SK284813B6 - Peleta obsahujúca itrakonazol, spôsob jej prípravy a farmaceutická dávková forma s jej obsahom - Google Patents
Peleta obsahujúca itrakonazol, spôsob jej prípravy a farmaceutická dávková forma s jej obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK284813B6 SK284813B6 SK544-99A SK54499A SK284813B6 SK 284813 B6 SK284813 B6 SK 284813B6 SK 54499 A SK54499 A SK 54499A SK 284813 B6 SK284813 B6 SK 284813B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- itraconazole
- coating
- pellets
- water
- percent
- Prior art date
Links
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 27
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 34
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 33
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 30
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 29
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 29
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 27
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 9
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 7
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 5
- 239000000565 sealant Substances 0.000 claims description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 17
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 16
- -1 itraconazole compound Chemical class 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 8
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 5
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- ZFEKANLLFQEKED-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxypropan-1-ol Chemical compound CC(C)OC(C)CO ZFEKANLLFQEKED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N Butyl lactate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)O MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000125380 Terminalia tomentosa Species 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001191 butyl (2R)-2-hydroxypropanoate Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009507 drug disintegration testing Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N itraconazole Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N 0.000 description 1
- 229940079302 itraconazole 200 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940063138 sporanox Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Peleta obsahuje (a) centrálne zaoblené alebo guľovité jadro (b), poťahový film z vo vode rozpustného polyméru a itrakonazolu a (c) poťahujúcu vrstvu utesňujúceho polyméru, pričom jadro má priemer od 250 do 355 µm. Spôsob prípravy týchto peliet, pri ktorom sa a) potiahnu 250 až 355 µm cukrové gulôčky tak, že sa na ne rozprašuje roztok itrakonazolu a vo vode rozpustný polymér v organickom rozpúšťadle, skladajúci sa z metylénchloridu a etanolu v granulátori s fluidným lôžkom vybaveným vložkou Wurster na spodné rozprašovanie, b) získané potiahnuté jadrá sušia a c) sušené jadrá utesňujú poťahovaním tak, že sa na ne rozprašuje roztok utesňujúceho poťahujúceho polyméru v organickom rozpúšťadle, skladajúci sa z metylénchloridu a etanolu v granulátori s fluidným lôžkom vybaveným vložkou Wurster na spodné rozprašovanie. Je opísaná aj farmaceutická dávková forma obsahujúca fungicídne účinné množstvo takýchto peliet.
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových malých peliet itrakonazolu, spôsobu prípravy uvedených peliet, orálnych dávkových foriem obsahujúcich terapeutické účinné množstvo týchto peliet, pričom takáto jednotlivá dávková forma sa môže podávať, pacientovi trpiacemu hubovou infekciou, jedenkrát denne.
Doterajší stav techniky
Rozvoju účinných farmaceutických kompozícií s azolovými fungicídnymi látkami, ako je itrakonazol sa značne bráni tým, že uvedené fungicídne látky sú len veľmi mierne rozpustné vo vode. Rozpustnosť a biologická dostupnosť uvedených zlúčenín môže byť zvýšená uvedením do komplexu s cyklodextrínmi alebo s ich derivátmi, ako jc opísané vo WO-85/02767 a US-4 764 604.
V prihláške WO-94/052632, uverejnenej 17. marca 1994, sú opísané guľôčky, ktoré majú cukrové jadro 25 - 30 mesh /600 - 710 /pm/ potiahnuté fungicídnou látkou, ešte presnejšie itrakonazolom /alebo saperkonazolom/, a polymérom, ešte presnejšie hydroxypropylmetylcelulózou. Dokončenie je tesniacim poťahom vo forme filmu, a preto sú tieto jadrá označované ako guľôčky. Guľôčky sú plnené do kapsúl vhodných na orálne podanie. Itrakonazol sa ľahšie uvoľňuje z povrchu potiahnutých guľôčok, čo vedie k zlepšeniu biodostupnosti itrakonazolu /alebo saperkonazolu/ oproti známym orálnym dávkovým formám itrakonazolu.
Príprava potiahnutých guľôčok, ako je opísaná vo WO-94/ 05263, vyžaduje špeciálne postupy a špeciálne vybavenie na vystavené zariadenie. Skutočne, guľôčky opísané v známom stave techniky sú pripravené pomerne zložitým postupom, vyžadujúcim veľa manipulačných krokov. Po prvé, roztok na poťahovanie liečiva je pripravený rozpustením príslušného množstva fungicídneho prostriedku a hydrofilneho polyméru, hlavne hydroxypropylmetylcelulózy /HPMC/ vo vhodnom rozpúšťačom systéme. Vhodný rozpúšťači systém obsahuje zmes metylénchloridu a alkoholu. Uvedená zmes by mala obsahovať aspoň 50 % hmotnosti metylénchloridu pôsobiaceho ako rozpúšťadlo pre liečivú substanciu. Pretože sa hydroxy-propylmetylcelulóza nerozpúšťa v metylénchloride úplne, musí sa pridať aspoň 10 % alkoholu. Ďalej sú cukrové jadrá /25 - 30 mesh/ potiahnuté liečivom v granulátori s fluidným lôžkom, vybaveným vstupom rozstrekovania pri dne. Nielen rýchlosť rozprašovania by mala byť opatrne regulovaná, ale tiež je podstatná regulácia teploty na fluidnom lôžku granuátora. Tento postup preto vyžaduje rad regulácií na to, aby sa získal reprodukovateľné produkt s dobrou kvalitou. No tento postup adekvátne, ale stále len čiastočne, rieši problém zvyškových organických rozpúšťadiel, ako je metylénchlorid a metanol alebo etanol, ktoré sú prítomné v povlaku. Na odstránenie rozpúšťadiel, ktoré by mohli zostať v liečive potiahnutom medziproduktom, sa vyžaduje ďalší krok, sušenie. Potom sa aplikuje priľnavý povlak.
Vo WO-94/05263 sa ďalej uvádza, že značnú dôležitosť má veľkosť jadra. Na jednej strane, ak sú jadrá príliš veľké, je menšia celková plocha povrchu dostupná na nanesenie poťahovej vrstvy liečiva, čo vedie k hrubším poťahovým vrstvám. Tým sa zvyšujú problémy pri výrobnom procese, lebo je nevyhnutný krok intenzívneho sušenia na redukciu množstva zvyškového rozpúšťadla v poťahovej vrstve. Podmienky intenzívneho sušenia môžu naopak spôsobiť uvoľňovanie liečiva z peliet, a teda by mali byť počas výrobného postupu maximálne redukované. Na druhej stra ne, malé jadrá majú väčší celkový povrch dostupný na potiahnutie a z toho vyplývajú slabšie poťahové vrstvy. Preto sa môže použiť na zníženie obsahov zvyškových rozpúšťadiel omnoho menej intenzívny krok sušenia. Jadrá, ktoré boli príliš malé, napr. 300 - 600 /pm / 30 - 35 mesh/, však mali tú nevýhodu, že mali značnú tendenciu k zhlukovaniu sa počas poťahovania. Z toho sa vyvodzovalo, že jadrá s veľkosťou 600 - 710 /pm /25 - 30 mesh/ reprezentujú optimálnu veľkosť, kedy ani zhlukovanie, ani krok intenzívneho sušenia príliš neobmedzujú výrobný postup.
Asi 460 mg guľôčok, čo zodpovedá asi 100 mg itrakonazolu, bolo plnené do tvrdých želatínových kapsúl /veľkosť 0/ a dve z týchto kapsúl boli podávané raz denne pacientovi, ktorý trpel plesňovou infekciou. Celková hmotnosť liečiva prijatého denne takto zodpovedá 2 x /460 + + 97/ «1010 mg. Kapsuly sú komerčne dostupné v mnohých krajinách pod obchodnou známkou Sporanox™. Aby sa dosiahol požadovaný protiplesňový účinok, je podstatné, aby boli prijaté dve kapsuly na konci jedla. Teda je veľmi žiaduce mať farmaceutickú dávkovú formu, ktorej jedna jednotka obsahuje požadovanú dennú dávku účinnej zložky, namiesto dvoch takých jednotiek.
