SK17542002A3 - Spôsob prípravy citalopramu, medziprodukt a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu - Google Patents
Spôsob prípravy citalopramu, medziprodukt a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- SK17542002A3 SK17542002A3 SK1754-2002A SK17542002A SK17542002A3 SK 17542002 A3 SK17542002 A3 SK 17542002A3 SK 17542002 A SK17542002 A SK 17542002A SK 17542002 A3 SK17542002 A3 SK 17542002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- prepared
- process according
- citalopram
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title claims description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title claims description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 benzyl halide Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 12
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 9
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 17
- ADGFGICBGFREFM-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(aminomethyl)-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound O1CC2=CC(CN)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 ADGFGICBGFREFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- IGEKIFWYHHOBIB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)O)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 IGEKIFWYHHOBIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 3
- TVZPFXMISWZNCC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)N)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 TVZPFXMISWZNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWQCIMGISJMQQQ-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(CBr)C=C2CO1 OWQCIMGISJMQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarboxamide;potassium Chemical compound [K].NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- VVXGNGGTQDOLGK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2C(=O)O1 VVXGNGGTQDOLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical class [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVUHTPARUDQETP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzoyl)benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JVUHTPARUDQETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000080590 Niso Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULHAYYQQMCXNET-UHFFFAOYSA-N [1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl]methanamine Chemical compound O1CC2=CC(CN)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 ULHAYYQQMCXNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POHDLHGSZNINFC-UHFFFAOYSA-N [1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl]methanol Chemical compound O1CC2=CC(CO)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 POHDLHGSZNINFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VGVQONUNFQAXBP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-fluorophenyl)-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 VGVQONUNFQAXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L nickel sulfate Chemical compound [Ni+2].[O-]S([O-])(=O)=O LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000363 nickel(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical class C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oblasť techniky
Prítomný vynález sa týka spôsobu prípravy dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, 1 -[3-(dimetylamino)propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúci vzorec
Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT) s antidepresívnymi účinkami. Antidepresívna účinnosť tejto látky sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. NeuroPsychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina sa dalej opisuje v EP-A 474 580 ako látka, ktorá je účinná na liečenie demencie a mozgovo-cievnych porúch.
Citalopram bol prvý raz opísaný v DE 2 657 271, ktorý zodpovedá US patentu 4 136 193. Tento patentový spis opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a naznačuje ďalší spôsob, ktorý sa môže použiť na prípravu citalopramu.
Podľa opísaného spôsobu sa príprava uskutočnila reakciou príslušného 1-(4fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu s 3-(N,A/-dimetylamino)propyl-2 chloridom v prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východisková látka sa pripravila zo zodpovedajúceho 5-brómderivátu reakciou s kyanidom med’ným.
Podľa spôsobu, ktorý je naznačený vo všeobecných termínoch, sa môže citalopram získať uzavretím kruhu zlúčeniny vzorca II
v prítomnosti dehydratačného činidla a následne výmenou 5-brómskupiny s kyanidom med’ným. Východiskový materiál vzorca II sa získa z 5-brómftalidu dvoma po sebe nasledujúci Grignardovými reakciami, t.j. so 4-fluórfenylmagnéziumchloridom a potom s /V,A/-dimetylaminopropylmagnéziumchloridom.
Nový a prekvapivý spôsob a medziprodukt na prípravu citalopramu sú opísané v US patente 4 650 884, podľa ktorého sa medziprodukt vzorca lll
podrobí reakcii uzavretia kruhu dehydratáciou s koncentrovanou kyselinou sírovou, čím sa získa citalopram. Medziprodukt vzorca lll sa pripraví z 5-kyanoftalidu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, t.j. so 4-fluórfenylmagnéziumhalogenidom a potom s A/,/V-dirnethylaminopropylmagnéziumhalogenidom.
Ďalšie spôsoby sú opísané v medzinárodných patentových prihláškach č.
WO 98/019511, WO 98/019512 a WO 98/019513. WO 98/019512 a WO 98/019513 sa týkajú spôsobov, v ktorých 5-amino-, 5-karboxy- alebo 5-(sek-aminokarbonyl)-3ftalid sa podrobí dvom následným Grignardovým reakciám, uzatvoreniu kruhu a konverzii výsledného 1,3-dihydroizobenzofuránového derivátu na príslušnú 5kyanozlúčeninu, t.j. citalopram. Medzinárodná patentová prihláška č. WO 98/019511 opisuje spôsob výroby citaiopramu, v ktorom sa (4-substituovaná-2-hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)metanolová zlúčenina podrobí uzatvoreniu kruhu a výsledný 5substituovaný 1-(4-fluórfenyI)-1,3-dihydroizobenzofurán sa konvertuje na príslušný
5-kyanoderívát, ktorý sa alkyluje s (3-dimetylamino)propylhalogenidom, čím sa získa citalopram.
