CZ292943B6 - Krystalická modifikace 2 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methyl-isoxazol-4-karboxamidu, způsob její přípravy, léčivo tuto modifikaci obsahující a použití této modifikace pro přípravu léčiva - Google Patents
Krystalická modifikace 2 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methyl-isoxazol-4-karboxamidu, způsob její přípravy, léčivo tuto modifikaci obsahující a použití této modifikace pro přípravu léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292943B6 CZ292943B6 CZ19982468A CZ246898A CZ292943B6 CZ 292943 B6 CZ292943 B6 CZ 292943B6 CZ 19982468 A CZ19982468 A CZ 19982468A CZ 246898 A CZ246898 A CZ 246898A CZ 292943 B6 CZ292943 B6 CZ 292943B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- modification
- formula
- compound
- crystalline modification
- cancer
- Prior art date
Links
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 79
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 15
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005169 Debye-Scherrer Methods 0.000 claims description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000000441 X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002207 thermal evaporation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Řešení se týká krystalické modifikace 2 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methyl-isoxazol-4-karboxamidu vzorce I, která je ve srovnání s modifikací 1 lépe rozpustná ve vodě a stabilní v teplotním rozmezí -15 až 40 .degree.C. Vynález se týká také způsobů přípravy této kompozice, léčiva, které jí obsahuje, a jejího použití pro přípravu léčiva.ŕ
Description
Vynález se týká nové krystalické modifikace 2 N-(4-trifluormethylfenyl}-5-methyl-isoxazol-4karboxamidu, způsobů její přípravy, léčiva tuto modifikaci obsahující a použití této modifikace pro přípravu léčiva.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina vzorce I je o sobě známou sloučeninou, která je známa pod označením Leflunomid (HWA 486). Tato sloučenina může být získána způsobem popsaným v patentovém dokumentu US 4 284 786. Krystaly této sloučeniny, získané rekrystalizací například toluenu, však mají zatím jedinou známou krystalickou modifikaci 1. Difrakční rentgenogram (Cu-Kai-záření) této krystalické modifikace 1 je znázorněn na připojeném obr. 2, přičemž krystalická modifikace 1 sloučeni20 ny vzorce I má v uvedeném rentgenogramu charakteristické čáry při následujících difřakčních úhlech 2theta (°):
čára silnější intenzity:
16,70,
18,90,
23,00,
23.65,
29,05, čáry střední intenzity:
8,35,
12.65,
1 5,00,
15.30,
18,35,
21,25,
22,15,
24,10,
24.65,
25,45,
26.65,
27,40,
28,00,
28.30.
Sloučenina vzorce I krystalizuje v modifikaci 1 v prostorové skupině P2]/c se 4 molekulami v elementární buňce. Molekula je v podstatě planámí. Úhel mezi planámími skupinami atomů je
-1 CZ 292943 B6 menší než 2,4°. Molekuly jsou v krystalu uspořádané ve shlucích. Molekuly leží ve shlucích jedna vedle druhé a jsou uspořádány antiparalelním způsobem. Dimery v krystalovém svazku jsou vázány velmi slabými vazbami vodíkovými můstky (NH...N: 0,3111 nm). Skupina C=O se nezúčastní na žádné vazbě vodíkovým můstkem.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nová, dobře rozpustná krystalická modifikace 2 vzorce I
která vykazuje v difrakčním rentgenogramu při transmisi fokusovaným Debye-Scherrerovým chodem paprsku za použití Cu-Kai-záření čáry při následujících difrakčních úhlech 2theta (°):
čáry silnější intenzity:
10,65,
14,20,
14,80,
16,10,
21.70,
23,15,
24,40,
24.85,
25,50,
25.85,
26,90,
29.85, čáiy střední intenzity:
7,40,
9.80,
13,10,
15.45,
16.80,
20.70,
21.45,
22,80,
23.85,
27,25,
28,95.
Difrakční rentgenogram krystalické modifikace sloučeniny vzorce I, získaný za použití Cu-Kai~ záření, je znázorněn na připojeném obr. 1. K získání tohoto difrakčního rentgenogramu byl použit dvojobvodový difraktometr STADIP firmy Stoe (Darmstadt, Spolková republika Německo) nebo počítačem zajištěný jednokrystalový difraktometr R3 m/V firmy Siemens (použité záření: MoKa).