Itrakonazol alebo (+)-cis[-4-[4[4[4/[[2-2-(2,4-dichlórfenyl)-2-(l H-l ,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]metoxy]-fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-metoxypropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, je širokospektrová fungicídna zlúčenina, vyvinutá na orálne, parenterálne a topické použitie a je opísaná v US-4-267 179. Jej difluóranalóg, saperkonazol alebo (+)-cis-4-[4[4[4-[[2-(2,4-diflórfenyl)-271H-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolán-4-yl]]metoxyl/-fenyl]]-1 -piperazmyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l -metoxypropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, má zlepšenú účinnosť proti Aspergillus spp. a je opísaný v US-4 916 134. Obidva, itrakonazol a saperkonazol sa skladajú zo zmesi štyroch diasteroizomérov, príprava ktorých a využiteľnosť je opísaná v WO-93/19061: diastereoizoméry itrakonazolu a saperkonazolu sú označené [2R-[2a,4ct,4(Rx)]J, [2R-[2a,4a,4(Sx)]j, [2S-[2a,4a,4(Sx)]J, [2S-[2a, 4a, 4(Rx)]]. Termín „itrakonazol“, ako sa tu používa, je potrebné interpretovať široko a zahŕňa formy voľnej bázy a farmaceutický prijateľné adičné soli itrakonazolu, alebo jeden z jeho stereoizomérov alebo zmes jeho dvoch alebo troch stereoizomerov. Preferovanou zlúčeninou itrakonazolu je (±)-(cis)forma voľnej bázy. Kyslé adičné formy môžu byť získané reakciou bázickej formy s príslušnou kyselinou. Príslušné kyseliny zahŕňajú napríklad anorganické kyseliny, ako sú halogénovodíkové kyseliny, napr. kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné, alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropánová, 2-oxopropánová, etandiová, propándiová, butándiová, /Z/-butendiová, /E/-butendiová, 2-hydroxybutándiová, 2,3-dihydroxybutándiová, 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, metánsulfonová, etánsulfonová, benzensulfonová, 4-metylbenzensulfonová, cyklohexánsulfamová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny.
Je potrebné poznamenať, že terapeuticky účinné plazmové hladiny itrakonazolu môžu byť udržiavané ľahšie aspoň počas 24 hodín, ako svojom polčase, tie sú dostatočne vysoké. Podmienkou je, že itrakonazol musí byť bohatý na plazmu. Absorpcia rozpusteného itrakonazolu zo žalúdka nie je ako samotná problémom. Preto nie sú treba dávkové formy s postupným uvoľňovaním itrakonazolu, forma s okamžitým uvoľňovaním to bude robiť rovnako dobre. Inými slovami, hlavný problém s podávaním itrakonazolu v terapeuticky účinných množstvách sa na prvom mieste týka zaistenia, aby v roztoku zostalo dostatočné množstvo itrakonazolu dostatočne dlho, aby sa dostalo do obehu a nepremenilo sa na formu, ktorá nie je ľahko biodostupná, konkrétne kryštalický itrakonazol /ktorý sa tvorí napríklad vtedy, ak sa itrakonazol vyzráža vo vodnom prostredí/.
Neočakávane sa zistilo, že pelety vhodne menšie ako tie opísané vo WO-94/05263 a s dobrou biodostupnosťou môžu byť nakoniec bežne vyrábané. V týchto nových peletách je objem jadra príslušne menši ako guľôčok známych zo stavu techniky a celkový objem 200 mg itrakonazolovej dávky môže byť teraz plnený do jednej, namiesto do dvoch kapsúl. Ďalej je celková hmotnosť liečiva podávaného denne menšia ako 1010 mg.
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje farmaceutické kompozície itrakonazolu a vo vode rozpustného polyméru, ktoré môžu byť podávané pacientovi, trpiacemu plesňovou infekciou, pričom jediná takáto dávková forma môže byť podávaná raz denne. Dávkové formy zahŕňajú terapeuticky účinné množstvo nových peliet, ako je opísané podrobnejšie ďalej.
Predmetom vynálezu je peleta obsahujúca:
(a) centrálne, zaoblené alebo guľovité jadro;
(b) poťahový film z vo vode rozpustného polyméru a itrakonazolu a (c) poťahujúcu vrstvu utesňujúceho polyméru, ktorej podstata spočíva v tom, že jadro má priemer od 250 do 355 pm.
Peleta podľa vynálezu prednostne obsahuje hmotnostne, vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť pelety:
(a) 10 až 25 percent materiálu jadra, (b) 39 až 60 percent vo vode rozpustného polyméru, (c) 26 až 40 percent itrakonazolu a (d) 4 až 7 percent utesňujúceho poťahujúceho polyméru.
Výhodným materiálom jadra je 250 až 355 pm cukrová guľôčka a vo vode rozpustným polymérom jc hydroxypropylmetylcelulóza. Pomer hmotností itrakonazol : vo vode rozpustný polymér je prednostne 1 : 1 až 1 : 2. Obzvlášť výhodným poťahujúcim polymérom je polyetylénglykol.
Prednostná peleta podľa vynálezu obsahuje:
a) 16,5 až 19 percent cukrových jadier,
b) 43 až 48 percent hydroxypropylmetylcelulózy 2910 5 mPa.s.
c) 29 až 33 percent itrakonazolu a
d) 5 až 6 percent polyetylénglykol 20000.
Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická dávková forma, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje účinné fungicídne množstvo opísaných peliet. Prednostnou dávkovou formou podľa vynálezu je tvrdá želatínová kapsula.
Predmetom vynálezu je okrem toho tiež spôsob prípravy prednostných peliet podľa vynálezu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa:
a) potiahnu 250 až 355um cukrové guľôčky tak, že sa na ne rozprašuje roztok itrakonazolu a vo vode rozpustného polyméru v organickom rozpúšťadle, skladajúcom sa z metylénchloridu a etanolu v granulátori s fluidným lôžkom vybaveným vložkou Wurster na spodné rozprašovanie,
b) získané potiahnuté jadrá sa sušia a
c) sušené jadrá sa utesňujú poťahovaním tak, že sa na ne rozprašuje roztok utesňujúceho poťahujúceho polyméru v organickom rozpúšťadle, skladajúcom sa z metylénchloridu a etanolu v granulátori s fluidným lôžkom vybaveným vložkou Wurster na spodné rozprašovanie.
Do rozsahu vynálezu tiež spadajú pelety potiahnuté liečivom získané uvedeným spôsobom.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Pelety, guľôčky alebo jadrá s uvedenými rozmermi môžu byť ískané preosievaním cez nominálne štandardy testovacích sít, ako sú opísané v CRC Handbook, 64 vyd., strana F-l 14. Nominálne štandardné sitá sú charaktrizované ko mesh/šírka oka /pm/, DIN 4188 /mm/, ASTM E 11-70 /č/ Tylcr'R' /mcsh/ alebo BS 410 /mesh/ štandardnej hodnoty. V tomto opise a patentových nárokoch je veľkosť častíc uvedená odkazom na mesh/šírku oka v /um a na zodpovedajúce sito č. ASTM El 1-70 štandardu.
Materiály vhodné na použitie ako jadra v peletách podľa predloženého vynálezu sú rozmanité, s tou podmienkou, že sú ťarmaceuticky prijateľné a majú vhodné rozmery /okolo 45 - 60 mesh/ a pevnosť. Príkladmi takých materiálov sú polyméry, ako plastické živice: anorganické látky, ako silika, sklo, hydroxyapatit, soli /chlorid sodný alebo draselný, uhličitan vápenatý alebo horečnatý/ a podobne, organické látky, ako je aktivované uhlie, kyseliny /citrónová, fumarová, vínna, askorbová a podobné kyseliny/ a sacharidy a ich deriváty. Hlavne vhodnými materiálmi sú sacharidy, ako cukry, oligosacharidy, polysacharidy a ich deriváty, napríklad glukóza, ramnóza, galaktóza, laktóza, sacharóza, manitol, sorbitol, dextrín, maltodextrín, celulóza, mikrokrištalická celulóza, karoxymetylcelulóza sodná, škroby /kukuričný, ryžový zemiakový, pšeničný, tapiokový/ a podobné sacharidy.
Veľmi výhodný materiál vhodný na použitie ako jadra v peletách podľa predloženého vynálezu je reprezentovaný guľôčkami z cukru s rozmermi 45 - 60 mesh asi 250 - 355 pm/ /podľa USP 22/NF XVII, str. 1989/, ktoré sa skladajú z 62,5 % až 91,5 % /hmotn./hmotn./ sacharózy a zvyšok je škrob a možno tiež dextríny, a ktoré sú farmaceutický inertné alebo neutrálne. Tieto jadrá sú taktiež známe v stave techniky ako neutrálne pelety.
Pelety získané z cukrových jadier s veľkosťpu 45 - 60 mesh obsahujú približne hmotnosťou, vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť, peliet: /a/ 10 až 25 percent materiálu jadra, /b/ 39 až 60 percent vo vode rozpustného polyméru, /c/ 26 až 40 percent fungicídnej látky a /d/ 4 až 7 percent tesne poťahujúceho polyméru.
