SK13662002A3 - Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt - Google Patents
Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt Download PDFInfo
- Publication number
- SK13662002A3 SK13662002A3 SK1366-2002A SK13662002A SK13662002A3 SK 13662002 A3 SK13662002 A3 SK 13662002A3 SK 13662002 A SK13662002 A SK 13662002A SK 13662002 A3 SK13662002 A3 SK 13662002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- citalopram
- preparation
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title claims description 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- -1 5-cyano compound Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- KZYLEFYMGWMDQM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C=O)C=C2CO1 KZYLEFYMGWMDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POHDLHGSZNINFC-UHFFFAOYSA-N [1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl]methanol Chemical compound O1CC2=CC(CO)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 POHDLHGSZNINFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000667 (NH4)2Ce(NO3)6 Inorganic materials 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUILZYBLVOCLDX-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-2-one;toluene Chemical compound CN1CCCC1=O.CC1=CC=CC=C1 AUILZYBLVOCLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical group C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúcu štruktúru
Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT), ktorý má antidepresívne účinky. Antidepresívna účinnosť tejto látky sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina sa ďalej opisuje v EP-A 474 580 ako látka, ktorá je účinná na liečenie demencie a mozgovo-cievnych porúch.
Citalopram bol prvýkrát opísaný v DE 2 657 013, ktorý zodpovedá patentu USA 4 136 193. Tento patentový spis opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a naznačuje ďalší spôsob, ktorý možno na prípravu citalopramu použiť.
Podľa opísaného spôsobu príslušný 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitril reaguje s 3-(/V,/V-dirnetylamino)propylchloridom v prítomnosti metyl-2sulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východisková zlúčenina sa pripravila z príslušného 5-brómderivátu reakciou s kyanidom mecľným.
V medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/019511 sa opisuje spôsob výroby citaloprámu, kde sa 4-(kyano, alkyloxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-2hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)metanolová zlúčenina podrobí cyklizačnej reakcii. Výsledný 5-(alkyloxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán sa konvertuje na zodpovedajúci 5-kyanoderivát a 5-kyanoderivát sa potom alkyluje s (3-dimetylamino)propylhalogenidom za účelom získania citalopramu.
Teraz sa neočakávane zistilo, že citalopram sa môže pripraviť novým výhodným spôsobom použitím 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-formaldehydu, ktorý sa získa cyklizáciou 2,4-dihydroxymetyl-1-[1-(4-fluórfenyl)-1hydroxy-1-metyl]benzénu a oxidáciou výsledného 5-hydroxymetyl-1-(4-fluórfenyl)1,3-dihydroizobenzofuránu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy citalopramu, v ktorom sa aldehyd vzorca II
(II) konvertuje na zodpovedajúcu 5-kyanozlúčeninu vzorca I
(I)
-3po čom nasleduje alkylácia, čím sa získa citalopram, ktorý sa izoluje vo forme bázy alebo ako jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Vo výhodnom uskutočnení sa zlúčenina vzorca II pripraví redukciou zlúčeniny vzorca III
(III) za vzniku zlúčeniny vzorca IV (IV) po čom nasleduje cyklizácia výslednej zlúčeniny za vzniku zlúčeniny vzorca V
(V) ktorá sa potom oxiduje za vzniku zlúčeniny vzorca Vynález tiež poskytuje medziprodukt vzorca
(II)
-4alebo jeho soli.
Nakoniec vynález poskytuje aj antidepresívny farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje citalopram vyrobený spôsobom podľa vynálezu.
Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu, alkylácia sa uskutočňuje reakciou zlúčeniny vzorca I s 3-(dimetylamino)propylhalogenidom ako je opísané v patente US 4 136 193.
Podľa vynálezu sa medziprodukty citalopramu vzorcov I a II môžu pripraviť spôsobom znázorneným v nasledujúcej reakčnej schéme:
Konverzia zlúčeniny vzorca III na zlúčeninu vzorca V sa môže uskutočniť použitím bežných techník. Takže redukčné činidlo použité na redukciu zlúčeniny vzorca III môže byť LiAIH4, NaAIH2(OCH2CH2OMe)2, NaBH4/BF3.Et2O, ΝθΒΗα/Ιζ alebo akékoľvek iné vhodné redukčné činidlo, cyklizácia zlúčeniny vzorca IV sa môže uskutočniť dehydratáciou použitím anorganických kyselín ako je H3PO4, H2SO4, HCI alebo akéhokoľvek iného vhodného dehydratačného činidla alebo cyklizáciou zodpovedajúceho aktívneho esteru v prítomnosti bázy ako je opísané v EP 347 066. Oxidácia zlúčeniny vzorca V sa môže uskutočniť použitím MnO2. NiO2, (NH4)2Ce(NO3)6 alebo akéhokoľvek iného vhodného oxidačného činidla.
