SK14592002A3 - Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a medziprodukty - Google Patents
Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a medziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- SK14592002A3 SK14592002A3 SK1459-2002A SK14592002A SK14592002A3 SK 14592002 A3 SK14592002 A3 SK 14592002A3 SK 14592002 A SK14592002 A SK 14592002A SK 14592002 A3 SK14592002 A3 SK 14592002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cyano
- compound
- group
- formula
- citalopram
- Prior art date
Links
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 10
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 10
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 claims description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- -1 methylsulfinyl methide Chemical compound 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Chemical group 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical group C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a medziprodukty
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobu prípravy dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, 1 -[3-(dimetylamino)propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúci vzorec
Je to selektívny, centrálne aktívny inhibítor spätnej absorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT), ktorý má taktiež antidepresívne účinky. Antidepresívny účinok zlúčeniny bol opísaný vo viacerých publikáciách, napr. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Ďalej v EP-A 474580 bolo uvedené, že zlúčenina je účinná pri liečení demencie a cerebrovaskulárnych porúch.
Citalopram bol prvýkrát opísaný v DE 2,657,013 zodpovedajúcom US patentu 4,136,193. V tomto patente sa opisuje spôsob prípravy citalopramu a načrtáva sa ďalší spôsob, ktorý môže byť použitý pri príprave citalopramu.
V opísanom spôsobe prípravy, reaguje zodpovedajúci 1-(4-fluórfenyl)-1,3dihydro-5-izobenzofuránkarbonitril s 3-(/V,/V-dimetylamino)propylchloridom v pritom-2nosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východiskový materiál bol pripravený zo zodpovedajúceho 5-brómderivátu reakciou s kyanidom med’ným.
V medzinárodnej patentovej prihláške číslo WO 98/019511 je opísaný spôsob priemyselnej výroby citalopramu, v ktorom sa 4-(kyano, alkyloxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-2-hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)metanolová zlúčenina podrobí cyklizácii. Výsledný 5-(alkyloxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán sa konvertuje na zodpovedajúci 5-kyanoderivát a 5-kyanoderivát sa potom alkyluje s (3-dimetylamino)propylhalogenidom, za získania citalopramu.
Teraz bolo prekvapivo zistené, že citalopram môže byť priemyselne vyrábaný novým výhodným spôsobom, v ktorom sa 5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán alkyluje so zlúčeninou, ktorá sa môže konvertovať na dimetylaminopropylovú skupinu.
Alkylačný spôsob podľa vynálezu je obzvlášť výhodný, pretože sa vyhne tvorbe vedľajších produktov polymerizáciou alkylačného činidla, pričom umožňuje redukciu množstva alkylačného činidla. Spôsob podľa vynálezu poskytuje vysoké výťažky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy citalopramu, ktorý zahrnuje redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca III
F (III) kde X je kyanoskupina alebo skupina, ktorá sa môže konvertovať na kyanoskupinu, a ak X nie je kyanoskupina, nasleduje konverzia X na kyanoskupinu a izolácia bázy citalopramu alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
-3V jednom uskutočnení vynálezu sa môže zlúčenina všeobecného vzorca III pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde X je určené vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca Ila
a ak X nie je kyanoskupina, môže nasledovať konverzia skupiny X na kyanoskupinu, potom nasleduje dehydratácia za vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca III a ak X nie je kyanoskupina, môže nasledovať konverzia skupiny X na kyanoskupinu.
V druhom uskutočnení môže byť zlúčenina všeobecného vzorca III pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I so zlúčeninou vzorca llb
a ak X nie je kyanoskupina, môže nasledovať konverzia skupiny X na kyanoskupinu, potom nasleduje dehydratácia, za vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca III a ak X nie je kyanoskupina, môže nasledovať konverzia skupiny X na kyanoskupinu.
V treťom uskutočnení môže byť zlúčenina všeobecného vzorca III pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I so zlúčeninou všeobecného vzorca llc
y.
