KR100821912B1

KR100821912B1 - 시탈로프람의 제조 방법

Info

Publication number: KR100821912B1
Application number: KR1020027015141A
Authority: KR
Inventors: 한스 피터슨; 댄서로버트
Original assignee: 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Priority date: 2000-05-12
Filing date: 2001-05-10
Publication date: 2008-04-16
Also published as: KR20020095259A

Abstract

시탈로프람을 제공하기 위하여 산화제와 화학식 5-아미노메틸-1-(3-디메틸아미노-프로필)-1-(4-플루오로-페닐)-1,3-디히드로-이소벤조푸란의 화합물과의 반응을 포함하는 시탈로프람의 제조 방법.

시탈로프람, 이소벤조푸란, 산화제, 항우울제

Description

시탈로프람의 제조 방법{ METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM}

본 발명은 잘 알려진 항 우울 약제 시탈로프람, 즉 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴의 제조 방법에 관한 것이다.

시탈로프람은 잘 알려진 항 우울 약제인데, 수년동안 현재 시장에 나와 있고 하기 구조를 갖는다:

그것은 선택적인 중추신경계에 작용하는 세로토닌(5-히드록시트립타민; 5-HT)재흡수 억제제이고, 따라서 항 우울 활성을 갖는다. 그 화합물의 항 우울 활성이 수개의 간행물, 예를 들면, J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 및 A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486에 보고 되었다. 그 화합물은 치매 및 뇌혈관 장애의 치료에 효과를 보이는 것으로 EP-A 474580에 또한 개시되었다.

시탈로프람은 US 4,136,193의 대응 출원인 DE 2,657,013에서 최초로 개시되었다. 이 특허공보는 한 방법에 의한 시탈로프람의 제조를 설명하고 시탈로프람의 제조를 위해 사용될 수 있는 더 이상의 방법을 개략적으로 설명한다.

설명된 방법에 따르면, 대응하는 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴을 축합제로서의 메틸술피닐메티드의 존재하에 3-(N,N-디메틸아미노)프로필-클로라이드와 반응시킨다. 출발물질은 대응하는 5-브로모 유도체로 부터 시안화 제 1 구리와의 반응에 의해 제조하였다.

단지 일반적인 용어로 개략적으로 설명된 방법에 따르면, 시탈로프람은 탈수제의 존재하에 화학식 II의 고리 닫힘후 5-브로모 기를 시안화 제 1 구리와 교환시킴으로써 얻을수 있다:

화학식 II의 출발물질은 5-브로모프탈리드로 부터 두 연속적인 그리그나드 반응(Grignard reactions), 즉, 각각 4-플루오로페닐 마그네슘 클로라이드 및 N,N-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드와의 반응에 의해 얻는다.

시탈로프람의 제조를 위한 새롭고 놀라운 방법 및 중간체가 미국특허 번호 4,650,884에 기술되었는데, 그것에 의하면 화학식 III의 중간체를 강 황산과의 탈수에 의한 고리 닫힘 반응을 시켜서 시탈로프람을 얻는다.

화학식 III의 중간체는 5-시아노프탈리드로 부터 두 연속적인 그리그나드 반응, 즉, 각각 4-플루오로페닐 마그네슘 할로게나이드 및 N,N-디메틸아미노프로필 마그네슘 할로게나이드와의 반응에 의해 제조하였다.

더 이상의 방법이 국제특허출원 번호 WO 98019511, WO98019512 및 WO98019513에서 개시되었다. WO98019512 및 WO98019513은 5-아미노-, 5-카르복시- 또는 5-(sec. 아미노카르보닐)프탈리드를 두 연속적인 그리그나드 반응, 고리 닫힘 및 결과적인 1,3-디히드로이소벤조푸란 유도체를 대응하는 5-시아노 화합물, 즉, 시탈로프람으로 전환 되도록 하는 방법에 관한 것이다. 국제특허출원 번호 WO 98019511은 시탈로프람의 제조 방법을 개시하는데, 여기서는 4-치환된-2-히드록시메틸페닐-(4-플루오로페닐)메탄올 화합물을 고리 닫힘이 되도록 하고 결과적인 5-치환된-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란을 대응하는 5-시아노 유도체로 전환시키고 이것을 (3-디메틸아미노)프로필할로게나이드로 알킬화 하여 시탈로프람을 얻는다.

