[go: up one dir, main page]

SA522432081B1 - Kras g12c مثبطات وطرق لاستخدامها - Google Patents

Kras g12c مثبطات وطرق لاستخدامها Download PDF

Info

Publication number
SA522432081B1
SA522432081B1 SA522432081A SA522432081A SA522432081B1 SA 522432081 B1 SA522432081 B1 SA 522432081B1 SA 522432081 A SA522432081 A SA 522432081A SA 522432081 A SA522432081 A SA 522432081A SA 522432081 B1 SA522432081 B1 SA 522432081B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
cancer
alkylene
alkyl
compound
cycloalkyl
Prior art date
Application number
SA522432081A
Other languages
English (en)
Inventor
جون جوردون الين
جينيفير ريبيكا الين
شون بوكير
نوريا ايه تامايو
انتونى بى ريد
فيكتور جا سى
جين شين
يونجسوك شين
ديفيد جون كوبيكى
برين الان لانمان
باتريسيا لوبيز
لونجبين ليو
توماس تى نجوين
نوبوكو نيشيمورا
ريان بول ورز
Original Assignee
.امجين انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by .امجين انك filed Critical .امجين انك
Publication of SA522432081B1 publication Critical patent/SA522432081B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتقديم مثبطات inhibitors KRAS G12C، تركيبة منها، وطرق لاستخدامها. تكون هذه المثبطات مفيدة لعلاج عدد من الاضطرابات، بما في ذلك سرطان البنكرياس pancreatic، القولون والمستقيم colorectal والرئة lung. الشكل 1

Description

مثبطات ©6120 ‎KRAS‏ وطرق لاستخدامها ‎KRAS G12C INHIBITORS AND METHODS OF USING THE SAME‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتم في هذه الوثيقة تقديم متبطات ‎(KRAS G12C inhibitors‏ تركيبة منهاء وطرق لاستخدامها. تكون هذه المثبطات مفيدة لعلاج عدد من الاضطرابات » بمافي ذلك سرطان ‎cancers‏ البنكرياس ‎cpancreatic‏ القولون والمستقيم ‎colorectal‏ والرئة ‎Jung‏ ‏5 تكون طفرات ‎mutations‏ جين ‎KRAS gene‏ مألوفة في سرطان البنكرياس» سرطانة الرئة الغدانية ‎clung adenocarcinoma‏ سرطان القولون والمستقيم ‎«colorectal cancer‏ سرطان المرارة ‎bladder cancer‏ ل[دع» سرطان الغدة الدرقية ‎cthyroid cancer‏ وسرطان القناة الصفراوية ‎.bile duct cancer‏ يتم ملاحظة طفرات ‎Lad KRAS‏ في حوالي 25م من المرضى المصابون بسرطان ‎AS‏ بالخلية غير الصغيرة ‎non-small cell lung‏ ‎٠» (NSCLC) cancer 10‏ وأشارت بعض الدراسات إلى أن طفرات ‎KRAS‏ تكون عاملاً نذير سلبي ‎negative prognostic factor‏ المرضى المصابون بسرطان الرئة بالخلية غير الصغيرة. وحالياً تم ‎ala)‏ أن طفرات ‎(KRAS)‏ مناظرة لجين ورمي ‎oncogene‏ ‏فيروسي ‎viral‏ لورم ساركومي ‎sarcoma‏ بجرذان ‎V-Ki-ras2 Kirsten‏ تمنح علاجات مستهدفة لمقاومة لمستقبل عامل النمو البشروي ‎epidermal growth factor receptor‏ ‎(EGFR) 5‏ في سرطان القولون والمستقيم؛ وفقاً ‎ella]‏ يمكن أن توفر حالة طفرية ل ‎KRAS‏ ‏معلومات مهمة قبل وصف علاج تي كي أي ‎TKI‏ وبتجميع ذلك؛ توجد حاجة لمعالجات طبية جديدة للمرضى المصابون بسرطان البنكرياس» سرطانة الرئة الغدانية؛ أو سرطان القولون ‎candi ally‏ بصفة خاصة أولئك الذين تم تشخيصهم بأن لديهم هذه السرطان المميزة بطفرة 885؛ وبما في ذلك أولئك الذين لديهم تقدم بعد العلاج 0 الكيميائي ‎.chemotherapy‏ ‏الوصف العام للاختراع يتم في هذه الوث/قة تقديم مركب له بنية الصيغة ‎(I)‏
اا ‎R _E4‏ ‎Ls‏ ‎RY SEZ‏ ‎RY‏ )0 ا و22 ‎JS‏ منها بشكل مستقل عبارة عن ‎(CR! SIN‏ ‎R!‏ هي بشكل مستقل ‎H‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ م ألكيل أوللممن» مر هالو ألكيل ‎Cig «Ci shaloalkyl‏ ألكوكسي ‎NH-Ci6 «Ciealkoxy‏ ألكيل ‎«NH-Ci.salkyl‏ ‎Ci6)N‏ ألكيل)د ‎«N(Cjealkyl)‏ سيانو ‎cyano‏ أو هالو ‎thalo‏ ‎R?‏ هي هالو ‎Cis <halo‏ ألكيل ‘ ‎Cis‏ هالو ألكيل « ‎Co Jal Cos «N(R’)2 OR’‏ ‎<salkenyl‏ بد ألكينيل ‎Cos «Casalkynyl‏ أالكيلين ‎C34‏ سيكلو ألكيل ‎Cos‏ ‎Cos calkylene-Ci_iacycloalkyl‏ الكيلين ‎Cp py—‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة ‎Co‏ ‎alkylene-Ca-isheterocycloalkyl 0‏ أريل ‎caryl‏ أريل غير متجانسة الصتددمفاعنل يو ألكيلين أريل ‎«Cos alkylenearyl‏ أو ‎Cos‏ ألكيلين أريل غير متجانسة ‎Co-3‏ ‎<alkyleneheteroaryl‏ وكل ‎R‏ — بشكل مسقل ‎(H‏ من أأتكيلء من هالو أتكيل ‎Cs.‏ ‎yy‏ سيكلو ألكيل ‎Copy «Caucycloalkyl‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة ‎Co‏ ‎¢sheterocycloalkyl‏ في ألكتيل ‎«Casalkenyl‏ مده ألكيتيل ‎«Casalkynyl‏ أريل ‎caryl‏ ‏5 1 أو أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو اثنتين من مجموعات استبدال ‎R’‏ بالترافق مع ذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 7-3- ذرات؛ 3 هي ‎dla‏ « بين ألكيل ‎«Cisalkyl‏ من هالو ألكيل ‎«Ci_shaloalkyl‏ بين ألكوكسي ‎«Cysalkoxy‏ بي سيكلو ألكيل ‎Ca 3 «C3 ycycloalkyl‏ ألكتيل ‎Cas «Cas alkenyl‏ ألكينيل ‎«Cosalkynyl‏ أريل ‎caryl‏ أو أريل غير متجانسة ‎theteroaryl‏ ‎R20‏ ‏0 0 / 1 ‎NR L‏ ‎OE‏ الو ‎beer‏ ‏6ج ‎R5‏ ‘ 6ج ‎RS‏ ‘ ‘ أو 7ج 7 ', لمزم ‎Ff‏ ‎R*‏ ¢
تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة بها 7-4 ذرات أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو حلقة بها 11-6 ذرة ثنائية الحلقة ‎cbicyclic‏ مجسرة ‎bridged‏ مندمجة ل0056؛ أو سبيرو ‎(Spiro‏ ‎—>L‏ رابطة من ‎WI‏ عد 1تمتلىن» -يو-0 ألكيلين ‎S-— «-O-Co_salkylene‏ ‎Cos‏ ألكيلين ‎¢-S-Co_salkylene‏ أو ‎NH-Cos=‏ ألكيلين ‎-NH-Cos alkylene‏ وبالنسبة ل من ألكيلين ‎O-Cos— «Caalkylene‏ ألكيلين ‎S-Chs— «O-Casalkylene‏ ألكيلين -8- ‎«Ca salkylene‏ وعف1111-0 ألكيلين ‎(NH-Cos alkylene‏ يمكن استبدال ذرة كريون ‎carbon atom‏ واحدة بمجموعة الألكيلين ‎alkylene‏ اختيارياً باستخدام ‎O‏ 5؛ أو ‎(NH‏ ‏*» هي 11 ‎C16‏ ألكيل؛ مين ألكينيل ‎«Caealkynyl‏ مه ألكيلين -ب:©-0 ألكيل © ‎¢calkylene-O-Cj.alkyl‏ مر ‎«Cialkylene-OH 011- CL‏ مر مالو ‎J <i‏ ‘ سيكلو الكليل ‎ceycloalklyl‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة ‎cheterocycloalkyl‏ مم6 الكيلين ‎C34‏ سيكلو ألكيل ‎Cos «Cosalkylene-Cascycloalkyl‏ أالكيلين -ببي سيكلو ألكيل غير متجانسة ‎«Cosalkylene-Co-1s heterocycloalkyl‏ أريل ‎aaryl‏ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ مه ألكيلين ‎Co-14=‏ أريل التميدم-ع(1نولاديهم؛ أو منتقاة من ‎Ph 1 1 0‏ 3 ‎YTD Jk‏ صم ا اي ‎NOU‏ ‏0 ‎TE ee og‏ ‎dee ek YE‏ و65 كل منها بشكل مستقل عبارة عن آل ‎sila‏ من أتكيل من أالكينيل» ‎Cis‏ ‏ألكيين -ب:0-0 ألكيل ‎«Cig alkylene-O-C alkyl‏ مه ألكيلين -011 -© ‎Ci «alkylene-OH‏ هالو ألكيل ¢ ‎AY Cis‏ ين أمين ‎Cos «Ci-salkylencamine‏ ألكيل ين — أميد ‎Coz «Cog alkylene-amide‏ ألكيتين ‎Cosalkylene- C(O)OH—‏ ‎«C(O)OH 0‏ من ‎L&W‏ -سى0مه:0)ه ‎«Co_salkylene-C(0)OC alkyl J <I‏ من ألكيلين -0- أريل ‎Cos «Cig alkylene-O-aryl‏ ألكيلين ‎C(0)C14=‏ ألكيلين ‎Co- OH~‏ ‎calkylene-C(O)Cyualkylene-OH‏ سيكلو ألكيل ‎ceycloalkyl‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة ‎<heterocycloalkyl‏ أريل ‘ ‎dl‏ غير متجانسة؛ ‎Cos‏ ألكيلين ‎Cam‏ سيكلو ألكيل؛ ‎Cos‏ ألكيلين -ببيى سيكلو ألكيل غير متجانسة ين عون 1وللديم
لولدم رعين ممه ‎aL‏ -14م أريل ‎Co-3 «Co-salkylene-Ca-rsheterocycloalkyl‏ ألكيلين ‎J) Coota—‏ غير متجانسة ‎«Cosalkylene-Cajsheteroaryl‏ أو سيانوء أو كع ‎RE‏ بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛ و 7 هي 11 أو ‎«SH Crp‏ أو ‎ROR?‏ بالترافق مع الذرات ‎atoms‏ التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منها. في تجسيد آخر» يتم في هذه الوثيقة تقديم مركبات لها بنية الصيغة ‎(I)‏ ‏ا رةه ‎Re‏ ‏0 0 0 ل8 و82 كل منها بشكل مستقل عبارة عن ‎N‏ أو ‎(CR!‏ ‎R!‏ هي بشكل مستقل ‎H‏ هيدروكسي؛ من ألكيلء من هالو ألكيل ‎Cre‏ ألكوكسي؛ ‎NH-Ci‏ ألكيل» ‎gil (US Cra)N‏ ¢ أو هالو؛ ‎R?‏ هي هالو من ‎«<I‏ م هالو ألكيلء ‎Ca 3 «N(R’)2 «OR’‏ ألكنيل» ‎Caz‏ ‏ألكينيل» ‎Cos‏ ألكيلين -ببيخ سيكلو ألكيل» ‎Cos‏ ألكيلين ‎I Cp‏ ألكيل غير 5 متجانسة؛ أريل؛ أريل غير متجانسة مم الكيلين 06147 أريل؛ أو ‎Cp LT Co-3‏ 04-7 ‎do‏ غير متجانسة؛ وكل :ا هي بشكل مستقل 11 ‎«SU Cri‏ م هالو ألكيل؛» بد سيكلو ألكيل» ‎Cos‏ ألكنيل» ‎«Jas Cos‏ أريل؛ أو أريل غير متجانسة؛ أو اثنتين من مجموعات استبدال ‎RY‏ بالترافق مع ذرة النيتروجين التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 3- 7- ذرات؛ ‎R* 20‏ هي هالو بن ‎«SH‏ بين هالو ألكيل» ‎Crs‏ ألكوكسي؛ دبي سيكلو ‎«Sl‏ بو ألكنيل» ‎Cos‏ ألكينيل» أريل» أو أريل غير متجانسة؛ ‎DL‏ ا 3 هي فج ‎R®‏ أو ‎R® RE‏ ¢ تكون الحلقة م عبارة عن حلقة بها 7-4 ذرات أحادية الحلقة أو حلقة بها 11-6 ذرة
ثنائية الحلقة؛ مجسرة؛ مندمجة؛ أو سبيرو؛ ‎cL‏ رابطة» مر ‎«Ll‏ - نم-0 ألكيلين» -مم©-8 ألكيلين» أو -مم©-1111 ألكيلين؛ وبالنسبة ل ‎Cap‏ ألكيلين» ‎O-Cos=‏ الكيلين» ‎S-Cos—‏ الكيلين» 5 ‎NH-Cas‏ ألكيلين» يمكن استبدال ذرة كربون واحدة بمجموعة الألكيلين اختيارياً باستخدام 0 5؛ أو ‎(NH‏
5ع و65 كل منها بشكل مستقل عبارة عن ‎«sla (H‏ من أتكيل ‎Cas «Crsalkyl‏ الكينيل ‎«Cagalkynyl‏ من ألكيلين -ب0-0 ألكيلء من ألكيلين -011» من هالو ألكيل» م ألكيلين أمين» مم6 ألكيلين - ‎cased‏ يمع ألكيلين -0(011)؛ ممه ألكيلين -ب©0(00) ألكيل» م ألكيلين -0- ‎Cos «aff‏ ألكيلين -مب0(0)» ألكيلين -011؛ سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ أريل ¢ أريل غير متجانسة؛ يم ألكيلين — ‎C3‏
ب سيكلو ألكيل ¢ ‎Cos‏ الكيلين ‎Cou‏ سيكلو ‎Jl‏ غير متجانسة ‎Cp Li Coz‏ 7 06147 أريل + ‎dl Ca-1a= Obl Cos‏ غير متجانسة؛ أو سيانو؛ أو ‎(ROHR‏ بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل ‎dala‏ بها 6-4 ذرات؛ و ‎RT‏ هي 11 أو ‎Cig‏ ألكيل؛ أو "1 و85 بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛ 5 أو ملح مقبول صيدلانياً منها. يتم أيضاً تقديم مركبات بالصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منها: ‎“rr Ng‏ ‎R3 Ao‏ ‎(Im) RY‏ حيث ‎J SEX SE!‏ منها بشكل مستقل عبارة عن ‎N‏ أو ‎«CR!‏ 1 هي لل ‎NR!”‏ أو ‎M ¢CR"‏ هي لل ‎(NR"‏ أو ‎«CR‏ === هي رابطة أحادية أو مزدوجة عند الضرورة 0 للحصول على كل ذرة بتكافؤها الطبيعي؛ !1 هي بشكل مستقل 11 هيدروكسي» ‎Cis‏ ‏ألكيلء بر هالو ألكيل 1وللةملقاب؛ بره ألكوكسي ‎NH-C14 «Crualkoxy‏ ألكيل الوللمب 11-0 تا(مت ألكيل)د «(اوللهة©)1 سيانو ‎cyano‏ أو هالو؛ 82 هي ‎(la‏ ‏مت ‎«SH‏ هر هالو ‎0٠: «SH‏ :(010 بون ألكثيل» ‎Cas‏ ألكينيل» يون ألكيلين ‎Ci‏ سيكلو ألكيل» مم6 ألكيلين ‎Cram‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ‎dl‏ أريل غير
متجانسة !© الكيلين 7 06-147 ‎dl‏ أو ‎Cos‏ الكيلين 7 02-14 ‎dl‏ غير متجانسة وكل عا هي بشكل مستقل 1 م ألكيل ‎6٠‏ © هالو ألكيل + دو سيكلو ألكيل يبي سيكلو ألكيل غير متجانسة ‎Cas 6 Jif Coz‏ ألكينيل ‘ أريل ¢ أو ‎dol‏ غير متجانسة؛ أو اثنتين من مجموعات استبدال 07 بالترافق مع ذرة ‎Crag inl]‏ التي ترتبط بها ¢ تشكل حلقة بها 7-3- ذرات ¢ ‎R3‏ في ‎Cis «olla‏ ألكيل © هالو ألكيل »6 ‎Cis‏ ألكوكسي بد سيكلو ألكيل ¢ 02-14 سيكلو ألكيل غير متجانسة ‎Coz‏ ألكئيل » حو الكيئيل ‘ أريل ‘ أو أريل غير متجانسة؛ 0 0 اك اسه ‎R*‏ 6ج 5ج ‘ ‎RS RS‏ 7ج ‎Ff AY Fk {Are‏ أو ‎RY‏ ؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة بها 0 7-4 ذرات أحادية الحلقة أو حلقة بها 11-6 ذرة ثنائية الحلقة؛ مجسرة؛ مندمجة؛ أو سبيرو؛ ‎L‏ هي رابطة؛ »© ألكيلين» -مم©-0 ألكيلين» ‎S-Cos=‏ ألكيلين؛ أو -يمه111-0 ألكيلين ؛ وبالنسبة ل ‎Crp‏ الكيلين» -.:©-0 أالكيلين؛ -.:8-0 الكيلين؛ وف:111-0 ألكيلين» يمكن استبدال ذرة كريون واحدة بمجموعة الألكيلين اختيارياً باستخدام 0؛ 8؛ أو ‎R* ‘NH‏ هي تا من ألكيلء من ألكينيلء من ألكيلين -مر0-0 ‎«(dS‏ مه ألكيلين -011؛ مر هالو ألكيل سيكلو ألكليل سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ‎Cos‏ ألكيلين حول ب سيكلو ألكيل» ‎Cos‏ ألكيلين ‎IK Chg‏ ألكيل غير متجانسة؛ أريل ¢ ‎Jl‏ غير متجانسة ‎Cos‏ ألكيلين 06-1477 أريل ¢ أو منتقاة من 90 0 0 9 ‎J‏ وذ ‎YOU BYE YT‏ ‎rok‏ يب ب ‘ ‘ 0 ‎A 0‏ ملب ‎hog‏ | 0 0 0 0 3 مب 3 ‎on‏ 3 أو ( ¢ ‎RS 20‏ وكج كل منها بشكل مستقل عبارة عن ‎H‏ هالوء ‎Cis‏ ألكيل » ‎J Cas‏ © ألكيلين -م:©-0 ألكيل» من ألكيلين -011؛ ‎Cig‏ هالو ألكيل» ‎Cig‏ ألكيلين أمينء ‎Co‏
‎cpp L&I‏ - أميد؛ يمه ألكيلين ‎«CO)OH—‏ يمه ألكيلنين -سعور0) أألكيلء من ألكيلين -0- أريل» ‎Cos‏ ألكيلين -م:©(6)0 ألكيلين -011؛ سيكلو ألكيل» سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ‎odo‏ أريل غير متجانسة؛ يم ألكيلين ‎Cay‏ سيكلو ‎Cos «SI‏ الكيلين -يبيخ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ مم ألكيلين صو أريل « يو ألكيلين - ‎Cos 5‏ أريل غير متجانسة؛ أو سيانو؛ أو 1 و85 بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛ 187 هي ‎H‏ أو ‎Cig‏ ألكيل؛ أو ‎ROHR”‏ بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛ و هي ‎«C=S «C=0 «C=CR®R® «CR*R®‏ أو *0-178؛ 183 و89 كل منها بشكل مستقل عبارة عن 11 ‎Crs‏ ألكيل؛ هيدروكسي؛ بر ألكوكسي؛ سيانو؛ نيتروء أو مب سيكلو ألكيل؛ أو *18 ‎RO‏ مجمعة سوياً مع ذرة 0 الكربون التي ترتبط بهاء يمكن أن تشكل 6-3 ذرات بالحلقة؛ "ل هي من ‎«Sl‏ يمن ألكيلين 7 06-14 ‎Cos + dl‏ الكيلين 03-147 ‎dl‏ غير متجانسسة ‎Coz‏ الكيلين 03-147 سيكلو ألكيل 6 يو الكيلين ‎Cog‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة ‎Cig‏ ألكوكسي؛ ‎0-Co3‏ ‏ألكيلين -ب أريل ‎O-Co3 <O-Cos alkylene-Ce.j4aryl‏ الكيلين ‎dl Cso14—‏ غير متجانمة ‎0-Co 3 «0-Co.salkylene-Cs-isheteroaryl‏ ألكيلين 9147© سيكلو أأكيل ‎0-Co.‏ ‎alkylene-Cs.racycloalkyl 5‏ 5 مم©-0 ألكيلين -4::© سيكلو ألكيل غير متجانسة م©-0 ‎alkylene-Ca-14heterocycloalkyl‏ 3« 1111-0 أتكيل الله 11-0 لالم ألكيل)د ‎NH-Co3 «N(Ci-salkyl):‏ ألكيلين - متم أريل» ‎NH-Cos‏ ألكيلين ‎Com‏ أريل غير متجانسة؛ وم1111-0 ألكيلين -دروج سيكلو ألكيل» ميم11117-0 ألكيلين ‎Cops‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ هالوء سيانوء أو ‎Cig‏ ألكيلين = أمين؛ و 20 قلع هي مرت ألكيل» ‎Cig‏ هالو ألكيل» ,© ألكيلين أمين» أو بي سيكلو ‎ISH‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء بشرط أنه )1( عندما تكون [ هي 01809 ‎M‏ هي ‎‘CRP JN‏ )2( عندما تكون ‎M‏ هي 1803 [ هي ‎JN‏ ال؛ )3( عندما تكون [ هي ‎M «CRI‏ هي ‎NRE IN‏ (4) عندما تكون ‎«CRP aM‏ [ هي ‎NR” SIN‏ في بعض التجسيدات؛ عندما تكون © هي ‎«C=0‏ و01 ‎EPS‏ كل منهما عبارة عن ‎‘CR!‏
فتكون إما(1) ‎RO‏ هي ‎Crs‏ ألكيلين أريل ‎«Cishaloalkyl‏ ير ألكيلين أريل غير متجانسة؛ بر ألكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل؛ يرن ألكيلين -بيخ سيكلو ‎Sl‏ غير متجانسة؛ أو هالو؛ أو (2) ‎RE‏ هي ‎Cs‏ هالو ألكيل أو ميب سيكلو ألكيل. في تجسيدات مختلفة؛ [ هي "1180 و14 هي 3ل08. في بعض التجسيدات؛ [ هي ‎CRY‏ ‏5 و10 هي 3ل108. في بعض التجسيدات» [ هي ‎MN‏ هي 11803. في تجسيدات مختلفة؛ هي 111800 و14 هي ‎N‏ ‏يتم أيضاً تقديم مركبات لها بنية الصيغة ‎(IT)‏ ‎I‏ 2" الي 3م ‎(Im) R®‏ 0 ل8 و82 كل منها بشكل مستقل ‎ple‏ عن ‎N‏ أو ‎(CR!‏ ‎J‏ هي ‎«N‏ العو أر ‎‘CR!‏ ‏1 في كل ‎(NR?‏ أر ‎‘CRP‏ ‏=== هي رابطة أحادية أو مزدوجة عند الضرورة للحصول على كل ذرة بتكافؤها الطبيعي؛ اج هي بشكل مستقل ‎(Sou H‏ بن ألكيلء بن هالو ‎Cia «SH‏ ألكوكسي؛ بر©-111 ‎(JST‏ تا(من ‎(JS‏ سيانو؛ أو هالو؛ ‎R?‏ هي هالو من ‎«<I‏ م هالو ألكيلء ‎«N(R’)2 «OR’‏ مين ألكنيل» ‎Caz‏ ‏ألكينيل» ‎Cos‏ ألكيلين -ببيخ سيكلو ألكيل» ‎Cos‏ ألكيلين ‎I Cp‏ ألكيل غير متجانسة؛ أريل ¢ أريل غير متجانسة ‎Cp LT Coz‏ 7 06147 أريل ‘ أو ‎Cos‏ الكيلين ص0 ‎do‏ غير متجانسة؛ وكل :ا هي بشكل مستقل 11 ‎«SU Cri‏ م هالو ألكيل؛» بد سيكلو ألكيل 6 1 سيكلو ‎Jf‏ غير متجانسة؛ ‎Jl 0236 Jl Cos‏ أريل أو أريل غير متجانسة؛ أو اثنتين من مجموعات استبدال "8 بالترافق مع ذرة النيتروجين التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 7-3- ذرات؛ 3 هي هالوء يمن ‎SU‏ من هالو أتكيل» ‎Cis‏ ألكوكسي ؛ بو سيكلو ألكيل بمو ألكنيل» ‎Cos‏ ألكينيل» ‎cdl‏ أو أريل غير متجانسة؛
nl 4
‘ RS RE ‏أو‎ RS RS ‏هي‎ RY
تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة بها 7-4 ذرات أحادية الحلقة أو حلقة بها 11-6 53
ثنائية الحلقة؛ مجسرة؛ مندمجة؛ أو سبيرو؛
باهي ‎dal,‏ مره ألكيلين» -ممو-0 ألكيلين؛ -مم-8 ألكيلين؛ أن ‎NH-Cos=‏
ألكيلين » وبالنسبة لمي ألكيلين » - 0-025 ألكيلين ¢« ‎CLT S-Cos—‏ « و1111-05
ألكيلين» يمكن استبدال ذرة كربون واحدة بمجموعة الألكيلين اختيارياً باستخدام 0؛ 5؛ أو
‘NH
و65 كل منها بشكل مستقل عبارة عن آل ‎sila‏ من أتكيل من أالكينيل» ‎Cis‏
ألكيلين -مر0-0 ألكيل» م ألكيلين -011؛ من هالو ألكيل» من ألكيلين أمينء ‎Cos‏ ‏0 ألكيلين - ‎casa‏ موه ‎(ASH‏ -تاور0ي؛ ‎LH Cos‏ -ب0:00) ألكيلء من
ألكيلين -0- أريل» ‎Cos‏ ألكيلين -م:©(6)0 ألكيلين -011؛ سيكلو ألكيل» سيكلو ألكيل
غير متجانسة؛ ‎odo‏ أريل غير متجانسة؛ يم ألكيلين ‎Cay‏ سيكلو ‎Cos «SI‏
- ‏و سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ يم ألكيلين -بدى أريل « يو ألكيلين‎ :4- cp ASH
‎Cog‏ أريل غير متجانسة؛ أو سيانو؛ أو 1 و85 بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء 5 تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛
‏7 هي ‎JH‏ مر ألكيل؛ أو "1 و85 بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل حلقة
‏بها 6-4 ذرات؛
