UA72039C2 - A method for the preparation of citalopram - Google Patents

Description

Опис винаходу

Цей винахід відноситься до способу одержання добре відомого антидепресивного лікарського засобу - 2 циталопраму, 1-ІЗ--диметиламіно)пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу.

Циталопрам є добре відомим антидепресивним лікарським засобом, що є у продажу вже протягом декількох років і має наступну структуру:

Мо

Ме

М с Формула І

Е

Він є селективним, що впливає на центральну нервову систему, інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) і, відповідно, виявляє антидепресивну активність. Про антидепресивну активність даної сполуки повідомлялося в ряді публікацій, наприклад, 9. Нубеї, Ргод. Меиго-Рзуспорпагтасої. 8

ВіоІ. Рвуспіаї, 1982, 6, 277-295 та А. Сгамет, Ада Рзуспіаійг. Зсапа., 1987, 75, 478-486. Зазначену сполуку додатково розкрито у ЕР-А474580, де описується її дія при лікуванні деменції та цереброваскулярних порушень.

Циталопрам був уперше розкритий у ОЕ2657013, що відповідає 54136193. Зазначена патентна публікація описує одержання циталопраму одним із способів і надає у загальних рисах інший метод, який може використовуватися для одержання циталопраму.

Згідно з описаним способом відповідний 1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил піддають реакції з 3-(М,М-диметиламіно)пропіл-хлоридом у присутності метилсульфінілметиду в якості конденсуючого сч ов агента.

Початковий матеріал одержують з відповідного 5-бромопохідного реакцією з ціанідом міді. (о)

У відповідності зі способом, який охарактеризований тільки в загальних рисах, циталопрам можна одержати циклізацією сполуки:

Ве Ф снІон (22) он щі со

З з

Формула Ії с 3о у присутності дегідратуючого агента та наступним обміном групи 5-бром з ціанідом міді(І). Вихідний в матеріал формули !І одержують з 5-бромфталіду двома послідовними реакціями Гріньяра, тобто з 4-фторфенілмагнійхлоридом і М,М-диметиламінопропілмагнійхлоридом, відповідно.

Новий і несподіваний спосіб одержання циталопраму та проміжну сполуку описано в патенті США Мо4650884, « згідно з яким проміжну сполуку формули с снІН З с ФІ он ці а, і Формула Ш

В. піддають реакції циклізації дегідратацією сильною сірчаною кислотою для одержання циталопраму. Проміжну іме) сполуку формули ІШ одержують з 5-ціанофталіду двома послідовними реакціями Гріньяра, тобто з о 4-хлорфенілмагній-галогенідом і М,М-диметиламінопропілмагнійгалогенідом, відповідно.

Подальші способи описані в міжнародних патентних публікаціях МоМоуу098019511, УУО98019512 і (95) М/098019513. МУО98019512 ії М/098019513 відносяться до способів, у яких 5-аміно-, 5-карбокси- або 5-(втор. с амінокарбоніл)фталід піддають двом послідовним реакціям Гріньяра, циклізації і перетворенню утвореного похідного 1,3-дигідроїзобензофурану у відповідну 5-ціаносполуку, тобто циталопрам. У міжнародній патентній публікації /МоуМ/098019511 описано спосіб одержання циталопраму, у якому сполуку (4-заміщений-2-гідроксиметилфеніл-(4-фторфеніл)метанол піддають циклізації й утворений 5-заміщений 1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран перетворюють у відповідне 5-ціанопохідне, яке алкілують (Ф) (З-диметиламіно)пропілгалогенідом для одержання циталопраму. г Нарешті, способи одержання індивідуальних енантіомерів циталопраму описано в патенті СЩА Мо4943590, з якого також випливає, що циклізацію проміжної сполуки формули Ії можна проводити через лабільний складний во ефір основою.

Тепер несподівано було виявлено, що циталопрам можна виготовити новим зручним і безпечним способом з використанням загальноприйнятих вихідних матеріалів.

Відповідно до цього, цей винахід відноситься до нового способу одержання циталопраму, який містить взаємодію сполуки формули ЇМ б5

НМ

"Б

М.

І Фе

Формула І з придатним окиснювальним агентом, таким як мідь(І) і О5; або МізО, і КозЗоОв, з одержанням циталопраму у

Ж

-

Формула І

Е який виділяють у виді основи або його фармацевтично прийнятної солі.