Vo vode rozpustným polymérom v peletách podľa predloženého vynálezu je polymér, ktorý má zjavnú viskozitu 1 až 100 mPas, ak sa rozpustí v 2 % vodnom roztoku pri 20 °C. Napríklad vo vode rozpustný polymér môže byť vybratý zo skupiny obsahujúcej:
- alkylcclulózy, ako je metylcelulóza,
- hydroxyalkylcelulózy, ako je hydroxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxvpropylcelulóza a hydroxybutylcelulóza,
- hydroxy-alkylceiulózy, ako je hydroxyetylmetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza,
- karboxyalkylcelulózy, ako je karboxymetylcelulóza,
- soli alkalických kovov karboxyalkylcelulóz, ako je sodná karboxymetylcelulóza,
- karboxyalkylalkylcelulózy, ako jc karboxymetyletylcelulóza
- estery, karboxyalkylcelulózy,
- škroby,
- pektíny, ako je sodný karboxymetylamylopektín,
- deriváty chitínu, ako je chitosan,
- plysacharidy, ako je kyselina algínová, jej soli s alkalickými kovmi a amónne soli, karagenany, galaktomananány, traganty, agar-agar, arabská guma, guar-gum a xantan-gum,
- polyakrylové kyseliny a ich soli,
- polymetakrylové kyseliny a ich soli, metakrylátové kopolyméry,
- polyvinylalkoholy,
- polyvinylpyrrolidon, kopolyméry polyvinylpyrrolidonu s vinylacetátom,
- polyalkylénoxidy, ako je polyetylénoxid a polypropylénoxid a kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu.
Neuvedené polyméry, ktoré sú ale farmaceutický prijateľné a majú vhodné fyzikálnochemické vlastnosti, ako sú definované, sú rovnako vhodné na prípravu častíc podľa predloženého vynálezu.
Vrstva poťahujúca liečivo uprednostnené obsahuje vo vode rozpustný polymér, ako je hydroxypropylmetylcelulóza /Methocel/”/, Pharmacoat/R/,metakrylát /Eudragit ľ/r; hydroxypropylcelulóza /Klucel /R//, alebo polyvidon. Výhodnými vo vode rozpustnými polymérmi sú hydroxypropylmetylcelulóza alebo HPMC. Uvedený HPMC obsahuje hydroxypropylskupiny a metoxyskupiny, postačujúce, aby bol vo vode rozpustný. Všeobecne sú vo vode rozpustné také HPMC, ktoré majú stupeň metoxy-substitúcie asi od 0,8 asi do 2,5 a substitúciu hydroxypropyl-molámu asi od 0,05 asi do 3,0. Stupeň metoxy-substitúcie označuje priemerný počet metyléterových skupín prítomných v anhydroglukózovej jednotke molekuly celulózy. Hydroxypropylmoláma substitúcia označuje priemerný počet molov propylénoxidu, ktoré reagovali s každou anhydroglukózovou jednotkou molekuly celulózy. Hydroxypropylmetylcelulóza má v Spojených štátoch upravené meno hypromellóza /pozri Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29, vyd. str. 1435/. Výhodne sa použije hydroxypropylmetylcelulóza s nízkou viskozitou, teda asi 5 mPa.s, ako hydroxypropopylmetylcelulóza 2910 5 mPa.s. V štvorčíslicovom čísle „2910“, označujú prvé dve číslice priemerný procentický počet metoxyskupín a tretia a štvrtá číslica priemerné procentické zloženie hydroxypropoxylových skupín. 5. mPa.s je hodnota označujúca pravdepodobnú viskozitu 2 % vodného Toztoku pri 20 °C.
Vhodné HPMC obsahujú tie, ktoré majú viskozitu asi 1 asi do 100 mPa.s, v konkrétnej forme asi 3 až asi 15 mPa.s, uprednostnené asi 5 mPa.s. Najvýhodnejším typom HPMC, ktorý má viskozitu 5 mPa.s, je komerčne dostupná HPMC 2910 5 mPa.s.
Výhodnými fungicídnymi látkami na použitie ako liečiva v uvedenej poťahovej vrstve sú lipofilne azolové fungicídy, konkrétne itrakonazol. Optimálne výsledky disolúcie sú lipoftlné azolové fungicídy, konkrétne itrakonazol. Optimálne výsledky disolúcie sú získané, ak sú liečivá substancie prítomné v stave pevnej disperzie alebo roztoku, čo možno potvrdiť diferenčnou skenovacou kalorimetriou.
Pomer hmotnosti liečiva: polyméru je v rozmedzí 1 : 1 až 1 : 12, výhodne 1 : 1 až 1 : 5 v prípade /itrakonazolu/: HPMC 2910 5 mPa.s /, môže byť uvedený pomer asi od 1 : 1 asi do 1 : 2, a výhodne je asi 1 : 1,5 /alebo 2 :3 /. Pomer hmotnosti itrakonazolu k iným vo vode rozpustným polymérom možno stanoviť odborníkom za stavu techniky jednoduchým experimentom. Nižšia hranica je stanovená praktickou realizáciou. No v uvedenom terapeuticky účinnom množstve itrakonazolu /asi od 50 mg asi do 300 mg, výhodne asi 200 mg na deň/, je nižšia hranica pomeru stanovená maximálnym množstvom zmesi, ktoré môže byť spracované na dávkovú formu praktickej veľkosti. Ak je relatívne množstvo vo vode rozpustného polyméru príliš vysoké, absolútne množstvo zmesi, ktoré bude spracované do jednej kapsuly alebo tabletky, potrebné na dosiahnutie terapeutického účinku bude tiež vysoké. Kapsuly majú napríklad maximálny objem asi 0,95 ml /veľkosť 00/ a pelety z toho môžu tvoriť maximálne 70 % /hmotn./obj./, čo zodpovedá hmotnosti okolo 0,665 g. Nižšia hranica obsahu itrakonazolu k hydroxypropylmetylcelulóze teda bude asi : 12 /50 mg itrakonazolu + 600 mg vo vode rozpustného polyméru/.
Na druhej strane, ak je priemer príliš vysoký, to znamená obsah itrakonazolu je relatívne vysoký v porovnaní s obsahom vo vode rozpustného polyméru, potom existuje riziko, že sa itrakonazol dostatočne nerozpustí v polyméri rozpustnom vo vode a teda sa nedocieli požadovaná biodostupnosť. Horná hranica 1 : 1 je daná tou skutočnosťou, že sa pozorovalo, že pri uvedenom pomere sa nerozpustil všetok itrakonazol v HPMC. Ukazuje sa, že horná hranica 1 : 1 je pre konkrétne vo vode rozpustné polyméry predpokladaná. Nakoľko sa toto ľahšie stanoví, ale vzhľadom na to, že je potrebné zobrať do úvahy aj čas experimentu, sú aj pevné disperzie, kde je pomer liečiva : polyméru väčším pomerom ako 1:1, chápané ako zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.
Vrstva peliet poťahujúca liečivá, ako je opísaná, môže ďalej obsahovať jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipiens, ako sú napríklad plastifikátory, ochuťovadlá, farbivá, konzervačné látky a podobne. Uvedené exicipienty/ pomocné látky by mali byť inertné, inými slovami, nemali by mať akúkoľvek degradáciu alebo rozklad pri výrobných podmienkach.
V bežných zloženiach itrakonazol.HPMC 2910 5 mPa.s jc obsah plastifikátora výhodne malý, od 0 % do 15 % /hmotn./hmotn./, výhodne menší ako 5 % /hmotn. /hmotn./, ešte výhodnejší 0 % /hmotn./hmotn./. Ak sa uvažujú iné vo vode rozpustné polyméry, potom sú plastifikátory použité v rôznych, často vyšších množstvách. Vhodné plastifikátory sú farmaceutický prijateľné a zahŕňajú nízkomolekuláme polyalkoholy ako je etylénglykol, propylénglykol, 1,2-butylénglykol, 2,3-butylénglykol, styrénglykol. Polyetylénglykoly, ako je dietylénglykol, trietylénglykol, tetraetylénglykol. Iné polyetylénglykoly, ktoré majú molekulovú hmotnosť nižšiu ako 1,000/g/mol. Polypropylénglykoly, ktoré majú molekulovú hmotnosť nižšiu ako 200 g/mol. Glykolétery, ako je monopropylénglykolmonoizopropyléter. Propylénglykolmonoctyléter, dietylénglykolmonoetyléter, plastifikátory esterového typu, ako je sorbitollaktát, etyllaktát, butyllaktát, etylglykolát, allylglykolát, a amíny, ako je monoetynolamín, dietanolamín, trietanolamín, mono-izopropanolamín, tri etyl éntetramín, 2-amino-2-metyl-1,3-propándiol a podobné. Z týchto sa dáva prednosť nízkomolekulámym polyetylénglykolom, etylénglykolu, nízkomolekulámym polypropylénglykolom a hlavne propylénglykol u.
Natcsno poťahujúca polyméma vrstva je aplikovaná na liečivom potiahnuté jadro na zabránenie zlepeniu peliet, ktoré by mohlo mať nežiaduci vplyv na sprievodné zníženie disolučnej rýchlosti a biodostupnosti. Uprednostnené sa ako tesne poťahujúca polyméma vrstva používa tenká vrstva poly-etylénglykolu /PEG/, hlavne polyetylénglykol 20000 /Macrogol 20000/.
