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KR100432949B1 - 생체이용율이 향상된 이트라코나졸의 분립체 조성물과이를 이용한 이트라코나졸 제제 및 그 제조방법 - Google Patents

생체이용율이 향상된 이트라코나졸의 분립체 조성물과이를 이용한 이트라코나졸 제제 및 그 제조방법 Download PDF

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KR100432949B1
KR100432949B1 KR10-2001-0031605A KR20010031605A KR100432949B1 KR 100432949 B1 KR100432949 B1 KR 100432949B1 KR 20010031605 A KR20010031605 A KR 20010031605A KR 100432949 B1 KR100432949 B1 KR 100432949B1
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lactose
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김영기
민경석
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Abstract

본 발명은 난용성 약물인 이트라코나졸의 용해도 및 용해속도를 개선하여 생체이용율을 향상시킨 이트라코나졸의 분립체 조성물과 이를 이용한 이트라코나졸 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에서는 용출율 및 생체이용율이 크게 향상되어 입자의 성상이나 입자도에 관계 없이 일정한 용출율을 보이는 이트라코나졸 분립체 조성물과 간단하고도 용이한 방법으로 이를 반복재현할 수 있는 제조방법이 제공된다. 본 발명의 조성물은 이트라코나졸 1 중량부; 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1∼2.5 중량부; 이트라코나졸의 용출율을 향상시키기 위한 유당 0.5∼2 중량부 및 염화나트륨 0.1∼0.5 중량부를 포함하는 용매증발법 또는 유동층조립법으로 제조된 분립체로, 이를 이용하여 경구투여용 이트라코나졸 제제, 특히 캅셀형 이트라코나졸 제제를 만들 수 있다.

Description

생체이용율이 향상된 이트라코나졸의 분립체 조성물과 이를 이용한 이트라코나졸 제제 및 그 제조방법 {ITRACONAZOLE COMPOSITION OF THE POWDERS AND GRANULES TYPE, ITS PHARMACEUTICAL PREPARATION AND METHOD}
본 발명은 난용성 약물인 이트라코나졸의 용해도 및 용해속도를 개선하여 생체이용율을 향상시킨 이트라코나졸의 분립체 조성물과 이를 이용한 이트라코나졸 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
이트라코나졸(itraconazole)은 삼환계 아졸 화합물 중에서도 진균증 치료에 탁월한 약효를 나타내는 것으로 알려진 약물이다. 이트라코나졸은 화학명 (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3온으로 나타내며, 분자식 C35H30C12N8O4와 분자량 705.64를 갖고, 성상은 백색 내지 엷은 노랑 색을 띠는 분말이다. 물에는 녹기 어렵고(1㎍/㎖ 이하), 알코올에는 약간 녹으며(300㎍/㎖), 염화메틸렌에는 잘 녹고(239㎎/㎖), 약염기성 약물로 위액과 같은 낮은 pH 상황에서 거의 이온화된다. 약리적으로는 경구, 주사 및 국소 적용시 광범위한 영역에서 항진균력을 나타내는 것으로 알려져 있다 (미국특허 제 4,267,179호).
제제학적인 측면에서 이트라코나졸은 pH 의존성이고 물에 녹기 어려운 난용성 약물로 효과적인 제형으로 개발하는데 많은 어려움이 있다. 일반적으로 난용성 약물의 경우 고형제제로부터의 용해가 느리고 흡수과정에서 용해가 율속단계로 작용하게 되므로 용해속도가 약효의 발현시간, 강도 및 지속시간에 직접적인 영향을 미치게 된다. 따라서, 난용성 약물의 제제화에는 약물의 용해속도를 높이고자 하는 시도가 필요하다.
일반적으로 난용성 약물의 용해속도를 높이기 위한 약제학적인 방법으로는 약물의 입자경, 결정다형, 무정형, 혼합분쇄, 고-고용체 복합물, 포접화합물, 용매화화합물, 단백결합, 첨가제와의 상호작용 등의 방법이 알려져 있다. 그러나 이러한 약제학적 방법들이 많이 알려져 있다 해도 구체적인 약물의 물성 등을 고려하여 용해속도를 증가시키는 것은 특정 약물에 있어서는 용이하지 않다. 또한, 난용성 약물의 용해속도를 증가시키기 위한 제제공정에서는 제제의 용이성을 포함한 많은 제제학적인 요소들도 고려되어야 한다.
이트라코나졸의 생체이용율을 향상시키기 위한 효과적인 제형개발과 관련된 선행기술로는 다음과 같은 것들이 있다.
WO 1985/02767호 및 미국특허 제4,764,604호에서는 사이클로덱스트린이나 그유도체를 이용하여 복합체를 형성함으로써 약물의 용해도와 생체 이용율을 높이는 방법을 기술하고 있다. WO 1990/11754호에서는 약물의 입도(particle size)를 줄여 흡입에 의한 투여가 용이한 에어로졸제제(Aerosol)를 제공하고 있으며, WO 1993/15719호에서는 포스포리피드와 용매시스템을 이용하여 이트라코나졸을 함유하는 외용 리포좀제제(Liposom)를 제공하고 있다. 또한, WO 1995/31178호에서는 사이클로덱스트린이나 그 유도체를 이용하여 에멀젼이나 수용액을 제조한 후 약물을 비강 점막이나 질 점막에 부착시킬 수 있는 외용제제로 제제화하는 방법을 기술하고 있다.
