[go: up one dir, main page]

PL192126B1 - Nowa postać krystaliczna N-(4-trifluorometylofenylo)-5-metyloizoksazolo-4-karboksyamidu, sposób wytwarzania postaci krystalicznych tego związku i środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowa postać krystaliczna N-(4-trifluorometylofenylo)-5-metyloizoksazolo-4-karboksyamidu, sposób wytwarzania postaci krystalicznych tego związku i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL192126B1
PL192126B1 PL327901A PL32790198A PL192126B1 PL 192126 B1 PL192126 B1 PL 192126B1 PL 327901 A PL327901 A PL 327901A PL 32790198 A PL32790198 A PL 32790198A PL 192126 B1 PL192126 B1 PL 192126B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkanol
compound
water
formula shown
temperature
Prior art date
Application number
PL327901A
Other languages
English (en)
Other versions
PL327901A1 (en
Inventor
Holger Faasch
Udo Hedtmann
Uwe Westenfelder
Erich Paulus
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19734438A external-priority patent/DE19734438A1/de
Priority claimed from DE1997156093 external-priority patent/DE19756093A1/de
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of PL327901A1 publication Critical patent/PL327901A1/xx
Publication of PL192126B1 publication Critical patent/PL192126B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Nowa posta c krystaliczna N-(4-trifluorome- tylofenylo)-5-metyloizoksazolo-4-karboksyamidu o wzorze przedstawionym na rysunku stanowi a- ca odmian e 2, która na dyfraktogramie rentge- nowskim wykonanym metod a Debye'a-Scherrera z zastosowaniem zogniskowanej wi azki promieni i promieniowania Cu-K a1 wykazuje linie przy na- st epuj acych k atach ugi ecia 2 ? (°): linie o du zym nat ezeniu: 10,65; 14,20; 14,80; 16,10; 21,70; 23,15; 24,40; 24,85; 25,50; 25,85; 26,90; 29,85 linie o srednim nat ezeniu: 7,40; 9,80; 13,10; 15,45; 16,80; 20,70; 21,45; 22,80; 23,85; 27,25; 28,95. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowa postać krystaliczna N-(4-trifluorometylofenylo)-5-metyloizoksazolo-4-karboksyamidu, sposób wytwarzania postaci krystalicznych tego związku i środek farmaceutyczny.
N-(4-Trifluorometylofenylo)-5-metyloizoksazolo-4-karboksyamid to znany związek, określany również jako leflunomid (HWA 486). Można go otrzymać sposobem opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 284 786. Kryształy wytworzone drogą rekrystalizacji, np. z toluenu, stanowią odmianę 1. Odmiana 1 odznacza się tym, że na dyfraktogramie rentgenowskim wykonanym metodą Debye'a-Scherrera z zastosowaniem zogniskowanej wiązki promieni i promieniowania Cu-Ka1 wykazuje linie przy następujących kątach ugięcia 2Θ (°):
linie o dużym natężeniu: 16,70; 18,90; 23,00; 23,65; 29,05 linie o średnim natężeniu: 8,35; 12,65; 15,00; 15,30; 18,35; 21,25; 22,15; 24,10; 24,65; 25,45; 26,65; 27,40; 28,00; 28,30.
Wynalazek dotyczy nowej postaci krystalicznej N-(4-trifluorometylofenylo)-5-metyloizoksazolo-4-karboksyamidu o wzorze przedstawionym na rysunku, stanowiącej odmianę 2, która na dyfraktogramie rentgenowskim, wykonanym metodą Debye'a-Scherrera z zastosowaniem zogniskowanej wiązki promieni i promieniowania Cu-Ka1, wykazuje linie przy następujących kątach ugięcia 2Θ (°):
linie o dużym natężeniu: 10,65; 14,20; 14,80; 16,10; 21,70; 23,15; 24,40; 24,85; 25,50; 25,85; 26,90; 29,85 linie o średnim natężeniu: 7,40; 9,80; 13,10; 15,45; 16,80; 20,70; 21,45; 22,80; 23,85; 27,25;
28,95.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania nowej postaci krystalicznej N-(4-trifluorometylofenylo)-5-metyloizoksazolo-4-karboksyamidu o wzorze przedstawionym na rysunku stanowiącej odmianę 2 zdefiniowaną powyżej, polegającego na tym, że wodną zawiesinę zawierającą związek o wzorze przedstawionym na rysunku, nie będący odmianą 2, albo mieszaninę odmian 1 i 2 ogrzewa się do temperatury 10 - 40°C.
Środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera substancję czynną i fizjologicznie dopuszczalny nośnik oraz ewentualnie substancje pomocnicze, a cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera odmianę 2 związku o wzorze przedstawionym na rysunku zdefiniowaną powyżej.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania postaci krystalicznej związku o wzorze przedstawionym na rysunku stanowiącej odmianę 1 zdefiniowaną powyżej, który to sposób polega na tym, że związek o wzorze przedstawionym na rysunku nie będący odmianą 1, albo mieszaninę odmian 1 i 2, rozpuszcza się w C1-C4-alkanolu lub w mieszaninie C1-C4-alkanolu i wody, i poddaje krystalizacji w temperaturze od 40°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze 41 - 80°C, a zwłaszcza 50 - 70°C.
Korzystnie jako C1-C4-alkanol stosuje się izopropanol.
Korzystnie postępuje się tak, że a) związek o wzorze przedstawionym na rysunku, nie będący odmianą 1, lub mieszaninę odmiany 1 i innych postaci krystalicznych związku o wzorze przedstawionym na rysunku, wprowadza się do C1-C4-alkanolu lub mieszaniny C1-C4-alkanolu i wody, b) otrzymaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury od 41°C do temperatury wrzenia C1-C4-alkanolu, c) otrzymany roztwór rozcieńcza się wodą lub oddestylowuje się C1-C4-alkanol tak, aby stosunek C1-C4alkanolu do wody wynosił od 4:1 do 0,8:1 i d) prowadzi się krystalizację w temperaturze powyżej 40°C.