Na záver, spôsoby prípravy jednotlivých enantiomérov citaiopramu sú opísané v US patente č. 4 943 590, z ktorého je zrejmé, že uzatvorenie kruhu medziproduktu vzorca III sa môže uskutočniť cez nestály ester s bázou.
Teraz sa neočakávane zistilo, že citalopram sa môže vyrábať novým výhodným a bezpečným spôsobom použitím bežných východiskových materiálov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy citaiopramu, ktorý zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca IV
s vhodným oxidačným činidlom, ako je napríklad jednomocná meď a O2; alebo NiSO4 a K2S20s, čím sa poskytne citalopram vzorca I
-4ktorý sa izoluje ako báza alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalej sa vynález týka spôsobu prípravy medzlproduktov vzorca IV. Ďalej vynález poskytuje antidepresívny farmaceutický prostriedok obsahujúci citalopram ako bázu alebo jej akúkoľvek vhodnú soľ vyrobenú spôsobom podľa vynálezu.
Podľa vynálezu sa môžu zlúčeniny vzorca IV pripraviť rôznymi spôsobmi. Jeden z týchto spôsobov zahŕňa nasledujúce kroky:
6-karboxy-3-(4-fluórfenyl)ftalid reaguje s alkoholom, R-OH, v ktorom R znamená výhodne nižší alkyl, najvýhodnejšie Me, v prítomnosti dehydratačného činidla, výhodne SOCI2.
Výsledná zlúčenina vzorca VI sa alkyluje so zlúčeninou všeobecného vzorca
kde X znamená odštiepiteľnú skupinu v prítomnosti vhodnej bázy. X je výhodne halogén alebo sulfonát.
Voliteľne, allkylačná reakcia je postupná alkylácia. V tomto prípade sa výsledná zlúčenina vzorca VI alkyluje so zlúčeninou všeobecného vzorca
R' kde
-5X' znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu a R' znamená -CH2-O-Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CO-N(CH3)2, -CH(OR1)(OR2), -C(OR4)(OR5)(OR6) alebo -COOR3, kde Pg je ochranná skupina pre alkoholovú skupinu, Pg! a Pg2 sú ochranné skupiny pre aminoskupinu, R1 a R2 sú alkylové skupiny alebo R1 a R2 spolu vytvárajú reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka, R3, R4, R5a R6 sú alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl alebo aralkyl; za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII
kde R' je určené vyššie;
po čom nasleduje konverzia skupiny R' na dimetylaminometylovú skupinu.
Výsledná zlúčenina všeobecného vzorca VII reaguje s redukčným činidlom ako je napríklad LiAlHU, Red-AI, AIH3 alebo aktivované formy NaBH4, ako je napríklad NaBH4, Me2SO4; NaBH4, l2; NaBH4 ,BF3.Et2O; alebo B2H6; po čom nasleduje spracovanie s kyselinou alebo ďalším dehydratačným činidlom za uskutočnenia uzatvorenia kruhu, čím vznikne zlúčenina vzorca VIII.
Alkohol vzorca VIII sa vhodne aktivuje tosylchloridom alebo mesylchloridom za vzniku príslušného substituovaného sulfonátu; alebo sa alkohol konvertuje na príslušný benzylhalogenid. Táto konverzia sa výhodne uskutoční s SOBr2 alebo SOCI2.
Príslušný sulfonát alebo halogenid sa buď konvertuje priamo na zlúčeninu vzorca IV reakciou s kvapalným amoniakom;
alebo reakciou s kovovou soľou ftalimidu, výhodne ftalamidom draselným, po čom nasleduje spracovanie s NH2NH2 alebo spracovanie s amínom v alkohole, ako je napríklad R8NH2/R9-OH, kde R8 a R9 sú nižší alkyl, výhodne metyl alebo etyl, napríklad metylamín v etanole;
alebo reakciou s kovovým azidom, MN3l M je výhodne Na alebo K; po čom nasleduje spracovanie s redukčným činidlom ako je napríklad Pd/C a H2 alebo
-6hydridový zdroj, ako je napríklad L1AIH4 alebo NaBFL alebo jeho aktivovaná forma. Ďalší spôsob prípravy zlúčeniny IV zahŕňa nasledujúce kroky:
6-karboxy-3-(4-fluórfenyl)ftalid výhodne reaguje s dehydratačným činidlom, ako je napríklad tionylchlorid, po čom nasleduje aminolýza výsledného aktivovaného derivátu kyseliny.
Výsledná zlúčenina vzorca IX sa alkyluje so zlúčeninou všeobecného vzorca
kde
X znamená odštiepiteľnú skupinu v prítomnosti vhodnej bázy. X je výhodne halogén alebo sulfonát.