그러나, 경구투여와 관련하여서는 여전히 이트라코나졸의 생체이용율을 보다 향상시킬 필요성이 남아 있으며, 그와 같은 시도로 다음과 같은 선행기술들이 있다.
WO 1994/05263호에서는 친수성 폴리머인 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 약물을 함유하는 약제코팅층을 약 25 내지 30 메쉬의 매우 작은 슈가-스피어(sugar sphere)에 코팅하여 약물의 용해도와 생체이용율을 증가시킨 경구용 비드제형 약물을 개시하고 있는데, 이 기술을 이용한 제제는 현재 상품화되어 스포라녹스 (SPORANOX™)라는 이름으로 시판되고 있다. 이 특허문헌에서는 부스터(Wurster)가 장착된 유동층 제립기 (Glatt™)에서 슈가-스피어에 약제층을 코팅시키고 있는데, 이때 용해속도의 감소 및 생체유용성의 감소 등에 영향을 미치는 집괴 (agglomeration) 경향을 최소화하기 위한 적당한 디멘죤(약 25 내지 30메쉬)을 갖는 슈가-스피어를 사용하여야 하고 장기 보존시 비드간의 점착을 방지하기 위해 밀봉 코팅 폴리머층이 요구되고, 또한 제조한 제제는 바람직하지 못한 건조나 습윤현상을 방지하기 위하여 분무속도를 세심하게 조절하여야 하며, 거대한 소적의 생성 및 집괴현상의 증가 방지를 위해 분사 공기압을 조절하여야만 하였다. 즉, 이 특허문헌에 따른 코팅 비드의 제조방법은 특별한 목적을 위해 만들어진 설비에 대해 특별한 장치 및 특별한 기술을 요하고, 양질의 생성물을 얻기 위해 많은 조절과 다수의 조작단계를 요하는 매우 복잡한 방법이 된다는 문제가 있으며. 또한 메틸렌클로라이드, 에탄올과 같은 유기용매가 여전히 코팅층에 잔류한다는 문제를 갖게 된다.
이와 같은 문제점을 해결하기 위하여 제안된 WO 1997/44014호에서는, 용융압출법을 사용하여 약물과 수용성 폴리머로 이루어진 고체분산체로 제조함으로써 약물의 용출율 및 생체이용율을 높이고, 또한 음식물의 섭취여부에 따른 생체이용율의 변화현상(food effect)을 감소시키고자 하였다. 이 특허문헌에서 용융압출 제조시 사용된 온도는 120∼300℃로 폴리머와 약물을 이 온도범위에서 안전하게 용융시켜야 하는데, 만일 용융온도가 낮으면 고체분산체가 제대로 제조되지 않아 용출율이 낮아지게 되고 온도가 너무 높으면 폴리머의 물성이 변하게 된다. 또한 비교적 저온에서도 용융시간이 길어지면 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한 많은 친수성 폴리머들이 분해될 수 있으므로 폴리머의 고유물성이 변하게 되고 제제의 용출율에도 변화를 가져오게 된다. 따라서 이 기술에서는 제조공정의 조건에 따라 생산되는 고체분산체의 성질이 변하고 이에 따라 용해도 및 생체이용율도 변하게 되므로, 결국 제조시마다 균일하지 못한 용출율을 보일 수 있다는 문제점을 갖게된다. 또한, 이 방법에서는 용융사출 후 고화된 덩어리를 2회에 걸쳐 분쇄하여 입자도를 일정사이즈, 바람직하게는 600㎛ 이하로 하므로 최종 수득율이 78% 정도로 낮아지게 된다.
대한민국 공개특허 제1999-1564호에서는, 분무건조를 이용하여 난용성 약물인 이트라코나졸의 입자경을 감소시키고 결정화도를 낮춰서 용해도 및 용해속도를 증가시키는 방법을 기술하고 있다. 여기서 이트라코나졸의 입자도는 약 0.5㎛∼10㎛의 범위내에 있고 평균입자크기가 약 3.7㎛로, 이트라코나졸 원료에 비해 입자경이 7배 감소하고 이에 따라 용해도는 62배 증가하는 것으로 나타나 있다. 그러나, 이 기술의 경우 분무속도에 영향을 받아서 분무속도가 너무 느리면 용매가 너무 빨리 증발하여 약물의 손실이 많고 분무속도가 빠르면 용매가 증발하기 전에 서로 엉겨 입자크기가 증가하는 문제가 있다 (대한민국 공개특허 제1999-1564호). 따라서, 이 기술에서는 입자사이즈 분포가 제조조건에 따라 크게 좌우될 수 있으므로, 제조시마다 균일하지 않은 입자분포를 갖게 되고 이에 따라 용출율 또한 균일하지 않게 된다는 문제점이 있다.
대한민국 공개특허 제1999-51527호에서는, 수용성 당류를 이트라코나졸과 함께 용융시키고 이 용융혼합물을 냉각시켜 이트라코나졸의 입자경을 감소시키고 결정성을 변화시켜 용해도 및 용해속도를 증가시키는 기술에 관해 개시하고 있다. 이 경우 대표적으로 사용한 수용성 당류는 백당으로서 백당을 용융시키는 온도는 160∼186℃로 예시되어 있다. 그러나 이 온도에서 백당은 용융 및 분해(분해온도 : 160∼186℃)가 동시에 진행되기 때문에 이 온도에서 탄화되어 캐러멜 냄새가 발생하는 것으로 알려져 있다 (참고문헌: The Merk Index 12thEdition). 따라서 이 기술에서는 용융혼합물의 제조시 백당의 분해를 막고 용융상태를 유지하도록 정밀하게 온도를 조절하여야 하므로 제조공정이 까다로워지고 또한 온도조절이 제대로 되지 않았을 경우 용해도 및 용해속도가 변하게 된다는 문제점이 있다.