Korzystnie w etapie a) jako C1-C4-alkanol stosuje się izopropanol.
Korzystnie roztwór otrzymany w etapie b) poddaje się filtracji.
Korzystnie w etapie b) mieszaninę C1-C4-alkanolu i wody ogrzewa się do temperatury 40 - 85°C.
Korzystnie w etapie a) stosuje się stosunek C1-C4-alkanolu do wody wynoszący od 2:1 do 6:1, korzystnie od 3:1 do 5:1.
Korzystnie ogrzaną mieszaninę przesącza się przez filtr o średnicy porów 0,1 - 200 μm.
W etapie c) zazwyczaj stosuje się stosunek C1-C4-alkanolu do wody wynoszący od 2:1 do 0,8:1, korzystnie od 1,6:1 do 0,8:1.
Korzystnie przy krystalizacji temperaturę obniża się z 83 - 85°C do nieco powyżej 40°C.
Szczególnie korzystnie jako C1-C4-alkanol stosuje się izopropanol, rozpuszczanie związku o wzorze przedstawionym na rysunku prowadzi się w temperaturze 85°C, stosuje się filtr o średnicy porów 1 μm i stosunek izopropanolu do wody w przesączu wynoszący od 1,6:1 do 0,8:1, a krystalizację prowadzi przez chłodzenie od 83°C do 41°C.
PL 192 126 B1
Dyfraktogram rentgenowski wykonany z zastosowaniem promieniowania Cu-Ka1 dla odmiany 2 przedstawiono na fig. 1. Dyfraktogram wykonano z użyciem dyfraktometru dwuwnękowego STADI P firmy Stoe (Darmstadt, Niemcy) lub komputerowego dyfraktometru monokrystalicznego R3 m/V firmy Siemens (promieniowanie Mo Ka).
Widmo w podczerwieni odmiany 2 związku o wzorze przedstawionym na rysunku (1 mg w 300 mg KBr), zarejestrowane za pomocą spektrofotometru w podczerwieni, wykazuje następujące główne pasma (jednostki: cm-1):
1321 1481 672 3201
1607 3355 763 701
1109 1264 908 948
1065 1384 754 511
1536 1361 592 733
1663 852 427 960
1241 1014 3111 1779
1410 3297 3065 1811
1160 877 3221 484
1691 940 974 3442
831 3274 3129 3434
1188 894 628
Podane liczby falowe uporządkowano zgodnie ze wzrastającym natężeniem. Widmo w podczerwieni odmiany 2 związku o wzorze przedstawionym na rysunku zgodnie z przykładem 1 przedstawiono również na fig. 3, gdzie na osi rzędnych podano transmitancję w %, a na osi odciętych liczbę falową w cm-1.
Związek o wzorze przedstawionym na rysunku krystalizuje w odmianie 2 w grupie przestrzennej P21/c, z 8 cząsteczkami w komórce elementarnej. Cząsteczki związku o wzorze przedstawionym na rysunku istnieją jako dimery, powstające z pojedynczych cząsteczek w wyniku utworzenia mostka wodorowego C=O...HN (2,938 x 10-10 m), przy czym płaszczyzny tych dwóch cząsteczek są wobec siebie w położeniu praktycznie prostopadłym (91,2°). Obie cząsteczki mają mocno zróżnicowaną konformację. Kąt pięcio- i sześcioczłonowego pierścienia z centralną grupą karbonylową wynosi 5,4° i 2,1°, względnie 23,4° i 23,1°. To ostatnie skręcenie stwarza steryczne uwarunkowanie dla utworzenia mostka wodorowego między dwiema cząsteczkami.
Dyfraktogram rentgenowski (promieniowanie Cu-Ka1) dla odmiany 1 przedstawiono na fig. 2.
Związek o wzorze przedstawionym na rysunku krystalizuje w odmianie 1 w grupie przestrzennej P21/c, z 4 cząsteczkami w komórce elementarnej. Cząsteczki są zasadniczo planarne. Kąt między płaskimi ugrupowaniami atomów jest mniejszy niż 2,4°. W kryształach cząsteczki są uporządkowane w płaszczyznach. Cząsteczki leżą w płaszczyznach obok siebie, ułożone przeciwrównolegle. Bardzo słabe wiązania wodorowe łączą dimery w krysztale (NH...N: 3,1444 x 10-10 m). Grupa C=O nie bierze udziału w tworzeniu mostka wodorowego.
Dyfraktogramy rentgenowskie umożliwiają również określenie ilości odmiany 2 w mieszaninie zawierającej obie odmiany. Do oznaczania ilościowego nadaje się linia przy 2θ 8,35° odmiany 1 i linia przy 2θ 16,1° odmiany 2. Korelując stosunek wysokości pików z zawartością odmiany otrzymuje się prostą wzorcową. Granica wykrywalności metody wynosi około 0,3% odmiany 2 w kryształach odmiany 1.
W porównaniu do odmiany 1, odmiana 2 jest lepiej rozpuszczalna w wodzie. W temperaturze 37°C odmiana 2 rozpuszcza się w ilości 38 mg/l, podczas gdy odmiana 1 przechodzi do roztworu w ilości 25 mg/l. Odmiana 2 jest trwała w zakresie temperatury od -15°C do +40°C, korzystnie od 20°C do 40°C i nie przechodzi w odmianę 1.
Nową odmianę 2 związku o wzorze przedstawionym na rysunku wytwarza się przez ogrzewanie zawiesiny kryształów odmiany 1 lub mieszaniny odmian 1 i 2 związku o wzorze przedstawionym na rysunku w rozpuszczalniku, w temperaturze 10 - 40°C, korzystnie 15 - 30°C, a zwłaszcza 20 - 25°C.
