SK14152002A3

SK14152002A3 - Spôsob prípravy citalopramu a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu

Info

Publication number: SK14152002A3
Application number: SK1415-2002A
Authority: SK
Inventors: Michael Harold Rock; Haleh Ahmadian
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2000-03-03
Filing date: 2001-03-01
Publication date: 2003-03-04
Also published as: EA200200939A1; NO20024180L; NO20024180D0; JP2003519692A; PL358543A1; BR0109022A; AR027559A1; GR1003795B; IES20010157A2; CN1411454A; EA005491B1; IS6526A; IL151467A0; WO2001051478A1; US6768011B2; MXPA02008634A; KR20020080450A; FR2805814A1; ZA200206846B; HUP0300060A2

Description

Spôsob prípravy citalopramu a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka spôsobu prípravy dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu.

Doterajší stav techniky

Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúci vzorec

Je to selektívny, centrálne aktívny inhibítor spätnej absorpcie serotonínu (5hydroxytryptamín; 5-HT), ktorý má taktiež antidepresívne účinky. Antidepresívny účinok zlúčeniny bol opísaný vo viacerých publikáciách, napr. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Ďalej v EP-A 474580 bolo uvedené, že zlúčenina je účinná pri liečení demencie a cerebrovaskulárnych porúch.

Citalopram bol prvýkrát opísaný v DE 2,657,271 zodpovedajúcom US patentu

4,136,193. V tomto patente sa opisuje spôsob prípravy citalopramu a načrtáva sa ďalší spôsob, ktorý môže byť použitý pri príprave citalopramu.

V opísanom spôsobe prípravy, reaguje zodpovedajúci 1-(4-fluórfenyl)-1,3dihydro-5-izobenzofuránkarbonitril s 3-(/V,/V-dimetylamino)propylchloridom v pritom-2nosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východiskový materiál bol pripravený zo zodpovedajúceho 5-brómderivátu reakciou s kyanidom meďným.

V medzinárodnej patentovej prihláške číslo WO 98/019511 je opísaný spôsob priemysélnej výroby citalopramu, v ktorom sa 4-(kyano, alkyloxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-2-hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)metanolová zlúčenina podrobí cyklizácii. Výsledný 5-(alkyloxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-1-(4fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán sa konvertuje na zodpovedajúci 5-kyanoderivát a 5-kyanoderivát sa potom alkyluje s (3-dimetylamino)propylhalogenidom, za účelom získania citalopramu.

Teraz bolo prekvapivo zistené, že citalopram môže byť priemyselne vyrábaný novým výhodným spôsobom.

Alkylačný spôsob podľa vynálezu je obzvlášť výhodný, pretože sa vyhne tvorbe vedľajších produktov polymerizáciou alkylačného činidla, pričom umožňuje redukciu množstva alkylačného činidla. Spôsob podľa vynálezu poskytuje vysoké výťažky.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob prípravy citalopramu, v ktorom sa na zlúčeninu vzorca II

N

F (ll) pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III

(III) kde R je halogén alebo -O-SO2-X, kde X je alkyl, alkenyl, alkinyl alebo nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl a R¹ je dimetyl-3amino, halogén alebo -O-SO₂-X, kde X je určené vyššie, pod podmienkou, že R nie je halogén, ak je R¹ dimetylamino;

a ak R¹ je dimetylamino, nasleduje izolovanie bázy citalopramu alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, a ak R¹ je halogén alebo -O-SO2-X, kde X je určené vyššie, nasleduje konvertovanie výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca IV

kde R² je halogén alebo skupina vzorca -O-SO2-X, kde X je určené vyššie, na citalopram, a potom izolovanie bázy citalopramu alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.

Teda, v jednom uskutočnení sa predkladaný vynález vzťahuje na spôsob, v ktorom sa na zlúčeninu vzorca il pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III, kde R je -O-SO2-X, kde X je určené vyššie a R¹ je dimetylamino, čo má za následok priamu tvorbu citalopramu.

