CZ246898A3 - Krystalická forma N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methyl-isoxazol-4-karboxamidu - Google Patents
Krystalická forma N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methyl-isoxazol-4-karboxamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ246898A3 CZ246898A3 CZ982468A CZ246898A CZ246898A3 CZ 246898 A3 CZ246898 A3 CZ 246898A3 CZ 982468 A CZ982468 A CZ 982468A CZ 246898 A CZ246898 A CZ 246898A CZ 246898 A3 CZ246898 A3 CZ 246898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- modification
- compound
- formula
- temperature
- water
- Prior art date
Links
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 115
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 115
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 22
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005169 Debye-Scherrer Methods 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000441 X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002207 thermal evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Krystalická forma N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methyl-isoxazol-4-karboxamidu
Oblast techniky
Vynález se týká krystalické formy N-{ 4-trifluormethylfenyl)-5-methyl-isoxazol-4-karboxamidu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nová, dobře rozpustná krystalická modifikace (modifikace 2) sloučeniny vzorce I
H
(I) která vykazuje v difrakčním rentgenogramu při transmisi fokusovaným Debye-Scherrerovým chodem paprsků za použití Cu-K^záření čáry při následujících difrakčních úhlech 2theta ( ):
čáry silnější intenzity: 10,65, 14,20, 14,80, 16,10, 21,70, 23,15, 24,40, 24,85, 25,50, 25,85, 26,90, 29,85, čáry střední intenzity: 7,40, 9,80, 13,10,
20,70, 21,45, 22,80,
28,95.
15,45, 16,80,
23,85, 27,25,
Difrakční rentgenogram uvedené modifikace 2 získaný za použití Cu-Ka^ 1 -záření je znázorněn na připojeném obr.1.
K 2Í.skání tohoto difrakčního rentgenogramu byl použit dvojobvo- 2 dový difraktometr STADIP firmy Stoe (Darmstadt, Spolková republika Německo) nebo počítačem zajištěný jednokrystalový difraktometr P3 m/V firmy Siemens (použité záření: MoK r .
Infračervené spektrum modifikace 2 sloučeniny vzorce I (1 mg v 300 mg KBr), získané za použití infračerveného spektrofotometru vykazuje následující hlavní pasy (jednotka:
| 1321 | 1481 | 672 | 3201 |
| 1607 | 3355 | 763 | 701 |
| 1109 | 1264 | 908 | 948 |
| 1065 | 1384 | 754 | 511 |
| 1536 | 1361 | 592 | 733 |
| 1663 | 852 | 427 | 960 |
| 1241 | 1014 | 3111 | 1779 |
| 1410 | 3297 | 3065 | 1811 |
| 1160 | 877 | 3221 | 484 |
| 1691 | 940 | 974 | 3442 |
| 831 | 3274 | 3129 | 3434 |
| 1188 | 894 | 628 |
Uvedené vlnočty jsou zde seřazeny podle rostoucí intenzity. Infračervené spektrum modifikace 2 sloučeniny vzorce I podle přikladu 1 je dále znázorněno na připojeném obr.3, přičemž ve zobrazeném grafu je na ose pořadnic vynesena transmise v procentech a na ose úseček je vynesen vlnočet v cm 1.
Sloučenina obecného vzorce I krystalizuje v modifikaci 2 v prostorové skupině P2^/c s 8 molekulami v elementární buňce. Molekuly sloučeniny vzorce I se vyskytují jako dimery, které vznikají z jednotlivých molekul tvorbou vazby vodíkovým můstkem C-O...KN (2,938 S), ořičemž obě molekulové rovi4 « • ♦· • 4 · · ny leží prakticky kolmo jedna ke druhé (91,2°}. Obě molekuly mají velmi rozdílnou konformaci. Uhly 5- a 6-členného kruhu sevřené se středovou karbonylovou skupinou činí 5,4° a 2,2°, popřípadě 23,4° a 23,1°. Posledně uvedené zkroucení vytváří stérické předpoklady k tomu, aby byla možná vazba vodíkovým můstkem mezi oběma molekulami.
Sloučenina vzorce I je o sobě známou sloučeninou, která je známa pod označením Leflunomid (HWA 486). Tato sloučenina může být získána způsobem popsaným v patentovém dokumentu US 4,284,786. Krystaly této sloučeniny získané rekrystalizací například z toluenu však mají krystalickou modifikaci 1. O.ifrakční rentgenogram (Cu-K .-záření) modifikace 1 je znázorněn na připojeném obr.2, přičemž modifikace 1 uvedené sloučeniny má v uvedeném rentgenogramu charakteristické čáry při
| následujících difrakčních | úhlech | 1 theta | (°): | ||
| čáry silnější intenzity: | 16,70, | 18,90 | , 23,00, | 23,65, | 29,05 |
| čáry střední intenzity: | 8,35, | 12,65 | , 15,00, | 15,30, | 18,35 |
| 21,25, | 22,15 | , 24,10, | 24,65, | 25,45 | |
| 26,65, | 27,40 | , 28,00, | 28,30. | ||
| Sloučenina vzorce | I krystalizuje | v modifikaci 1 v | pros- | ||
| torové skupině P2./c se 4 | molekulami v < | elementární | buňce. | , Mo- |
lekula je v podstatě planární. Úhel mezi planárními skupinami atomů je menší než 2,4°. Molekuly jsou v krystalu uspořádané ve shlucích. Molekuly leži ve shlucích jedna vedla druhé a jsou uspořádány antiparalelním způsobem. Dimery v krystalovém svazku jsou vázány velmi slabými vazbami vodíkovými můstky (NH,..N: 3,1444 S). Skup ina C=0 se nezúčastní na žádné vazbě vodíkovým můstkem.
Difrakční rentgenogramy umožňují také stanovení množství modifikace 2 ve směsi, která obsahuje obě uvedené modifikace. Pro kvantitativní stanovení se hodí čára při úhlu 2theta
- 4 « * · · · · · i » « « • · » · · • · • * * » · · * » · · ’ • · · * • * * · « · * · • · · · » * • * · • · * » rovném 3,35° pro modifikaci 1 a čára při úhlu 2theta rovném 16,1° pro modifikaci 2. Jestliže se vytvoří poměr výšek píku a jestliže se tento poměr uvede v relaci s obsahem modifikace, potom se získá kalibrační přímka. Mez postřehu tého metody činí asi 0,3 % pro modifikaci 2 v krystalech modifikace 1.