Konverzia formaldehydovej skupiny vzorca II na kyanoskupinu sa môže uskutočniť reakciou s hydroxylamínom a potom pôsobením dehydratačného činidla
-5ako je napríklad SOCI2. Ďalšie spôsoby sú opísané vo WO 99/30548, pozri najmä stranu 6.
Zlúčenina vzorca III sa môže pripraviť oxidáciou zodpovedajúcej dimetylovej zlúčeniny ako je opísané v N. S. Dokunikhin, B. V. Salov, A. S. Glagoleva Zhurnal Obshchel Khimii 1964, 34, 995 až 998.
Alkylácia zlúčeniny vzorca I za vzniku citalopramu sa môže uskutočniť spôsobom podľa US 4 136 193 alebo WO 98/019611.
Altérnatívne sa alkylácia môže uskutočniť spôsobom opísaným v prihláške DK tiež v konaní č. PA 200000353.
Podľa tohto spôsobu sa citalopram pripraví alkyláciou zlúčeniny vzorca I šo zlúčeninou vzorca VI
R
(VI) kde R je halogén alebo -O-SO2-X, kde X je alkyl, aryl, aralkyl alebo alkylaryl a R1 je dimetylaminoskupina, -O-SO2-X, kde X je alkyl, aryl, aralkyl alebo alkylaryl, alebo halogén; pod podmienkou, že R nie je halogén ak R1 je dimetylamino;
po ktorej nasleduje izolácia citalopramu, ak R je dimetylamino, alebo nasleduje reakcia výslednej zlúčeniny vzorca VII
kde R2 je halogén alebo skupina vzorca -O-SO2X, kde X je určené vyššie, s dimetylamínom alebo jeho kovovou soľou; a potom nasleduje izolácia citalopramu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
Alkylačný krok, v ktorom zlúčenina vzorca I reaguje so zlúčeninou vzorca VI je výhodne uskutočnený opracovaním zlúčeniny vzorca I s bázou ako je napríklad
-6LDA (lítiumdiizopropylamín), LiHMDS (lítiumhexametyldisilazán), NaH, NaHMDS (nátriumhexametyldisilazán) alebo NaOMe vaprotickom organickom rozpúšťadle ako je THF (tetrahydrofuran), DMF (dimetylformamid), NMP (/V-metylpyrolidón), étery ako je dietyléter, alebo dioxalán, toluén, benzén alebo alkány a ich zmesi. Vzniknutý anión potom reaguje so zlúčeninou vzorca VI, čím sa skupina vzorca -CH2-CH2-CH2-R2 alebo skupina vzorca -CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 zavedie do polohy 1 izobenzofuránového kruhového systému.
Zlúčenina vzorca VII potom reaguje s dimetylamínom alebo jeho kovovou soľou, ako je napríklad M+, 'N(CH3)2, kde M+ je Li+ alebo Na+. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle ako je THF (tetrahydrofuran), DMF (dimetylformamid), NMP (/V-metylpyrolidón), étery, ako je dietyléter, alebo dioxalán, toluén, benzén alebo alkány a ich zmesi.
Reakčné podmienky, rozpúšťadlá a podobne, použité v reakciách opísaných vyššie sú bežné podmienky pre takéto reakcie a môžu byť ľahko určené odborníkom v danej oblasti techniky.
Iné spôsoby alkylácie zlúčeniny vzorca I za vzniku citalopramu sú opísané v DK patentovej prihláške č. 200000404 tiež v konaní.
Spôsobom tu opísaným sa citalopram môže pripraviť nasledovne:
a) Reakciou zlúčeniny vzorca I so zlúčeninou vzorca HCO-(CH2)2-N(CH3)2, po ktorej nasleduje dehydratácia za vzniku zlúčeniny vzorca VIII
a redukcia zlúčeniny vzorca VIII za vzniku citalopramu;
-7(IX)
b) Reakciou zlúčeniny vzorca I so zlúčeninou vzorca IX
po ktorej nasleduje dehydratácia za vzniku zlúčeniny vzorca VIII uvedenej vyššie a redukcia za vzniku citalopramu; alebo
c) Reakciou zlúčeniny vzorca I so zlúčeninou vzorca Y-CH2-CH=CH2, kde Y je vhodná odštiepiteľná skupina za vzniku zlúčeniny vzorca X
F (X) po ktorej nasleduje peroxidácia dvojitej väzby a reakcia s dimetylamínom za vzniku zlúčeniny vzorca VIII a redukcia zlúčeniny vzorca VIII za vzniku citalopramu.
