SK282641B6 - Kryštalická forma N-(4-trifluórmetylfenyl)-5-metyl-izoxazol-4- karboxamidu, spôsob jej prípravy, liečivo, ktoré ju obsahuje, a jej použitie - Google Patents
Kryštalická forma N-(4-trifluórmetylfenyl)-5-metyl-izoxazol-4- karboxamidu, spôsob jej prípravy, liečivo, ktoré ju obsahuje, a jej použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK282641B6 SK282641B6 SK1058-98A SK105898A SK282641B6 SK 282641 B6 SK282641 B6 SK 282641B6 SK 105898 A SK105898 A SK 105898A SK 282641 B6 SK282641 B6 SK 282641B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- modification
- compound
- formula
- cancer
- sarcoma
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 69
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000005169 Debye-Scherrer Methods 0.000 claims description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- QBPXGTUBZXXKJO-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=NOC=1 QBPXGTUBZXXKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000000441 X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002207 thermal evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Opisuje sa kryštalická modifikácia 2 zlúčeniny vzorca (I), spôsob jej prípravy a jej farmaceutické použitie pri liečení imunologických príhod, autoimunitných a rakovinových ochorení.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka kryštalickej formy N-(4-trifluórmetylfenyl)-5-metyl-izoxazol-4-karboxamidu.
Doterajší stav techniky
V-(4-Trifluórmetylfenyl)-5-metyl-izoxazol-4-karboxamidové zlúčeniny, spôsob ich prípravy a ich protizápalové vlastnosti sú opísané v dokumente EP 013 376.
Farmaceutické použitie týchto zlúčenín na liečenie kožných ochorení je opísané aj v dokumente EP 617 959.
Dokument WO 91/17748 sa týka derivátov izoxazol-4-karboxamidu a hydroxyalkylidén-kyanoacetamidu, ktoré sú vhodné na liečbu rakovinových ochorení. Niektoré z týchto derivátov sú vhodné aj na liečbu reumatických chorôb.
Ďalšie farmaceutické použitie zlúčenín podľa vynálezu je opísané aj nemeckej prihláške DE 25 24 959.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je nová, dobre rozpustná kryštalická modifikácia (modifikácia 2) zlúčeniny vzorca (I)
ktorá má v difrakčnom rontgenograme pri transmisii fokusovanom Debye-Scherrerovým prechodom lúčov použitím Cu-Ka|fal-žiarenie čiary pri nasledujúcich difrakčných uhloch 2teta (°):
| čiary silnejšej | 10,65 | 14,20 | 14,80 | 16,10 | 21,70 |
| intenzity: | 23,15 | 24,40 | 24,85 | 25,50 | 25,85 |
| 26,90 | 29,85 | ||||
| čiary strednej | 7,40 | 9,80 | 13,10 | 15,45 | 16,80 |
| intenzity: | 20,70 | 21,45 | 22,80 | 23,85 | 27,25 |
| 28,95 |
Difrakčný rôntgenogram uvedenej modifikácie 2 získaný použitím Cu-Kaifai-žiarenia je znázornený na pripojenom obr. 1. Na získanie tohto difrakčného rôntgenogramu sa použil dvojobvodový difraktometer STADIP firmy Stoe (Darmstadt, Spolková republika Nemecko), alebo počítačom zaistený jednokryštálový difraktometer R3 m/V firmy Siemens (použité žiarenie: MoKaifa).