PL 192 126 B1
Szybkość wytwarzania jest zasadniczo zależna od temperatury. Korzystne są rozpuszczalniki, w których związek o wzorze przedstawionym na rysunku jest słabo rozpuszczalny. Można stosować np. wodę lub wodne roztwory C1-C4-alkoholi, takich jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol lub izobutanol, i/lub ketonów, takich jak aceton lub keton metylowo-etylowy. Zazwyczaj ogrzewa się wodną zawiesinę, korzystnie w trakcie ciągłego mieszania lub wstrząsania. Obróbkę termiczną prowadzi się tak długo, aż odmiana 1 całkowicie ulegnie przemianie w odmianę 2.
Całkowita przemiana odmiany 1 w odmianę 2 zależy od temperatury i następuje w temperaturze 20°C w ciągu 36 - 65 godzin, korzystnie 48 - 60 godzin. Przebieg reakcji kontroluje się metodą rentgenografii lub spektroskopii IR, pobierając próbki w trakcie procesu.
Odmianę 2 wspomnianego związku można również wytworzyć w ten sposób, że odmianę 1 lub mieszaninę odmian 1 i 2 rozpuszcza się w rozpuszczalniku i gwałtownie chłodzi do temperatury od około -5°C do -25°C. Jako rozpuszczalniki można stosować np. rozpuszczalniki mieszające się z wodą, takie jak C1-C4-alkohole, a także ketony, takie jak aceton i keton metylowo-etylowy, oraz inne rozpuszczalniki, takie jak octan etylu, toluen lub dichlorometan. W ten sposób można przeprowadzić mieszaninę zawierającą odmiany 1 i 2 w zasadniczo czystą odmianę 2.
Mieszaninę zawierającą odmiany 1 i 2 można także przeprowadzić w odmianę 1. W tym celu kryształy odmiany 2 lub mieszaniny odmian 1 i 2 rozpuszcza się w rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki można stosować rozpuszczalniki mieszające się z wodą, takie jak C1-C4-alkohole, np. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol lub izobutanol, a także ketony, takie jak aceton i keton metylowo-etylowy. Przydatne okazały się również mieszaniny rozpuszczalników organicznych z wodą, np. około 40 - 90% izopropanol. Proces rozpuszczania korzystnie prowadzi się w podwyższonej temperaturze, aż do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Gorący roztwór utrzymuje się przez pewien czas w temperaturze wrzenia, dla zapewnienia całkowitego rozpuszczenia związku. Następnie przesączony roztwór chłodzi się tak wolno, aby powstały tylko kryształy odmiany 1. Kryształy oddziela się i przemywa izopropanolem, a następnie wodą. Substancję suszy się w podwyższonej temperaturze, korzystnie w 60°C, pod zmniejszonym lub normalnym ciśnieniem.
Korzystny sposób polega na tym, że związek o wzorze przedstawionym na rysunku rozpuszcza się w 80% izopropanolu, w temperaturze wrzenia izopropanolu, pod ciśnieniem normalnym lub zmniejszonym, a następnie gorący roztwór chłodzi się powoli, tak że krystalizacja następuje w temperaturze wyższej niż 40°C, korzystnie w 40 - 85°C, szczególnie korzystnie w 45 - 80°C, a zwłaszcza w 50 - 70°C. Wytrą cone kryszta ł y kilkakrotnie przemywa się izopropanolem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystalizację można prowadzić bez zaszczepiania kryształami odmiany 1 lub korzystnie w obecności kryształów odmiany 1, które przez zaszczepienie wprowadza się do roztworu zawierającego związek o wzorze przedstawionym na rysunku. Zaszczepianie można prowadzić wielokrotnie, w różnej temperaturze. Ilość substancji zaszczepiającej zależy od ilości roztworu i fachowiec może ją łatwo określić.
W szczególnie korzystnym sposobie prowadzącym do uzyskania odmiany 1 można również kryształy odmiany 2 lub mieszaniny zawierające odmiany 1 i 2 rozpuścić w mieszaninie zawierającej rozpuszczalnik organiczny i wodę. Jako rozpuszczalniki można stosować np. rozpuszczalniki mieszające się z wodą, takie jak C1-C4-alkohole, np. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol lub izobutanol, a także ketony, takie jak aceton i keton metylowo-etylowy.
Korzystne mieszaniny zawierają rozpuszczalnik organiczny i wodę zazwyczaj w stosunku od 1:1 do 8:1, korzystnie od 2:1 do 6:1, a zwłaszcza od 3:1 do 5:1.
Roztwór korzystnie wytwarza się w podwyższonej temperaturze, szczególnie korzystnie od 41°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Ogrzewany roztwór utrzymuje się przez pewien czas w temperaturze wrzenia, dla zapewnienia całkowitego rozpuszczenia związku o wzorze przedstawionym na rysunku. Proces rozpuszczania można prowadzić również pod zwiększonym ciśnieniem. Następnie roztwór przesącza się z użyciem filtra o średnicy porów około 0,1 - 200 μm. Do przesączonego roztworu dodaje się wody, korzystnie o takiej samej temperaturze jaką ma przesączony roztwór, albo oddestylowuje się rozpuszczalnik organiczny. Otrzymane roztwory zawierają rozpuszczalnik organiczny i wodę w stosunku od 4:1 do 0,3:1, korzystnie od 2:1 do 0,6:1, a zwłaszcza od
1,6:1 do 0,8:1.
Następnie roztwór powoli chłodzi się aż do minimalnej temperatury 40°C. Kryształy oddziela się i przemywa wodą. Substancję korzystnie suszy się w podwyższonej temperaturze, korzystnie w 60°C, pod zmniejszonym lub normalnym ciśnieniem.
