejto teplote udržuje počas asi 40 minút. Ďalej sa roztok ochladí na teplotu 40 °C a pri tejto teplote sa roztok mieša počas 20 minút. Získaný produkt sa potom izoluje odstredením. Výsledky štyroch šarží sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabuľka 2
Šarža Východisková koncentrácia (g/1) Pomer iPrOH/H2O Koncová koncentrácia (g/i) Podiel kryštálov modifikácie 2 (%) Výťažok (%)
1 600 4:1 600 nestanovený 73,2
2 600 3 : 1 563 nižší ako 0,4 71,4
3 400 2 : 1 333 nižší ako 0,4 70,5
4 400 0,8: 1 222 nižší ako 0,4 85,6
Stanovenia sa vykonali práškovou difrakčnou rontgenografiou. Podiel modifikácie 2 bo) vždy pod medzou citlivosti metódy stanovenia, ktorá je asi 0,4 %.

Claims (12)

1. Spôsob prípravy modifikácie 1 zlúčeniny vzorca (I) (I), ktorá má v difŕakčnom róntgenograme pri transmisii fokusovaným Debye-Scherrerovým prechodom lúčov použitím Cu-Ka|fai-žiarenie čiary pri nasledujúcich difrakčných uhloch 2teta (°):
čiary silnejšej 16,70 18,90 23,00 23,65 29,05 intenzity: čiary strednej 8,35 12,65 15,00 15,30 18,35 intenzity: 21,25 22,15 24,10 24,65 25,45 26,65 27,40 28,00 28,30
vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca (I), ktorá nie je v modifikácii 1, alebo zmes modifikácie 1 a modifikácie 2 zlúčeniny vzorca (I), ktorá má v difŕakčnom róntgenograme pri transmisii fokusovaným Debye-Scherrerovým prechodom lúčov použitím Cu-Kalfal-žiarenie čiary pri nasledujúcich difrakčných uhloch 2teta (°):
Čiary silnejšej 10,65 14,20 14,80 16,10 21,70 intenzity: 23,15 24,40 24,85 25,50 25,85 26,90 29,85 Čiary strednej 7,40 9,80 13,10 15,45 16,80 intenzity: 20,70 21,45 22,80 23,85 27,25 28,95
sa rozpustí v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organického rozpúšťadla s vodou a nechá sa vykryštalizovať pri teplote vyššej ako 40 °C, výhodne pri teplote 41 až 80 °C, hlavne pri teplote 50 až 70 °C.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa
a) zlúčenina vzorca (I), ktorá nie je v modifikácii 1, alebo zmes modifikácie 1 a ďalších kryštalických foriem zlúčeniny vzorca (I) zavedie do organického rozpúšťadla alebo do zmesi organických rozpúšťadiel a vody, potom sa
b) získaná zmes zohreje na teplotu od 41 °C po teplotu varu organického rozpúšťadla a
c) získaný roztok sa zriedi vodou alebo sa organické rozpúšťadlo oddestiluje do tej miery, aby pomer množstva organického rozpúšťadla k množstvu vody bol 4 : 1 až 0,3 : 1, potom sa
d) vykoná kryštalizácia pri teplote vyššej ako 40 °C.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa získaný roztok po stupni b) prefiltruje.
4. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa ako organické rozpúšťadlo použije metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol, acetón, metyletylketón alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
5. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 2 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa zmes organického rozpúšťadla a vody podľa stupňa b) zohreje na teplotu 40 až 85 °C.
6. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 2 až 4, vyznačujúci sa tým, že pomer organického rozpúšťadla a vody v stupni a) je 1 : 1 až 8 : 1, výhodne 2 : 1 až 6 : 1, najmä 3 : 1 až 5 : 1.
7. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 3 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa zohriata zmes prefiltruje cez filter s priemerom pórov 0,1 až 200 pm.
8. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 2 až 7, vyznačujúci sa tým,žc pomer organického rozpúšťadla a vody v stupni c) je 2 : 1 až 0,1 : 1, výhodne 1,6 : 1 až 0,8 : 1.
9. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa pri kryštalizácii zníži teplota z 83 až 85 °C na teplotu o niečo vyššiu ako 40 °C.
SK 285216 Β6
10. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že organickým rozpúšťadlom je izopropanol, teplota pri rozpustení zlúčeniny vzorca (I) je 85 °C, použitý filter má priemer pórov 1 pm, pomer izopropanolu a vody vo filtráte je 1,6 : 1 až 0,8 : 1 a kryštalizácia sa uskutočňuje pri ochladení z teploty 83 °C na teplotu asi 41 °C.
11. Spôsob prípravy modifikácie 1 vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca (I), ktorá nie jc v modifikácii 1, alebo zmes modifikácie 1 a modifikácie 2 zohreje v suspenzii na teplotu vyššiu ako 40 °C, hlavne na teplotu 41 až 100 °C, výhodne na teplotu 50 až 70 °C.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že suspenziou je vodná suspenzia.
SK1521-2001A 1997-08-08 1998-08-06 Spôsob prípravy kryštalickej formy N-(4-trifluórmetylfenyl)-5- metyl-izoxazol-4-karboxamidu SK285216B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19734438A DE19734438A1 (de) 1997-08-08 1997-08-08 Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid
DE1997156093 DE19756093A1 (de) 1997-12-17 1997-12-17 Verfahren zur Herstellung einer Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK285216B6 true SK285216B6 (sk) 2006-09-07