Infračervené spektrum modifikácie 2 zlúčeniny vzorca (I) (1 mg v 300 mg KBr), získanej použitím infračerveného spektrofotometra má nasledujúce hlavné pásy (jednotka: cm'1):
| 1321 | 1481 | 672 | 3201 |
| 1607 | 3355 | 763 | 701 |
| 1109 | 1264 | 908 | 948 |
| 1065 | 1384 | 754 | 511 |
| 1536 | 1361 | 592 | 733 |
| 1663 | 852 | 427 | 960 |
| 1241 | 1014 | 3111 | 1779 |
| 1410 | 3297 | 3065 | 1811 |
| 1160 | 877 | 3221 | 484 |
| 1691 | 940 | 974 | 3442 |
| 831 | 3274 | 3129 | 3434 |
| 1188 | 894 | 628 |
Uvedené vlnočty sú tu zoradené podľa rastúcej intenzity. Infračervené spektrum modifikácie 2 zlúčeniny vzorca (I) príkladu 1 je ďalej znázornené na pripojenom obrázku 3, pričom v zobrazenom grafe je na osi poradníc vynesená transmisia v percentách a na osi úsečiek je vynesený vlnočet v cm'1.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) kryštalizuje v modifikácii 2 v priestorovej skupine P2[/c s 8 molekulami v elementárnej bunke. Molekuly zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa vyskytujú ako diméry, ktoré vznikajú z jednotlivých molekúl tvorbou väzby vodíkovým mostíkom C=O...HN (2,938 Á), pričom obe molekulové roviny ležia prakticky kolmo jedna na druhú (91,2°). Obe molekuly majú veľmi rozdielnu konformáciu. Uhly 5- a 6-členného kruhu zvierané so stredovou karbonylovou skupinou sú 5,4° a 2,2°, prípadne 23,4° a 23,1°. Posledné uvedené stočenie vytvára sférické predpoklady na to, aby bola možná väzba vodíkovým mostíkom medzi obidvoma molekulami.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) je známou zlúčeninou, ktorá je známa buď pod označením Leflunomid (HWA 486). Táto zlúčenina sa môže získať spôsobom opísaným v patentovom dokumente US 4 284 786. Kryštály tejto zlúčeniny získanej rekryštalizáciou napríklad z toluénu však majú kryštalickú modifikáciu 1. Difrakčný rôntgenogram (Cu-Ka|fal-žiarenie) modifikácie 1 je znázornený na pripojenom obr. 2, pričom modifikácia 1 uvedenej zlúčeniny má v uvedenom rontgenograme charakteristické čiary pri nasledujúcich difrakčných uhloch lteta (°):
| čiary silnejšej | 16,70 | 18,90 | 23,00 | 23,65 | 29,05 |
| intenzity: | |||||
| čiary strednej | 8,35 | 12,65 | 15,00 | 15,30 | 18,35 |
| intenzity: | 21,25 | 22,15 | 24,10 | 24,65 | 25,45 |
| 26,65 | 27,40 | 28,00 | 28,30 |
Zlúčenina vzorca (I) kryštalizuje v modifikácii 1 v priestorovej skupine P 2|/c so 4 molekulami v elementárnej bunke. Molekula je v podstate planáma. Uhol medzi planámymi skupinami atómov je menší ako 2,4°. Molekuly sú v kryštále usporiadané v zhlukoch. Molekuly ležia v zhlukoch jedna vedľa druhej a sú usporiadané antiparalelným spôsobom. Diméry v kryštálovom zväzku sú viazané veľmi slabými väzbami vodíkových mostíkov (NH...N: 3,1444 Ä). Skupina C=O sa nezúčastní na žiadnej väzbe vodíkovým mostíkom.
Difrakčné rontgenogramy umožňujú tiež stanovenie množstva modifikácie 2 v zmesi, ktorá obsahuje obe uvedené modifikácie. Na kvantitatívne stanovenie sa hodí čiara pri uhle 2teta = 8,35° na modifikáciu 1 a čiara pri uhle 2teta = 16,1° na modifikáciu 2.
Ak sa vytvorí pomer výšok píkov a ak sa tento pomer uvedie do relácie s obsahom modifikácie, potom sa získa kalibračná priamka. Medza postrehu tejto metódy je asi 0,3 % pre modifikáciu 2 v kryštáloch modifikácie 1.
Uvedená modifikácia 2 je v porovnaní s modifikáciou 1 lepšie rozpustná vo vode. Pri teplote 37 °C je možné rozpustiť 38 mg/1 modifikácie 2, zatiaľ čo pri modifikácii 1 sa môže dosiahnuť len rozpustnosť 25 mg/1. Okrem toho je modifikácia 2 v teplotnom rozmedzí od -15 do 40 °C, výhodne v teplotnom rozmedzí od 20 do 40 °C, stabilná a nedochádza pri nej ku konverzii na modifikáciu 1.
Modifikácia 2 podľa vynálezu zlúčeniny 1 sa napríklad získa tak, že sa suspenzia kryštálov modifikácie 1 alebo zmesi modifikácie 1 a modifikácie 2 zlúčeniny vzorca (I) v rozpúšťadle zohreje na teplotu asi 10 až 40 °C, výhodne na teplotu 15 až 30 °C, hlavne na teplotu 20 až 25 °C. Rýchlosť prípravy je podstatne závislá od teploty. Výhodnými rozpúšťadlami sú rozpúšťadlá, v ktorých je zlúčenina vzorca (I) zle rozpustná. Takto sa môže napríklad použiť voda alebo vodné roztoky alkoholov obsahujúcich 1 až 4 uhlíkové atómy, akými sú napríklad metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol alebo izobutanol, a/alebo ketónov, akými sú acetón alebo metyletylketón. Spravidla sa zohrieva vodná suspenzia, výhodne pri miešaní alebo trepaní. Teplotné spracovanie sa uskutočňuje tak dlho, dokiaľ nie je celá modifikácia 1 prevedená na modifikáciu 2.
Úplné prevedenie modifikácie 1 na modifikáciu 2 je závislé od použitej teploty a trvá spravidla pri teplote 20 °C 36 až 65 hodín, výhodne 48 až 60 hodín. Kontrola priebehu reakcie sa uskutočňuje rôntgcnograficky alebo IČ-spektroskopicky, pričom sa v priebehu reakcie odoberajú príslušné vzorky.