(llc) r kde Y je vhodná odštiepiteľná skupina, za vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca V
F (V) a ak X nie je kyanoskupina, môže nasledovať konverzia skupiny X na kyanoskupinu, potom nasleduje peroxidácia dvojitej väzby za vytvorenia epoxidu a ak X nie je kyanoskupina, môže nasledovať konverzia skupiny X na kyanoskupinu, potom nasleduje reakcia s dimetylamínom alebo jeho soľou a následne dehydratácia za vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca III, a ak X nie je kyanoskupina, môže nasledovať konverzia skupiny X na kyanoskupinu.
Ďalej vynález poskytuje nové medziprodukty všeobecného vzorca III a všeobecného vzorca V.
Ďalej predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok s antidepresívnym účinkom, ktorý zahrnuje citalopram priemyselne vyrábaný spôsobom podľa predkladaného vynálezu.
Vhodnou odštiepiteľnou skupinou Y môže byť halogenid alebo sulfonát všeobecného vzorca -O-SO2-R0, kde R° je alkyl, alkenyl, alkinyl alebo nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl. Obvykle je R° metyl alebo p-metylfenyl.
Skupiny X, ktoré môžu byť konvertované na kyanoskupiny sa môžu vybrať zo skupiny zahrnujúcej halogén, -O-SO2-(CF)n-CH3, kde n je celé číslo 0 až 8, -CHO, -COOR', -COOR'R, -NHR', kde R' a R sú vodík, alkyl, alkenyl alebo alkinyl alebo nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl a R' je vodík alebo alkylkarbonyl alebo X je oxazolínová alebo tiazolínová skupina všeobecného vzorca VI
kde Ú je O alebo S;
R12 a R13 sú každý nezávisle vybraný z vodíka a alkylu, alebo R12 a R13 spoločne tvoria C2-5-alkylénový reťazec, čím tvoria spiro-kruh; R10 je vybrané z vodíka a alkylu, R11 je vybrané z vodíka, alkylu, karboxyskupiny alebo jej prekurzorovej skupiny, alebo R10 a R11 spoločne tvoria C2.5-alkylénový reťazec, čím tvoria spirokruh.
X môže byť akákoľvek iná skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu.
Alkylačný krok, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca lla, Ilb alebo llc sa primerane uskutočňuje tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí bázou, akou je napríklad LDA (lítiumdiizopropylamín), LiHMDS (lítiumhexametyldisilazán), NaH, NaHMDS (nátriumhexametyldisilazán), alebo alkoxidy kovov, akými sú napríklad NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOtercBu, KOtercBu a LiOtercBu v aprotickom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad THF (tetrahydrofurán), DMF (dimetylformamid), NMP (/V-metylpyrolidón), étery, ako napríklad dietyléter alebo dioxalán, toluén, benzén alebo alkány, alebo ich zmesi. Vytvorený anión potom reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca lla, Ilb alebo llc.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca I so zlúčeninou všeobecného vzorca lla, Ilb alebo llc sa výhodne uskutočňuje za podmienok bez prístupu vody.
Dehydratácia alkoholového medziproduktu, vytvoreného reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I so zlúčeninou vzorca lla alebo Ilb, za účelom vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môže uskutočňovať v prítomnosti akéhokoľvek vhodného dehydratačného činidla, napr. kyseliny para-toluénsulfónovej v toluéne alebo s SOCI2, POCI3, PCI5, anorganických kyselín, atď.
Peroxidácia alkénovej dvojitej väzby v zlúčeninách všeobecného vzorca V za účelom vytvorenia epoxidu sa môže uskutočniť použitím tercBuOOH, organických perkyselín, dimetyldioxiránu, NaOCI, l2/AgO, mikroorganizmov, atď. Po uskutočnení c -P C
-6reakcie s dimetylamínom alebo s jeho soľou, sa výsledná zlúčenina podrobí dehydratácii prostredníctvom akéhokoľvek dehydratačného činidla napr. kyseliny para-toluénsulfónovej v toluéne alebo s SOCI2, POCI3, PCI5l anorganických kyselín, atď.
Redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca III sa uskutočňuje v prítomnosti Pd/C, Pt/C alebo Rh/C ako katalyzátora.
Keď X je halogén alebo skupina CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n je celé číslo 0 až 8, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť prostredníctvom reakcie so zdrojom kyanidu, akým je napríklad KCN, NaCN, CuCN, ZN(CN)2 alebo (R15)4NCN, kde (R15)4 znamená štyri skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z vodíka a alkylu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, v prítomnosti paládiového katalyzátora a katalytického množstva Cu2+ alebo Zn2+, alebo Zn(CN)2 v prítomnosti paládiového katalyzátora. Konverzia zlúčeniny, kde X je halogén alebo skupina CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n je celé číslo 0 až 8 reakciou so zdrojom kyanidu v prítomnosti paládiového katalyzátora sa môže uskutočniť použitím postupu, opísaného vo WO 00/13648.
Keď X je Cl alebo Br, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť prostredníctvom reakcie so zdrojom kyanidu, akým je napríklad KCN, NaCN, CuCN, ZN(CN)2 alebo (R15)4NCN, kde (R15)4 znamená štyri skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z vodíka a alkylu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, v prítomnosti niklového katalyzátora. Konverzia zlúčeniny kde X je halogén alebo skupina CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n je celé číslo 0 až 8 reakciou so zdrojom kyanidu v prítomnosti niklového katalyzátora sa môže uskutočniť použitím postupu, opísaného vo WO 00/11926.
Reakcie sa môžu uskutočniť v prítomnosti akéhokoľvek bežného rozpúšťadla, ako je opísané v Sabakibara a kol., Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985 až 1990, (1988). Výhodnými rozpúšťadlami sú acetonitril, etylacetát, THF, DMF alebo NMP.
Ked je X oxazolín alebo tiazolín všeobecného vzorca VI môže sa konverzia na kyanoskupinu uskutočniť tak, ako je opísané vo WO 00/23431.
Keď X je CHO môže sa konverzia na kyanoskupinu uskutočniť konverziou formylovej skupiny na oxím alebo podobnú skupinu reakciou s činidlom R16-V-NH2,
-7kde R16 je vodík, alkyl, aryl alebo heteroaryl a V je O, N alebo S, po čom nasleduje dehydratácia s bežným dehydratačným činidlom, napríklad s tionylchloridom, so zmesou acetanhydrid/pyridín, pyridín/HCI alebo s chloridom fosforečným.
Výhodnými činidlami R16-V-NH2 sú hydroxylamín a zlúčeniny, v ktorých je R16 alkyl alebo aryl a V je N alebo O.
Keď je X skupina -COOH, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť cez zodpovedajúci chlorid alebo ester a amid kyseliny.
Chlorid kyseliny sa bežne získa pôsobením kyseliny s čistým POCI3, PCI5 alebo SOCI2 alebo vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad toluén alebo toluén obsahujúci katalytické množstvo Ν,Ν-dimetylformamidu. Ester sa získa pôsobením kyseliny s alkoholom v prítomnosti kyseliny, výhodne anorganickej kyseliny alebo Lewisovej kyseliny, akou je napríklad HCI, H2SO4, POCI3 alebo SOCI2. Alternatívne sa ester môže získať z chloridu kyseliny reakciou s alkoholom. Ester alebo chlorid kyseliny sa potom konvertuje na amid amidáciou s amoniakom alebo alkylamínom, výhodne s terc-butylamínom.
Konverzia na amid sa môže taktiež získať prostredníctvom reakcie esteru s amoniakom alebo alkylamínom pod tlakom a zohrievaním.