Voliteľne, alkylačná reakcia je postupná alkylácia analogická s postupnou alkyláciou opísanou vyššie.
Výsledná zlúčenina vzorca X reaguje s redukčným činidlom, ako je napríklad L1AIH4, Red-AI, AIH3 alebo aktivované formy NaBFL, ako je napríklad NaBH4, Me2SO4; NaBH4, l2; NaBH4, BF3.Et2O; alebo B2H6; po čom nasleduje spracovanie s kyselinou alebo ďalším dehydratačným činidlom za uskutočnenia uzatvorenia kruhu, čím vznikne zlúčenina vzorca IV.
Podľa tretieho spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca IV, sa príslušný 6-kyanom substituovaný derivát 6-karboxy-3-(4-fluórfenyl)ftalidu pripraví nasledovným spôsobom:
-Ί Karboxyderivát bud reaguje s SOCI2, po čom nasleduje spracovanie s amoniakom a nakoniec dehydratačným činidlom, ako je napríklad SOCI2 čím sa pripraví kyanoderivát vzorca XI;
alebo reaguje s alkoholom R-OH v prítomnosti kyseliny, po čom nasleduje spracovanie s amoniakom a nakoniec s SOCI2; alebo reaguje v jedno-nádobovom spôsobe, napríklad s SO2(NH2)2, SOCI2 a sulfolánom, alebo s terc-butylamínom, dehydratačným činidlom, ako je napríklad POCI3 a vhodným rozpúšťadlom, ako je napríklad toluén.
Výsledná zlúčenina vzorca XI sa alkyluje s kde .N.
X znamená odštiepiteľnú skupinu v prítomnosti vnoonej bázy. X je výhodne halogén alebo sulfonát.
Voliteľne, alkylačná reakcia je postupná alkylácia analogická s postupnou alkyláciou opísanou vyššie.
Výsledná zlúčenina vzorca XII reaguje s redukčným činidlom, ako je napríklad LiAIH4, Red-AI, AIH3 alebo aktivované formy NaBH4, napríklad NaBH4l Me2SO4; NaBH4l l2; NaBH4, BF3.Et2O; alebo B2H6; po čom nasleduje spracovanie s kyselinou, čím sa uskutoční uzatvorenie kruhu a vznikne zlúčenina vzorca IV.
Reakčné podmienky, rozpúšťadlá a podobne, použité v reakciách vyššie opísaných sú bežné podmienky pre takého reakcie a môžu byť ľahko určené odborníkom v danej oblasti techniky.
V ďalšom uskutočnení, prítomný vynález poskytuje nové medziprodukty vzorca V.
V ďalšom uskutočnení, sa vynález týka spôsobov prípravy medziproduktov vzorca V.
Jeden postupný spôsob prípravy medziproduktu vzorca V je opísaný nižšie:
coci o
HOOC
F
F
F
-8m-xylén a p-fluórbenzoylchlorid, čo sú bežne prístupné zlúčeniny, reagujú v prítomnosti AICI3 za vzniku zlúčeniny vzorca XVI. Táto zlúčenina oxiduje s manganistanom, výhodne KMnO4 alebo NaMnO4, čím sa získa výsledná zlúčenina vzorca XIII, ktorá nakoniec výhodne reaguje so Zn v kyseline, výhodne kyseline octovej.
Alternatívne, sa zlúčenina vzorca IV pripraví zo zlúčeniny vzorca XIII pomocou nasledujúcich postupných krokov:
Zlúčenina vzorca XIII reaguje s redukčným činidlom, ako je napríklad LiAIH4, Red-AI, AIH3 alebo aktivovanými formami NaBH4, ako je napríklad NaBH4l Me2SO4; NaBH4, l2; NaBH4, BF3.Et2O; alebo B2H6; po čom nasleduje spracovanie s kyselinou, čím sa uskutoční uzatvorenie kruhu a vznikne zlúčenina vzorca XV.
Alkohol vzorca XV sa bežne aktivuje tosylchloridom alebo mesylchloridom, čím vznikne príslušný substituovaný sulfonát; alebo alkohol sa konvertuje na príslušný benzylhalogenid. Táto konverzia sa výhodne uskutoční s SOBr2 alebo SOCI2.
Príslušný sulfonát alebo halogenid sa buď konvertuje priamo na zlúčeninu vzorca XVII reakciou s kvapalným amoniakom;
alebo reakciou s kovovou soľou ftalimidu, výhodne ftalamidom draselným, po čom nasleduje spracovanie s NH2NH2 alebo spracovanie s aminom v alkohole, t.j. R8NH2/R9-OH, kde R8 a Rg sú nižší alkyl, výhodne metyl alebo etyl, napríklad metylamín v etanole;
-9alebo reakciou s kovovým azidom MN3, M je výhodne Na alebo K; po čom nasleduje spracovanie s redukčným činidlom, ako je napríklad Pd/C a H2 alebo hydridový zdroj, ako je napríklad LiAIH4 alebo NaBH4 alebo jeho aktivované formy.