Ďalší spôsob prípravy modifikácie 2 zlúčeniny vzorca (I) spočíva v tom, že sa modifikácia 1 alebo zmes modifikácie 1 a modifikácie 2 rozpustí v rozpúšťadle a získaný roztok sa potom veľmi rýchlo ochladí na teplotu asi -5 až -25 °C. Ako rozpúšťadlá sú vhodné napríklad rozpúšťadlá miešateľné s vodou, akými sú alkoholy obsahujúce 1 až 4 uhlíkové atómy, ale tiež ketóny, ako acetón alebo metyletylketón, alebo iné rozpúšťadlá, ako napríklad etylacetát, toluén alebo dichlórmetán. Rozpustenie sa uskutočňuje pri teplote okolia zahrnujúcej teplotu od 20 do 25 °C alebo tiež pri zvýšenej teplote dosahujúcej až teplotu varu rozpúšťadla pri normálnom tlaku alebo pri zvýšenom alebo zníženom tlaku. Získaný roztok sa potom preftltruje s cieľom oddeliť nerozpustné častice alebo kryštály Leflunomidu. Potom sa prefdtrovaný roztok ochladí tak rýchlo, aby sa vytvorili len kryštály modifikácie 2 zlúčeniny vzorca (I). Postačujúce chladenie spočíva napríklad v tom, že sa prefíltrovaný roztok ochladí zavedením do nádoby ochladenej na teplotu -15 °C alebo sa prefdtrovaný roztok nastrieka do priestoru ochladeného na teplotu -10 °C alebo sa ochladenie prefdtrovaného roztoku vykoná pri vákuovo kondenzačných podmienkach. Výhodný spôsob prípravy spočíva v tom, že sa zlúčenina vzorca (I) zavedie do metanolu pri normálnom tlaku alebo pri zníženom tlaku. Horúci roztok sa potom preftltruje a prefiltrovaný roztok sa potom vlieva do nádoby, ktorá sa ochladí na teplotu -15 °C tak pomaly, aby teplota získanej kryštálovej suspenzie nepresiahla teplotu -10 °C. Vylúčené kryštály sa potom viackrát premyjú metanolom a vysušia sa pri zníženom tlaku. Uvedená kryštalizácia sa môže vykonať bez zaočkovania zárodočnými kryštálmi modifikácie 2, ale výhodne sa kryštalizácia iniciuje zaočkovaním uvedenými zárodočnými kryštálmi. Zaočkovanie sa uskutočňuje v chladenej nádobe. Množstvo zárodočných kryštálov závisí od množstva roztoku a odborník ho môže ľahko určiť. Uvedené spôsoby sa hodia tiež na prevedenie zmesí obsahujúcich modifikácie 1 a 2 na v podstate čistú modifikáciu 2 zlúčeniny vzorca (I).
Modifikácia 2 zlúčeniny vzorca (1) je napríklad vhodná na liečenie:
- akútnych imunologických príhod, akými sú sepsa, alergia, reakcia štep-versus-hostiteľ a hostiteľ-versus-štep,
- autoimunitných ochorení, akými sú hlavne reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus, roztrúsená skleróza,
- lupienka, atopická dermatída, astma, žihľavka, rinitída, uveitída,
- diabetes typu II,
- fibróza, cystické fibrózy, kolitídy,
- rakovinové ochorenia, akými sú rakovina pľúc, leukémia, rakovina vaječníkov, sarkómy, Kaposiho sarkóm, meningióm, rakovina čriev, rakovina kostnej drene, mozgové nádory', rakovina prsníka, rakovina slinivky brušnej, rakovina prostaty alebo rakovina kože.
Predmetom vynálezu je tiež liečivo, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje účinné množstvo modifikácie 2 zlúčeniny vzorca (I) spoločne s farmaceutický vhodným a fyziologicky prijateľným nosičom alebo s farmaceutický vhodnou a fyziologicky prijateľnou prísadou a/alebo účinnou alebo pomocnou látkou.
Liečivá podľa vynálezu obsahujúce účinné množstvo modifikácie 2 zlúčeniny vzorca (I) majú u človeka trpiaceho reumatoidnou artritídou rovnakú účinnosť liečenia, aká sa dosahuje pri použití liečiva obsahujúceho účinné množstvo modifikácie 1 zlúčeniny vzorca (I).
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob prípravy liečiva, ktorého podstata spočíva v tom, že sa prevedie do aplikačnej formy modifikácie 2 zlúčeniny vzorca (I), a farmaceutický nosič.