끝으로, 시탈로프람의 개개의 거울상 이성질체를 제조하는 방법이 미국특허 번호 4,943,590에 개시되어 있고, 그로 부터 또한 화학식 III의 중간체의 고리 닫힘을 염기와의 불안정한 에스테르를 통해 실시할수 있는 것으로 나와 있다.

시탈로프람을 편리한 출발물질을 사용하여 신규한 유리하고 안전한 과정에 의해 제조할 수 있다는 것이 이제, 놀랍게도 밝혀졌다.

발명의 개요

따라서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물을 구리(I) 및 O₂ 또는 NiSO₄ 및 K₂S ₂O₈과 같은 적당한 산화제와 반응시켜 화학식 I의 시탈로프람을 얻고, 이것을 염기 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염으로서 단리하는 것을 포함하는 신규한 시탈로프람의 제조 방법에 관한 것이다.

(화학식 I)

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.

또다시 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의하여 제조된 염기 또는 그것의 어떤 편리한 염으로서의 시탈로프람을 포함하는 항 우울 제약학적 조성물에 관한 것이다.

더욱이, 본 발명에 따르면, 화학식 IV의 화합물은 여러가지 방법들에 의해 제조될 수 있다.

이러한 방법들중의 하나는 하기 단계들을 포함한다:

6-카르복시-3-(4-플루오로페닐)프탈리드를 탈수제, 바람직하게는 SOCl₂의 존 재하에 알코올, R-OH(여기서, R은 바람직하게는 저급 알킬, 가장 바람직하게는 Me)와 반응시킨다.

화학식 VI의 결과적인 화합물은 하기 화합물과 알킬화 시킨다.

상기 화합물에서, X는 적당한 염기의 존재하에서의 이탈기이다. X는 바람직하게는 할로겐 또는 술포네이트이다.

선택적으로, 알킬화 반응은 단계적인 알킬화이다. 이 경우에, 화학식 VI의 결과적인 화합물을 하기 화학식

(상기식에서, X'는 적당한 이탈기이고 R'는 -CH₂-O-Pg, -CH₂-NPg₁-Pg₂, -CO-N(CH₃)₂, -CH(OR¹)(OR²), -C(OR⁴)(OR⁵)(OR ⁶) 또는 -COOR³이고, 여기서 Pg는 알코올기에 대한 보호기이고, Pg₁ 및 Pg₂는 아미노기에 대한 보호기이고, R¹ 및 R²는 알킬기이거나 R¹ 과 R²가 함께 탄소수 2 내지 4의 사슬을 형성하고, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아랄킬이다)을 가지는 화합물로 알킬화하여 화학식 XVIII

(상기식에서, R'는 상기에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 형성시키고, 다음에 R'기를 디메틸아미노메틸기로 전환시킨다.

화학식 VII의 결과적인 화합물을 LiAlH₄, Red-Al, AlH₃ 또는 NaBH₄의 활성화된 형태, 예를 들면, NaBH₄, Me₂SO₄; NaBH₄, I₂; NaBH₄, BF₃.Et₂O; 또는 B₂H₆와 같은 환원제와 반응시킨후 산이나 또 다른 탈수제로 처리하여 고리 닫힘을 수행하여 화학식 VIII의 화합물을 형성시킨다.

화학식 VIII의 알코올은 편리하게는 토실클로라이드 또는 메실클로라이드에 의하여 활성화시켜 대응하는 치환된 술포네이트를 형성시키거나 알코올을 대응하는 벤질 할라이드로 전환시킨다. 이 전환은 바람직하게는 SOBr₂ 또는 SOCl₂로 실시한다.