Výhodné pelety obsahujú približne: /a/ 16,5 až 19 percent cukrového jadra, /b/ 43 až 48 percent hydroxypropylmetylcelulózy 2910 5 mPa.s, /c/ 29 až 3 3 pecent itrakonazolu a /d/ 5 až 6 percent polyetylénglykol 20000.
Ďalej môžu pelety podľa predloženého vynálezu obsahovať rôzne prísady, ako sú zahusťovadlá, mazadlá, povrchovo aktívne látky, konzervačné látky, komplexačné a chelatačné činidlá, elektrolyty alebo iné účinné prísady, ako protizápalové látky, antibakteriálne látky, dezinfekčné prostriedky alebo vitamíny.
Pelety podľa predloženého vynálezu môžu byť bežne formulované do rôznych farmaceutický prijateľných fo4 riem. Vhodné dávkové formy obsahujú účinné fungicídne množstvo peliet, ako sú opísané. Uprednostnené sú pelety plnené do tvrdých želatínových kapsúl tak, že je k dispozícii množstvo napríklad 100 alebo 200 mg účinnej zložky na dávkovú formu. Napríklad tvrdé želatínové kapsuly s veľkosťou 00 sú vhodné na zhotovenie peliet obsahujúcich 29 až 33 percent hmotnosti itrakonazolu alebo saperkonazolu, ekvivalentne asi 200 mg účinnej zložky.
Pelety podľa predloženého vynálezu sa bežne pripravujú nasledujúcim postupom: poťahovací roztok liečiva sa pripraví rozpustením vo vhodnom rozpúšťačom systéme príslušného množstva fungicídnej látky a vo vode rozpustného polyméru. Vhodný rozpúšťači systém obsahuje zmes metylénchloridu a alkoholu, výhodne etanolu, ktorý môže byť denaturovaný, napríklad butanolom. Uvedená zmes by mala obsahovať: aspoň 50 % hmotnosti metylénchloridu pôsobiaceho ako rozpúšťadlo na liečivú substanciu. Ak sa hydroxypropylmetylcelulóza nerozpúsťa úplne v metylénchloride, pridá sa aspoň 10 % alkohol. Uprednostnené sa používa v poťahovacom roztoku relatívne malý pomer metylénchloridu/alkoholu, napr. je pomer metylénchlorid/etanol v medziach od 75/ 25 /hmotn./hmotn./ do 55/45 /hmotn./hmotn./, konkrétne asi 60 /40 hmotn./hmotn/. Množstvo pevných látok, teda fungicídnej látky a vo vode rozpustného polyméru v poťahovacom roztoku liečiva leží v rozmedzí od 7 do 10 % /hmotn./hmotn/ a najvýhodnejšie je okolo 8,7 %.
Spôsob poťahovania liečiva /v priemyselnom meradle/ sa bežne realizuje v granulátore s fluidizovaným lôžkom /napr. typu Glatt WSG-30 alebo PGCG-30/, vybavenom Wurster vložkou so spodným rozstrekovaním /napr. Wurster vložka 18 palcov/. V laboratórnom meradle sa môže postup realizovať Glatt typom WSG-1 s 6 palcovou spodnou vložkou. Obyčajne spracovateľské parametre závisia od použitého zariadenia.
Rýchlosť rozprašovania by mala byť riadená opatrne. Príliš nízka rýchlosť rozprašovania môže spôsobiť určité sušenie rozstrekovaného liečivého poťahovacieho roztoku a výsledkom je strata produktu. Príliš vysoká rýchlosť rozprašovania spôsobí prevlhčenie s nasledovnou aglomeráciou.
Aglomerácia je najvážnejším problémom, nižšiu rýchlosť rozprašovania možno použiť ako východiskovú, potom sa zvyšuje, ako postup poťahovania postupuje a pelety rastú väčšie.
Tlak rozprašovacieho vzduchu, ktorým sa nanáša liečivý poťahovací roztok, ovplyvňuje tiež realizáciu poťahu. Nízky tlak rozprašovacieho vzduchu má za následok tvorbu väčších kvapôčiek a zvýšenú snahu aglomerovať. Vysoký tlak rozprašovacieho vzduchu mohol zrejme vniesť riziko do sprejového sušenia roztoku liečiva, ale bolo zistené, že to nie je problémom. Preto môže byť tlak rozprašovacieho vzduchu nastavený čo najbližšie k maximálnym hodnotám.
Objem vzduchu vo vznose môže byť monitorovaný ovládaním ventilu na výstup vzduchu zo zariadenia a mal by byť nastavený takým spôsobom, aby bola zaistená optimálna cirkulácia peliet. Príliš nízky objem vzduchu spôsobí nedostatočnú fluidizáciu peliet, príliš veľký objem vzduchu bude zasahovať do cirkulácie peliet vzhľadom na protiprúdy vzduchu, vznikajúce v zariadení. V predloženom postupe boli optimálne podmienky získané otvorením ventilu pre výstup vzduchu asi na 50 % svojho maxima a postupným zväčšovaním jeho otvoru asi na 60 % maxima za prebiehajúceho postupu poťahovania.
Postup poťahovania sa výhodne realizuje použitím vstupnej teploty vzduchu v rozmedzí asi od 50 °C asi do 55 °C. Vyššie teploty môžu urýchliť postup, ale majú tú nevýhodu, že odparovanie rozpúšťadla je také rýchle, že poťahovacia kvapalina nie je nanášaná jednotne na povrch peliet a to má za následok tvorbu liečivej poťahovej vrstvy s veľkou pórovitosťou. Ako sa zvyšuje sypný objem potiahnutých peliet, rozpad liečiva sa výrazne znižuje na neprijateľnú úroveň. Obyčajne optimálna teplota spracovania ďalej závisí od použitého zariadenia, od povahy jadra a od fungicídneho činidla, od objemu šarže, rozpúšťadla a rýchlosti rozstrekovania.
Nastavenie parametrov na optimálne výsledky poťahovania sú podrobnejšie opísané v nasledujúcich príkladoch. Ak prebieha postup poťahovania za týchto podmienok, potom, ako sa zistilo, vedie k veľmi reprodukovateľným výsledkom.
Aby sa znížilo množstvo zvyškového rozpúšťadla v liečivej poťahovacej vrstve, je jadro potiahnuté liečivom bežne sušené v akomkoľvek vhodnom zariadení na sušenie. Dobré výsledky možno získať použitím vákuovej sušičky pracujúcej pri teplote asi od 60 °C asi do 90 °C, prednostne okolo 80 °C a zníženom tlaku v rozmedzí asi od 150 do 400 mbar /15-40 kPa/, výhodne 200 až 300 mbar /20 - 30 kPa/, aspoň počas 24 hodín, výhodne okolo 36 hodín. Vákuová bubnová sušička bežne rotuje svojou minimálnou rýchlosťou, ako 2 až 3 otáčky za minútu. Po usušení sú jadrá potiahnuté liečivom preosiate.
Tesne poťahujúca polyméma vrstva je aplikovaná na liečivom potiahnuté jadrá v granulátore s fluidným lôžkom s Wurster vložkou na spodné rozprašovanie. Tesne poťahujúci roztok môže byť pripravený rozpustením príslušného množstva tesne poťahujúceho polyméru vo vhodnom rozpúšťadlovom systéme. Takým systémom je napríklad zmes metylénchloridu a alkoholu, výhodne etanolu, ktorý môže byť denaturovaný napríklad s butanolom. Použitý pomer metylénchlorid/alkohol má byť podobný pomeru použitému pri postupe poťahovania ochranou, a preto je v rozmedzí asi od 75/25 /hmotn./hmotn./ asi do 55/45 /hmotn. /hmotn./ a hlavne je asi 60/40 /hmotn./hmotn./. Množstvo tesne poťahujúceho polyméru v rozprašovacom roztoku na tesné poťahovanie je v rozmedzí od 7 do 12 % /hmotn./hmotn./ a výhodne je okolo 10 %. Rozprašovací roztok na tesné poťahovanie sa výhodne mieša počas postupu tesného poťahovania. Nastavenie parametrov na realizovanie tohto posledného kroku je v podstate zhodné s parametrami použitými pri postupe poťahovania ochranou. Príslušné podmienky sú opísané podrobnejšie v pripojených príkladoch.
Ďalší krok sušenia môže byť požadovaný po nanesení tesne poťahujúcej polymémej vrstvy. Prebytok rozpúšťadiel sa môže ľahšie odstrániť pri prevádzke zariadenia s použitím nastavenia parametrov asi po 5 až 15 minútach potom, ako bolo nanášanie rozprašovaním ukončené.
Oba postupy, postup poťahovania liečivom a postup tesného poťahovania sa výhodne realizujú pod inertnou atmosférou, napríklad dusíka. Zariadenie na poťahovanie by malo byť výhodne uzemnené a vybavené vhodným systémom na odoberanie rozpúšťadla, obsahujúcim účinný kondenzačný systém.