Liečivá podľa vynálezu sa môžu pripraviť ako dávkovacia jednotka vo forme galenických foriem, akými sú kapsuly (vrátane mikrokapsúl), tablety' (vrátane dražé a piluliek) a čapíkov, pričom pri použití kapsúl má materiál kapsúl funkciu nosiča a vlastný obsah kapsúl môže mať napríklad formu prášku, gélu, emulzie, disperzie alebo suspenzie. Obzvlášť výhodné a jednoduché však je pripraviť orálnu (perorálnu) formuláciu obsahujúcu modifikáciu 2 zlúčeniny vzorca (1), ktorá bude obsahovať vypočítané množstvo účinnej látky spoločne s farmaceutickým nosičom. Rovnako sa môže použiť zodpovedajúca forma (čapíky) na rektálnu terapiu. Možná je tiež transdermálna aplikácia vo forme mastí, krémov alebo orálna aplikácia tabliet alebo suspenzií, ktoré obsahujú prípravok podľa vynálezu.
Uvedené masti, krémy, pasty a púdre môžu popri účinnej látke obsahovať napríklad rastlinné tuky, vosky, parafín, škroby, tragantovú gumu, deriváty celulózy, polyetylénglykoly, silikón, bentonit, mastenec, oxid zinočnatý, mliečny cukor, kyselinu kremičitú, hydroxid hlinitý·, kremičitan vápenatý' a polyamidový prášok alebo zmesi týchto látok.
Tabletky, pilulky alebo granuly sa môžu pripraviť zvyčajnými spôsobmi, ako sú lisovanie, impregnácia, výroba vo fluidnom lôžku alebo v dražovacom bubne, a obsahujú nosič a ďalšie zvyčajné pomocné látky, akými sú želatína, agaróza, škroby (napríklad zemiakový, kukuričný alebo pšeničný škrob), celulóza, ako etylcelulóza, oxid kremičitý, rôzne cukry, ako napríklad mliečny cukor, uhličitan horečnatý a/alebo fosforečnan vápenatý. Dražovací roztok zvyčajne pozostáva z cukru a/alebo škrobového sirupu a väčšinou obsahuje želatínu arabskú gumu, polyvinylpyrolidón, syntetické estery celulózy, povrchovo aktívne látky, zmäkčovadlá, pigmenty a podobné prísady doterajšieho stavu techniky.
Dávky účinné podľa vynálezu budú samozrejme závislé od rôznych faktorov, medzi ktoré patrí vek, hmotnosť a celkový stav pacienta (t. j. človeka alebo zvieraťa), stupeň vážnosti symptómov, liečenie ochorenia, spôsob sprievodného liečenia použitím ďalších liečiv alebo početnosť ošetrenia. Liečivo sa všeobecne podáva niekoľkokrát denne, výhodne raz až trikrát denne.
Vhodná terapia takto spočíva v tom, že sa napríklad podá jedna, dve alebo tri čiastočné dávky prípravku obsahujúceho A-(4-trifluórmetylfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid v modifikácii 2 a to v množstve 2 až 150 mg, výhodne v množstve 10 až 100 mg, hlavne v množstve 10 až 50 mg.
Množstvo účinných zložiek prirodzene závisí od počtu čiastkových dávok a tiež od druhu liečeného ochorenia. Čiastková dávka sa môže tiež tvoriť niekoľkými súčasne podanými dávkovacími dávkami.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcej časti opisu sa vynález bližšie objasní použitím príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.
Príklad 1
Príprava modifikácie 2
Asi 40 mg zlúčeniny vzorca (I), pripravenej spôsobom podľa patentu US 4 284 786, sa trepe so 40 ml vody obsiahnutej vo fľaši s objemom 45 ml. Trepanie v uzavretej fľaši sa uskutočňuje vo vodnom kúpeli pri teplote 15 až 25 °C. Po 48 hodinách sa odoberie vzorka, ktorá sa prefiltruje, vysuší a pripraví na práškovú difrakčnú rôntgenografiu. Meranie sa uskutočňuje použitím dvoj obvodového difraktometra STANDIP firmy Stoe (Darmstadt, Spolková republika Nemecko), ktorý pracuje s použitím Cu-Ka|fal-žiarenia v Debye-Sherrerovom prechode lúčov a transmisie.
Pripojený obrázok 1 znázorňuje difrakčný rôntgenogram, ktorý je typický na modifikáciu 2 zlúčeniny vzorca (I).