Infračervené spektrum krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I (1 mg v 300 mg KBr), získané za použití infračerveného spektrofotometru, vykazuje následující hlavní pásy (jednotka: cm’1):
| 1321 | 1481 | 672 | 3201 |
| 1607 | 3355 | 763 | 701 |
| 1109 | 1264 | 908 | 948 |
| 1065 | 1384 | 754 | 511 |
| 1536 | 1361 | 592 | 733 |
| 1663 | 832 | 427 | 960 |
| 1241 | 1014 | 3111 | 1779 |
| 1410 | 3297 | 3065 | 1811 |
| 1160 | 877 | 3221 | 484 |
| 1691 | 940 | 974 | 3442 |
| 831 | 3274 | 3129 | 3434 |
| 1188 | 894 | 628 |
Uvedené vlnočty jsou zde seřazeny podle rostoucí intenzity. Infračervené spektrum krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I podle příkladu 1 je dále znázorněno na připojeném obr. 3, přičemž ve zobrazeném grafu je na ose pořadnic vynesena transmise v procentech a na ose úseček je vynesen vlnočet v cm’1.
Sloučenina vzorce I krystalizuje v modifikaci 2 v prostorové skupině P2i/c s 8 molekulami v elementární buňce. Molekuly sloučeniny vzorce I se vyskytují jako dimery, které vznikají z jednotlivých molekul tvorbou vazby vodíkovým můstkem C=O...HN (0,2938 nm), přičemž obě molekulové roviny leží prakticky kolmo jedna ke druhé (91,2°). Obě molekuly mají velmi rozdílnou konformaci. Úhly 5- a 6-členného kruhu sevřené se středovou karbonylovou skupinou činí 5,4° a 2,2°, popřípadě 23,4° a 23,1°. Posledně uvedené zkroucení vytváří stérické předpoklady k tomu, aby byla možná vazba vodíkovým můstkem mezi oběma molekulami.
Difrakční rentgenogramy umožňují také stanovení množství krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I ve směsi, která obsahuje obě uvedené krystalické modifikace sloučeniny vzorce I. Pro kvantitativní stanovení se hodí čára při úhlu 2theta rovném 8,35° pro krystalickou modifikaci 1 a čára při úhlu 2theta rovném 16,1° pro krystalickou modifikaci 2. Jestliže se vyhodnotí poměr výšek píku a tento poměr se uvede v relaci s obsahem dané modifikace, potom se získá kalibrační přímka. Mez postřehu této metody činí asi 0,3 % v případě krystalické modifikace 2, nacházející se v krystalech krystalické modifikace 1.
Krystalická modifikace 2 sloučeniny vzorce I je ve srovnání s její krystalickou modifikací 1 lépe rozpustná ve vodě. Při teplotě 37 °C lze rozpustit 38 mg/1 krystalické modifikace 2, zatímco v případě krystalické modifikace 1 lze dosáhnout pouze rozpustnosti 25 mg/1. Kromě toho je krystalická modifikace sloučeniny vzorce I v teplotních rozmezích od -15 do 40 °C, výhodně v teplotním rozmezí od 20 do 40 °C, stabilní a nedochází u ní ke konverzi na krystalickou modifikaci 1.
-3CZ 292943 B6
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I podle nároku 1, jehož podstata spočívá v tom, že se roztok obsahující sloučeninu vzorce I, která je ve formě krystalické modifikace 1 nebo ve formě směsi krystalických modifikací 1 a 2, prudce ochladí na teplotu -5 až -25 °C.
Při tomto způsobu se výhodně jako rozpouštědlo použije rozpouštědlo mísitelné s vodou, jakým je alkohol obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol nebo isobutanol, zejména isopropanol, nebo keton, jakým je aceton nebo methylethylketon, nebo směsi těchto rozpouštědel s vodou nebo rozpouštědlo nemísitelné s vodou, jakým je ío ethylacetát, toluen nebo dichlormethan.
Výhodněji se jako rozpouštědlo použije směs vody a isopropanolu, přičemž obsah isopropanolu v této směsi činí 40 až 90 %.
Výhodně se krystalizace, ke které ochlazením dojde, provádí v přítomnosti krystalů krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se suspenze obsahující sloučeninu vzorce I, která je ve formě krysta20 lické modifikace 1 nebo ve formě směsi krystalických modifikací 1 a 2, zahřeje na teplotu 10 až 40 °C.
Výhodně je suspenzí vodná suspenze.
Předmětem vynálezu je rovněž léčivo, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje krystalickou modifikaci 2 sloučeniny vzorce I a fyziologicky přijatelný nosič.