Family

ID=26038983

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1521-2001A SK285216B6 (sk) 1997-08-08 1998-08-06 Spôsob prípravy kryštalickej formy N-(4-trifluórmetylfenyl)-5- metyl-izoxazol-4-karboxamidu
SK1058-98A SK282641B6 (sk) 1997-08-08 1998-08-06 Kryštalická forma N-(4-trifluórmetylfenyl)-5-metyl-izoxazol-4- karboxamidu, spôsob jej prípravy, liečivo, ktoré ju obsahuje, a jej použitie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1058-98A SK282641B6 (sk) 1997-08-08 1998-08-06 Kryštalická forma N-(4-trifluórmetylfenyl)-5-metyl-izoxazol-4- karboxamidu, spôsob jej prípravy, liečivo, ktoré ju obsahuje, a jej použitie

Country Status (28)

Country Link
US (5) US6060494A (sk)
EP (2) EP0903345B1 (sk)
JP (2) JPH11124372A (sk)
KR (2) KR100544041B1 (sk)
CN (2) CN1089759C (sk)
AR (1) AR015418A1 (sk)
AT (2) ATE207065T1 (sk)
AU (1) AU752764B2 (sk)
BR (1) BR9806568A (sk)
CA (1) CA2245267C (sk)
CZ (3) CZ292943B6 (sk)
DE (2) DE59801792D1 (sk)
DK (2) DK0903345T3 (sk)
ES (2) ES2166205T3 (sk)
GR (1) GR3034814T3 (sk)
HK (2) HK1017681A1 (sk)
HU (2) HU229232B1 (sk)
ID (1) ID20667A (sk)
IL (1) IL125671A (sk)
NO (1) NO310871B1 (sk)
NZ (1) NZ331270A (sk)
PL (1) PL192126B1 (sk)
PT (2) PT903345E (sk)
RU (1) RU2224753C2 (sk)
SK (2) SK285216B6 (sk)
TR (2) TR200600582A1 (sk)
TW (1) TW593288B (sk)
UA (1) UA54411C2 (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0903345B1 (de) * 1997-08-08 2000-10-04 Aventis Pharma Deutschland GmbH Kristallform von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid
DE19908527C2 (de) 1999-02-26 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid
AU779931B2 (en) * 1999-12-16 2005-02-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide
ES2237553T3 (es) * 2000-02-15 2005-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Procedimiento para la sintesis de leflunomida.
WO2002040458A1 (fr) * 2000-11-17 2002-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'isoxazole
GB0123571D0 (en) 2001-04-05 2001-11-21 Aventis Pharm Prod Inc Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis
US7429593B2 (en) 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
WO2003068239A1 (fr) * 2002-02-12 2003-08-21 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Nouveaux medicaments d'usage externe
US20050158371A1 (en) * 2002-02-12 2005-07-21 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel external agent
ES2232332T3 (es) * 2003-03-12 2007-08-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Composiciones farmaceuticas estables de desloratadina.
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
JP4223428B2 (ja) * 2004-03-31 2009-02-12 富士通メディアデバイス株式会社 フィルタおよびその製造方法
WO2007067710A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
CN101143834B (zh) * 2006-09-15 2010-09-08 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的多晶型及其制备方法
UY31695A (es) * 2008-03-10 2009-11-10 Takeda Pharmaceutical Cristal de compuestos de bencimidazol
CN104666238B (zh) 2009-09-18 2018-04-06 赛诺菲 稳定性提高的(z)‑2‑氰基‑3‑羟基‑丁‑2‑烯酸‑(4’‑三氟甲基苯基)‑酰胺片剂制剂
CN103977594B (zh) * 2014-06-03 2016-02-17 江苏九九久科技股份有限公司 一种结晶方法
US9895370B2 (en) * 2015-11-19 2018-02-20 Pharmedix.Co., Ltd Pharmaceutical composition for preventing or treating of cirrhosis of liver comprising G protein coupled receptor 119 ligand as an active ingredient