PL 192 126 B1
Szczególnie korzystny sposób polega na tym, że związek o wzorze przedstawionym na rysunku rozpuszcza się w mieszaninie izopropanolu i wody w stosunku od 4:1 do 5:1, w temperaturze wrzenia izopropanolu, pod normalnym lub zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany roztwór przesącza się. Do gorącego roztworu dodaje się tyle wody o takiej samej temperaturze, aby stosunek izopropanolu do wody wynosił od 2:1 do 0,8:1. Następnie prowadzi się krystalizację w temperaturze wyższej niż 40°C, korzystnie w temperaturze 40 - 85°C, szczególnie korzystnie 45 - 80°C, a najkorzystniej 50 - 70°C. Wytrącone kryształy kilkakrotnie przemywa się izopropanolem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem.
Odmianę 1 można też wytworzyć z odmiany 2 lub z mieszaniny zawierającej odmiany 1 i 2 w ten sposób, że kryształy ogrzewa się do temperatury od ponad 40°C do 130°C, korzystnie 50 - 110°C, szczególnie korzystnie 70 - 105°C, a najkorzystniej w 100°C. Przemiana odmiany 2 w odmianę 1 zależy od temperatury i następuje przykładowo w 100°C w ciągu 2-5 godzin, korzystnie 2-3 godzin.
Ponadto odmianę 1 można wytworzyć z zawiesiny zawierającej kryształy odmiany 2 lub mieszaninę kryształów zawierającą odmiany 1 i 2 w rozpuszczalniku. Odmianę 1 otrzymuje się przez ogrzewanie zawiesiny kryształów w rozpuszczalniku do temperatury wyższej niż 40°C, korzystnie 41 - 100°C, a zwł aszcza 50 - 70°C. Proces wytwarzania zasadniczo zależ y od temperatury. Korzystne są rozpuszczalniki, w których związek o wzorze przedstawionym na rysunku jest słabo rozpuszczalny.
Przykładowo można stosować wodę lub wodne roztwory C1-C4-alkoholi i/lub ketonów, takich jak keton metylowo-etylowy lub aceton. Wodną zawiesinę ogrzewa się zazwyczaj w trakcie ciągłego mieszania lub wytrząsania. Ogrzewanie prowadzi się tak długo, aż odmiana 2 całkowicie przekształci się w odmianę 1.
Całkowita przemiana odmiany 2 w odmianę 1 zależy od temperatury i następuje zazwyczaj w temperaturze 50°C w ciągu 20 - 28 godzin, korzystnie 24 godzin. Przebieg reakcji kontroluje się rentgenografii lub spektroskopii IR, pobierając próbki w trakcie procesu.
Nowa odmiana 2 związku o wzorze przedstawionym na rysunku nadaje się przykładowo do leczenia:
- ostrych stanów immunologicznych, takich jak posocznica, alergia, reakcje przeszczepu przeciw gospodarzowi i reakcje gospodarza przeciwko przeszczepowi,
- chorób autoimmunologicznych, zwłaszcza reumatoidalnego zapalenia stawów, liszaja rumieniowatego układowego, stwardnienia rozsianego,
- łuszczycy, atopowego zapalenia skóry, astmy, pokrzywki, zapalenia ś luzowki nosa, zapalenia błony naczyniowej oka,
- cukrzycy typu II,
- zwł óknienia wą troby, mukowiscydozy, zapalenia jelita grubego,
- chorób nowotworowych, takich jak rak płuc, białaczka, rak jajnika, mięsak, mię sak Kaposiego, oponiak, rak jelit, rak węzłów chłonnych, rak mózgu, rak piersi, rak trzustki, rak gruczołu krokowego lub rak skóry.
Środek farmaceutyczny zawiera skuteczną ilość odmiany 2 związku o wzorze przedstawionym na rysunku, razem z farmaceutycznie odpowiednim i fizjologicznie zgodnym nośnikiem, substancjami dodatkowymi i/lub substancjami czynnymi i pomocniczymi.
Środek farmaceutyczny według wynalazku zawierający skuteczną ilość odmiany 2 związku o wzorze przedstawionym na rysunku, wykazuje taką samą skuteczność w stosunku do ludzi cierpiących na reumatoidalne zapalenie stawów, jak środek zawierający skuteczną ilość odmiany 1 związku o wzorze przedstawionym na rysunku.
Środek farmaceutyczny wytwarza się drogą formułowania odmiany 2 związku o wzorze przedstawionym na rysunku oraz nośnika farmaceutycznego i ewentualnie innych zwykle stosowanych substancji w postać odpowiednią do podawania.
Środek według wynalazku może mieć postać dawkowaną odpowiednią do podawania, taką jak kapsułki (w tym mikrokapsułki), tabletki (w tym drażetki i pigułki) lub czopki, przy czym w przypadku kapsułek materiał kapsułki pełni funkcję nośnika, a zawartość może mieć postać np. proszku, żelu, emulsji, dyspersji lub roztworu. Szczególnie korzystne i proste jest jednak wytwarzanie preparatów doustnych odmiany 2 związku o wzorze przedstawionym na rysunku, zawierających obliczoną ilość substancji czynnej razem z nośnikiem farmaceutycznym. Można także wytwarzać odpowiednie preparaty (czopki) do podawania doodbytniczego. Możliwe jest również podawanie przezskórne z użyciem maści i kremów lub doustne podawanie roztworów zawierających preparat według wynalazku.
Maści, pasty, kremy i pudry mogą zawierać oprócz substancji czynnych znane nośniki, np. tłuszcze zwierzęce i roślinne, woski, parafiny, skrobię, tragakant, pochodne celulozy, silikony, bento6
PL 192 126 B1 nit, talk, tlenek cynku, cukier mlekowy, kwas krzemowy, wodorotlenek glinu, krzemian wapnia i poliamid w proszku lub mieszaniny tych substancji.