Předmětem vynálezu je rovněž použití krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení akutních imunologických příhod, jakými jsou sepse, alergie 30 a reakce roub-versus hostitel a hostitel versus roub, autoimunitních onemocnění, jakými jsou zejména revmatoidní artritida, systemický Lupus erythematodes a roztroušená skleróza, lupénky, atopické dermatitidy, astmatu, kopřivky, rinitidy, uveitidy, diabetů typu Π, fibrózy, cystické fibrÓ2y, kolitidy a rakovinových onemocnění, jakými jsou rakovina plic, leukémie, rakovina vaječníků, sarkomy, Kaposiho sarkom, meningiom, rakovina střev, rakovina kostní dřeně, moz35 kové nádory, rakovina prsu, rakovina slinivky břišní, rakovina prostaty nebo rakovina kůže.
Přehled obrázků na výkresech
Na připojených výkresech obr. 1 znázorňuje difrakční rentgenogram krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I podle vynálezu, obr. 2 znázorňuje difrakční rentgenogram krystalické modifikace 1 sloučeniny vzorce I a obr. 3 znázorňuje infračervené spektrum krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I podle vynálezu.
Modifikace 2 podle vynálezu sloučeniny vzorce I se například získá tak, že se suspenze krystalů modifikace 1 nebo směsi modifikace 1 a modifikace 2 sloučeniny vzorce I v rozpouštědle zahřeje na teplotu asi 10 až 40 °C, výhodně na teplotu 15 až 30 °C, zejména na teplotu 20 až 25 °C. Rychlost přípravy je podstatně závislá na teplotě. Výhodnými rozpouštědly jsou rozpouštědla, ve kterých je sloučenina vzorce I špatně rozpustná. Takto může být například použita voda nebo 50 vodné roztoky alkoholů obsahujících 1 až 4 uhlíkové atomy, jakými jsou například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol nebo isobutanol, nebo/a ketonů, jakými jsou aceton nebo methylethylketon. Zpravidla se zahřívá vodná suspenze, výhodně za míchání nebo třepání. Teplotní zpracování se provádí tak dlouho, dokud není veškerá modifikace 1 převedena na modifikaci 2.
-4CZ 292943 B6
Úplné převedení modifikace 1 na modifikaci 2 je závislé na použité teplotě a trvá zpravidla při teplotě 20 °C 36 až 65 hodin, výhodně 48 až 60 hodin. Kontrola průběhu reakce se provádí rentgenograficky nebo IR-spektroskopicky, přičemž se v průběhu reakce odebírají příslušné vzorky.
Další způsob přípravy modifikace 2 sloučeniny vzorce I spočívá v tom, že se modifikace 1 nebo směs modifikace 1 a modifikace 2 rozpustí v rozpouštědle a získaný roztok ze potom velmi rychle ochladí na teplotu asi -5 až -25 °C. Jakožto rozpouštědla jsou vhodná například rozpouštědla mísitelná s vodou, jakými jsou alkoholy obsahující 1 až 4 uhlíkově atomy, ale také ketony, jako aceton nebo methylethylketon, nebo jiná rozpouštědla, jako například ethylacetát, toluen nebo dichlormethan. Rozpouštění se provádí při teplotě okolí zahrnující teplotu od 20 do 25 °C nebo také při zvýšené teplotě dosahující až teploty varu rozpouštědla za normálního tlaku nebo za zvýšeného nebo sníženého tlaku. Získaný roztok se potom zfiltruje za účelem oddělení nerozpuštěných částic nebo krystalů Leflunomidu. Potom se zfíltrovaný roztok ochladí tak rychle, aby se vytvořily pouze krystaly modifikace 2 sloučeniny vzorce I. Postačující chlazení spočívá například v tom, že se zfíltrovaný roztok ochladí zavedením do nádoby ochlazené na teplotu -15 °C nebo se zfíltrovaný roztok nastříká do prostoru ochlazeného na teplotu -10 °C anebo se ochlazení zfiltrovaného roztoku provede za vakuově kondenzačních podmínek. Výhodný způsob spočívá v tom, že se sloučenina vzorce I zavede do methanolu a rozpouštění se provádí při teplotě varu methanolu za normálního tlaku nebo sníženého tlaku. Horký roztok se potom zfiltruje a zfíltrovaný roztok se potom vlévá do nádoby, která je ochlazena na teplotu -15 °C, tak pomalu, aby teplota získané krystalové suspenze nepřesáhla teplotu -10 °C. Vyloučené krystaly se potom vícekrát promyjí methanolem a vysuší za sníženého tlaku. Uvedená krystalizace se může provést bez zaočkování zárodečnými krystaly modifikace 2, avšak výhodně se krystalizace iniciuje zaočkováním uvedenými zárodečnými krystaly. Zaočkování se provádí v chlazené nádobě. Množství zárodečných krystalů závisí na množství roztoku a může být odborníkem snadno určeno. Výše uvedené způsoby se hodí také pro převedení směsí obsahujících modifikace 1 a 2 na v podstatě čistou modifikaci 2 sloučeniny vzorce I.