Výsledná zlúčenina vzorca XVII alkyluje s kde
X znamená odštiepiteľnú skupinu v prítomnosti vhodnej bázy. X je výhodne halogén alebo sulfonát.
Voliteľne je alkylačná reakcia postupnou alkyláciou analogickou s postupnou alkyláciou opísanou vyššie.
Voliteľne kroky alkylácie a konverzie na kyanoderivát sú v opačnom poradí, takže konverzia kyanoderivátu je uskutočnená pred alkyláciou.
V tomto opise a nárokoch výraz nižší alkyl alebo Ci.6-alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2propyl, 2,2-dimetyl-1 -etyl a 2-metyl-1 -propyl.
Podobne, alkenyl alebo alkinyl, znamenajú také skupiny, ktoré majú od dvoch do šiestich atómov uhlíka, obsahujúce jednu dvojitú väzbu alebo trojitú väzbu, ako je napríklad etenyl, propenyl, butenyl alebo etinyl, propinyl a butinyl.
Výraz aryl znamená mono- alebo bicyklickú karbocyklickú aromatickú skupinu, ako je napríklad fenyl a naftyl, výhodne fenyl.
Výraz aralkyl znamená aryl-alkyl, kde aryl a alkyl sú určené vyššie.
Halogén znamená chlór, bróm alebo jód.
Zlúčeninu všeobecného vzorca I možno použiť vo forme voľnej bázy alebo vo forme jej farmaceutický prípustnej adičnej soli s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinou môžu byť použité soli tvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príkladmi takýchto organických solí sú soli s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou kyselinou, ako aj s 8-halogén- 10teofylínmi, napríklad s 8-bróm-teofylínom. Príkladmi anorganických adičných solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.
Adičné soli zlúčenín s kyselinami možno pripraviť spôsobmi známymi v danej oblasti techniky. Báza môže reagovať buď s vypočítaným množstvom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad v acetón alebo etanol, s následnou izoláciou soli skoncentrovaním a ochladením, alebo sa báza zmieša s prebytkom kyseliny v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou, ako je etyléter, etylacetát alebo dichlórmetán, pričom sa soľ oddeľuje spontánne.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme zvyčajných sterilných injekčných roztokov.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť bežnými spôsobmi, známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety možno pripraviť zmiešaním účinnej zložky s bežnými adjuvants a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady adjuvants alebo riedidiel zahŕňajú kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Možno použiť akékoľvek ďalšie adjuvants alebo prísady ako sú farbivá, chuťové a konzervačné látky a podobne, pokiaľ sú kompatibilné s účinnými zložkami.
Roztoky pre injekcie sa môžu pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípadných prísad v časti rozpúšťadla pre injekciu, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampúl alebo fľaštičiek. Môžu sa pridať niektoré vhodné prísady bežne používané v danej oblasti techniky, ako sú napríklad tonické činidlá, konzervačné látky, antioxidanty atď.
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
-11 5-Aminometyl-1-(3-dimetylylaminopropyl )-1-(4-fluórfenyl )-1,3-dihydroizobenzofurán
-(3-Dimetylaminopropyl)-1 -(4-fluórfenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5karbonitril (5,4 g, 16,2 mmol) sa rozpustí vsučhom THF (5 ml) a zriedi so suchým éterom (50 ml). Tento roztok sa po kvapkách pridá k refluxnej suspenzii hydridu hlinito-lítneho (2,5 g, 65 mmol) v suchom éteri (150 ml) počas 10 až 15 minút, po ktorých sa výsledná suspenzia ohreje na reflux počas ďalších 4 h. Roztok sa ochladí nä teplotu miestnosti a mieša pri teplote miestnosti počas noci. Reakcia sa stlmí s minimom vody a výsledný roztok/suspenzia sa suší nad bezvodým síranom horečnatým. Zmes sa filtruje a tuhý koláč sa premyje THF. Spojené filtráty sa odparujú, čím sa získa olej. Olej sa rozpustí v toluéne (200 ml) a mieša s vodným roztokom kyseliny sírovej (10 ml, 70 % obj.) počas 3 h. Zmes sa zriedi vodou a pH sa upraví na > 9, pridaním vodného roztoku amoniaku (25% hmotnosť/objem). Toluén sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje s ďalším toluénom. Spojené toluénové extrakty sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú a odparujú, čím sa získa titulná zlúčenina ako žltý olej (4,4 g, 84 %).