V druhom uskutočnení sa predkladaný vynález vzťahuje na spôsob, v ktorom sa na zlúčeninu vzorca II pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III, kde R a R¹ sú nezávisle vybrané z halogénu a -O-SO2-X. Výsledná zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde R² je halogén alebo skupina vzorca -O-SO2-X, kde X je určené vyššie, sa potom konvertuje na citalopram prostredníctvom reakcie s:

a) dimetylaminom alebo jeho kovovou soľou,

b) metylamínom, s následnou redukčnou amináciou, alebo

c) s azidom, s následnou redukciou, za vytvorenia príslušnej aminozlúčeniny a potom metyláciou alebo redukčnou amináciou.

Z ďalšieho hľadiska tento vynález poskytuje medziprodukt všeobecného vzorca IV.

-4Z ešte iného hľadiska sa tento vynález týka farmaceutického prostriedku s antidepresívnymi účinkami, ktorý obsahuje citalopram priemyselne vyrábaný spôsobom podľa vynálezu.

Alkylačný krok, v ktorom sa na zlúčeninu vzorca II pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca lll sa primerane uskutočňuje tak, že sa na zlúčeninu vzorca II pôsobí bázou, akou je napríklad LDA (lítiumdiizopropylamín), LiHMDS (lítiumhexametyldisilazán), NaH, NaHMDS (nátriumhexametyldisilazán), alebo alkoxidy kovov, akými sú napríklad NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOtercBu, KOtercBu a LiOtercBu v aprotickom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad THF (tetrahydrofurán), DMF (dimetylformamid), NMP (/V-metylpyrolidón), étery, ako napríklad dietyléter alebo dioxolán, toluén, benzén alebo alkány, alebo ich zmesi. Vytvorený anión potom reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca lll, pričom sa do polohy 1 izobenzénfuranylového kruhového systému zavedie skupina vzorca -CH₂-CH₂-CH₂-R alebo skupina vzorca -CH₂-CH₂-CH2-N(CH₃).

Zlúčenina všeobecného vzorca IV potom reaguje s dimetylamínom alebo s jeho kovovou soľou, ako je napríklad M⁺,'N(CH3)2, kde M⁺je Li⁺ alebo Na⁺. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v aprotickom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad THF (tetrahydrofurán), DMF (dimetylformamid), NMP (/V-metylpyrolidón), étery, ako napríklad dietyléter alebo dioxolán, toluén, benzén alebo alkány, alebo ich zmesi. Zlúčenina všeobecného vzorca IV sa môže taktiež konvertovať na citalopram prostredníctvom reakcie s dimetylamóniumchloridom.

’ Reakčné podmienky, rozpúšťadlá, atď. použité vo vyššie spomenutých reakciách sú bežnými podmienkami pre takéto reakcie a môžu byť jednoducho určené odborníkom v danej oblasti techniky.

Alternatívne, zlúčenina všeobecného vzorca IV reaguje s azidom, ako je napríklad azid sodný, nasleduje redukcia s použitím napr. Pd/C ako katalyzátora, za vzniku zodpovedajúceho amínu vzorca V _xnh₂ (V)

-5a potom nasleduje metylácia alebo aminácia, aby sa vytvoril citalopram.

Zlúčenina všeobecného vzorca IV sa môže taktiež konvertovať na citalopram prostredníctvom reakcie s metylamínom, za vytvorenia zlúčeniny vzorca VI

a potom nasleduje metylácia alebo aminácia, aby sa vytvoril citalopram.

Aminoskupiny v zlúčeninách vzorcov V a VI môžu byť metylované s metylačným činidlom, ako je napríklad Mel a Me2SO4, kde Me je metyl. Metylácia sa uskutočňuje s použitím bežných metód na uskutočnenie takýchto reakčií.