대응하는 술포네이트 또는 할라이드는 액체 암모니아와 반응 시켜 직접 화학식 IV의 화합물로 전환시키거나;

또는 프탈이미드의 금속 염, 바람직하게는 칼륨 프탈이미드와의 반응후 NH₂NH₂로 처리하거나알코올중의 아민, 즉, R⁸NH₂/R ⁹-OH(여기서, R⁸ 및 R⁹는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다), 예를 들면, 에탄올중의 메틸아민으로 처리하거나;

또는 금속 아지드, MN₃(M은 바람직하게는 Na 또는 K)와의 반응후 Pd/C 및 H₂와 같은 환원제 또는 LiAlH₄ 나 NaBH₄ 또는 그것의 활성화된 형태와 같은 수화물 공급원으로 처리하여 화학식 IV의 화합물로 전환시킨다.

화학식 IV의 화합물의 또 다른 제조 방법은 하기 단계들을 포함한다:

6-카르복시-3-(4-플루오로페닐)프탈이미드는 편리하게는 티오닐클로라이드와 같은 탈수제와 반응시킨 후 결과적인 활성화된 산 유도체를 가아민분해 시킨다.

화학식 IX의 결과적인 화합물을 하기 화합물로 알킬화 시킨다.

상기 식에서, X는 적당한 염기의 존재하에서의 이탈기이다. X는 바람직하게는 할로겐 또는 술포네이트이다.

선택적으로, 알킬화 하는 반응은 상기에서 설명된 단계적인 알킬화와 유사한 단계적인 알킬화이다.

화학식 X의 결과적인 화합물을 LiAlH₄, Red-Al, AlH₃ 또는 NaBH₄의 활성화된 형태, 예를 들면, NaBH₄, Me₂SO₄; NaBH₄, I₂; NaBH ₄, BF₃.Et₂O; 또는 B₂H₆와 같은 환원제와 반응시킨후 산이나 또 다른 탈수제로 처리하여 고리 닫힘을 수행하여 화학식 IV의 화합물을 형성시킨다.

화학식 IV의 화합물의 세번째 제조 방법에 따르면, 6-카르복시-3-(4-플루오로페닐)프탈리드의 대응하는 6-시아노 치환된 유도체를 제조한다.

카르복시 유도체는 SOCl₂와 반응시킨 후 암모니아 및 최종적으로 SOCl₂와 같은 탈수제로 처리하여 화학식 XI의 시아노 유도체를 제조하거나;

또는 산의 존재하에 알코올 R-OH와 반응시킨후 암모니아로 처리하고 최종적으로 SOCl₂와 반응시키거나;

또는 원-포트 공정으로, 예를 들면, SO₂(NH₂)₂, SOCl₂ 및 술폴란과 반응시키거나, 또는 tert-부틸아민, POCl₃와 같은 탈수제 및 톨루엔과 같은 적당한 용매와 반응시켜 상기 화학식 XI의 시아노 유도체를 제조한다.

화학식 XI의 결과적인 화합물은 하기 화합물로 알킬화 시킨다.

선택적으로, 알킬화 반응은 상기에서 설명된 단계적인 알킬화와 유사한 단계적인 알킬화이다.

화학식 XII의 결과적인 화합물을 LiAlH₄, Red-Al, AlH₃ 또는 NaBH₄의 활성화된 형태, 예를 들면, NaBH₄, Me₂SO₄; NaBH₄, I₂; NaBH₄, BF₃.Et₂O; 또는 B₂H₆와 같은 환원제와 반응시킨후 산으로 처리하여 고리 닫힘을 수행하여 화학식 IV의 화합물을 형성시킨다.

상기에서 설명된 반응에 대한 다른 반응 조건, 용매등은 그와 같은 반응에 대한 종래의 조건들이고 당업자에 의하여 쉽게 결정될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 V의 신규한 중간체를 제공한다.

더 이상의 양태에서, 본 발명은 화학식 V의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.