1H NMR (CDCb): δ 1,25-1,40 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 1H), 2,11 (ddd, 1H), 2,13 (t, 3H), 2,15 (ddd, 1H), 2,21 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 6,96 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,45 (dd, 2H).
Príklad 2
Citalopram, HBr
Zmes 5-aminometyl-1 -(3-dimetylaminopropyl)-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofuránu (10 g, 30 mmol) a 5Á molekulových sít (24 g) v pyridíne (150 ml) sa mieša pri 60 °C pod kyslíkovou atmosférou. Pridá sa chlorid meďný (1,8 g, 1,8 mmol) a zmes sa mieša 3 h. Pridá sa ďalší chlorid meďný (1,8 g, 1,8 mmol) a zmes sa mieša počas noci. Zmes sa ponorí do ľadu a pH zmesi sa upraví na > 9 pridaním vodného roztoku amoniaku (25% hmotnosť/objem). Roztok sa zriedi toluénom a potom sa filtruje. Organická fáza sa oddelí a vodná sa premyje ďalším toluénom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, sušia nad bezvodým síranom sodným a odparujú. Zvyšok sa spracuje s heptánom a odparuje, čím sa získa olej
-12(11,1 g). Tento olej sa rozpustí v acetóne a spracuje s vodnou kyselinou bromovodíkovou (7 ml, 47% hmotnosť/objem). Roztok sa odparí a zvyšok sa rozpustí v izopropanole (100 ml). Roztok sa mieša počas noci. Výsledná zrazenina sa filtruje a suší, čím sa získa HBr soľ citalopramu ako biely prášok (8,2 g, 66 %). Filtrát sa odparuje a olejový zvyšok sa pretrepe s éterom a ponechá stáť počas noci. Filtrácia roztoku poskytla ďalšiu HBr soľ citalopram ako hnedú tuhú látku (1,7 g, 14 %).
1H NMR (d6-DMSO): δ 1,35-1,50 (m, 1H), 1,50-1,60 (m, 1H), 2,25 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,61 (dd, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 9,27 (bs, 1H).
Príklad 3
Metylester kyseliny 1-(4-fluórfenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-karboxylovej
Miešaná suspenzia kyseliny 1-(4-fluórfenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán5-karboxylovej (1 g, 3,7 mmol) v tionylchloride (25 ml) sa ohreje na reflux počas 25 min, počas tohto času sa látka rozpustí. Tionylchlorid sa potom odparuje a zvyšok sa rozpustí v toluéne a znovu odparuje. Zvyšok sa mieša v metanole (25 ml) počas noci, počas tohto času sa vytvorí ťažká zrazenina. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodný roztok amoniaku (25% hmotnosť/objem) a toluén. Organická fáza sa oddelí, suší nad síranom horečnatým a odparuje, čím sa získa zlúčenina ako biela tuhá látka (0,97 g, 92 %). 1H NMR (d6-DMSO): δ 3,92 (s, 3H), 6,85 (s, 1H),
7,26 (t, 2H), 7,42 (dd, 2H), 7,61 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,36 (s, 1H).
Príklad 4
Amid kyseliny 1-(4-fluórfenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-karboxylovej
Miešaná suspenzia kyseliny 1-(4-fluórfenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán5-karboxylovej (1 g, 3,7 mmol) v tionylchloride (25 ml) sa ohreje na reflux počas 25 min, počas tohto času sa látka rozpustí. Tionylchlorid sa potom odparuje a zvyšok sa rozpustí v toluéne a znovu odparuje. Zvyšok sa rozpustí v toluéne (15 ml) a spracuje s roztokom amoniaku v éteri a vytvorí sa ťažká zrazenina. Zmes sa mieša počas noci, zriedi s toluénom a bezvodým roztokom amoniaku a filtruje sa. Zvyšok
-13sa suší, čím sa poskytne zlúčenina ako biela tuhá látka (0,80 g, 80 %). 1H NMR (d6DMSO): δ 6,81 (s, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,59 (bs, 1H), 8,24 (bs, 1H), 8,24(dd, 1 H), 8,42 (s, 1H).
Príklad 5
1-(4-Fluórfenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-karbonitril
Suspenzia amidu kyseliny 1-(4-fluórfenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5karboxylovej (13,6 g, 0,05 mol) v tionylchloride (40 ml) a DMF (0,25 ml) sa ohreje na reflux počas 2 hodín. Tionylchlorid sa potom odparuje a zvyšok sa rozpustí v horúcom IPA (100 ml). Pri ochladení, sa vytvoria kryštály titulnej zlúčeniny. Výťažok: 7,8 g (62 %). 1H NMR (d6-DMSO): δ 6,87 (s, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,42 (dd, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,48 (s, 1H).