Príklad 2
Rozpustnosť vo vode
Zariadenie: banka, magnetické miešadlo, vodný kúpeľ 37 °C ± 0,5 °C
Médium: voda (37 °C)
Odber vzorky: po 5 hodinách
Látka: modifikácie 1 a 2 podľa príkladov 1 a 2 sa zaviedli do vody, kde sa intenzívne miešali pri teplote 37 °C Detekcia: UV-spektroskopia pri vlnovej dĺžke 258 pm Výsledky: modifikácia 1: 25 mg sa rozpustilo v 1 litri vody teplej 37 °C modifikácia 2: 38 mg sa rozpustilo v 1 litri vody teplej 37 °C
Príklad 3
Stabilita modifikácie
V rámci tohto príkladu sa pripravia vzorky modifikácie 2 spôsobom podľa príkladu 1, pričom tieto vzorky sa skladujú pri rôznych teplotách a rôznej vzdušnej vlhkosti. Po uvedených časových úsekoch sa vzorky podrobili difrakčnej rôntgenografii spôsobom opísaným v príklade 1. Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
Tabuľka 1
| Čas (mesiace) | Podmienky skladovania | Kryštálová modifikácia |
| 1 | -15 °C | 2 |
| 3 | -15 °C | 2 |
| 6 | -15 °C | 2 |
| 1 | +25 °C | 2 |
| 3 | +25 °C | 2 |
| 6 | +25 °C | 2 |
| 1 | +45 °C | 2 |
| 3 | +45 °C | 2 |
| 6 | +40 °C | 2 |
| 1 | +40 °C/R. V. 75 %+ | 2 |
| 3 | +40 °C/R. V. 75 % | 2 |
| 6 | +40 °C/R. V. 75 % | 2 |
| 1 | +60 °C | asi 76 % 1++ |
| 3 | +60 °C | 1 |
+) R. V. = relatívna vlhkosť ++) pri stanovení obsahu modifikácie 1 sa použila kalibračná krivka. S cieľom získať takúto kalibračnú krivku na kvantitatívne stanovenie sa použila fáza reflexu pri uhle 2teta rovnajúcom sa 8,35° a fáza 2 reflexu pri uhle 2teta rovnajúcom sa 16,1°. Vytvorili sa pomery zodpovedajúce výške píkov, ktoré sa korelovali s obsahmi fázy 2. Medza citlivosti (postrehu) použitej metódy je 0,3 %. Vzorka skladovaná pri teplote 60 °C počas jedného mesiaca obsahuje podľa tejto metódy 76 % modifikácie 1.
Príklad 4
Príprava modifikácie 1
Vodou zvlhčený Leflunomid sa najskôr rozpustil v zmesi izopropanolu a vody (16 kg surového Leflunomidu v surovom stave sa rozpustilo v 28 litroch izopropanolu a v množstve vody, ktoré spoločne s obsahom vlhkosti vlhkého produktu predstavuje celkové množstvo vody rovnajúce sa 9 litrom).
Získaný roztok sa potom zohrial na teplotu 78 až 82 °C a pri tejto teplote sa miešal počas 25 minút, a potom sa prefiltroval cez tlakovú nálevku do kotlíka, ktorý sa predtým vyhrial na uvedenú teplotu. Tlaková nálevka sa prepláchla takým množstvom izopropanolu, ktoré spoločne s vyššie použitým množstvom izopropanolu (ÍPrOH) poskytuje pomer iPrOH/voda rovnajúci sa 4 : 1 (tu je toto množstvo 4 litre). Potom sa pridá voda (32 1, iPr-OH/voda = 0,8 : 1), ktorá je rovnako zohriata na teplotu 78 až 82 °C. Pritom sa roztok už zakalí. Roztok sa potom v priebehu 20 minút ochladí na teplotu asi 65 °C, potom sa pri tejto teplote udržuje počas asi 40 minút. Ďalej sa roztok ochladí na teplotu 40 °C a pri tejto teplote sa roztok mieša počas 20 minút. Získaný produkt sa potom izoluje odstredením. Výsledky štyroch šarží sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabuľka 2
| Šarža | Východisková koncentrácia (g/1) | Pomer iP- lOH/H, O | Koncová koncentrácia (g/1) | Podiel kryštálov modifikácie 2 (%) | Výťažok (%) |
| 1 | 600 | 4: 1 | 600 | nestanovený | 73,2 |
| 2 | 600 | 3 : 1 | 563 | <0,4 | 71,4 |
| 3 | 400 | 2 : 1 | 333 | <0,4 | 70,5 |
| 4 | 400 | 0,8: 1 | 222 | <0,4 | 85,6 |
Stanovenia sa vykonali práškovou difrakčnou rôntgenografiou. Podiel modifikácie 2 bol vždy pod medzou citlivosti metódy stanovenia, ktorá je asi 0,4 %.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Modifikácia 2 zlúčeniny vzorca (I) ktorá má v difrakčnom rontgenograme pri transmisii fokusovaným Debye-Scherrerovým prechodom lúčov použitím Cu-Ka|fal-žiarenie čiary pri nasledujúcich difrakčných uhloch 2teta (°):
čiary silnejšej 10,65 14,20 14,80 16,10 21,70 intenzity: 23,15 24,40 24,85 25,50 25,85 26,90 29,85 čiary strednej 7,40 9,80 13,10 15,45 16,80 intenzity: 20,70 21,45 22,80 23,85 27,25 28,95. - 2. Spôsob prípravy modifikácie 2 zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa roztok obsahujúci zlúčeninu vzorca (I), ktorá nie je v modifikácii 2, alebo zmes modifikácie 1 a 2 prudko ochladia na teplotu nižšiu ako -5 °C až -25 °C.