Léčiva podle vynálezu obsahující účinné množství modifikace 2 sloučeniny vzorce I vykazují u člověka trpícího revmatoidní artritidou stejnou účinnost léčení, jaké se dosahuje při použití léčiva obsahujícího účinné množství modifikace 1 sloučeniny vzorce I.
Léčiva podle vynálezu mohou být připravena jako dávkovači jednotka ve formě galenických forem, jakými jsou kapsle (včetně mikrokapslí), tablety (včetně dražé a pilulek) a čípků, přičemž při použití kapslí má materiál kapslí funkci nosiče a vlastní obsah kapslí může mít například formu prášku, gelu, emulze, disperze nebo suspenze. Obzvláště výhodné a jednoduché však je připravit orální (perorální) formulaci obsahující modifikaci 2 sloučeniny vzorce I, která bude obsahovat vypočtené množství účinné látky společně s farmaceutickým nosičem. Rovněž může být použita odpovídající forma (čípky) pro rektální terapii. Možná je také transdermální aplikace ve formě mastí, krémů nebo orální aplikace tablet nebo suspenzí, které obsahují přípravek podle vynálezu.
Uvedené masti, krémy, pasty a pudry mohou vedle účinné látky obsahovat obvyklé nosiče, jakými jsou například rostlinné tuky, vosky, parafín, škroby, tragantová guma, deriváty celulózy, polyethylenglykoly, silikon, bentonit, talek, oxid zinečnatý, mléčný cukr, kyselina křemičitá, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý a polyamidový prášek nebo směsi těchto látek.
Tablety, pilulky nebo granule mohou být připraveny obvyklými způsoby, jakými jsou lisování, impregnace, výroba ve fluidním loži nebo v dražírovacím bubnu, a obsahují nosič a další obvyklé pomocné látky, jakými jsou želatina, agaróza, škroby (například bramborový, kukuřičný nebo pšeničný škrob), celulóza, jako ethylcelulóza, oxid křemičitý, různé cukry, jako například mléčný cukr, uhličitan hořečnatý nebo/a fosforečnan vápenatý. Dražírovací roztok obvykle sestává z cukru nebo/a škrobového sirupu a většinou obsahuje želatinu, arabskou gumu, polyvinylpyrroli
-5CZ 292943 B6 don, syntetické estery celulózy, povrchové aktivní látky, změkčovadla, pigmenty a podobné přísady dosavadního stavu techniky.
Dávky účinné látky podle vynálezu budou samozřejmě závislé na různých faktorech, mezi které patří věk, hmotnost a celkový stav pacienta (tj. člověka nebo zvířete), stupeň vážnosti symptomů, léčené onemocnění, způsob doprovodného léčení za použití dalších léčiv nebo četnost ošetření. Léčivo se obecně podává několikrát denně, výhodně jednou až třikrát denně.
Vhodná terapie takto spočívá v tom, že se například podá jedna, dvě nebo tři dílčí dávky přípravku obsahujícího N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamid v modifikaci 2, a to v množství 2 až 150 mg, výhodně v množství 10 až 100 mg, zejména v množství 10 až 50 mg.
Množství účinných komponent přirozeně závisí na počtu dílčích dávek a také na druhu léčeného onemocnění. Dílčí dávka může být také tvořena několika současně podanými dávkovacími dávkami.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn za použití příkladů jeho konkrétních provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačné vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava modifikace 2
Asi 40 mg sloučeniny vzorce I, připravené způsobem podle patentu US 4 284 786, se třepe se 40 ml vody obsažené v lahvi o objemu 45 ml. Třepání v uzavřené lahvi se provádí na vodní lázni při teplotě 15 až 25 °C. Po 48 hodinách se odebere vzorek, kteiý se zfiltruje, vysuší a připraví pro práškovou difrakční rentgenografii. Měření se provádí za použití dvoj obvodového difraktometru STADIP firmy Stoe (Darmstadt, Spolková republika Německo), provozovaného za použití Cu-K^-záření v Debye-Scherrerově chodu paprsku a transmise.