Uvedená modifikace 2 je ve srovnání s modifikací 1 lépe rozpustná ve vodě. Při teplotě 37 °C lze rozpustit 38 mg/1 modifikace 2, zatímco u modifikace 1 lze dosáhnout pouze rozpustností 25 mg/1. Kromě toho je modifikace 2 v teplotním rozmezi od -15 do 40 C, výhodně v teplotním rozmezí od 20 do 40 C, stabilní a nedochází u ní ke konverzi na modifikaci 1.
Modifikace 2 podle vynálezu sloučeniny vzorce I se například získá tak, že se suspenze krystalů modifikace 1 nebo směsi modifikace 1 a modifikace 2 sloučeniny vzorce I v rozpouštědle zahřeje na teplotu asi 10 až 40 °C, výhodně na teplotu 15 až 30 °C, zejména na teplotu 20 až 25 °C. Rychlost přípravy je podstatně závislá na teplotě. Výhodnými rozpouštědly jsou rozpouštědla, ve kterých je sloučenina vzorce I špatně rozpustná. Takto může být například použita voda nebo vodné roztoky alkoholů obsahujících 1 až 4 uhlíkové atomy, jakými jsou například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol nebo isobutanol, nebo/a ketonů, jakými jsou aceton nebo methylethylketon. Zpravidla se zahřívá vodná suspenze, výhodně za míchání nebo třepání. Teplotní zpracování se provádí tak dlouhou, dokud není veškerá modifikace 1 převedena na modifikaci 2.
Úplné převedení modifikace 1 na modifikaci 2 je závislé na použité teplotě a trvá zpravidla při teplotě 20 °C 36 až 65 hodin, výhodně 48 až 60 hodin. Kontrola průběhu reakce se provádí rentgenograficky nebo IR-spektroskopicky, přičemž se v průběhu reakce odebírají příslušné vzorky.
Další způsob přípravy modifikace 2 sloučeniny vzorce I spočívá v tom, že se modifikace 1 nebo směs modifikace 1 a modifikace 2 rozpustí v rozooustědie a získaný roztok se Dotom « 4 » • ·
• » « * · · »
- 5 velmi rychle ochladí na teplotu asi -5 až -25 °C. Jakožto rozpouštědla jsou vhodná například rozpouštědla mísitelná s vccou, jakými jsou alkoholy obsahující 1 aš 4 uhlíkové atomy, ale také ketony, jako aceton nebo methylethylketon, nebo jiná rozpouštědla, jako například ethylacetát, toluen nebo dichlormetnan. Rozpouštění se provádí při teplotě okolí zahrnující teplotu od 20 do 25 °C nebo také při zvýšené teplotě dosahující až teploty varu rozpouštědla za normálního tlaku nebo za zvýšeného nebo sníženého tlaku. Získaný roztok se potom zfiltruje za účelem oddělení nerozpuštěných Částic nebo krystalů Leflunomidu. Potom se zfiltrovaný roztok ochlad tak rychle, aby se vytvořily pouze krystaly modifikace 2 slou ceniny vzorce I. Postačující chlazení spočívá například v tom že se zfiltrovaný roztok ochladí zavedením do nádoby ochlazené na teplotu -15 °C nebo se zfiltrovaný roztok nastříká do prostoru ochlazeného na teplotu -10 °C anebo se ochlazení zfiltrovaného roztoku provede za vakuově kondenzačních podmínek. Výhodný způsob spočívá v tom, že se sloučenina vzorce I zavede do methanolu a rozpouštění se provádí při teplotě varu methanolu za normálního tlaku nebo sníženého tlaku. Horký roztok se potom zfiltruje a zfiltrovaný roztok se potom vlévá do nádoby, která je ochlazena na teplotu -15 °C, tak po málu, aby teplota získané krystalové suspenze nepřesáhla teplotu -10 °C. Vyloučené krystaly se potom vícekrát promyjí methanolem a vysuší za sníženého tlaku. Uvedená krystalizace se může provést bez zaočkování zárodečnými krystaly modifikace 2, avšak výhodně se krystalizace iniciuje zaočkováním uvedenými zárodečnými krystaly. Zaočkování se provádí v chlazené nádobě. Množství zárodečných krystalů závisí na množství roztoku a může být odborníkem snadno určeno. Výše uvedené způsoby se hodí také pro převedení směsí obsahujících modifikace 1 a 2 na v podstatě čistou modifikaci 2 sloučeniny vzorce I.
Předmětem vynálezu je raké nový způsob přípravy sloučeniny vzorce I v modifikaci 1. Tímto novým způsobem mohou « · » ·
- 6 • · I * « · «· · býr také směsi obsahující modifikaci 1 a 2 cíleně převedeny na modifikaci 1. Za tím účelem se například krystaly modifikace 2 nebo směsi modifikace 1 a 2 rozpustí v rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly jsou například s vodou misitelná rozpouštědla, jakými jsou alkoholy obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jako například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol nebo isobutanol, ale také ketony, jako aceton nebo methylethylketon. Vhodné jsou také směsi organických rozpouštědel s vodou, například asi 40 až 90% roztok isopropanolu ve vodě. Rozpouštění se výhodně provádí za zvýšené teploty dosahující až teploty vary použitého rozpouštědla. Horký roztok se potom udržuje po určitou dobu na teplotě varu, aby se dosáhlo úplného rozpuštění sloučeniny vzorce I. Potom se zfiltrovaný roztok chladí tak pomalu, aby se vytvořily pouze krystaly modifikace 1. Výhodně se roztok chladí na koncovou teplotu 20 až -10 °C, zejména na teplotu 10 až -5 °C, obzvláště výhodně na teplotu 10 až 5 °C. Krystaly se potom oddělí a promyjí nejdříve isopropanolem a potom vodou. Vysušení krystalů se provádí za zvýšené teploty, výhodně při teplotě 60 °C za sníženého tlaku nebo za normálního tlaku.