화학식 V의 중간체를 제조하는 한 단계적 방법을 아래에 설명한다:

상업적으로 이용할 수 있는 화합물인 m-크실렌 및 p-플루오로벤조일 클로라이드를 AlCl₃의 존재하에 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 얻는다. 이 화합물을 과망간산염, 바람직하게는 KMnO₄ 또는 NaMnO₄로 산화시켜 화학식 XIII의 결과적인 화합물을 얻고, 이것을 최종적으로 산, 바람직하게는 아세트산에서 Zn과 편리하게 반응시킨다.

택일적으로, 화학식 IV의 화합물을 하기 단계적인 공정에 의하여 화학식 XIII의 화합물로 부터 제조한다.

화학식 XIII의 화합물을 LiAlH₄, Red-Al, AlH₃ 또는 NaBH₄의 활성화된 형태, 예를 들면, NaBH₄, Me₂SO₄; NaBH₄, I₂; NaBH₄, BF₃.Et₂O; 또는 B₂H₆와 같은 환원제와 반응시킨후 산으로 처리하여 고리 닫힘을 수행하여 화학식 XV의 화합물을 형성시킨다.

화학식 XV의 알코올을 편리하게는 토실클로라이드 또는 메실클로라이드에 의하여 활성화시켜 대응하는 치환된 술포네이트를 형성시키거나, 또는 알코올을 대응 하는 벤질 할라이드로 전환시킨다. 이 전환은 바람직하게는 SOBr₂ 또는 SOCl₂로 실시한다.

대응하는 술포네이트 또는 할라이드는 액체 암모니아와 반응 시켜 직접적으로 화학식 XVII의 화합물로 전환시키거나;

또는 프탈이미드의 금속 염, 바람직하게는 칼륨 프탈이미드와의 반응후 NH₂NH₂로 처리하거나 또는 알코올중의 아민, 즉, R⁸NH₂/R⁹-OH(여기서, R⁸ 및 R⁹는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다), 예를 들면, 에탄올중의 메틸아민으로 처리하거나;

또는 금속 아지드, MN₃(M은 바람직하게는 Na 또는 K)와의 반응후 Pd/C 및 H₂와 같은 환원제 또는 LiAlH₄ 나 NaBH₄ 또는 그것의 활성화된 형태와 같은 수화물 공급원으로 처리하여 화학식 XVII의 화합물로 전환시킨다.

화학식 XVII의 결과적인 화합물을 하기 화합물로 알킬화 시킨다.

선택적으로, 알킬화 및 시아노 유도체로의 전환 단계들은 반대 순서이고 따 라서 시아노 유도체로의 전환을 알킬화 전에 수행한다.

명세서 및 청구항들에 걸쳐, 용어 저급 알킬 또는 C_1-6 알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2,2-디메틸-1-에틸 및 2-메틸-1-프로필과 같은 탄소수 1 내지 6을 갖는 분지형의 또는 비분지형의 알킬기를 말한다.

유사하게, 알케닐 및 알키닐은 각각 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐과 같은 한개의 이중 결합 및 삼중 결합 각각을 포함하는 탄소수 2 내지 6을 갖는 그와 같은 기를 말한다.

용어 아릴은 페닐 및 나프틸, 특히 페닐과 같은 단일- 또는 두 고리 탄소환 방향족기를 말한다.

용어 아랄킬은 아릴-알킬을 말하는데, 여기에서 아릴 및 알킬은 상기에서 설명된 바와 같다.

할로겐은 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

화학식 I의 화합물은 유리 염기로서 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 산 부가 염으로서 이용할 수 있다. 산 부가 염으로서, 유기 또는 무기산과 형성된 그와 같은 염을 이용할 수 있다. 그와 같은 유기염의 예는 8-할로테오필린, 예를 들어, 8-브로모테오필린 외에 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코브산, 숙신산, 옥살산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라 콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠 술폰산 및 테오필린 아세트산과의 염들이다. 그와 같은 무기염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과의 염들이다.