Liečivom potiahnuté a tesne potiahnuté pelety môžu byť plnené do tvrdých želatínových kapsúl s použitím štandardných strojov na automatické plnenie kapsúl. Vhodným uzemnením a zariadením na deionizáciu možno výhodne zabrániť vzniku elektrostatických nábojov.
Rýchlosť plnenia kapsúl môže ovplyvniť distribúciu hmotnosti a mala by byť monitorovaná. Dobré výsledky sa získajú, ak zriadenie pracuje asi pri 75 % až 85 % maximálnej rýchlosti a v mnohých prípadoch vtedy, ak pracuje na plnú rýchlosť.
O farmaceutických dávkových formách na orálne podanie, ako sú tablety, sa uvažuje tiež. Môžu sa vyrábať bežnými tabletovacími technikami s bežnými prísadami alebo excipientmi a na bežných tabletovacích strojoch. Ďalej možno ich vyrábať s nízkymi nákladmi. Tvar tabliet môže byť guľatý, oválny alebo podlhovastý. Aby sa pacientovi uľahčilo prehltávanie veľkých dávkových foriem, je výhodné vytvoriť tablety vo vhodnom tvare. Tablety, ktoré môžu byť pohodlne prehltnuté, sú preto výhodne pretiahnutého, lepšie ako guľatého tvaru. Výhodné ale sú bikonvexné oblé tablety. Ako sa bude diskutovať podrobnejšie ďalej, aj filmový poťah na tablete sa podieľa na tom, aby sa mohla ľahko prehltnúť.
Tablety, ktoré uvoľňujú bezprostredne fungicídne činidlo počas orálneho požitia a ktoré majú dobrú biologickú dostupnosť, sú v takom prípade označené ako tablety rýchlo sa rozpadajúce v žalúdku /okamžité uvoľňovanie / a tak častice, ktoré sa uvoľňujú, sú udržiavané navzájom od seba, takže sa nemôžu zhlukovať, poskytujú miestne vysoké koncentrácie fungicídneho činidla a možnosť, že sa liečivo vyzráža /biologická dostupnosť/. Požadovaný účinok možno dosiahnuť homogénnou distribúciou uvedených častíc v zmesi s dezintegračným prostriedkom a riedidlom.
Vhodnými dezintegračnými prostriedkami sú tie, ktoré majú veľký koeficient expanzie. Ich príkladmi sú hydrofilne, nerozpustné alebo vo vode zle rozpustné zosietené polyméry, ako je krospovidon /zosietený polyvinylpyrrolidon/ a karmelóza /zosietená sodná karboxymetvlcelulóza/. Obsah dezintegračnej látky v tabletách s okamžitým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu leží bežne v rozmedzí asi od 3 asi do 15 % /hmotn./hmotn./ a výhodne je asi 7 až 9 %, konkrétne asi 8,5 % /hmotn./hmotn/. Toto množstvo má tendenciu byť vyššie, ako je to obvyklé v tabletách, aby sa zaistilo, aby boli častice nanesené vo veľkom objeme žalúdočných obsahov pri zažívaní. Pretože sú dezintegračné látky v svojej povahe používané na formulácie s postupným uvoľňovaním, ak sa používajú hromadne, je výhodné ich riediť inertnou substanciou nazvanou riedidlo alebo plnivo.
Rad materiálov môže byť použitý ako riedidlá alebo plnivá. Príkladom sú sprejovo sušená alebo bezvodá laktóza, sacharóza, dextróza, mannitol, sorbitol, škrob, celulóza ako mikrokrištalická celulóza Avicel ™/, dehydratovaný alebo bezvodý dihydrogenfosforečnan vápenatý a iné známe zo stavu techniky, alebo ich zmesi. Prednosť sa dáva komerčnej sprejovej sušenej zmesi monohydrátu laktózy /75 %/ s mikrokrištalickou celulózou /25 %/, ktorá je komerčne dostupná ako Microcelac ™. Obsah riedidla alebo plniva v tabletách je bežne v rozmedzí asi od 20 % asi do 40 % /hmotn./hmotn./ a uprednostnené leží v rozmedzí asi od 25 % do asi 32 % /hmotn./hmotn./.
Tablety môžu obsahovať rad z jednej alebo viacerých ďalších bežných pomocných prostriedkov, ako sú spojivá, pufrovacie činidlá, mazadlá, klzadlá, zahusťovacie látky, sladidlá, ochucovadlá a farbivá. Niektoré pomocné látky môžu slúžiť viacerým účelom.
Mazadlá a kĺzadlá môžu byť použité pri výrobe určitých dávkových foriem a obyčajne sa používajú pri výrobe tabliet. Príklady mazadiel a klzadiel sú hydrogcnovanc rastlinné oleje, ako je hydrogenovaný olej z bavlníkových semien, stearát horečnatý, kyselina stearová, Iaurysulfát sodný, Iaurysulfát horečnatý, koloidná silika, talok, ich zmesi a ďalšie, známe zo stavu techniky. Zaujímavými mazadlami a kĺzadlami sú stearát horečnatý a zmesi stearátu horečnatého s koloidnou silikou. Preferovaným mazadlom je hydrogenovaný rastlinný olej typu I /mikronizovaný/, ešte výhodnejšie hydrogenovaný, deodorizovaný olej z bavlníkových semien /komerčne dostupný od Karlshamns ako
Akofine NF /formálne zvaný Sterotex ™/. Klzadlá a mazadlá obyčajne obsahujú 0,2 až 7,0 % celkovej hmotnosti tablety.
Ďalšie pomocné látky, ako sú farbiace činidlá a pigmenty, môžu byť taktiež pridávané do tabliet podľa predloženého vynálezu. Farbiace činidlá a pigmenty obsahujú οχιά titaničitý a farbivá vhodné pre potraviny. Farbiace činidlo je voliteľnou zložkou tablety podľa predloženého vynálezu, ale ak sa použije, potom môže byť farbiace činidlo prítomné v množstve do 3,5 %, vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť tablety.
Ochucovadlá sú v zložení voliteľne a sú vybraté zo syntetických ochucovacích olejov a ochucovacích aromatických alebo prírodných olejov /silíc/, extraktov z listov rastlín, z kvetov, plodov a tak ďalej a ich kombinácií. Tieto môžu zahŕňať škoricovú silicu, silicu z ligurčeka položeného, siliku mäty piepomej, vavrínový olej, anízový olej, eukalyptus, tymiánovú silicu. Taktiež vhodné ako ochucovadlá sú vanilka, citrusová silica, včítane citróna, pomaranča grepu, lipy a grepfruitu a ovocné esencie včítane jablka, banána, hrušky, broskyne, jahody, maliny, čerešní, slivák, ananásu, marhule a podobne. Obsah ochucovadlá závisí od radu faktorov, včítane požadovaného organoleptického účinku. Všeobecne je ochucovadlo prítomné v množstve asi od 0 asi do 3 % /hmotn./hmotn./.
Ako je známe zo stavu techniky, môžu byť tabletovacie zmesi granulované za sucha alebo granulované za vlhka pred tabletovaním. Samotný tabletovací postup je inak štandardný a ľahšie praktizovaný formovaním tablety z požadovanej zmesi zložiek do vhodného tvaru použitím bežného tabletovacicho tlaku.
Tablety podľa predloženého vynálezu môžu byť ďalej potiahnuté filmom na zlepšenie chuti, na umožnenie ľahšieho prehltávania a na elegantný vzhľad. Zo stavu techniky je známe mnoho vhodných polymémych filmových poťahovacích materiálov.
Výhodným filmotvomým poťahovacím materiálom je hydroxypropylmetylcelulóza HPMC, hlavne HPMC 2910 5 mPa.s. Taktiež sa môžu použiť iné vhodné film tvoriace polyméry, včítane hydroxypropylcelulózy a akrylátovýchmetakrylátových kopolymérov. Okrem film tvoriaceho polyméru môže filmový povlak ďalej obsahovať plastifikátor /napr. propylénglykol/ a prípadne pigment /napr. oxid titanitý/. Filmová poťahovacia suspenzia taktiež môže obsahovať talok ako antiadhézny prostriedok. V tabletách s bezprostredným uvoľňovaním podľa vynálezu je filmový povlak malý a vyjadrený hmotnostné tvorí menej asi ako 3,5 % /hmotn./hmotn./ z celkovej hmotnosti tablety.
Výhodnými dávkovými formami sú tie, kde hmotnosť častice leží v rozmedzí od 40 % do 60 % z celkovej hmotnosti celkovej dávkovej formy, hmotnosť riedidla leží v rozmedzí od 20 % do 40 % a hmotnosť dezintegračného prostriedku leží v rozmedzí od 3 do 10 %, pričom zvyšok patrí jednému alebo viacerým pomocným prostriedkom, ako boli opísané.