Výhodný způsob spočívá v tom, že se sloučenina vzorce I rozpustí v 80% isopropanolu při teplotě varu isopropanolu za normálního tlaku nebo za sníženého tlaku, načež se získaný horký roztok pomalu ochladí takovým způsobem, aby krystalizace proběhla při teplotě vyšší než 40 °C, výhodně při teplotě 40 až 85 °C, obzvláště výhodně při teplotě 45 až 80 °C, zejména při teplotě 50 až 70 °C. Vyloučené krystaly se potom vícekrát promyjí isopropanolem a vysuší za sníženého tlaku. Krystalizace se může provést bez zaočkování zárodečnými krystaly modifikace 1, avšak výhodně se provádí v přítomnosti zárodečných krystalů modifikace 1, které se zavedou do roztoku obsahujícího sloučeninu vzorce I. Uvedené přidání zárodečných krystalů může být také provedeno několikrát při různých teplotách. Množství zárodečných krystalů závisí na množství roztoku a může být odborníkem snadno stanoveno.
♦ ·
« · · «
- 7 Obzvláště výhodný způsob přípravy sloučeniny vzorce I v modifikaci 1 spočívá v tom, že se
a) sloučenina vzorce I, která není v modifikaci 1, nebo směs modifikace 1 a dalších krystalických forem sloučeniny vzorce I zavede do organického rozpouštědla nebo do směsi organických rozpouštědel a vody, načež se
b) získaná směs zahřeje na teplotu od 41 °C do teploty varu organického rozpouštědla a
c) získaný roztok se 2Ťedí vodou nebo se organické rozpouštědlo oddestiluje do té míry, aby poměr množství organického rozpouštědla k množství vody činil 4:1 až 0,3:1, načež se
d) provede krystalizace při teplotě vyšší než 40 °C.
Výhodně se roztok po stupni b) zfiltruje.
Tímto obzvláště výhodným způsobem mohou být také směsi obsahující modifikaci 1 a 2 cíleně převedeny na modifikaci 1. Za tím účelem se krystaly modifikace 2 nebo směsi modifikace 1 a modifikace 2 rozpustí ve směsi obsahující organické rozpouštědlo a vodu. Vhodnými rozpouštědly jsou například s vodou mísitelná rozpouštědla, jakými jsou alkoholy obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol nebo isobutanol, ale také ketony, jako aceton nebo methylethylketon.
Výhodné směsí obsahují organické rozpouštědlo a vodu v poměru 1:1 až 8:1, výhodně v poměru 2:1 až 6:1, zejména v poměru 3:1 až 5:1.
Příprava roztoku se výhodně provádí při zvýšené teplotě, zejména při teplotě od 41 °C co teploty varu použitého rozpouštědla. Zahřátý roztok se například udržuje po určitou dobu na teplotě varu rozpouštědla, aby bylo zaručeno úplné * ·
- 8 rozpuštění sloučeniny vzorce I. Rozpouštění může být provedeno také při zvýšeném tlaku. Potom se roztok zfiltruje. Použitý filtr má průměr pcrů od asi 0,1 do 200/Um. Ke zfiLtrovanému roztoku se potom přidá veda, která má výhodně stejnou teplotu jako zfiltrovaný roztok, nebo se organické rozpou tědlo oódestiluje. Získaný roztok výhodně obsahuje organické rozpouštědlo a vodu v poměru od 4:1 do 0,3:1, výhodně v poměru od 2:1 do 0,6:1, zejména v poměru od 1,6:1 do 0,8:1. Potom se roztok pomalu ochladí až na minimální teplotu 40 °C, Krystaly se oddělí a oromyjí nejdříve isopropanolem a potom vodou. Vysušení krystalů se provádí výhodně při zvýšené teplo tě, zejména při teplotě 60 °C, za sníženého tlaku nebo za nor málního tlaku.
Obzvláště výhodný způsob spočívá v tom, že se sloučenina vzorce I rozpustí ve směsi isopropanolu a vody v poměru 4:1 až 5:1 při teplotě varu isopropanolu za normálního tlaku nebo sníženého tlaku, načeš se získaný roztok 2filtruje. Potom se k horkému roztoku přidá tolik stejně teplé vody, že po měr isopropanolu k vodě činí 2:1 az 0,8:1. Potom se provede krystalizace při teplotě vyšší než 40 °C, výhodně při teplotě 40 až 85 °C, obzvláště výhodně při teplotě 45 až 80 UC, zejména při teplotě 50 až 70 °C. Vyloučené krystaly se potom vícekrát promyjí isopropanolem a vysuší za sníženého tlaku.
Další způsob přípravy modifikace 1 z modifikace 2 nebo ze směsi obsahující modifikaci 1 a modifikaci 2 spočívá v tom še se krystaly zahřejí na teplotu více než 40 °C až 130 °C, výhodně na teplotu 50 až 110 °C, zejména na teplotu 70 až 105 °C, obzvláště výhodně na teplotu 100 °C. Převedení modifi kace 2 na modifikaci 1 je závislé na použité teplotě a trvá například při teplotě 100 °C 2 až 5 hodin, výhodně 2 až 3 hodiny.
Další způsob přípravy moc se připraví suspenze obsahující směsi modifikace 1 a modifikace ifikace 1 spočívá v tom, že krystaly modifikace 2 nebo 2 a rozpouštědlo. Modifikace
- 9 1 sloučeniny vzorce I se potom získá zahřátím suspenze krystalů v rozpouštědle na teplotu vyšší než 40 °C, výhodně na teplotu 41 až 100 °C, zejména na teplotu 50 až 70 °C. Příprava je v podstatě závislá na teplotě. Výhodnými rozpouštědly jsou rozpouštědla, ve kterých je sloučenina vzorce I špatně rozpustná. Tak mohou být například použity voda nebo vodné roztoky alkoholů obsahujících 1 až 4 uhlíkové atomy nebo/a ketonů, jakými jsou methylethylketon nebo aceton. Zpravidla se zahřívá vodná suspenze, výhodně za míchání nebo třepání. Teplotní zpracování se provádí tak dlouho, až se dosáhne úplné přeměny modifikace 2 na modifikaci 1.