화합물의 산 부가 염은 업계에서 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있다. 염기를 아세톤 또는 에탄올과 같은 수 혼화성 용매에서 계산된 양의 산과 반응시킨후 농축 및 냉각에 의하여 염을 단리하거나 에틸에테르, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 수 비혼화성 용매에서 과량의 산과 반응시키면, 염은 자발적으로 분리된다.

본 발명의 제약학적 조성물은 어떤 적당한 방법 및 어떤 적당한 형태로, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말 또는 시럽의 형태로 경구적으로 또는 통상적인 주사용 멸균 용액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 제약학적 조성물은 업계의 종래 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 정제는, 활성 성분을 통상의 보조제 및/또는 희석제와 혼합한후 혼합물을 종래의 정제화 기계에서 압착시켜 제조할 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예들은 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 스테아르산 마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 고무등을 포함한다. 어떤 다른 보조제 또는 첨가제, 색소, 방향제, 보존제등을, 그들이 활성 성분과 적합하다면, 이용할 수 있다.

주사용 용액은 활성 성분 및 가능한 첨가제를 주사용 용액, 바람직하게는 멸균수의 일부에 용해하고 용액을 원하는 부피로 조절하고 용액을 멸균하고 그것을 적당한 앰플 또는 바이얼에 충전시켜 제조할 수 있다. 강장제, 보존제, 항산화제와 같은 업계에서 관습적으로 사용되는 어떤 적당한 첨가제를 첨가할 수 있다.

본 발명을 하기 실시예에 의하여 더 설명한다.

실시예 1

5-아미노메틸-1-(3-디메틸아미노-프로필)-1-(4-플루오로-페닐)-1,3-디히드로-이소벤조푸란

1-(3-디메틸아미노-프로필)-1-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-카르보니트릴(5.4g, 16.2mmol)을 건조 THF(5 mL)에 용해하고 건조 에테르(50 mL)로 희석하였다. 이 용액을 건조 에테르(150 mL)중의 수소화 알루미늄 리튬(2.5g, 65mmol)의 환류 현탁액에 10 내지 15분에 걸쳐 적가하였고, 그후 결과적인 현탁액을 4시간 더 환류로 가열시켰다 . 용액을 실온으로 냉각시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 최소량의 물로 퀀칭하고 결과적인 용액/현탁액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 고체 케이크를 THF로 세척하였다. 합한 여과액을 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 톨루엔(200 mL)에 용해하고 황산 수용액(10 ml, 70% v/v)과 함께 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 수성 암모니아 용액(25% w/v)을 첨가하여 pH를 9 이상으로 조절하였다. 톨루엔을 분리하고 수상을 더 이상의 톨루엔으로 추출하였다. 합한 톨루엔 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물(4.4g, 84%)을 얻었다. ¹H NMR(CDCl₃):δ 1.25-1.40(m, 1H), 1.40-1.55(m, 1H), 2.11(ddd, 1H), 2.13(t, 3H), 2.15(ddd, 1H), 2.21(t, 2H), 3.85(s, 2H), 5.11(d, 1H), 5.14(d, 1H), 6.96(t, 2H), 7.15(s, 1H), 7.21(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.45(dd, 2H).