В іншому аспекті винахід відноситься до способів одержання проміжної сполуки формули ІМ.

Ще в одному аспекті цей винахід відноситься до антидепресивної фармацевтичної композиції, яка містить циталопрам у виді основи або його будь-якої придатної солі, одержаної за способом винаходу.

Крім того, відповідно до винаходу, сполуку формули ІМ можна одержати різними способами.

Один з цих способів включає наступні стадії: о о о

Моос. воос. воос. 0» С бу сч о, Ом Ом о но о на фі М. фі АЖ Ф

З МИ 8 М і) б-карбокси-3-(4-фторфеніл)фталід піддають взаємодії зі спиртом К-ОН, де К являє собою, переважно, о нижчий алкіл, найбільш переважно, Ме, у присутності дегідратуючого агента, переважно, ОСІ». са

Утворену в результаті сполуку формули МІ алкілують м

Худ ии, де Х являє собою групу, що видаляється, у присутності придатної основи. Х, переважно, являє собою галоген « або сульфонат.

Реакція алкілування, необов'язково, є ступінчастим алкілуванням. У цьому випадку утворену сполуку - с формули МІ алкілують сполукою, що має формулу ч х .» ЗиИТтВ де Х являє собою придатну групу, що видаляється, і К' являє собою -СН 2-0-Ра, -СНО-МРа:Ра», 45. -СО-М(СНаз)», «СНО "ХО, -С(ОК ОВО) або СООКЗ, де Род являє собою захисну групу для спиртової ш- групи, Ра і Радо» є захисними групами для аміногрупи, В ї 2 являють собою алкільні групи або Б і 2? разом ко утворюють ланцюг з 2-4 атомів вуглецю, і 23, 27, 2? і 29 являють собою алкіл, алкеніл, алкініл, арил або аралкіл; з утворенням сполуки формули ХМІЇЇ о (в) о 50 воос.

Ф ІФ) іЧе) те

Формула ХУШ

ГФ) де К' має зазначені вище значення, з наступним перетворенням групи К' у диметиламінометильну групу. кю Утворену сполуку формули МІ! піддають взаємодії з відновлювальним агентом, таким як ГіА!Н у, червоний-АЇї, АІНз або активовані форми Мавн,, наприклад, Мавн;, Ме»5зО,; Мавн»,, Іо; Мавн,, ВЕз, ЕБО; або

ВоНе, з наступною обробкою кислотою або іншим дегідратуючим агентом для проведення циклізації з 60 утворенням сполуки формули МІЇЇ.

Спирт формули МІЇЇ придатним способом активують тозилхлоридом або мезилхлоридом з утворенням відповідного заміщеного сульфонату або спирт перетворюють у відповідний бензилгалогенід. Перетворення, переважно, проводять 5ОВГго або ЗОСІ».

Відповідний сульфонат або галогенід або перетворюють безпосередньо в сполуку формули ІМ шляхом бо взаємодії з рідким аміаком; або шляхом взаємодії із металевою сіллю фталіміду, переважно, фталімідом калію, з наступною обробкою МНоМН» або обробкою аміном у спирті, тобто КУМНо/К?-ОН, де КЗ ї Е? являють собою нижчий алкіл, переважно, метил або етил, наприклад, метиламіном у етанолі; або взаємодією з азидом металу,

ММ, причому М, переважно, являє собою Ма або К; з наступною обробкою відновлювальним агентом, таким як

Ра/С і Н» або гідридне джерело, таке як ГІАІН. або Мавн, або його активована форма.

Інший спосіб одержання сполуки формули ІМ включає наступні стадії: нос. г нос Ї нос. Її

Ж», 0» СС» по; у

З М 8 їх З х С М і й б-карбокси-3-(4-фторфеніл)фталід придатним чином піддають взаємодії з дегідратуючим агентом, таким яктіонілхлорид, з наступним амінолізом утвореного активованого похідного кислоти.

Утворену сполуку формули ІХ алкілують код, де Х являє собою групу, що видаляється, у присутності придатної основи. Х, переважно, являє собою галоген або сульфонат.

Реакція алкілування, необов'язково, є ступінчастим алкілуванням, аналогічним описаному вище ступінчастому алкілуванню.