Připojený obr. 1 znázorňuje získaný difrakční rentgenogram, který je typický pro modifikaci 2 sloučeniny vzorce I.
Příklad 2
Rozpustnost ve vodě
Zařízení: baňka, magnetické míchadlo, vodní lázeň 37 °C ± 0,5 °C, médium: voda (37 °C), odběr vzorku: po 5 hodinách, látka: modifikace 1 a 2 podle příkladu 1 a 2 byly zavedeny do vody, kde byly intensivně míchány při teplotě 37 °C, detekce: UV-spektroskopie při vlnové délce 258 pm.
-6CZ 292943 B6
Výsledky:
Modifikace 1: 25 mg bylo rozpuštěno v 1 litru vody teplé 37 °C, modifikace 2: 38 mg bylo rozpuštěno v 1 litru vody teplé 37 °C.
Příklad 3
Stabilita modifikace
V rámci tohoto příkladu se připraví vzorky modifikace 2 způsobem podle příkladu 1, přičemž tyto vzorky se skladují při různých teplotách a různé vzdušné vlhkosti. Po uvedených časových úsecích byly vzorky podrobeny difrakční rentgenografii způsobem popsaným v příkladu 1. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
| Doba (měsíce) | Podmínky skladování | Krystalová modifikace |
| 1 | -15 °C | 2 |
| 3 | -15 °C | 2 |
| 6 | -15 °C | 2 |
| 1 | +25 °C | 2 |
| 3 | +25 °C | 2 |
| 6 | +25 °C | 2 |
| 1 | +45 °C | 2 |
| 3 | +45 °C | 2 |
| 6 | +45 °C | 2 |
| 1 | +40 °C/R.V.75 %+ | 2 |
| 3 | +40 °C/R.V.75% | 2 |
| 6 | +40 °C/R.V.75% | 2 |
| 1 | +60 °C | asi 76% 1++ |
| 3 | +60 °C | 1 |
+) R.V. = relativní vlhkost ++) Při stanovení obsahu modifikace 1 byla použita kalibrační křivka. Za účelem získání takové kalibrační křivky pro kvantitativní stanovení byla použita fáze 1 reflexu při úhlu 2theta rovném 8,35° a fáze 2 reflexu při úhlu 2theta rovném 16,1°. Byly vytvořeny poměry odpovídajících výšek píků, které byly korelovány s obsahy fáze 2. Mez citlivosti (postřehu) použité metody je 0,3 %. Vzorek skladovaný při teplotě 60 °C po dobu jednoho měsíce obsahuje podle této metody 76 % modifikace 1.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalická modifikace 2 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methyl-isoxazol-4-karboxamidu vzorce I (I) která vykazuje v difrakčním rentgenogramu při transmisi fokusovaným Debye-Scherrerovým chodem paprsku za použití Cu-Kai-záření čáry při následujících difrakčních úhlech 2theta (°):čáry silnější intenzity:10,65,14,20,14,80,16,10,21,70,23,15,24,40,24.85,25,50,25.85,26,90,29.85, čáry střední intenzity:7,40,9,80,13,10,15.45,16,80,20,70,21.45,22,80,23,85,27,25,28,95.-8CZ 292943 B6
- 2. Způsob přípravy krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I podle nároku 1,vyznačený tím, že se roztok obsahující sloučeninu vzorce I, která je ve formě krystalické modifikace 1 nebo ve formě směsi krystalických modifikací 1 a 2, prudce ochladí na teplotu -5 až -25 °C.
- 3. Způsob přípravy krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I podle nároku 1,vyznačený tím, že se suspenze obsahující sloučeninu vzorce I, která je ve formě krystalické modifikace 1 nebo ve formě směsi krystalických modifikací 1 a 2, zahřeje na teplotu 10 až 40 °C.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že suspenzí je vodná suspenze.
- 5. Způsob podle nároku 2, v y z n a č e n ý tím, že se jako rozpouštědlo použije rozpouštědlo mísitelné s vodou, jakým je alkohol obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol nebo isobutanol, zejména isopropanol, nebo keton, jakým je aceton nebo methylethylketon, nebo směsi těchto rozpouštědel s vodou nebo rozpouštědlo nemísitelné s vodou, jakým je ethylacetát, toluen nebo dichlormethan.
- 6. Způsob podle nároků 2a 5, vyznačený tím, že se jako rozpouštědlo použije směs vody a isopropanolu, přičemž obsah isopropanolu v této směsi činí 40 až 90 %.