Metylové skupiny sa môžu taktiež zaviesť do zlúčenín vzorca V alebo VI prostredníctvom redukčnej aminácie. Podľa tohoto spôsobu reagujú zlúčeniny vzorcov V alebo VI so zlúčeninami ako sú napríklad formaldehyd, paraformaldehyd alebo trioxán v prítomnosti redukčného činidla, ako je napríklad NaBhU alebo NaBH₃CN. Redukčná aminácia sa uskutočňuje s použitím bežných metód na uskutočnenie takýchto reakcií.

Východiskový materiál vzorca II sa môže pripraviť tak, ako sa uvádza v US patente číslo 4,136,193 alebo tak, ako sa uvádza vo WO 98/019511.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú známe a môžu byť pripravené zo známych zlúčenín s použitím bežných spôsobov.

Citalopram je na trhu ako antidepresívne liečivo vo forme racemátu. Avšak v blízkej budúcnosti bude na trh taktiež uvedený účinný S-enantiomér citalopramu.

S-citalopram sa môže pripraviť separáciou opticky aktívnych izomérov pomocou chromatografie.

V opise a v patentových nárokoch, výraz alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s jedným až šiestimi uhlíkovými atómami, ako je napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2dimetyl-1-etyl a 2-metyl-1 -propyl.

-6Podobne, alkenyl alebo alkinyl označujú také skupiny s jedným až šiestimi uhlíkovými atómami, ktoré obsahujú jednu dvojitú alebo trojitú väzbu, ako je napríklad etenyl, propenyl, butenyl, etinyl, propinyl a butinyl.

Výraz aryl označuje mono- alebo bicyklickú aromatickú skupinu, ako je napríklad fenyl alebo naftyl, obzvlášť fenyl.

Výraz aralkyl označuje aryl-alkyl, kde aryl a alkyl je určený vyššie.

Nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl a aralkyl označuje arylovú a aralkylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami.

Halogén znamená chlór, bróm alebo jód.

Zlúčenina všeobecného vzorca I môže byť použitá ako voľná báza, obzvlášť ako báza citalopramu v kryštalickej forme, alebo ako jej farmakologicky prijateľná adičná soľ s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinou môžu byť použité soli vytvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príklady takýchto organických solí sú soli s maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, oxálovou, b/s-metylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakonovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou kyselinou, rovnako ako s 8-halogénteofylínmi, napríklad 8-brómteofylínom. Príklady anorganických solí sú tie s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.

Adičné soli s kyselinou týchto zlúčenín môžu byť pripravené spôsobmi známymi v danej oblasti techniky. Báza reaguje buď s vypočítaným množstvom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad acetón alebo etanol, s následnou izoláciou soli koncentráciou a ochladením, alebo s prebytkom kyseliny v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou, ako je napríklad etyléter, etylacetát alebo dichlórmetán, so soľou spontánne sa uvoľňujúcou.

Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu môže byť podávaný akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme bežného sterilného roztoku pre injekciu.

-Ί Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť pripravené spôsobmi bežnými v danej oblasti techniky. Napríklad, tablety môžu byť pripravené zmiešaním aktívnej zložky s bežným adjuvansom a/alebo rozpúšťadlami a následne stlačením zmesi v bežnom tabletovacom stroji. Príklady adjuvans alebo rozpúšťadiel zahrnujú: kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobne. Iné adjuvansy alebo prídavné farbivá, arómy, konzervačné látky atď. môžu byť použité za predpokladu, že sú zlúčiteľné s aktívnymi zložkami.

Roztoky pre injekcie môžu byť pripravené rozpustením aktívnych zložiek a prípadných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne sterilnej vode, doplnením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampúl alebo fľaštičiek. Môže byť pridaná každá požadovaná prísada bežne používaná v tejto oblasti techniky, napríklad tonické činidlá, konzervačné látky, antioxidanty a podobne.