대한민국 공개특허 제1999-62448호에서는 이트라코나졸 1중량부에 pH 의존성이고 불활성인 친수성 폴리머 0.5∼5.0 중량부를 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에탄올, 메탄올 중에서 선택된 1종 이상의 용매에 용해, 분산, 분무건조시켜 고체분산체를 형성하여 생체이용율이 향상된 이트라코나졸 경구용 제제를 제조하는 방법을 기술하고 있다. 이 특허문헌에서는 고체분산체의 형성으로 1∼5㎛의 작은 입자분포를 갖는 구형의 무정형 입자가 형성되어 친수성 담체와 밀접하게 접촉하게 됨으로써 용해도와 초기 용출율이 증가되는 것으로 설명되어 있다.
상기와 같은 여러 시도에도 불구하고 경구투여용 이트라코나졸에 있어서 생체이용율을 보다 향상시킬 필요성은 계속 남아 있다. 특히 선행기술의 방법들은 까다로운 제조공정과 입자분포에 있어서 반복재현성이 떨어진다는 문제점을 가지고 있으며, 이에 따라 입자의 성상이나 입자도가 달라지면 결국 용해도와 용해속도에 영향을 주어 생체이용율이 변하게 된다는 문제점을 가지고 있다. 따라서 보다 단순한 공정으로, 그리고 반복재현성이 있는 용이한 방법으로 이트라코나졸의 생체이용율을 향상시킬 것이 요구되는데, 이를 위해서는 입자의 성상이나 입자도에 관계없이 일정하게 향상된 생체이용율을 나타낼 수 있는 제형설계가 필요하다.
이에 본 발명자들은 이트라코나졸과 친수성 폴리머에, 용해시 이들을 신속하게 분리시켜 약물의 용해속도를 크게 향상시킬 수 있는 물질을 함께 포함시켜 조립하는 이트라코나졸 조성물에 관해 연구하게 되었으며, 그 결과 이트라코나졸을 친수성 폴리머인 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 유당 및 염화나트륨을 포함하는 분립체 조성물로 제조할 경우 유당 및 염화나트륨이 이트라코나졸과 친수성 폴리머 사이에 위치하여 용해될 때 이들을 신속하게 분리시키고 분립체들을 가라앉게 함으로써 표면적과 접촉면적을 넓혀 주어 입자의 성상이나 입자도에 관계없이 약물의 용해속도를 크게 향상시킬 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 이트라코나졸의 용출율 및 생체이용율을 크게 향상시키고, 이렇게 향상된 용출율 및 생체이용율이 입자의 성상이나 입자도에 관계 없이 일정하게 유지될 수 있는 이트라코나졸 분립체 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 입자의 성상이나 입자도에 영향을 받지 않으므로 간단하고도 용이하게 반복재현할 수 있는 방법으로 생체이용율이 향상된 이트라코나졸 분립체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 입자의 성상 및 입자도에 관계 없이 얻어진 상기 이트라코나졸 분립체를 이용하여 생체이용율이 크게 향상된 캅셀형 이트라코나졸 제제를 제조하는 것이다.
도 1은 생체이용율 시험결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명에서는, 이트라코나졸 1 중량부; 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1∼2.5 중량부; 이트라코나졸의 용출율을 향상시키기 위한 유당 0.5∼2 중량부 및 염화나트륨 0.1∼0.5 중량부를 포함하는 용매증발법 또는 유동층조립법으로 제조된 생체이용율이 향상된 이트라코나졸의 분립체 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 용매증발법에 의한 이트라코나졸 분립체의 제조방법은 다음과 같은 단계를 포함하여 이루어진다.
(a) 먼저 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1∼2.5 중량부를 약제학적으로 사용 가능한 유기용매에 용해시키는 단계;
(b) 별도로 유당 0.5∼2 중량부 및 염화나트륨 0.1∼0.5 중량부를 정제수에 용해시킨 후 상기 단계 (a)에서 얻은 용해액과 혼합하는 단계;
(c) 이트라코나졸 1 중량부를 염화메틸렌에 용해시킨 후 상기 단계 (b)에서 얻은 혼합 용해액과 혼합하는 단계;
(d) 진공상태에서 상기 단계 (c)에서 얻은 혼합 용해액의 용매를 제거한 후 분쇄하는 단계.
본 발명에 따른 이트라코나졸 분립체의 또 다른 제조방법인 유동층조립법은 다음과 같은 단계를 포함하여 이루어진다.
(a) 먼저 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1∼2.5 중량부를 약제학적으로 사용 가능한 유기용매에 용해시키는 단계;
(b) 별도로 유당 0.5∼2 중량부 및 염화나트륨 0.1∼0.5 중량부를 정제수에 용해시킨 후 상기 단계 (a)에서 얻은 용해액과 혼합하는 단계;
(c) 이트라코나졸 1 중량부를 염화메틸렌에 용해시킨 후 상기 단계 (b)에서 얻은 혼합 용해액과 혼합하는 단계;
(d) 상기 단계 (c)에서 얻은 혼합 용해액에 고형화를 위한 분산매로 약제학적으로 사용 가능한 부형제를 가한 후 유동층 코팅기를 사용하여 분무·조립·코팅하는 단계.