Tabletki, pigułki lub granulaty można wytwarzać znanymi sposobami, takimi jak prasowanie, zanurzanie, stosowanie złoża fluidalnego lub drażetkowanie kadziowe, przy czym zawierają one nośniki i inne znane substancje pomocnicze, takie jak żelatyna, agar, skrobia (np. ziemniaczana, kukurydziana lub pszeniczna), celuloza np. etyloceluloza, dwutlenek krzemu, różne cukry np. cukier mlekowy, węglan magnezu i/lub fosoran wapnia. Roztwór do powlekania drażetek składa się zwykle z cukru i/lub syropu skrobiowego i zawiera najczęściej jeszcze żelatynę, gumę arabską, poliwinylopirolidon, syntetyczne estry celulozy, substancje powierzchniowo czynne, plastyfikatory, pigmenty i podobne znane dodatki. Do wytwarzania preparatów można stosować zwykłe środki regulujące płynność, środki smarujące lub środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu i środki antyadhezyjne.
Stosowane dawkowanie jest oczywiście zależne od rozmaitych czynników, takich jak rodzaj leczonych organizmów żywych (np. ludzie lub zwierzęta), wiek, waga, ogólny stan zdrowia, stopień zaawansowania choroby, rodzaj towarzyszącego leczenia innymi lekami lub częstość leczenia. Dawki leku podaje się zazwyczaj kilka razy dziennie, korzystnie raz do trzech razy dziennie.
Właściwa terapia polega zatem np. na podawaniu jednej, dwóch lub trzech pojedynczych dawek preparatu zawierającego odmianę 2 N-(4-trifluorometylofenylo)-5-metyloizoksazolo-4-karboksyamidu w ilości 2-150 mg, korzystnie 10-100 mg, a zwłaszcza 10-50 mg.
Ilość składników czynnych zależy oczywiście od liczby pojedynczych dawek i od rodzaju leczonej choroby. Pojedyncza dawka może składać się z kilku jednocześnie podawanych dawek jednostkowych.
P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie odmiany 2
Około 40 mg związku o wzorze przedstawionym na rysunku, wytworzonego według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 284 786, wytrząsano z 40 ml wody w butelkach (objętość 45 ml). Wytrząsanie zamkniętych butelek prowadzono w 15-25°C na łaźni wodnej. Po 48 godzinach pobrano próbkę, przesączono ją, wysuszono i sporządzono proszkowy dyfraktogram rentgenowski. Pomiary wykonano za pomocą dyfraktometru dwuwnękowego STADI P firmy Stoe (Darmstadt, Niemcy) z zastosowaniem promieniowania Cu-Ka1 i naświetlania wiązką promieni rentgenowskich metodą Debye'a-Scherrera.
Na fig. 1 przedstawiono dyfraktogram rentgenowski, typowy dla odmiany 2 związku o wzorze przedstawionym na rysunku.
P r z y k ł a d 2. Rozpuszczalność w wodzie
Aparatura Statyw na kolby, mieszadło magnetyczne, łaźnia wodna 37°C ± 0,5°C
Medium
Pobieranie próbek Sposób przygotowaIinią roztworu Wykrywanie Wyniki:
Odmiana 1 Odmiana 2 P r z y k ł a d
Woda (+37°C) godzin
Odmiany 1 i 2 z przykładów 1 i 2 wprowadzono do wody i mieszano intensywnie w 37°C Spektroskopia UV przy długości fali 258 μm mg rozpuszcza się w 1 litrze wody w 37°C 38 mg rozpuszcza się w 1 litrze wody w 37°C
3. Trwałość odmiany
Próbki odmiany 2 wytworzono w sposób opisany w przykładzie 1 i przechowywano je w różnej temperaturze i różnej wilgotności. Po określonym czasie pobrano próbki i wykonano dyfraktogram rentgenowski, tak jak w przykładzie 1. Wyniki podano w tabeli 1.
T a b e l a 1
Czas (miesiące) Warunki przechowywania Typ odmiany kryształów
1 2 3
1 -15°C 2
3 -15°C 2
6 -15°C 2
PL 192 126 B1 cd. tabeli 1
1 2 3
1 +25°C 2
3 + 25°C 2
6 + 25°C 2
1 + 40°C 2
3 + 40°C 2
6 + 40°C 2
1 +40°C/wilgotność względna 75% 2
3 +40°C/wilgotność względna 75% 2
6 +40°C/wilgotność względna 75% 2
1 + 60°C około 76% 11)
3 + 60°C 1
1) Dla określenia zawartości odmiany 1 stosowano krzywą wzorcową. Przy sporządzaniu krzywej wzorcowej dla oznaczeń ilościowych fazy 1 wykorzystywano odbicie przy 2θ 8,35°, a dla fazy 2 odbicie przy 2θ 16,1°. Zmierzono stosunek wysokości odpowiednich pików i skorelowano je z zawartością fazy 2. Czułość metody wynosi 0,3%. Zgodnie z wynikiem otrzymanym tą metodą, próbka przechowywana przez 1 miesiąc w +60°C zawierała 76% odmiany 1.
P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie odmiany 1
Surowy, wilgotny leflunomid rozpuszczono w mieszaninie izopropanolu i wody (16 kg surowego leflunomidu w 28 litrach izopropanolu, z taką ilością wody, że razem z wodą zawartą w wilgotnym produkcie łączna ilość wody w mieszaninie wynosiła 9 litrów).