Amidová skupina sa potom konvertuje na kyanoskupinu prostredníctvom dehydratácie. Dehydratačným činidlom môže byť akékoľvek vhodné dehydratačné činidlo a optimálne činidlo môže byť jednoducho určené odborníkom v danej oblasti techniky. Príkladmi vhodných dehydratačných činidiel sú SOCI2, POCI3 a PCI5, výhodne SOCI2.
V obzvlášť výhodnom uskutočnení reaguje karboxylová kyselina s alkoholom, výhodne etanolom, v prítomnosti POCI3 za účelom dosiahnutia zodpovedajúceho esteru, ktorý potom reaguje amoniakom, aby tak poskytol zodpovedajúci amid, ktorý potom následne reaguje s SOCI2 v toluéne obsahujúcom katalytické množstvo N,Ndimetylformamidu.
Alternatívne môže zlúčenina, v ktorej X je skupina -COOH reagovať s chlórsulfonylizokyanátom za vytvorenia nitrilu alebo môže sa na ňu pôsobiť dehydratačným činidlom a sulfónamidom tak, ako je to opísané vo WO 00/44738.
Keď je X skupina -NHR’, kde R' je vodík, konverzia na kyanoskupinu sa výhodne uskutočňuje prostredníctvom diazotácie a potom nasleduje reakcia s CN'.
-8Najvýhodnejšie sa použije NaNO2 a CuCN a/alebo NaCN. Keď je R' alkylkarbonyl, zlúčenina sa najprv podrobí hydrolýze, čím sa získa zodpovedajúca zlúčenina, v ktorej je R' H, ktorý sa potom konvertuje tak, ako je uvedené vyššie. Hydrolýza sa môže uskutočniť buď v kyslom alebo v zásaditom prostredí.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je halogén sa môžu pripraviť tak, ako je opísané v GB 1526331, zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je CF3-(CF2)n-SO2-O- sa môžu pripraviť analogicky ako zlúčeniny opísané vo WO 99/00640, zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je oxazolínová alebo tiazolínová skupina môžu byť pripravené analogicky ako zlúčeniny opísané vo WO 00/23431, zlúčeniny v ktorých X je formaldehyd sa môžu pripraviť analogicky ako zlúčeniny opísané vo WO 99/30548, zlúčeniny, kde X je skupina -COOH a ich estery alebo amidy sa môžu pripraviť analogicky ako zlúčeniny opísané vo WO 98/19511 a zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je skupina -NHR' sa môžu pripraviť analogicky ako zlúčeniny opísané vo WO 98/19512.
Reakčné podmienky, rozpúšťadlá, atď. použité v reakciách opísaných vyššie sú konvenčnými podmienkami pre takéto reakcie a môžu byť jednoducho určené odborníkom v danej oblasti techniky.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je kyanoskupina sa môžu pripraviť postupom opísaným v US patente č. 4,136,193 alebo postupom opísaným vo WO 98/019511.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ila, Ilb a llc sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť z komerčne dostupných východiskových zlúčenín použitím bežných postupov.
Citalopram je na trhu ako antidepresívne liečivo vo forme racemátu. Avšak v blízkej budúcnosti bude na trh taktiež uvedený účinný S-enantiomér citalopramu.
S-citalopram sa môže pripraviť separáciou opticky aktívnych izomérov pomocou chromatografie.
V opise a v patentových nárokoch, výraz alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s jedným až šiestimi uhlíkovými atómami, ako je napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2dimetyl-1-etyl a 2-metyl-1-propyl.
r p p p r p
Γ Γ I p r p c t ľ ' C r
-9Podobne, alkenyl a alkinyl znamenajú také skupiny s jedným až šiestimi uhlíkovými atómami, ktoré obsahujú jednu dvojitú alebo trojitú väzbu, ako je napríklad etenyl, propenyl, butenyl, etinyl, propinyl a butinyl.
Výraz aryl znamená mono- alebo bicyklickú aromatickú skupinu, ako je napríklad fenyl alebo naftyl, obzvlášť fenyl.
Výraz aralkyl znamená aryl-alkyl, kde aryl a alkyl je určený vyššie.
Nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl a aralkyl znamená arylovú a aralkylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami.
Halogén znamená chlór, bróm alebo jód.
Citalopram môže byť použitý ako voľná báza, výhodne v kryštalickej forme, alebo ako jej farmakologicky prijateľná adičná soľ s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinou môžu byť použité soli vytvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príklady takýchto organických solí sú soli s maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, oxálovou, b/s-metylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou kyselinou, rovnako ako s 8-halogénteofylínmi, napríklad 8-brómteofylínom. Príklady anorganických solí sú tie s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.
Adičné soli s kyselinou týchto zlúčenín môžu byť pripravené spôsobmi známymi v danej oblasti techniky. Báza reaguje buď s vypočítaným množstvom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad acetón alebo etanol, s následnou izoláciou soli koncentráciou a ochladením, alebo s prebytkom kyseliny v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou, ako je napríklad etyléter, etylacetát alebo dichlórmetán, so soľou spontánne sa uvoľňujúcou.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu môže byť podávaný akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme bežného sterilného roztoku pre injekciu.
c c e r «· r c í f' r c .
r >·. - r. . r (
C r r i .·
- - r r. λ r n
-10Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu môže byť pripravený spôsobmi bežnými v danej oblasti techniky. Napríklad, tablety môžu byť pripravené zmiešaním aktívnej zložky s bežným adjuvans a/alebo rozpúšťadlami a následne stlačením zmesi v bežnom tabletovacom stroji. Príklady adjuvans alebo rozpúšťadiel zahrnujú: kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobne. Iné adjuvans alebo prídavné farbivá, arómy, konzervačné látky atď. môžu byť použité za predpokladu, že sú zlúčiteľné s aktívnymi zložkami.
Roztoky pre injekcie môžu byť pripravené rozpustením aktívnych zložiek a prípadných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne sterilnej vode, doplnením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampúl alebo fľaštičiek. Môže byť pridaná každá požadovaná prísada bežne používaná v tejto oblasti techniky, napríklad tonické činidlá, konzervačné látky, antioxidanty a podobne.
Vynález je ďalej doložený nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vvnálezu
Príklad 1
Roztok 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (4,8 g, 0,02 mol) v THF (50 ml) sa po kvapkách pridal k roztoku LDA (butyllítium 1,6M (15 ml), diizopropylamín 2,6 g) pri teplote -30 °C pod atmosférou dusíka. Po miešaní pri teplote -30 °C sa po kvapkách pridal roztok zlúčeniny vzorca Ila, Ilb alebo Ilc (0,02 mol) v THF (25 ml) a nechal sa ohriať na teplotu miestnosti a miešal sa ďalších 60 minút. Reakcia sa potom stlmila ľadom, reakčná zmes sa extrahovala s toluénom (3 x 50 ml), premyla sa vodou (50 ml) a skoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli s použitím zmesi n-heptán/EtOAc ako eluenta.
r c
T?
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy citalopramu, vyznačujúci sa redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca III t ý m, že zahrnuje kde X je kyanoskupina alebo skupina, ktorá sa môže konvertovať na kyanoskupinu, a ak X nie je kyanoskupina, potom nasleduje konverzia skupiny X na kyanoskupinu a izolácia bázy citalopramu alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
- 2. Spôsob prípravy citalopramu podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že zlúčenina všeobecného vzorca III sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I so zlúčeninou vzorca Ila a ak X nie je kyanoskupina, môže nasledovať konverzia skupiny X na kyanoskupinu,-12potom nasleduje dehydratácia za vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca III a ak X nie je kyanoskupina, môže nasledovať konverzia skupiny X na kyanoskupinu.I
- 3. Spôsob prípravy citalopramu podľa nároku 1,vyznačuj úci sa t ý m, že zlúčenina všeobecného vzorca III sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I kde X je určené v nároku 1, so zlúčeninou vzorca Ilb a ak X nie je kyanoskupina skupinu, potom nasleduje dehydratácia za vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca III a ak X nie je kyanoskupina, môže nasledovať konverzia skupiny X na kyanoskupinu.