상기와 같은 용매증발법 또는 유동층 조립법의 제조공정을 통해 생체이용율이 향상된 본 발명의 이트라코나졸 분립체 조성물이 얻어지며, 두 가지 공정 모두 이트라코나졸 분립체의 수득율은 95% 이상이 된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 이트라코나졸 분립체 조성물에는 친수성 폴리머인 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 포함된다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 용해시키는 유기 용매계로는 용해성이 있는 다양한 유기용매가 사용될 수 있다. 특히 한정되는 것은 아니나 바람직하게는 에탄올과 아세톤의 혼합용매를 사용하며, 더욱 바람직하게는 에탄올과 아세톤의 비율이 2:1인 혼합용매를 사용한다. 본 발명의 바람직한 일 실시예에서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 상기 혼합용매에 용해시켜 11.1%(w/v)용액으로 만들어 사용한다.
본 조성물에서 유당 및 염화나트륨은 이트라코나졸의 용출율을 향상시키기 위해 포함된다. 유당 및 염화나트륨 외에 다른 수용성 당류(포도당, 만니톨, 자이리톨, 솔비톨, 과당 등)에 대해서도 이트라코나졸의 용출속도 및 생체이용율에 미치는 효과를 실험해 보았으나, 다른 수용성 당류에서는 유당 및 염화나트륨을 사용하는 것과 같은 뚜렷한 효과가 나타나지 않았다. 유당 및 염화나트륨의 용매로는 정제수를 사용하며, 바람직하게는 50%(w/v)의 용액으로 만들어 사용한다.
이트라코나졸을 용해시키는 유기용매로는, 특히 한정되는 것은 아니나 용해성이 좋은 염화메틸렌을 사용하고, 바람직하게는 용해액은 염화메틸렌으로서 13.3%(w/v)의 농도로 만든다.
용매증발법으로 제조할 경우에는 이트라코나졸, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 유당 및 염화나트륨의 혼합 용해액을 40∼50℃에서 감압 건조하여 용매를 제거하고 분쇄하여 과립물 형태의 본 발명의 이트라코나졸 조성물을 만든다.
상기 분쇄는 적절한 분쇄기 등을 이용하여 수행할 수 있는데, 건식분쇄 방식을 이용하며, 절단력, 충격력, 마찰력, 압축력 등을 이용하여 분쇄한다. 본 발명에 따른 이트라코나졸의 분립체 조성물은 입자도에 관계없이 크게 향상된 용해속도와 그에 따른 일정한 용출율을 나타내므로 분쇄시 입자도를 특히 제한할 필요는 없다. 그러나 통상의 약제학적 용도로 이용하기 위한 적당한 입도를 갖도록 1.4㎜이하로 하는 것이 바람직하다.
또한, 유동층조립법에서는 이트라코나졸, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 유당 및 염화나트륨의 혼합액에 고형화를 위한 분산매로 수용성 또는 비수용성의 부형제를 가한 후 주입온도를 30∼50℃로 하여 유동층 코팅기에서 분무·조립·코팅한다. 용매증발법에서와 마찬가지로 역시 과립물 형태의 본 발명의 이트라코나졸 조성물이 얻어진다.
상기 부형제로는 전분, 유당, 백당, 입상백당, 미세결정셀룰로오스, 만니톨, 소비톨, 덱스트린, 경질무수규산, 인산일수소칼슘, 전분글리콘산나트륨, 크로스포비돈, 탈크, 스테아린산마그네슘, 아스파탐, 스테비오사이드 등 통상의 부형제가 사용될 수 있다.
본 발명의 이트라코나졸 분립체 조성물은, 하기 실시예 및 실험예로부터 확인되는 바와 같이 간단하고 용이한 제조공정으로 용출율 및 생체이용율을 크게 향상시킬 수 있을 뿐 아니라 입도에 관계없이 일정한 용출율을 보이는 특징을 갖게 된다. 이는 비교실험에서 유당 및 염화나트륨을 포함한 본 발명의 분립체가 그렇지 않은 분립체에 비해 용출속도가 크게 향상되고 또한 입자도에 관계없이 일정한 용출율을 나타내는 것으로 보아, 분립체에 포함되어 있는 유당 및 염화나트륨의 역할 때문인 것으로 파악된다.
따라서, 본 발명의 분립체 조성물 중에서 유당 및 염화나트륨은 단순한 부형제가 아니라, 이트라코나졸과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 사이에 위치하면서 용해될 때 이트라코나졸과 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 신속하게 분리시키고 가라앉게 함으로써 용해속도를 크게 향상시키고, 또한 입도에 따라 용출율이 달라지는 선행기술의 이트라코나졸 제제와 달리, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 팽윤에 의한 용출지연을 차단함으로써 입자도에 관계없이 일정한 용출율을 나타내는 역할을 하는 것으로 생각된다.
또한, 본 발명의 이트라코나졸 분립체는 용출율 및 생체이용율이 입자의 성상이나 입자도에 거의 영향을 받지 않으므로 반복재현이 용이하고, 제조기술에 따른 용출율의 차이가 거의 없게 된다.
본 발명에서 제조한 분립체는 약제학적으로 허용 가능한 통상의 부형제 또는 보조제를 첨가하여 통상의 약제학적 방법으로 제제화하여 경구투여용 제제를 만들 수 있다. 특히 본 발명의 분립체에 통상의 부형제 또는 보조제를 첨가하여 캅셀제의 제형으로 제조할 수 있다. 이때 부형제로는 붕해제의 역할을 하는 전분글리콘산나트륨(상품명: Explotab™ 등), 크로스포비돈(상품명: Kollidone CL™, Kollidone CL-M™, Crospovidone M™ 등), 크로스카멜로스소듐(상품명: AC-Di-Sol™ 등) 등을 사용할 수 있고, 활제로서 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 탈크, 경질무수규산 등을 사용할 수 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나다음의 실시예에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술사상과 아래에 기재될 특허청구범위의 균등범위내에서 다양한 수정 및 변형이 가능한 것은 물론이다.