실시예 2

시탈로프람, HBr

피리딘 (150 mL)중의 5-아미노메틸-1-(3-디메틸아미노-프로필)-1-(4-플루오로-페닐)-1,3-디히드로-이소벤조푸란(10g, 30mmol) 및 5Å 분자체(24g)의 혼합물을 60℃에서 산소 분위기하에 교반하였다. 염화 구리(I)(1.8g, 1.8mmol)를 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 염화 구리(I)(1.8g, 1.8mmol)를 더 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음위에 붓고 수성 암모니아 용액(25% w/v)을 첨가하여 혼합물의 pH를 9 이상으로 조절하였다. 용액을 톨루엔으로 희석하고 여과하였다. 유기 상을 분리하고 그 수상을 더 이상의 톨루엔으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헵탄으로 처리하고 증발시켜 오일(11.1g)을 얻었다. 이 오일을 아세톤에 용해시키고 수성 브롬화수소산(7 ml, 47% w/v)으로 처리하였다. 용액을 증발시키고 잔류물을 이소-프로판올(100 mL)에 용해시켰다. 용액을 밤새 교반하였다. 결과적인 침전물을 여과하고 건조시켜 백색 분말로서 시탈로프람의 HBr염(8.2g, 66%)을 얻었다. 여과액을 증발시키고 오일상 잔류물을 에테르와 함께 흔들고 밤새 방치하였다. 용액의 여과로 갈색 고체로서 더 이상의 시탈로프람의 HBr염(1.7g, 14%)을 얻었다. ¹H NMR(d⁶-DMSO):δ 1.35-1.50(m, 1H), 1.50-1.60(m, 1H), 2.25(t, 2H), 2.69(s, 3H), 3.00-3.10(m, 2H), 5.17(d, 1H), 5.25(d, 1H), 7.18(t, 2H), 7.61(dd, 2H), 7.77(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.83(s, 1H), 9.27(bs, 1H).

실시예 3

1-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-카르복실산 메틸 에스테르

티오닐 클로라이드(25 mL)중의 1-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-카르복실산(1g, 3.7mmol)의 교반된 현탁액을 환류로 25분간 가열시켰는데, 그 시간 동안 고체가 용해되었다. 다음에 티오닐 클로라이드를 증발시키고 잔류물을 톨루엔에 용해시키고 다시 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(25 mL)에서 밤새 교반하였는데, 그 시간 동안에 무거운 침전물이 형성 되었다. 용매를 증발시키고 잔류물을 수성 암모니아 용액(25% w/v)과 톨루엔 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(0.97g, 92%)을 얻었다. ¹H NMR(d⁶-DMSO):δ 3.92(s,3H), 6.85(s,1H), 7.26(t,2H), 7.42(dd,2H), 7.61(d,1H), 8.31(dd,1H), 8.36(s,1H).

실시예 4

1-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-카르복실산 아미드

티오닐 클로라이드(25 mL)중의 1-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-1,3-디히드로-이 소벤조푸란-5-카르복실산(1g, 3.7mmol)의 교반된 현탁액을 환류로 25분간 가열하였는데, 그 시간 동안 고체가 용해되었다. 다음에 티오닐 클로라이드를 증발시키고 잔류물을 톨루엔에 용해시키고 다시 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(15 mL)에 용해시키고 에테르 중의 암모니아 용액으로 처리하고 무거운 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 밤새 교반하고, 톨루엔 및 수성 암모니아 용액으로 희석시키고 여과하였다.잔류물을 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(0.8g, 80%)을 얻었다. ¹H NMR(d⁶-DMSO):δ 6.81(s,1H), 7.25(t,2H), 7.40(dd,2H), 7.54(d,1H), 7.59(bs,1H), 8.24(bs,1H), 8.24(dd,1H), 8.42(s,1H).

실시예 5

1-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-카르보니트릴

티오닐 클로라이드(40 mL) 및 DMF(0.25 mL) 중의 1-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-카르복실산 아미드(13.6g, 0.05몰)의 현탁액을 환류로 2시간 동안 가열시켰다 . 다음에 티오닐 클로라이드를 증발시키고 잔류물을 뜨거운 IPA(100 mL)에 용해시켰다. 냉각시 표제 화합물의 결정이 형성되었다. 수율: 7.8g(62%). ¹H NMR(d⁶-DMSO):δ 6.87(s,1H), 7.26(t,2H), 7.42(dd,2H), 7.58(d,1H), 8.18(dd,1H), 8.48(s,1H).