‏و مي ثعتى. ‎«C=0 «C=CR*R’‏ فى أر ‎‘C=NR®‏
‎RE‏ و89 كل منها بشكل مستقل عبارة عن 1 ‎Crs‏ ألكيل؛ هيدروكسي» ‎Crs‏ الكوكسي؛ 0 سيانوء نيترو ‎nitro‏ أو مو سيكلو ألكيل؛ أو ‎(ROG RE‏ مجمعة سوياً مع ذرة الكربون
‏التي ترتبط بهاء يمكن أن تشكل 6-3 ذرات بالحلقة؛
‏مج هي ‎Cis‏ ألكيل ¢ ‎Cos‏ ألكيلين 06147 ‎Co-3 (da)‏ ألكيلين 047 أريل غير
‏متجانسة؛ ‎Cos‏ ألكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل» ‎Cos‏ أالكيلين -4-د سيكلو ألكيل غير
‏متجانسة من ألكوكسي؛ ‎0-Co‏ الكيلين 06147 أريلء؛ ‎0-Cos‏ الكيلين 047 أريل 5 غير متجانسة؛ يمن©-0 ألكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل» ميم©-0 ألكيلين ‎Cog‏ سيكلو ألكيل
غير متجانسة؛ م .1111-0 ألكيل ‎Cig)N ٠‏ ألكيل)؛ ‎NH-Co.‏ الكيلين ‎Co-1a—‏ أريل + ‎NH-‏ ‎Cos‏ ألكيلين - بمو ‎Jl‏ غير متجانسة؛ ميمن11117-0 ألكيلين -بديخ سيكلو ألكيل» ‎NH-‏ ‎Cos‏ ألكيلين ‎Coy‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ هالو؛ سيانو؛ أو ‎Cig‏ ألكيلين - أمين؛ بشرط أنه )1( عندما تكون [ هي 01809 ‎M‏ هي ‎‘CRP JN‏ )2( عندما تكون ‎M‏ هي 1803 [ هي ‎JN‏ ال؛
NRE IN ‏هي‎ M «CRI ‏عندما تكون [ هي‎ (3) ‎Lexie (4)‏ تكون 14 هي ‎«CRP‏ [ هي ‎NR” SIN‏ في بعض التجسيدات؛ عندما تكون © هي ‎«C=0‏ و01 ‎EPS‏ كل منهما عبارة عن ‎‘CR!‏ ‏0 فتكون إما(1) ‎RY‏ هي ‎Cis‏ ألكيلين أريل» ير ألكيلين أريل غير متجانسة؛ ‎Cos‏ ‎cp ASH‏ مو سيكلو ألكيل» ير ألكيلين ‎Cog‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ أو هالو؛ أو (2) ‎RP‏ هي ‎Crs‏ هالو ألكيل أو مي سيكلو ألكيل. في تجسيدات مختلفة؛ [ هي ‎M3 NR"‏ هي 3ل08. في بعض التجسيدات»؛ [ هي ‎CRY‏ و11 هي ‎NR"‏ في بعض التجسيدات» [ هي 17 و14 هي 1083. في تجسيدات مختلفة؛ [ هي ‎NR"‏ و11 هي 1. ‏5 يتم أيضاً تقديم مركبات بالصيغة ‎(IT)‏ أو ‎(IT)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منها: ‎R10 R10 7 1 1 PY 1 bd Pe 5 ‏جلي‎ XN 5 1 ‏(111)؛‎ R* ‏أو‎ (Im) R* (CR! ‏أو‎ N ‏حيث !8 و82 كل منها بشكل مستقل عبارة عن‎ ‏ألكوكسي؛‎ Cia «SH ‏من ألكيلء بن هالو‎ (Sou H ‏اج هي بشكل مستقل‎ ‏سيانو؛ أو هالو؛‎ (LS Cra)N «St ‏ب©-1111‎ ‎RZ 20‏ هي مال يمن أتكيلء يمن هالو ‎OR’ «SI‏ :عل بن ألكنيل» ‎Cas‏ ‏ألكينيل» ‎Cos‏ ألكيلين -ببيخ سيكلو ألكيل» ‎Cos‏ ألكيلين ‎I Cp‏ ألكيل غير متجانسة؛ أريل ¢ أريل غير متجانسة ‎Coz‏ ألكيلين 06-147 أريل ¢ أو ‎Cos‏ الكيلين 02-147 ‎do‏ غير متجانسة؛ وكل نغ هي بشكل مستقل 1 م ‎(JS‏ مث هالو ‎«SH‏ بدي
سيكلو ألكيل 6 1 سيكلو ‎Jf‏ غير متجانسة؛ ‎Jl 0236 Jl Cos‏ أريل أو أريل غير متجانسة؛ أو اثنتين من مجموعات استبدال "8 بالترافق مع ذرة النيتروجين التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 7-3- ذرات؛ 3 هي هالو يمن ألكيل» ين هالو أتلكيل» ‎Cis‏ ألكوكسي؛ ‎Cay‏ سيكلو ألكيل» بدي سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ‎Cos‏ ألكنيل» ‎Co‏ ألكينيل» ‎dol‏ أو ‎dol‏ غير متجانسة؛ 0 0 ا ‎٠‏ "وها .مه ‎R® a +‏ تعمج ‎R® R®‏ ‎R7‏ ‎A Ap‏ ~ أو ‎RY‏ ¢ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة بها 7-4 ذرات أحادية الحلقة أو حلقة بها 11-6 53 ثنائية الحلقة؛ مجسرة؛ مندمجة؛ أو سبيرو؛ 0 11 هي رابطة؛ »© الكيلين» -مم©-0 ألكيلين» -مم-8 ألكيلين» أو ‎NH-Co5=‏ ألكيلين؛ وبالنسبة ل من ألكيلين» -يو-0 ألكيلين» -8-0:7 ألكيلين « و5و1111-0 ‎pL‏ يمكن استبدال ذرة كربون واحدة بمجموعة الألكيلين اختيارياً باستخدام 0 5؛ أو ‎(NH‏ - ‏ألكينيل» مه ألكيلين -ب©-0 ألكيل؛ مره ألكيلين‎ Cog «SI ‏مره‎ cH ‏هي‎ R*
Ca ‏ألكيلين‎ Cos ‏سيكلو ألكليلء سيكلو ألكيل غير متجانسة؛‎ (Ji ‏م هالو‎ «OH 5 سيكلو ألكيل « ‎Cos‏ ألكيلين 02-47 سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ‎dl‏ ¢ أريل غير متجانسة؛ ‎Coz‏ ألكيلين ‎Co14—‏ أريل ‘ أو منتقاة من ‎Ph 1 ] 0‏ 3 ‎Lk‏ كدان ‎NOL EYE YO‏ 0 ‎A 0‏ ملي () : KL AF ‏ل‎ AST ho ¢ ‏كك 9 ؟؛ أو‎ 0 cl
Cis ‏من أتكيل من أالكينيل»‎ sila ‏و65 كل منها بشكل مستقل عبارة عن آل‎ الكيلين 0-0147 ‎«Jif‏ من الكيلين ‎Cis «OH—‏ هالو ‎«Jif‏ من الكيلين أمين ¢ ‎Co‏ ‎cpp L&I‏ - أميد؛ يمه ألكيلين ‎«CO)OH—‏ يمه ألكيلنين -سعور0) أألكيلء من
ألكيلين -0- أريل» ‎Cos‏ ألكيلين -م:©(6)0 ألكيلين -011؛ سيكلو ألكيل» سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ أريل؛ أريل غير متجانسة؛ يم ألكيلين حيبي سيكلو ‎«SI‏ يمن - ‏و سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ يم ألكيلين -بدى أريل « يو ألكيلين‎ :4- cp ASH ‎Cog‏ أريل غير متجانسة؛ أو سيانو؛ أو 1 و85 بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء ‏5 تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛ ‏7 هي ‎JH‏ مر ألكيل؛ أو "1 و85 بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل حلقة ‏بها 6-4 ذرات؛ ‏و مي ثعتى. ‎«C=0 «C=CR*R’‏ فى أر ‎‘C=NR®‏ ‏"م و87 كل منها بشكل مستقل عبارة عن © من ألكيل ¢ هيدروكسي؛ ‎Cis‏ ألكوكسي؛ 0 سيانوء نيتروء أو مدو سيكلو ألكيل؛ أو *8 ‎RG‏ مجمعة سوياً مع ذرة الكريبون التي ‏ترتبط ‎lg‏ يمكن أن تشكل 6-3 ذرات بالحلقة؛ ‏مج هي ‎Cis‏ ألكيل ¢ ‎Cos‏ ألكيلين 06147 ‎Co-3 (da)‏ ألكيلين 047 أريل غير ‏متجانسة؛ ‎Cos‏ ألكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل» ‎Cos‏ أالكيلين -4-د سيكلو ألكيل غير ‏متجانسة من ألكوكسي؛ ‎0-Co‏ الكيلين 06147 أريلء؛ ‎0-Cos‏ الكيلين 047 أريل غير متجانسة؛ يمن©-0 ألكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل» ميم©-0 ألكيلين ‎Cog‏ سيكلو ألكيل ‏غير متجانسة؛ م .1111-0 ألكيل ‎Cig)N ٠‏ ألكيل)؛ ‎NH-Co.‏ الكيلين ‎Co-1a—‏ أريل + ‎NH-‏ ‎NH- ‏غير متجانسة؛ ميمن11117-0 ألكيلين -بديخ سيكلو ألكيل»‎ Jl ‏ألكيلين - بمو‎ Cos ‎Cos‏ ألكيلين ‎Copa‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ هالو؛ سيانو؛ أو ‎Cr‏ ألكيلين - أمين. ‏يتم أيضاً تقديم مركبات بالصيغة )111( أو (111)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منها: ‎R10 R10
De 1 A \ “EY
RS ‏حلب‎ R® Se ‎(Ir) R* ‏أو‎ (mm) R* 20 ‏حيث ‎(CR! ‏أو‎ N ‏و82 كل منها بشكل مستقل عبارة عن‎ E! ‏اج هي بشكل مستقل ‎(Sou H‏ من ألكيلء بن هالو ‎Cia «SH‏ ألكوكسي؛
ب©-1111 ‎(LS Cra)N «St‏ سيانو؛ أو هالو؛ ‎R?‏ هي هالو من ‎«<I‏ م هالو ألكيلء ‎«N(R’)2 «OR’‏ مين ألكنيل» ‎Caz‏ ‏ألكينيل» ‎Cos‏ ألكيلين -ببيخ سيكلو ألكيل» ‎Cos‏ ألكيلين ‎I Cp‏ ألكيل غير متجانسة؛ أريل ¢ أريل غير متجانسة ‎Coz‏ ألكيلين 06-147 أريل ¢ أو ‎Cos‏ الكيلين 02-147 ‎do 5‏ غير متجانسة»؛ وكل :ا هي بشكل مستقل 11 ‎«SU Cri‏ م هالو ألكيل؛» بد سيكلو ألكيل 6 1 سيكلو ‎Jf‏ غير متجانسة؛ ‎Jl 0236 Jl Cos‏ أريل أو أريل غير متجانسة؛ أو اثنتين من مجموعات استبدال "8 بالترافق مع ذرة النيتروجين التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 7-3- ذرات؛ 3 هي هالو يمن ألكيل» ين هالو أتلكيل» ‎Cis‏ ألكوكسي؛ ‎Cay‏ سيكلو ألكيل» بدي 0 سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ :© ألكنيل» ‎Cos‏ ألكينيل» ‎eof‏ أو ‎dol‏ غير متجانسة؛ بك او نج هى "ع ‎R®‏ أو ‎R® R®‏ ¢ تكون الحلقة م عبارة عن حلقة بها 7-4 ذرات أحادية الحلقة أو حلقة بها 11-6 ذرة ثنائية الحلقة؛ مجسرة؛ مندمجة؛ أو سبيرو؛ ‎cL‏ رابطة» مر ‎«Ll‏ - نم-0 ألكيلين» -مم©-8 ألكيلين» أو -مم©-1111 ألكيلين؛ وبالنسبة ل مد ألكيلين» ‎O-Cos—‏ ألكيلين» ‎S-Cos—‏ ألكيلين» 5 ‎NH-Cos‏ ألكيلين» يمكن استبدال ذرة كربون واحدة بمجموعة الألكيلين اختيارياً باستخدام 0 5؛ أو ‎(NH‏ ‏و65 كل منها بشكل مستقل عبارة عن آل ‎sila‏ من ‎«dS‏ من أالكينيل» من ألكيلين -مر0-0 ألكيل» م ألكيلين -011؛ من هالو ألكيل» من ألكيلين أمينء ‎Cos‏ ‎cpp L&I‏ - أميد؛ يمه ألكيلين ‎«CO)OH—‏ يمه ألكيلنين -سعور0) أألكيلء من 0 ألكيلين -0- ‎Cos cd)‏ ألكيلين -+:©(6)0 ألكيلين -011» سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ‎odo‏ أريل غير متجانسة؛ يم ألكيلين ‎Cay‏ سيكلو ‎Cos «SI‏ الكيلين -يبيخ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ مم ألكيلين صو أريل « يو ألكيلين - ‎Cog‏ أريل غير متجانسة؛ أو سيانو؛ أو 1 و85 بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛ ‎RT 5‏ هي ‎IH‏ مرح ألكيل؛ أو ‎RGR‏ بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل ‎als‏
بها 6-4 ذرات؛
و مي ثعتى. ‎«C=0 «C=CR*R’‏ فى أر ‎‘C=NR®‏
"م و87 كل منها بشكل مستقل عبارة عن © من ألكيل ¢ هيدروكسي؛ ‎Cis‏ ألكوكسي؛ ‎cil‏ نيتروء أو مدو سيكلو ألكيل؛ أو ‎RO RE‏ مجمعة سوياً مع ذرة الكربون التي
ترتبط بهاء يمكن أن تشكل 6-3 ذرات بالحلقة؛
مج هي ‎Cis‏ ألكيل ¢ ‎Cos‏ ألكيلين 06147 ‎Co-3 (da)‏ ألكيلين 047 أريل غير متجانسة؛ ‎Cos‏ ألكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل» ‎Cos‏ أالكيلين -4-د سيكلو ألكيل غير متجانسة من ألكوكسي؛ ‎0-Co‏ الكيلين 06147 أريلء؛ ‎0-Cos‏ الكيلين 047 أريل غير متجانسة؛ يمن©-0 ألكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل» من©-0 أالكيلين ‎Copy‏ سيكلو ألكيل
0 غير متجانسة؛ :1111-0 ألكيل ‎Cig)N ٠‏ ألكيل)؛ ‎NH-Co.3‏ الكيلين ىع أريل « ‎NH-‏ ‎Cos‏ ألكيلين - بمو ‎Jl‏ غير متجانسة؛ ميمن11117-0 ألكيلين -بديخ سيكلو ألكيل» ‎NH-‏ ‎Cos‏ ألكيلين ‎Copy‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ هالو؛ سيانو؛ أو مر ألكيلين - أمين. في بعض التجسيدات؛ يكون للمركبات البنية الصيغة ‎(I)‏ في تجسيدات أخرى؛ يكون للمركبات البنية الصيغة ‎(IIT)‏
5 يمكن أن يكون للمركبات بالصيغة ‎(I)‏ أو ‎(I)‏ كما تم الكشضف عنها في هذه الوثيقة واحدة أو أكثر من السمات التالية. في بعض التجسيدات»؛ ‎Q‏ هي ‎.C=0‏ في بعض التجسيدات» © هي 5-©. في بعض التجسيدات»؛ ‎Q‏ هي 0-1185. في تجسيدات مختلفة؛ *1 هي ‎Crp‏ ألكيل. في بعض التجسيدات»؛ ‎Q‏ هي 08589. في تجسيدات مختلفة؛ © هي ‎.C=CR'R®‏ في بعض التجسيدات؛ ‎(ROH RY‏ مجمعة سوياً مع ذرة
0 الكريون التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 4-3 ذرات. في بعض التجسيدات؛ "18 هي ‎Cio‏ ‏د ألكيل» ‎R%‏ هي ‎H‏ ‏يتم أيضاً تقديم مركبات بالصيغة ‎(IV)‏ أو (177)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منها:
0 1ج 0 1ج ‎REY SN RZ_E{__R®‏ ا ‎(IV) R* Sv) R*‏ أ8 و82 كل منها بشكل مستقل عبارة عن ‎CR!‏ أو ‎‘IN‏
‎R!‏ هي بشكل مستقل ‎H‏ هيدروكسي؛ من ألكيلء من هانو ألكيل» من ألكوكسي؛ ‎NH-Ci‏ ألكيل» ‎Cre)N‏ ألكيل)؛ سيانو؛ أو هالو؛ ‎R?‏ هي هالو من ‎«<I‏ م هالو ألكيلء ‎«N(R’)2 «OR’‏ مين ألكنيل» ‎Caz‏ ‏ألكينيل» ‎Cos‏ ألكيلين -ببيخ سيكلو ألكيل» ‎Cos‏ ألكيلين ‎I Cp‏ ألكيل غير متجانسة؛ أريل؛ أريل غير متجانسة مم الكيلين 06147 أريل؛ أو ‎Cp LT Co-3‏ 04-7 ‎do‏ غير متجانسة؛ وكل :ا هي بشكل مستقل 11 ‎«SU Crip‏ م هالو ألكيل؛» بد سيكلو ألكيل 6 1 سيكلو ‎Jf‏ غير متجانسة؛ ‎Jl 0236 Jl Cos‏ أريل أو أريل غير متجانسة؛ أو اثنتين من مجموعات استبدال "8 بالترافق مع ذرة النيتروجين التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 7-3- ذرات؛ ‎R* 10‏ هي هالو من هالو ألكيلء من ألكوكسي ‎٠‏ بول سيكلو ‎«SH‏ يمن ‎Cas «JS‏ ألكينيل» أريل؛ أو أريل غير متجانسة؛ 0 0 ‎FDL‏ "وها .مه #فمى عه ‎RP‏ قمع ‎R®‏ ‎R7‏ ‎Ff A oo‏ أو ‎RY‏ ¢ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة بها 7-4 ذرات أحادية الحلقة أو حلقة بها 11-6 53 5 ثائية الحلقة؛. مجسرة؛ مندمجة؛ أو سبيرو؛ ‎cL‏ رابطة» مر ‎«Ll‏ - نم-0 ألكيلين» -مم©-8 ألكيلين» أو -مم©-1111 ألكيلين؛ وبالنسبة ل ‎Cap‏ ألكيلين» ‎0-Cas—‏ الكيلين» ‎S-Cos=‏ ألكيلين» 5 ‎«CLS NH-Cas‏ يمكن استبدال ذرة كربون واحدة بمجموعة الألكيلين اختيارياً باستخدام 0 5؛ أو ‎(NH‏ ‎RY‏ هي 1 مره ألكيل؛ ‎«sl Cog‏ مر ألكيلين -م©-0 ألكيل؛ مر ألكيلين - ‎«OH 0‏ من هالو ألكيل » سيكلو ألكليل ؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة ‎Cos‏ الكيلين مو سيكلو ‎JST‏ مو الكيلين -+::© سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ‎edt‏ أريل غير متجانسة؛ ‎Cos‏ ألكيلين -04 ‎dol‏ » أو منتقاة من ‎he Ph 1 ] 0‏ يلي ‎TTD‏ صم ‎NOL EYE‏
0 ‎ho A 0‏ حملي سمل سمل : )( ‎cl‏ ‘ ‘ « أو ¢ و65 كل منها بشكل مستقل عبارة عن آل ‎sila‏ من ‎«dS‏ من ألكينيل» ‎Cis‏ ‏ألكيلين -مر0-0 ألكيل» م ألكيلين -011؛ من هالو ألكيل» من ألكيلين أمينء ‎Coss‏ ‎cpp L&I‏ - أميد؛ يمه ألكيلين ‎«CO)OH—‏ يمه ألكيلنين -سعور0) أألكيلء من ألكيلين -0- أريل؛ ‎Cos‏ ألكيلين ‎C(O)Cra—‏ ألكيلين -011؛ سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ أريل؛ أريل غير متجانسة؛ يم ألكيلين ‎Cay‏ سيكلو ألكيل؛ ‎Cos‏ ‏الكيلين -يبيخ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ مم ألكيلين صو أريل « يو ألكيلين - ‎Cog‏ أريل غير متجانسة؛ أو سيانو؛ أو 1 و85 بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛ als ‏بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل‎ RGR ‏هي 11 أو مر ألكيل؛ أو‎ R710 ‏بها 6-4 ذرات؛‎ ‏ألكيلء هيدروكسي؛ بن ألكوكسي؛ هالوء سيانوء نيتروء :© سيكلو‎ C13 <H ‏هي‎ R®
CNRUR!? ‏ألكيل» أو‎ ‏ألكيل» أو بو سيكلو ألكيل؛ و‎ Cis H ‏وا كل منها بشكل مستقل عبارة عن‎ RY 5 اليرهي من ألكيل؛ ‎Cos‏ ألكيلين حم أريل « ‎Cos‏ الكيلين بي ‎dl‏ غير متجانسة؛ ‎Coy‏ ألكيلين ‎Cap‏ سيكلو ألكيل؛ يم ألكيلين - رربي سيكلو ألكيل غير متجانسسة من ألكوكسي؛ ‎0-Co‏ ألكيلين 06147 ‎0-Co (dl‏ ألكيلين 04-7 أريل غير متجانسة؛ يمو©-0 ألكيلين ‎Cay‏ سيكلو ألكيل؛ ‎0-Cos‏ ألكيلين ‎Cog‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ‎NH-Cig‏ ألكيل ‘ لالم ‎NH-Co3 (dif‏ الكيلين 06147 أريل ‘ ‎NH-Cos 0‏ ألكيلين -بيى أريل غير متجانسة؛ ‎N-Co3‏ ألكيلين -بدين سيكلو ‎N- «Sl‏ ‎Cos‏ ألكيلين ‎Coy‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ هالو؛ سيانوء أو ‎Crp‏ ألكيلين - أمين؛ في بعض التجسيدات؛ يكون للمركبات التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة بنية بالصيغة ‎(IV)‏ في تجسيدات مختلفة؛ يكون للمركبات التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة بنية بالصيغة ‎(IV?)‏ في بعض التجسيدات؛ ‎SSE? HE!‏ منهما عبارة عن ‎«CR!‏ و1853 هي
هيدروكسي؛ هالو؛ نيترو؛ أو ‎Cag‏ سيكلو ألكيل. في بعض التجسيدات» 18 هي ميثيل الإ016. يتم أيضاً تقديم مركبات لها بنية الصيغة ‎(IV)‏ أو ‎HIV?)‏
R10 R10
RAEN RZ_E{_R®
CC, Sex (Iv) © Sv) R¢
Cua 5
IN ‏أو‎ CR! ‏و82 كل منها بشكل مستقل عبارة عن‎ E! ل هي بشكل مستقل ‎(Sg me H‏ من ألكيلء ‎Cig‏ هالو ‎«=I‏ م ألكوكسي؛ ‎NH-C16‏ ألكيل ‎(Js Ci6)N‏ سيانوء أو هالو؛ ‎Caz ‏ألكنيل»‎ Ca 3 «N(R’)2 «OR’ ‏م هالو ألكيلء‎ «<I ‏هي هالو من‎ R? ‏سيكلو ألكيل غير‎ Com ‏سيكلو ألكيل» مم6 ألكيلين‎ Cam ‏ألكينيل؛» يم ألكيلين‎ 10 ‏متجانسة؛ أريل ¢ أريل غير متجانسة ‎Coz‏ ألكيلين 06-147 أريل ¢ أو ‎Cos‏ الكيلين 02-147 ‎do‏ غير متجانسة؛ وكل :ا هي بشكل مستقل 11 ‎«SU Crip‏ م هالو ألكيل؛» بد ‏سيكلو ألكيل 6 1 سيكلو ‎Jf‏ غير متجانسة؛ ‎Jl 0236 Jl Cos‏ أريل أو ‏أريل غير متجانسة؛ أو اثنتين من مجموعات استبدال "8 بالترافق مع ذرة النيتروجين التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 7-3- ذرات؛ ‏3 هي هالو ين هالو ‎«SH‏ من الكوكسي؛ ‎C3 py‏ سكلور أتكيل بن ‎«Sl‏ بو ‏ألكينيل» أريل؛ أو أريل غير متجانسة؛ ‎DL‏ اج ‎¢ R® RE ‏أى‎ R® ‏هي فج‎ R* ‏تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة بها 7-4 ذرات أحادية الحلقة أو حلقة بها 11-6 53 ثائية الحلقة؛ مجسرة؛ مندمجة؛ أو سبيرو؛ ‏بآ في رابطة؛ »© ألكيلين» -م©-0 ألكيلين» -مم©-8 ألكيلين» أو ‎NH-Cos—‏ ألكيلين؛ ‏وبالنسبة ل ميج أالكيلين» ‎O-Cos—‏ ألكيلين» ‎«cp L&I §-Cos—‏ و5 :1111-0 ألكيلين» يمكن ‏استبدال ذرة كربون واحدة بمجموعة الألكيلين اختيارياً باستخدام 0؛ ‎«S‏ أو ‎(NH‏
و65 كل منها بشكل مستقل عبارة عن آل ‎sila‏ من ‎«dS‏ من أالكينيل» من
ألكيلين -مر0-0 ألكيل» م ألكيلين -011؛ من هالو ألكيل» من ألكيلين أمينء ‎Cos‏
‎cpp L&I‏ - أميد؛ يمه ألكيلين ‎«CO)OH—‏ يمه ألكيلنين -سعور0) أألكيلء من
‏ألكيلين -0- أريل» ‎Cos‏ ألكيلين -م:©(6)0 ألكيلين -011؛ سيكلو ألكيل» سيكلو ألكيل
‏5 غير متجانسة؛ أريل؛ أريل غير متجانسة؛ يم ألكيلين ‎Cay‏ سيكلو ‎Cos «Sl‏
‎- ‏و سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ يم ألكيلين -بدى أريل « يو ألكيلين‎ :4- cp ASH
‎Cog‏ أريل غير متجانسة؛ أو سيانو؛ أو 1 و85 بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء
‏تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛
‏7 هي ‎JH‏ مر ألكيل؛ أو "1 و85 بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل حلقة 0 بها 6-4 ذرات؛
‎R®‏ هي ‎C13 <H‏ ألكيلء هيدروكسي؛ بن ألكوكسي؛ هالوء سيانوء نيتروء :© سيكلو
‏ألكيل» أو ‎CNRUR!?‏
‏المج و12 كل منها بشكل مستقل عبارة عن 1 ‎«dS Crs‏ أو ‎Caps‏ سيكلو ألكيل؛ و
‏مج هي ‎Cis‏ ألكيل ¢ ‎Cos‏ ألكيلين 06147 ‎Co-3 (da)‏ ألكيلين 047 أريل غير متجانسة؛ يم ألكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل» ‎Cos‏ أالكيلين ‎Cp‏ سيكلو ألكيل غير
‏متجانسة من ألكوكسي؛ ‎0-Co‏ الكيلين 06147 أريلء؛ ‎0-Cos‏ الكيلين 047 أريل
‏غير متجانسة؛ يمن©-0 ألكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل» من©-0 أالكيلين ‎Copy‏ سيكلو ألكيل
‏غير متجانسة؛ ‎NH-Ci3‏ ألكيل ¢ ‎Cis)N‏ ألكيل)؛ ‎NH-Co.3‏ ألكيلين 06147 أريل » ‎NH-‏
‎NH- ‏غير متجانسة؛ ميمن11117-0 ألكيلين -بديخ سيكلو ألكيل»‎ Jl ‏ألكيلين - بمو‎ Cos ‏ألكيلين - أمين؛‎ Crp ‏سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ هالو؛ سيانو؛ أو‎ Coy ‏مهم ألكيلين‎ 0
‏أو ملح مقبول صيدلانياً منها.
