CZ2002832A3 - Způsob výroby citalopramu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby známé antidepresivní látky citalopramu, chemicky 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilu.

Dosavadní stav techniky

Citalopram je dobře známá antidepresivní látka, která se již delší dobu běžně dodává a je možno ji vyjádřit následujícím vzorcem I

Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytriptaminu, 5-HT). Z tohoto důvodu má uvedená látka antidepresivní účinnost. Tato antidepresivní účinnost byla popsána v řadě publikací, například J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 a A. Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Bylo rovněž prokázáno, že uvedená látka je účinná i při léčení demence a cerebrovaskulárních poruch, jak bylo popsáno v EP-A-474580.

Citalopram byl poprvé popsán v dokumentu DE 2657013, který odpovídá US 4136193. Tento patentový spis popisuje způsob výroby citalopramu jedním z možných způsobů a navrhuje další postup pro výrobu citalopramu.

Podle popsaného postupu se odpovídající l—(4— -fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzorufankarbonitril nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí materiál se připraví z odpovídajícího

5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.

V mezinárodní patentové přihlášce č. WO 98/019511 se popisuje způsob výroby citalopramu, který spočívá v tom, že se 4-(kyano, alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl)-2-hydroxymethylfenyl-(4-fluorfenyl)methanol podrobí uzavření kruhu. Výsledný 5-(alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, který se pak alkyluje působením (3-dimethylamino)propylhalogenidu, čímž se získá výsledný citalopram.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno připravit novým výhodným postupem, který spočívá v přeměně 1-(4'-fluorfenyl)-3-(dimethylaminopropyl)-5-halogenftalanu na odpovídající Grignardovo reakční činidlo. Tento meziprodukt se pak převede na citalopram reakcí se sloučeninami, které obsahují kyanoskupinu, vázanou na odštěpitelnou skupinu. Tento postup umožňuje fc · ♦ získat citalopram ve vysokém výtěžku a nevyžaduje použití výjimečných teplotních podmínek.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu, který spočívá v tom, že se (i) nechá reagovat 1-(4'-fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-halogenftalan obecného vzorce II

(Π) kde Hal znamená atom halogenu, to znamená chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s aktivovaným hořčíkem, za vzniku Grignardova reakčního činidla obecného vzorce III

kde X znamená atom halogenu, s výhodou bromu, a pak • · •« ·· ···· (ii) se nechá reagovat Grignardův meziprodukt obecného vzorce III se sloučeninou, obsahující skupinu -CN, vázanou na odštěpitelnou skupinu, za vzniku citalopramu.

Stupeň (i)

Stupeň (i) způsobu podle vynálezu spočívá v přeměně

1- (4 ' -fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-halogenftalanu vzorce II na Grignardovo reakční činidlo obecného vzorce III reakcí sloučeniny vzorce II s aktivovaným hořčíkem. Pod pojmem „halogenftalan se rozumí derivát vzorce II, v němž skupina Hal znamená atom ze skupiny atom bromu, fluoru, chloru nebo jodu.

Sloučenina vzorce II se snadno syntetizuje, například způsobem podle GB-A-1526331.

Aktivovaný hořčík je možno získat běžnými postupy, například reakcí kovových hořčíkových tyčinek s bromethanem nebo 1,2-dibrom ethanem v rozpouštědle typu etheru, jako je ethylether, tetráhydrofuran nebo

2- methyltetrahydrofuran nebo také ve směsi s toluenem nebo jiným inertním rozpouštědlem při teplotě v rozmezí 25 °C a teplotě varu pod zpětným chladičem.

Podle specifického provedení způsobu podle vynálezu se postupuje tak, že se rozcok sloučeniny vzorce II v organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (dále bude tento roztok uváděn jako roztok b) pomalu přidá ke směsi rozpouštědla a aktivovaného hořčíku, získané svrchu uvedeným způsobem (dále bude tento roztok uváděn jako roztok a). Teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí 40 až 65 °C.

• « • « • » · « • ·

Aby bylo možno získat vysoké výtěžky požadovaného produktu, je zvláště důležité dodržet následující reakční podmínky:

• Sloučenina vzorce II se užije v molárním poměru vzhledem k hořčíku v rozmezí 3:1 až 1:1, s výhodou 1:2, • Koncentrace sloučeniny vzorce II v roztoku b je v rozmezí 0,7 až 1,2 M, s výhodou 1 M, • Objem roztoku a tvoří 40 až 60 %, s výhodou 50 % objemu roztoku b, • Doba přidávání roztoku b je delší než 5 hodin, s výhodou v rozmez! 6 až 8 hodin.