Úplné převedení modifikace 2 na modifikací 1 je závislé na teplotě a trvá zpravidla při teplotě 50 °C 20 až 28 hodin, výhodně 24 hodin. Kontrola průběhu reakce se provádí rentgenograficky nebo IR-spektroskpicky, přičemž se v průběhu reakce odebírají odpovídající vzorky.
Modifikace 2 sloučeniny vzorce I se například hodí pro léčení
- akutních imunologických příhod, jakými jsou sepse, alergie, reakce roub-versus-hostitel a hostitel-versus-roub,
- autoimunitních onemocnění, jakými jsou zejména revtnatoidní artritida, systemický Lupus erythematodes, roztroušená sklerosa,
- lupénky, atopické dermatitidy, astmatu, kopřivky, rinitidy, uveitidy,
- diabetů typu II,
- fíbrosy, cystické fibrosy, kolitidy,
- rakovinových onemocnění, jakými jsou rakovina plic, leukémie, rakovina vaječníků, sarkomy, Kaposiho sarkom, meningiom, rakovina střev, rakovina kostní dřeně, mozkové nádory, rakovina prsu, rakovina slinivky břišní, rakovina prostaty nebo rakovina kůže.
Předmětem vynálezu je také léčivo, jeho podstata spo• · ··· * « · ·· ··
- 10 čivá v tom, ze obsahuje účinné množství modifikace 2 sloučeniny vzorce I společně s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem nebo s farmaceuticky vhodnou a fyziologicky přijatelnou přísadou nebo/a účinnou nebo pomocnou látkou .
Léčiva podle vynálezu obsahující účinné množství modifikace 2 sloučeniny vzorce 1 vykazují u člověka trpícího revmatoidní artritidou stejnou účinnost léčení, jaké se dosahuje při použití léčiva obsahujícího účinné množství modifikace 1 sloučeniny vzorce I.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy Léčiva, jehož podstata spočívá v tom, že se převede do aplikační formy modifikace 2 sloučeniny vzorce I a farmaceutický nosič.
Léčiva podle vynálezu mohou být připraveny jako dávkovači jednotka ve formě galenických forem, jakými jsou kapsle (včetně mikrokapslí), tablety (včetně dražé a pilulek) a čípků, přičemž při použití kapsli má materiál kapslí funkci nosiče a vlastni obsah kapslí může mít například formu prášku, gelu, emulze, disperze nebo suspenze. Obzvláště výhodné a jednoduché však je připravit orální (perorální) formulaci obsahující modifikaci 2 sloučeniny vzorce I, která bude obsahovat vypočtené množství účinné látky společně s farmaceutickým nosičem. Rovněž může být použita odpovídající forma (čípky) pro rektální terapii. Možná je také transdermální aplikace ve formě mastí, krémů nebo orálni aplikace tablet nebo suspenzí, které obsahují přípravek podle vynálezu.
Uvedené masti, krémy, pasty a pudry mohou vedle účinné látky obsahovat obvyklé nosiče, jakými jsou například rostlinné tuky, vosky, parafin, škroby, tragantový. gumj., deriváty celulózy, polyethylenglykoly, silikon, bentonit, talek, oxid zinečnatý, mléčný cukr, kyselina křemičité. , hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý a polyamidový prášek nebo směsi těchto látek.
• fl • · flfl fl·
-11«* ♦··
Tablety, pilulky nebo granule mohou být připraveny obvyklými způsoby, jakými jsou lisování, impregnace, výroba ve fluidním loži nebo v dražírovacím bubnu, a obsahují nosič a další obvyklé pomocné látky, jakými jsou želatina, agaroza, škroby (například bramborový, kukuřičný nebo pšeničný škrob), celulóza, jako ethylcelulóza, oxid křemičitý, různé cukry, jako například mléčný cukr, uhličitan horečnatý nebo/a fosforečnan vápenatý. Dražírovací roztok obvykle sestává z cukru nebo/a škrobového sirupu a většinou obsahuje želatinu, arabskou gumu, polyvinylpyrrolidon, syntetické estery celulózy, povrchově aktivní látky, změkčovadla, pigmenty a podobné přísady dosavadního stavu techniky.
Dávky účinné látky podle vynálezu budou samozřejmě závislé na různých faktorech, mezi které patří věk, hmotnost a celkový stav pacienta (tj. člověka nebo zvířete), stupeň vážnosti symtomů, léčené onemocnění, způsob doprovodného léčení za použití dalších léčiv nebo četnost ošetření. Léčivo se obecně podává několikrát denně, výhodně jednou až třikrát denně.
Vhodná terapie takto spočívá v tom, že se například podá jedna, dvě nebo tři dílčí dávky přípravku obsahujícího N-(4-trífluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamid v modifikaci 2 a to v množství 2 až 150 mg, výhodně v množství 10 až 100 mg, zejména v množství 10 až 50 mg.
Množství účinných komponent přirozeně závisí na počtu dílčích dávek a také na druhu léčeného onemocnění. Dílčí dávka může být také tvořena několika současně podanými dávkovacími dávkami.
V následující části popisu bude vynález blíže za použití příkladů jeho konkrétních provedení, přičpříklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak : rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen deíinn vých nároků.
CO 3 nCΠ
TŽ tyto ecmozují f patente
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava modifikace 2
Asi 40 mg sloučeniny vzorce I, připravené způsobem podle patentu US 4,284,786, se třepe se 40 ml vody obsažené v lahvi o objemu 45 ml. Třepání v uzavřené lahví se provádí na vodní lázni pří teplotě 15 až 25 °C. Po 48 hodinách se odebere vzorek, který se zfiltruje, vysuší a připraví pro práškovou difrakční rentgenografii. Měření se provádí za použití dvojobvodového difraktometru STADIP firmy Stoe (Darmstadt, Spolková republika Německo), provozovaného za použití Cu-Ka^^al-záření v Debye-Scherrerově chodu paprsku a transmise.
Připojený obr.l znázorňuje získaný difrakční rentgenogram, který je typický pro modifikaci 2 sloučeniny vzorce I.