‏في بعض التجسيدات؛ يكون للمركبات التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة بنية بالصيغة
‏(117). في تجسيدات مختلفة؛ يكون للمركبات التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة بنية
‏بالصيغة ‎(IV?)‏ في بعض التجسيدات؛ ‎SSE? HE!‏ منهما عبارة عن ‎«CR!‏ و1853 هي 5 هيدروكسي؛ هالو؛ نيترو؛ أو ‎Cag‏ سيكلو ألكيل.
‏في بعض التجسيدات»؛ ‎RY‏ هي ميثيل.
يتم أيضاً تقديم مركبات لها بنية الصيغة ‎(V)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منها:
R10
RZ_ELA N
LC v OR
IN ‏أو‎ CR! ‏و82 كل منها بشكل مستقل عبارة عن‎ E! ‏م ألكوكسي؛‎ «=I ‏هالو‎ Cig ‏هيدروكسي؛ من ألكيلء‎ H ‏لي هي بشكل مستقل‎ 5 ‎NH-Ci‏ ألكيل» ‎(US Cre)N‏ سيانو؛ أو هالو؛ ‎R?‏ هي هالو من ‎«<I‏ م هالو ألكيلء ‎«N(R’)2 «OR’‏ مين ألكنيل» ‎Caz‏ ‏ألكينيل» ‎Cos‏ ألكيلين -ببيخ سيكلو ألكيل» ‎Cos‏ ألكيلين ‎I Cp‏ ألكيل غير متجانسة؛ أريل ¢ أريل غير متجانسة ‎Cp LT Coz‏ 7 06147 أريل ‘ أو ‎Cos‏ الكيلين ص0 ‎do 10‏ غير متجانسة؛ وكل نيهي بشكل مستقل 11 ‎«SU Cri‏ م هالو ألكيل؛» بد سيكلو ألكيل 6 1 سيكلو ‎Jf‏ غير متجانسة؛ ‎Jl 0236 Jl Cos‏ أريل أو أريل غير متجانسة؛ أو اثنتين من مجموعات استبدال "8 بالترافق مع ذرة النيتروجين التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 7-3- ذرات؛ ‏3 هي هالوء م ألكيل» من هالو ألكيل» من ألكوكسي؛ دين سيكلو ‎Sl‏ مو ‏5 ألكنيل» ‎Cog‏ ألكينيل» ‎dol‏ أو أريل غير متجانسة؛ ‏0 0 ‎FDL‏ "وها .مه ‎R® RP "#8 aR!‏ تع ‎R’‏ ‎Ff A oo‏ أو ‎RY‏ ¢ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة بها 7-4 ذرات أحادية الحلقة أو حلقة بها 11-6 53 ثنائية الحلقة؛ مجسرة؛ مندمجة؛ أو سبيرو؛ ‏0 17 هي رابطة؛ »© الكيلين» -مم©-0 ألكيلين» -مم-8 ألكيلين» أو ‎NH-Co5=‏ ألكيلين؛ وبالنسبة ل ‎Cap‏ ألكيلين» -5:©-0 الكيلين» -5 :8-0 الكيلين» و5 :1111-0 ألكيلين» يمكن استبدال ذرة كربون واحدة بمجموعة الألكيلين اختيارياً باستخدام 0 5؛ أو ‎(NH‏
‎R*‏ هي 1 من ألكيلء ‎«il Cog‏ من ألكيلين -ب0-04 ألكيل؛ م ألكيلين - ‎«OH‏ مر هالو ألكيل» سيكلو ألكليل» سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ مم ألكيلين -ببيع ‎IS‏ ألكيل؛ مم6 الكيلين 00:47 سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ‎edt‏ أريل غير 0 _ ململ ‎CO‏ ‏متجانة؛ ميو ألكيللين ‎Co14—‏ أريل ؛ أو منتقاة من 0 ‘ ‘ ‎he Ph 1‏ 1 ‎ot od YOU Fr YO‏ 0 ‎eh‏ ‏0 ‎Pons‏ ؛ أو 58 ¢ و65 كل منها بشكل مستقل عبارة عن آل ‎sila‏ من أتكيل من أالكينيل» ‎Cis‏ ‏ألكيلين -مر0-0 ألكيل» م ألكيلين -011؛ من هالو ألكيل» من ألكيلين أمينء ‎Cos‏ ‎cpp L&I‏ - أميد؛ يمه ألكيلين ‎«CO)OH—‏ يمه ألكيلنين -سعور0) أألكيلء من ألكيلين -0- أريل؛ ‎Cos‏ الكيلين ‎C(O)Ci4—‏ الكيلين -011» سيكلو ‎«<li‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ أريل؛ أريل غير متجانسة؛ يم ألكيلين ‎Cay‏ سيكلو ألكيل؛ ‎Cos‏ ‎cp ASH‏ -4: و سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ يم ألكيلين -بدى أريل « يو ألكيلين - ‎Cog‏ أريل غير متجانسة؛ أو سيانو؛ أو 1 و85 بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛ لع هي ‎IH‏ مرح ألكيل؛ أو ‎RGR‏ بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل ‎als‏ ‏بها 6-4 ذرات؛ و مج هي ‎Cis‏ ألكيل ¢ ‎Cos‏ ألكيلين 06147 ‎Co-3 (da)‏ ألكيلين 047 أريل غير متجانسة؛ ‎Cos‏ ألكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل» ‎Cos‏ أالكيلين -4-د سيكلو ألكيل غير متجانسة من ألكوكسي؛ ‎0-Co‏ الكيلين 06147 أريلء؛ ‎0-Cos‏ الكيلين 047 أريل 0 غير متجانسة؛ ميمن©-0 ألكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل» ‎0-Cos‏ ألكيلين ‎Cog‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ م .1111-0 ألكيل ‎Cig)N ٠‏ ألكيل)؛ ‎NH-Co.‏ الكيلين ‎Co-1a—‏ أريل + ‎NH-‏ ‎Cos‏ ألكيلين - بمو ‎Jl‏ غير متجانسة؛ ميمن11117-0 ألكيلين -بديخ سيكلو ألكيل» ‎NH-‏ ‎Cos‏ الكيلين ‎Copa‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ هالوء سيانوء أو ‎Crp‏ ألكيلين = أمين؛
أو ملح مقبول صيدلانياً منها. يتم أيضاً تقديم مركبات لها بنية الصيغة (1):
R10
RZ_ELA N
Xs »© !8 و82 كل منها بشكل مستقل عبارة عن ‎CR!‏ أو ‎(IN‏ ل هي بشكل مستقل ‎(Sg me H‏ من ألكيلء ‎Cig‏ هالو ‎«=I‏ م ألكوكسي؛ ‎NH-Ci‏ ألكيل» ‎(US Cre)N‏ سيانو؛ أو هالو؛ ‎R?‏ هي هالو من ‎«<I‏ م هالو ألكيلء ‎«N(R’)2 «OR’‏ مين ألكنيل» ‎Caz‏ ‏ألكينيل» ‎Cos‏ ألكيلين -ببيخ سيكلو ألكيل» ‎Cos‏ ألكيلين ‎I Cp‏ ألكيل غير 0 متجانسة؛ أريل؛ أريل غير متجانسة مم الكيلين 06147 أريل؛ أو ‎Cp LT Co-3‏ 04-7 ‎do‏ غير متجانسة؛ وكل :ا هي بشكل مستقل 11 ‎«SU Crip‏ م هالو ألكيل؛» بد سيكلو ألكيل 6 1 سيكلو ‎Jf‏ غير متجانسة؛ ‎Jl 0236 Jl Cos‏ أريل أو أريل غير متجانسة؛ أو اثنتين من مجموعات استبدال "8 بالترافق مع ذرة النيتروجين التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 7-3- ذرات؛ تم هي هالوء م ألكيل» من هالو ألكيل» من ألكوكسي؛ دين سيكلو ألكيل» ‎Cag‏ ‏ألكنيل» ‎Cog‏ ألكينيل» ‎cdl‏ أو أريل غير متجانسة؛ اله ا" هي ‎RS RS‏ أو فج كج ؛ تكون الحلقة م عبارة عن حلقة بها 7-4 ذرات أحادية الحلقة أو حلقة بها 11-6 ذرة ثنائية الحلقة؛ مجسرة؛ مندمجة؛ أو سبيرو؛ آهي ‎dal,‏ مره ألكيلين» -ممو-0 ألكيلين؛ -مم-8 ألكيلين؛ أن ‎NH-Cos=‏ ‏الكيلين ¢ وبالنسبة امي ألكيلين ‎ »‏ 0-025 ألكيلين ؛» - 5-05 ‎Cp Li‏ ¢ 1111-05 ألكيلين» يمكن استبدال ذرة كربون واحدة بمجموعة الألكيلين اختيارياً باستخدام 0» 8» أو
‘NH
و65 كل منها بشكل مستقل عبارة عن آل ‎sila‏ من أتكيل من أالكينيل» ‎Cis‏
ألكيلين -مر0-0 ألكيل» م ألكيلين -011؛ من هالو ألكيل» من ألكيلين أمينء ‎Cos‏
‎cpp L&I‏ - أميد؛ يمه ألكيلين ‎«CO)OH—‏ يمه ألكيلنين -سعور0) أألكيلء من ألكيلين -0- أريلء ‎Cos‏ ألكيلين -4+:©(6)0 ألكيلين -011» سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل
‏غير متجانسة؛ أريل؛ أريل غير متجانسة؛ يم ألكيلين ‎Cay‏ سيكلو ألكيل؛ ‎Cos‏
‏الكيلين -يبيخ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ مم ألكيلين صو أريل « يو ألكيلين -
‎Cog‏ أريل غير متجانسة؛ أو سيانو؛ أو 1 و85 بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء
‏تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛
‎als ‏بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل‎ RGR ‏هي 11 أو مر ألكيل؛ أو‎ R710 ‏بها 6-4 ذرات؛ و‎ ‏ألكيلين 047 أريل غير‎ Co-3 (da) 06147 ‏ألكيلين‎ Cos ¢ ‏ألكيل‎ Cis ‏مج هي‎ ‏أالكيلين -4-د سيكلو ألكيل غير‎ Cos ‏سيكلو ألكيل»‎ Cag ‏ألكيلين‎ Cos ‏متجانسة؛‎ ‏الكيلين 047 أريل‎ 0-Cos ‏الكيلين 06147 أريلء؛‎ 0-Co ‏متجانسة من ألكوكسي؛‎
‏5 غير متجانسة؛ يمن©-0 ألكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل» ميم©-0 ألكيلين ‎Cog‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ م .1111-0 ألكيل ‎Cig)N ٠‏ ألكيل)؛ ‎NH-Co.‏ الكيلين ‎Co-1a—‏ أريل + ‎NH-‏ ‎Cos‏ ألكيلين - بمو ‎Jl‏ غير متجانسة؛ ميمن11117-0 ألكيلين -بديخ سيكلو ألكيل» ‎NH-‏ ‏مم ألكيلين 02-147 سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ هالوء سيانوء أو > ألكيلين - أمين؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منها.
‏0 يمكن أن يكون للمركبات بالصيفة )1(¢ (1) (10) (00) ‎(IV)‏ (:17)؛ أو ‎(V)‏ كما تم الكشف عنها في هذه الوثيقة واحدة أو أكثر من السمات التالية. في بعض التجسيدات»؛ كل من ‎E!‏ و1802 هي ‎.CR!‏ في تجسيدات أخرى؛ ‎E!‏ هي ‎E25 CR!‏ هي ‎N‏ ‏في بعض التجسيدات؛ ‎E'‏ هي 3 ‎Ey‏ هي ل08. في تجسيدات مختلفة» كل من ا و83 هي ‎N‏
‏5 يمكن أن يكون للمركبات بالصيغة (ل1)» (10)ء ‎(II)‏ (17)؛ ‎(IV?)‏ أو ‎(V)‏ كما تم الكشف عنها في هذه الوثيقة واحدة أو أكثر من السمات التالية. في تجسيدات مختلفة؛
_— 4 2 _— ‎RIO‏ هي ‎Cis‏ ألكيل ¢ أريل ¢ ‎dol‏ غير متجانسة؛ دن سيكلو ألكيل ¢ 02-14 سيكلو ألكيل غير متجانسة من ألكوكسي ¢ 0-006 ألكيلين 06147 أريل 6 0-006 ‎cp A]‏ 7 02-14 أريل غير متجانسة؛ مم©-0 ألكيلين ‎Cia‏ سيكلو ألكيل» مم©-0 ألكيلين ‎Com‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ 5 ‎N-C‏ ألكيل « لالم ‎NH-Coss (dif‏ الكيلين -بدى أريل ‎NH-Cos 5‏ الكيلين ‎Cops=‏ أريل غير متجانسة؛ مم©1011-0 ‎Cag cp LSI‏ سيكلو ألكيل؛ أو ‎NH-Cos‏ ألكيلين ‎Co14—‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة . في تجسيدات مختلفة ‎R10‏ في ‎Cig‏ ألكيل . في بعض التجسيدات ‎RIO‏ هي ‎Cos‏ ألكيلين 06-1477 ‎J)‏ . في يعض التجسيدات « ‎R10‏ فى ‎Cos‏ ألكيلين ‎Co_14—‏ أريل غير متجانسة. فى بعض التجسيدات ‘ ‎RY‏ هي ‎Cog‏ ألكيلين -مر و سيكلو ألكيل. في بعض التجسيدات؛ ‎RY‏ هي ‎Cos‏ ألكيلين 02-147 سيكلو ألكيل غير متجانسة. في تجسيدات أخرى ‎RIO‏ هي ‎Cos‏ ألكيلين أمين . على سبيل المثال؛ "!© يمكن أن تكون عبارة عن :1ن ‎did t-Bu‏ الإ0160 بنزيل ‎«Cl «OCH3 benzyl‏ سيكلو برويل ‎cyclopropyl‏ سككلو بيوتيل ‎eyclobutyl‏ سيكلو * ‎cyclopentyl J—— in‏ يكلو مكيل ‎cyclohexyl‏ ‘ ‘ ‎I J ]‏ \ ~ . ; \ ‎AA ‘ ‘ %‏ / بل ‎HoN‏ ‏ل اب = ‎Ne‏ ‏5 1 6 6 6 خاب 6 كر > 6 6 6 ‎H‏ ‏بك ب صر ‎On Ow‏ ‎N N— N NH N‏ ‎X YT ¢‏ 1 كن ى 6ك“ ‎F‏ لكا ‎in‏ ‏3 ‎JO HOw FO‏ ّ : ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ‎Cl‏ 0 لا > = | لا ‎Cl‏
—_ 2 5 —_
F
‘ ‘ ‘ (LT ¢ 4 J ‘ A N
Ns F3C ~N = ‏وك و داك مذ‎ Ao © SN SN > ‏جا‎ ‏م م ص ع ص ني‎
NT SN NT XN a © xR ‏و‎ XQ 5 yr 7 ‏لا‎ = ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ 5 ‏رك ابل‎ LF
Or H Oo Oo _~ ‏ل م‎ Oo NH, 0 / N Br of ‏حلب‎ HS 8 BY 0 ¢ 2 6 + N ¢ A ¢ 2 N ¢ N ¢
I CN
: : ‏ب‎ = 0 0 0 6 6 6 6 6 0 N
— 6 2 — ‎/=N OH‏ 0 ‎C‏ حك لك © ‎FZ NN FNAN NG‏ بج ‎x‏ ‎H‏ 0 ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ‎N‏ ‎N‏ > ‎N NS 1 | > | AN‏ = 7 4 = ¥ 59 ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ أو في بعض التجسيدات؛ "!8 تشتمل على أريل بها استبدال عند أورثو ‎cortho‏ أريل غير متجانسة بها استبدال عند أورثوء أو 2-سيكلو هكسيل بها استبدال. على سبيل ‎JUN‏ ‏ون © يل ‎a‏ ‏0 يمكن أن تكون عبارة عن ‘ ‎Et‏ ‏جل "5 05 2 | لا ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ‎AN CN Ch N‏ بل هه ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ‎N‏ ‎N‏ > ‎hs A ®‏ \ ِِ 2 = > \ 9 : ¢ ¢ ¢ ¢ أ و
يمكن أن يكون للمركبات بالصيةة () () () ‎(IV?) (IV) «(TP)‏ أو ‎(V)‏ كما
تم الكشف عنها في هذه الوثيقة واحدة أو أكثر من السمات التالية. في بعض التجسيدات؛ 18 هي 11. في بعض التجسيدات؛ !1 هي 7. في بعض التجسيدات؛ ‎R'‏ ‏هي ميثيل. يمكن أن يكون للمركبات بالصيةة () () () (02) ‎(IV?) (IV)‏ أو ‎(V)‏ كما تم الكشف عنها في هذه الوثيقة واحدة أو أكثر من السمات التالية. في تجسيدات مختلفة؛ 82 هي أريل. في بعض التجسيدات؛ 182 هي أريل غير متجانسة. في تجسيدات مختلفة؛ ‎R?‏ هي فينيل؛ نافيل ‎naphthyl‏ بيريديل ‎«pyridyl‏ إندازوليل 002011 إندوليل ‎¢indolyl‏ 151 إنتدوليل ‎cazaindolyl‏ إنتدولينيل الوصتامودن بنزو ترايازوئيسل ‎cbenzotriazolyl‏ بنزوكسا دايازولي ل ‎¢benzoxadiazolyl‏ إيميدازوليل ‎<imidazolyl‏ ‏0 سينولينيل ‎ccinnolinyl‏ إيميدازو ‎dmidazopyridyl Jian‏ بيرازول ه بيريديل 1م201 كينوليتيل ‎quinolinyl‏ أيزو كينوليتيل ‎isoquinolinyl‏ كينازولينئيل ‎cquinazolinyl‏ كينازوليتوني ل ‎cquinazolinonyl‏ إنتدولينونيل 000100071 أيممزو إندولينونيل ‎cisoindolinonyl‏ تتراهفيدرو تافقيل ‎ctetrahydronaphthyl‏ تتراههيدرو كينولينئيل ‎ctetrahydroquinolinyl‏ أو تتراههدرو أيزو كينوليتيل ‎.tetrahydroisoquinolinyl‏ على 5 سبيل ‎Jil‏ 8 يمكن أن تكون ‎He‏ عن ©؛ :8» ‎(CFs‏ سيكلو بروبيل» سيكلو بيوتيل»؛ سيكلو بنتيل؛ سيكلو هكسيل؛ ‎enim‏ بيروليدين؛ أزيتيدين ‎«OCH; cazetidine‏
POLE EO EC
‘ ‘ ‘ ‘ (2d (OCHCH3 © on . © ‏موا مو‎ "GO ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ يجب الاو جب الاو ‎HNN,‏ مو ذو ‎BE‏ ‏‘ ‘ ‘ ‘ x > N HO Na HaN ‏حلا‎ ‎¢ ¢ H ¢ ¢ 20
— 2 8 —
HO 5. HO SN HO ‏م‎ 2 ~o 3 3 ¢ ¢ ¢ ¢
HO HO HO
CO © 1 0١ F No ¢ ¢ ¢ H
H
HO 5 HO. ; 2 Cl HO. ; 2 F ¢ H ¢ ¢
H H 7 ‏"م‎ , N N N XN HO Or HO
NP ‏.لا لا ول‎ 6 6 6 6 6
H H H
N A D N, ZN 7 N N / N N ~ | 7 cl F N N ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ 5
H
H H
Cl N N 10 ‏لم‎ HO _N, N 7 7 ‏.ب ا‎ N ‏ب‎ 7 6 6 Cl ¢ ¢ ¢
HO HO HO H
=N, A N=N N= N o
NH N
=N’ > ‏لا > 7ل‎ 6 6 6 6
H
\ 1 1 HO A HO Zz N= / J Sy) ‏بخ جلك‎
F
H
¢ ¢ ¢ ¢ ¢
HO H H HO /
N N N, N 0 / N /
H
¢ ¢ ¢ ¢ / /
HO HO N HO _N HN N > = 0
N
¢ \ ¢ ¢ ¢ 1 0
H 0 ‏ل‎ "0 _ N HO
N _ N— NH
AL ‏عب‎ - { ¢ ¢ ¢ ¢
OH
0 cl HO HO 0
HO 2 ً 0 ‏رك‎ 1
A ‏ما‎ Foo 0: : \ cl
Cla cl cl ‏جب‎ ‎Ww
N” NH, OH OH N ¢ ¢ ¢ ¢
H OH —
N
OH JEL, JL, JC. ¢ ¢ ¢ ¢
I fl CN
X < x lL WP lL
OH ONT NH, ONT ‏رس‎ ١ ‏مسح كل‎ 5
OH
0
F cl
JL, JL, JL NH, OH ¢ ¢ ¢ ¢
F F
2 ٍ 5 N 2 ‏رك‎ َّ 2 F ¢ ¢ OH ¢ OH ¢ F ¢ cl cl cl cl cl F cl cl ‏عو مدا‎ SO 0 ¢ ¢ ¢ ¢ ¢
CN F
LL wel xl, x
NH, OH OH NH,
— 0 3 — ‎١‏ ® لاه لاه ٍ » أو . في تجسيدات مختلفة؛ ‎R?‏ يمكن أن تكون عبارة عن ‎F HO HO‏ ل | | | ‎F‏ ‎F< ‘ Cl « Fo <bromine ag) —‏ ‎Cl‏ ‎XC 0 J‏ 02 ¢ ¢ ¢ ¢ ‎HO N 7‏ ‎CC Ww Cl Cl‏ ‎LF‏ ‎yo . 0 “NH, 8 > “OH‏ يمكن أن يكون للمركبات بالصيفة )1(¢ )11(« (1) ‎(IV?) (IV) «(Ir)‏ أو ‎(V)‏ كما تم الكشف عنها في هذه الوثيقة واحدة أو أكثر من السمات التالية. في تجسيدات مختلفة؛ 3 هى هالو. فى تجسيدات مختلفة؛ 1783 هى 1©. فى بعض التجسيدات»؛ 183 هى ‎=F‏ ‏بعض التجسيدات ¢« 3ع هي ‎Cio‏ ألكيل . في بعض التجسيدات ¢« 3ع هي ميثيل . في بعض التجسيدات»؛ 183 هى ‎Cp‏ هالو ألكيل. فى تجسيدات مختلفة؛ 3 هى ‎CF;‏ ‏0 يمكن أن يكون للمركبات بالصيفة )1(¢ (1) (10) (00) ‎(IV)‏ (:17)؛ أو ‎(V)‏ كما تم الكشف عنها في هذه الوثيقة واحدة أو أكثر من السمات التالية. فى بعض 0 ‎FLL‏ ‏التجسيدات» ‎R*‏ هى ‎R® R®‏ . فى تجسيدات مختلفة؛ ‎R*‏ هى 0 ‎Roa‏ ‎(—R R* « Cla eal ضع١عب —3 . RS RS‏ 0 4 ‎L —‏ ‎RS RS‏ . 3— بع_ض التجبسسديدات « ‎(—R R*‏ 0 ‎NR¥‏ ‎L -R* L= re‏ ~ فج ‎R°‏ . فى بعض التجسيدات « ‎—R R*‏ . فى
— 3 1 — ‏7ج‎ ‎RH ‏يمكن أن‎ RY ‏في بعض التجسيدات؛‎ . RY ‏بعض التجسيدات؛ * هي‎
OH
‏م حر 0 حلا 0 ل‎ ‏كن كن‎ HNN 7 - ‏ون عد ارة‎ <5 0 0
NN NN S79 ‏سخ“ /_ = بذ“‎ J PN ‘ \ ¢ \ ¢ OH 0 0 ‏ب" م ا ل‎ ~ 0 ‏مر — نر‎ —
NN + ّ! F N N ‏ا‎ Co ‏زا‎ 1 0 0 ‏بل ان"‎ 2 0 4 NMC 4 FN NC 4 Br 4 ‏)ا‎ a 5 0 CO,H 0 Ho
NH, HO ‏حل 0 جل 0 و‎ 0 - 0
FNL ‘ FNL ‘ NN ‘ ‏لز_إنا‎ ‎SOP AOC
Cf > HOE ¢ NC ‘ NN ~_ . OH ‏الا‎ ‏جل 0 جلا‎ oO ‏أ 0 أي‎ 0
PMC Po POM ‏كنا“‎ ‎/\ 0 0 ‏اا 0 حل‎ /
NN NN FON
0 ‏6و‎ 08 OH F ‏م حر‎ Sp ~ 0 ‏م حر‎
FN NH ‘ NC NH ‘ NN ‘ FN NH 10
— 3 2 — 3 ‏ل‎ '
EK ‏ب‎ oO ~ 0 85 oO ¢ > ¢ » NA 4+4 1 NN + 1 ‏ا‎ NH 0 ‏ب ب ب‎
FO LAL ‏“صر‎ po
AT NO<D N__O IY L3
N
‏حل‎ : T FN NH FN >—NH
OH
01 ‏مض‎ ‎0 0 7 NH ‏اضر عههر عله‎ TA 6 ‏ىا‎ N ¢ ‏كني‎ 6 FN NH ¢ © \ 0 0 ‏ل‎ 0
N— N HN NA N =
Nata nL Xe ji N I 0 ‏رحبا‎ 2 RaQ 27 ‏مام‎ ‎6 6 6 > < — 0 2 ‏م‎ o ‏تمل‎ ‎OC, MD . ‏أو ب‎ == ‏الكيلين -4ر0-0‎ © J Cog ¢ ‏ألكيل‎ Cis » ‏فشي‎ R* ‏في تجسيدات مختلفة‎
Cos ¢ ‏سيكلو ألكيل‎ Cag Cp Li Cos 6) ‏هالو ألكيل‎ Ci »011- Cp Li Cis ¢ ‏ألكيل‎ ‎Cos «Cosalkylene-Casheterocycloalkyl ‏غير متجانسة‎ Jl ‏ألكيلين -جبيح سيكلو‎ 0 0 0
F ‏ماب‎ 0 ‘ ‏دي‎ “OC ‘ OC ‘ ok ‏أو منتقفقاة من‎ ‘ J) Ceo-14— CT 0 0.0 0 0 0 8 Ph , ‏عل‎ Nek XY ‏يه ا‎
— 3 3 —
J
0 0 0 ‏حاب‎ . — ¢ ‏ن تكون عبارة عن‎ J ‏فى تجسيد ات مختلفة,؛ قمع كع يمكن‎ 0 0 0 0 0 z= ‏رحاب‎ ~ M e aA N : NH : 0 H 0 0 0 0 ‏رحاب‎ Cl ‏حاب‎ CF 3 AA OH ¢ ¢ ¢ .Me 0 0 0 fo a N ~_Me AN ~ AN
OH 5 ¢ ¢ ¢ 0 0 0 ‏وم‎ 0 ‏رحاب الا رحاب‎ N ‏حاب لل‎ OMe } OMe } } 0 0 0 0 = he Br ‏رحاب‎ OH ‏رحاب حب‎ NH 2 ‘ ‘ ‘ NBoc ‘ 0 0 = 0 2 ‏ح رحاب ب‎ 0
F N
¢ ‏ا‎ Ph ¢ F ¢ ‏سصحاب‎ NH 2 ¢ Boc 0 ‏ا‎ Ph 1 ‏مصحاب رحاب‎ H ¢ ¢ ¢ 0 0 ‏رحاب = حر‎ N._Me
OXY ‏حب‎ Y ‘ H ‘ 0 NH ‘ 0 10 0 0 Me H ‏رحاب‎ N < aA N ‏بن‎ 0 M e
Me ‏رحاب‎ N > 0 ‘ NAc . Me
0 0 M ‏ع‎ O ~_N A 2 ‏ل رحاب‎ N ae 5 ¢ H ¢ 00 0 M e ‏و‎ 0 M ‏ع‎ O
ZZ N
‏مل رحاب‎ NE ‏رحاب‎ NL 1
M e \ N.