Ako príklad orálnej dávkovej formy obsahujúcej 200 mg itrakonazolu možno uviesť nasledujúce zloženie prostriedku·.
cukrové guľôčky 250 - 355 /pm /45 - 60 mesh/265 mg/, itrakonazol /200 mg/,
HPMC 2910 5 mPa.s /200 mg/, mikrokrištalická celulóza /529 g/, hydrogenovaný rastlinný olej Typ I mikronizovaný / 6 mg/.
Pri použití spracovateľských parametrov, ako sú opísané, sa bežným reprodukovateľným výrobným postupom na prípravu peliet získajú pelety obsahujúce jadro 45 - 60 mesh, poťahovú vrstvu liečiva z fungicidnej látky a vo vode rozpustný polymér a tenkú tesne poťahujúcu polymému vrstvu. Farmakokinetické štúdie ukázali, že takto získané pelety majú vynikajúce disolučné a biodostupné vlastnosti.
Výhodné dávkové formy podľa predloženého vynálezu sú tie, v ktorých sa aspoň 85 % dostupného itrakonazolu rozpustí počas 60 minút, keď sa dávková forma zodpovedajúca 200 mg itrakonazolu testuje podľa USP testu <711> v USP-2 disolučným zariadením za podmienok aspoň tak prísnych, ako je uvedené ďalej: 900 ml umelej žalúdočnej stavy /1,7 g NaCL, 6,3 ml koncentrovanej HCI a 9 g polysorbatu 20 zriedeného destilovanou vodou na 900 ml/, 37 °C, lopatky otáčajúce sa rýchlosťou 100 ot./min. Kapsuly vyhovujúce predchádzajúcej definícii sú stanovené ako majúce Q 85 % /607. Prednostne sa kapsuly podľa predloženého vynálezu rozpúšťajú rýchlejšie a majú Q 85 % /307.
Predložený vynález sa taktiež týka zlepšeného postupu merania rýchlosti disolúcie z peliet, ktorý je charakterizovaný tým, že disolučné prostredie obsahuje okolo 1 % /hmotn./obj./ nízkomolekulámeho neiónnogénneho povrchovo aktívneho činidla, ako je polysorbát 20. Výhoda týchto modifikovaných disolučných prostredí oproti zo stavu známym disolučným prostrediam je v tom, že sa získa neočakávane väčšia korelácia medzi farmakokinetickými parametrami vypočítanými z in vivo experimentov a z in vitro disolučných údajov.
Pri výskume sme porovnávali mnoho šarží peliet s naším vlastným zložením, známe i nové zloženie peliet, rovnako ako rad opísaných neautorizovaných zložení peliet.
Keď bola disolučná rýchlosť v umelej žalúdočnej stave /1,8 g NaCl, 6,3 ml koncentrovanej HCI zriedenej destilovanou vodou na 900 ml/ týchto zložení porovnávaná s nameranými pomermi AUC /plocha pod krivkou „area under curve“ - index biodostupnosti /a pomery Cmax /maximálna hladina plazmy/, boli korelačné koeficienty 0,900 /AUC/, resp. 0,8913 /0ΜΧ/, v novej metóde boli tieto korelačné koeficienty 0,957 g /AUC/, resp. 0,9559 /(2^/.
Ďalej sa tento vynález týka peliet, ako boli opísané, na použitie pri príprave farmaceutickej dávkovej formy na orálne podávanie pacientovi, trpiacemu plesňovou infekciou, kde taká jednotlivá dávková forma môže byť podávaná uvedenému pacientovi raz denne.
Predložený vynález sa taktiež týka použitia peliet, ako bolo opísané, na prípravu farmaceutickej dávkovej formy na orálne podávanie pacientovi, trpiacemu plesňovou infekciou, kde jednotlivá taká forma môže byť podávaná uvedenému pacientovi raz denne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce postupy poťahovania sa realizujú v malých zariadeniach, ktoré majú obmedzenú kapacitu. Preto je postup prerušený asi v polovici postupu, kedy sa materiál rozdelí do dvoch rovnakých dielov, ktoré sú potom spracovávané samostatne jedna od druhej. Je samozrejmé, že vo väčších zariadeniach vhodných na výrobu v priemyselnom meradle nemusí byť postup prerušovaný a postup poťahovania sa realizuje v jedinom kroku.
a/ Rozprašovací roztok itrakonazolu 1
Nádoba z nerezovej ocele (15 litrov) bola naplnená metylénchloridom (6,383 kg) a etanolom (4,255 kg) cez filter (5 μ). Itrakonazol (370 g) a hydroxypropylmetylcelulóza 2910 5 mPa.s (555g) boli pridané za miešania. Miešanie pokračovalo až do úplného rozpustenia.
b/ Rozprašovacie roztoky itrakonazolu 2 a 3
Nádoba z nerezovej ocele (10 litrov) bola naplnená metylénchloridom (5,434 kg) a etanolom (3,623 kg) cez filter (5 μ). Itrakonazol (315 g) a hydroxypropylmetylcelulóza 2910 5 mPa.s (472,5 g) boli pridané za miešania. Miešanie rozprašovacieho roztoku itrakonazolu 2 pokračovalo až do úplného rozpustenia. Spôsob sa opakoval pre rozprašovací roztok itrakonazolu 3.
c/ Tesne poťahujúce rozprašovacie roztoky 1 a 2
Nádoba z nerezovej ocele (5 litrov) bola naplnená metylénchloridom (472,5 g) a etanolom (315 g) za miešania. Bol pridaný polyetylénglykol 20000 (Macrogol 20000) (87,5 g/ a roztok 1 bol miešaný, až bol homogénny. Roztok bol pripravený rovnakým spôsobom.
d/ Postup poťahovania liečiva
Granulátor s fluidným lôžkom (Glatt, typ WSG 1) vybaveným 6 palcovou vložkou Wurster (spodné rozstrekovanie) bol naplnený 250 - 355 pm (45 - 60 mesh) cukrovými guľôčkami (575 g). Guľôčky boli ohriate suchým vzduchom asi na 50 °C. Objem vzduchu vo vznose bol regulovaný otvorením ventilu na výstup vzduchu približne na 45 % svojho maxima. Itrakonozolový rozprašovací roztok 1 bol potom rozprášený na guľôčky pohybujúce sa v zariadení. Roztok bol rozprašovaný napájacou rýchlosťou asi 15 g.min.·' pri tlaku rozprašovacieho vzduchu okolo 1,9 -
- 2,0 bar (0,19 - 2,0 Mpa). Keď bol postup rozprašovania ukončený, boli potiahnuté guľôčky sušené ďalším prívodom suchého vzduchu 60 °C asi 2 minúty. Potiahnuté guľôčky potom boli nechané ochladiť v zariadení dodávkou suchého vzduchu 20 - 25 °C asi počas 10 až 20 minút. Zariadenie bolo vyprázdnené, liečivom čiastočne potiahnuté guľôčky boli spojené a rozdelené do dvoch rovnakých častí okolo 730 g každá.
Zariadenie bolo naplnené častou 1 čiastočne potiahnutých guľôčok liečivom. Guľôčky boli ohriate suchým vzduchom s teplotou okolo 50 °C. Objem vzduchu vo vznose bol regulovaný otvorením ventilu na odsávanie vzduchu približne na 45 % svojho maxima. Rozprašovací roztok itrakonazolu 2 bol potom rozprašovaný na guľôčky pohybujúce sa v zariadení. Roztok bol rozprášený napájacou rýchlosťou asi 15 g.min.'1 pri tlaku rozprašovacieho vzduchu okolo 1,9-2,0 barov (Ó, 19 - 0,2 Mpa). Keď bol postup rozprašovania ukončený, boli potiahnuté guľôčky sušené ďalším prívodom suchého vzduchu 60 °C asi počas 2 minút. Potiahnuté guľôčky boli ponechané ochladiť: v zariadení dodávkou suchého vzduchu 20 - 25 °C asi počas 10 -
- 20 minút. Zariadenie bolo vyprázdnené, guľôčky potiahnuté liečivom boli spojené a uskladnené v bubne z nerezovej ocele.