Príklad 6
5-Brómmetyl-1 -(4-f luórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán
Suspenzia 5-hydroxymetyl-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofuránu (2 g,
8,2 mmol) v toluéne (20 ml) sa ohreje, až kým sa látka neroztopí. Ohriatie sa potom zastaví. Pridá sa tionylbromid (2,2 g, 10,6 mmol) a zmes sa mieša 1 h. Pridá sa oxid kremičitý (25 g), zmes sa filtruje a zvyšok sa premyje s 1:1 (objem, pomer) roztokom etylacetátu a heptánu. Filtrát sa odparuje, čím sa získa titulná zlúčenina ako červeno-oranžový olej (2,6 g, 90 %). 1H NMR (d6-DMSO): δ 4,72 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,28 (d, 1 H), 6,17 (s, 1H), .7,04 (d, 1 H), 7,17 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,45 (s, 1H).
Príklad 7
5-Aminometyl-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán
Suspenzia 5-brómmetyl-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofuránu (1,96 g,
6,4 mmol) sa mieša v kvapalnom redestilovanom amoniaku (200 ml) poď atmosférou dusíka/amoniaku pri -33 °C počas 2½ dňa. Amoniak sa nechá odpariť a
-14zvyšok sa mieša so zmesou etylacetátu a vodnej kyseliny sírovej (2M). Vodná fáza sa oddelí a mieša s éterom. Vodná fáza sa potom alkalizuje na pH > 9 použitím vodného roztoku hydroxidu amónneho (25% hmotnosť/objem) a extrahuje s toluénom. Toluénové extrakty sa sušia nad vodným síranom horečnatým a odparujú sa, čím sa získa titulná zlúčenina ako žlto-oranžový olej (0,63 g, 40 %).1H NMR (d6DMSO): δ 3,72 (s, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,25 (dd, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,36 (dd, 2H).
Príklad 8
Citalopram
K miešanému roztoku 5-aminometyl-1-(3-dimetylamino-propyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-iobenzofuránu (0,5 g, 1,5 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá vodný roztok hydrogensiranu draselného a hydroxidu sodného (19 ml; 0,2M v K2S2O8, 3,8 mmol; 0,4M v NaOH, 7,6 mmol), po ňom vodný roztok síranu nikelnatého (1,5 ml, 40 mM, 61 pmol). Zmes sa prudko mieša počas 4 dní a potom sa filtruje cez celit. Filtrát sa rozdelí medzi vodný roztok kyseliny sírovej (2M) a toluén. Vodná vrstva sa oddelí a pH zmesi sa upraví na > 9 pridaním vodného roztoku amoniaku (25% hmotnosť/objem). Roztok sa extrahuje s toluénom a tento druhý toluénový extrakt sa suší nad síranom horečnatým a odparuje sa, čím sa získa voľná báza citalopramu ako veľmi bledožltý olej (0,35 g, 70 %).
Príklad 9
Kyselina 1-(4-fluórfenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-karboxylová
Zinok (38 g, 0,58 mol) sa disperguje v kyseline octovej (400 ml). Zmes sa ohreje na 60 °C. Pridá sa 2,4-dikarboxy-4'-fluór-benzofenón (21 g, 0,075 mol) v 5 gramových podieloch. Po pridaní sa reakčná zmes ohreje na teplotu refluxu počas dvoch hodín. Suspenzia sa filtruje pokiaľ je stále horúca. Filtrát sa pridá k ľadovej vode (1 kg) a titulná zlúčenina sa izoluje filtráciou. Výťažok 17,8 g (90 %). 1H NMR (d6-DMSO): δ 6,84 (s, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,31 (d, 1H),
8,35 (s, 1 H).
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÄROKY1. Spôsob prípravy citalopramu, vyznačujúci zlúčeninu vzorca IV a t ý m, že na (IV) sa pôsobí oxidačným činidlom, čím sa získa citalopram vzorca IO) ktorý sa izoluje ako báza alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
- 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tý vzorca IV sa pripraví aktivovaním alkoholu vzorca VIII , že medziprodukt (VIII) substituovaným sulfonátom alebo konvertovaním alkoholu na benzylhalogenid alebo iný aktivovaný derivát, po čom nasleduje aminolýza za vzniku zlúčeniny vzorca IV (IV)
- 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci vzorca VIII sa pripraví zo zlúčeniny vzorca VII sa t ý m, že medziprodukt (VII) pôsobením redukčným činidlom.
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa vzorca VII sa pripraví alkylovaním zlúčeniny vzorca VI t ý m, že medziprodukt (VI) t ý m, že medziprodukt
- 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa vzorca VI sa pripraví reakciou zlúčeniny vzorca V (V) s alkoholom R-OH v prítomnosti dehydratačného činidla.