Me ‘ 0 ‘ OH
OMe 0 \ 0 0 ‏زا‎ H 7 N A Me ‏رحاب‎ N N ¢ Me ‘ Me O 0 M ‏ع‎ © ‏ا‎ N
Me oN N .Me ‘ Me
Me Me 0 \ 0 \ 0 0 ‏حاب‎ N A Me - = N
N a NA NT Me ¢ Me ¢ H 5 0 M e ‏وه‎ ‎Z N 0 M ‏ع‎ O nA N NA N HN NH 2 0 1 1 0
Me 0 Me © \ 1 0 0
FZ N A -Me 0 ‏حب‎ N ‏رحاب‎ N A ‏لم‎ Me ‏رحاب‎ N C ¢ Me ¢ H ¢ 9 0 F 0 Me O 0 Me 1 I
ZZ N SZ N SZ N
‘ ‏حب‎ J ‘ ‏مح حاب ميلك بحاب‎ 0 M e 0 Me 1
NN ‏رحاب‎ N
Pa OH ‏ورب‎
0 M e O 0 = N
NA 1 ‏المح‎ OH ‏حاب‎ Ph ¢ ¢ ¢ 0
H
I ad fd = N
Pas NHBoc ‏حاب‎ ‎6 6 6 0 0
H
_~_NHBoc ‏بحاب‎ N OH 0 so, <> ‏لل لا رحاب‎ ¢ M e ¢ 0 ¢ 0 1 FZ ‏حاب ل‎ N 0 0
N ~N < Pe
F
A I
0 0 0 0 ‏ل رحاب‎ e ‏بحب‎ NH, ‏حاب‎ NH, ‏حاب‎ ‎“Boc . Me ‘ Me™ Me ‘ Me 5 0 Me © 0 Me 0 1 ‏رحاب‎ NH Pa WD NA N A N” Me ¢ ¢ ¢ H o 0 M e 0 M e
H N ~ NP N H ‏ماسح ص‎ 6 6 F ¢ F 0 0 we Q 1 2-6 ‏مبححاب‎ ‎= N Me ‏حاب‎ ‏رحاب‎ > F . > 0 Me Me 0 0 ~N. 7 ‏حب‎ Me A N._ Me A NH, ¢ 0 6 6
F 0 © 0 0 I 0 0 ~N NA Et H
Ar ‏مرارل ملحب‎ ‏بحاب‎ H . OH 1 0 1 a 0 0 1 = Me
A N A N k ‏حب ري حاب‎ N ’ ¢ H ‘ H ‘ Boc
—_ 3 6 —_ 0 Me 0 0 F 1 = N 0 ‏يكب رحاب‎ Et Ny .Me ‏“ع رحاب‎ F
F
4 Et 4 Me ‘ 0 0 0 0 ‏ب‎ 0 0 ‏ب ب‎ NH ‏ب‎ ‏.لا‎ CoH + 6020/06 + Ao ‘ OBn 0 0 0 0 0 . ‏ب‎ ‎¢ Cl ¢ ¢ ¢ NEt, ¢ ‏ل‎ ¢ 0 4 Br ‘ OMe ‘ OH ‘ ‘ Cc Fs
I Je i ‏ّي 2 ب‎ . ‏أو‎ 6 0 6 OH 5
NA
Cn : ٍ ‏ال ال‎ en 0 . ‏في بعض التجسيدات» تكون الحلقة م عبارة عن أو‎ ‏بيبرازينيل‎ ¢piperidinyl ‏على بيريدينيل‎ A dala ‏في بعض التجسيدات» تشتمل‎ ‏في بعض‎ .azetidinyl ‏أو أزيتي_دينيل‎ pyrrolidinyl ‏بيرولي_دينيل‎ cpiperazinyl . ‏على بيربدينيل‎ A ‏التجسيدات»؛ تشتمل الحلقة‎
FN NH . oN ‏فى تجسيدات مختلفة؛ يمكن أن تكون الحلقة م عبارة عن‎ 10 ّ' HO OH
N N N N N N N N N N
POA ‏د‎ ROH ROH ROH
‎o HO‏ 0 ‎CO,H F‏ ل 5 ‎ol‏ جل ‎Das‏ ‎N= FN Nn‏ لي ‎NH MH FN NA‏ ليإ !ّ طم حل المت الت لطت ‎HOH‏ د ‎BOA‏ .د ‎BOA‏ ‏\ ‏لل ‏جا ‎F HO Q‏ عضر مجر ‎ROA‏ ير بحر 0 ‎FsC CF; CO,H oo‏ ‎ROM‏ ا ١و‏ له ‎F‏ ‎oa ne, 8‏ ‎FOC WK NCH NCH In 5‏ 7 اد ‎N N‏ خم ‎PR, 5 PRO‏ في تجسيدات مختلفة؛ يمكن أن تكون الحلقة م عبارة عن بر« بن ‘ ‎OH‏ ‎Sabo 1d HOY‏ الصا ‎OH‏ ‎OH‏ ‎oA PO‏ بابر ‎Wy‏ ‏10 يمكن أن يكون للمركبات بالصيفة )1(¢ ‎(IV) )00( )10( «(T0)‏ (:17)؛ أو ‎(V)‏ كما تم الكشف عنها في هذه الوثيقة واحدة أو أكثر من السمات التالية.
في بعض التجسيدات؛ ,1 هي رابطة. في بعض التجسيدات؛ ,1 هي ‎Cra‏ ألكيلين ‎.Craalkylene‏ ‏في تجسيدات مختلفة؛ .1 هي 0. في بعض التجسيدات؛ ,آ هي 5. في تجسيدات مختلفة؛ ‎L‏ هي ‎NH‏ ‏5 في بعض التجسيدات؛ 185 هي 11 أو هالو. في بعض التجسيدات؛ ث هي ‎¢H‏ عق ‎«Cl‏ تل ‎«CN‏ يلل ‎«CH20H «CHaBr «CF3‏ 1:01 ؛ ‎wool wd CHOCH,‏ برويل؛ فينيل» ‎CH‏ فينيل ‎«CHophenyl‏ ‎«CHoN(CH2CH3)2 «CHoN(CH3)2 «CH>OCH3‏ 101 01:00 ِ ب ‎«CHNHC(O)CHj‏ متتل تالارم) يلت 015 (11:00)0؛ أو ما 2 في بعض التجسيدات؛ ‎RS‏ هي من ‎«SU‏ مره ألكيلين -. 0-0 ألكيل» مر ألكيلين -011؛ ‎C13‏ هالو ألكيل» مر ألكيلين = أمين؛ ‎Cog‏ ألكيلين - أميد؛ بم ألكيلين ب©©0(0) ‎«SH‏ يم الكيلين - برو سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ يم ألكيلين حي ب« سيكلو ألكيل» أو مم ألكيلين ‎Cora‏ أريل . في تجسيدات مختلفة؛ ‎RO‏ هي ‎Cog‏ ألكيلين - أمين أو ‎Cos‏ ألكيلين - أميد وهي «CHo:CHoN(CH3)> ‏متتنسمتت مت‎ .غتبستسلستلم‎ «CH(CH3)NH> ‏مستساستة.‎ 5 ‏«إت0) لار)؛ 11:70)0(1111© فيني!آ ببسل‎ «C(O)NHCH3 ‏متتعتاجضتك»‎ ‎«CH.NHCH2CH20H «CH2NHC(O)CH3 «CH2C(O)NHphenyl «CHNHCH2CH20CH3 «CH2NH(CH3)CH2CO2CH3 «CHNHCH2COH «CH>NH(CH3)CH2C(O)N(CH3)2 «CHNH(CH3)CH2CH20CH3 «CHNH(CH3)CH2CH20H «CH2NMe» «CH2NH(CH3)CH,C(O)NHCH3 ~~ 20 «CH2NHCH2CH3 «CH NHCH>CHFE2 «CH2N*(CH3)3 «CH,NH(CH3)CH2CH>F
Ae N 0 Ao N OH
Ae poe ‘ A Boo ‘ YY ~ ‘ > ‏اام‎ Aye Ie AN NBs ‘ “Boc ‘ Boc ‘ N_ Me ¢ Me
OMe Me 0 \ 0 Ao N A N ‏م‎ Et
Ao N NA Me \- Me Ao Ve 0 A 1 N 7 ‘Me N A N ‘ Me ‘ 0 H
Me Me Me ) OA ‏و“‎ ‎N .Me
ANI ve N ANI Me ¢ H ¢ Me ¢ H ve 0
AN I Aaa el
N N
4 Me © 4 OH
Me 0
Ao N ‏ل‎ N Me 0
N
AN he Me o> Me ‘ 0 ‘ Me ve o
H
‏ل م‎ 2 AN AN A N ‘ H ‘ NAc ‘ 5
Me ©
I Et ©
AUN NA - Et ! ‏بل‎ ‎N . Ao N A N . Et ‏أو‎ ‘ H «CH-CHjs «CF; «CH; ‘ ‏شي فينئيل ‘ سيكلو بروييل‎ RS dodo ‏في تجسيدات‎
CHO <«CH,OCH; <«CH:Br «CHCl «CH(CH3)NH. ‏متانابتك» متلااحتت)تك.»‎ «CH.CHOH ¢«CH>CH,NH; «CH>CO-H «CO>CH>CH3 «CO;H «CH,OH ¢(}— 11d
CH2C(O)NH «C(O)N(CH3)2 «C(O)NHCH3 «CH,NHCH; «CH2CH2N(CHa3)2 10 «CHNHCH>CH2OH «CH>2NHC(O)CH3 «CHF: «CHF 1:01 J ud «CH, NHCH>CH>OCH3 «CH2NH(CH3)CH2CO2CH3 «CH, NHCH>CO.H «CH2NH(CH3)CH2C(O)N(CH3)2 «CH2NH(CH3)CH>CH20OCH3 «CH2NMe, «CH,CH,CCH «CH2NH(CH3)CH2C(O)NHCH;
— 4 0 — «CH2N*(CH3)3 «CH2NH(CH3)CH2CHoF «CH>2NH(CH3)CH2CH2OH
Ae N ‏لاحب‎ ‎‘ 0 0121110110 «CH, NHCH,CHEF»
H
A NHBes AUN 0
Me < ¢ Me . A~_NBoc ‘ Ay HBoc ‘ ‏و‎ ‎F Me H > 5 ‏راب‎ ‎Ao 0 ‏لالم ع‎ AN Me AL ND
F
Me ‏سر م‎ .Me Ss
SO, N F ‘ ~ N “Boc + Ae N HA ‘ Ae ‏ل‎ ‘ Boc ‘ Ae N F 5 ve 0
Ae N A N° Et pe ve o ;
The ‏للق‎ & AM ¢ 0 6 H ¢ ¢
Me Me OMe \ Q \ 0 \ 0
ANA ANI ve AN we ¢ Me 3 H ¢ Me
Me © Me i
Me O H AA \ 0
ANI ANIL Me ‘ Me O ‘ OH 4 H
Me 0 ‏الم‎ wo
AN 0
AN 2 Me o> Me ¢ 0 4 Me : tg
Yo > N° Me Ao N ‏ع‎ Au N ‏حم يمل‎ ‘ ‏م‎ N ‏ل‎ 1 Ae N ‏ل‎ 1 NAc ‘ 10
‎Lh 0‏ بد 0 ‎Aon Et yo‏ ‎nA | NA‏ | 1 ض ‎H‏ ‏في تجسيدات مختلفة؛ 85و85 سوياً عبارة عن ا ل/ ‘ ‎“A‏ رحبا ‘ 1 177 ‎“bos‏ نيم ا ‘ ‎OYA ‘ gi‏ + أو ‎FN‏ ‏5 في بعض التجسيدات»؛ كل من ‎RGR‏ هي ‎H‏
في بعض التجسيدات» 187 هي ‎H‏
في بعض التجسيدات» 187 هي ميثيل.
في تجسيدات مختلفة؛ 17 و15 سوياً عبارة عن ‎=CHr‏ أو -0(0117)©-.
يمكن أن تكون المركبات التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة في صورة ملح مقبول 0 صيدلانياً. يمكن صياغة المركبات المقدمة في هذه الوثيقة في صياغة صيدلانية تشتمل
على مركب تم الكشف عنه في هذه الوثيقة وسواغ ‎excipient‏ مقبول صيدلانياً.
يتم أيضاً تقديم طريقة لتثبيط 6126 5م68 في خلية؛ تشتمل على ملامسة الخلية مع
مركب أو تركيبة تم الكشف عنها في هذه الوثيقة. يتم أيضاً تقديم طريقة لمعالجة سرطان
في خاضع تشتمل على إعطاء الخاضع كمية فغالة علاجياً من مركب أو تركيبة تم الكشف عنها في هذه الوثيقة. في بعض التجسيدات»؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان
الرئة؛ سرطان البنكرياس؛ أو سرطان القولون والمستقيم.
الوصف ‎١‏ لتفصيلي:
التعريفات
الاختصارات: يمكن استخدام الاختصارات التالية في هذه الوثيقة:
— 2 4 — سيكلو بنتيل ميثيل إيقر ‎cyclopentyl methyl ether‏ 1. 2- داي كلورو إيثان ‎1,2-dichloroethane‏ ‎DABCO‏ 1 4-داي أزا باي سيؤكلو [2.2.2] أوككتان -4 ‎diazabicyclo{2.2 2}octane‏ داي كلورو ميثان ‎Dichloromethane‏ ‎SIN «N‏ ميثيل أسيتاميد ‎N,N-Dimethylacetamide‏ ‎A da gla‏ أميذ ‎Sp‏ ‎fue glad DMAP‏ مو بر بن -4 ‎dimethylaminopyridine‏ ‏1« 2- داي ‎oS gaa‏ إيثان ‎1,2-dimethoxyethane‏ ‎(Lite SIN «N‏ فورماميد ‎N, N-dimethylformamide‏ ‎DMSO‏ داي ميثيل سلفوكسيد ‎dimethyl sulfoxide‏ ‎DPPF «Dppf‏ أو | 1< 1’— بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين -1,17 ‎bis(diphenylphosphino)ferrocene dppf‏ © أو ‎eq‏ أو مكافئ 77 1 أو ‎ES‏ تأيين بالرش الكهربي ‎electrospray ionization‏ ا داي إيثيل ‎diethyl ether Ji)‏ إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ ‎HPLC‏ كروماتوجراف سائل عالي الضغط ‎high pressure liquid‏ ‎chromatography‏ ‏للضم أو ‎-N‏ إيثيل داي أيزو بروييل ‎N-ethyl Cal‏ ‎diisopropylamine DIPEA‏ (قاعدة ‎(Hiinig‏ ‎KHMDS‏ بوتاسيوم هكسا ميثيل داي سيلازيد ‎potassium‏
— 3 4 — ‎hexamethyldisilazide | |‏ أسيتات بوتأسيوم ‎potassium acetate‏ 02 4- بس (4- ميثوكسي فينيل)-2؛ 4- داي تيوكسو -1ء 63 2 4-داي يا داي ‎(Ole gd‏ 2 4-بيس - كاد ف (4- ‎Si‏ فيتيل) ‎d-‏ 3-داي تيا -2 4داي ‎pe Lg Lawesson‏ 2 4- داي كبرتقيد ‎2,4-bis(4-‏ ‎methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-1,3,2,4-‏ ‎dithiadiphosphetane, 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-‏ ‎1,3-dithia-2,4-diphosphetane 2.,4-disulfide‏ ‎LC MS‏ - ا 0 ءٍِ 0 ب" - ‎٠ ٠‏ ‎Ms 5‏ | كروماتوجراف سائل مطياف ‎liquid ES‏ ‎chromatography mass spectroscopy .‏ أو ‎LC/MS‏ ‏مجموعة تاركة ‎Leaving group‏ (على سبيل المثال؛ ‎LG‏ همالوجين ‎halogen‏ ميسيلات 086671016» ترايفلات ‎(triflate‏ ‎LHMDS‏ أو | ‎agi‏ هكسا ميثيل داي سللازيد ‎lithium‏ ‎hexamethyldisilazide LiIHMDS‏ مشية عل ادا بريد ‎pe‏ ‏أنواع معدن للاقتران العرضيى ‎cross-coupling‏ (على ‎Met‏ ّ سبيل المثال؟ ‎«ZnX MgX‏ يمي ‎(B(OR)2 «SiR3‏
1115 صوديوم هكسا مييل داي سيلازيد ‎sodium‏ ‎hexamethyldisilazide‏ ‎—N‏ برومو سكسينيميد ‎N-bromosuccinimide‏ ‎—n‏ بيوتيل ليثيوم ‎n-butyllithium‏ ‎—N‏ كلورو سكسينيميد ‎N-chlorosuccinimide‏ ‏رنين مغناطيسي نووي ‎nuclear magnetic resonance‏ ‎i 0 va.
J -‏ ل ا ا ‎Pda(dba)s‏ تريس (داي بنزيليدين أسيتون) داي بالاديوم )0( ‎tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)‏ ‎-١1 1]‏ بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] داي دل كلورو بالاديوم )0 » معقد مع داي كلورو ‎Ole‏ ‎Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladiu‏ ‎m(II), complex with dichloromethane‏ تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم )0 ‎Pd(PPhs)s‏ تتراكيس إتراي ‎Jd‏ فوسفين) ب يوم (0) ‎Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ ‎so‏ ‎PR‏ أو ‎Sr | PG‏ و 0© أو ‎de gana‏ حماية ‎protecting group‏ ‎Prot. group‏ دورق مستدير القاع ‎round-bottom flask‏ ‎reverse phase high pressure liquid chromatography‏ إلا ‎es]‏ ‎SFC‏ كروماتوجراف مائع فوق الحرج ‎supercritical ~~ fluid‏ ‎chromatography‏ ‏(2-داي سيكلو ‎Sa‏ فوسفينو -2 6'— داي ميثوكسي باي فيتنيل) ]2-)2 = ‎sisal‏ -1) 1' -باي ‎SPhos Pd G3‏ او | ل : ‎SPhos G3‏ ينيل)] بالاديوم ‎(Il)‏ ميثان سلونات 2( 05 ‎Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl)‏ ‎[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II)‏ ‎methanesulfonate‏
‎butylammonium fluoride‏ ‎«N‏ آل ‎—N' (N'‏ تترا ميثيل -0-(بنزو ترايازول -1- ‎TBTU‏ يل) يورونيوم تترا فلورو بورات 1 1,1,7 ‎Tetramethyl-O-(benzotriazol-1-yl)uronium‏ ‎tetrafluoroborate‏ ‏يتم تفسير صيغ المفرد”ه"» ‎the’ Can’‏ وأدوات الإشارة المشابهة الواردة في السياق الخاص بوصف الاختراع (وتحديداً في سياق عناصر الحماية) لتغطي كل من المفرد والجمع؛ ما لم تتم الإشارة إللى غير ذلك. يقصد من ذكر نطاقات القيم في هذا الطلب فقط أن تعمل كطريقة للاختصار للإشارة بشكل مفرد لكل قيمة منفصلة تقع داخل النطاق؛ ما لم تتم الإشارة إلى غير ذلك في هذا الطظلب؛ ويتم تضمين كل ‎dad‏ منفصلة في المواصفة كما لو كان قد تم ذكرها بشكل فردي في هذا الطلب. يقصد من استخدام أي من ‎LEY)‏ وجميع الأمثلة؛ أو اللغة التمثيلية "على سبيل ‎(JU‏ "مثل") الواردة في هذا الطلب؛ توضيح الاختراع بشكل أفضل وليس الحد من مجال الاختراع ما لم تتم المطالبة بغير ذلك بطريقة أخرى. لا ينبغي أن يتم تفسير أي كلمات في المواصفة 0 للإشارة إلى أي عنصر غير مطالب بحمياته كما هو ضروري لممارسة الاختراع. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "ألكيل ‎"alkyl‏ إلى مجموعة ‎C1-Cs‏ ‏هيدروكريون بسلسلة مستقيمة ومتفرعة؛ بما في ذلك بدون حصرء ميثيل؛ إيثيل ‎cethyl‏ ‏«- بروييل ‎n-propyl‏ 1- بروبيل ‎—n «i-propyl‏ بيوتيل ‎—sec n-butyl‏ بيوتيسل ‎—t ¢sec-butyl‏ بيوتيل ‎—n «t-butyl‏ بنتيل ‎n-pentyl‏ 2- مييل بيوتيل ‎«2-methylbutyl‏ ‏5 3- ميثيل بيوتيل ‎3-methylbutyl‏ 2« 2-داي ميثيل بروييل ‎—n «2,2-dimethylpropyl‏ مكسيل ‎Jie -2 n-hexyl‏ بنتيل ‎«2-methylpentyl‏ 3- مييل بنتيل ‎«3-methylpentyl‏
4- مييل بنتيل اوادءمالإطاع--4؛ 2 2-داي ميثيل بيوتيل ‎2,2-dimethylbutyl‏ 2« 3 اي ‎J due‏ بيوتيل ‎2,3-dimethylbutyl‏ 3 3-داي ‎fue‏ ل بيوتدٍ ‎J‏ ‎¢3,3-dimethylbutyl‏ و2- إيثيل بيوتيل ‎2-ethybutyl‏ يشير التعبير .م إلى أن مجموعة الألكيل تكون بها 00" إلى "0" ذرات كريون ‎atoms‏ «وضاتي. يشير التعبير "الكيلين ‎"alkylene‏ إلى مجموعة ألكيل بها مجموعة استبدال. يمكن أن تكون مجموعة ألكيل (على سبيل المثال؛ ميثيل)؛ أو ألكيلين ‎(Ho)‏ سبيل المثال» -:1©-)؛ بها استبدال باستخدام واحدة أو أكثرء ونمطياً واحدة إلى ثلاثة؛ منتقاة بشكل مستقل» على سبيل المثال» من هالو ‎chalo‏ تراي فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl‏ تراي فلورو ميثوكسي 07110100016107 هيدروكسي ‎chydroxy‏ ألكوكسي ‎calkoxy‏ نيتقرو ‎¢nitro‏ سيانو ‎cyano 0‏ ألكيل أمينو ‎calkylamino‏ من ألكيل ‎«Cy-galkyl‏ يي ألكثيل ‎«Ca-galkenyl‏ ‏من ألكينيل ابإمطامدي؛ -210 أمينتو ‎«COH- camino‏ -يى-00:0 أألكيل - اوللفة-ر» 0000-0 ألكيل ‎«-OCOC-Csalkyl‏ و00-ىى سكؤكلو ألكيل ‎Cs‏ ‎cycloalkyl‏ م 0-0 سيكلو ألكيل غير متجانسة ‎heterocycloalkyl‏ مقي ‎Cs-‏ ‎Cio‏ أريل ‎«Cs-Cioaryl‏ وميى أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ و:0-:0. يشير التعبير 5 هالو ألكيل ‎"haloalkyl‏ بصفة خاصة إلى مجموعة ألكيل حيث واحدة على الأقل؛ على سبيل المثال» واحدة إلى ستة؛ أو كل من ذرات الهيدروجين بمجموعة الألكيل تكون بها استبدال باستخدام ذرات هالو ‎atoms‏ ملقط. تشير التعبيرات "الكثيل ‎"alkenyl‏ و"ألكينيل ‎("alkynyl‏ مجموعة ألكيل تتضمن أيضاً رابطة مزدوجة ‎double bond‏ أو رابطة ثلاثية ‎«triple bond‏ على التوالي. 0 على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "هالو" إلى فلورو ‎fluoro‏ كلورو ‎«chloro‏ برومو ‎<bromo‏ ويودو 1000. يتم تعريف التعبير "الكوكسي ‎"alkoxy‏ ب ‎«OR—‏ ‏حيث ‎R‏ هي ألكيل. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "أمينو ‎"amine‏ أو "أمين ‎"amine‏ ‏بالتبادل إلى مجموعة ‎(NRy—‏ حيث كل ‎R‏ هي؛ على سبيل المثال؛ 11 أو مجموعة 5 استبدال. في بعض التجسيدات؛ تكون مجموعة الأمينو بها استبدال إضافي لتشكيل أيون أمونيوم ‎cammonium ion‏ على سبيل المثال» *:108. يتم تضمين أجزاء الأمونيوم
0 بصفة خاصة في تعريف "أمينو" أو ‎opal‏ يمكن أن تكون مجموعات الاستبدال»؛ على سبيل المثال؛ عبارة عن ألكيل؛ ألكوكسي؛ سيكلو أتكيل ‎cycloalkyl‏ ‏سيكلو ألكيل غير متجانسة ‎cheterocycloalkyl‏ أميد ‎amide‏ أو كريوكسيلات ‎carboxylate‏ يمكن أن تكون مجموعة ‏ بها استبدال إضافي؛ على سبيل المثال؛ باستخدام واحدة أو أكثر؛ على سبيل المثال»؛ واحدة إلى أربعة؛ مجموعات منتقاة من ‎Sf city re J Se ol Se J el ca i la‏ ‎dl caryl‏ غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ يوريا ‎curea‏ كريوثيل ‎carbonyl‏ كريوكسيلات ‎carboxylate‏ أمين» وأميد. تشير مجموعة أميد" أو "أميدو ‎"amido‏ بالتبادل إلى مجموعة مشابهة لمجموعة أمين أو أمينو ولكن تتضمن أيضاً (0)©؛ على سبيل ‎(JU‏ ‏0 -0(080). تشتمل بعض مجموعات الأمينو أو الأميدو المقترحة (بعض منها به مجموعات لكيلين اختيارية؛ على سبيل ‎JL‏ الكيلين - أمينوه أو ألكيلين - أميدو) ‎«CH2CH,NH, «CH(CH3):NH» «CH(CH3)NH» ‏جل نت ى تبلتتا.‎
CH>C(O)NH «C(O)N(CH3), «C(O)NHCH3z <«CHoNHCH3 «CH>CH>oN(CH3)2 «CH;NHCH,CH,0H «CH,NHC(O)CH3 «CH,C(O)NHphenyl J— sa «CHNHCH>CH>OCH3 «CH>NH(CH3)CH2CO2CH3 «CH,NHCH.CO.H 5 «CH2NH(CH3)CH2C(O)N(CH3)2 «CH2NH(CH3)CH2CH20OCH3 «CH2NMe» «CH,CH>CCH «CH2NH(CH3)CH2C(O)NHCH3 «CH2N*(CH3)3 «CH,NH(CH3)CH2CH>F «CH2NH(CH3)CH2CH2OH ‎ACN ~~ © H ‘ 0 0012111011: «CHNHCH>CHF>
NHBoc ACN 0 ‘ ~ ‘ ioc ‘ A NHBoo ‘ ‏إو-‎ 1 20
AAI Are Ade Ate ‘ H ‘ ‘ 806 ٠+ Boc ‘ AN Me
— 8 4 — ‎OMe Me 0‏ ‎Me‏ ‎N‏ ‎A,‏ 1 ~ 3 0 ‎N A .Me NA‏ ‎Ao N A N A Me N ‘Me‏ ‎H 6 M e ¢ 0‏ ¢ ‎Me 0 M Me‏ ‎e‏ ‎N‏ ‏ل ل 5 \ ‎Ae “QL‏ ‎N .Me‏ ‎N - Me N‏ لل ‎N‏ م ‎OH ¢ H ¢ Me‏ ¢ ‎ve 0‏ هم ‎N . CL Me‏ سل ‎Ae N‏ ‎i H‏ ‎Me oN N° Me A N A N 8 N <>‏ ا ‎١‏ ‎Me ¢ Me 0‏ ¢ ‎ve 0‏ ‎N‏ ‎ve ©‏ ‎H‏ ‎ALN 30 ANN Ca HN NH,‏ ‎NAc . . 0‏ . ‎Me O‏ ‎I Et O Et O‏ ‎ANA ARM AN =‏ ع ‎H ‘ H 5‏ »أو ‎Et‏ . على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير ‎dof‏ ! إلى مجموعة ينم عطرية أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو عديدة الحلقات ‎JS Gu polycyclic‏ مفضل مجموعة وو أحادية الحلقة أو ‎nl‏ الحلقة ‎«bicyclic‏ أو مجموعة 0104 عطرية عديدة الحلقات. تتضمن ‎atl‏ مجموعات ‎١‏ لأريل بدون ‎yas‏ فيثيل» ‎(Jl‏ فلورينيل ‎«fluorenyl‏ ‏0 أزوليثيل ‎canthryl Jil cazulenyl‏ فينانثريل ‎cphenanthryl‏ بيريثيل ‎«pyrenyl‏ باي فينيل ‎cbiphenyl‏ وتيرفينيل ‎.terphenyl‏ يشير ‎dol‏ أيضاً إلى حلقات كريون يده ثنائتية الحلقة وثلاثية الحلقات»؛ حيث تكون إحدى الحلقات عطرية وتكون الأخريات مشبعة؛ غير مشبعة ‎Cia‏ أو عطرية؛ على سبيل المثال؛ داي هيدرو تافقيل ‎«dihydronaphthyl‏ ‎cindenyl Joa)‏ إندائيل ‎cindanyl‏ أو تتراهيدرو نافيل ‎tetrahydronaphthyl‏ (تترالينئيل ‎(tetralinyl 15‏ .ما لم يذكر خلاف ذلك يمكن أن تكون ‎de gana‏ أريل ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام واحدة أو أكثرء وبالتحديد واحدة إلى أريعة؛ مجموعات منتقاة بشكل