Příklad 2
Rozpustnost ve vodě
Zařízení: baňka, magnetické míchadlo, vodní lázeň 37 °C+0,5 °C, médium: voda (37 °C), odběr vzorku: po 5 hodinách, látka: modifikace 1 a 2 podle příkladu 1 a 2 byly zavedeny do vody, kde byly intensivně míchány při teplotě 37 °C, detekce: UV-spekroskopie při vlnové délce 258/um.
Výsledky:
Modifikace 1: 25 mg bylo rozpuštěno v 1 litru vody teplé 37 °C, modifikace 2: 38 mg bylo rozpuštěno v 1 litru vody teplé 37 °C.
Příklad 3
Stabilita modifikace •
·
- 13 V rámci tohoto příkladu se připraví vzorky modifikace 2 způsobem podle příkladu 1, přičemž tyto vzorky se skladují pří různých teplotách a různé vzdušné vlhkosti. Po uvedených časových úsecích byly vzorky podrobeny difrakční rentgenografii způsobem popsaným v příkladu 1. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
| Doba (měsíce) | Podmínky ; | skladování | Krystalová modifikace | |
| 1 | -15 | °C | 2 | |
| 3 | -15 | °C | 2 | |
| 6 | -15 | °c | 2 | |
| 1 | + 25 | °c | 2 | |
| 3 | + 25 | °c | 2 | |
| 6 | + 25 | °c | 2 | |
| 1 | + 45 | °c | 2 | |
| 3 | +45 | °c | 2 | |
| 6 | + 40 | °c | 2 | |
| 1 | + 40 | °C/R.V.75 | %+ | 2 |
| 3 | + 40 | °C/R.V.75 | % | 2 |
| 6 | + 40 | °C/R.V.75 | % | 2 |
| 1 | + 60 | °C | asi 76 % 1++ | |
| 3 | + 60 | °c | 1 |
+) R.V.=relativní vlhkost ++) Pří stanovení obsahu modifikace 1 byla použita kalibrační křivka. Za účelem získání takové kalibrační křivky pro kvantitativní stanovení byla použita fáze 1 reflexu při úhlu 2+heta rovném 8,35° a fáze 2 reflexu pí.i uhlu 2theta rovném 16, 1°. Byly vytvořeny poměry • 4 «
- 14 odpovídajících výšek píků, které byly korelovány s obsahy fáze 2. Mez citlivosti (postřehu) použité metody je 0,3 %. Vzorek skladovaný při teplotě 60 °C po dobu jednoho měsíce obsahuje podle této metody 76 % modifikace 1.
Příprava modifikace 1
Vodou zvlhčený Leflunomrd byl nejdříve rozpuštěn ve směsi isopropanolu a vody (16 kg surového Leflunomidu v surovém stavu bylo rozpuštěno ve 28 litrech isopropanolu a v množst ví vody, které společně s obsahem vlhkosti vlhkého produktu představuje celkové množství vody rovné 9 litrům).
Získaný roztok byl potom zahřát na teplotu 78 až 82 °C a při této teplotě byl míchán po dobu 25 minut, načež byl zfiltrován přes tlakovou nálevku do kotlíku , který byl předtím již vyhřát na uvedenou teplotu. Tlaková nálevka se se propláchne takovým množstvím isopropanolu, které společně s výše použitým množstvím isopropanolu (iPrOH) poskytuje poměr iPrOH/voda rovný 4:1 (zde toto množství činí 4 litry). Potom se přidá voda (32 1, iPrOH/voda-Ο,8:1), která je rovněž zahřáta na teplotu 78 až 82 °C. Přitom se roztok již zakalí. Roztok • W Z O se potom v prubehu 20 minut ochladí na teplotu asi 65 C, nacez se při této teplotě udržuje po dobu asi 40 minut. Dále se roztok ochladí na teplotu 40 °C a při této teplotě se roztok míchá po dobu 20 minut. Získaný produkt se potom izoluje odstředěním. Výsledky čtyř šarží jsou uvedeny v následující tabulce 2.
- 15 Tabulka 2
| Šarže Výchozí | Poměr Koncová Podíl krysta- iPrOH/H^O končen- lů modifikace | Výtěžek) /%/ | ||
| koncentra- ce /g/i/ | ||||
| trace /g/i/ | 2 /%/ | |||
| 1 | 600 | 4:1 600 | nestanoven | 73,2 |
| 2 | 600 | 3:1 563 | nižší než 0,4 | 7b4 |
| 3 | 400 | 2:1 333 | nižší než 0,4 | 70,5 |
| 4 | 400 | 0,8:1 222 | nižší než 0,4 | 85,6 |
| Stanovení | byla provedena práškovou difrakční rentge | |||
| nog | rafií. Podíl | modifikace 2 byl vždy pod mezí citlivosti |
metody stanovení, která činí asi 0,4 %.
Claims (20)
- ?ATSNTOVÉ NÁROKY1. Modifikace 2 sloučeniny vzorce I která vykazuje v difrakčním rentgenogramu sovaným Debye-Scherrerovým chodem paprsků zářeni čáry při následujících difrakčních při transmisi fokuza použití Cu-K úhlech 2theta (°) :čáry silnější intenzity: 10,65, 14,20,23,15, 24,40,26,90, 29,85,14,80, 16,10, 21,70,24,85, 25,50, 25,85, cary střední intenzity: 720 28
40, 9/80, 13,10, 15,45 70, 21,45, 22,80, 23,85 95. 16,80,27,25, - 2. Způsob přípravy modifikace nároku 1,vyznačený t í sloučeninu vzorce I, která není v difikace 1 a 2 prudce ochladí na2 sloučeniny vzorce I podle m , že se roztok obsahující modifikaci 2, nebo směs roo, -- o~ teplotu mzsi n e z - □ t a zC.• · « ·7 Způsob přípravy modifikace 2 sloučeniny vzorce I póze se suspenze obsa
- 3.dle nároku 1, vyznačený tím hující sloučeninu vzorce I, která není v modifikaci 2, nebo směs modifikace 1 a 2 zahřeje na teplotu 10 až 40 °C.
- 4.Způsob podle nároku 3,vyznačený tím ze se zanreje vccna suspenze.