Stupeň (ii)

Ve stupni (ii) se Grignardův meziprodukt obecného vzorce III nechá reagovat se sloučeninou, která obsahuje skupinu -CN, vázanou na odštěpitelnou skupinu, přičemž skupina -CN se jeví jako elektrofilní skupina. Příkladem takových sloučenin mohou být

F

Br-CN (c) σ>

(d) (e)

CN (f)

9 9 9 • 9* ·« « ···· « 9 4 · 9 * 9 * * 9 *«- 999 9 * « · · 9 · 9 99 99 94 4949

Z uvedených látek jsou zvláště výhodnými sloučeninami deriváty vzorce b, e, f. Sloučenina, která obsahuje skupinu -CN, vázanou na odštěpitelnou skupinu, se rozpustí v organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu a přidá se k roztoku sloučeniny obecného vzorce III. S výhodou se k roztoku sloučeniny obecného vzorce III přidává zinečnatá sůl, například bromid nebo chlorid zinečnatý. Sloučenina, která obsahuje skupinu -CN, vázanou na odštěpitelnou skupinu, se užije s výhodou v molárním poměru přibližně 2:1 vzhledem ke sloučenině obecného vzorce III.

Citalopram vzorce I se získá z reakční směsi extrakčními postupy a promýváním.

Způsob podle vynálezu umožňuje získat citalopram ve vysokém výtěžku a bez drastických teplotních podmínek. Mimo to má tento postup tu další výhodu, že nevede ke vzniku racemických sloučenin. To znamená, že v případě, že se výchozí látka vzorce II užije v enanciomerně čisté formě, například v S-formě, je možné získat odpovídající enanciomer citalopramu, to znamená escitalopram přímo bez jakékoliv potřeby oddělovat isomery a tedy bez jakékoliv ztráty produktu ve formě nežádoucího enanciomeru, čímž se dále odpovídajícím způsobem zvyšuje výtěžek.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

• » « · • · · « · • · · · φ · · • * » · « « · • · 9 · · ·

9 99 9 9

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Grignardovo reakční činidlo 1-(4'-fluoro)-1-(3-dimethylamínopropyl)-5-bromftalan

V inertní atmosféře a za energického míchání se k suspenzi 150 g, 6,17 mol hořčíkových hoblin v 1500 ml tetrahydrofuranu při teplotě 30 až 35 °C přidá 15 ml,

21,9 g, 0,20 mol bromethanu. Po aktivaci hořčíku, která se prokáže spontánním zvýšením teploty reakční směsi a pěněním, se při teplotě 55 °C přidá přibližně jednomolární roztok 1125 g, 2,98 mol l-(4'-fluorfenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-bromftalanu do 3000 ml tetrahydrofuranu za varu po dobu 7 hodin. V průběhu přidávání se reakční směs udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem. Směs, která obsahuje takto připravané Grignardovo reakční činidlo se užije v následující fázi syntézy po předchozím zchlazení na teplotu přibližně 20 °C.

Příklad 2 [3-[1-(4-fluorfenyl)-1,3-díhydroisobenzofuran-l-yl]propyl]dimethylamin-5-magnesiumbromid

Syntéza Grignardova reakčního činidla se provádí způsobem, popsaným v příkladu 1, jako výchozí látka se užije 72 g, 0,19 mol [3-[l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]propyl]dimethylaminu.

Takto získaná směs s obsahem Grignardova reakčního činidla se užije v následující fázi syntézy po předchozím zchlazení na 20 °C.

»» 999· · ti • » * · * • « > · ·> · 9 « » > · · · · • · · » » »

9 9 9 9 9

99

9999

Příklad 3

Syntéza citalopramu z tosylkyanidu

V inertní atmosféře a v naprosto vysušeném zařízení se při teplotě místnosti připraví roztok 2,76 g, 30 mmol p-toluensulfonylkyanidu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Takto získaný roztok se zchladí na -20 °C a při této teplotě se po kapkách a za energického míchání přidá 50 ml, 15 mmol roztoku [3-[l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]propyl]dimethylamin-5-magnesiumbromidu v tetrahydrofuranu, získaného způsobem podle příkladu 1, přičemž se vychází z 5,7 g [3-[l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]propyl]dimethylaminu. Po skončeném přidávání se vzniklý roztok udržuje 30 minut na teplotě -20 °C a pak se nechá zteplat na 20 °C. Pak se nechá roztok perkolovat ve směsi 50 g 30% amoniaku a ledu, načež se nechá zteplat na teplotu místností, aby došlo k rozkladu nezreagovaného p-toluensulfonylkyanidu. Pak se směs neutralizuje zředěnou 1 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se 4x 75 ml toluenu.

Organické extrakty se spojí, promyjí se 2x 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá tmavě červený olej ovitý zbytek.

Takto získaná surová směs se pak čistí rychlou chromatografii na 50 g silikagelu s průměrem částic 70 až 230 mesh, jako eluční činidlo se užije směs toluenu, isopropanolu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5:2, čímž se získá 2,54 g čistého produktu, jehož NMR spektrum »· ·» ·· ····

Α· AA • · » A » ř A • « A

Φ * • A · * · · je v souladu s předpokládanou strukturou. Molární výtěžek této látky je 52,3 %.