مستقل من؛ على سببيل المثالء ‎«Jf Cis «olla‏ 0 ألكتيل؛ 08 ‎«CF3— ¢ Jnl‏ — ‎NC— «CN= NO» «OCF;‏ -011؛ ‎«S&H‏ أمينى ‎«COM‏ -:0-:00:0 ألكيل؛ ©0600 ألكيل» ‎C3-Cio‏ سيكلو ألكيل» ‎C3-Cro‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ‎Cs-‏ ‎Cio‏ أريل ¢ ‎dol Cs-Croy‏ غير متجانسة. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "سيكلو ألكيل" إلى حلقة كربوسيكليك أحادية الحلقة أو عديدة الحلقات غير عطرية؛ حيث يمكن أن تكون الحلقة عديدة الحلقات مندمجة؛ مجسرة؛ أو سبيرو. يمكن أن يكون بحلقة الكريوسيكليك 3 إلى 10 ذرات كريون بالحلقة. تشتمل حلقات الكريوسيكليك المقترحة ‎(He‏ بدون حصر؛ سيكلو بروبيل؛ سيكلو بيوتيل؛ سيكلو بنتيل؛ سيكلو هكسيل؛ سيكلو هبتيل ‎ceycloheptyl‏ سيكلو 0 أوكتيل ‎ccyclooctyl‏ وسيكلى نونيل ‎.cyclononyl‏ ‏على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "سيكلو ألكيل غير متجانسة" إلى نظام حلقي أحادي الحلقة أو عديد الحلقات (على سبيل المثال؛ ثنائي الحلقة)؛ مشبع أو غير مشبع ‎Liha‏ يحتوي على 3 أو أكثر (على سبيل المثال؛ 3 إلى 12؛ 4 إلى 10 4 إللى 8؛ أو 5 إلى 7) ذرات ‎Flan]‏ من واحدة إلى خمسة (على سبيل ‎el JU‏ 2 3؛ 5 4:؛ أو 5) من الذرات تكون منتقاة ‎JG‏ مستقل من نيتروجين 0100860 أكسجين ‎coxygen‏ وكبريت ‎sulfur‏ تشتمل ‎A BAY‏ غير الحصرية لمجموعات سيكلو ألكيل غير متجانسة على أزيتيدينيل» بيروليدينيل» بيريدينيل؛ بيبرازينيل» داي هيدرو بيروليل ‎cdihydropyrrolyl‏ مورفوليتيل ‎emorpholinyl‏ ثيو مورفولينيل ‎cthiomorpholinyl‏ داي هيدرو بيريدينيل ‎cdihydropyridinyl‏ أوكسا سيكلو هبتيل ‎coxacycloheptyl‏ داي أوكسا 0 سيكلو هبتيل ‎«dioxacycloheptyl‏ يا سيكلو هبتيل ‎cthiacycloheptyl‏ وداي آزا سيكلو ‎.diazacycloheptyl (ii‏ ما لم يشار إلى خلاف ذلك؛ يمكن أن تكون مجموعة سيكلو ألكيل أو سيكلو ألكيل غير متجانسة ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام واحدة أو أكثرء وبالتحديد واحدة إلى ‎cia)‏ مجموعات. تشتمل بعض مجموعات الاستبدال المقترحة على هالو ‎Cg‏ ألكيل؛ ‎«tf Cos 5‏ يمل ‎«CN— (NO>— «OCFs— Juli‏ يل -011 ألكوكسي؛ أمينوء حلام برعم أألكيلء ‎0COC-Cs—‏ أأكيل. .عن ‎5K‏ أتكيل. معن
سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ‎Cs-Cio‏ أريل ‎«Cs-Croaryl‏ و0:0-: أريل غير متجانسة
.Cs-Cio heteroaryl ‏على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "أريل غير متجانسة” إلى نظام حلقي‎ ‏أحادي الحلقة أو عديد الحلقات (على سبيل المثال؛ ثنائي الحلقة) يحتوي على واحدة إلى‎ )4 ‏ثلاثة حلقات عطرية ويحتوي على واحدة إلى أربعة (على سبيل المشال» 1 2؛ 3 أو‎ 5 ‏ذرات غير متجانسة مختارة من نيتروجين» أكسجين» وكبريت في حلقة عطرية. في‎ ‏تجسيدات معينة؛ يكون بمجموعة الأريل غير المتجانسة من 5 إلى 20؛ من 5 إلى‎ ‏أو من 5 إلى 7 ذرات بالحلقة. تشير أريل غير متجانسة أيضاً إلى‎ ech 10 ‏من 5 إلى‎ ‏حلقات 6,4 ثنائية الحلقة وثلاثية الحلقات؛ حيث تكون إحدى الحلقات عطرية وتكون‎ ‏أو عطرية. تتضمن أمثلة مجموعات أريل غير‎ Lids ‏الأخريات مشبعة؛ غير مشبعة‎ 0 ‏أيزوكسازوليل‎ dsothiazolyl ‏متجانسة؛ بدون حصرء فورانيل» إيميدازوليل» أيزو ثيازوليل‎ ‏بيرازينيل‎ coxazolyl ‏أوكسازوليل‎ coxadiazolyl ‏أوكسا دايازوليل‎ disoxazolyl ‏1روتتوم؛‎ ayn «pyridazinyl ‏بيرازوليل انرامجدترم؛ بيريتدازينيل‎ pyrazinyl ‏تيازوليل‎ cthiadiazolyl ‏ثيا دايازوليل‎ pyrrolyl ‏بيروليل‎ cpyrimidinyl ‏بيريميدينيل‎ ‏ترايازوئيل‎ etriazinyl ‏ترايازينيل‎ etetrazolyl ‏تترازوئيل‎ cthienyl ‏[لنامعمنط» فينيل‎ 5 ‏بنزو‎ «benzimidazolyl ‏بنزيميدازوليل‎ cbenzofuranyl ‏201:»؛ بنزو فوراتيل‎ ‏بنزو ثيا دايازوليل‎ cbenzopyranyl ‏بنزو بيراتئيل‎ cbenzoisoxazolyl ‏أيزوكسازوليل‎ ‏بنزو‎ <benzothienyl ‏بنزو تينيل‎ <benzothiazolyl ‏بنزو ثيازوليل‎ <benzothiadiazolyl ‏بنزوكسازوليل‎ cbenzotriazolyl ‏بنزو ترايازوليل‎ <benzothiophenyl ‏تيو فينيل‎ «imidazopyridinyl ‏إيميدازو بيريتديثيل‎ furopyridyl ‏فوروبيريتديل‎ cbenzoxazolyl 0 ‏إندوليل» إندازوليل‎ cindolizinyl ‏إندوليزينيل‎ cimidazothiazolyl ‏إيميدازو ثيازوليل‎ «isobenzothienyl ‏أيزو بنزى تيثيل‎ «isobenzofuranyl ‏أيزو بنزو فوراثيل‎ <indazolyl ‏نافثيريدينيل‎ dsothiazolyl ‏أيزو كينولينيل» أيزو ثيازوليل‎ disoindolyl ‏أيزو إتندوليل‎ «phthalazinyl ‏فقا لازينيل‎ coxazolopyridinyl ‏أوكسازولو بيربديثيل‎ cnaphthyridinyl ‏بيريدو بيريديل 071100071101 بيرولو بيريديل‎ cpurinyl Jie epteridinyl ‏بتيريدينيل‎ 5 ‏كينوكس_اتيثيل الإصتئلة*«101100» كيازولينيسل‎ (quinolinyl ‏كينولينيل‎ <pyrrolopyridyl
— 1 5 — ‎quiazolinyl‏ ثيا دايازولو بيررميديل ‎cthiadiazolopyrimidyl‏ وثينو بيريديل ‎thienopyridyl‏ .ما لم يشار إلى خلاف ذلك يمكن أن تكون مجموعة أريل غير متجانسة ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام واحدة أو ‎«AST‏ وبالتحديد واحدة إلى ‎dan)‏ أو واحدة أو ‎oop Bil‏ من مجموعات الاستبدال. تشتمل مجموعات الاستبدال المقترحة على هالوء © ألكيلء :0 ألكتيلء ‎OCF;— csi Co-g‏ صووال ‎«CN—‏ نال - ‎«OH‏ ألكوكسي:؛ أمينى؛ ‎«COH—‏ -:0-.00:0 ألكيل -0600-0 أأتكيل معي سيكلو ألكيل» :0-0 سيكلو ألكيل غير متجانسة»؛ 6-00 ‎C5-Cro «dl‏ أريل غير على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير تيرت- بيوتيل أوكسي كريونئيل إلى 0 البنية ‎ok‏ : 0 ‎oy‏ ‏على النحو المستخدم فى هذه ‎(didi olf‏ يشير التعبير ‎Cbz‏ إلى البنية . على النحو المستخدم فى هذه الوثيقة؛ يشير التعبير ‎Bn‏ إلى البنية ‎“OU‏ . على النحو المستخدم فى هذه الوثيقة؛ يشير التعبير تراي فلورو أسيتاميد 0 ‎NE‏ ‎trifluoroacetamide‏ إلى البنية ‎Fr‏ . ‎Ph,‏ ‏5 على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير تريتيل ااذه إلى البنية ب . على التنحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير توسيل ‎tosyl‏ إلى البنية يو ‎CL‏ ‏0 ‏محم ‏على النحو المستخدم فى هذه الوثيقة؛ يشير التعبير ‎Troe‏ إلى البنية 7 © . ‎iL‏ ‏على النحو المستخدم فى هذه الوثيقة؛ يشير التعبير ‎Teoc‏ إلى البنية 7 ‎ho‏ . 9 وا 2 على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير ©8110 إلى البنية ‎os‏
0 ِب على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير ‎Fmoc‏ إلى البنية و . مركبات الكشف يتم في هذه الوثيقة تقديم مثبطات ‎KRAS‏ لها بنيات وفقاً لواحدة من الصياغات ‎IV‏ تم الكشف عنها بتفصيل أكبر أدناه.
تشتمل المركبات التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة على كل المركبات المرمزة تناظرياً المقبولة صيدلانياً حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات المركبات التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة بواسطة الذرات التي لها نفس العدد الذري ‎catomic number‏ ولكن كتلة ذرية ‎atomic mass‏ أو عدد ‎mass number AS‏ مختلف عن الكتلة الذرية أو العدد الكتلي الموجود ‎Bale‏ في الطبيعة. تشتمل أمثلة النظائر التي يمكن إدراجها في المركبات
0 التي تم ‎ca asl‏ عنها على نظائر ‎isotopes‏ الههيدروجين؛ الكربون؛ النيتروجين؛ الأكجين؛ الفسؤفور ‎«phosphorous‏ الفلور ‎«fluorine‏ الكلور ‎chlorine‏ واليود عصتومن مقل ‎JON JIN 14 130 Je SH CH‏ 0ق 70 0ق ‎Sp‏ م2 55 ع8 3601 1 و1251 على الترتيب. يمكن أن تكون هذه المركبات ذات العلامات الإشعاعية مفيدة للمساعدة في تحديد أو قياس فاعلية المركبات؛ بواسطة تحديد سمات؛ على سبيل المثال؛
5 موقع أو نمط الفعل» أو ألفة الريط ‎binding affinity‏ بموقع تأثير مهم دوائبًا. تكون مركبات الكشف المعينة المرمزة ‎(LOB‏ على سبيل ‎(JU‏ تلك التي تتضمن نظير نشط إشعاعيًا ‎cradioactive isotopes‏ مفيدة في دراسات توزيع الأنسجة على عقاقير و/ أو ركائز. النظائر ‎Gola 3) dda gill‏ من التريتيوم ‎tritium‏ أي 1» وكريون-14 ‎carbon-‏ ‏4 أي ‎HC‏ تكون مفيدة على وجه التحديد لهذا الغرض في ضوءٍ سهولة إدراجها
0 وسهولة اكتشافها. يمكن أن يؤدي الاستبدال بالنظائر الأثقل مثل ديتيريوم ‎«deuterium‏ أي ‎PH‏ إلى مزايا علاجية معينة تنتج من استقرار أيضي أكبرء؛ على سبيل المثال؛ زيادة في عمر نصف الجسم الحي أو متطلبات جرعة أقل؛ وبالتالي يفضل في ظروف معينة. يمكن أن يكون الاستبدال بنظائر تطلق بوزيترون» ‎(BN 50 PF IC Jie‏ مفيدًا في
دراسات التصوير المقطعي بإطلاق البوزيترون ‎Positron | Emission Topography‏ ‎(PET)‏ لفحص مدى إتاحة مستقبلات الركيزة ‎substrate‏ يمكن تحضير المركبات المرمزة تناظرياً الخاصة بالكشضف بصفة عامة بواسطة التقنيات التقليدية المعروفة لأولئك المهرة في الفن أو بواسطة العمليات المناظرة لتلك الموصوفة في المستحضرات والأمظة كما هو موضح أدناه باستخدام كاشضف ذو علامة إشعاعية مناسب بدلاً من الكاشف الذي بدون علامة المستخدم سابقًا. يمكن تحضير المركبات المرمزة تناظرياً كما تم الكشف عنها في هذه الوثيقة بصفة عامة بواسطة التقنيات التقليدية المعروفة لأولئتك المهرة في المجال أو بواسطة العمليات المناظرة لتلك الموصوفة في الأمثلة والمخططات الملحقة باستخدام كاشف مرمز تناظرياً ‎aD 0‏ بدلاً من الكاشف غير المرمز المستخدم سابقاً. يمكن أن توجد مركبات معينة كما تم الكشف عنها في هذه الوثيقة على هيئة أيزومرات فراغية ‎stereoisomers‏ (أي؛ أيزومرات تختلف فقط في الترتيب المكاني للذرات) تتضمن أيزومرات ضوئية ‎optical isomers‏ وأيزومرات تكوبنية جزبئية (أو تشاكلات ‎(conformers‏ تشتمل المركبات التي تم ‎co SSN‏ عنها في هذه الوثيقة على كل 5 الأيزومرات الفراغية؛ كلاهما على هيئة مستحضرات أيزومرية فراغية مستقلة نقية ومستحضرات غنية لكل من؛ وكلاً من الخلائط الراسيمية من هذه الأيزومرات الفراغية بالإضافة إلى مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ المستقلة والمتشاكلات ‎enantiomers‏ ‏التي يمكن فصلها وفقاً لطرق معروفة لأولئك المهرة في المجال. على نحو إضافي؛ تشتمل المركبات التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة على كل الصور الصنوية ‎tautomeric forms 0‏ من المركبات. يمكن أن توجد مركبات معينة تم الكشف عنها في هذه الوثيقة على هيئة أيزومرات بطيئة التحول البيني ‎٠»‏ حيث تكون عبارة عن أيزومرات فراغية ‎steric interactions‏ تكوينية تظهر عند ‎pte‏ الدوران حول رابطة أحادية في ‎coal‏ أو بشكل كبير إبطاوؤه؛ كنتيجة لتداخلات فراغية مع الأجزاء الأخرى بالجزيء. تشتمل المركبات التي تم الكشف عنها في 5 هذه الوثيقة على كل أيزومرات بطيئة التحول البيني؛ كل منهما على ‎La‏ مستحضرات أيزومر بطيء التحول البيني ‎atropisomer‏ مستقلة نقية؛ مستحضرات غنية بكل منهماء
—_ 5 4 —_
أو خليط غير محدد منهما. عندما يكون ‎Jala‏ الدوران حول الرابطة الأحادية عالى
بشكل ‎«ALS‏ ويكون التحويل البيني بين التكوينات بطيء بما يكفي؛ يمكن السماح بفصل
‎J dyes‏ لأنواع ‎J‏ لأيزومرية . على سبيل المقال مجموعات ‎Jia‏ بدون حصرء؛ مجموعات
‏د ® = | ِ ‎a ull R10‏ و يمكن أن تظهر تدوير ‎Lia‏ . يقدم الكشف مركب ببنية الصيغة 0 بلا ريه ‎Ts‏ ‎RY Sp‏ ‎(I) R¢‏
‏حيث ‎EB!‏ و22 كل منها بشكل مستقل عبارة عن ‎N‏ أ ‎R! «CR!‏ هي بشكل مستقل ‎H‏
‏هيدروكسي؛ بن ألكيل الطلقبن» ب هالو ألكيل 64 ‎Cig‏ ألكوكسي؛ مر -لرلا ألكيل ‘ ‎(dif Ci4)N 10‏ سيانوء أو هالو؛ 12 هي هالوء ‎Cis‏ ألكيل ¢ ‎Cis‏ هالو ألكيل « 0147
‎— ‏يون ألكيلين‎ KU ‏سيكلو‎ Cag ‏ألكيلين‎ Cog ‏بح ألكينيل»‎ «KU Cas (N(R),
‏بدح سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ‎Co‏ ألكيلين أريل؛ أو ‎Cos‏ ألكيلين أريل غير
‏متجانسة؛ وكل ‎R’‏ في بشكل مستقل 016:7 ألكيل ¢ ‎Cie‏ هالو ألكيل © سيكلو
‎(JS‏ ونح ألكنيل» ‎Cos‏ ألكينيل» ‎edo‏ أو أريل غير متجانسة؛ أو ‎Grill‏ من مجموعات 5 استبدال ‎(RT‏ بالترافق مع ذرة التيتروجين التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 7-3- ذرات؛
‎Cas ¢ ‏هالو ألكيل 016 ألكوكسي ¢ بول سيكلو ألكيل‎ ©: +٠ ‏ألكيل‎ Cis «sila ‏هي‎ R3
‏0 ‎FLA‏ ‏ألكئيل » ‎J Cos‏ أريل أو أريل غير متجانسة؛ ‎R*‏ هى ‎RS RS‏ ‘ 0 تم ‎RY‏ ‏هم مه ات
‎¢ R* ‏أو‎ ¢ ¢ RS R®
‏تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة بها 7-4 ذرات أحادية الحلقة أو حلقة بها 11-6 53 ثنائية ‎Jalal‏ ¢ مجسرة » مندمجة أو سبيرو؛ ‎—2L‏ رابطة 0.6 ألكيلين » ‎O-Cos—‏
_— 5 5 _— ألكيلين» -مم©-5 ألكيلين» أو ‎«cp LW NH-Coos—‏ وبالنسبة ل ‎Cap‏ ألكيلين» ‎0-Cos=‏ ‏الكيلين» -8-0:5 ألكيلين» و5:©-1011 ألكيلين» يمكن استبدال ذرة كريون واحدة بمجموعة ‎J‏ لألكيلين اختيارياً باستخدام ني ‎«S‏ أو ‎‘NH‏ 14 هي » ‎Cis‏ ألكيل ¢ ‎Cig ¢ BERES Cog‏ ألكيلين ‎O-Cry—‏ أتلكيلء م ألكيلين -011؛ بن هالو أتكيل ‎Cos‏ ألكيلين ‎Cag‏ ‏5 سيكلو ألكيل» ‎Cos‏ ألكيلين ‎Com‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ مم6 ألكيلين أريل؛ أو 9 0 0.0 ‎Ph F 0‏ ايا ‎Ph OO oy‏ قب منتقاة من ‎A ‘ ‘ ¢ rok‏ ب ‘ ‎TL‏ ¢ 0 ل نر 0 0 ‎cl‏ 0 ‎or oS “fe‏ ؛ أو فو 4 »كل منها بشكل مستقل عبارة عن ‎«H‏ هالوء ‎Cis‏ ألكيل ¢ ‎Js Cog‏ © ألكيلين -4ر0-0 ألكيل + ‎Cis‏ ألكيلين 011 من هالو ألكيل ¢ ‎Ci‏ ألكيلين أمين ¢ ‎Cos‏ ألكيلين أميد 0 ممه ‎(Ll‏ -0:011)؛ ‎Cos‏ ألكيلين ‎C(0)YOC14—‏ ألكيل؛ مه ألكيلين -0- ‎(yf‏ ‎Cos‏ ألكيلين -ب:6)0(0 ألكيلين -011؛ يمه ألكيلين هو سيكلو ‎oJ‏ ممه ألكيلين ‎Com‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ مم6 ألكيلين ‎cdf‏ أو سيانو» أو ‎RORY‏ بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛ ‎R75‏ هي 11 أو ‎Crs‏ ألكيل؛ أو ‎(RO RT‏ بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛ أو ملح مقبول 1 صيدلائياً منها . يمكن أن يكون مركب بالصيغة ‎J‏ في صورة الصيغة ‎(I-C) «(I-B) (I-A)‏ ‘ أو ‎(I-D)‏ : ل 1ج بلا ‎RA‏ لا = ‎R2‏ لا ‎N‏ مج 5 > 5 ب ‎R3 > R3 SN = R3 =‏ 4 4 8 ‎(1B) R* (I-A) rR" R‏ “" يج ©0)ء أو ‎RAN _N,‏ .1 ‎R® °N‏ ‎.(I-D) R*‏ يقدم الكشف أيضاً مركب ببنية الصيغة ‎(IT)‏
‎a"‏ ©“ ‎on‏ قح ‎Re‏ )0 حيث ‎J SEX SE!‏ منها بشكل مستقل عبارة عن ‎N‏ أو ‎«CR!‏ 1 هي لل ‎NR!”‏ أو ‎M ¢CR"‏ هي ‎«N‏ 00803 أو ‎«CR™‏ === هي رابطة أحادية أو مزدوجة عند الضرورة للحصول على كل ذرة بتكافؤها الطبيعي؛ 18 هي بشكل مستقل ‎(H‏ هيدروكسي؛ بن أكيلء بن ‎«XI gla‏ بن الكوكسي؛ ‎NH-C)4‏ ألكيلء ‎(di Ci4)N‏ سياتوء أو هالو؛ 182 هي هالو من ‎«SN‏ من هالو ‎OR’ «JS‏ وجعد من ‎Cas «JH‏ ألكينيل؛ ‎Cos‏ الكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل» ‎Cos‏ ألكيلين -7ي سيكلو ألكيل غير متجانسة ‎Coz‏ الكيلين أريل ¢ أو ‎Cos‏ الكيلين أريل غير متجانسة؛ وكل نه هي بشكل مستقل 1 من ألكيل؛ ‎Cig‏ هالو ‎«Jif‏ بو سيكلو ألكيل 6 ‎Cas‏ ألكتيل 6 ‎Cas‏ ألكينئيل ¢ 0 أريلء أو ‎dof‏ غير متجانسة؛ أو اثنتين من مجموعات استبدال ”8 بالترافق مع ذرة التيتروجين التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 7-3- ذرات؛ ‎RY‏ هي هالو ‎Crs‏ ألكيل؛ ‎Cin‏ هالو ألكيل 64 ‎Cis‏ ألكوكسي » بو سيكلو ألكيل 64 023 ألكتيل 64 023 ‎Juli‏ ‘ أريل ‘ ا( أو أريل غير متجاسسة؛ 1 — ‎RS RE‏ 0 ‎Ff A Ff A ese FLAY‏
فج ‎R®‏ أو ‎RY‏ ‎p< 15‏ الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة بها 7-4 ذرات أحادية الحلقة ‎of‏ حلقة بها 11-6 52 ثنائتية الحلقة؛ مجسرة؛ مندمجة؛ أو ‎Lt gym‏ هي رابطة؛ ‎Crp‏ الكيلين؛ -مه©-0 ألكيلين» -مم©-8 ألكيلين» أو -مم©1111-0 ألكيلين؛ وبالنسبة ل ‎0-Cas— «L&I Cag‏ ألكيلين» ‎S-Cas—‏ الكيلين» ومد-1111 الكيلين ؛» يمكن استبدال ذرة كريون واحدة بمجموعة الألكيلين اختيارياً باستخدام ©؛ 5؛ أو 1 ‎R*‏ هي ‎<H‏ من ألكيل ‎Coy‏ الكينيل» من 0 ألكيلين -ب©-0 ألكيلء م ألكيلين -011؛ من هالو ‎Cos «SI‏ ألكيلين -ميع سيكلو ألكيل» يو الكيلين ‎Com‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ مم6 ألكيلين أريل؛ أو
‎Ph i F 1 0‏ ني اسم كلمت 7 ع أ تق و 0 ‎KL 0‏ | َ َ نر ‎"Ka‏ : ماب ‎Por‏ أو ْ 4 كل منهيا بشكل مستقل عبارة عن ‎H‏ هال م ألكيل» ‎Crp‏ ألكينتيل» مره ألكيلين ‎0-Ciu—‏ ‏ألكيل» مرح الكيلين -011» مر هالو ‎«JS‏ مر ألكيلين أمين» ‎Cog‏ ألكيلين أميد؛ بم ألكيلين -تاور0؛ ‎Cos‏ ألكيلين -6)0(00:4 ‎«SIT‏ من ألكيلين -0- أريلء ‎Cos‏ ألكيلين -6)0(04 ألكيلين -011؛ يم ألكيلين ‎Cap—‏ سيكلو ألكيل» ممع ألكيلين ‎Com‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ‎Coos‏ ألكيلين أريل؛ أو سيانو» أو ‎ROR‏ بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛ 187 هي 11 أو ب ألكيل؛ أو ‎RY‏ و85 بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛ 0 هي 0 كفي تكممى ‎«C=S «C=0‏ أر ‎¢C=NR®‏ ف ‎JSR‏ منها بشكل مستقل عبارة عن 1 مره ألكيل؛ هيدروكسي؛ ‎Cis‏ ألكوكسي؛ سيانو؛ نيتروء أو ميخ سيكلو ألكيل؛ أو ‎ROH RE‏ مجمعة سوياً مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء يمكن أن تشكل 6-3 ذرات بالحلقة؛ ‎RIO‏ هي مت ‎oS‏ يو ألكيلين أريل ‎٠»‏ يم أالكيلين أريل غير متجانسة ‎Cos‏ ‏ألكيلين ‎AS LCase‏ ألكيل؛» يم الكيلين ‎Cam‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة من ألكوكسي؛ مهم©-0 الكيلين أريل « ‎0-Co5‏ الكيلين أريل غير متجانسة؛ مم©0-0 ألكيلين - ‎Cag‏ سيكلو أتكيل ‎0-Co3 «O-Cosalkylene-Cs-seycloalkyl‏ ألكيلين أريل؛ ‎0-Cos‏ ‎Cp cp AST‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ 15 ‎NH-C‏ ألكيلء ‎NH-Co.3 (dif Cis)N‏ ألكيلين أريل» ‎NH-Co3‏ ألكيلين أريل غير متجانسة؛ ‎NH-Co3‏ الكيلين ‎Cag‏ سيكلو أتكيل ‎Cag cp LSI NH-Co 3 «NH-Co salkylene-Cs_scycloalkyl‏ سيكلو ‎J‏ غير 0 متجانسة؛ هالوء سيانوء أو © ألكيلين أمين؛ 5 ‎RP‏ هي ‎Crs «JS Ci‏ هالو ألكيل؛ مر ألكيلين أمين؛ ‎Cosy‏ سيكلو ألكيل؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎Lio‏ بشرط أنه )1( عندما تكون [ هي ‎(NRO‏ 14 هي ‎«CRP IN‏ )2( عندما تكون 14 هي 01803 [ هي أو ‎«CR‏ )3( عندما تكون [ هي ‎M «CRI‏ هي ‎JN‏ 3ل08؛ و(4) عندما تكون ‎M‏ ‏هي ‎«CRP‏ [ هي ا أو ‎NR”‏