Утворену сполуку Х піддають взаємодії з відновлювальним агентом, таким як ГіА!ІН ;, червоний-АЇї, АІНз або активовані форми Мавн,, наприклад, Мавн;, Ме»5О,; Мавн», І»; Мавну., ВЕз'ЄБО; або ВоНь; з наступною обробкою кислотою або іншим дегідратуючим агентом для проведення циклізації з утворенням сполуки формули

ІМ.

Відповідно до третього способу одержання сполуки формули ІМ, одержують відповідне 6б-ціанозаміщене Га похідне б-карбокси-3-(4-фторфеніл)фталіду. о ноос. | ке не

СО

С С

ГУ з хі Хі М Ф

Карбоксипохідне або піддають взаємодії з ЗОСІ» з наступною обробкою аміаком і, нарешті, дегідратуючим со агентом, таким як ОСІ», з одержанням ціанопохідного формули Хі; або піддають взаємодії зі спиртом К-ОН у присутності кислоти з наступною обробкою аміаком і, нарешті, піддають взаємодії з ОСІ»; або піддають (ав) взаємодії в одному резервуарі, наприклад, з 5О5(МН.)», ЗОСІ» і сульфоланом або з трет-бутиламіном, сч дегідратуючим агентом, таким як РОС», і придатним розчинником, таким як толуол.

Утворену сполуку формули ХІ алкілують - коди, де Х являє собою групу, що видаляється, у присутності придатної основи. Х, переважно, являє собою галоген « або сульфонат.

Реакція алкілування, необов'язково, є ступінчастим алкілуванням, аналогічним описаному вище - с ступінчастому алкілуванню. ц Утворену сполуку формули Хі! піддають взаємодії з відновлювальним агентом, таким як ГіАЇІН у, и"? червоний-АЇї, АІНз або активовані форми Мавн,, наприклад, Мавн,у, Ме»5О,; Мавн»,, І», Мавну;, ВЕЗ'ЄЬО; або

ВоНбв; з наступною обробкою кислотою для проведення циклізації з утворенням сполуки формули ІМ.

Інші умови взаємодії, розчинники тощо для описаних вище реакцій є загальноприйнятими умовами для таких -І взаємодій, та їх може легко визначити фахівець у даній галузі.

В іншому аспекті цей винахід відноситься до нової проміжної сполуки формули М. ді У наступному аспекті винахід відноситься до способів одержання проміжної сполуки формули М. ав! Один ступінчастий спосіб одержання проміжної сполуки формули М ілюструється нижче: й а Соя Со СО (че) 1 Ф Ф С

ХІМ ХІН У

Е Е м-ксилол і п-фторбензоїлхлорид, які є комерційно доступними сполуками, піддають взаємодії в присутності

АІСІз, одержуючи при цьому сполуку формули ХІМ. Це сполуку окиснюють перманганатом, переважно, КМмпОХ (Ф) або МаМпО,, одержуючи при цьому сполуку формули ХІПІ, яку, нарешті, піддають взаємодії придатним способом

ГІ з 7п у кислоті, переважно, в оцтовій кислоті.

В альтернативному випадку сполуку формули ІМ одержують із сполуки формули ХІЇЇ наступним ступінчастим во способом: б5 кос. соон

Собі

З хі 9 ХУ 9 хм

Е Е на "КО "Оу 70 с ХМ о М

Сполуку формули ХІІ! піддають взаємодії з відновлювальним агентом, таким як ГіАІН,;, червоний-АЇ, АІНз або активовані форми Мавн,, наприклад, Мавн;, Ме»5О,; Мавн»,, І», Мавну., ВЕзЗ'ЄБО; або ВоНь; з наступною обробкою кислотою для проведення циклізації з утворенням сполуки формули ХУ.

Спирт формули ХМ загальноприйнятим способом активують тозилхлоридом або мезилхлоридом з 72 утворенням відповідно заміщеного сульфонату; або спирт перетворюють у відповідний бензилхлорид. Це перетворення, переважно, проводять 5ОВГг» або ОСІ».

Відповідний сульфонат або галогенід або перетворюють безпосередньо в сполуку формули ХМІ! взаємодією з рідким аміаком; або взаємодією з металевою сіллю фталіміду, переважно, фталімідом калію, з наступною обробкою МНоМН» або обробкою аміном у спирті, наприклад, ЕУМН.О/КО-ОН, де КЗ ї КЕ? являють собою нижчий алкіл, переважно, метил або етил, переважно, метиламіном у етанолі; або взаємодією з азидом металу ММ3, причому, М, переважно, являє собою Ма або К; з наступною обробкою відновлювальним агентом, таким як Ра/С і

Н» або гідридне джерело, таке як ГІАІН, або Мавн, або його активована форма.