Mieszaninę następnie ogrzano do 78-82°C, mieszano w tej temperaturze w ciągu 25 minut i przez lejek ciśnieniowy przesączono do zbiornika, ogrzanego przedtem do tej samej temperatury. Lejek ciśnieniowy z wkładką filtracyjną przemyto taką ilością izopropanolu (iPrOH), że razem ze stosowanym izopropanolem uzyskano stosunek iPrOH/woda równy 4:1 (w danym przypadku 4 litry). Następnie dodano wody, również ogrzanej do 78-82°C (32 litry, tak że uzyskano stosunek iPrOH/woda = 0,8:1). Nastąpiło przy tym zmętnienie roztworu, który w ciągu 20 minut ochłodzono do około 65°C, utrzymywano w tej temperaturze około 40 minut, a następnie w ciągu 70 minut ochłodzono do około 40°C i mieszano jeszcze przez 20 minut. Produkt oddzielono przez odwirowanie.
W tabeli 2 podano wyniki uzyskane dla 4 przeprowadzonych prób.
T a b e l a 2
Próba Stężenie wyjściowe Stosunek iPrOH/H20 Stężenie końcowe Udział* kryształów odmiany 2 Wydajność
[g/litr] [g/litr] [%] [%]
1 600 4:1 600 nie oznaczano 73,2
2 600 3:1 563 <0,4 71,4
3 400 2:1 333 <0,4 70,5
4 400 0,8:1 222 <0,4 85,6
* Oznaczanie wykonano metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej. Udział odmiany 2 był zawsze niższy niż czułość metody, wynosząca około 0,4%.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowa postać krystaliczna N-(4-trifluorometylofenylo)-5-metyloizoksazolo-4-karboksyamidu o wzorze przedstawionym na rysunku stanowiąca odmianę 2, która na dyfraktogramie rentgenowskim wykonanym metodą Debye'a-Scherrera z zastosowaniem zogniskowanej wiązki promieni i promieniowania Cu-Ka1 wykazuje linie przy następujących kątach ugięcia 2Θ (°):
    linie o dużym natężeniu: 10,65; 14,20; 14,80; 16,10; 21,70; 23,15; 24,40; 24,85; 25,50; 25,85; 26,90; 29,85 linie o średnim natężeniu: 7,40; 9,80; 13,10; 15,45; 16,80; 20,70; 21,45; 22,80; 23,85; 27,25;
    28,95.
  2. 2. Sposób wytwarzania nowej postaci krystalicznej N-(4-trifluorometylofenylo)-5-metyloizoksazolo-4-karboksyamidu o wzorze przedstawionym na rysunku stanowiącej odmianę 2 zdefiniowaną w zastrz. 1, znamienny tym, że wodną zawiesinę zawierającą związek o wzorze przedstawionym na rysunku, nie będący odmianą 2, albo mieszaninę odmian 1 i 2 ogrzewa się do temperatury 10 - 40°C.
  3. 3. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i fizjologicznie dopuszczalny nośnik oraz ewentualnie substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera odmianę 2 związku o wzorze przedstawionym na rysunku zdefiniowaną w zastrz. 1.
  4. 4. Sposób wytwarzania postaci krystalicznej związku o wzorze przedstawionym na rysunku stanowiącej odmianę 1, która na dyfraktogramie rentgenowskim wykonanym metodą Debye'aScherrera z zastosowaniem zogniskowanej wiązki promieni i promieniowania Cu-Ka1 wykazuje linie przy następujących kątach ugięcia 2θ (°):
    linie o dużym natężeniu: 16,70; 18,90; 23,00; 23,65; 29,05 linie o średnim natężeniu: 8,35; 12,65; 15,00; 15,30; 18,35; 21,25; 22,15; 24,10; 24,65; 25,45; 26,65; 27,40; 28,00; 28,30, znamienny tym, że związek o wzorze przedstawionym na rysunku, nie będący odmianą 1, albo mieszaninę odmian 1 i 2, rozpuszcza się w C1-C4-alkanolu lub w mieszaninie C1-C4-alkanolu i wody, i poddaje krystalizacji w temperaturze od 40°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze 41 - 80°C, a zwłaszcza 50 - 70°C.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako C1-C4-alkanol stosuje się izopropanol.
  6. 6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że a) związek o wzorze przedstawionym na rysunku, nie będący odmianą 1, lub mieszaninę odmiany 1 i innych postaci krystalicznych związku o wzorze przedstawionym na rysunku, wprowadza się do C1-C4-alkanolu lub mieszaniny C1-C4-alkanolu i wody, b) otrzymaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury od 41°C do temperatury wrzenia C1-C4-alkanolu, c) otrzymany roztwór rozcieńcza się wodą lub oddestylowuje się C1-C4-alkanol tak, aby stosunek C1-C4-alkanolu do wody wynosił od 4:1 do 0,8:1 i d) prowadzi się krystalizację w temperaturze powyżej 40°C.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w etapie a) jako C1-C4-alkanol stosuje się izopropanol.
  8. 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że roztwór otrzymany w etapie b) poddaje się filtracji.
  9. 9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w etapie b) mieszaninę C1-C4-alkanolu i wody ogrzewa się do temperatury 40 - 85°C.
  10. 10. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w etapie a) stosuje się stosunek C1-C4-alkanolu do wody wynoszący od 2:1 do 6:1, korzystnie od 3:1 do 5:1.
  11. 11. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że ogrzaną mieszaninę przesącza się przez filtr o średnicy porów 0,1 - 200 μm.
  12. 12. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w etapie c) stosuje się stosunek C1-C4-alkanolu do wody wynoszący od 2:1 do 0,8:1, korzystnie od 1,6:1 do 0,8:1.
  13. 13. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że przy krystalizacji temperaturę obniża się z 83 - 85°C do nieco powyżej 40°C.
  14. 14. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako C1-C4-alkanol stosuje się izopropanol, rozpuszczanie związku o wzorze przedstawionym na rysunku prowadzi się w temperaturze 85°C, stosuje się filtr o średnicy porów 1 μm i stosunek izopropanolu do wody w przesączu wynoszący od 1,6:1 do 0,8:1, a krystalizację prowadzi przez chłodzenie od 83°C do 41°C.