- 6. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci vzorca IV sa pripraví reakciou zlúčeniny vzorca X sa t ý m, že medziprodukt (X) s redukčným činidlom, po čom nasleduje uzatvorenie kruhu za vzniku zlúčeniny vzorca IV (iv) sa t ý m, že medziprodukt
- 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci vzorca X sa pripraví alkylovaním zlúčeniny vzorca IX (IX) voliteľne postupnou alkyláciou.
- 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že medziprodukt vzorca IX sa pripraví reakciou zlúčeniny vzorca V (V) s dehydratačným činidlom, ako je napríklad tionylchlorid, po čom nasleduje aminolýza výsledného aktivovaného kyslého derivátu.
- 9. Spôsob podľa nároku 1,vyznačuj úci vzorca IV sa pripraví reakciou zlúčeniny vzorca XII sa t ý m, že medziprodukt s redukčným činidlom, po čom nasleduje uzatvorenie kruhu za vzniku zlúčeniny vzorca IV (IV)
- 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tý vzorca XII sa pripraví alkylovaním zlúčeniny vzorca XI , že medziprodukt (XI) voliteľne postupnou alkyláciou.
- 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačuj úci sa produkt vzorca XI sa pripraví konvertovaním zlúčeniny vzorca V t ý m, že medzi- (V) na príslušnú kyanoskupinou substituovanú zlúčeninu.-2012. Medziprodukt vzorca VOHOOCF (V) na prípravu zlúčeniny vzorca I spôsobom podľa nároku 1.
- 13. Spôsob prípravy medziproduktu podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa reakciu uzatvorenia kruhu zlúčeniny vzorca XIII HOOC — -,hF (XHI) s vhodným redukčným činidlom.
- 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že redukčným činidlom je Zn v kyseline, výhodne v kyseline octovej.
- 15. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že medziprodukt vzorca IV sa pripraví alkylovaním zlúčeniny vzorca XVIIH2N voliteľne postupnou alkyláciou, čím vznikne zlúčenina vzorca IV (XVII)-21 (iv)
- 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že medziprodukt vzorca XVII sa pripraví aminolýzou zlúčeniny vzorca XVI
- 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že medziprodukt vzorca XVI sa pripraví aktivovaním alkoholu vzorca XV substituovaným sulfonátom alebo konverziou alkoholu na benzylhalogenid alebo iný aktivovaný derivát.
- 18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že medziprodukt vzorca XV sa pripraví reakciou ketónu vzorca XIII (XIII) s redukčným činidlom, po čom nasleduje uzatvorenie kruhu, čím vznikne zlúčenina vzorca XV.
- 19. Antidepresívny farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje citalopram vyrobený spôsobmi podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 a 13 až 18.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200000783 | 2000-05-12 | ||
| PCT/DK2001/000333 WO2001085712A1 (en) | 2000-05-12 | 2001-05-10 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK17542002A3 true SK17542002A3 (sk) | 2003-04-01 |
| SK287035B6 SK287035B6 (sk) | 2009-10-07 |
Family
ID=8159493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1754-2002A SK287035B6 (sk) | 2000-05-12 | 2001-05-10 | Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukt na jeho prípravu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6660873B2 (sk) |
| EP (1) | EP1296970B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003532721A (sk) |
| CN (1) | CN100422166C (sk) |
| AR (1) | AR032455A1 (sk) |
| AT (1) | ATE389645T1 (sk) |
| AU (2) | AU5823901A (sk) |
| BG (1) | BG65820B1 (sk) |
| BR (1) | BR0110996A (sk) |
| CA (1) | CA2408292C (sk) |
| CZ (1) | CZ20024065A3 (sk) |
| DE (1) | DE60133280T2 (sk) |
| DK (1) | DK1296970T3 (sk) |
| EA (1) | EA005674B1 (sk) |
| ES (1) | ES2301541T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20020881A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0301942A2 (sk) |
| IL (2) | IL152645A0 (sk) |
| IS (1) | IS2586B (sk) |
| MX (1) | MXPA02011125A (sk) |
| NO (1) | NO327963B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ522475A (sk) |
| PL (1) | PL358144A1 (sk) |
| PT (1) | PT1296970E (sk) |
| SI (1) | SI1296970T1 (sk) |
| SK (1) | SK287035B6 (sk) |
| UA (1) | UA72039C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001085712A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200208973B (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1173431T2 (sl) | 1999-04-14 | 2009-12-31 | Lundbeck & Co As H | Postopek za pripravo citaloprama |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| TR200202195T2 (tr) | 2000-03-13 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Yer değiştirmiş 1-(4-florofenil)-1,3- dihidroizobenzofuran'ın adım adım alkillenmesi |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IN192057B (sk) * | 2001-07-19 | 2004-02-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| WO2004085416A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| AU2003278409A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-19 | Krishnaji Upadhye Bhargav | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
| US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
| KR101166280B1 (ko) | 2004-08-23 | 2013-11-27 | 썬 파마 글로벌 에프제트이 | 시탈로프램 및 에난티오머의 제조 방법 |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (sk) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DK1015416T3 (da) | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| SK283907B6 (sk) * | 1997-11-11 | 2004-04-06 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty |
| ES2189502T3 (es) | 1998-10-20 | 2003-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la prevencion de citalopram. |