Утворену сполуку формули ХМІЇ алкілують с 25. Хо о де Х являє собою групу, що видаляється, у присутності придатної основи. Х, переважно, являє собою галоген або сульфонат.

Реакція алкілування, необов'язково, є ступінчастим алкілуванням, аналогічним описаному вище ступінчастому алкілуванню. б 30 Стадії алкілування та перетворення в ціанопохідне, необов'язково, проводять у зворотному порядку, так що со перетворення в ціанопохідне проводять до алкілування.

Скрізь в описі та формулі винаходу терміни "алкіл" та "С. в-алкіл" відносяться до розгалуженої або о нерозгалуженої алкільної групи, що має від одного до шести атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, с 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2,2-диметил-1-етил і 2-метил-1-пропіл. 35 Аналогічно, терміни "алкеніл" і "алкініл" позначають, відповідно, такі групи, що містять від двох до - шести атомів вуглецю і включають один подвійний зв'язок і потрійний зв'язок, відповідно, такі як етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл, бути ніл.

Термін "арил" відноситься до моно- або біциклічних карбоциклічних ароматичних груп, таких як феніл і « нафтил, особливо, як феніл. - 70 Термін "аралкіл" відноситься до арилалкільної групи, де арил і алкіл є такими, як визначено вище. с "Галоген" означає хлор, бром або йод. з» Сполуку загальної формули | можна використовувати у виді вільної основи або у виді її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. У якості кислотно-адитивних солей можуть бути використані солі, утворені органічними або неорганічними кислотами. Прикладами таких солей органічних кислот є солі малеїнової, 45 фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, і етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, ко мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, п-амінобензойної, глютамінової, бензолсульфонової і теофіліноцтової кислот, а також утворені з о 8-галогентеофілінами, наприклад, 8-бромотеофіліном. Прикладами адитивних солей неорганічних кислот є солі оз 20 хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної і азотної кислот.

Кислотно-адитивні солі сполук можуть бути одержані за відомими способами. Основу піддають реакції або з со розрахованою кількістю кислоти в розчиннику, який змішується з водою, такому як ацетон або етанол, з наступним виділенням солі концентруванням і охолодженням, або з надлишком кислоти в розчиннику, який не змішується з водою, такому як етиловий ефір, етилацетат або дихлорометан, при цьому виділення солі здійснюється спонтанно.

ГФ) Фармацевтичні композиції за винаходом можуть вводитися будь-яким придатним способом і в будь-якій придатній формі, наприклад, перорально у формі таблеток, капсул, порошків або сиропів або парентерально у о формі звичайних стерильних розчинів для ін'єкцій.

Фармацевтичні форми за винаходом можуть бути приготовлені за звичайними способами, відомими в 60 практиці. Наприклад, таблетки можуть бути приготовлені змішанням активних інгредієнтів зі звичайними адювантами та/або розріджувачами і наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині.

Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, смоли тощо. Будь-які інші ад'юванти або добавки, барвники, ароматизатори, консерванти тощо можуть використовуватися за умови їхньої сумісності з активними інгредієнтами. бо Розчини для ін'єкцій можуть бути приготовлені розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок у частині розчинника для ін'єкцій, переважно, стерильної води, доведенням розчину до потрібного об'єму, стерилізацією розчину і заповненням їм придатних ампул або пляшечок. Можуть бути додані будь-які придатні добавки, звичайно використовувані в практиці, такі як засоби для досягнення ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо.

Приклади

Винахід далі ілюструється наступними прикладами.

Приклад 1 5-амінометил-1-(З-диметиламінопропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран 70 1-"3-Диметиламінопропіл)-1-(4-фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (5,4г, 16,2ммоль) розчиняють у сухому ТГФ (5мл) і розбавляють сухим ефіром (5Омл). Цей розчин додають по краплях до киплячої у колбі зі зворотним холодильником суспензії алюмогідриду літію (2,5г, ббммоль) у сухому ефірі (150мл) протягом 10-15 хвилин, після чого утворену суспензію нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом додаткових 4 годин. Розчин залишають для охолодження до кімнатної температури та перемішують /5 при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасять мінімальною кількістю води і утворений розчин/суспензію сушать над безводним сульфатом магнію. Суміш фільтрують і твердий корж промивають ТГФ.