Vynález je ďalej doložený nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Roztok 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitrilu (4,8 g, 0,02 mol) v THF (50 ml) sa po kvapkách pridal k roztoku LDA (butyllítium 1,6M (15 ml), diizopropylamín (2,6 g)) pri teplote -30 °C pod atmosférou dusíka. Po 10-minútovom miešaní pri teplote -30 °C sa po kvapkách pridal roztok alkylhalogenidu/sulfonátu (0,02 mol) v THF (25 ml) a nechal sa ohriať na teplotu miestnosti a miešal sa ďalších 60 minút. Reakcia sa potom stlmila ľadom, reakčná zmes sa extrahovala s toluénom (3 x 50 ml), premyla sa vodou (50 ml) a skoncentrovala sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli s použitím zmesi n-heptán/EtOAc ako eluenta. Výsledný anión potom reagoval so zlúčeninou všeobecného vzorca III.

Príklad 2

Príprava 1 -[3(A/,/V-dimetylamino)propyl]-1 -(4-fl uórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (citalopram, oxalát)

-8K roztoku 1 -(4-fluórfenyl)-1 [(3-p-toluénsulfonyloxy)propyl]-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (0,20 g, 0,4 mmol) v DMF (10 ml) sa pridal trietylamín (1,4 ml, 7,0 mmol) a dimetylamóniumchlorid (0,41 g, 5,0 mmol). Reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote 70 °C, potom sa ochladila na teplotu miestnosti, vliala sa do zmesi ľad/H₂O a extrahovala sa s Et₂O (3 x 30 ml). Organické extrakty sa premyli H₂O a soľankou a odparili sa. Zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie (heptán, EtOAc, trietylamín 1:3:4%) a kryštalizoval z acetónu ako oxalátová soľ (0,12 g, 70 %). DOS (otvorená komora), Tpočiatočná = 158,96, Tpi_k0Vá = 162,14. ¹H NMR (DMSO-de) δ 1,42 (1 H, m); 1,51 (1H, m); 2,22 (2H, t, J=8,0 Hz); 2,62 (6H, s); 2,95 (2H, t, J=8,0 Hz); 5,15 (1H, d, J=14,0 Hz); 5,23 (1H, d, J=14,0 Hz); 7,18 (2H, t, J=9,0 Hz); 7,59 (2H, dd, J=5,0 a 8,0 Hz); 7,74 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,79 (1H, d, J=7,0 Hz); 7,80 (1H, br s). ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 19,3; 37,0; 42,3; 56,7; 71,2; 90,3; 110,7; 115,2; 115,3; 118,8; 123,2; 125,8; 127,0; 132,1; 139,9; 140,0; 148,0; 161,4;

164,3.

Analytické hodnotenie zlúčeniny vzorca C20H21N2O, C₂H₂O₄: Vypočítané C: 63,76, H: 5,59, N: 6,76 Nájdené C: 63,50, H: 5,78, N: 6,63.

Príklad 3

Príprava 1 -[3-(/V,/V-dimetylamino)propyl]-1 -(4-fl uórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (citalopram, oxalát)

Dimetylamín (18 ml, 100 mmol, 33% v metanole) sa pridal k roztoku 1-(4fluórfenyl)-1-[(3-metánsulfonyloxy)-propyl]-1,3-dihydro-5-izobenzofurán-karbonitrilu (1,0 g, 2,7 mmol) v etanole (10 ml) a THF (20 ml). Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu a pri teplote 60 °C 3 hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes odparila. K zvyšku sa pridal 1M NaOH (70 ml) a zmes sa extrahovala Et₂O (100 ml). Organický extrakt sa premyl soľankou, vysušil sa a odparil. Zvyšok sa prefiltroval cez silikagél (EtOAc, heptán, trietylamín 75:25:1) a kryštalizoval z acetónu vo forme oxalátovej soli (0,72 g, 65 %). DOS (otvorená komora), Tpočiatočná = 158,56, Tuková = 161,59. NMR spektrá boli identické stými, ktoré sa získali v prípade citalopram, oxalátu, pripraveného v príklade 2.