Časť 2 čiastočne potiahnutých guľôčok liečivom bola premenená rovnakým spôsobom s rozprašovacím roztokom itrakonazolu na dokončenie potiahnutia guľôčok liečivom.
c/ Medzi sušením
Aby sa elimenovali zvyšky množstva rozpúšťadla, boli potom potiahnuté guľôčky podrobené sušiacemu procesu. Potiahnuté guľôčky boli sušené počas 24 hodín pri teplote okolo 80 °C pri tlaku okolo 200 - 300 mbar (20 - 30 kPa). Usušené potiahnuté guľôčky boli preosiate na site /Sweco SW UA šírka mesh sita 0,75 mm/, aby sa odstránili aglomeráty (okolo 300 g), a získalo sa asi 2,594 kg peliet, ktoré boli opäť rozdelené do dvoch rovnakých časti.
f/ Postup tesného poťahovania
Časť 1 usušených potiahnutých guľôčok bola opäť privedená do granulátora s fluidným lôžkom, vybaveného Wuster vložkou a ohriata suchým vzduchom okolo 50 °C. Tesne poťahujúci rozprašovací roztok bol potom rozprášený na potiahnuté guľôčky, pohybujúce sa v zariadení. Roztok bol rozprášený napájacou rýchlosťou asi 15 g.min.’1 pri tlaku rozprašovacieho vzduchu okolo 1,6 bar (0,16 Mpa). Keď bol postup rozprašovania ukončený, potiahnuté guľôčky sa sušili ďalším prívodom suchého vzduchu 60 ° C asi počas 4 minút. Potiahnuté guľôčky potom boli ponechané na ochladenie v zariadení dodávkou suchého vzduchu 20 - 25° C asi počas 5 až 15 minút. Pelety boli odobraté zo zariadenia a uložené vo vhodných kontejneroch. Časť 2 sušených potiahnutých guľôčok bola tesne potiahnutá rozprašovacím roztokom 2 na tesné poťahovanie identickým postupom.
g/ Plnenie kapsúl
Liečivom potiahnuté pelety boli plnené do tvrdých želatínových kapsúl (veľkosť 00) použitím štandardného automatického zariadenia na plnenie kapsúl (napr. Model GFK-1500, Hôffliger a Karg. Germany/. Aby sa získali kapsuly s dobrou distribúciou hmotnosti, bola rýchlosť plnenia kapsúl znížená asi na 75 - 85 % maximálnej rýchlosti. Každá kapsula prijala približne 650 mg peliet, čo zodpovedá asi 200 mg itrakonazolu. Použitím opísaných spracovateľských parametrov boli získané itrakonazolové 200 mg tvrdé želatínové kapsuly, ktoré spĺňajú všetky požiadavky, hlavne disolučné špecifikácie.
h/ Disolučné vlastnosti
Výskum disolúcií in vitro sa realizoval s 200 mg zložením kapsúl. Médiom bolo 900 ml umelej žalúdočnej šťavy (1,8 NaCl, 6,3 ml koncentrovanej HC1 a 9 g polysorbátu 20 zriedených vodou do 900 ml) pri 37 °C v zariadení 2 (USP 23, <711> Dissolution, str. 1791 - 1793) (lopatky, 100 ot./min.).
Získali sa nasledujúce výsledky:
| Čas Vypočítaná koncentrácia /lhm./hn./ účinnej dávky | |||||||
| 'min/ vzorkaJ. vzor. | 2 vzor | 3 vzor. 4 vzor.5 vzor.6 | priemer | ||||
| 0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 5 | 13,23 | 9,95 | 11,41 | 10,87 | 10,90 | 12,68 | 11,51 |
| 15 | 62,55 | 57,38 | 71,55 | 62,37 | 55,44 | 64,62 | 62,32 |
| 30 | 104,13 | 95,36 | 106,20 | 100,13 | 106,52 | 98,28 | 101,77 |
| 45 | 108,27 | 99,54 | 108,59 | 101,25 | 1OB,99 | 101,43 | 104,68 |
| 60 | 108,18 | 99,09 | 108,36 | 101,34 | 108,45 | 101,97 | 104,57 |
i/ Zhotovenie tabliet
Opísaným postupom bola pripravená šarža peliet s nasledujúcim pomerom hmotností /itrakonazolu /: /HPMC 2910 5 mPa. s =1 : 1. 665 mg peliet /obsahujúcich 265 mg cukrových guľôčok 250 - 355 pm :200 mg itrakonazolu a 200 polyméru / bolo zmiešané s 529 mg mikrokrištalickej celulózy a 6 mg hydrogenovaného rastlinného oleja typu I /mikronizovaný/ a zlisované na „Exenterpress Courtois 27“. Bola použitá dýza 20 mm x 9,5 mm, oválna plocha povrchu = 167 k,26 mm2 pri tlaku lisovania 2700 kg/cm2 a získala sa tableta s nominálnou hmotnosťou 1200 mg a tvrdosťou 10,2 DaN. Takto pripravené tablety sa rozkladali za menej ako 2 minúty.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Peleta obsahujúca:(a) centrálne, zaoblené alebo guľovité jadro, (b) poťahový film z vo vode rozpustného polyméru a itrakonazolu a (c) poťahujúcu vrstvu utesňujúceho polyméru, vyznačujúca sa tým, že jadro má priemer od 250 do 355 pm.
- 2. Peleta podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje hmotnostné, vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť, pelety:(a) 10 až 25 percent materiálu jadra, (b) 39 až 60 percent vo vode rozpustného polyméru, (c) 26 až 40 percent itrakonazolu a (d) 4 až 7 percent utesňujúceho poťahujúceho polyméru.
- 3. Peleta podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m , že materiálom jadra je 250 až 355 pm cukrová guľôčka a vo vode rozpustným polymérom je hydroxypropylmetylcelulóza.
- 4. Peleta podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m , že pomer hmotností itrakonazol : vo vode rozpustný polymér je 1 : 1 až 1 : 2.
- 5. Peleta podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m , že utesňujúcim poťahujúcim polymérom je polyetylénglykol.
- 6. Peleta podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje:a) 16,5 až 19 percent cukrových jadier,b) 43 až 48 percent hydroxypropylmetylcelulózy 2 910 5 mPa.s.,c) 29 až 33 percent itrakonazolu ad) 5 až 6 percent polyetylénglykol 20000.
- 7. Farmaceutická dávková forma, vyznačujúca sa tým, že obsahuje fungicídnc účinné množstvo peliet podľa niektorého z nárokov 1 až 6.
- 8. Dávková forma podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že dávkovou formou je tvrdá želatínová kapsula.
- 9. Spôsob prípravy peliet podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že saa) potiahnu 250 až 355 pm cukrové guľôčky tak, že sa na ne rozprašuje roztok itrakonazolu a vo vode rozpustného polyméru v organickom rozpúšťadle, skladajúcom sa z metylénchloridu a etanolu v granulátori s fluidným lôžkom vybaveným vložkou Wurster na spodné rozprašovanie,b) získané potiahnuté jadrá sa sušia ac) sušené jadrá sa utesňujú poťahovaním tak, že sa na ne rozprašuje roztok utesňujúceho poťahujúceho polyméru v organickom rozpúšťadle, skladajúcom sa z metylénchloridu a etanolu v granulátori s fluidným lôžkom vybaveným vložkou Wurster na spodné rozprašovanie.