실시예 1∼3
용매증발법에 의한 분립체의 제조
다음의 표 1과 같은 조성으로 본 발명에 따른 이트라코나졸의 분립체 조성물을 제조하였다.
원료약품 중량 (㎎)
실시예 1 실시예 2 실시예 3
이트라코나졸 100 100 100
히드록시프로필메틸셀룰로오스 150 150 150
유당 100 70
염화나트륨 100 30
전량 250 250 250
1) 먼저 히드록시프로필메틸셀룰로오스 150㎎을 아세톤/에탄올(1/2) 혼합용매 1.8㎖에 용해시키고;
2) 유당 및/또는 염화나트륨을 정제수 0.3㎖에 용해시켜 상기 1)의 용해액에 혼합하고;
3) 이트라코나졸 100㎎을 염화메틸렌 0.75㎖에 용해시킨 후 상기 2)의 혼합용해액과 다시 혼합하고;
4) 감압건조 상태에서 상기 3)에서 얻은 혼합 용해액의 용매를 제거하였다.
사용기계 : 회전증발농축기 (EYELA N-N series)
진공도 : 500∼760mmHg
항온조온도 : 40∼50℃
5) 상기 4)에서 생성된 고형물을 분쇄기로 다음과 같은 조건으로 분쇄하여 입자도 1.4㎜ 이하의 분립체 상태인 본 발명의 이트라코나졸 조성물을 얻었다.
사용기계 : 파워밀
회전수 : 300∼500rpm
분리체 : 1.5mm
실시예 4
유동층 조립법에 의한 분립체의 제조
실시예 3의 조성물에 고형화를 위한 분산매로 전분글리콘산나트륨, 크로스포비돈 그리고 경질무수규산을 첨가하여 유동층 조립법으로 이트라코나졸의 분립체 조성물을 제조하였다. 구체적인 조성 및 제조방법은 다음과 같다.
원료약품 중량 (㎎)
실시예 4
이트라코나졸 100
히드록시프로필메틸셀룰로오스 150
유당 70
염화나트륨 30
전분글리콘산나트륨 20
크로스포비돈 20
경질무수규산 20
전량 410
1) 먼저 히드록시프로필메틸셀룰로오스 150㎎을 아세톤/에탄올(1/2) 혼합용매 1.8㎖에 용해시키고;
2) 유당 70㎎ 및 염화나트륨 30㎎을 정제수 0.3㎖에 용해시켜 상기 1)의 용해액과 혼합하고;
3) 이트라코나졸 100㎎을 염화메틸렌 0.75㎖에 용해시킨 후 상기 2)의 혼합용해액과 다시 혼합하였다.
4) 유동층조립기에 전분글리콘산나트륨 20㎎, 크로스포비돈 20㎎ 그리고 경질무수규산 20㎎을 넣고;
5) 상기 3)의 혼합 용해액을 다음과 같은 조건으로 유동층 조립하여 입자도 1.0mm 이하의 분립체 상태인 본 발명의 이트라코나졸 조성물을 얻었다.
사용기계 : GPCG-1 (GLATT, Germany)
주입온도 : 30∼50℃
배출온도 : 35∼40℃
제품온도 : 35℃
분사속도 : 1mL/min
실시예 5∼6
캅셀제의 제조
실시예 3과 실시예 4에서 제조한 분립체에 부형제를 첨가하여 균질하게 혼합한 후 0호 캅셀에 충전하여 경질캅셀제를 제조하였다. 처방은 다음의 표 3과 같다.
원료약품 중량 (㎎)
실시예 5 실시예 6
실시예 3의 이트라코나졸 분립체 350 -
실시예 4의 이트라코나졸 분립체 - 410
전분글리콘산나트륨 20 -
크로스포비돈 20 -
경질무수규산 20 -
전량 410 410
비교실시예 1∼7
용매증발법에 의한 분립체의 제조
난용성 약물의 용해도를 증가시키기 위해 비교적 널리 사용되고 있는 폴리머를 사용해서 실시예 1과 같은 조건으로 이트라코나졸 분립체를 제조하여 유당 및 염화나트륨을 함유하는 분립체와 비교하였다.
원료약품 비교실시예
1 2 3 4 5 6 7
이트라코나졸 100 100 100 100 100 100 100
히드록시프로필메틸셀룰로오스 150 150 150 150 150 150 150
폴리에틸렌글리콜 20,000 100
폴리비닐알코올 100
폴록사머188 100
자당지방산에스테르 100
PVP K-30 100
미결정셀룰로오스 100
전량 250 350 350 350 350 350 350
1) 먼저 히드록시프로필메틸셀룰로오스 150㎎을 아세톤/에탄올(1/2) 혼합용매 1.8㎖에 용해시키고;
2) 이트라코나졸 100㎎을 염화메틸렌 0.75㎖에 용해시킨 후 상기 1)의 용해액과 다시 혼합하고;
3) 각 비교실시예 처방에 있는 물질을 정제수 0.3㎖에 용해 또는 분산시켜 상기 2)의 혼합 용해액과 혼합하고;
4) 감압건조 상태에서 상기 3)에서 얻은 혼합 용해액의 용매를 제거하였다.