| KR100454008B1 (ko) | 1998-12-23 | 2004-10-20 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조방법 |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| SI1173431T2 (sl) | 1999-04-14 | 2009-12-31 | Lundbeck & Co As H | Postopek za pripravo citaloprama |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| TR200101874T1 (tr) | 1999-10-25 | 2002-02-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için yöntem |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| SI1246812T1 (en) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| SI1246813T1 (en) | 1999-12-30 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CZ20022601A3 (cs) | 2000-01-14 | 2002-10-16 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby 5-kyanoftalidu |
| IT1317729B1 (it) | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Norpharma S P A | Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide. |
| US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| TR200202195T2 (tr) | 2000-03-13 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Yer değiştirmiş 1-(4-florofenil)-1,3- dihidroizobenzofuran'ın adım adım alkillenmesi |
| NZ521201A (en) | 2000-03-13 | 2004-02-27 | H | Method for the preparation of citalopram |
| GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| WO2001068632A1 (en) | 2000-03-16 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| CZ2002832A3 (cs) | 2000-07-06 | 2002-05-15 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| IL144816A (en) | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| ES2228824T3 (es) | 2000-12-22 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo de preparacion de citalopram puro. |
| ATE222899T1 (de) | 2000-12-28 | 2002-09-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von reinem citalopram |
-
2001
- 2001-05-07 AR ARP010102152A patent/AR032455A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-10 CZ CZ20024065A patent/CZ20024065A3/cs unknown
- 2001-05-10 SI SI200130831T patent/SI1296970T1/sl unknown
- 2001-05-10 IL IL15264501A patent/IL152645A0/xx unknown
- 2001-05-10 SK SK1754-2002A patent/SK287035B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 CA CA002408292A patent/CA2408292C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 MX MXPA02011125A patent/MXPA02011125A/es active IP Right Grant
- 2001-05-10 HR HRP20020881 patent/HRP20020881A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 DE DE60133280T patent/DE60133280T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 EP EP01931469A patent/EP1296970B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 ES ES01931469T patent/ES2301541T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 AU AU5823901A patent/AU5823901A/xx active Pending
- 2001-05-10 PT PT01931469T patent/PT1296970E/pt unknown
- 2001-05-10 PL PL01358144A patent/PL358144A1/xx unknown
- 2001-05-10 JP JP2001582313A patent/JP2003532721A/ja not_active Withdrawn
- 2001-05-10 BR BR0110996-0A patent/BR0110996A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 AU AU2001258239A patent/AU2001258239B2/en not_active Ceased
- 2001-05-10 EA EA200201211A patent/EA005674B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 CN CNB018125859A patent/CN100422166C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 NZ NZ522475A patent/NZ522475A/en unknown
- 2001-05-10 HU HU0301942A patent/HUP0301942A2/hu unknown
- 2001-05-10 AT AT01931469T patent/ATE389645T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 DK DK01931469T patent/DK1296970T3/da active
- 2001-05-10 WO PCT/DK2001/000333 patent/WO2001085712A1/en not_active Ceased
- 2001-10-05 UA UA2002118821A patent/UA72039C2/uk unknown
-
2002
- 2002-10-31 IS IS6605A patent/IS2586B/is unknown
- 2002-11-04 IL IL152645A patent/IL152645A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-05 ZA ZA200208973A patent/ZA200208973B/en unknown
- 2002-11-08 US US10/291,174 patent/US6660873B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-12 NO NO20025423A patent/NO327963B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-03 BG BG107349A patent/BG65820B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7030252B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| EP1032566B9 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| SK285813B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt | |
| SK6822000A3 (en) | Obsahom a medziprodukty method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates | |
| SK32000A3 (en) | Method for the preparation of citalopram, a pharmaceutical composition containing the same and intermediates | |
| SK287139B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu | |
| SK13662002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt | |
| SK17542002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, medziprodukt a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu | |
| SK14812002A3 (sk) | Spôsob prípravy 5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydrobenzofuránov a antidepresívny farmaceutický prostriedok | |
| AU2001258239A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| SK287140B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukt na jeho výrobu | |
| SK14592002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a medziprodukty | |
| KR100821912B1 (ko) | 시탈로프람의 제조 방법 | |
| BG64446B1 (en) | Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent | |
| HK1056171B (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| HUP0003666A2 (en) | Method for the preparation of citalopram and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ292992B6 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
| ZA200107956B (en) | Method for the preparation of citalopram. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100510 |