Alkylačný krok, kde zlúčenina vzorca I reaguje so zlúčeninou vzorca HCO-(CH2)2-N(CH3)2, Y-CH2-CH=CH2 alebo zlúčeninou vzorca IX je výhodne uskutočnený spôsobom opísaným vyššie pre zlúčeninu vzorca I so zlúčeninou vzorca VI.
Iné spôsoby alkylácie zlúčeniny vzorca I za vzniku.citalopramu sú opísané v · DK patentových prihláškach taktiež v konaní č. PA 200000401, PA 200000403, PA 200000404, PA 200000414 a PA 200000415.
Citalopram je na trhu známy ako antidepresívne liečivo vo forme racemátu. V blízkej budúcnosti sa počíta s uvedením aktívneho S-enantioméru citalopramu na trh.
S-Citalopram sa môže pripraviť oddelením opticky aktívnych izomérov chromatografiou.
-8V opise a patentových nárokoch výraz alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-1-etyl a 2-metyl-1propyl.
Výraz aryl znamená mono- alebo bicyklickú karbocyklickú aromatickú skupinu, napríklad fenyl a naftyl, výhodne fenyl.
Výraz aralkyl znamená aryl-alkyl, kde aryl a alkyl sú určené vyššie.
Halogén znamená chlór, bróm a jód.
Citalopram možno použiť vo forme voľnej bázy alebo vo forme jej farmaceutický prijateľnej soli s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinami možno použiť soli tvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príklady takýchto organických adičných solí s kyselinami zahŕňajú soli tvorené s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou ako aj s 8-halogénteofylínmi, napríklad s 8-brómteofylínom. Príkladmi anorganických adičných solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.
Adičné soli s kyselinami možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú v danej oblasti techniky známe. Báza reaguje buď s vypočítaným množstvom kyseliny v prostredí rozpúšťadla miešateľného s vodou, ako je napríklad acetón alebo etanol s následným izolovaním soli skoncentrovaním a ochladením, alebo báza reaguje s prebytkom kyseliny v prostredí rozpúšťadla nemiešateľného s vodou, napríklad v prostredí etyléteru, etylacetátu alebo dichlórmetánu, pričom sa soľ vylučuje spontánne.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme bežných sterilných injekčných roztokov.
-9Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť bežnými spôsobmi, známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety možno pripraviť zmiešaním účinnej zložky s bežnými adjuvans a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady adjuvans alebo riedidiel zahŕňajú kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Možno použiť akékoľvek ďalšie adjuvans alebo prísady ako sú farbivá, chuťové a konzervačné látky a podobne, pokiaľ sú kompatibilné s ostatnými zložkami.
Roztoky pre injekcie možno pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípustných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampuliek alebo liekoviek. Možno pridať akúkoľvek bežne používanú
I prísadu, napríklad na úpravu osmotického tlaku, konzervačné prísady, antioxidanty a podobne.
Vynález je ďalej ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1-(4-Fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril
Krok 1: 2,5-Dihydroxymetyl-1-[1-(4-fluór-fenyl)-1 -hydroxy-1 -metyljbenzén
LÍAIH4 (15,2 g, 0,6 mol) sa preleje toluénom (800 ml). Pridá sa THF (400 ml). Po približne .10 g častiach sa pptom pridá kyselina 4-fluórbenzofenón-2',4'dikarboxylová1) (58 g, 0,2 mol). Teplota sa nechá stúpnuť na 50 °C. Potom sa počas 11/2 hodiny zmes zohrieva pri teplote refluxu. Po ochladení na 10 °C sa opatrne pridá voda (100 ml). Potom sa pridá K2CO3 (150 g) a suspenzia sa mieša 1/2 hodiny. Po prefiltrovaní sa prchavé zložky odparia vo vákuu. Výťažok je 50 g, 95 %. V nadpise uvedená zlúčenina sa získa vo forme oleja. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 4,28 (2H, s), 4,41 (2H, s), 5,75 (1 H, s), 6,95 - 7,35 (7H).