사용기계 : 회전증발농축기 (EYELA N-N series)
진공도 : 500∼760mmHg
항온조온도 : 40∼50℃
5) 상기 4)에서 생성된 고형물을 분쇄기로 다음과 같은 조건으로 분쇄하여 입자도 1.4㎜ 이하의 분립체를 만들었다.
사용기계 : 파워밀
회전수 : 300∼500rpm
분리체 : 1.5mm
비교실시예 8
유동층 조립법에 의한 분립체의 제조
비교실시예 1의 조성물에 고형화를 위한 분산매로서 전분글리콘산나트륨, 크로스포비돈 그리고 경질무수규산을 첨가하여 유동층조립법으로 분립체를 제조하였다. 구체적인 조성 및 방법은 다음과 같다.
원료약품 중량 (㎎)
비교실시예 8
이트라코나졸 100
히드록시프로필메틸셀룰로오스 150
전분글리콘산나트륨 20
크로스포비돈 20
경질무수규산 20
전량 310
1) 먼저 히드록시프로필메틸셀룰로오스 150㎎을 아세톤/에탄올(1/2) 혼합용매 1.8㎖에 용해시키고;
2) 이트라코나졸 100㎎을 염화메틸렌 0.75㎖에 용해시킨 후 상기 1)의 용해액과 다시 혼합하고;
3) 유동층조립기에 전분글리콘산나트륨 20㎎, 크로스포비돈 20㎎ 그리고 경질무수규산 20㎎을 넣고;
4) 상기 2)의 혼합 용해액을 다음과 같은 조건으로 유동층 조립하여 입자도 1.0mm 이하의 이트라코나졸 분립체를 만들었다.
사용기계 : GPCG-1 (GLATT, Germany)
주입온도 : 30∼50℃
배출온도 : 35∼40℃
제품온도 : 35℃
분사속도 : 1mL/min
비교실시예 9∼10
캅셀제의 제조
비교실시예 1과 비교실시예 8에서 제조한 분립체를 다음의 표 6과 같은 처방으로 균질하게 혼합한 후 0호 캅셀에 충전하여 경질캅셀제를 제조하였다.
원료약품 중량 (㎎)
비교실시예 9 비교실시예 10
비교실시예 1의 이트라코나졸 분립체 250 -
비교실시예 8의 이트라코나졸 분립체 - 310
전분글리콘산나트륨 20 -
크로스포비돈 20 -
경질무수규산 20 -
전량 310 310
실험예 1
용해도 비교시험
실시예 1∼4 및 비교실시예 1∼8에서 제조한 이트라코나졸의 분립체와 이트라코나졸 원료의 용해도를 비교 측정하였다. 용해도는 과량의 이트라코나졸 분립체를 pH 1.2 인공위액에 가하고 37℃에서 2시간 동안 교반한 후 액을 0.45㎛ 필터로 여과한 후 여액을 고속액체크로마토그라프법을 이용하여 분석하였다. 결과는 다음의 표 7과 같다.
검체 용해도 (㎍/㎖)
원료 3.5
실시예 1 180
2 170
3 245
4 241
비교실시예 1 181
2 120
3 80
4 110
5 108
6 110
7 120
8 180
상기 실험결과, 실시예 1∼4 및 비교실시예 1∼8의 이트라코나졸 분립체는 모두 원료에 비해 용해도가 상당히 증가하였다. 특히 실시예 1,2 및 비교실시예 8의 경우 원료에 비해 용해도가 약 51배 증가하였고, 실시예 3 및 4의 경우는 원료에 비해 용해도가 약 69배 까지 증가하였다.
실험예 2
입자도에 따른 용해도 측정
용해도 실험결과(실험예 1)가 우수한 실시예 3,4 및 비교실시예 1,8의 이트라코나졸 분립체에 대하여 입자도에 따른 용해도를 비교 측정하였다. 입도체를 이용하여 이트라코나졸 분립체를 각 입자도로 분류한 후 과량의 이트라코나졸 분립체를 pH 1.2 인공위액에 가하고 37℃에서 2시간 동안 교반한 후 액을 0.45㎛ 필터로 여과한 후 여액을 고속액체크로마토그라프법을 이용하여 분석하였다. 결과는 다음의 표 8과 같다.
실시예 3 실시예 4 비교실시예 1 비교실시예 8
1.0 mm∼1.4 mm 246 143
0.8 mm∼1.0 mm 247 249 157 161
0.5 mm∼0.8 mm 249 250 200 200
0.355 mm∼0.5 mm 252 253 210 211
상기 실험결과, 실시예 3 및 실시예 4의 이트라코나졸 분립체는 입자도에 관계없이 이트라코나졸 원료에 비해 용해도가 약 71배 가량 증가한 것으로 나타났으나, 이에 비해 비교실시예 1 및 8은 입자도에 따른 용해도 편차가 나타났다. 또, 용매증발법을 사용한 경우나 유동층조립법을 사용한 경우 모두 비슷한 용해도를 나타내어 이러한 제조방법상의 차이는 용해도에 영향을 주지 않는 것으로 확인되었다.