- 10. Pelety potiahnuté liečivom získané spôsobom podľa nároku 9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97200914 | 1997-03-26 | ||
| PCT/EP1998/001773 WO1998042318A1 (en) | 1997-03-26 | 1998-03-18 | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK54499A3 SK54499A3 (en) | 2000-01-18 |
| SK284813B6 true SK284813B6 (sk) | 2005-12-01 |
Family
ID=8228147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK544-99A SK284813B6 (sk) | 1997-03-26 | 1998-03-18 | Peleta obsahujúca itrakonazol, spôsob jej prípravy a farmaceutická dávková forma s jej obsahom |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0969821B1 (sk) |
| JP (1) | JP3608800B2 (sk) |
| KR (1) | KR100520936B1 (sk) |
| CN (1) | CN1206984C (sk) |
| AP (1) | AP1227A (sk) |
| AT (1) | ATE241969T1 (sk) |
| AU (1) | AU734248B2 (sk) |
| BG (1) | BG64434B1 (sk) |
| BR (1) | BR9806174A (sk) |
| CA (1) | CA2269501C (sk) |
| CY (1) | CY2384B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ295502B6 (sk) |
| DE (1) | DE69815316T2 (sk) |
| DK (1) | DK0969821T3 (sk) |
| EE (1) | EE03904B1 (sk) |
| ES (1) | ES2201485T3 (sk) |
| HK (1) | HK1022840A1 (sk) |
| HU (1) | HU224217B1 (sk) |
| ID (1) | ID21477A (sk) |
| IL (1) | IL129575A (sk) |
| NO (1) | NO325102B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ335364A (sk) |
| OA (1) | OA11162A (sk) |
| PL (1) | PL190566B1 (sk) |
| PT (1) | PT969821E (sk) |
| RU (1) | RU2218153C2 (sk) |
| SI (1) | SI0969821T1 (sk) |
| SK (1) | SK284813B6 (sk) |
| TR (1) | TR199900990T2 (sk) |
| UA (1) | UA60318C2 (sk) |
| WO (1) | WO1998042318A1 (sk) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002520351A (ja) * | 1998-07-17 | 2002-07-09 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗菌・カビ剤及びポリマーを被覆したコアを有するペレット |
| ES2157731B1 (es) * | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| IL145140A0 (en) | 1999-03-24 | 2002-06-30 | Fmc Corp | Improved aqueous solubility pharmaceutical formulations |
| KR100432949B1 (ko) * | 2000-06-13 | 2004-05-31 | 코오롱제약주식회사 | 생체이용율이 향상된 이트라코나졸의 분립체 조성물과이를 이용한 이트라코나졸 제제 및 그 제조방법 |
| US6663897B2 (en) * | 2001-02-06 | 2003-12-16 | Dsm Ip Assets B.V. | Oral itraconazole formulations and methods of making the same |
| KR100870184B1 (ko) | 2001-02-14 | 2008-11-24 | 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 | 광범위 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로티아제 억제제 |
| CZ303139B6 (cs) | 2001-04-09 | 2012-04-25 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 2-(substituovaný amino)-benzoxazolsulfonamidový derivát, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a zpusob in vitro inhibice retrovirové replikace |
| CA2444895C (en) | 2001-05-11 | 2011-02-15 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| WO2002100407A1 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Smartrix Technologies Inc. | Itraconazole granulations: pharmaceutical formulations for oral administration and method of preparing same |
| US8071133B2 (en) | 2001-08-20 | 2011-12-06 | Stiefel Laboratories, Inc. | Oral dosage forms of water insoluble drugs and methods of making the same |
| MY138657A (en) | 2001-12-21 | 2009-07-31 | Tibotec Pharm Ltd | broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors |
| MY142238A (en) | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| EA010908B1 (ru) | 2002-05-17 | 2008-12-30 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Ингибиторы вич-протеазы на основе замещённых бензизоксазолсульфонамидов широкого спектра действия |
| NZ538714A (en) | 2002-08-14 | 2007-03-30 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIV protease inhibitors |
| KR100557680B1 (ko) * | 2002-11-23 | 2006-03-07 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 이트라코나졸의 용해도 개선을 위한 펠렛제제 및 그제조방법 |
| ES2283725T5 (es) * | 2003-01-14 | 2014-11-28 | Acino Pharma Ag | Composición bioequivalente de itraconazol dispersada en un polímero hidrófilo |
| DE60312635T3 (de) * | 2003-01-14 | 2013-05-08 | Cimex Pharma Ag | Zusammensetzung in Form eines festen Dispersion enthaltend Itraconazol und ein hydrophilisches Polymer mit einer verbesserten Bioverfügbarkeit |
| JP2007501256A (ja) * | 2003-08-06 | 2007-01-25 | ムルイェ、ニルマル | 水溶性薬物を含有する医薬組成物 |
| WO2005023242A1 (en) | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Entry inhibitors of the hiv virus |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| AR048650A1 (es) | 2004-05-04 | 2006-05-10 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih |
| EP2422780A1 (en) | 2004-05-07 | 2012-02-29 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Resistance-repellent retroviral protease inhibitors |
| MXPA06013315A (es) | 2004-05-17 | 2007-02-02 | Tibotec Pharm Ltd | 1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 4-sustituidas. |
| JP2007538050A (ja) | 2004-05-17 | 2007-12-27 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | 抗感染薬剤として有用な６，７，８，９−置換１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン |
| AU2005243439B2 (en) | 2004-05-17 | 2011-09-29 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrido(3,2-b)indol-2-ones |
| CN101415708A (zh) | 2006-04-03 | 2009-04-22 | 泰博特克药品有限公司 | 抑制HIV的3,4-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮 |
| CN101511346B (zh) * | 2006-09-04 | 2012-07-04 | 万能药生物有限公司 | 可编制的漂浮递送技术 |
| KR100809903B1 (ko) * | 2006-09-05 | 2008-03-06 | 주식회사유한양행 | 안정화된 클로피도그렐-함유 입자, 그의 제조방법, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
| CN101283984B (zh) * | 2007-04-12 | 2010-05-26 | 永胜药品工业股份有限公司 | 高生物使用率的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物 |
| JP2008280254A (ja) * | 2007-05-08 | 2008-11-20 | Everest Pharm Industrial Co Ltd | 生体に使用される比率が高い、殺菌剤と重合物を塗粧してる核心微粒状物 |
| US8313527B2 (en) | 2007-11-05 | 2012-11-20 | Allergan, Inc. | Soft prosthesis shell texturing method |
| CA2707161C (en) | 2007-11-28 | 2016-08-16 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting cytochrome p450 2d6 |
| US8906647B2 (en) | 2008-02-21 | 2014-12-09 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Diamide inhibitors of cytochrome P450 |
| US9050184B2 (en) | 2008-08-13 | 2015-06-09 | Allergan, Inc. | Dual plane breast implant |
| US8877822B2 (en) | 2010-09-28 | 2014-11-04 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| US9138309B2 (en) | 2010-02-05 | 2015-09-22 | Allergan, Inc. | Porous materials, methods of making and uses |
| US9205577B2 (en) | 2010-02-05 | 2015-12-08 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| SG174658A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-28 | Theravida Inc | Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder |
| CA2799201C (en) * | 2010-05-11 | 2016-09-20 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| US11202853B2 (en) | 2010-05-11 | 2021-12-21 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| US8679279B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-25 | Allergan, Inc. | Methods for creating foam-like texture |
| CN102100678B (zh) * | 2011-02-18 | 2012-10-17 | 天津力生制药股份有限公司 | 伊曲康唑硫酸盐微丸及其制备方法 |
| CA2895083A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-19 | Allergan, Inc. | Device and method for making a variable surface breast implant |
| US10092392B2 (en) | 2014-05-16 | 2018-10-09 | Allergan, Inc. | Textured breast implant and methods of making same |
| RU2718906C2 (ru) | 2016-01-20 | 2020-04-15 | Теравида, Инк. | Способы и композиции для лечения гипергидроза |
| MX2020010673A (es) * | 2018-04-16 | 2020-10-28 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones de apixaban. |
| CN114767636B (zh) * | 2022-04-11 | 2023-11-07 | 苏州中化药品工业有限公司 | 伊曲康唑微丸、制备方法及伊曲康唑微丸胶囊 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3346123A1 (de) * | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| SK177598A3 (en) * | 1996-06-28 | 1999-07-12 | Schering Corp | Oral composition comprising a triazole antifungal compound |
-
1998
- 1998-03-18 SK SK544-99A patent/SK284813B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 AT AT98919155T patent/ATE241969T1/de active
- 1998-03-18 DK DK98919155T patent/DK0969821T3/da active
- 1998-03-18 HU HU0002056A patent/HU224217B1/hu active IP Right Grant
- 1998-03-18 CZ CZ19991398A patent/CZ295502B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 ES ES98919155T patent/ES2201485T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 WO PCT/EP1998/001773 patent/WO1998042318A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-18 EP EP98919155A patent/EP0969821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 NZ NZ335364A patent/NZ335364A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 AU AU72107/98A patent/AU734248B2/en not_active Expired
- 1998-03-18 CA CA002269501A patent/CA2269501C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 PL PL98335542A patent/PL190566B1/pl unknown
- 1998-03-18 KR KR10-1999-7003848A patent/KR100520936B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 CN CNB988020181A patent/CN1206984C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 TR TR1999/00990T patent/TR199900990T2/xx unknown
- 1998-03-18 SI SI9830489T patent/SI0969821T1/xx unknown
- 1998-03-18 IL IL12957598A patent/IL129575A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 PT PT98919155T patent/PT969821E/pt unknown
- 1998-03-18 BR BR9806174-7A patent/BR9806174A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-18 ID IDW990316A patent/ID21477A/id unknown
- 1998-03-18 JP JP54490198A patent/JP3608800B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 AP APAP/P/1999/001516A patent/AP1227A/en active
- 1998-03-18 UA UA99042468A patent/UA60318C2/uk unknown
- 1998-03-18 EE EEP199900453A patent/EE03904B1/xx unknown
- 1998-03-18 RU RU99112123/15A patent/RU2218153C2/ru active
- 1998-03-18 DE DE69815316T patent/DE69815316T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-23 BG BG103356A patent/BG64434B1/bg unknown
- 1999-04-30 NO NO19992114A patent/NO325102B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 OA OA9900215A patent/OA11162A/en unknown
-
2000
- 2000-03-29 HK HK00101919A patent/HK1022840A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-04 CY CY0300079A patent/CY2384B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284813B6 (sk) | Peleta obsahujúca itrakonazol, spôsob jej prípravy a farmaceutická dávková forma s jej obsahom | |
| RU2219909C2 (ru) | Гранулы, имеющие ядро, покрытое противогрибковым препаратом и полимером | |
| CZ293841B6 (cs) | Částice s obsahem itrakonazolu | |
| HU220614B1 (hu) | Gombaellenes szerrel és polimerrel bevont magot tartalmazó mikrorészecskék, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CN104010632B (zh) | 双层片剂形式的贝那普利和匹莫苯的固定剂量组合 | |
| SK15252000A3 (sk) | Peleta, ktorej jadro je obalené činidlom znižujúcim lipidy a polymérom | |
| MXPA99004411A (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer | |
| MXPA00008322A (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer | |
| US7314641B1 (en) | High-bioavailability particle coated with fungicide and polymer | |
| MXPA00010649A (en) | Pellets having a core coated with a lipid lowering agent and a polymer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20180318 |