— 8 5 — فى تجسيدات مختلفة؛ [ هى ‎NR‏ و11 هى 0803. فى بعض التجسيدات» [ هى ‎CRY‏ ‎My‏ هي 10803. في بعض التجسيدات»؛ [ هي ‎CRY‏ و11 هي ‎.N‏ في تجسيدات مختلفة؛ 1 هي 1 و14 هي 101803. في بعض التجسيدات؛»؛ 1 هي ‎MN‏ هي ‎Jai di .CRP‏ بعض من ‎R13‏ المقترحة بصفة خاصة على ‎J ‘ Jie‏ بروييل أيزو بروييل بيوتيل ‎—sec 55‏ بيوتيل؛ تراي فلورو ميثيل؛ :011:7111؛ وسيكلو بروبيل. في بعض التجسيدات؛ [ هي ‎NR!‏ و14 هي ‎BN‏ بعض التجسيدات؛ عندما تكون 0 هي 0ح وكل من !8 و12 هي ‎«CRY‏ بعد ذلك إما (1) ‎RYO‏ هي ‎Crs‏ ألكيلين أريل» ‎Crs‏ ألكيلين أريل غير متجانسة؛ ‎Cp‏ ألكيلين ‎Cg‏ سيكلو ألكيل؛» ‎Crs‏ الكيلين ‎Crm‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ أو هالو؛ أو (2) ‎RB‏ هي © هالو ألكيل أو ‎Cas‏ سيكلو ألكيل. 0 يمكن أن يكون مركب بالصيغة ‎II‏ في صورة الصيغة ‎(II-D) ‘ (II-C) ‘ (II-B) ‘ (I-A)‏ ‘ رعتبء صب رمتب ‎«(I-H)‏ ()ب قا ‎«(I'N) «(II-M) ¢(I-L)‏ (مت)ء ‎«(II-P)‏ أو (1]0): ‎R1 R1 0‏ 0 1ج 1ج 0 1ج ‎N‏ 2ج ‎RZ _N._N R? N‏ ‎YQ IY © 9‏ ‎RIN PN RINT PN R ZN‏ ‎R*‏ ليج ‎«(II-B) R* (I-A)‏ ثم ليج ‎«(II-C)‏ ‏0 1ج 0 1ج 1ج 0 ‎R1‏ 1ج \ 2 \ 2 \ 2 ‎RZ Neg R Neg he Ng‏ ‎OR R3 7 Rta RY NTN‏ ية ‎RY‏ ‎«(II-D) R*‏ نم لج ‎«(II-F) R* «(I-E)‏ 0 1ج 0 1ج 0 1ج 1ج ‎R2 RZ _N.__N RZ _N.__N‏ 0 07 ْ© ‎R3 > N.g13 RY SN NF R13 ROY ZNR13‏ ‎R* 15‏ لج ‎R* «(II-H) R* «(II-G)‏ لج ‎R1 0‏ 1ج 0 1ج 2 2 بحبح“ ‎RUNS a‏ ونج لا ‎RON‏ وبلا ‎RNY‏ ‎R* «(II-K) R* «(I1-J)‏ لج ‎«(TI-L)‏
‎R10‏ 1ج 1ج 0 لاريم ‎RA_AUN a R2 Neg‏ ‎peel ls, TCE,‏ ‎R* «(1I-M) R*‏ ليج ‎R* «(II-N)‏ >“ لالب الريك >“ لالب الريك ‎SN‏ لخم ‎«(I-0)‏ كم لج ‎(TI-P)‏ أو ‎R*‏ (0-]1). يقدم الكشف أيضاً مركب ببنية الصيغة ‎(IIT)‏ أو الصيغة (11): 0 1ج 0 1ج ‎Dd Iq 1 PY 1 bd Pe‏ ‎YY 8‏ لبي سيم جلي ‎R®‏ ‎(Ir) R* i (Im) R*‏ حيث كل ليج هي بشكل مستقل ‎H‏ هيدروكسي؛ بن ألكيلء بن هالو ألكيل» من ألكوكسي؛ 1011-04 ألكيل؛ ‎(dS CLa)N‏ سيان أو ‎sla aR? tla‏ م ألكيل »+ ‎Crp‏ هالو ألكيل ¢« ‎«N(R”)2 «<OR’‏ يمل ‎Co-3 «Jui Cr ¢ BER]‏ الكيلين ‎Cig‏ ‏سيكلو ألكيل ‎Cos «Cossalkylene-Cascycloalkyl‏ ألكيلين -07© سيكلو ألكيل غير متجانسة ‎Coz‏ الكيلين أريل ¢ أو ‎Cos‏ الكيلين أريل غير متجانسة؛ وكل نه هي بشكل 0 مستقل 11 مت ألكيل» مر هالو ألكيل» بين سيكلو ألكيل» ‎Cas‏ ألكتيل» ‎«Jill Cas‏ أريل؛ أو أريل غير متجانسة؛ أو اثنتين من مجموعات استبدال ”8 بالترافق مع ذرة النيتروجين التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 7-3- ذرات؛ 3 هي هال ‎Crs‏ ألكيل؛ ‎Cin‏ هالو ألكيل 64 ‎Cis‏ ألكوكسي » بو سيكلو ألكيل 64 023 ألكتيل 64 023 ‎Juli‏ ‘ أريل ‘ ‎Ha‏ ‏أو أريل غير متجاسسة؛ 1 — ‎RS RE‏ ‘ 0 ‎Ff A Ff A ese FLAY‏ 5 قمع تج : أو ‎RY‏ ‏تكون الحلقة م عبارة عن حلقة بها 7-4 ذرات أحادية الحلقة أو حلقة بها 11-6 ذرة ثنائتية الحلقة؛ مجسرة؛ مندمجة؛ أو ‎Lt gym‏ هي رابطة؛ ‎Crp‏ الكيلين؛ -مه©-0
ألكيلين» -مم©-8 ألكيلين» أو -مم©1111-0 ألكيلين؛ وبالنسبة ل ‎0-Cas— «L&I Cag‏ ألكيلين» ‎S-Cas—‏ الكيلين» ومد-1111 الكيلين ؛» يمكن استبدال ذرة كريون واحدة بمجموعة الألكيلين اختيارياً باستخدام 0؛ ‎¢S‏ أو ‎R* ¢{NH‏ هي 1 من ألكيل» من ألكيئيل» من ألكيلين -0-0:4 ألكيل» مره ألكيلين -011؛ ‎Ci‏ هالو ‎Cos «i‏ ألكيلين ‎Cag‏ ‏5 سيكلو ألكيل؛ مو الكيلين -ميع سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ مم6 ألكيلين أريل؛ أو ‎Ph i F I 0‏ ني ‎FOLEY TOK,‏ 0 ‎HL ses‏ يحم : تهاب ‎Por‏ أو )( ؛ 5 و8 كل منهيا بشكل مستقل عبارة عن ‎H‏ هال م ألكيل» ودج ‎«ill‏ مره ألكيلين ‎0-Ciu—‏ ‏ألكيل» مرح الكيلين -011» مر هالو ‎«JS‏ مر ألكيلين أمين» ‎Cog‏ ألكيلين أميد؛ 0 مم ألكيلين -تاور0ه؛ ممه ألكيلين -6)0(00:4 ‎«SI‏ م6 ألكيلين -0- أريلء ‎Cos‏ ألكيلين -6)0(04 ألكيلين -011؛ يم ألكيلين ‎Cap—‏ سيكلو ألكيل» ممع ألكيلين ‎Com‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ‎Coos‏ ألكيلين أريل؛ أو سيانو» أو ‎ROR‏ بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛ 187 هي 11 أو ب ألكيل؛ أو ‎RY‏ و85 بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛ 0 هي ‎«C=S «C=0 «C=CR’R’ «CR’R’ 5‏ أو 18<د؛ كل من ‎RHR‏ بشكل مستقل هي ‎H‏ ‏مرح ‎«JS‏ هيدروكسي؛ ‎Cg‏ ألكوكسي؛ سيانوء نيتروء أو م:© سيكلو ألكليل؛ أو ‎RY‏ ‎RO‏ مجمعة سوياً مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء يمكن أن تشكل 6-3 ذرات بالحلقة؛ وقالج هي من ألكيل؛ ‎Cop‏ أالكيلين أريل ‎٠»‏ يم الكيلين أريل غير متجانسة؛ يم ألكيلين -مي سيكلو ألكيل؛ مم6 ألكيلين ‎Cog‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ م ألكوكسي؛ ‎Cis‏ ألكوكسي؛ مه©-0 ألكيلين أريل؛ مىت-0 ألكيلين أريل غير متجانسة؛ -0 ‎Cag a LST Cos‏ سيكلو ألكيل؛ ‎O-Cos‏ ألكيلين ‎Cog‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ‎NH-Ci3‏ ألكيل ‘ لالم ‎NH-Co 3 (di‏ الكيلين ‎NH-Co 3 (dl‏ الكيلين أريل غير متجانسة؛ ‎NH-Co3‏ ألكيلين ‎Ca p=‏ سيكلو ألكيل؛ ‎NH-Cog‏ الكيلين ‎Co‏ ألكيل غير متجانسة؛ هالو؛ سيانوء أو ‎Cig‏ ألكيلين أمين؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منها.
— 1 6 — يمكن أن يكون مركب بالصيغة 111 في صورة الصيغة ‎¢(II-C) ¢(II-B) ¢(I-A)‏ أو 0 1ج 1ج 0 1ج 1ج 0 1ج ‎RY Na “Pye RY ZN Q‏ ‎SAA R3 SN R3 > Np‏ ‎R* (IID)‏ 8ج ‎R* (II-B) R* (I-A)‏ 8ج 11 0 1ج ‎“a‏ 9" ‎R3 SNM‏ ‎¢(C‏ أو ‎.(II-D) R*‏ يمكن أن يكون مركب بالصيغة "111 في صورة الصيغة ‎(III-C”) ‘ (III-B ’ ) ‘ (III-A)‏ ‘ 0 1ج 1ج 0 1ج 1ج ‎Be “Py‏ ‎Q‏ اح حدر ‎RIN‏ ‏5 أو ‎(Ip)‏ فج لج ‎«(II-B’) R* «(II-A’)‏ ‎R! 0‏ 0 1ج 2 2 ‎RES R Noy Ay‏ ‎AA‏ مخضم نم لج (©-1) ‎.(I-D’) RY‏ يقدم الكشف ‎Load‏ مركب ببنية الصيغة ‎(IV)‏ أو الصيغة ‎HIV?)‏ ‎R10 R10‏ 1 2 ‎De SN he NR‏ ‎REZ NF RS rE EZ PN‏ ‎(Iv) © 5) Rf‏ حيث !8 و82 كل منها بشكل مستقل عبارة عن !68 أو ‎RUN‏ هي بشكل مستقل ‎H‏ ‏10 هيدروكسي 64 ‎Cig‏ ألكيل » ب هالو ألكيل 64 ‎Cig‏ ألكوكسي » 1111-0 ألكيل ‘ ‎Ci4)N‏ ‎(d=‏ سيانوء أو هالو؛ 2 هي هالوء ‎Cis‏ ألكيل؛ من هالو ألكيل ‎«N(R’)2 «OR’ ٠‏ ‎Cog‏ ألكتيل» ‎Cos cdl Cos‏ ألكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل؛ ميم ألكيلين ‎Com‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ مم6 ألكيلين أريل» أو ‎Cos‏ ألكيلين أريل غير متجانسة؛ وكل ‎R‏ ‏هي بشكل مستقل 1 من ألكيل »© هالو ألكيل » بول سيكلو ألكيل 6 ‎Cas‏ ألكتيل 026 1 3 الكيئيل أريل أو أريل غير متجانسة ¢ أو اثنتين من مجموعات استبدال ‎«R’‏ بالترافق مع ذرة ‎Crag nll‏ التي ترتبط بها ¢ تشكل حلقة بها 7-3- ذرات ¢ ‎R3‏ هي هالوء ©
_— 2 6 _— هالو ألكيل ¢« ‎Cis‏ ألكوكسي 6 بول سيكلو ألكيل » حو ألكتيل © ألكيئنيل ‘ أريل ‘ أو 0 0 ماقا "ته أرد ‎A‏ متجانسة؛ ‎R*‏ في ‎RS, RS‏ 5ج 1 7ج ‎BH | FB‏ أو م ؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة بها 7-4 ذرات أحادية الحلقة أو حلقة بها 6- 1 1 ذرة ثنائية الحلقة ¢ مجسرة ¢ مندمجة أو سبيرو؛ ‎—L 5‏ رابطة؛ م ‎«cp LH‏ -مم©-0 ‎«cn L&I‏ -يم-8 ألكيلين؛ أن ‎NH-Cos=‏ ‏ألكيلين ؛ وبالنسبة ل ‎Crp‏ الكيلين» -.:©-0 أالكيلين؛ ‎S-Cao5=‏ الكيلين؛ 5 ‎NH-Cas‏ ‏ألكيلين» يمكن استبدال ذرة كريون واحدة بمجموعة الألكيلين اختيارياً باستخدام 0؛ 8؛ أو ‎R* ‘NH‏ هي تا من ألكيلء من ألكينيلء من ألكيلين -مر0-0 ‎«(dS‏ مه ألكيلين ‎Cig «OH‏ هالو ألكيل؛ ‎Cos‏ ألكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل» مم أالكيلين ‎Cog‏ سيكلو 0 ‎Je‏ 0 ولب : : ححا 3 ‎i i‏ أو منتقاة مز لب ‎OO‏ ‏10 الكيل غير متجانسة ميم الكيلين أريل » أو 8 من ‘ ‘ ‎Q 0 J‏ ل ‎RA Ph‏ 0 ‎Ph F UO‏ قبح ايحص ‎F F ‘‏ ‘ وب ¢ ‎“Ye ‘ TL‏ ‘ ماب ¢ 0 ‎A)‏ واب 0 ‎ANF‏ باب عِ ْ 5 7
0 ؛ أو ¢ ‎RS RS‏ كل منها ‎J G0‏ مستقل عبارة عن ‎cla (H‏ من ألكيل 4+ ‎Cag‏ ألكينئيل 6م01 ألكيلين 0-047 ألكيل ¢ ‎Cis‏ الكيلين ‎C6 «OH—‏ هالو ألكيل» .© ‎cp ASH‏ أمين» مم6 ألكيلين ‎easel‏ يم ألكيلين -0(011؛ مم ألكيلين -
دعورم ألكيلء من ألكيلين -0- ‎Cos (dl‏ ألكيلين -0(0:4) ألكيلين -017؛ مون الكيلين ‎C=‏ سيكلو ألكيل» مم6 الكيلين ‎Cor‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة بم ألكيلين ‎(of‏ أو سيانو» أو ‎(ROS RY‏ بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 6-4 ذرات ¢ ‎R’‏ في 11 أو ‎Cis‏ ألكيل ‘ أو ‎«R3 R’‏ بالترافق مع الذرات التي ترتبط بها ‘ تشكل حلقة بها 6-4 ذرات 3 فج هي بن ألكيل هيدروكسي؛ ‎Cis‏ ألكوكسي هالوء سيانوء ‎Cs ¢ gyn‏ سيكلو ألكيل ¢ أو بجي للع ‎R!%,‏ كل منها ‎I<‏ مستقل عبارة عن ؛ مين ألكيل ¢ أو مد سيكلو ألكيل ¢ ‎R10,‏ هي ين ألكيل ¢ ‎Cos‏ الكيلين أريل ¢
— 3 6 — ‎Cos‏ ألكيلين أريل غير متجانسة؛ ‎Cos‏ الكيلين ‎Cag‏ سيكلو ‎Cos «dsl‏ ألكيلين ‎Cor‏ ‏سيكلو ألكيل غير متجانسة ¢ ‎Cig‏ ألكوكسي » 0-05 ألكيلين أريل » 0-0 ألكيلين أريل غير متجانسة؛ يم©-0 ألكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل» مو©-0 ألكيلين ‎Com‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ‎NH-Cpp‏ ألكيل؛ ‎Crg)N‏ ألكيل)د؛ مه©-1111 ألكيلين أريل؛ بمه©-111 ألكيلين أريل غير متجانسة؛ مم©-1111 الكيلين -ميع سيكلو ألكيل؛ مم©-1111 ألكيلين - ديح سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ هالوء سيانو؛ أو © ألكيلين أمين؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منها. في بعض التجسيدات؛ !8 و1282 كل منهما عبارة عن ‎«CR!‏ و5 هي هيدروكسي » هالوء نيتروء أو ميخ سيكلو ألكيل . في بعض التجسيدات؛ ".1 هي ميقيل. يمكن أن يكون المركب ببنية بالصيغة ‎¢(IV-B) ¢(IV’-A) ¢(IV-A)‏ (8ث) (-17 ‎«(IV-D) «(IV’-C) ) 0‏ أو ‎:(IV>-D)‏ ‏0 1ج 1ج 0 1ج 1ج 0 1ج 1ج 2 ‎R? oR R SN R? oR‏ ‎Zo N‏ 3ج ‎R8‏ ست ‎N R3‏ 7 م 3ج 4ج 1ج ‎(IV-A)‏ ‘ 4ج 1ج ‎(Iv 5 -A)‏ ‘ 4ج 0 1ج 1ج 0 ‎R1‏ ‏يرح #3 ‎R2 No AR R2‏ ‎NY Ne‏ كيم < ‎RIN PN RO‏ ‎R* «(IV’-B) R* «(IV-B)‏ لج ‎«(IV-C)‏ ‏0 1ج 0 ‎R1‏ ‏يرجلا ‎oR RZ‏ حب ‎RNY OY Re‏ << كي تج م لج ©-”17)؛ ‎(IV-D) R*‏ أو 0 1ج 2 ‎SN‏ حم ‎RS‏ _ َم ‎R3‏ ‎.(IV>-D) R*‏ ‎Also 15‏ يتم في هذه الوثيقة تقديم مركبات لها بنية الصيغة ‎H(V)‏ ‏0 1ج ‎RY Sez PN‏ ‎(V) Rf‏
حيث ‎EN‏ و82 كل منها بشكل مستقل عبارة عن ‎RUN ICR!‏ هي بشكل مستقل 11؛ هيدروكسي؛ ‎«li Cig‏ ببح هالو ألكيل؛ ‎Cig‏ ألكوكسي؛ ‎NH-Ci4‏ ألكيلء ‎Ci4)N‏ ‎(d=‏ سيانوء أو هالو ؛ ‎R?‏ هي ‎Cie «Ji Cig ¢ olla‏ هالو ‎«N(R’)2 «OR’ «if‏ ‎Ca 3‏ ألكتيل» برح ألكينيل» ‎Cos‏ ألكيلين ‎Cag‏ سيكلو ‎Cos oS‏ ألكيلين ‎Com‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ممع ألكيلين أريل ؛» أو يبوه الكيلين أريل غير متجانسة؛ وكل :»© هي بشكل مستقل ‎Cr «SU Crp oH‏ هالو ألكيل» ‎Cay‏ سيكلو ألكيل» ‎Cas‏ ألكنيلء و ألكينيل؛ أريل؛ أو أريل غير متجانسة؛ أو اثنتين من مجموعات استبدال 8, بالترافق مع 55 النيتروجين التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 7-3- ذرات؛ ‎RY‏ هي هال ‎Cus‏ ‏ألكيل « © هالو ألكيل 64 ‎Cis‏ ألكوكسي » بو سيكلو ألكيل 64 023 ألكتيل 6 ‎Cos‏ الكيئيل ‘ ‎FL‏ ‏0 أريل؛ أو أريل غير متجانسة؛ »1 هي ‎RS RS‏ ‘ 0 "هه مهما أله فج 5ج أو م 4 ‎Oy‏ ‏الحلقة ‎A‏ عبارة عن ‎dala‏ بها 7-4 ذرات أحادية الحلقة أو حلقة بها 11-6 ذرة ‎Ll‏ ‏الحلقة؛ مجسرة؛ مندمجة؛ أو سبيرو؟؛ ‎L‏ هي رابطة»؛ ىر الكيلين» -مم©-0 ألكيلين» --5 مم© ألكيلين» أو -م1111-0 ألكيلين» وبالنسبة ل ميج ألكيلين» ‎O-Cos—‏ ألكيلين؛ ‎S-=‏ ‏5 مرت الكيلين» و5:©-1111 ألكيلين» يمكن استبدال ذرة كريون واحدة بمجموعة الألكيلين اختيارياً باستخدام 0؛ 5؛ أو ‎R* «NH‏ هي ‎cH‏ مره ألكيل؛ ‎«dill Cog‏ م ألكيلين -بر©-0 ألكيل» مر ألكيلين -011؛ من هالو ألكيل» يم ألكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل» ‎Cos‏ ألكيلين ‎Cog‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ مم6 ألكيلين أريل؛ أو منتقاة من ‎Ph 1 F 1 lo‏ يي ملي ‎TO‏ صم كك ىت ‎SOL‏ ‏0
‎rf َ َ | KL 0‏ ‎Por Pos "Ka 20‏ أو ْ ؛ 5 و8 كل منهيا بشكل مستقل عبارة عن ‎H‏ هال م ألكيل» ‎Crp‏ ألكينتيل» مره ألكيلين ‎0-Ciu—‏
ألكيل» مرح الكيلين -011» مر هالو ‎«JS‏ مر ألكيلين أمين» ‎Cog‏ ألكيلين أميد؛ مو ألكيلين -0(01؛ ‎Cos‏ ألكيلين -0(00:4) ‎«SIT‏ م6 ألكيلين -0- ‎(djl‏ ‎Cos‏ ألكيلين -6)0(04 ألكيلين -011؛ يم ألكيلين ‎Cap—‏ سيكلو ألكيل» ممع ألكيلين ‎Com‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ‎Coos‏ ألكيلين أريل؛ أو سيانو» أو ‎ROR‏ بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛ 187 هي 11 أو ب ألكيل؛ أو ‎RY‏ وك بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء تشكل حلقة بها 6-4 ذرات؛ ‎R17‏ هي ‎Ci-‏ ‏» ألكيل» ‎Cos‏ الكيلين أريل ؛ دم ألكيلين أريل غير متجانسة؛ من ألكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل ¢ ‎Cos‏ الكيلين ‎Cog‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة من ألكوكسي؛ ‎0-Cos3‏ الكيلين أريل» ممو0-6 أالكيلين أريل غير متجانسة؛ يم©-0 ألكيلين - ‎Cag‏ سيكلو ألكيل؛ ‎0-Cos‏ ‏10 ألكيلين ‎Com‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ‎NH-Cis‏ ألكيل + م0 -ل1 ألكيل. ‎NH-Co3‏ ‏ألكيلين أريل» ‎NH-Co3‏ ألكيلين أريل غير متجانسة؛ وم©-1111 الكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل» ‎NH-Cos‏ الكيلين -7ي سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ ‎sla‏ سيانوء أو م ألكيلين أمين؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منها. بالنسبة للمركبات بالصيغ (ل1)؛ ‎(I)‏ و(111): في بعض التجسيدات»؛ ‎Q‏ هي 0-0. في 5 بعض التجسيدات»؛ © هي 0-5. في بعض التجسيدات»؛ ‎Q‏ هي ‎RY LC=NR®‏ يمكن أن تكون عبارة عن ‎Cra‏ ألكيل؛ على سبيل ‎JE‏ ميثيل. © يمكن أن تكون عبارة عن 0883 أو 0-08583. 85 و83 مجمعة سوياً مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء يمكن أن تشكل حلقة بها 4-3 ذرات؛ على سبيل المثال؛ حلقة سيكلو بروييل. في بعض التجسيدات؛ ‎RE‏ هي ‎Cro‏ ألكيل ‎(Ho)‏ سبيل المثال؛ ميثيل)؛
‎HAR 0‏ بالنسبة للمركبات بالصيغ ‎(IV?) (TV) »)11( (TH) ¢(1T)‏ و(7): في تجسيدات مختلفة؛ ‎RIO‏ هي ‎Cry‏ ألكيلء ‎(dl‏ أريل غير متجانسة؛ ‎Cap‏ سيكلو ألكيل»؛ ‎Cag‏ سيكلو ‎Jf‏ غير متجانسة؛ ‎Cry‏ ألكوكسيء أو ‎oxy dol‏ تجسيدات مختلفة؛ "!© هي ‎Crs‏ ‎Cs oJ‏ ألكيل؛ أو ‎Cus‏ ألكيل. في تجسيدات مختلفة؛ "!© هي ‎Cos‏ ألكيلين أريل؛
‏5 دنم الكيلين أريل؛ أو فينيل. في تجسيدات مختلفة؛ "!© هي ‎Cos‏ ألكيلين أريل غير متجانسة؛ أو ‎Cor‏ ألكيلين أريل غير متجانسة؛ ويمكن أن تكون الأريل غير المتجانسة
عبارة =(‘ على سبيل المثالء بيريديل . فى تجسيدات مختلفة ‎RIO‏ هى ‎Cos‏ الكيلين - ‎Cag‏ سيكلو ألكيل؛ ‎Cag (a LSU Cot‏ سيكلو ألكيل؛ أو ‎Cag‏ سيكلو ألكيل؛ ويمكن أن تكون سيكلو ألكيل عبارة ‎(oe‏ على سبيل ‎(JUAN‏ سيكلو هكسيل ‎٠‏ فى تجسيدات مختلفة؛ ‎RY‏ هي مم ألكيلين -مو سيكلو ألكيل غير متجانسة أو ,م0 ألكيلين -ميع سيكلو ألكيل غير متجانسة . في تجسيدات مختلفة؛ ‎R10‏ هي ‎Cos‏ الكيلين أمين أو ‎Cos‏ الكيلين أمين أو أمين ‎٠‏ تشتمل بعض من ‎R10‏ المقترحة بصفة ‎ald‏ على ‎«t-Bu «i-Pr‏ فينيل؛ بنزيل؛ ‎«C1 «OCHS‏ سيكلو ‎cdg‏ سيكلو بيوتيل؛ سيكلو بنتيل؛ سيكلو هكسيل؛ ‎J‏ 0 رب ‎J ) [J‏ ~ ‎Ce‏ هم ‎SD A‏ لاوا ل “با 05 0653© ‎XA ‘ OA ‘ ‘ ‘ ‘ ‘‏ ‘ 2 مهن ‎A‏ 1 0 ‎N‏ ‎YT x YT 6 ¢ ¢ 10‏ ل ‎in‏ ‎NH N— N N— N NH‏ ‎FO BO‏ هر مرهر ايت ‎F‏ ض ‎_0O Cl‏ ‎Cl : ٍُ ٍُ‏ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ زل يكل ‎a‏ ‏َ 2 لكر ‎JO‏ ‎H ‘ ‘‏ ¢ 0 ‘ ‎0١‏ را لا 7 ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ 8 :| 0 ل را ‎١ - ZN =‏ لا ‎N ‘ ‘ ‘ ‘ 15‏ ‘ ‘
— 6 7 —
N° . ON ‏دا‎ NN 9 SN 7 = | ‏لا لاه | لا‎ | J ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ N
Z = ZZ ZZ 0 1 1
N_ _N N, N
J : 7 Sr ‏بن ينا‎ ‏ل‎ ‎ro OQ ‏حص‎ XT 0 ‏وا‎ ‎OH 0
Boo Aor ‏سمو‎ ‎N 0 6 H ¢ ¢ ¢ 5
CN
0. 7 ‏سل سل‎ {3 NH ‏يما كم‎ \ / \ ¢ ¢ LEA ¢ 2 6 2 N ¢ A ¢ 2 N /=N OH oO ~ I
F ~ 1 ‏ل‎ F HO” T > ¢ ¢ 0 H ¢ ¢ ¢
F F
* ' ‏رول ال‎ ‏ع ع‎ = ‏يمكن أن تشتمل على أريل‎ RIO, ‏6و‎ ‎2 ‏أو سيكلو هكسيل بها‎ cg ysl ‏بها استبدال أورثوء أريل غير متجانسة بها استبدال‎
— 8 6 — ‎an‏ ال» مقلء على سبيل المقالء ¢ ¢ ¢ : ¢ ‎Chon, > « 0‏ علب ‎JJ‏ امل مل بل ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ‎XC 8 -‏ أو . فى تجسيد أخر ¢ ‎R10‏ يمكن أن تشتمل على ¢ ‎N‏ ‎N‏ ‎N | AN | 0 | x | AN‏ ‎D = 2 =‏ 8 ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ و .