실험예 3
원료 및 분립체의 시차주사열량계 분석
용해도 실험결과가 우수한 실시예 3,4 및 비교실시예 1,8의 이트라코나졸 분립체와 원료에 대하여 시차주사열량분석(Differential Scanning Calorimetry)을 실시하였다. 이트라코나졸 분립체와 원료를 알루미늄 도가니에 넣고, 질소가스를 분당 20㎖로 주입하면서 승온속도를 분당 10℃로 하여 시차주사열량 분석(Differential Scanning Calorimetry: DSC)을 하여 분립체를 확인하였다. 시차주사열량계로는 STA(Simultaneous Thermal Analysers, Rheometric Scientific Co.)를 사용하였다. 분석 결과, 원료는 166.95℃ 부근에서 이트라코나졸의 용융에 의한 흡열피크가 나타났으나, 이에 비해 실시예 3,4와 비교실시예 1,8의 경우는144.59℃, 163.15℃ 및 208.28℃ 부근에서 이트라코나졸의 용융에 의한 흡열피크가 나타나 입자의 성상이 비결정성인 것과 결정성인 것이 혼재하는 것으로 확인되었다.
실험예 4
분립체의 비교 용출시험
실시예 3,4 및 비교실시예 1,8에서 제조한 이트라코나졸의 분립체를 입도체를 이용하여 각 입자도로 분류하고 이를 이트라코나졸 원료와 함께 검체로 하여 용출율을 비교 측정하였다. 용출시험은 약전 일반시험법 중 용출시험법 제2법(패들법)을 이용하여 행하였으며, 용출액은 pH 1.2 인공위액을 사용하였고, 37℃로 유지하면서 1시간 동안 10, 20, 30, 60분에 샘플 5㎖를 채취하여 0.45㎛ 필터를 이용하여 여과한 후 여액을 고속액체크로마토그라프법을 이용하여 분석하였다. 결과를 다음의 표 9에 나타내었다.
입자사이즈 10분(%) 20분(%) 30분(%) 60분(%)
원 료 0 0.5 1.6 1.9
실시예 3 1.0㎜∼1.4㎜ 74.1 99.2 100.1 100.1
0.8㎜∼1.0㎜ 75.1 98.9 99.8 100.1
0.5㎜∼0.8㎜ 73.2 97.9 100.2 100.1
0.355㎜∼0.5㎜ 70.5 98.6 99.8 99.8
실시예 4 0.8㎜∼1.0㎜ 73.1 99.8 100.2 100.2
0.5㎜∼0.8㎜ 74.5 97.9 99.8 100.1
0.355㎜∼0.5㎜ 70.6 98.2 100.1 100.3
비교실시예 1 1.0㎜∼1.4㎜ 16.0 42.2 60.3 76.9
0.8㎜∼1.0㎜ 32.0 56.0 66.6 75.8
0.5㎜∼0.8㎜ 46.1 76.1 86.5 88.2
0.355㎜∼0.5㎜ 71.3 84.4 86.9 88.9
비교실시예 8 0.8㎜∼1.0㎜ 18.0 38.2 64.3 70.0
0.5㎜∼0.8㎜ 19.1 45.3 70.5 84.1
0.355㎜∼0.5㎜ 15.3 70.1 85.1 89.1
실시예 3 및 4의 분립체는 용출액에 넣는 즉시 모든 입자도에서 분립체가 가라 앉고 붕해되었다. 그러나 비교실시예 1 및 8의 분립체의 경우 입자도가 0.5 이상인 것은 용출액에 넣는 것과 동시에 용출액 상단부에서 떠서 붕해되지 않고 팽윤되어 용출을 지연시켰다.
상기 실험결과로부터 실시예 3 및 4에서 제조한 본 발명의 이트라코나졸 분립체는, 유당 및 염화나트륨이 함유되지 않은 비교실시예의 분립체와 달리 크게 향상된 용출율이 입자도에 관계없이 일정하게 나타나는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 5
캅셀의 붕해시험 및 용출시험
실시예 5,6 및 비교실시예 9,10에서 제조한 이트라코나졸 캅셀을 취해 이를검체로 하여 붕해시험과 용출율 비교실험을 하였다. 붕해시험은 약전 일반시험법에 준하여 20분간 pH 1.2 인공위액에서 실시하였으며, 용출율 시험은 용출시험법 제2법(패들법)을 사용하여 행하였다. 용출액은 pH 1.2 인공위액을 사용하였고, 37℃로 유지하면서 1시간 동안 10, 20, 30, 60분에 샘플 5㎖를 채취하여 0.45㎛ 필터를 이용하여 여과한 후 여액을 고속액체크로마토그라프법을 이용하여 분석하였다. 결과를 다음의 표 10에 나타내었다.
항목 붕해 용출율(%)
10분 20분 10분 20분 30분 60분
실시예 5 붕해 40.7 87.2 100.2 100.2
실시예 6 붕해 39.5 85.9 100.1 100.1
비교실시예 9 붕해안됨 붕해안됨 20.1 36.7 54.2 71.2
비교실시예 10 붕해안됨 붕해안됨 19.8 34.6 53.3 70.3
실시예 5 및 6의 캅셀은 용출액에 넣는 즉시 캅셀이 붕해되어 용출되었으나, 비교실시예 9 및 10의 캅셀은 용출액에 넣는 동시에 용출액 상단부에서 캅셀이 떠서 붕해되지 않고 오히려 분립체가 팽윤되어 캅셀피막과 응집되었다. 따라서 비교실시예 9 및 10의 캅셀은 20분 동안 캅셀피막이 완전히 제거되지 않아 용출이 느리게 일어났으며 20분이 지나고 나서부터 일부씩 가라앉기 시작하면서 60분에 70% 가량의 용출이 일어났다. 유당 및 염화나트륨이 들어간 실시예 5 및 6과 비교할 때 비교실시예 9 및 10의 용출율은 약 30% 정도로 낮았다.