Об'єднані фільтрати випарюють, одержуючи при цьому олію. Олію розчиняють у толуолі (200 мл) і перемішують з водним розчином сірчаної кислоти (1Омл, 70об./об. 906) протягом З годин. Суміш розбавляють водою і рн доводять до більше ніж 9 додаванням водного розчину аміаку (25 мас/об. 95). Толуол відокремлюють і водну фазу екстрагують наступною порцією толуолу. Об'єднані толуолові екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють, одержуючи при цьому зазначену в заголовку сполуку у вигляді жовтої олії (4,4г, 8496). "Н ЯМР (СОСІв): 5 1,25-1,40 (м, 1Н), 1,40-1,55 (м, 1Н), 2,11 (ддд, 1Н), 2,13 (т, ЗН), 2,15 (ддд, 1Н), 2,21 (т, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 5,11 (д, 1Н), 5,14 (д, 1Н), 6,96 (т, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,45 (дд, 2Н). с

Приклад 2 о

Циталопрам, НВг

Суміш 5-амінометил-1-(З-диметиламінопропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофурану (10г, ЗОммоль) і молекулярних сит 5А (24г) у піридині (15Омл) перемішують при 60"С в атмосфері кисню. Додають хлорид мідісІ) (1,8г, 1,9ммоль) і суміш перемішують протягом З годин. Додають наступну порцію хлориду міді(І) (1,8Гг, Ге) 1,вммоль) і суміш перемішують протягом ночі. Суміш виливають на лід і рН суміші доводять до більш ніж 9 додаванням водного розчину аміаку (25мас/об. 90). Розчин розбавляють толуолом і фільтрують. Органічну фазу о відокремлюють і водну фазу промивають додатковим толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають «3 водою, сушать над безводним сульфатом натрію й випарюють. Залишок обробляють гептаном і випарюють, одержуючи при цьому олію (11,1г). Цю олію розчиняють в ацетоні й обробляють водною бромистоводневою сч кислотою (7мл, 47мас/об. 90). Розчин випарюють і залишок розчиняють у ізопропанолі (100 мл). Розчин їч- перемішують протягом ночі. Одержаний осад відфільтровують і сушать, одержуючи при цьому сіль циталопраму з НВг у вигляді білого порошку (8,2г, 6695). Фільтрат випарюють і маслянистий залишок струшують з ефіром і залишають на ніч. Фільтрування розчину дає додаткову сіль циталопраму з НВг у вигляді коричневої твердої « речовини (1,7г, 1495). "Н ЯМР (а9-ДМСО): 5 1,35-1,50 (м, 1Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 2,25 (т, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 3,00-3,10 (м, 2Н), 5,17 (д, 1Н), 5,25 (д, 1Н), 7,18 (Т, 2Н), 7,61 (дд, 2Н), 7,77 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,83 т с (с, 1Н), 9,27 (шир.с, 1Н). "» Приклад З " Метиловий ефір 1-(4-фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонової кислоти

Суспензію, що перемішується, 1-(4-фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонової кислоти (г,

З,/Тммоль) у тіонілхлориді (25мл) нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 25хв., під час і такого кип'ятіння тверда речовина розчиняється. Тіонілхлорид потім випарюють і залишок розчиняють в толуолі г) та знову випарюють. Залишок перемішують у метанолі (25мл) протягом ночі, під час перемішування утворюється важкий осад. Розчинник випарюють, і залишок розподіляють між водним розчином аміаку (25мас/об. 9б5) і о толуолом. Органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом магнію й випарюють, одержуючи при цьому

Га 20 зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,97г, 9296). "Н ЯМР (а9-ДМСО): 5 3,92 (с,

ЗН), 6,85 (с, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,42 (дд, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 8,91 (дд, 1Н), 8,36 (с, 1Н). со Приклад 4

Амід 1-(4-фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонової кислоти

Суспензію, що перемішується, 1-(4-фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонової кислоти (г, 29 З,7ммоль) у тіонілхлориді (25мл) нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 25хв., під час

ГФ) кип'ятіння тверда речовина розчиняється. Тіонілхлорид потім випарюють і залишок розчиняють у толуолі та знову випарюють. Залишок розчиняють у толуолі (15мл) і обробляють розчином аміаку в ефірі, в результаті чого о утворюється важкий осад. Суміш перемішують протягом ночі, розбавляють толуолом і водним розчином аміаку і фільтрують. Осад сушать, одержуючи при цьому зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини бо (0,80г, 80965). "Н ЯМР (49-ДМСО): 5 6,81 (с, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,40 (дд, 2Н), 7,54 (д, 1Н), 7,59 (шир.с, 1Н), 8,24 (шир.с, 1Н), 8,24 (дд, 1Н), 8,42 (с, 1Н).