بالنسبة لكل المركبات: اج يمكن أن تكون عبارة عن ‎sha‏ صغير. على سبيل ‎(JU‏ !18 يمكن أن تكون عبارة عن 1 مرت ألكيل (على سبيل المثال؛ ميثيل)؛ :© هالو ألكيل ‎(He)‏ سبيل المثال؛ ‎(CFs‏ ‘ أو هالو (على سبيل المقال ‘ ‎(F‏ . تشتمل ‎a‏ من ‎R!‏ المقترحة بصفة خاصة
0 على ‎.CF335 «Cl «Me FH‏ ‎R?‏ يمكن أن تكون عبارة عن ين ألكيل 016 هالو ألكيل »+ ‎Cis‏ ألكوكسي + ‎Coq‏ ‏الكيلين ‎Cag‏ سيكلو ألكيل؛ ‎Cag‏ سيكلو ‎eda‏ م6 ألكيلين أريل (على سبيل المثال؛ أريل)» أو ‎Coy‏ ألكيلين أريل غير متجانسة (على سبيل المثال؛ أريل غير متجانسة). تشتمل بعض من مجموعات 12 المقترحة بصفة ‎ald‏ على ‎land‏ نافقيل؛ بيريديل
5 إندازوليل» إندوليل» آزا إندوليل» إندولينيل» بنزو ترايازوليل؛ بنزوكسا دايازوليل؛ إيميدازوليل» سينولينيل» إيميدازو بيريديل» بيرازول 0 بيريديل» كينولينيل؛ أيزو كينولينيل؛ كينازولينيل؛ كينازوليتونيل؛ إندولينونيل» أيزو إندولينونيل» تتراهيدرو نافثيل؛ تتراههدرو كينولينيل؛ أو تتراهيدرو أيزو كينولينيل. يشتمل بعض آخر من ‎R?‏ معين على ‎Br «Cl‏
— 6 9 — ‏سيكلو بروبيل؛ سيكلو بيوتيل؛ سيكلو بنتيل؛ سيكلو هكسيل؛ بيريدين؛ بيروليدين؛‎ «CFs ‘ s ‘ < ‘ < ‘ J ud «OCH>CH; «OCHs « ‏أزيتيدين‎ ‎5 ‎2 CO "CO CO CC 7
N
¢ ¢ ¢ ¢ ¢
HANNS HN ‏ب جم لاو جم‎ 6 6 6 6 ‏ب‎ HO Ny ‏ذ لاو‎ Ny
No 7 2 HO 5 5 6 H ¢ ¢ ¢ 5
H
HO SN HO _N AN
CC N
= ‏ا نح‎ 6 6 6 6
HO or HO NH HO SN
F N Ko 7 ¢ ¢ H ¢ 7 (a ’ 7 (2 7 ‏رآ‎ ‎Cl ‎¢ ¢ ¢ [| H ‏ب‎ HO HO HO N 1 i ‏م حا 6 ب‎ 0 6 6 6 6 H
H H H H
N "N “ 7 ‏ص‎ ) 4 )
N 7 ‏حلا‎ 7 > 7 > 7 : H 10
H H
HO _N, N N 3 > 0 7 7 N ‏كل‎ N cl F N
H H H
N o Cl N N HO = NR 2 7 Js ¢ ¢ ¢ Cl ¢
HO ON HO NL HO ANN HO = ‏ا‎ ‎> ‏يلا‎ =N > 7 NN ‏لا‎ ‎6 6 6 6
H
N 1 1 HO \ ‏ب‎ 7 7 N
F H
¢ ¢ ¢ ¢
HO N 1 1 HO ‏ل‎ ‎N >“ ‏ل‎ / N /
H
¢ ¢ ¢ ¢ / /
HO HO N HO N HoN N oR ‏7ب يرع نب‎
N
¢ \ ¢ ¢ ¢ 5 0
H
N HO H HO
N <> ‏للا‎ NH 7 =N 7 6 6 6 6
OH
0 Cl HO HO o
HO 7
N
N
OF Foo Foo 0+ ١ > ‏اه‎ x Cl Cl
OH ‏لا‎ “NH, OH N ¢ ¢ ¢ ¢
H OH =
CN N © ~~ ‏لتحم‎ F3C ‏لا‎ “NH, OH OH OH
_— 1 7 _— ‎OH I I fl‏ 0 ‎IAN‏ > ‎L‏ > ‎"NH;‏ للا ‎“NH;‏ "لا ‎OH OH‏ ¢ ¢ ¢ ¢ ‎F.‏ ‎JO F F F cl‏ ‎cl F‏ ‎cl F F Br‏ 00 ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ‎F‏ ‎cl cl cl cl F‏ 6 ‎J J,‏ كا غب ‎CN‏ ‎NH, OH OH 5‏ , ٍ 1 ٍ 1 ٍّ 3— برض التجبسيدات « ‎RZ‏ مى ‎Cl ٠ F‏ 6 ٍ 6 1 ‎HO‏ ‏2 0 رب ‎A‏ ‎NH,‏ ¢ ¢ أو ‎٠‏ ‎RS‏ يمكن أن تكون عبارة عن هالو (على سبيل المثال» ©؛ ‎Cra oF‏ ألكيل (على سبيل ‎JU‏ ميتيل) أو من هالو ألكيل (على سبيل المثالء ‎٠. (CFs‏ تشتمل بعض من ‎R3‏ ‏0 1 المقترحة بصفة خاصة على ‎«Et «OMe «CF; «Me «F «(C1‏ جح وسيكلو بروييل . ‎L‏ يمكن أن تكون عبارة عن رابطة؛ © ألكيلين» -مم©-0 ألكيلين» -مم58-0 ألكيلين؛ أو -مه1111-0 الكيلين؛ وبالنسبة ل م :6 الكيلين؛ -6:©-0 الكيلين» -5:©-8 ألكيلين؛ و5:©-1111 ألكيلين» يمكن استبدال ذرة كريون واحدة بمجموعة الألكيلين اختيارياً باستخدام ‎O‏ 5 أو ‎NH‏ على سبيل ‎JU‏ « ا يمكن أن تكون عبارة عن 11-1111 -- عند
استبدال كربون على مجموعات :© ألكيلين باستخدام ‎(NH‏ أو ‎—O-CH2CH2-O—‏ عند استبدال كربون على مجموعة :©-0 ألكيلين باستخدام 0. يتم اقتراح الاختيارات الأخرى باستخدام استبدال و©» ‎«Cs «Ca‏ أو م© ‎cp L&I‏ باستخدام 0؛ 5؛ أو ‎NH‏ بصفة خاصة. في بعض التجسيدات»؛ آ هي م ألكيلين» 0« 5؛ أو 1. في بعض التجسيدات؛ ‎L‏ ‏5 هي رابطة. تكون الحلقة م عبارة عن حلقة بها 7-4 ذرات أحادية الحلقة أو حلقة بها 11-6 ذرة ثنائية الحلقة؛ مجسرة؛ مندمجة؛ أو سبيرو. تشضتمل بعض من الحلقات المقترحة بصفة خاصة على سيكلو ‎(tion‏ سيكلو بنتيل؛ سيكلو هكسيل؛ سيكلو هبتيل؛ بيروليدينيل؛ بيريدينيل» أزبباتيل» إيميدازوليدينيل» هكسا هيدرو بيريميدينيل» هكسا هيدرو بيريدازينيل» ‎hm 0‏ هيدرو فيوراتيل» تتراهيدرو ثيو فورانيل؛ أزيتيدينيل» سبيرو هبتيل» سبيرو أوكتيل؛ سبيرو نونيل» سبيرو ديسيل» داي أزا باي سيكلو ديسيل» داي أزا باي سيكلو ‎edi‏ داي أزا باي سيكلو أوكتيل»؛ ‎(gla‏ أزا باي سيكلو هبتيل؛ هكسا هيدرو بيرولو بيريديل» أوكتا هيدرو بيرولو بيريديل» وأوكتا هيدرو بيرولو بيريميدينيل. في تجسيدات ‎dling‏ يمكن أن تشتمل الحلقة ‎A‏ على بيريدينيل» بيبرازبنيل؛ بيروليدينيل؛ أو أزيتيدينيل.. في بعض التجسيدات؛ تشتمل الحلقة م على بيريدينيل. يمكن أن تكون الحلقة ‎A‏ بها استبدال إضافي باستخدام واحدة إلى ثلاث مجموعات استبدال. تشتمل بعض الأمظلة غير الحصرية للاستبدالات على الحلقة ‎A‏ على واحدة إلى ثلاث مجموعات استبدال منتقاة من الكيل؛ آلكنيل؛ ‎ed‏ هيدروكسي ألكيل؛ حمض كريوكسيليك أو إسترء هالو ألكيل؛ ألكيل أمين؛ :0)0(11؛ أوكسو ‎cox0‏ هالو؛ سيانوء وأيزو سيانو.
FL
‏عبارة عن؛‎ A ‏يمكن أن تكون الحلقة‎ » RR aR ‏عندما تكون‎ 0 or ‏هي‎ RY ‏أو بن | . بتحديد أكثر؛ عندما تكون‎ JU ‏على سبيل‎ hea ‏عبارة عن؛ على سبيل المثال؛‎ A ‏ثم » يمكن أن تكون الحلقة‎ RO
‎Om‏ برض ‎HC HC HO‏ ‎HO‏ ‏بض ا ص 5 ‎HC‏ ‏\ ‏م ‎N— . F‏ ‎ogy‏ ضر مط ‎OM FO‏ مر مض مر تر ‎POH‏ ‎i RO‏ ال جم الاب ‎N NA 0. N N a‏ ‎PRY FOC‏ برع أو ‎le‏ ‎NRT‏ ‏عندما تكون ‎RY‏ هي ‎SS‏ ل ‎٠»‏ يمكن أن تكون بتحديد أكثر عبارة عن ‎NY‏ ‏_ لم هذه التجسيدات»؛ يمكن أن تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عنء ارم صر نضر كا ضر ‎OH‏ ‎HOY‏ 1 صر هما ‎ot‏
: ‏باب و بكب‎ ‏التي تم‎ KRAS ‏هي مجموعات الاستبدال على جزء الأكريل أميد بمثبطات‎ ROS RS ‏تشتمل‎ H ‏عنها في هذه الوثيقة. في بعض التجسيدات؛ كل من 85 و85 هي‎ ais «CN 2 «Cl Br ‏المقترحة بصفة خاصة على تت‎ R® ‏بعض من مجموعات استبدال‎ ‏فينيل؛ سيكلو بروبيل.‎ 0111:0011: »011:011:011 «CH2OH ‏س4‎ «CFs «CH 5 «CH2CO:H «CH2N(CH2CH3)2 «CH2N(CH3s), »سس١ءفععستم ‏فيبيلء‎ CH, ol nd ‏أو‎ «CHOC(O)CH3 «CH>C(O)NHCH3; «CH>NHC(O)CH3 «CH>CO-CH3
Tyr 2 ‏ما‎ ‏سيكلو‎ (dad ‏المقترحة بصفة خاصة على‎ RO ‏يعض من مجموعات استبدال‎ Jai «CH(CH3):NH; «CH(CH3)NH: «CH:NH; ‏متساعيت»‎ «CF; ‏بروروسيتل. .ست‎ 0 «COCH2CH3 «CO-H ‏ففيسسل)ء تتفيتن»‎ CH,0 ‏قبتن. بتتومى.‎ «CHCl «CH>NHCH3 «CH>CH>N(CH3)2 «CH>CH>OH «CH>CH>NH> «CHCO2H «CHF; «CHF «CH,CHF, ¢(}/— 11:4 CH>C(O)NH «C(O)N(CH3), «C(O)NHCH3 «CHNHCH>COH «CH NHCH>CH>OH «CH>NHC(O)CH3 «CHNHCH>CH>OCH3 «CHNH(CH3)CH2CO:CH; 15 «CH2NH(CH3)CH2C(O)N(CH3)2 «CH2NH(CH3)CH2CH20OCH3 «CH2NMe» «CH,CH>CCH «CH2NH(CH3)CH2C(O)NHCH3 «CH2N*(CH3)3 «CH>NH(CH3)CH>CH2F «CH2NH(CH3)CH2CH2OH
ACN ‏المح‎ ‎‘ 0 0012111011: «CHNHCH>CHF>
NHBoc ALN 0 ~ ‘ A Ninos ‘ / NHBoe ‘ TY 1 20
F o Me ‏باب‎ ‏ام طم ام “لام‎
—_ 7 5 —_
Me A - ! (so, © NMe ‏ل‎ ‎‘ / ‏ب‎ N “Boc ‘ AN A ‘ AN ‘ Boc 4 Ao N F
Me 0 ‏م‎ N A Et ve ve 0 3
NA AN Ay A 20 A~< NH, ¢ 0 6 H ¢ ¢
Me OMe
Me
No C No
AN Ae ANI ve AN ‘ Me ‘ H ‘ Me fn J 4 (8 ‏م“ بض‎ ‏ار سيت‎ AN Me ‘ Me O 4 OH 4 H ve 0
ANN vg
Ao N A . CL
HN NH Me oy Me ¢ 0 4 Me 5 ; Pi ‏م وحم‎ N° Me Ao N ‏نآ‎ Ao N A ‏حم‎ ‎4 AN ¢ AN ‘ NAc ‘ pA Ie FS tS ‏ل‎ ٍِ AN kK AN Et
Et ‏أو‎ + H ‘ H ‏بالترافق مع الذرات التي ترتبط بهاء يمكن أن تشكل حلقة بها 6-4 ذرات» على‎ ROS RC
Jia ‏حلقة بها 5- أو 6- ذرات. تشتمل هذه الحلقات على 85 و5 سوياً‎ (JUS ‏سبيل‎ ‎<3 AA 7 ١ ‏م‎ ‎‘ ‏وما‎ XN ‘ aos ‘ Ade “A ¢ 10
Boc AA 7
N
XT “A ‏أو‎ » XN ‘ gu
— 6 7 — فى معظم التجسيدات « ‎H =» R’‏ .مع ذلك؛ فى بعض التجسيدات « ‎R’‏ هى ‎Jie‏ . فى تجسيدات أخرى» 17 و85 سوباً عبارة عن -0117©- أو -0(017)©-. = تشضتمل بعض من الاختيارات المقترحة بصفة خاصة للجنٍ 8 ‎R®‏ على 0 ‎UN 0 0 9‏ 1 حاب ‎NAN “Me aA N‏ 4“ ‎NH . 0 ‘ H ¢‏ 0 0 0 0 رحاب حاب ‎Cl‏ = ‎CFs OH 5‏ : حاب ‎.Me‏ ‎H 0 ON‏ 0 0 لل ‎N‏ رحاب برحلا رحاب ‎Me‏ رحاب ¢ ¢ ¢ 8 حاب رحاب ‎OMe‏ نص رحاب 0 0 0 0 = ‎OH aA NH;‏ رحاب ‎ae Br‏ ‎NBoc ‘‏ ‘ ¢ ¢ 0 0 0 = = تي 1 “بي > ‎N‏ 7 ‎N Ha ‘ Boc‏ صحاب ‘ ‎Ph ‘ F‏ ا ‘ 0 ‎OH 0 0‏ رحاب حاب 0051 حر ‎OH 10‏ بحاب 5 0 ‎N._Me‏ رحاب _ ‎_~_OFt‏ ‏ب ‎XO‏ #بحب ل ‎H ¢ 0 ¢ NH ¢ 0‏ 6 ‎Me 0 H‏ 0 ‎ZZ N nA N 0 Me‏ ‎N.‏ رحاب بن ‎Me‏ ‎NAc . Me‏ . 0 .
0 0 M ‏ع‎ © ‏رحاب‎ N A N A 7 . H . NBoc 0 M e O 0 Me 0 ‏ا‎ N he A NE A NL 1
M e
Nr N
Me ‘ 0 ‘ OH
OMe 0 \ 0 0 ‏زا‎ H 2 N NA .Me Ae N N 4 Me ¢ Me © 0 M ‏ع‎ © ‏ا‎ N
Me oN NE Me
I
‘ Me
Me Me 0 \ 0 \ 0 0 ‏بحاب‎ N NA N .Me aA N A N A Me ¢ Me ¢ H 5 0 M ‏ع‎ © 0 M ‏ع‎ O ‏ا‎ ‏رحاب‎ N A N HN NH 2 0 I ¢ ‘ 0
Me 0 Me © \ i 0 0 ‏2ل‎ 0 ‏رحاب‎ N ‏مل‎ N .Me ‏رحاب‎ N ‏م لل‎ Me ‏رحاب‎ J ‏و‎ ‎4 Me 4 H 4 ® > 0 F 0 Me © 0 Me 1 I = N = N = N ‘ ‏رحاب‎ J ‘ ‏بحب‎ “Howe ‘ NA ‏مح‎ ‎0 M e 0 M e
NN ‏رحاب‎ N
Pa OH ‏ورب‎
—_ 7 8 —_ 0 M e O 0 HF N 0 ‏ل رحاب‎ N OH ‏حاب‎ Ph ¢ ¢ ¢ 0
H
0 = N 0 © ‏ا‎ N aA NHBoc I ¢ ¢ ¢ 0 0
H
_~__NHBoc ‏رحاب‎ N OH 0 so, 4 ‏حاب‎ N A ¢ M e ¢ 0 ¢ 0 1 ZZ 1 ‏حاب‎ N ‏رصحب‎ 0 0 < ~_F ‏حاب : 1 :ّ يبحب‎ 0 0 0 Me NA NH; CNP NH; ‏رحاب‎ N. Boc M Me ¢ ¢ e ‘ Me Me ‘ 5 0 Me O 0 Me 0 I = M
Ihe N H he ND A N NL N e ¢ ¢ ¢ H 0 M e 0 M e 0 NH
H 7 N. ‏حاب‎ ‏بحب و انا .له رحاب‎ Me ¢ ¢ F ¢ F 1 ‏تل‎ I
H 2 °° ‏مبححاب‎ ‎= N Me he ~~ E XX 0 Me
AN o 7 1 A~_NH
Me NAN Me ‏بحب‎ ً ¢ 0 ¢ ¢
F 0 Et O 1 0 ‏رحاب‎ 1 H 1
F AN Et _ ‏رحاب‎ N N N Ho H 10 ¢ ¢ ¢ 0 0 2 0 0 = Me ‏حاب‎ N A N Le nA N° Me nA N 2
H ‘ H 1 Boc
—_ 7 9 —_ 0 Me 0 0 F
A N ‏م مل‎ Et ‏حاب‎ _Me 0 ‏“ع‎ F
I N ‏رحاب‎ N ¢ Et ¢ Me ¢ F 0 0 0 0 ‏ب‎ 0 . ‏علب‎ de ‏بلا م‎ 3 HN 3 ‏و0‎ 1 0/6 ‘ Ao ‘ OBn 0 0
Ps 1 >) ‏فى‎ ‎0 0 ‏ب‎ - ‏حب حاب‎ 0
Cl ¢ ¢ ¢ NEt, ¢ oP ¢ 0 ‘ Br ‘ OMe ‘ OH ‘ ‘ CF; 0 ‏بلي‎ 0 ‏ذا ب‎ YC : ١ ‏ا 6و‎ OH 5 ‏على‎ Aad ‏المقترحة بصفة‎ R* ‏ال‎ any) ‏تش تما ٍ شن من مجموعات‎
OH
‏حلا 0 بل‎ O ‏م بحص‎ 6 » NON 4+ 6 NN ~_ 6 ENN ‏تب‎ ‎/ \ 0 ‏حر‎ 0 ‏بح ار‎ ٍُ NN — NN 4
F N N ‏نكا‎ ‎\ ‘ \ 1 OH 9 ‏م حر‎ ‏يأ‎ a FN ‏ا"‎ ‎~ 0 ‏م‎ — — — ‘ = AN + ‘ F N, . N,
F o HO
F
‏حل‎ 0 5 0 | “ ~ 0
PO ‏ا كا‎ «NM ‏ب‎
عط مضا ض ‎WE‏ ‏ىما ‎The‏ عي مط ‎FO LO FOL‏ ‎Pi‏ عر عم عطر تر عضر ‎oe‏ ‏ضار تقر بحت أله ‎pod‏ هر ‎Posie pA‏ ‎DS‏ 3 م4 ‎Rosle‏ ‎x‏ ل هص ‎VO‏
—_ 8 1 —_ \ 0 0 ‏ل‎ 0 ‏كان ل‎ =O ‏لاب‎ A ¢ ¢ ¢ =
Ry | X ‏)ع‎ | En 0 /
Toe, foes . +, ‘ = 0 ‘ ho ‏المقترحة بصفة خاصسة على‎ RY ‏بعض من مجموعات الاستبدال‎
Fong ‏ل‎ Phen J F Yo ‘ a © ‘ TL ‘ ‏ب‎ ‘ Fr ‘ UO ‘ OC 5 0
Fon AJ ‏.ع‎ 0 0 Pp . ‏نما‎ jade en ‏في تجسيد آخر؛ يكشف الاختراع الحالي عن مركبات ببنية مختارة من:‎
H
N
1 ‏ب ل‎ H
CJ i» ; 23 0 9 0 ِ 0 < 0 0 - 0 ‏نمب | هب‎ AG CO ‘ F ® ‘ MeO ‘ OMe ‏ا غ‎ NH
H NH, 1
A ‏م ب‎
F 5 0 cl s ‏ل © 9 رو‎ cl
LL, 224 ‏ا‎ ‎3 ِ ‏رز‎ 3 OH 3 MeO ] I
N
So O- “hy
RR
¢ J ¢ MeO ¢ Ho [D 10
— 8 2 —
N
H CD) H 1
N N N
CD . = Cl cl 0 Co - Cl, ‘NZ A < © _n SS cl N
Q ‏لم‎ 10 NH NEN NH . FON 2 ‘ NH, ‘ F ® ‘
CO Cl ‏م‎ cl Cd Cl R
N N
+0 re 7 2 0 a SNH J a HO
YO . 0 . 0
N HN HN N
0 ‏اع لب‎ 5 5 Cl ‏بال‎ ‎N ‎YH HO 5 5 =)
NE 0 N 5 HO IN ‘ OMe 3 0 ‘ 95
N N N
Oy ‏له عن‎ 9 5
NON 8 cl ‏ِب‎ 0 ٍ cl 75-0 HE TE HE
N= HO
F ZN F ‏لا‎ F Nz ‘ 8 NH, ‘ NH, ‘ NH
HN
5 =N 3 . ‏ا‎ J ‏أو‎ 5 ‏يكشف الاختراع الحالي عن مركبات لها بنية منتقاة من:‎ AT ‏في تجسيد‎ ‏م“ ا م‎ ‏م م م‎ 5 FF 5 Cl R 5 ‏ع0‎ ‏ب‎ — N —
I { OH I { JIN Hd ¢ N= ¢ N= ¢ / 5.