Krok 2: 5-Hydroxymetyl-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydrobenzofurán
-10K triolu 2,4-dihydroxymetyl-1-[1-(4-fluórfenyl)-1 -hydroxy-1 -metyljbenzénu (50 g) sa pridá H3PO4 (200 ml, 60 %) a zmes sa zahrieva na 80 °C 2 hodiny. Ochladením v nadpise uvedená zlúčenina kryštalizuje a potom sa odfiltruje. Rekryštalizácia sa uskutoční zo zmesí EtOH/voda (1:3) (400 ml). Výťažok je 44 g (90 %, spolu pre 1. a 2. krok). Teplota topenia je 101 až 103 °C. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 4,51 (2H, s), 5,08 (1H, d J = 12,5 Hz), 5,26 (1H, d J = 12,5 Hz), 6,14 (1H, s), 6,96 - 7,4 (7H).
Krok 3:1-(4-Fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-formaldehyd
Hydroxymetylftalán 5-hydroxymetyl-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenžofurán (24 g, 0,1 mol) sa rozpustí v DCM (500 ml). Potom sa pridá v troch podieloch MnO2 (52 g). Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Po filtrácii použitím podložky filtračnej pomôcky a silikagélu sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a v nadpise uvedená zlúčenina sa získa vo forme oleja. Výťažok je 24 g (100 %). 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): 5,22 (1H, d J = 12,5 Hz), 5,36 (1H, d J = 12,5 Hz), 6,15 (1H, s), 7,0 - 7,73 (7H), 10,00(1 H, s).
Krok 4:1-(4-Fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril
K aldehydu 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-formaldehydu (2,4 g,
0,01 mol) rozpustenom v EtOH (10 ml) sa pridá NH2OH.HCI (1 g, 0,015 mol) a NaOH (0,6 g, 0,015 mol) rozpustených vo vode (25 ml). Zmes sa zahrieva pri teplote refluxu 1/2 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes ponechá 2 hodiny. Kryštály sa odfiltrujú a premyjú studenou vodou (2 x 10 ml) a vysušia sa. Oxím sa disperguje v toluéne (10 ml) a pridá sa SOCI2 (1,3 ml). Zmes sa zahrieva na 80 °C 1 hodinu. Po ochladení sa prchavé zložku odparia vo vákuu a v nadpise uvedená zlúčenina vykryštalizuje z heptánu. Výťažok je 2,0 g (84 %), DSC (nábeh): 98 °C.
1) N. S. Dokunikhin, B. V. alov, A. S. Glagoleva, Zhurnal Obshchei Khimii, 1964, 34,
995 - 998.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy citalopramu, vyznačujúci sa tým, že aldehyd vzorca II ktorá sa alkyluje, čím sa získa citalopram, ktorý sa izoluje vo forme bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
- 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca II sa pripraví redukciou zlúčeniny vzorca III za vzniku zlúčeniny vzorca IV ktorá sa potom oxiduje za vzniku zlúčeniny vzorca II.
- 3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že alkylácia sa uskutočňuje reakciou zlúčeniny vzorca I s 3-(dimetylamino)propylhalogenidom.
- 4. Medziprodukt vzorca II alebo jeho adičná soľ s kyselinou na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.11. Antidepresívny farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa tým, že obsahuje citalopram vyrobený spôsobom podľa nároku 1 až 3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200000296 | 2000-02-24 | ||
| PCT/DK2001/000122 WO2001062754A1 (en) | 2000-02-24 | 2001-02-22 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13662002A3 true SK13662002A3 (sk) | 2003-01-09 |
Family
ID=8159208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1366-2002A SK13662002A3 (sk) | 2000-02-24 | 2001-02-22 | Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20020004604A1 (sk) |
| EP (1) | EP1259500A1 (sk) |
| JP (1) | JP2003524009A (sk) |
| KR (1) | KR20020080438A (sk) |
| CN (1) | CN1161350C (sk) |
| AU (1) | AU2001235357A1 (sk) |
| BE (1) | BE1012921A6 (sk) |
| BG (1) | BG107015A (sk) |
| BR (1) | BR0108947A (sk) |
| CA (1) | CA2400682A1 (sk) |
| EA (1) | EA005593B1 (sk) |
| FR (1) | FR2805813A1 (sk) |
| GR (1) | GR20010100097A (sk) |
| HK (1) | HK1054378B (sk) |
| HR (1) | HRP20020743A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0300078A3 (sk) |
| IE (1) | IES20010143A2 (sk) |
| IL (1) | IL151339A0 (sk) |
| IS (1) | IS6512A (sk) |
| IT (1) | ITMI20010385A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA02008230A (sk) |
| NL (1) | NL1017414C1 (sk) |
| NO (1) | NO20024007L (sk) |
| PL (1) | PL357178A1 (sk) |
| SK (1) | SK13662002A3 (sk) |
| TR (1) | TR200202048T2 (sk) |
| UA (1) | UA71059C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001062754A1 (sk) |
| ZA (2) | ZA200206255B (sk) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| EA004033B1 (ru) | 1999-04-14 | 2003-12-25 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ATE355268T1 (de) | 1999-10-25 | 2006-03-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| CA2395404A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| IL150367A0 (en) | 1999-12-30 | 2002-12-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IL150561A0 (en) * | 2000-01-14 | 2003-02-12 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| NZ521204A (en) | 2000-03-13 | 2004-03-26 | H | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydroisobenzofurans for preparing citalopram, an anti depressant |