- 4. Spôsob prípravy citalopramu podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že zlúčenina všeobecného vzorca III sa pripraví Teakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I kde X je určené v nároku 1, · r so zlúčeninou vzorca llc (llc) za vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca V (V) a ak X nie je kyanoskupina, môže nasledovať konverzia skupiny X na kyanoskupinu, potom nasleduje peroxidácia dvojitej väzby za vytvorenia epoxidu a ak X nie je kyanoskupina, môže nasledovať konverzia skupiny X na kyanoskupinu, potom reakcia s dimetylamínom alebo jeho soľou, nasledovaná dehydratáciou za vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca III a ak X nie je kyanoskupina, môže nasledovať konverzia skupiny X na kyanoskupinu.
- 5. Medziprodukt všeobecného vzorca III (III) kde X je kyanoskupina alebo skupina, ktorá sa môže konvertovať na kyanoskupinu, alebo jej adičná soľ s kyselinou, na prípravu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.kde X je kyanoskupina alebo skupina, ktorá sa môže konvertovať na kyanoskupinu, alebo jej adičná soľ s kyselinou, na prípravu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.
- 7. Farmaceutický prostriedok s antidepresívnymi účinkami, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje citalopram vyrobený spôsobom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200000404 | 2000-03-13 | ||
| PCT/DK2001/000149 WO2001068628A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-03-07 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK14592002A3 true SK14592002A3 (sk) | 2003-03-04 |
Family
ID=8159323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1459-2002A SK14592002A3 (sk) | 2000-03-13 | 2001-03-07 | Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a medziprodukty |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6717000B2 (sk) |
| EP (1) | EP1265880B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003527384A (sk) |
| KR (1) | KR20020080471A (sk) |
| CN (1) | CN1423644A (sk) |
| AR (1) | AR029893A1 (sk) |
| AT (1) | ATE282031T1 (sk) |
| AU (1) | AU3920301A (sk) |
| BE (1) | BE1011598A6 (sk) |
| BG (1) | BG107048A (sk) |
| BR (1) | BR0109267A (sk) |
| CA (1) | CA2402386A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20023383A3 (sk) |
| DE (1) | DE60107061D1 (sk) |
| EA (1) | EA200200971A1 (sk) |
| FR (1) | FR2806085B1 (sk) |
| HR (1) | HRP20020741A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0300180A2 (sk) |
| IE (1) | IES20010206A2 (sk) |
| IL (1) | IL151489A0 (sk) |
| IS (1) | IS6528A (sk) |
| IT (1) | ITMI20010487A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA02008872A (sk) |
| NL (1) | NL1017500C1 (sk) |
| NO (1) | NO20024214L (sk) |
| NZ (1) | NZ521202A (sk) |
| PL (1) | PL360108A1 (sk) |
| SK (1) | SK14592002A3 (sk) |
| TR (1) | TR200202167T2 (sk) |
| WO (1) | WO2001068628A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200206898B (sk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1173431T2 (sl) * | 1999-04-14 | 2009-12-31 | Lundbeck & Co As H | Postopek za pripravo citaloprama |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| TR200202195T2 (tr) | 2000-03-13 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Yer değiştirmiş 1-(4-florofenil)-1,3- dihidroizobenzofuran'ın adım adım alkillenmesi |
| NZ521201A (en) | 2000-03-13 | 2004-02-27 | H | Method for the preparation of citalopram |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| WO2004085416A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (sk) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DK1015416T3 (da) | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| SK283907B6 (sk) | 1997-11-11 | 2004-04-06 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty |
| ES2189502T3 (es) | 1998-10-20 | 2003-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la prevencion de citalopram. |
| KR100454008B1 (ko) | 1998-12-23 | 2004-10-20 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조방법 |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| SI1173431T2 (sl) | 1999-04-14 | 2009-12-31 | Lundbeck & Co As H | Postopek za pripravo citaloprama |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| TR200101874T1 (tr) | 1999-10-25 | 2002-02-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için yöntem |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| SI1246812T1 (en) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| SI1246813T1 (en) | 1999-12-30 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CZ20022601A3 (cs) | 2000-01-14 | 2002-10-16 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby 5-kyanoftalidu |