상기 실험결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 분립체의 용해 및 용출양상이 캅셀의 용출에 중요한 영향을 미치는 것으로 나타났다. 본 발명에 따라 유당 및 염화나트륨을 첨가하여 제조된 분립체가 충진된 캅셀은 유당 및 염화나트륨이 함유되지 않은 분립체가 충진된 캅셀과 달리 약전에서 규정하는 캅셀제의 붕해시험규격인 20분내에 완전한 붕해가 이루어졌고 용출율 또한 크게 향상되었다.
실험예 6
생체이용율 시험
1) 실험동물 : 삼육실험동물에서 구입한 250∼310g의 실험용 랫트를 약 2주 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다.
2) 시료 : 실시예 5와 6에서 제조한 본 발명의 이트라코나졸 분립체(과립형태)와 시판제제(SPORANOX™/tab)를 시료로 사용하였다.
3) 실험방법 및 결과
제제 당 5마리의 랫트를 한 군으로 하여 시료를 각 60㎎/㎏의 용량으로 실험동물에 경구투여한 후 2시간 경과시부터 심장채혈(heart puncture)하여 헤파린으로 처리한 후 원심분리관에 옮기고, 즉시 3,500rpm에서 15분간 원심분리한 후 분리된 혈장을 분석시까지 -20℃의 냉동고에 보관하였다. 채혈은 투약 후 2, 4, 6, 8, 10, 12 및 24 시간에 실시하였다. 혈중 약물 농도는 고속액체크로마토그라프를 사용하여 정량하였다. 이동상은 0.5% 디에틸아민을 함유하는 아세토니트릴:초산암모니움혼합용액(65:35,v/v)을 0.45㎛ 여과지로 여과한 다음 탈기후 사용하였다. 실험결과는 다음의 표 11 및 도 1에 나타내었다.
구 분 Cmax (ng/㎖) AUC (ng/㎖·h)
실시예 5 9470±7208 43.88±16.76
실시예 6 9560±6052 42.88±15.43
시판제제(SPORANOX™) 2670±2688 15.69±3.70
상기 실험결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 이트라코나졸 분립체를 사용하여 제조한 캅셀제의 경우가 시판 스포라녹스 제제에 비해 월등하게 높은 생체이용율을 나타내었다.
상기 실시예 및 실험예로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 이트라코나졸 분립체 조성물은 이트라코나졸과 친수성 폴리머의 분립체 사이에 위치한 유당 및 염화나트륨의 작용으로 용해도 및 용해속도가 크게 향상되고, 기존의 이트라코나졸 제제와 달리 입자의 성상이나 입자도에 관계없이 일정한 용출율을 나타내므로, 간단하고도 재현성이 우수한 방법으로 생체이용율이 개선된 이트라코나졸 제제, 특히 캅셀형 이트라코나졸 제제를 만들 수 있다.

Claims (6)

  1. 이트라코나졸 1 중량부; 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1∼2.5 중량부; 이트라코나졸의 용출율을 향상시키기 위한 유당 0.5∼2 중량부 및 염화나트륨 0.1∼0.5 중량부를 약제학적으로 사용 가능한 용매에 용해시킨 혼합 용해액의 용매를 진공으로 제거한 다음 분쇄시켜 제조한 생체이용율이 향상된 이트라코나졸의 분립체 조성물.
  2. 이트라코나졸 1 중량부; 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1∼2.5 중량부; 이트라코나졸의 용출율을 향상시키기 위한 유당 0.5∼2 중량부 및 염화나트륨 0.1∼0.5 중량부를 용해시킨 혼합 용해액에 고형화를 위한 분산매로 약제학적으로 사용 가능한 부형제를 가하여 유동층 코팅기로 조립한 생체이용율이 향상된 이트라코나졸의 분립체 조성물.
  3. (a) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1∼2.5 중량부를 약제학적으로 사용 가능한 유기용매에 용해시키고;
    (b) 유당 0.5∼2 중량부 및 염화나트륨 0.1∼0.5 중량부를 정제수에 용해시킨 후 (a)에서 얻은 용해액과 혼합하고;
    (c) 이트라코나졸 1 중량부를 염화메틸렌에 용해시킨 후 (b)에서 얻은 혼합 용해액과 혼합하고;
    (d) 진공상태에서 (c)에서 얻은 혼합 용해액의 용매를 제거한 후 분쇄하는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 분립체 조성물의 제조방법.
  4. (a) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1∼2.5 중량부를 약제학적으로 사용 가능한 유기용매에 용해시키고;
    (b) 별도로 유당 0.5∼2 중량부 및 염화나트륨 0.1∼0.5 중량부를 정제수에 용해시킨 후 (a)에서 얻은 용해액과 혼합하고;
    (c) 이트라코나졸 1 중량부를 염화메틸렌에 용해시킨 후 (b)에서 얻은 혼합 용해액과 혼합하고;
    (d) (c)에서 얻은 혼합 용해액에 고형화를 위한 분산매로 약제학적으로 사용 가능한 부형제를 가한 후 유동층 코팅기를 사용하여 분무·조립·코팅하는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 분립체 조성물의 제조방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항의 이트라코나졸 분립체 조성물에 약제학적으로 허용 가능한 통상의 부형제 또는 보조제를 혼합하여 통상의 약제학적 방법으로 제제화한 경구투여용 이트라코나졸 제제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 제제는 캅셀제의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 제제.
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