- 5. Způsob podle nároku 2,vyznačený tím, ze se jako rozpouštědlo použijí s vodou mísitelná rozpouštědla, jako alkoholy obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, například methanol, ethanol, propanol, ísopropanol, butanol nebo isobutanol, zejména ísopropanol, ale také ketony, jako aceton nebo methylethylketon, nebo směsi rozpouštědel s vodou nebo s vodou nemísitelná rozpouštědla, jako ethylacetát, toluen nebo dichlormethan.
- 6. Způsob podle nároku 2a5, vyznačený tím, že se použije vodná směs obsahující asi 40 až 90 % isopropanolu.
- 7. Způsob podle nároku 2, 5a 6, vyznačený tím, že se krystalizace provádí v přítomnosti krystalů modifikace2 sloučeniny vzorce I.
- 8. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje modifikaci 2 sloučeniny vzorce I podle nároku 1 a fyziologicky přijatelný nosič.
- 9. Použití modifikace 2 sloučeniny vzorce I podle nároku1 pro přípravu léčiva pro léčení akutních imunologických příhod, jakými a hostitel-versus:ouo, ílergie a reakce roub-versus-hostitel lutoimunitních onemocnění, jakými jsou zejména revmatoidní artritida, systemický Lupus erythematodes4 4 • · · « 4 4 * » ··· ·· · · ·· ♦ · · • 4 4 4 · ·4·44 4« 4* ··- 13 a roztroušená sklerosa, lupénky, atopické dermatitidy, astmatu, kopřivky, riníticy, uveitiav, diabetů typu IT, fibrosy, cystické fibrosy, kolitidy a rakovinových onemocnění, jakými jsou rakovina plic, leukémie, rakovina vaječníků, sarkomy, Kaposiho sarkom, meningiom, rakovina střev, rakovina kostní dřeně, mozkové nádory, rakovina prsu, rakovina slinivky břišní, rakovina prostaty nebo rakovina kůže.
- 10. Způsob přípravy modifikace 1 sloučeniny vzorce I která vykazuje v difrakčním rentgenogramu při transmisi fokusovaným Debye-Scherrerovým chodem paprsku za použití Cu-K .e
záření čáry při následujících difrakčních uhlech 2theta čáry silnějš i intenzity: 16,70, 18,90, 23,00, 23,65, 29,05 čáry střední intenzity: 8,35, 12,65, 15,00, 15,30, 18,35 21,25, 22,15, 24,10, 24,65, 25,45 26,65, 27,40, 28,00, 28,30, vyznačený ti m, že se sloučenina vzorce I, která není v modifikací 1 nebo směs modifikace 1 a modifikace 2 podle nároku 2 zahřeje v pevném stavu na teplotu 50 až 130 °C. - 11. Způsob přípravy modifikace 1 sloučeniny vzorce I podle nároku 10, vyznačený t i m , že se sloučenina vzorce I, která není v modifikaci 1 nebo směs modifikace 1 • « « i • · <«« ·«- 19 • * ·* • · · ♦ « • · · » ·«· »· »· a modifikace 2 zahřeje v suspenzi na teplota vyšší než zejména na teplotu 41 až 100 °C, výhodně na teplotu 5070 °C.·* ·4 0 °C, a ž
- 12. Způsob podle nároku 9, v y z n a č e n ý tím, že suspenzi je vodná suspenze.
- 13. Způsob přípravy modifikace 1 sloučeniny vzorce I podle nároku 3, v y z n a č e n ý t i m, že se sloučenina vzorce I, která není v modifikaci 1 nebo směs obsahující modifikaci 1 a 2 rozpustí v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organického rozpouštědla s vodou, načež se ponechá vykrystalizovat při teplotě vyšší než 40 °C, výhodně pří teplotě 41 až 80 °C, zejména při teplotě 50 až 70 °C.
- 14, Způsob podle nároku 13, vyznačený tím, že sea) sloučenina vzorce I, která není v modifikaci 1, nebo směs modifikace 1 a dalších krystalických forem sloučeniny vzorce I zavede do organického rozpouštědla nebo do směsi organických rozpouštědel· a vody, načež seb) získaná směs zahřeje na teplotu cd 41 °C do teploty varu organického rozpouštědla ac) získaný roztok se zředí vodou nebo se organické rozpouštědlo oddestiluje do té míry, aby poměr množství organického rozpouštědla k množství vody činil 4:1 až 0,3:1, načež sed) provede krystalizace při teplotě vyšší než 40 °C.Způsob podle nároku 14, vy že se získaný roztok po stupni jp) zfiLtruje.» V a * · · ·- 20 16. Způsob podle jednoho nebo několika nároků 13 až 15, vyznačený tím, že se jako organické rozpouštědlo použije methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, aceton, methvlethylketon nebo směsi těchto rozpouštědel.
- 17. Způsob podle jednoho nebo několika nároků 14 až 16, vyznačený tím, že se směs organického rozpouštědla a vody podle stupně b) zahřeje na teplotu 40 až 35 °C,
- 18. Způsob podle jednoho nebo několika nároků 14 až 16, vyznačený tím, že poměr organického rozpouštědla k vodě ve stupni a) činí 1:1 až 8:1, výhodně 2:1 až 6:1, zejména 3:1 až 5:1.
- 19. Způsob podle jednoho nebo několika nároků 15 až 18, vyznačený tím, že se zahřátá směs zfiltruje přes filtr s průměrem pórů 0,1 až 200/Um.
- 20. Způsob podle jednoho nebo několika nároků 14 až 19, vyznačený tím, že poměr organického rozpouštědla k vodě ve stupni c) činí 2:1 až 0,1:1, výhodně 1,6:1 až 0,8:1.