- 3. Spôsob prípravy modifikácie 2 zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa suspenzia obsahujúca zlúčeninu I, ktorá nie je v modifikácii 2, alebo zmes modifikácie 1 a 2 zohreje na teplotu 10 až 40 °C.
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa zohreje vodná suspenzia.
- 5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použijú s vodou miešateľné rozpúšťadlá, ako alkoholy obsahujúce 1 až 4 uhlíkové atómy, napríklad metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol alebo izobutanol, hlavne izopropanol, ale tiež ketóny, ako acetón alebo metyletylketón, alebo zmesi rozpúšťadiel s vodou alebo vodou nemiešateľné rozpúšťadlá, ako etylacetát, toluén alebo dichlórmetán.
- 6. Spôsob podľa nároku 2a 5, vyznačujúci sa tým, že sa použije vodná zmes obsahujúca asi 40 až 90 % izopropanolu.
- 7. Spôsob podľa nároku 2, 5a 6, vyznačujúci sa tým, že sa kryštalizácia uskutočňuje v prítomnosti kryštálov modifikácie 2 zlúčeniny vzorca (I).
- 8. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje modifikáciu 2 zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1 a fyziologicky prijateľný nosič.
- 9. Použitie modifikácie 2 zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie akútnych imunologických príhod, akými sú sepsa, alergie a reakcie štepversus-hostiteľ a hostiteľ-versus-štep, autoimunitných ochorení, akými sú hlavne reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus, roztrúsená skleróza, lupienky, atopické dermatídy, astma, žihľavka, rinitída, uveitída, diabetes typu II, fibróza, cystické fibrózy, kolitídy, a rakovinových ochorení, akými sú rakovina pľúc, leukémia, rakovina vaječníkov, sarkómy, Kaposiho sarkóm, meningióm, rakovina čriev, rakovina kostnej drene, mozgové nádory, rakovina prsníka, rakovina slinivky brušnej, rakovina prostaty alebo rakovina kože.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19734438A DE19734438A1 (de) | 1997-08-08 | 1997-08-08 | Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid |
| DE1997156093 DE19756093A1 (de) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Verfahren zur Herstellung einer Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK105898A3 SK105898A3 (en) | 1999-02-11 |
| SK282641B6 true SK282641B6 (sk) | 2002-10-08 |
Family
ID=26038983
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1521-2001A SK285216B6 (sk) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | Spôsob prípravy kryštalickej formy N-(4-trifluórmetylfenyl)-5- metyl-izoxazol-4-karboxamidu |
| SK1058-98A SK282641B6 (sk) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | Kryštalická forma N-(4-trifluórmetylfenyl)-5-metyl-izoxazol-4- karboxamidu, spôsob jej prípravy, liečivo, ktoré ju obsahuje, a jej použitie |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1521-2001A SK285216B6 (sk) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | Spôsob prípravy kryštalickej formy N-(4-trifluórmetylfenyl)-5- metyl-izoxazol-4-karboxamidu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6060494A (sk) |
| EP (2) | EP0903345B1 (sk) |
| JP (2) | JPH11124372A (sk) |
| KR (2) | KR100544041B1 (sk) |
| CN (2) | CN1089759C (sk) |
| AR (1) | AR015418A1 (sk) |
| AT (2) | ATE207065T1 (sk) |
| AU (1) | AU752764B2 (sk) |
| BR (1) | BR9806568A (sk) |
| CA (1) | CA2245267C (sk) |
| CZ (3) | CZ292943B6 (sk) |
| DE (2) | DE59801792D1 (sk) |
| DK (2) | DK0903345T3 (sk) |
| ES (2) | ES2166205T3 (sk) |
| GR (1) | GR3034814T3 (sk) |
| HK (2) | HK1017681A1 (sk) |
| HU (2) | HU229232B1 (sk) |
| ID (1) | ID20667A (sk) |
| IL (1) | IL125671A (sk) |
| NO (1) | NO310871B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ331270A (sk) |
| PL (1) | PL192126B1 (sk) |
| PT (2) | PT903345E (sk) |
| RU (1) | RU2224753C2 (sk) |
| SK (2) | SK285216B6 (sk) |
| TR (2) | TR200600582A1 (sk) |
| TW (1) | TW593288B (sk) |
| UA (1) | UA54411C2 (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0903345B1 (de) * | 1997-08-08 | 2000-10-04 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Kristallform von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid |
| DE19908527C2 (de) | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
| AU779931B2 (en) * | 1999-12-16 | 2005-02-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide |
| ES2237553T3 (es) * | 2000-02-15 | 2005-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento para la sintesis de leflunomida. |
| WO2002040458A1 (fr) * | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives d'isoxazole |
| GB0123571D0 (en) | 2001-04-05 | 2001-11-21 | Aventis Pharm Prod Inc | Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis |
| US7429593B2 (en) | 2001-09-14 | 2008-09-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Utilities of amide compounds |
| WO2003068239A1 (fr) * | 2002-02-12 | 2003-08-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Nouveaux medicaments d'usage externe |