-9Analytické hodnotenie zlúčeniny vzorca C20H21N2O, C2H2O4: Vypočítané C: 63,76, H: 5,59, N: 6,76 Nájdené C: 63,57, H: 5,51, N: 6,77.

Príklad 4

Príprava 1-(3-azidopropyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu

Azid sodný (5,5 g, 80,5 mmol) sa pridal k roztoku 1-(4-fluórfenyl)1-[(3-metánsulfonyloxy)propyl]-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (4,0 g, 10,6 mmol) v DMF (100 ml). Výsledná zmes sa miešala pri teplote 40 °C 3 hodiny a potom sa 2 hodiny refluxovala. Po ochladení sa reakčná zmes vliala do H₂O a extrahovala sa s Et₂O (4 ,x 200 ml). Organické extrakty sa premyli s H₂O a so soľankou, vysušili sa a odparili sa, čím sa získal surový produkt vo forme hnedého oleja (1,3 g, 45 %). ¹H NMR (DMSO-ds) δ 1,40 (2H, m); 2,22 (2H, m); 3,30 (2H, t, J=6,6 Hz); 5,10 (1H, d, J=13,7 Hz); 5,21 (1H, d, J=13,7 Hz); 7,18 (2H, t, J=8,5 Hz); 7,59 (2H, dd, J=5,2 a

8,5 Hz); 7,78 (3H, s+d, J=8,1 Hz).

Príprava 1 -(3-aminopropyl)-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu Zmes 1 -(3-azidopropyl)-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuränkarbonitrilu (1,3 g, 4,4 mmol) a paládia na uhlíku (0,6 g, 5%) v etanole (50 ml) sa 2 hodiny hydrogenovala. Zmes sa prefiltrovala cez Celite a odparila sa, čím sa získal surový produkt vo forme hnedého oleja (0,8 g, 66 %). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,11 (1 H, m);

1,22 (1H, m); 2,12 (2H, m); 2,48 (2H, t, J=7,1 Hz); 5,15 (1H, d, J=13,7 Hz); 5,19 (1H, d, J=13,7 Hz); 7,15 (2H, t, J=8,9 Hz); 7,58 (2H, dd, J=5,2 a 8,5 Hz); 7,72 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,78 (2H, s+d, J=8,1 Hz).

Príprava 1 -[3-(/V,/V-dimetylamino)propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (citalopram, oxalát)

Kyanoborhydrid sodný (0,34 g, 5,4 mmol) sa pridal k zmesi 1-(3-aminopropyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (0,80 g, 2,7 mmol) a formaldehydu (0,44 ml, 5,4 mmol, 37% v H₂O) v metanole (10 ml). Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny a potom sa pridal ďalší kyanoborhydrid

- 10(0,17 g, 2,7 mmol) a formaldehyd (0,22 ml, 2,7 mmol). Po 1-hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakcia stlmila prídavkom H₂O a reakčná zmes sa extrahovala s Et₂O. Organické extrakty sa vysušili a odparili. Silikagélová chromatografia (EtOAc, heptán, trietylamín 75:25:1) zvyšku poskytla surový produkt, ktorý sa izoloval vo forme oxalátovej soli z acetónu (0,31 g, 0,8 mmol; 30 %). NMR spektrá boli identické stými, ktoré sa získali v prípade citalopram, oxalátu, pripraveného v príklade 2.

Analytické hodnotenie zlúčeniny vzorca C₂oH₂₁N₂0, C₂H₂O₄,¹ΛΗ₂Ο:

Vypočítané C: 63,06, H: 5,67, N: 6,69

Nájdené C: 63,28, H: 5,64, N: 6,67.