| HRP20020744A2 (en) | 2000-03-13 | 2004-12-31 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| PT1265882E (pt) | 2000-03-14 | 2004-06-30 | Lundbeck & Co As H | Metodo para preparacao de citalopram; composto e citalopram |
| CN1418206A (zh) | 2000-03-16 | 2003-05-14 | H·隆德贝克有限公司 | 5－氰基－1－(4－氟苯基)－1,3－二氢异苯并呋喃的制备方法 |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| FI20011622L (fi) | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
| AU2001100405B4 (en) | 2000-12-22 | 2002-03-21 | H Lundbeck As | Process for the preparation of pure citalopram |
| ES2234797T3 (es) * | 2001-08-02 | 2005-07-01 | Infosint Sa | Procedimiento para la preparacion de citalopram partiendo de 5-formilftalida. |
| WO2004016602A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts |
| US8539533B2 (en) * | 2003-03-07 | 2013-09-17 | Siemens Enterprise Communications, Inc. | System and method for digital personal video stream manager |
| WO2004085416A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| JP2006176490A (ja) * | 2004-11-29 | 2006-07-06 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ５−フタランカルボニトリル及びシタロプラムの製造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| EA004033B1 (ru) * | 1999-04-14 | 2003-12-25 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| US6310222B1 (en) * | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
-
2001
- 2001-02-19 IE IE20010143A patent/IES20010143A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 NL NL1017414A patent/NL1017414C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 FR FR0102341A patent/FR2805813A1/fr active Pending
- 2001-02-22 HR HR20020743A patent/HRP20020743A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 SK SK1366-2002A patent/SK13662002A3/sk unknown
- 2001-02-22 TR TR2002/02048T patent/TR200202048T2/xx unknown
- 2001-02-22 HK HK03106541.8A patent/HK1054378B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 GR GR20010100097A patent/GR20010100097A/el unknown
- 2001-02-22 WO PCT/DK2001/000122 patent/WO2001062754A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 EP EP01907388A patent/EP1259500A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-22 CN CNB018055192A patent/CN1161350C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-22 IL IL15133901A patent/IL151339A0/xx unknown
- 2001-02-22 EA EA200200900A patent/EA005593B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 UA UA2002086988A patent/UA71059C2/uk unknown
- 2001-02-22 KR KR1020027011113A patent/KR20020080438A/ko not_active Ceased
- 2001-02-22 BR BR0108947-1A patent/BR0108947A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 HU HU0300078A patent/HUP0300078A3/hu unknown
- 2001-02-22 CA CA002400682A patent/CA2400682A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-22 AU AU2001235357A patent/AU2001235357A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-22 BE BE2001/0118A patent/BE1012921A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 PL PL01357178A patent/PL357178A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 MX MXPA02008230A patent/MXPA02008230A/es unknown
- 2001-02-22 JP JP2001562536A patent/JP2003524009A/ja active Pending
- 2001-02-26 US US09/794,755 patent/US20020004604A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-26 IT IT2001MI000385A patent/ITMI20010385A1/it unknown
-
2002
- 2002-08-06 ZA ZA200206255A patent/ZA200206255B/en unknown
- 2002-08-20 BG BG107015A patent/BG107015A/bg unknown
- 2002-08-20 IS IS6512A patent/IS6512A/is unknown
- 2002-08-21 ZA ZA200206699A patent/ZA200206699B/xx unknown
- 2002-08-22 NO NO20024007A patent/NO20024007L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-08-23 US US10/228,388 patent/US20030083508A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-01 US US10/286,407 patent/US20030114692A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK13662002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt | |
| SK285813B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt | |
| JP2002509864A (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| SK6822000A3 (en) | Obsahom a medziprodukty method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates | |
| US6768011B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| AU2001258239B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| AU2001258239A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| SK287140B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukt na jeho výrobu | |
| KR100821912B1 (ko) | 시탈로프람의 제조 방법 | |
| HK1054939A (en) | Method for the preparation of citalopram |