- 7. Způsob podle nároků 2, 5a 6, vyznačený tím, že se krystalizace, ke které ochlazením dojde, provádí v přítomnosti krystalů krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I.
- 8. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje krystalickou modifikaci 2 sloučeniny vzorce I podle nároku 1 a fyziologicky přijatelný nosič.
- 9. Použití krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení akutních imulogických příhod, jakými jsou sepse, alergie a reakce roub-versus hostitel a hostitel versus roub, autoimunitních onemocnění, jakými jsou zejména revmatoidní artritida, systemický Lupus erythematodes a roztroušená skleróza, lupénky, atopické dermatitidy, astmatu, kopřivky, rinitidy, uveitidy, diabetů typu II, fibrózy, cystické fíbrózy, kolitidy a rakovinových onemocnění, jakými jsou rakovina plic, leukémie, rakovina vaječníků, sarkomy, Kaposiho sarkom, meningiom, rakovina střev, rakovina kostní dřeně, mozkové nádory, rakovina prsu, rakovina slinivky břišní, rakovina prostaty nebo rakovina kůže.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19734438A DE19734438A1 (de) | 1997-08-08 | 1997-08-08 | Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid |
| DE1997156093 DE19756093A1 (de) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Verfahren zur Herstellung einer Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ246898A3 CZ246898A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ292943B6 true CZ292943B6 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=26038983
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982468A CZ292943B6 (cs) | 1997-08-08 | 1998-08-05 | Krystalická modifikace 2 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methyl-isoxazol-4-karboxamidu, způsob její přípravy, léčivo tuto modifikaci obsahující a použití této modifikace pro přípravu léčiva |
| CZ20032982A CZ301514B6 (cs) | 1997-08-08 | 1998-08-05 | Zpusob prípravy krystalické modifikace 1 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu |
| CZ20032983A CZ301426B6 (cs) | 1997-08-08 | 1998-08-05 | Zpusob prípravy krystalické modifikace 1 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032982A CZ301514B6 (cs) | 1997-08-08 | 1998-08-05 | Zpusob prípravy krystalické modifikace 1 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu |
| CZ20032983A CZ301426B6 (cs) | 1997-08-08 | 1998-08-05 | Zpusob prípravy krystalické modifikace 1 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6060494A (cs) |
| EP (2) | EP0903345B1 (cs) |
| JP (2) | JPH11124372A (cs) |
| KR (2) | KR100544041B1 (cs) |
| CN (2) | CN1089759C (cs) |
| AR (1) | AR015418A1 (cs) |
| AT (2) | ATE207065T1 (cs) |
| AU (1) | AU752764B2 (cs) |
| BR (1) | BR9806568A (cs) |
| CA (1) | CA2245267C (cs) |
| CZ (3) | CZ292943B6 (cs) |
| DE (2) | DE59801792D1 (cs) |
| DK (2) | DK0903345T3 (cs) |
| ES (2) | ES2166205T3 (cs) |
| GR (1) | GR3034814T3 (cs) |
| HK (2) | HK1017681A1 (cs) |
| HU (2) | HU229232B1 (cs) |
| ID (1) | ID20667A (cs) |
| IL (1) | IL125671A (cs) |
| NO (1) | NO310871B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331270A (cs) |
| PL (1) | PL192126B1 (cs) |
| PT (2) | PT903345E (cs) |
| RU (1) | RU2224753C2 (cs) |
| SK (2) | SK285216B6 (cs) |
| TR (2) | TR200600582A1 (cs) |
| TW (1) | TW593288B (cs) |
| UA (1) | UA54411C2 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0903345B1 (de) * | 1997-08-08 | 2000-10-04 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Kristallform von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid |
| DE19908527C2 (de) | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
| AU779931B2 (en) * | 1999-12-16 | 2005-02-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide |
| ES2237553T3 (es) * | 2000-02-15 | 2005-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento para la sintesis de leflunomida. |
| WO2002040458A1 (fr) * | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives d'isoxazole |
| GB0123571D0 (en) | 2001-04-05 | 2001-11-21 | Aventis Pharm Prod Inc | Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis |
| US7429593B2 (en) | 2001-09-14 | 2008-09-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Utilities of amide compounds |
| WO2003068239A1 (fr) * | 2002-02-12 | 2003-08-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Nouveaux medicaments d'usage externe |
| US20050158371A1 (en) * | 2002-02-12 | 2005-07-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel external agent |
| ES2232332T3 (es) * | 2003-03-12 | 2007-08-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Composiciones farmaceuticas estables de desloratadina. |