- 21. Způsob podle jednoho nebo několika nároků 13 až 21, vyznačený tím, že se při krystalizaci sníží teplota z 83 až 85 °C na teplotu o něco vyšší než 40 °C.ý tím, plota při rozfiltrácu čii ochlazení z
- 22. Způsob podle nároku 14, vyznačen že organickým rozpouštědlem je isopropanol, te pouštění sloučeniny vzorce I činí 35 °C, použi průměr pórů 1^um, poměr isopropanolu a vody ve ní 1,6:1 až 0,8:1 a krystalizace se provádí př- 21 teploty 83 °C na teplotu asi 41 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19734438A DE19734438A1 (de) | 1997-08-08 | 1997-08-08 | Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid |
| DE1997156093 DE19756093A1 (de) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Verfahren zur Herstellung einer Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ246898A3 true CZ246898A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ292943B6 CZ292943B6 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=26038983
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982468A CZ292943B6 (cs) | 1997-08-08 | 1998-08-05 | Krystalická modifikace 2 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methyl-isoxazol-4-karboxamidu, způsob její přípravy, léčivo tuto modifikaci obsahující a použití této modifikace pro přípravu léčiva |
| CZ20032982A CZ301514B6 (cs) | 1997-08-08 | 1998-08-05 | Zpusob prípravy krystalické modifikace 1 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu |
| CZ20032983A CZ301426B6 (cs) | 1997-08-08 | 1998-08-05 | Zpusob prípravy krystalické modifikace 1 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032982A CZ301514B6 (cs) | 1997-08-08 | 1998-08-05 | Zpusob prípravy krystalické modifikace 1 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu |
| CZ20032983A CZ301426B6 (cs) | 1997-08-08 | 1998-08-05 | Zpusob prípravy krystalické modifikace 1 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6060494A (cs) |
| EP (2) | EP0903345B1 (cs) |
| JP (2) | JPH11124372A (cs) |
| KR (2) | KR100544041B1 (cs) |
| CN (2) | CN1089759C (cs) |
| AR (1) | AR015418A1 (cs) |
| AT (2) | ATE207065T1 (cs) |
| AU (1) | AU752764B2 (cs) |
| BR (1) | BR9806568A (cs) |
| CA (1) | CA2245267C (cs) |
| CZ (3) | CZ292943B6 (cs) |
| DE (2) | DE59801792D1 (cs) |
| DK (2) | DK0903345T3 (cs) |
| ES (2) | ES2166205T3 (cs) |
| GR (1) | GR3034814T3 (cs) |
| HK (2) | HK1017681A1 (cs) |
| HU (2) | HU229232B1 (cs) |
| ID (1) | ID20667A (cs) |
| IL (1) | IL125671A (cs) |
| NO (1) | NO310871B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331270A (cs) |
| PL (1) | PL192126B1 (cs) |
| PT (2) | PT903345E (cs) |
| RU (1) | RU2224753C2 (cs) |
| SK (2) | SK285216B6 (cs) |
| TR (2) | TR200600582A1 (cs) |
| TW (1) | TW593288B (cs) |
| UA (1) | UA54411C2 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0903345B1 (de) * | 1997-08-08 | 2000-10-04 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Kristallform von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid |
| DE19908527C2 (de) | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
| AU779931B2 (en) * | 1999-12-16 | 2005-02-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide |
| ES2237553T3 (es) * | 2000-02-15 | 2005-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento para la sintesis de leflunomida. |
| WO2002040458A1 (fr) * | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives d'isoxazole |
| GB0123571D0 (en) | 2001-04-05 | 2001-11-21 | Aventis Pharm Prod Inc | Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis |
| US7429593B2 (en) | 2001-09-14 | 2008-09-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Utilities of amide compounds |
| WO2003068239A1 (fr) * | 2002-02-12 | 2003-08-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Nouveaux medicaments d'usage externe |
| US20050158371A1 (en) * | 2002-02-12 | 2005-07-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel external agent |
| ES2232332T3 (es) * | 2003-03-12 | 2007-08-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Composiciones farmaceuticas estables de desloratadina. |
| US20060135547A1 (en) * | 2003-03-12 | 2006-06-22 | Toth Zoltan G | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine |
| JP4223428B2 (ja) * | 2004-03-31 | 2009-02-12 | 富士通メディアデバイス株式会社 | フィルタおよびその製造方法 |
| WO2007067710A1 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Amphora Discovery Corporation | Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1 |
| CN101143834B (zh) * | 2006-09-15 | 2010-09-08 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的多晶型及其制备方法 |
| UY31695A (es) * | 2008-03-10 | 2009-11-10 | Takeda Pharmaceutical | Cristal de compuestos de bencimidazol |
| CN104666238B (zh) | 2009-09-18 | 2018-04-06 | 赛诺菲 | 稳定性提高的(z)‑2‑氰基‑3‑羟基‑丁‑2‑烯酸‑(4’‑三氟甲基苯基)‑酰胺片剂制剂 |
| CN103977594B (zh) * | 2014-06-03 | 2016-02-17 | 江苏九九久科技股份有限公司 | 一种结晶方法 |
| US9895370B2 (en) * | 2015-11-19 | 2018-02-20 | Pharmedix.Co., Ltd | Pharmaceutical composition for preventing or treating of cirrhosis of liver comprising G protein coupled receptor 119 ligand as an active ingredient |
| CN109180599A (zh) * | 2018-09-03 | 2019-01-11 | 深圳市新阳唯康科技有限公司 | 一种来氟米特新晶型化合物及其制备方法 |
| CN112898215B (zh) * | 2021-02-04 | 2022-11-08 | 美罗药业股份有限公司 | 一种来氟米特晶型i的制备方法 |
| CN114716388B (zh) * | 2021-11-04 | 2024-02-13 | 江苏冠军科技集团股份有限公司 | 一种磺胺-银化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2524959C2 (de) * | 1975-06-05 | 1983-02-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel |
| NL186239B (nl) * | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
| ES448386A1 (es) * | 1975-06-05 | 1978-04-16 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico. |
| DE2525959A1 (de) * | 1975-06-11 | 1977-02-10 | Focke Pfuhl Verpack Automat | Verpackung fuer zigaretten, zigarillos etc. |
| DE2854439A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US4935434A (en) * | 1988-01-26 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic isoxazole-4-carboxamides |
| US5583150A (en) * | 1989-08-18 | 1996-12-10 | Alcon Laboratories, Inc. | 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides and 2-hydroxyethylidene-cyano acetic anilides for the treatment of ocular diseases |
| DK0527736T3 (da) * | 1990-05-18 | 1997-10-20 | Hoechst Ag | Isoxazol-4-carboxylsyreamider og hydroxyalkyliden-cyanoacetamider, lægemidler indeholdende disse forbindelser og anvendelsen af disse lægemidler. |
| DE4127737A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Hoechst Ag | Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen |
| GB9209330D0 (en) * | 1992-04-30 | 1992-06-17 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| ES2124800T3 (es) * | 1993-01-08 | 1999-02-16 | Hoechst Ag | Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 1 beta. |