| US20050158371A1 (en) * | 2002-02-12 | 2005-07-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel external agent |
| ES2232332T3 (es) * | 2003-03-12 | 2007-08-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Composiciones farmaceuticas estables de desloratadina. |
| US20060135547A1 (en) * | 2003-03-12 | 2006-06-22 | Toth Zoltan G | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine |
| JP4223428B2 (ja) * | 2004-03-31 | 2009-02-12 | 富士通メディアデバイス株式会社 | フィルタおよびその製造方法 |
| WO2007067710A1 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Amphora Discovery Corporation | Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1 |
| CN101143834B (zh) * | 2006-09-15 | 2010-09-08 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的多晶型及其制备方法 |
| UY31695A (es) * | 2008-03-10 | 2009-11-10 | Takeda Pharmaceutical | Cristal de compuestos de bencimidazol |
| CN104666238B (zh) | 2009-09-18 | 2018-04-06 | 赛诺菲 | 稳定性提高的(z)‑2‑氰基‑3‑羟基‑丁‑2‑烯酸‑(4’‑三氟甲基苯基)‑酰胺片剂制剂 |
| CN103977594B (zh) * | 2014-06-03 | 2016-02-17 | 江苏九九久科技股份有限公司 | 一种结晶方法 |
| US9895370B2 (en) * | 2015-11-19 | 2018-02-20 | Pharmedix.Co., Ltd | Pharmaceutical composition for preventing or treating of cirrhosis of liver comprising G protein coupled receptor 119 ligand as an active ingredient |
| CN109180599A (zh) * | 2018-09-03 | 2019-01-11 | 深圳市新阳唯康科技有限公司 | 一种来氟米特新晶型化合物及其制备方法 |
| CN112898215B (zh) * | 2021-02-04 | 2022-11-08 | 美罗药业股份有限公司 | 一种来氟米特晶型i的制备方法 |
| CN114716388B (zh) * | 2021-11-04 | 2024-02-13 | 江苏冠军科技集团股份有限公司 | 一种磺胺-银化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2524959C2 (de) * | 1975-06-05 | 1983-02-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel |
| NL186239B (nl) * | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
| ES448386A1 (es) * | 1975-06-05 | 1978-04-16 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico. |
| DE2525959A1 (de) * | 1975-06-11 | 1977-02-10 | Focke Pfuhl Verpack Automat | Verpackung fuer zigaretten, zigarillos etc. |
| DE2854439A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US4935434A (en) * | 1988-01-26 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic isoxazole-4-carboxamides |
| US5583150A (en) * | 1989-08-18 | 1996-12-10 | Alcon Laboratories, Inc. | 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides and 2-hydroxyethylidene-cyano acetic anilides for the treatment of ocular diseases |
| DK0527736T3 (da) * | 1990-05-18 | 1997-10-20 | Hoechst Ag | Isoxazol-4-carboxylsyreamider og hydroxyalkyliden-cyanoacetamider, lægemidler indeholdende disse forbindelser og anvendelsen af disse lægemidler. |
| DE4127737A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Hoechst Ag | Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen |
| GB9209330D0 (en) * | 1992-04-30 | 1992-06-17 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| ES2124800T3 (es) * | 1993-01-08 | 1999-02-16 | Hoechst Ag | Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 1 beta. |
| ATE174219T1 (de) * | 1993-01-08 | 1998-12-15 | Hoechst Ag | Verwendung von leflunomid zur hemmung von tumornekrosefaktor alpha |
| ATE174220T1 (de) * | 1993-01-08 | 1998-12-15 | Hoechst Ag | Verwendung von leflunomid zur hemmung von interleukin 8 |
| TW314467B (sk) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | |
| GB9320299D0 (en) * | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Roussel Lab Ltd | Isoxazole derivatives |
| US5610173A (en) * | 1994-01-07 | 1997-03-11 | Sugen, Inc. | Formulations for lipophilic compounds |
| ATE194912T1 (de) * | 1994-10-17 | 2000-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Mittel zur vorsorge und heilung von typ i allergischen krankheiten |
| AR001982A1 (es) * | 1995-02-06 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion |
| DE19539638A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Hoechst Ag | Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen |
| US6316479B1 (en) * | 1997-05-19 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders |
| HRP980291A2 (en) * | 1997-06-16 | 1999-04-30 | Lin-Hua Zhang | Crystalline roxifiban |
| EP0903345B1 (de) * | 1997-08-08 | 2000-10-04 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Kristallform von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid |
| US6096770A (en) * | 1998-08-03 | 2000-08-01 | American Home Products Corporation | Anthranilic acid analogs |
| DE19908527C2 (de) * | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
| AU779931B2 (en) * | 1999-12-16 | 2005-02-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide |
| ES2237553T3 (es) * | 2000-02-15 | 2005-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento para la sintesis de leflunomida. |
| US6727272B1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-04-27 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis |
-
1998