| US20060135547A1 (en) * | 2003-03-12 | 2006-06-22 | Toth Zoltan G | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine |
| JP4223428B2 (ja) * | 2004-03-31 | 2009-02-12 | 富士通メディアデバイス株式会社 | フィルタおよびその製造方法 |
| WO2007067710A1 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Amphora Discovery Corporation | Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1 |
| CN101143834B (zh) * | 2006-09-15 | 2010-09-08 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的多晶型及其制备方法 |
| UY31695A (es) * | 2008-03-10 | 2009-11-10 | Takeda Pharmaceutical | Cristal de compuestos de bencimidazol |
| CN104666238B (zh) | 2009-09-18 | 2018-04-06 | 赛诺菲 | 稳定性提高的(z)‑2‑氰基‑3‑羟基‑丁‑2‑烯酸‑(4’‑三氟甲基苯基)‑酰胺片剂制剂 |
| CN103977594B (zh) * | 2014-06-03 | 2016-02-17 | 江苏九九久科技股份有限公司 | 一种结晶方法 |
| US9895370B2 (en) * | 2015-11-19 | 2018-02-20 | Pharmedix.Co., Ltd | Pharmaceutical composition for preventing or treating of cirrhosis of liver comprising G protein coupled receptor 119 ligand as an active ingredient |
| CN109180599A (zh) * | 2018-09-03 | 2019-01-11 | 深圳市新阳唯康科技有限公司 | 一种来氟米特新晶型化合物及其制备方法 |
| CN112898215B (zh) * | 2021-02-04 | 2022-11-08 | 美罗药业股份有限公司 | 一种来氟米特晶型i的制备方法 |
| CN114716388B (zh) * | 2021-11-04 | 2024-02-13 | 江苏冠军科技集团股份有限公司 | 一种磺胺-银化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2524959C2 (de) * | 1975-06-05 | 1983-02-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel |
| NL186239B (nl) * | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
| ES448386A1 (es) * | 1975-06-05 | 1978-04-16 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico. |
| DE2525959A1 (de) * | 1975-06-11 | 1977-02-10 | Focke Pfuhl Verpack Automat | Verpackung fuer zigaretten, zigarillos etc. |
| DE2854439A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US4935434A (en) * | 1988-01-26 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic isoxazole-4-carboxamides |
| US5583150A (en) * | 1989-08-18 | 1996-12-10 | Alcon Laboratories, Inc. | 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides and 2-hydroxyethylidene-cyano acetic anilides for the treatment of ocular diseases |
| DK0527736T3 (da) * | 1990-05-18 | 1997-10-20 | Hoechst Ag | Isoxazol-4-carboxylsyreamider og hydroxyalkyliden-cyanoacetamider, lægemidler indeholdende disse forbindelser og anvendelsen af disse lægemidler. |
| DE4127737A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Hoechst Ag | Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen |
| GB9209330D0 (en) * | 1992-04-30 | 1992-06-17 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| ES2124800T3 (es) * | 1993-01-08 | 1999-02-16 | Hoechst Ag | Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 1 beta. |
| ATE174219T1 (de) * | 1993-01-08 | 1998-12-15 | Hoechst Ag | Verwendung von leflunomid zur hemmung von tumornekrosefaktor alpha |
| ATE174220T1 (de) * | 1993-01-08 | 1998-12-15 | Hoechst Ag | Verwendung von leflunomid zur hemmung von interleukin 8 |
| TW314467B (cs) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | |
| GB9320299D0 (en) * | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Roussel Lab Ltd | Isoxazole derivatives |
| US5610173A (en) * | 1994-01-07 | 1997-03-11 | Sugen, Inc. | Formulations for lipophilic compounds |
| ATE194912T1 (de) * | 1994-10-17 | 2000-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Mittel zur vorsorge und heilung von typ i allergischen krankheiten |
| AR001982A1 (es) * | 1995-02-06 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion |
| DE19539638A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Hoechst Ag | Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen |
| US6316479B1 (en) * | 1997-05-19 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders |
| HRP980291A2 (en) * | 1997-06-16 | 1999-04-30 | Lin-Hua Zhang | Crystalline roxifiban |
| EP0903345B1 (de) * | 1997-08-08 | 2000-10-04 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Kristallform von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid |
| US6096770A (en) * | 1998-08-03 | 2000-08-01 | American Home Products Corporation | Anthranilic acid analogs |
| DE19908527C2 (de) * | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
| AU779931B2 (en) * | 1999-12-16 | 2005-02-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide |
| ES2237553T3 (es) * | 2000-02-15 | 2005-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento para la sintesis de leflunomida. |
| US6727272B1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-04-27 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis |
-
1998
- 1998-07-31 EP EP98114373A patent/EP0903345B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 AT AT99117098T patent/ATE207065T1/de active