PL327901A 1997-08-08 1998-08-07 Nowa postać krystaliczna N-(4-trifluorometylofenylo)-5-metyloizoksazolo-4-karboksyamidu, sposób wytwarzania postaci krystalicznych tego związku i środek farmaceutyczny PL192126B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19734438A DE19734438A1 (de) 1997-08-08 1997-08-08 Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid
DE1997156093 DE19756093A1 (de) 1997-12-17 1997-12-17 Verfahren zur Herstellung einer Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL327901A1 PL327901A1 (en) 1999-02-15
PL192126B1 true PL192126B1 (pl) 2006-09-29

Family

ID=26038983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL327901A PL192126B1 (pl) 1997-08-08 1998-08-07 Nowa postać krystaliczna N-(4-trifluorometylofenylo)-5-metyloizoksazolo-4-karboksyamidu, sposób wytwarzania postaci krystalicznych tego związku i środek farmaceutyczny

Country Status (28)

Country Link
US (5) US6060494A (pl)
EP (2) EP0903345B1 (pl)
JP (2) JPH11124372A (pl)
KR (2) KR100544041B1 (pl)
CN (2) CN1089759C (pl)
AR (1) AR015418A1 (pl)
AT (2) ATE207065T1 (pl)
AU (1) AU752764B2 (pl)
BR (1) BR9806568A (pl)
CA (1) CA2245267C (pl)
CZ (3) CZ292943B6 (pl)
DE (2) DE59801792D1 (pl)
DK (2) DK0903345T3 (pl)
ES (2) ES2166205T3 (pl)
GR (1) GR3034814T3 (pl)
HK (2) HK1017681A1 (pl)
HU (2) HU229232B1 (pl)
ID (1) ID20667A (pl)
IL (1) IL125671A (pl)
NO (1) NO310871B1 (pl)
NZ (1) NZ331270A (pl)
PL (1) PL192126B1 (pl)
PT (2) PT903345E (pl)
RU (1) RU2224753C2 (pl)
SK (2) SK285216B6 (pl)
TR (2) TR200600582A1 (pl)
TW (1) TW593288B (pl)
UA (1) UA54411C2 (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0903345B1 (de) * 1997-08-08 2000-10-04 Aventis Pharma Deutschland GmbH Kristallform von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid
DE19908527C2 (de) 1999-02-26 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid
AU779931B2 (en) * 1999-12-16 2005-02-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide
ES2237553T3 (es) * 2000-02-15 2005-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Procedimiento para la sintesis de leflunomida.
WO2002040458A1 (fr) * 2000-11-17 2002-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'isoxazole
GB0123571D0 (en) 2001-04-05 2001-11-21 Aventis Pharm Prod Inc Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis
US7429593B2 (en) 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
WO2003068239A1 (fr) * 2002-02-12 2003-08-21 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Nouveaux medicaments d'usage externe
US20050158371A1 (en) * 2002-02-12 2005-07-21 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel external agent
ES2232332T3 (es) * 2003-03-12 2007-08-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Composiciones farmaceuticas estables de desloratadina.
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
JP4223428B2 (ja) * 2004-03-31 2009-02-12 富士通メディアデバイス株式会社 フィルタおよびその製造方法
WO2007067710A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
CN101143834B (zh) * 2006-09-15 2010-09-08 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的多晶型及其制备方法
UY31695A (es) * 2008-03-10 2009-11-10 Takeda Pharmaceutical Cristal de compuestos de bencimidazol
CN104666238B (zh) 2009-09-18 2018-04-06 赛诺菲 稳定性提高的(z)‑2‑氰基‑3‑羟基‑丁‑2‑烯酸‑(4’‑三氟甲基苯基)‑酰胺片剂制剂
CN103977594B (zh) * 2014-06-03 2016-02-17 江苏九九久科技股份有限公司 一种结晶方法
US9895370B2 (en) * 2015-11-19 2018-02-20 Pharmedix.Co., Ltd Pharmaceutical composition for preventing or treating of cirrhosis of liver comprising G protein coupled receptor 119 ligand as an active ingredient
CN109180599A (zh) * 2018-09-03 2019-01-11 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种来氟米特新晶型化合物及其制备方法
CN112898215B (zh) * 2021-02-04 2022-11-08 美罗药业股份有限公司 一种来氟米特晶型i的制备方法
CN114716388B (zh) * 2021-11-04 2024-02-13 江苏冠军科技集团股份有限公司 一种磺胺-银化合物及其制备方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2524959C2 (de) * 1975-06-05 1983-02-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
ES448386A1 (es) * 1975-06-05 1978-04-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico.
DE2525959A1 (de) * 1975-06-11 1977-02-10 Focke Pfuhl Verpack Automat Verpackung fuer zigaretten, zigarillos etc.
DE2854439A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Hoechst Ag Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung
IL63968A (en) * 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US4935434A (en) * 1988-01-26 1990-06-19 Bristol-Myers Company Antiarthritic isoxazole-4-carboxamides
US5583150A (en) * 1989-08-18 1996-12-10 Alcon Laboratories, Inc. 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides and 2-hydroxyethylidene-cyano acetic anilides for the treatment of ocular diseases
DK0527736T3 (da) * 1990-05-18 1997-10-20 Hoechst Ag Isoxazol-4-carboxylsyreamider og hydroxyalkyliden-cyanoacetamider, lægemidler indeholdende disse forbindelser og anvendelsen af disse lægemidler.
DE4127737A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Hoechst Ag Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen
GB9209330D0 (en) * 1992-04-30 1992-06-17 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
ES2124800T3 (es) * 1993-01-08 1999-02-16 Hoechst Ag Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 1 beta.