실시예 6

5-브로모메틸-1-(4-플루오로-페닐)-1,3-디히드로-이소벤조푸란

톨루엔(20 mL)중의 5-히드록시메틸-1-(4-플루오로-페닐)-1,3-디히드로-이소 벤조푸란(2g, 8.2 mmol)의 현탁액을 고체가 용해 될때 까지 가열시켰다 . 다음에 가열을 중단시켰다. 티오닐 브로마이드(2.2g, 10.6mmol)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 실리카(25g)를 첨가하고 혼합물을 여과하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄의 1:1 v/v 용액으로 세척하였다. 여과액을 증발시켜 Red-오렌지색 오일로서 표제 화합물(2.6g, 90%)을 얻었다. ¹H NMR(d⁶-DMSO):δ 4.72(s,2H), 5.11(d,1H), 5.28(d,1H), 6.17(s,1H), 7.04(d,1H), 7.17(t,2H), 7.33(d,1H), 7.38(dd,2H), 7.45(s,1H).

실시예 7

5-아미노메틸-1-(4-플루오로-페닐)-1,3-디히드로-이소벤조푸란

5-브로모메틸-1-(4-플루오로-페닐)-1,3-디히드로-이소벤조푸란(1.96g, 6.4mmol)을 질소/암모니아하에 액체 재-증류 암모니아(200 mL)내에서 -33℃에서 2.5일동안 교반하였다. 암모니아를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 와 수성 황산(2 M)의 혼합물과 함께 교반하였다. 다음에 수상을 수성 수산화 암모늄 용액(25% w/v)을 사용하여 pH 9 이상으로 염기화 시키고 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 노란-오렌지색 오일로서 표제 화합물(0.63g, 40%)을 얻었다. ¹H NMR(d⁶-DMSO):δ 3.72(s,2H), 5.09(d,1H), 5.25(dd,1H), 6.14(s,1H), 6.96(d,1H), 7.17(t,2H), 7.20(d,1H), 7.32(s,1H), 7.36(dd,2H).

실시예 8

시탈로프람

디클로로메탄(10mL)중의 5-아미노메틸-1-(3-디메틸아미노-프로필)-1-(4-플루오로-페닐)-1,3-디히드로-이소벤조푸란(0.5g, 1.5mmol)의 교반 용액에 중황산 칼륨 및 수산화나트륨의 수용액(19mL; 0.2M in K₂S₂O_8, 3.8mmol; 0.4M in NaOH, 7.6mmol)을 첨가한후 황산 니켈 수용액(1.5mL, 40mM, 61μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4일 동안 격렬하게 교반한후 셀리트를 통해 여과시켰다. 여과액을 수성 황산(2M) 및 톨루엔사이에 분배시켰다. 수층을 분리하고 수성 암모니아 용액(25% w/v)을 첨가하여 혼합물의 pH를 9이상으로 조절하였다. 용액을 톨루엔으로 추출하고 이 후자의 톨루엔 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 매우 엷은 황색 오일로서 시탈로프람의 유리 염기(0.35g, 70%)를 얻었다.

실시예 9

1-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-카르복실산

아연(38g, 0.58몰)을 아세트산(400mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 60℃로 가열하였다. 2,4-디카르복시-4'-플루오로-벤조페논(21g, 0.075몰)을 5 그램의 부분으로 첨가하였다. 첨가후에, 반응 혼합물을 환류온도에서 2시간 동안 가열하였다. 현탁액을 그것이 여전히 뜨거운 동안에 여과하였다. 여과액을 얼음 물(1 kg)에 첨가하고 표제 화합물을 여과에 의하여 단리하였다. 수율 17.8g(90%). ¹H NMR(d⁶-DMSO):δ 6.84(s,1H), 7.17(t,2H), 7.43(dd,2H), 7.59(d,1H), 8.31(d,1H), 8.35(s,1H).

Claims

화학식 IV의 화합물

(화학식 IV)

을 Cu(I) 유도체, NiSO₄ 또는 K₂S₂O₈ 로부터 선택되는 산화제와 반응시켜

화학식 I의 시탈로프람

(화학식 I)

을 제공하고 이것을 염기 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염으로서 단리하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 시탈로프람의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 화학식 IV의 중간체는 화학식 VIII의 알코올을 치환된 술포네이트에 의해 활성화시키거나 상기 알코올을 벤질 할라이드나 또다른 활성화된 유도체로 전환시킨후 가아민분해시켜 화학식 IV의 화합물을 형성함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.