| ATE174219T1 (de) * | 1993-01-08 | 1998-12-15 | Hoechst Ag | Verwendung von leflunomid zur hemmung von tumornekrosefaktor alpha |
| ATE174220T1 (de) * | 1993-01-08 | 1998-12-15 | Hoechst Ag | Verwendung von leflunomid zur hemmung von interleukin 8 |
| TW314467B (cs) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | |
| GB9320299D0 (en) * | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Roussel Lab Ltd | Isoxazole derivatives |
| US5610173A (en) * | 1994-01-07 | 1997-03-11 | Sugen, Inc. | Formulations for lipophilic compounds |
| ATE194912T1 (de) * | 1994-10-17 | 2000-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Mittel zur vorsorge und heilung von typ i allergischen krankheiten |
| AR001982A1 (es) * | 1995-02-06 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion |
| DE19539638A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Hoechst Ag | Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen |
| US6316479B1 (en) * | 1997-05-19 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders |
| HRP980291A2 (en) * | 1997-06-16 | 1999-04-30 | Lin-Hua Zhang | Crystalline roxifiban |
| EP0903345B1 (de) * | 1997-08-08 | 2000-10-04 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Kristallform von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid |
| US6096770A (en) * | 1998-08-03 | 2000-08-01 | American Home Products Corporation | Anthranilic acid analogs |
| DE19908527C2 (de) * | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
| AU779931B2 (en) * | 1999-12-16 | 2005-02-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide |
| ES2237553T3 (es) * | 2000-02-15 | 2005-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento para la sintesis de leflunomida. |
| US6727272B1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-04-27 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis |
-
1998
- 1998-07-31 EP EP98114373A patent/EP0903345B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 AT AT99117098T patent/ATE207065T1/de active
- 1998-07-31 PT PT98114373T patent/PT903345E/pt unknown
- 1998-07-31 ES ES99117098T patent/ES2166205T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 DK DK98114373T patent/DK0903345T3/da active
- 1998-07-31 DE DE59801792T patent/DE59801792D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 PT PT99117098T patent/PT987256E/pt unknown
- 1998-07-31 ES ES98114373T patent/ES2150808T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 EP EP99117098A patent/EP0987256B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 DE DE59800287T patent/DE59800287D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 AT AT98114373T patent/ATE196764T1/de active
- 1998-07-31 DK DK99117098T patent/DK0987256T3/da active
- 1998-08-05 CZ CZ19982468A patent/CZ292943B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-05 IL IL12567198A patent/IL125671A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-05 CZ CZ20032982A patent/CZ301514B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-05 CZ CZ20032983A patent/CZ301426B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 UA UA98084307A patent/UA54411C2/uk unknown
- 1998-08-06 TW TW087112927A patent/TW593288B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 US US09/129,783 patent/US6060494A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 AR ARP980103900A patent/AR015418A1/es active IP Right Grant
- 1998-08-06 NZ NZ331270A patent/NZ331270A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 TR TR2006/00582A patent/TR200600582A1/xx unknown
- 1998-08-06 SK SK1521-2001A patent/SK285216B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 SK SK1058-98A patent/SK282641B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 TR TR1998/01513A patent/TR199801513A3/tr unknown
- 1998-08-06 ID IDP981098A patent/ID20667A/id unknown
- 1998-08-07 JP JP10224015A patent/JPH11124372A/ja active Pending
- 1998-08-07 HU HU0700190A patent/HU229232B1/hu unknown
- 1998-08-07 CA CA002245267A patent/CA2245267C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 AU AU78870/98A patent/AU752764B2/en not_active Expired
- 1998-08-07 BR BR9806568-8A patent/BR9806568A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-07 CN CN98116235A patent/CN1089759C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 KR KR1019980032110A patent/KR100544041B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 HU HU9801844A patent/HU225870B1/hu unknown
- 1998-08-07 RU RU98115390/04A patent/RU2224753C2/ru active
- 1998-08-07 CN CNB021045747A patent/CN1181064C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 NO NO19983632A patent/NO310871B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 PL PL327901A patent/PL192126B1/pl unknown
-
1999
- 1999-06-30 HK HK99102767A patent/HK1017681A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-28 US US09/428,499 patent/US6221891B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-10 GR GR20000402501T patent/GR3034814T3/el unknown
-
2001
- 2001-01-19 US US09/764,258 patent/US6552202B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-25 US US10/302,872 patent/US6900334B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-19 HK HK03101247.6A patent/HK1049481B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-23 US US10/830,307 patent/US6995272B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-06-28 KR KR1020050056044A patent/KR100588254B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-28 JP JP2009175137A patent/JP2009280604A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ246898A3 (cs) | Krystalická forma N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methyl-isoxazol-4-karboxamidu | |
| EP0490648B1 (en) | Pharmaceutical agents | |
| TW201247680A (en) | Amorphous N-benzoyl-staurosporine, processes for the preparation, and use thereof | |
| CA2531948C (en) | Crystal form of n-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide | |
| CN109516991A (zh) | 一种枸橼酸托法替尼晶型化合物及其制备方法 | |
| KR19980064288A (ko) | 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 iii 형) | |
| RU2192416C2 (ru) | Способ кристаллизации гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, полученные кристаллические формы и фармацевтическая композиция | |
| AU3095600A (en) | New pharmaceutical formulation | |
| EP3004104A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihyrdroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| WO2008157291A2 (en) | CRYSTALLINE FORMS OF (3Aα, 4β, 5α, 7β, 7Aα)-4-(OCTAHYDRO-5-ETHYLSULFONAMIDO-4,7-DIMETHYL-1,3-DIOXO-4,7-EPOXY-2H-ISOINDOL-2-YL)-2-(TRIFLUOROMETHYL)BENZONITRILE AND METHOD OF PREPARATION | |
| WO1996027592A1 (en) | Polymorphic b form of (e)-4-[[3-[2-(4-cyclobutyl-2-thiazolyl)ethenyl]phenyl]amino]-2,2-diethyl-4-oxobutanoic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180805 |