CN109180599A (zh) * 2018-09-03 2019-01-11 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种来氟米特新晶型化合物及其制备方法
CN112898215B (zh) * 2021-02-04 2022-11-08 美罗药业股份有限公司 一种来氟米特晶型i的制备方法
CN114716388B (zh) * 2021-11-04 2024-02-13 江苏冠军科技集团股份有限公司 一种磺胺-银化合物及其制备方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2524959C2 (de) * 1975-06-05 1983-02-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
ES448386A1 (es) * 1975-06-05 1978-04-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico.
DE2525959A1 (de) * 1975-06-11 1977-02-10 Focke Pfuhl Verpack Automat Verpackung fuer zigaretten, zigarillos etc.
DE2854439A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Hoechst Ag Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung
IL63968A (en) * 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US4935434A (en) * 1988-01-26 1990-06-19 Bristol-Myers Company Antiarthritic isoxazole-4-carboxamides
US5583150A (en) * 1989-08-18 1996-12-10 Alcon Laboratories, Inc. 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides and 2-hydroxyethylidene-cyano acetic anilides for the treatment of ocular diseases
DK0527736T3 (da) * 1990-05-18 1997-10-20 Hoechst Ag Isoxazol-4-carboxylsyreamider og hydroxyalkyliden-cyanoacetamider, lægemidler indeholdende disse forbindelser og anvendelsen af disse lægemidler.
DE4127737A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Hoechst Ag Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen
GB9209330D0 (en) * 1992-04-30 1992-06-17 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
ES2124800T3 (es) * 1993-01-08 1999-02-16 Hoechst Ag Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 1 beta.
ATE174219T1 (de) * 1993-01-08 1998-12-15 Hoechst Ag Verwendung von leflunomid zur hemmung von tumornekrosefaktor alpha
ATE174220T1 (de) * 1993-01-08 1998-12-15 Hoechst Ag Verwendung von leflunomid zur hemmung von interleukin 8
TW314467B (sk) * 1993-03-31 1997-09-01 Hoechst Ag
GB9320299D0 (en) * 1993-10-01 1993-11-17 Roussel Lab Ltd Isoxazole derivatives
US5610173A (en) * 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
ATE194912T1 (de) * 1994-10-17 2000-08-15 Aventis Pharma Ltd Mittel zur vorsorge und heilung von typ i allergischen krankheiten
AR001982A1 (es) * 1995-02-06 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion
DE19539638A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen
US6316479B1 (en) * 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
HRP980291A2 (en) * 1997-06-16 1999-04-30 Lin-Hua Zhang Crystalline roxifiban
EP0903345B1 (de) * 1997-08-08 2000-10-04 Aventis Pharma Deutschland GmbH Kristallform von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid
US6096770A (en) * 1998-08-03 2000-08-01 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
DE19908527C2 (de) * 1999-02-26 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid
AU779931B2 (en) * 1999-12-16 2005-02-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide
ES2237553T3 (es) * 2000-02-15 2005-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Procedimiento para la sintesis de leflunomida.
US6727272B1 (en) * 2002-07-15 2004-04-27 Unitech Pharmaceuticals, Inc. Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis

Also Published As

Publication number Publication date
HK1049481B (zh) 2005-07-08
UA54411C2 (uk) 2003-03-17
SK105898A3 (en) 1999-02-11
HUP9801844A2 (hu) 2000-02-28
HU225870B1 (en) 2007-11-28
CA2245267C (en) 2008-12-23
TW593288B (en) 2004-06-21
CZ301514B6 (cs) 2010-03-31
DE59801792D1 (de) 2001-11-22
PL327901A1 (en) 1999-02-15
HU229232B1 (en) 2013-09-30
US6552202B2 (en) 2003-04-22
CN1373126A (zh) 2002-10-09
JP2009280604A (ja) 2009-12-03
TR199801513A2 (xx) 1999-02-22
US6221891B1 (en) 2001-04-24
JPH11124372A (ja) 1999-05-11
US6060494A (en) 2000-05-09
CN1089759C (zh) 2002-08-28
TR199801513A3 (tr) 1999-02-22
US6900334B2 (en) 2005-05-31
CZ301426B6 (cs) 2010-02-24
IL125671A (en) 2002-11-10
US20030166945A1 (en) 2003-09-04
KR100588254B1 (ko) 2006-06-12
CN1208034A (zh) 1999-02-17
CA2245267A1 (en) 1999-02-08
ES2166205T3 (es) 2002-04-01
US20030027851A1 (en) 2003-02-06
CN1181064C (zh) 2004-12-22
ID20667A (id) 1999-02-11
EP0987256A1 (de) 2000-03-22
DE59800287D1 (de) 2000-11-09
CZ292943B6 (cs) 2004-01-14
HK1017681A1 (en) 1999-11-26
IL125671A0 (en) 1999-04-11
AU7887098A (en) 1999-02-18
PT987256E (pt) 2002-03-28
ATE196764T1 (de) 2000-10-15
DK0903345T3 (da) 2000-10-23
PL192126B1 (pl) 2006-09-29
BR9806568A (pt) 2000-05-16
NO983632D0 (no) 1998-08-07
US6995272B2 (en) 2006-02-07
RU2224753C2 (ru) 2004-02-27
KR20050077498A (ko) 2005-08-02
HU9801844D0 (en) 1998-10-28
CZ246898A3 (cs) 1999-02-17
AU752764B2 (en) 2002-09-26
NO983632L (no) 1999-02-09
TR200600582A1 (tr) 2006-08-21
ES2150808T3 (es) 2000-12-01
EP0903345A1 (de) 1999-03-24
DK0987256T3 (da) 2002-02-11
AR015418A1 (es) 2001-05-02
NO310871B1 (no) 2001-09-10
EP0903345B1 (de) 2000-10-04
PT903345E (pt) 2001-01-31
HU0700190D0 (en) 2007-05-02
HK1049481A1 (en) 2003-05-16
GR3034814T3 (en) 2001-02-28
HUP9801844A3 (en) 2000-04-28
KR100544041B1 (ko) 2006-09-18
EP0987256B1 (de) 2001-10-17
ATE207065T1 (de) 2001-11-15
NZ331270A (en) 2000-04-28
US20040204465A1 (en) 2004-10-14
KR19990023433A (ko) 1999-03-25
SK282641B6 (sk) 2002-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285216B6 (sk) Spôsob prípravy kryštalickej formy N-(4-trifluórmetylfenyl)-5- metyl-izoxazol-4-karboxamidu
RU2066324C1 (ru) Кристаллический дигидрат азитромицина и способ его получения
CZ20004637A3 (cs) Polymorfní forma hydrogensíranu klopidogrelu
CZ301778B6 (cs) Modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu, zpusoby jejich prípravy, jejich použití a lécivo, které je obsahuje
CZ297535B6 (cs) Způsob krystalizace inhibitoru na bázi benzoxazinonu
TWI687417B (zh) 噻蟲嗪及其用途
CZ2002404A3 (cs) Polymorfní formy torsemidu
AU2009314203B2 (en) Method for preparing a non-hydratable crystal form
KR19980064286A (ko) 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 1형)
US20200399205A1 (en) 2,2,2-trifluoroacetic acid 1-(2,4-dimethylphenyl)-2-[(3-methoxyphenyl)methylene] hydrazide polymorphs and method of making the same
EP0182572B1 (en) Novel crystalline form of benzothiazine dioxide salt
JPS5815561A (ja) ブリリアントカ−ミン６ｂの付加錯化合物の製造法
CA2531948C (en) Crystal form of n-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide
AU2001278104B8 (en) Solid forms of tin ethyl etiopurpurin and processes for producing such forms
US5596109A (en) N-t-butyl-androst-3,5-diene-17β-carboxamide-3-carboxylic acid polymorph A
CN116178274A (zh) 氯比普兰硫酸盐晶型及其制备方法
AU2001278104A1 (en) Solid forms of tin ethyl etiopurpurin and processes for producing such forms
WO1996027592A1 (en) Polymorphic b form of (e)-4-[[3-[2-(4-cyclobutyl-2-thiazolyl)ethenyl]phenyl]amino]-2,2-diethyl-4-oxobutanoic acid
CZ286266B6 (cs) Kyselina N-terc.butylandrost-3,5-dien-17beta-karboxamid-3-karboxylová v polymorfní formě a způsob její výroby

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20180806