ATE174219T1 (de) * 1993-01-08 1998-12-15 Hoechst Ag Verwendung von leflunomid zur hemmung von tumornekrosefaktor alpha
ATE174220T1 (de) * 1993-01-08 1998-12-15 Hoechst Ag Verwendung von leflunomid zur hemmung von interleukin 8
TW314467B (pl) * 1993-03-31 1997-09-01 Hoechst Ag
GB9320299D0 (en) * 1993-10-01 1993-11-17 Roussel Lab Ltd Isoxazole derivatives
US5610173A (en) * 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
ATE194912T1 (de) * 1994-10-17 2000-08-15 Aventis Pharma Ltd Mittel zur vorsorge und heilung von typ i allergischen krankheiten
AR001982A1 (es) * 1995-02-06 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion
DE19539638A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen
US6316479B1 (en) * 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
HRP980291A2 (en) * 1997-06-16 1999-04-30 Lin-Hua Zhang Crystalline roxifiban
EP0903345B1 (de) * 1997-08-08 2000-10-04 Aventis Pharma Deutschland GmbH Kristallform von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid
US6096770A (en) * 1998-08-03 2000-08-01 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
DE19908527C2 (de) * 1999-02-26 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid
AU779931B2 (en) * 1999-12-16 2005-02-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide
ES2237553T3 (es) * 2000-02-15 2005-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Procedimiento para la sintesis de leflunomida.
US6727272B1 (en) * 2002-07-15 2004-04-27 Unitech Pharmaceuticals, Inc. Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis

Also Published As

Publication number Publication date
HK1049481B (zh) 2005-07-08
UA54411C2 (uk) 2003-03-17
SK105898A3 (en) 1999-02-11
HUP9801844A2 (hu) 2000-02-28
HU225870B1 (en) 2007-11-28
CA2245267C (en) 2008-12-23
TW593288B (en) 2004-06-21
CZ301514B6 (cs) 2010-03-31
DE59801792D1 (de) 2001-11-22
PL327901A1 (en) 1999-02-15
HU229232B1 (en) 2013-09-30
US6552202B2 (en) 2003-04-22
CN1373126A (zh) 2002-10-09
JP2009280604A (ja) 2009-12-03
TR199801513A2 (xx) 1999-02-22
US6221891B1 (en) 2001-04-24
JPH11124372A (ja) 1999-05-11
US6060494A (en) 2000-05-09
CN1089759C (zh) 2002-08-28
TR199801513A3 (tr) 1999-02-22
US6900334B2 (en) 2005-05-31
CZ301426B6 (cs) 2010-02-24
IL125671A (en) 2002-11-10
US20030166945A1 (en) 2003-09-04
KR100588254B1 (ko) 2006-06-12
CN1208034A (zh) 1999-02-17
CA2245267A1 (en) 1999-02-08
ES2166205T3 (es) 2002-04-01
US20030027851A1 (en) 2003-02-06
CN1181064C (zh) 2004-12-22
ID20667A (id) 1999-02-11
EP0987256A1 (de) 2000-03-22
DE59800287D1 (de) 2000-11-09
CZ292943B6 (cs) 2004-01-14
HK1017681A1 (en) 1999-11-26
IL125671A0 (en) 1999-04-11
AU7887098A (en) 1999-02-18
PT987256E (pt) 2002-03-28
ATE196764T1 (de) 2000-10-15
DK0903345T3 (da) 2000-10-23
BR9806568A (pt) 2000-05-16
NO983632D0 (no) 1998-08-07
US6995272B2 (en) 2006-02-07
RU2224753C2 (ru) 2004-02-27
KR20050077498A (ko) 2005-08-02
HU9801844D0 (en) 1998-10-28
CZ246898A3 (cs) 1999-02-17
AU752764B2 (en) 2002-09-26
NO983632L (no) 1999-02-09
SK285216B6 (sk) 2006-09-07
TR200600582A1 (tr) 2006-08-21
ES2150808T3 (es) 2000-12-01
EP0903345A1 (de) 1999-03-24
DK0987256T3 (da) 2002-02-11
AR015418A1 (es) 2001-05-02
NO310871B1 (no) 2001-09-10
EP0903345B1 (de) 2000-10-04
PT903345E (pt) 2001-01-31
HU0700190D0 (en) 2007-05-02
HK1049481A1 (en) 2003-05-16
GR3034814T3 (en) 2001-02-28
HUP9801844A3 (en) 2000-04-28
KR100544041B1 (ko) 2006-09-18
EP0987256B1 (de) 2001-10-17
ATE207065T1 (de) 2001-11-15
NZ331270A (en) 2000-04-28
US20040204465A1 (en) 2004-10-14
KR19990023433A (ko) 1999-03-25
SK282641B6 (sk) 2002-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192126B1 (pl) Nowa postać krystaliczna N-(4-trifluorometylofenylo)-5-metyloizoksazolo-4-karboksyamidu, sposób wytwarzania postaci krystalicznych tego związku i środek farmaceutyczny
MXPA06014458A (es) Cristal del compuesto de 1,2-dihidropiridina y metodo para producir el mismo.
KR20090081026A (ko) Ｍｇｌｕｒ5 수용체 길항제의 다형체
US20080261959A1 (en) Novel crystalline forms of (S)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1-y)-N-pentanoyl-N[2&#39;-(1H-tetrazol-5-yl)bi-phenyl-4-ylmethyl]-amine
WO1998056772A1 (en) Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3--triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic
CA2531948C (en) Crystal form of n-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide
US5663381A (en) Process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride
TWI770934B (zh) 酪胺酸激酶抑制劑的一馬來酸鹽的晶型及其製備方法
EP3004104A1 (en) Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihyrdroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
DE19734438A1 (de) Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid
MXPA97008122A (en) A process for preparing ranitidine hydrochloride form