| US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| TR200202195T2 (tr) | 2000-03-13 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Yer değiştirmiş 1-(4-florofenil)-1,3- dihidroizobenzofuran'ın adım adım alkillenmesi |
| NZ521201A (en) | 2000-03-13 | 2004-02-27 | H | Method for the preparation of citalopram |
| GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| WO2001068632A1 (en) | 2000-03-16 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| CZ2002832A3 (cs) | 2000-07-06 | 2002-05-15 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| IL144816A (en) | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| ES2228824T3 (es) | 2000-12-22 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo de preparacion de citalopram puro. |
| ATE222899T1 (de) | 2000-12-28 | 2002-09-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von reinem citalopram |
-
2001
- 2001-03-05 IE IE20010206A patent/IES20010206A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-05 NL NL1017500A patent/NL1017500C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 AU AU39203/01A patent/AU3920301A/en not_active Abandoned
- 2001-03-07 TR TR2002/02167T patent/TR200202167T2/xx unknown
- 2001-03-07 NZ NZ521202A patent/NZ521202A/en unknown
- 2001-03-07 AT AT01913728T patent/ATE282031T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 MX MXPA02008872A patent/MXPA02008872A/es unknown
- 2001-03-07 BR BR0109267-7A patent/BR0109267A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 CN CN01806481A patent/CN1423644A/zh active Pending
- 2001-03-07 CZ CZ20023383A patent/CZ20023383A3/cs unknown
- 2001-03-07 DE DE60107061T patent/DE60107061D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 AR ARP010101064A patent/AR029893A1/es unknown
- 2001-03-07 KR KR1020027011671A patent/KR20020080471A/ko not_active Withdrawn
- 2001-03-07 SK SK1459-2002A patent/SK14592002A3/sk unknown
- 2001-03-07 WO PCT/DK2001/000149 patent/WO2001068628A1/en not_active Ceased
- 2001-03-07 PL PL36010801A patent/PL360108A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 CA CA002402386A patent/CA2402386A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-07 EP EP01913728A patent/EP1265880B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 HR HR20020741A patent/HRP20020741A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 HU HU0300180A patent/HUP0300180A2/hu unknown
- 2001-03-07 EA EA200200971A patent/EA200200971A1/ru unknown
- 2001-03-07 IL IL15148901A patent/IL151489A0/xx unknown
- 2001-03-07 JP JP2001567720A patent/JP2003527384A/ja not_active Withdrawn
- 2001-03-08 IT IT2001MI000487A patent/ITMI20010487A1/it unknown
- 2001-03-09 FR FR0103245A patent/FR2806085B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-13 BE BE2001/0159A patent/BE1011598A6/fr not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-27 IS IS6528A patent/IS6528A/is unknown
- 2002-08-28 ZA ZA200206898A patent/ZA200206898B/en unknown
- 2002-09-02 BG BG107048A patent/BG107048A/xx unknown
- 2002-09-04 NO NO20024214A patent/NO20024214L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-09-09 US US10/238,843 patent/US6717000B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO312031B1 (no) | Krystallin base av citalopram | |
| SK285813B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt | |
| SK18482001A3 (sk) | Spôsob výroby citalopramu | |
| SK14812002A3 (sk) | Spôsob prípravy 5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydrobenzofuránov a antidepresívny farmaceutický prostriedok | |
| SK14152002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu | |
| US6762308B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| SK14592002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a medziprodukty | |
| US6806376B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| SK17542002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, medziprodukt a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu | |
| SK14522002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom | |
| HK1054553A (en) | Method for the preparation of citalopram |