- 1998-07-31 PT PT98114373T patent/PT903345E/pt unknown
- 1998-07-31 ES ES99117098T patent/ES2166205T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 DK DK98114373T patent/DK0903345T3/da active
- 1998-07-31 DE DE59801792T patent/DE59801792D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 PT PT99117098T patent/PT987256E/pt unknown
- 1998-07-31 ES ES98114373T patent/ES2150808T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 EP EP99117098A patent/EP0987256B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 DE DE59800287T patent/DE59800287D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 AT AT98114373T patent/ATE196764T1/de active
- 1998-07-31 DK DK99117098T patent/DK0987256T3/da active
- 1998-08-05 CZ CZ19982468A patent/CZ292943B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-05 IL IL12567198A patent/IL125671A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-05 CZ CZ20032982A patent/CZ301514B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-05 CZ CZ20032983A patent/CZ301426B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 UA UA98084307A patent/UA54411C2/uk unknown
- 1998-08-06 TW TW087112927A patent/TW593288B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 US US09/129,783 patent/US6060494A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 AR ARP980103900A patent/AR015418A1/es active IP Right Grant
- 1998-08-06 NZ NZ331270A patent/NZ331270A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 TR TR2006/00582A patent/TR200600582A1/xx unknown
- 1998-08-06 SK SK1521-2001A patent/SK285216B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 SK SK1058-98A patent/SK282641B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 TR TR1998/01513A patent/TR199801513A3/tr unknown
- 1998-08-06 ID IDP981098A patent/ID20667A/id unknown
- 1998-08-07 JP JP10224015A patent/JPH11124372A/ja active Pending
- 1998-08-07 HU HU0700190A patent/HU229232B1/hu unknown
- 1998-08-07 CA CA002245267A patent/CA2245267C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 AU AU78870/98A patent/AU752764B2/en not_active Expired
- 1998-08-07 BR BR9806568-8A patent/BR9806568A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-07 CN CN98116235A patent/CN1089759C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 KR KR1019980032110A patent/KR100544041B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 HU HU9801844A patent/HU225870B1/hu unknown
- 1998-08-07 RU RU98115390/04A patent/RU2224753C2/ru active
- 1998-08-07 CN CNB021045747A patent/CN1181064C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 NO NO19983632A patent/NO310871B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 PL PL327901A patent/PL192126B1/pl unknown
-
1999
- 1999-06-30 HK HK99102767A patent/HK1017681A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-28 US US09/428,499 patent/US6221891B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-10 GR GR20000402501T patent/GR3034814T3/el unknown
-
2001
- 2001-01-19 US US09/764,258 patent/US6552202B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-25 US US10/302,872 patent/US6900334B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-19 HK HK03101247.6A patent/HK1049481B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-23 US US10/830,307 patent/US6995272B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-06-28 KR KR1020050056044A patent/KR100588254B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-28 JP JP2009175137A patent/JP2009280604A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292943B6 (cs) | Krystalická modifikace 2 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methyl-isoxazol-4-karboxamidu, způsob její přípravy, léčivo tuto modifikaci obsahující a použití této modifikace pro přípravu léčiva | |
| EP0490648B1 (en) | Pharmaceutical agents | |
| CZ301778B6 (cs) | Modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu, zpusoby jejich prípravy, jejich použití a lécivo, které je obsahuje | |
| JP2694186B2 (ja) | 半水和物 | |
| CA2531948C (en) | Crystal form of n-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide | |
| AU3095600A (en) | New pharmaceutical formulation | |
| RU2178789C2 (ru) | Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе | |
| WO2008157291A2 (en) | CRYSTALLINE FORMS OF (3Aα, 4β, 5α, 7β, 7Aα)-4-(OCTAHYDRO-5-ETHYLSULFONAMIDO-4,7-DIMETHYL-1,3-DIOXO-4,7-EPOXY-2H-ISOINDOL-2-YL)-2-(TRIFLUOROMETHYL)BENZONITRILE AND METHOD OF PREPARATION | |
| WO1996027592A1 (en) | Polymorphic b form of (e)-4-[[3-[2-(4-cyclobutyl-2-thiazolyl)ethenyl]phenyl]amino]-2,2-diethyl-4-oxobutanoic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180805 |