Príklad 5

Príprava 1-(4-fluórfenyl)-1-[3-(/V-metylamino)propyl]-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu, oxalátová soľ

Zlúčenina sa pripravila z metylamínu (60 ml, 120 mmol, 2M roztok v THF) s použitím spôsobu opísaného v príklade 3. Výťažok: 760 mg, 36 %. ¹H NMR (DMSO-de) δ 1,40 (1H, m); 1,41 (1H, m); 2,25 (2H, t); 2,47 (3 H, s); 2,83 (2H, t, J=8,0 Hz); 5,15 (1H, d, J=13,2 Hz); 5,21 (1H, d, J=13,2 Hz); 7,18 (2H, t, J=9,0 Hz); 7,59 (2H, dd, J=5,6 a 7,5 Hz); 7,73 (1H, d, J=8,1 Hz); 7,81 (3H, d+s, J=8,1 Hz).

Roztok 1-[3-(/V-metylamónium)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (0,70 g, 2,24 mmol) a formaldehydu (0,5 ml, 6,7 mmol, 37% vodný roztok) v 98% kyseline mravčej (5 ml) sa 4 hodiny refluxoval. Po ochladení sa pridala 4M HCI (2 ml) a výsledná zmes sa odparila. K zvyšku sa pridal 1M NaOH (50 ml) a zmes sa extrahovala s Et₂O (3 x 100 ml). Organický extrakt sa premyl soľankou, vysušil sa a odparil sa. Oxalátová soľ sa izolovala z acetónu (0,22 g, 30 %). DOS (otvorená komora), T_p0čiatočná = 157,73, T_Pi_kOvá = 160,80. NMR spektrá boli identické s tými, ktoré sa získali v prípade citalopram, oxalátu, pripraveného v príklade 2.

-11 Analytické hodnotenie zlúčeniny vzorca C20H21N2O, C2H2O4, ¹λΗ₂Ο Vypočítané C: 63,06, H: 5,67, N: 6,69 Nájdené C: 63,24, H: 5,65, N: 6,62.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy citalopramu, vyznačujúci sa t ý m, že sa na zlúčeninu vzorca II kde R je halogén alebo -O-SO
2-X, kde X je alkyl, alkenyl, alkinyl alebo nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl a R¹ je dimetylamino, halogén alebo -O-SO₂-X, kde X je určené vyššie, pod podmienkou, že R nie je halogén, ak je R¹ dimetylamino;

a ak R¹ je dimetylamino, nasleduje izolovanie bázy citalopramu alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, a ak R¹ je halogén alebo -O-SO2-X, kde X je určené vyššie, nasleduje konvertovanie výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca IV kde R² je halogén alebo skupina vzorca -O-SO2-X, kde X je určené vyššie, na citalopram, a potom izolovanie bázy citalopramu alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.

-132. Spôsob prípravy citalopramu podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že sa na zlúčeninu vzorca II pôsobí sulfonylovým esterom všeobecného vzorca Hla

SOj (Hla) kde X je určené v nároku 1, po čom nasleduje izolovanie bázy citalopramu alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
3. Spôsob prípravy citalopramu podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že sa na zlúčeninu vzorca II pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca lllb (|||b) kde R a R² sú určené v nároku 1, po čom nasleduje reakcia výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca IV s:

d) dimetylamínom alebo jeho kovovou soľou,

e) metylamínom, s následnou redukčnou amináciou, alebo

f) s azidom, s následnou redukciou, za vytvorenia príslušnej aminozlúčeniny a potom metyláciou alebo redukčnou amináciou, za vytvorenia citalopramu.
4. Spôsob podľa nároku 2 až 3, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že reakcia zlúčeniny vzorca II so zlúčeninou všeobecným vzorcom III sa uskutočňuje v prítomnosti bázy vybranej zo skupiny zahrnujúcej LDA (lítiumdiizopropylamín), LiHMDS (lítiumhexametyldisilazán), NaH, NaHMDS (nátriumhexametyldisilazán), alebo alkoxidy kovov, akými sú napríklad NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOŕercBu, KOŕercBu a LiOŕercBu.
5. Farmaceutický prostriedok s antidepresívnymi účinkami, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje citalopram vyrobený spôsobom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4.