Приклад 5 1--4-Фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил б Суспензію аміду 1-(4-фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонової кислоти (13,6бг, О,Обмоль) у тіонілхлориді (4Омл) і ДМФ (0,25мл) нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин.

Тіонілхлорид потім випарюють і залишок розчиняють у гарячому ІРА (100Омл). Після охолодження утворюються кристали зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 7,8г (62965). "Н ЯМР (49-ДМСО): 5 6,87 (с, 1 Н), 7,26 (т, 2Н), 7,42 (дд, 2Н), 7,58 (д, 1Н),8,18(дд, 1Н),8,48(с, 1Н).

Приклад 6 5-бромометил-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран

Суспензію 5-гідроксиметил-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофурану (2г, 8,2ммоль) у толуолі (20Омл) нагрівають до розчинення твердої речовини. Нагрівання потім припиняють. Додають тіонілбромід (2,2г, 10, бммоль) і суміш перемішують протягом години. Додають діоксид кремнію (25г) та суміш фільтрують і залишок 70 промивають розчином 1:1 (об./об6.) етилацетату і гептану. Фільтрат випарюють, одержуючи при цьому зазначену в заголовку сполуку у вигляді червоно-оранжевої олії. (2,6г, 9095). "Н ЯМР (42-ДМСО): 5 4,72 (с, 2Н), 5,11 (д, 1Н), 5,28 (д, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,33 (д, 1Н), 7,38 (дд, 2Н),7,45(с, 1Н).

Приклад 7 5-амінометил-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран

Суспензію 5-бромометил-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофурану (1,96г, 6,4 ммоль) перемішують у рідкому повторно перегнаному аміаку (200мл) в атмосфері азот/аміак при -39"С протягом 295 днів. Аміаку дають можливість випаритися і залишок перемішують із сумішшю етилацетату і водної сірчаної кислоти (2М). Водну фазу відокремлюють і промивають ефіром. Водну фазу потім підлужують до рН більш ніж 9 з використанням водного розчину гідроксиду амонію (25мас/об. 95) і екстрагують толуолом. Толуолові екстракти сушать над безводним сульфатом магнію й випарюють, одержуючи при цьому зазначену в заголовку сполуку у вигляді жовто-оранжевої олії (0,63г, 40905). ТН яЯМР (45-ДМСО): 8 3,72 (с, 2Н), 5,09 (д, 1Н), 5,25 (дд, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,36 (дд, 2Н).

Приклад 8

Циталопрам с

До розчину, що перемішується, Ге) 5-амінометил-1-(З-диметиламінопропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофурану (0,5г, 1,5ммоль) у дихлорометані (ЛОмл) додають водний розчин бісульфату калію і гідроксиду натрію (1У9мл, 02М в К»б»2Ов,

З, вммоль; 0,4М в Маон, 7,бммоль) з наступним додаванням водного розчину сульфату нікелю (1,5мл, 40мм, бімкмоль). Суміш енергійно перемішують протягом 4 днів і потім фільтрують крізь броунмілерит. Фільтрат о розподіляють між водною сірчаною кислотою (2М) і толуолом. Водний шар відокремлюють і рН суміші доводять со до більш ніж 9 додаванням водного розчину аміаку (25мас/об. 95). Розчин екстрагують толуолом і цей останній толуоловий екстракт сушать над сульфатом магнію й випарюють, одержуючи при цьому вільну основу о циталопраму у вигляді дуже блідо-жовтої олії (0,35г, 7090). Приклад 9 с 1--4-Фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонова кислота Цинк (38г, 0,58моль) суспендують в 3о оцтовій кислоті (400мл). Суміш нагрівають до бО"С, порціями по 5 грамів додають в 2,4-дикарбокси-4-фторбензофенон (21г, 0,075моль). Після додавання реакційну суміш нагрівають при температурі флегми протягом двох годин. Суспензію фільтрують, поки вона залишається ще гарячою. Фільтрат додають до суміші лід-вода (їкг) і зазначену в заголовку сполуку виділяють фільтруванням. Вихід 17,8г « дю (9096). "Н ЯМР (42-ДМСО): 5 6,84 (с, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,43 (дд, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н). -о с ч»