Příklad 4

Syntéza citalopramu z 1-kyanobenzotriazolu.

V inertní atmosféře a v dobře vysušeném zařízení se připraví při teplotě místnosti roztok 1,72 g, 12 mmol 1-kyanobenzotriazolu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Takto získaný roztok se zchladí na teplotu 0 °C a při této teplotě se po kapkách a za energického míchání přidá 20 ml roztoku [3-[1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl ]propyl]dimethylamin-5-magnesiumbromidu (6 mmol) v tetrahydrofuranu, připraveného podle příkladu 1 z 2,3 g [3—[l—(4—

-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]propyl]dimethylaminu. Po skončeném přidávání se roztok nechá pomalu zteplat na teplotu místností a pak se míchá přes noc.

Pak se reakce zastaví za energického míchání perkolací roztokem chloridu amonného. Rozpouštědlo se odpaří v rotačním odpařovači a získaný odparek se zředí 100 ml toluenu. Organický roztok se promyje 4x 75 ml vody. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá tmavě červený olejovítý zbytek. Tento surový zbytek se čistí rychlou chromatografií na 50 g silikagelu o 70 až 230 mesh, jako eluční činidlo se užije směs toluenu, isopropanolu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5:2, čímž se v molárním výtěžku 71,4 % získá 1,39 g čistého produktu, jehož NMR spektrum odpovídá předpokládané struktuře.

Příklad 5

Syntéza citalopramu z chlorkyanu

V inertní atmosféře a v dobře vysušeném zařízení se při teplotě místnosti připraví roztok 12,3 g, 200 mmol chlorkyanu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Takto připravený roztok se zchladí na -10 °C a při této teplotě se po kapkách za energického míchání přidá 330 ml, 100 mmol roztoku [3-[1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]propyl]dimethylamin-5-magnesiumbromidu v tetrahydrofuranu, připraveného podle příkladu 1 při použití 37,8 g [3-[1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]propyl]dimethylaminu. Po skončeném přidávání se roztok nechá pomalu zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá přes noc. Pak se reakce zastaví perkolací roztoku přes směs 150 ml 30% amoniaku a 300 g ledu za míchání. Směs se pak nechá zteplat na teplotu místnosti, pH se upraví na hodnotu přibližně 5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje 4x 200 ml toluenu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 40 g olejovitého zbytku s HPLC titrem 72 % vzhledem ke standardu. Po krystalizaci se získá 20,5 g produktu v molárním výtěžku 63,2 %, čistota produktu při HPLC je nejméně 98 %, NMR-spektrum je v souladu s předpokládanou strukturou.

⁷H NMR (200 MHz, CDC1₃) : 7,60 (1H, s, 4-H) , 7,52 až 6,98 (6H, m, aromatické protony), 5,25 (1H, d, J=12,2, 3-CH_n) ,

5,15 (1H, d, J=12,2, C-CHb) , 3,08 (2H, t, J=7,5, 3'-CH₂),

2,71 (6H, s, -NCH₃), 2,49 až 2,27 (2H, m, l'-CH₂N) 1,82 až 1,71 (2H, m, 2'CH₂). M/Z 324 (M)⁺, 238 (M-CH₂-CH₂CH₂CH₂(NCH₃)₂)⁺, 218 (m/z=238-HF)⁺. Zastupuje:

Claims (5)

1. vyznačující se tím, že se (i) nechá reagovat . 1-(4'-fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-halogenftalan obecného vzorce II (Π) kde Hal znamená atom halogenu, s aktivovaným hořčíkem, za vzniku Grignardova reakčního činidla obecného vzorce III

   X-Mj .O • · ·« «· ·< ···· kde X znamená atom halogenu, a pak (ii) se nechá reagovat Grignardův meziprodukt obecného vzorce III se sloučeninou, obsahující skupinu -CN, vázanou na odštěpitelnou skupinu, za vzniku citalopramu.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni i) rozpustí sloučenina vzorce II na roztok b, který se přidá ke směsi aktivovaného hořčíku v organickém rozpouštědle, která tvoří roztok a.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II užije v hmotnostním poměru k hořčíku v rozmezí 5:1 až 15:1, s výhodou 7,5:1.
4. 4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se koncentrace sloučeniny vzorce II v roztoku b pohybuje v rozmezí 0,7 až 1,2 M.

   5. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j ící s e t í m, že roztok a tvoří 40 až 60 % objemu roztoku b. 6. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j ící s e t í m, že doba přidávání roztoku b je delší než 5 hodin 7 . Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j ící s e

   tím, že se sloučenina vzorce II užije v molárním poměru k hořčíku 1:2, koncentrace sloučeniny II v roztoku b je 1 M, objem roztoku a tvoří 50 % objemu roztoku b a doba přidávání roztoku b je v rozmezí 6 až 8 hodin.
5. 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina, obsahující skupinu -CN, vázanou na odštěpitelnou skupinu volí ze sloučenin