- 1998-07-31 EP EP98114373A patent/EP0903345B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 AT AT99117098T patent/ATE207065T1/de active
- 1998-07-31 PT PT98114373T patent/PT903345E/pt unknown
- 1998-07-31 ES ES99117098T patent/ES2166205T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 DK DK98114373T patent/DK0903345T3/da active
- 1998-07-31 DE DE59801792T patent/DE59801792D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 PT PT99117098T patent/PT987256E/pt unknown
- 1998-07-31 ES ES98114373T patent/ES2150808T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 EP EP99117098A patent/EP0987256B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 DE DE59800287T patent/DE59800287D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 AT AT98114373T patent/ATE196764T1/de active
- 1998-07-31 DK DK99117098T patent/DK0987256T3/da active
- 1998-08-05 CZ CZ19982468A patent/CZ292943B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-05 IL IL12567198A patent/IL125671A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-05 CZ CZ20032982A patent/CZ301514B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-05 CZ CZ20032983A patent/CZ301426B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 UA UA98084307A patent/UA54411C2/uk unknown
- 1998-08-06 TW TW087112927A patent/TW593288B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 US US09/129,783 patent/US6060494A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 AR ARP980103900A patent/AR015418A1/es active IP Right Grant
- 1998-08-06 NZ NZ331270A patent/NZ331270A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 TR TR2006/00582A patent/TR200600582A1/xx unknown
- 1998-08-06 SK SK1521-2001A patent/SK285216B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 SK SK1058-98A patent/SK282641B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 TR TR1998/01513A patent/TR199801513A3/tr unknown
- 1998-08-06 ID IDP981098A patent/ID20667A/id unknown
- 1998-08-07 JP JP10224015A patent/JPH11124372A/ja active Pending
- 1998-08-07 HU HU0700190A patent/HU229232B1/hu unknown
- 1998-08-07 CA CA002245267A patent/CA2245267C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 AU AU78870/98A patent/AU752764B2/en not_active Expired
- 1998-08-07 BR BR9806568-8A patent/BR9806568A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-07 CN CN98116235A patent/CN1089759C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 KR KR1019980032110A patent/KR100544041B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 HU HU9801844A patent/HU225870B1/hu unknown
- 1998-08-07 RU RU98115390/04A patent/RU2224753C2/ru active
- 1998-08-07 CN CNB021045747A patent/CN1181064C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 NO NO19983632A patent/NO310871B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 PL PL327901A patent/PL192126B1/pl unknown
-
1999
- 1999-06-30 HK HK99102767A patent/HK1017681A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-28 US US09/428,499 patent/US6221891B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-10 GR GR20000402501T patent/GR3034814T3/el unknown
-
2001
- 2001-01-19 US US09/764,258 patent/US6552202B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-25 US US10/302,872 patent/US6900334B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-19 HK HK03101247.6A patent/HK1049481B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-23 US US10/830,307 patent/US6995272B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-06-28 KR KR1020050056044A patent/KR100588254B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-28 JP JP2009175137A patent/JP2009280604A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282641B6 (sk) | Kryštalická forma N-(4-trifluórmetylfenyl)-5-metyl-izoxazol-4- karboxamidu, spôsob jej prípravy, liečivo, ktoré ju obsahuje, a jej použitie | |
| EP0490648B1 (en) | Pharmaceutical agents | |
| CZ301778B6 (cs) | Modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu, zpusoby jejich prípravy, jejich použití a lécivo, které je obsahuje | |
| JP2694186B2 (ja) | 半水和物 | |
| CN109516991A (zh) | 一种枸橼酸托法替尼晶型化合物及其制备方法 | |
| CA2531948C (en) | Crystal form of n-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide | |
| US9464086B2 (en) | Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-D]pyrrolo[2,3-B]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| RU2192416C2 (ru) | Способ кристаллизации гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, полученные кристаллические формы и фармацевтическая композиция | |
| EP4467541A1 (en) | Salt crystal form and free base crystal form of kinase inhibitor | |
| RU2178789C2 (ru) | Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе | |
| WO1996027592A1 (en) | Polymorphic b form of (e)-4-[[3-[2-(4-cyclobutyl-2-thiazolyl)ethenyl]phenyl]amino]-2,2-diethyl-4-oxobutanoic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20180806 |