(화학식 IV)
제 2 항에 있어서, 화학식 VIII의 중간체는, 화학식 VII의 화합물을 LiAlH₄, Red-Al, AlH₃, 또는 NaBH₄의 활성화된 형태(여기에서 상기 활성화된 형태는 NaBH₄, Me₂SO₄; NaBH₄, I₂; NaBH₄, BF₃.Et₂O; 또는 B₂H₆로부터 선택됨)로부터 선택되는 환원제와 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3 항에 있어서, 화학식 VII의 중간체는, 화학식 VI의 화합물을 알킬화 함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서, 화학식 VI의 중간체는, 화학식 V의 화합물을 SOCl₂, POCl₃ 또는 산으로부터 선택되는 탈수제의 존재하에 알코올 R-OH와 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 화학식 IV의 중간체는, 화학식 X의 화합물을 LiAlH₄, Red-Al, AlH₃, 또는 NaBH₄의 활성화된 형태(여기에서 상기 활성화된 형태는 NaBH₄, Me₂SO₄; NaBH₄, I₂; NaBH₄, BF₃.Et₂O; 또는 B₂H₆로부터 선택됨)로부터 선택되는 환원제와 반응시킨후 고리 닫힘하여 화학식 IV의 화합물을 형성시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.

(화학식 IV)
제 6 항에 있어서, 화학식 X의 중간체는, 화학식 IX의 화합물을 알킬화 함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 7 항에 있어서, 화학식 IX의 중간체는, SOCl₂, POCl₃ 또는 산으로부터 선택되는 탈수제와 화학식 V의 화합물을 반응시킨후 그 결과의 활성화된 산 유도체를 가아민분해시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.

(화학식 V)
제 1 항에 있어서, 화학식 IV의 중간체는, LiAlH₄, Red-Al, AlH₃, 또는 NaBH₄의 활성화된 형태(여기에서 상기 활성화된 형태는 NaBH₄, Me₂SO₄; NaBH₄, I₂; NaBH₄, BF₃.Et₂O; 또는 B₂H₆로부터 선택됨)로부터 선택되는 환원제와 화학식 XII의 화합물을 반응시킨후 고리 닫힘하여 화학식 IV의 화합물을 형성시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.

(화학식 IV)
제 9 항에 있어서, 화학식 XII의 중간체는, 화학식 XI의 화합물을 알킬화 시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10 항에 있어서, 화학식 XI의 중간체는, 화학식 V의 화합물을 대응 시아노 치환된 화합물로 전환시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.

(화학식 V)
화학식 V의 화합물.

(화학식 V)
환원제와 화학식 XIII의 화합물과의 고리 닫힘 반응을 포함하며, 여기에서 환원제는 아세트산에서의 Zn인 것을 특징으로 하는 제 12 항의 중간체의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 화학식 IV의 중간체는, 화학식 XVII의 화합물을 알킬화 시켜, 화학식 IV의 화합물을 형성함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.

(화학식 IV)
제 14 항에 있어서, 화학식 XVII의 중간체는, 화학식 XVI의 화합물을 가아민분해함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 15 항에 있어서, 화학식 XVI의 중간체는, 치환된 술포네이트에 의해 화학식 XV의 알코올을 활성화시키거나 상기 알코올을 벤질 할라이드 또는 또다른 활성화된 유도체로 전환시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 16 항에 있어서, 화학식 XV의 중간체는 환원제와 화학식 XIII의 케톤을 반응시킨후 고리 닫힘하여 화학식 XV의 화합물을 형성함으로써 제조되며, 여기에서 환원제는 아세트산에서의 Zn인 것을 특징으로 하는 방법.

(화학식 XIII)
삭제
삭제