Claims (18)

Формула винаходу п

1. Спосіб одержання циталопраму, який включає взаємодію сполуки формули 45 (М) ш- НА м во о - че 3е) Е 29 з окиснювальним агентом з утворенням циталопраму Ос Ко) Мо 60 б5 Е який виділяють у виді основи або його фармацевтично прийнятної солі.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ІМ одержують активацією спирту формули МІ (МИ) НО о - ФІ Е заміщеним сульфонатом або перетворенням спирту в бензилгалогенід або інше активоване похідне з у5 наступним амінолізом з утворенням сполуки формули ІМ

(М). НІ Я - ФІ Е с

3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули МІЇЇ одержують взаємодією сполукиї (3 формули МІЇ І) (МІ) Ос (22) Ше | «в) Ф й і - Е з відновлювальним агентом. « 20 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули МІ одержують алкілуванням сполуки ш-в с формули МІ

000.) . » " Кос С» -І о с («в) с 50 Е 3е) необов'язково, ступінчастим алкілуванням.

5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули МІ одержують взаємодією сполуки в формули М со м) о нос іме) (8) 60 б5 Е зі спиртом К-ОН у присутності дегідратуючого агента.

6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ІМ одержують взаємодією сполуки формули Х о 09 НІМО Во; - і Е з відновлювальним агентом з наступною циклізацією з утворенням сполуки формули ЇМ

(М). НІ Я - с Е о

7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули Х одержують алкілуванням сполуки формули ІХ о) Ф нмОос со ФІ: о с Ф і - Е « необов'язково, ступінчастим алкілуванням. -

с 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ІХ одержують взаємодією сполуки формули М ;» и п07 м) нсОоСс іме) о Ф о 50 3е) Е з дегідратуючим агентом, таким як тіонілхлорид, з наступним амінолізом одержаного активованого похідного КИСЛОТИ.

о 9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ІМ одержують взаємодією сполуки формули ХІЇ іме) 60 б5 а (ХІ) МС Мо Е з відновлювальним агентом з наступною циклізацією з утворенням сполуки формули ЇМ Н (М). Ал -- я Ф Е

10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули Хі! одержують алкілуванням сч ов сполуки формули ХІ о. о Мо о; Ф со Ф з с м. Е необов'язково, ступінчастим алкілуванням.

11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ХІ одержують перетворенням « сполуки формули М а - с нсОоСс о Ф іме) о Е о 50 у відповідну ціанозаміщену сполуку. іЧе)

12. Сполука формули М ооо (м) нсОоСс о Ф) іме) Е

13. Спосіб одержання проміжної сполуки по пункту 12, який включає реакцію циклізації сполуки формули ХІЇЇ б5 нос соон СИ) Фу; Е придатним відновлювальним агентом.

14. Спосіб за п. 13, де відновлювальним агентом є 7п у кислоті, переважно оцтовій кислоті.

15. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ІМ одержують алкілуванням сполуки формули ХМІЇ 19 ;. (МІ) НІМ С Ф Е сч необов'язково, ступінчастим алкілуванням з утворенням сполуки формули ІМ г)

(М). НИ А А що (22) со Ф е с Е ї-

16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ХМІЇ одержують амінолізом сполуки формули ХМІ (ХМ). Наї « о - с " Ф -І Е о

17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ХМІ одержують активацією спирту (ав) формули ХМ ХУ с НО (ХУ) с З Ф) іме) Е во заміщеним сульфонатом або перетворенням цього спирту в бензилгалогенід або інше активоване похідне.

18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ХМ одержують взаємодією кетону формули ХІЇЇ б5 нос соон СИ) Фу; Е з відновлювальним агентом з наступною циклізацією з утворенням сполуки формули ХМ. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 19 науки України. с о (22) со «в)

с м. ші с ;» -І іме) («в) о 50 3е) Ф) іме) 60 б5