_— 3 8 _— ‎fo 0‏ 0 نما نم نما ‎Cl FR $0 Cl R 5 FF‏ 5 بر ‎N‏ بر ‎N‏ بر لي ‎J Co C 7 3 9‏ 0 3 7 ‎OH N N OH‏ 0 ‎N= ¢ N=" ¢ N=‏ ¢ م مب نما بم م 5 ‎N‏ ‎pu __ oR 5 Cl F 5 CIF‏ بر لم حر ‎N‏ ‎J \ 14 )‏ 7-0 9 5 1 ‎IN JN J‏ ‎J 7 ١‏ يل 7 ‎N=" ¢ N= ¢ N=‏ ‎١‏ م ‎He oi‏ ما ‎He‏ ‎$n —‏ ب 4 حا( ‎p=‏ ‏مل ‎HO TD‏ ‎JN JN Hd JN 1 HO‏ ‎FO SO pa‏ ‎N‏ ¢ ¢ ¢ #_\ \ \ م ‎hn hn‏ ارما لبر ‎Den‏ ‎N = 5‏ حر ‎N‏ حر لا ‎I : 0 3 0 JS‏ ‎I JN HO JN‏ ‎go Te, 70 . 0‏ و ‎TN‏ ؛ أو أيزومر فرافقي ‎(de 5‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎(Ade‏ ملح مقبول صيد ‎(Ade wy‏ ملح مقبول صيد ‎wy‏ ‏من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه. فى تجسيد آخر ؛ يكشف ‎١‏ لاختراع الحالى عن مركبات لها بنية منتقاة من: ا ‎N‏ ‎Cl F‏ 5 ب ‎N‏ ‏0 هٍُ 3 ‎J‏ ‏0 ‎H‏ ب ‎a‏ / أو أيزومر فراغي ‎(Ada‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎Aa‏ ملح 0 1 مقبول صيد ‎(Ade wy‏ ملح مقبول صيد ‎wy‏ من ا لأيزومر الفراغي ‎Aa‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه.
في تجسيد آخر؛ يكشف الاختراع الحالي عن مركبات لها بنية منتقاة من: نما 65 5 ب ‎N‏ ‎Co 0‏ 7 ‎N‏ ‎Co © 5 {‏ . ‎N=‏ أو أيزومر فراغي ‎(Ada‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎Aa‏ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه. في تجسيد آخر؛ يكشف الاختراع الحالي عن مركبات لها بنية منتقاة من: نما ‎N‏ ‎FF‏ 5 ‎N —‏ ‎J 0 9‏ ‎JN OH‏ ‎Co 27 J §‏ . ‎N=‏ أو أيزومر فراغي ‎(Ada‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎Aa‏ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه. في تجسيد آخر؛ يكشف الاختراع الحالي عن مركبات لها بنية منتقاة من: نما ‎N‏ ‎FF‏ 5 ‎N —‏ ‎JN OH‏ ‎N= 1 0‏ أو أيزومر فراغي ‎Aa‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎Aa‏ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه. في تجسيد آخر؛ يكشف الاختراع الحالي عن مركبات لها بنية منتقاة من: ما ‎N‏ ‏5م 4 ب ‎N‏ ‎J 8 0‏ ‎N‏ ‎N="‏ أو ايزومر فراغي ‎ag ul (Aa‏ بطيء التحول البيني ‎(Aa‏ ملح
مقبول صيدلانياً منه؛ ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه. في تجسيد آخر؛ يكشف الاختراع الحالي عن مركبات لها بنية منتقاة من: ما 075 7 ‎N —‏ ‎J 0 9‏ ‎JN OH‏ ‎N=‏ أو أيزومر فراغي ‎(Ada‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎Aa‏ ملح مقبول صيد ‎(Ade wy‏ ملح مقبول صيد ‎wy‏ من ا لأيزومر الفراغي ‎Aa‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه. في تجسيد آخر؛ يكشف الاختراع الحالي عن مركبات لها بنية منتقاة من: ما ‎N‏ ‏© ام 5 وب ‎N‏ ‎N‏ ‎N=‏ أو أيزومر فراغي ‎(Ada‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎Aa‏ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول 0 صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه. في تجسيد آخر؛ يكشف الاختراع الحالي عن مركبات لها بنية منتقاة من: ما ‎N‏ ‎Cl ©‏ 5 ب ‎N‏ ‎J 0 0‏ ‎N‏ ‎N=‏ أو أيزومر فراغي ‎(Ada‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎Aa‏ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه. في تجسيد آخر؛ يكشف الاختراع الحالي عن مركبات لها بنية منتقاة من:
ما ‎N‏ ‎Cl 5‏ 5 ب ‎N‏ ‎J 8 0‏ 8 يي ‎N=‏ أو ‎gy‏ فراغي ‎Ada‏ أيزومر بطيء التحول ‎Aa ud!‏ ملح مقبول صيد ‎wy‏ منه؛ ملح مقبول صيد ‎wy‏ من ‎١‏ لأيزومر الفراغي ‎(da‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه. في تجسيد آخرء يكشف الاختراع الحالي عن مركبات لها بنية منتقاة من: تم ‎N‏ ‏مم 5 ب ‎N‏ ‎NV Co >‏ ‎H‏ ‏“بر ‏5 "م أو أيزومر فراغي ‎(Aa‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎(Aa‏ ملح مقبول صيد ‎wy‏ منه؛ ملح مقبول صيد ‎wy‏ من ‎١‏ لأيزومر الفراغي ‎(da‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه. في تجسيد آخرء يكشف الاختراع الحالي عن مركبات لها بنية منتقاة من: 0 \ م ‎$d Cl 5‏ ‎N —‏ ‎J Ce 9‏ ‎IN HO‏ ‎a‏ 7 أو أيزومر فراغي ‎(Ada‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎Aa‏ ملح 0 1 مقبول صيد ‎(Ade wy‏ ملح مقبول صيد لائياً من ا لأيزومر الفراغي ‎Aa‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه. في تجسيد آخرء يكشف الاختراع ‎lal‏ عن مركبات لها بنية منتقاة من: ما ‎N‏ ‎Cl F,‏ 5 جب" ‎N‏ ‎oe‏ ‏0 ‎a‏ / أو أيزومر فراغي ‎(de‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎Aa‏ ملح مقبول صيد ‎wy‏ منه؛ ملح مقبول صيد لائياً من ‎١‏ لأيزومر الفراغي ‎(da‏ أو ملح مقبول
صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه. في تجسيد آخرء يكشف الاختراع ‎Jal‏ عن مركبات لها بنية منتقاة من: ما ا ‎N N=‏ ‎JS‏ ‎JN‏ ‎a‏ 0 أو أيزومر فراغي ‎(Ada‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎Aa‏ ملح مقبول صيد ‎wy‏ منه؛ ملح مقبول صيد لائياً من ‎١‏ لأيزومر الفراغي ‎(da‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه. في تجسيد آخرء يكشف الاختراع ‎Jal‏ عن مركبات لها بنية منتقاة من: ما ‎N‏ ‎en‏ ‏ب ‎N‏ ‏ل ‎HO‏ ‎J a‏ أو أيزومر فراغي ‎(de‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎Aa‏ ملح مقبول صيد ‎wy‏ منه؛ ملح مقبول صيد ‎wy‏ من ‎١‏ لأيزومر الفراغي ‎(da‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه. 0 في تجسيد آخرء يكشف الاختراع ‎Ja‏ عن مركبات لها بنية منتقاة من: هما ‎N‏ ‎Cl F‏ 5 وب ‎N‏ ‎So‏ ‎se NP‏ . ‎N‏ 7 أو أيزومر فراغي ‎(de‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎Aa‏ ملح مقبول صيد ‎wy‏ منه؛ ملح مقبول صيد لائياً من ‎١‏ لأيزومر الفراغي ‎(da‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه. في تجسيد أخر ¢ يمكن استخدام هذه المركبات على ‎daa‏ مركبات وسيطة في عملية 5 تحضير المركبات فى الطلب الحالى. في تجسيد آخرء يمكن أن تكون هذه المركبات في صورة ملح مقبول صيدلانياً. فى تجسيد آخرء يمكن أن تكون هذه المركبات فى صياغة صيدلانية تشتمل على أي
واحد أو أكثر من المركبات وسواغ مقبول صيدلانياً. في تجسيد آخرء؛ يمكن استخدام هذه المركبات في طريقة لتثبيط 6126 ‎KRAS‏ في خلية؛ تشتمل على ملامسة الخلية مع المركب من أي من المركبات أو الصيغة الصيدلانية. في تجسيد آخرء يمكن استخدام هذه المركبات في طريقة لعلاج سرطان في خاضع
تشتمل على إعطاء الخاضع كمية فعّالة ‎Ladle‏ من أي من المركبات أو التركيبات. في تجسيد آخرء يكون السرطان عبارة عن سرطان ‎dll‏ سرطان البنكرياس؛ أو سرطان القولون والمستقيم. في تجسيد ‎AT‏ يكون السرطان عبارة عن سرطان الرئة.
0 في تجسيد آخرء يكون السرطان عبارة عن سرطان البنكرياس. في تجسيد آخر؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان القولون والمستقيم. في تجسيد آخرء تشتمل الطريقة أيضاً على إعطاء المريض بحاجة لها كمية فعّالة علاجياً من مركب فعّال صيدلانياً إضافي. في تجسيد آخرء يكون المركب الفعّال صيدلانياً الإضافي عبارة عن كارفيلزوميب.
5 في تجسيد آخرء يكون المركب ‎Jill‏ صيدلانياً الإضافي عبارة عن سيتارابين. في تجسيد ‎«pal‏ يشتمل الاختراع الحالي على استخدام واحد أو أكثر من المركبات لعلاج السرطان في خاضع. في تجسيد آخرء يشتمل الاختراع الحالي على استخدام واحد أو أكثر من المركبات في تحضير دواء لعلاج السرطان.
0 في تجسيد آخرء يكون السرطان عبارة عن ورم خبيث بالدم ‎-hematologic malignancy‏ في تجسيد ‎«pal‏ يشتمل الاختراع الحالي على استخدام واحد أو أكثر من المركبات لعلاج السرطان. حيث يكون السرطان عبارة عن ورم خبيث بالدم. يتم تسمية الأمثلة التالية 11-1 باستخدام نظام تصنيف حيث به يشير العدد الأول إلى الطريقة المستخدمة لتخليق المركب؛ يكون العدد الثاني هو عدد تعريف؛ وبشير العدد
5 الثالث؛ إن وجدء؛ إلى ترتيب المركب بالتصفية في عملية فصل بكروماتوجراف. إذا كان الرقم الثالث غير ‎gage‏ يكون المركب عبارة عن مركب أحادي أو خليط من أيزومرات.
— 9 8 — تستخدم الأمظة 53-12 نظام تصنيف حيث به يكون العدد الأول عبارة عن عدد تعريفي؛ والعدد الثاني؛ إن وجد؛ يشير إلى ترتيب تصفية المركب في عملية فصل كروماتوجرافية. إذا كان العدد الثاني غير موجوداً؛ يكون المركب عبارة عن مركب أحادي أو خليط من أيزومرات . يكون الترقيم المتعاقب للأمثلة متقطع ويتم حذف أرقام أمتلة معينة بشكل مقصود بسبب اعتبارات التنسيق. تشير "-" إلى عدم ‎shal‏ تغييرات؛ أو عدم وجود مدخلات في المربع ذي الصلة. بصفة خاصة تشتمل المركبات المقترحة على تلك كما هي مدرجة في الجدول 1 والجدول 1 )0( : الجدول 1 ٍ: ٍ: رقم رقم رقم البنية الكيميائية البنية الكيميائية المثا البنية الكيميائية المتال المثال ‎J‏ ‎J |‏ ‎N‏ 0 ‎N N‏ ‎CQ 5 cl‏ 1- £0 ‎Cl Cl _ == Br —‏ ‎os ~~ | 6-1 _ 1-1‏ ‎H ee 4 1 1 = N C‏ ا 0 ‎HO HO‏ ‎OH‏
‏رقم‎ :ٍ :ٍ ‏"البنية الكيميائية المثاالبنية الكيميائية‎ deaf ٠ ‏المثال المثال‎
J
A a) 0 5 of 0
OH N N
4 ~ 9 7- | N cl 2-1
H,N oN OH F NH 0 5
I
5 ‏مالكل‎ ‎4 ‎CO ‎= ‎CL ‎IEE ‏لجل‎ ‎0 ,' onl ‏لها‎ ‎-" Cl revs ‏ىح‎ 8-1 EL 3-1
BE NN
CN OH
= _N 5
CL,
-9 1 — ‏رقم‎ ) ) ‏رقم رقم‎ ‏البنية الكيميائية البنية الكيميائية | المثا البنية الكيميائية‎ ‏المثال المثال‎
J
H
‏رلا‎ ‎° ‏ما‎ ‎> 5 0
Cl F
CL,
H
‏رلا‎ ‎0 [ ‏أ‎ ‎N 5 0 ١ Cl F \ 0 ° ‏ليل‎ .
N
) | LEE 0 _ . ‏هد‎ 0 2 Loy 9-1 <1 0 4-1
AD) ‏نا‎ 0 ‏لل‎ sO
HO OTN OMe 0
Cl F
CI,
H
N
0
N 5 0
Cl F
CL,
—_ 9 2- ‏رقم‎ :ٍ :ٍ ‏"البنية الكيميائية المثاالبنية الكيميائية‎ deaf ٠ ‏المثال المثال‎ ‏ل‎ ‎or) \ | o ‏ما‎ ‎N ‎HO » -1 ny 8 ~ 0 < al 10-1 ~ cl 5-1
L
OH " ~o ‏رز‎ ‎9 ‎A ‎N ‎or ‎2 / N cl (J F NA ~
Ho, ‏يز‎ ‎Nie ‏لكل‎ OH = 5 ' ‏ير‎ ‎0 ‏ر)‎ ‎NA \ cl F ‏به‎ ‏ل( | الا‎
Ne 5 ‏ل‎ 3) OH
N 53 N o -1 -1 a J ‘ ES 2-19|\ 4 16 & N
SOT Rn » 0 ®
NA cl F
N att ‏ص‎ ‎1 5 OH 5
CI,
— 9 3 — ‏رقم‎ ) ) ‏الكيميائية‎ iad] ‏الكيميائية‎ and deaf ٠ ‏المثال المثال‎
J
LO
F 5 0 cl 8 \
WF Joy = Cl _ \ < cl -1
A ‏مج‎ ٠
N EF © F ©
Fy J on OH 5 0 cl ‏ل‎ NA
N CY 0 “oH
SN ‏أ‎ ‏ب‎ (J »
FA (1 1 ١ cl F
Ho ‏لجل ص ل‎ OH dN -1 9-2 Sry 21-1 ‏ل‎ EH A 18 r N
LJ OH Lr
F oN ‏ل‎ ‎0 oa,
‏رقم‎ :ٍ :ٍ ‏"البنية الكيميائية المثاالبنية الكيميائية‎ deaf ٠
Jed Jed
J
A
N oA rs _N > ٠
N
‏د 5 لل‎ 0 | 0 -1 0 ‏ا 22-1 ل‎ Cl hel ‏يك‎ CJ ‏يلي‎ CJ 19
AN F © F ‏ل‎ ‎| hi? OH OH
Cl ® F
CI, \ \ | 0 orf 0 ) ( NH 5 ١ 0 3 ‏ل‎ : 2 a N o "
SO | 28 ‏للبت ا‎ 9
Fe ‏ال‎ F ‏نح‎ F J I
OH OH
‏رقم‎ :ٍ :ٍ ‏"البنية الكيميائية المثاالبنية الكيميائية‎ deaf ٠ ‏المثال المثال‎
J
‏ميا‎ ‎N ‎5. ‎ly | Ee
N
CO) . ~o - al 2 AC -5-2 ‏ل‎ ‎N ‎5 6 ‏ب‎ ‎ANS cl ‏أ‎ ‎So ‎\ ‏صم‎ ‎0 ‎N ‎. Com ; ‏اب ا‎ ASS 0 ‏ال أ‎ ‏لب‎ . 3 HO
Rats د١‎ 0 6-2 \ ‏م‎ 3-2
F N
Ll ‏حل‎ 3 ‏م عن‎
NTN
HO
—_ 9 6 —_ ‏رقم‎ :ٍ :ٍ ‏"البنية الكيميائية المثاالبنية الكيميائية‎ deaf ٠ ‏المثال المثال‎
J
J
0
N
£9 ‏ار حلي‎ 0s) \ | ‏م‎ oo 2
N 9 5 . os ١ 9" |2- JS NO on \ 4-2
N NE NZ NH 9 ‏ب‎ ‎Fin ‏ب" ل‎ ‏ل كط‎ > << Cl
N= NZ CO 0
J
0 -
Ta cl \ fa ‏م |\ له‎ -
N ® ‏يها 0 ل‎ ‏ب‎ 3-3 LG | 5-2
N 0 NEN NH Ori rE N ) 0. ‏سلا‎ N ‏حص‎ Cl 5 ‏ب‎ ‏م‎
‏رقم‎ ) ) ‏الكيميائية‎ iad] ‏الكيميائية‎ and deaf ٠ ‏المثال المثال‎
J
0 ) ‏نا‎ 9 ‏ب‎ N N 0 ‏ا ب‎ 2 ‏ل‎ a ‏و 1-3 © 9 1< 4-3 امم‎ xr ‏الع‎ SAG ‏دعت‎ ‎1 00 \| © 0 \ |o i N \ ‏م‎ 8 0 ©) - Cl N $1) F <1) ] ‏محل 10-3ا‎ on | 5-3 ‏بد الت لبيك‎
NH, OH F 0 \ ©
CY ‏ل‎ . = Cl - =~ Cl cl 1 0 < So 11-3 ‏ع .ا‎ | 6-3
I C 16 I C N 1 ®
OH OH
\| ‏م \ هم‎ | oo
N N N cl -3 ‏به‎ cl » > > Cl <1 <1) 12-3 0 ‏ع‎ | 7-3
F OO 0 17 F O ١ F | ‏ح‎ ‎OH NH,
—_ 9 8 —_ ‏رقم‎ :ٍ :ٍ ‏"البنية الكيميائية المثاالبنية الكيميائية‎ deaf ٠ ‏المثال المثال‎
J
\ \ © \ 0
Z
‏م ب‎ 5 ‏لي‎ Clg - $= _ — cl _ ‏و‎ 13-3 1) 8-3 ١ F ® F 18 2 ١ F ®
OH o OH
Le \ ‏م‎ Vo
N N
‏ا‎ 5
Cl - Cl N
HE ‏كج 14-3 مب و‎ 9-3 09 09 \| o \| ©
NH
N
9 ١ ‏ب له‎ : = ! cl cl - 5 — — ‏ار رز 4 5 الملل‎ 25-3 SOLE
N 1 C N f 0 N i - ‏د‎ 20 _O NH, NH, 4 ‏ملا‎ 1 ‏أل‎ ١ N
N
5 Cl % 5 -3 3 6-4 INC 1-4 SNS
F F CO F | _
OH on N
— 9 9 — ‏رقم‎ ٍ ٍ ‏"البنية الكيميائية المثاالبنية الكيميائية‎ deaf ٠ ‏المتال المثال‎
J
‏اا‎ ‎= Nw o 2 O 3
Cl — “IX ‏ال‎ Nal ‏لد‎ SC ‏مخ‎ CL, ‏لي ع‎ 2
F OH
\ A 0° \ C orf
N an NH % ‏ل‎ 3 — = 0 _ ~ Cl = = cl 8-4 <1) © 3-4 s 1) 23
WF Br F CO F ‏ل‎ ‎F _O ® re ١ . She 5 21 1 ' ‏ل‎ cl N ‏ل‎ -3 > 9 4 ‏رما 44 امحل‎
F OC N= Br ED 24
OH F F J
© Co ‏ل‎ ‏بم‎ Ts ‏ل‎ ‏لب‎ iN \ cl cl 7-6 " ‏ب(‎ 0 6-5 s 1 © 1-5 5 . 1 ‏ص ل © وري‎ C 7 ‏لغ‎ ٍِ F J ١ ou
OH
‏رقم‎ ) ) ‏الكيميائية‎ iad] ‏الكيميائية‎ and deaf ٠ ‏المثال المثال‎
J
3 .
F I~ Cl ’ $2) ‏ل ل"‎ © 0
F ‏ال‎ N ‏أربت‎ 0 "| % ‏ان‎ SOO) ‏د اص ام اد‎ \ \ 0: ‏مح | لحت‎ ٍ ‏ل‎ . OH OH ! EH
I
OH
A
/ ht > rH 0 ) ‏ح ر‎ H se Cl 9 a
CO ’ ‏حال زر‎ OH
Cl
NY 27 8-5 HQ 3-5
N Yo F
Cr f ‏ب‎ al OH 5 e@ © 0 Fg cl F oH
CL,
‏رقم‎ ‎ِ ِ ٠ ِ ِ ‏رقم ِ ِ رقم‎ ‏البنية الكيميائية البنية الكيميائية المثا البنية الكيميائية‎ ‏المثال المثال‎ 2
Cl .
J
Reeve
N= 0
F © 9 N — N ‏وب‎ nf,
OH Om 0 ‏ل‎ ‎= N 0 od ‏مر‎ ‎37 YY 9-5 » ‏و‎ © 4-5 \ F N 4 OH F C
N
1 OH 0 N
Cl
N ag
OH
0 \| ‏م‎ Lo
N
CC) © 6 i NH ‏ب م‎ ٠-6 7-607 N
N Cl H 0 ‏دي 1-8| باعل بر‎ 11-6 | 55 0 N 7 NF
F ‏.لا‎ F O i Jy WB
FF od ‏يخ‎ ‎. 1 ‏ةا‎ ils on
My ‏ل جل‎ ١ ‏»عم‎ ‎i i ‏حالس ألم‎ od 0 ‏ب‎ ‏ا سا‎ ~~ , 1 2 SEE * SE A, 3 - ‏ا‎ FR ST FN aod 8 net x i. $ J Viana 4 wy Ment Siem 0477 a ‏ا سل ال ةا ام ات |8— ضيح‎ -8 ‏لز‎ i LI J 0 ‏أ الى ا ا 3-8- يع‎ 07 017 8 ‏يسن الا‎ =a © » { S&F a ; ‏ا‎ ‎1 i 4 ‏ا مص‎ 2 - 6 Sn, Ey 2 2 ‏“ري‎ 1 - 1
A ‏لحار‎ HH AE ~~ 8 0" ¥ .
RI LEE Geant ‏شاوه‎ ‎NE ‏ليروس القصفية رقم ؟‎ PUR ‏يزوم‎ ‎Fld ‏يزوم التصفية‎
‏آٍّ رقم‎ ٍّ
Les] — ct ) ‏البنية ا يمد ثية الما البنية الكيميائية‎ is ‏قم البنية | يمد‎ ‏المثال المثال‎
J
Lo
Wi wf ‏نم‎ x N ) J 7 ‏حم‎ ‎J ccc N Lad ~~ on, 8
QQ =o WY | ag
JN OH An SN Fe 2-1
Ih ‏ب الل‎ iPr 1. ‏لج‎ Tod ‏أيزومر التصفية‎ ‏مزل مرا‎
N ! {
IN NL rfl, ‏ل‎ ED 7 ١ cl — 1 2-9 ‏كا‎ F 5-8 N N 2-8 ‏سل‎ N SPCC J N HO 89 N va T™ ) HO LO
UN
Le i 0 ‏نم‎ f \ ‘ ‏ف‎ Cl Cl x 1 J 5 oF
N
8 © © | 68 +00 3-8
J N NH, ‏ل‎ N SN J i” ‏م‎ 0) HO LO
‏رقم‎ ) . ‏الكيميائية‎ iad] ‏الكيميائية‎ and deaf ٠ ‏المثال المثال‎
J
Lo
N
> Lo,
NZ cl be od ‏يض‎ ® 3 oH oN 5 ‏نم‎ ‎©. ‏ا‎ ~ { J 5 fF
OQ 8 ‏ل‎ ro EE 7 ‏يسلا يسلا‎ "ّ 3 ‏تعض‎ eg ‏ه | جل سر‎ 4 ‏ا و‎ he ST ‏نخاس رح‎ STN HO ‏ما‎ Pp 1 ne 1 AL 1-3
N oT Pree i (J LJ 1| ‏التصغية رتم‎ nid 2 0 ‏التصماية ركد‎ eid tr a ‏ما مل“ مل‎ 1 N 0 Cl F (2 cic ol (J
N
N )_( 10 ‏ضر ]10-9 0 0 في‎ | 59
N= HO 1 I 0% N 02 0 0 Oy z ‏ل‎ Lo \ 0 0 ١ ‏ا© اه‎ 8 )
N HN N
Cl 2 Sy -10 0 11-9] ‏2م‎ 3 cl. ‏لا‎ 2 J o> N CO
Co | 50 2 © SN
> -~ ‏اه‎ ‏رقم رقم‎ ‏البنية الكيميائية البنية الكيميائية المثا البنية الكيميائية‎ ‏المثال المثال‎ ‏م ؤ‎ ¥ ‏ل مرا ل‎
N 0 ( ) 0 Ae
N N [3 A rg # _ 9 8 ‏ال ل 0 0ج‎ 0 © | N NZ | 1 2-9 ‏إلا ساح تن خا‎ ‏لا‎ 3 2 SN vO Sl ‏وخر ال‎ \ ‏ان ان الس ل‎
C ‏يرحلا‎ en HET ‏ليد نا الكل"‎ go
Cl ‏يه 20 > .وه لي‎ 0 1 ‏رقم‎ Seal ors ‏م‎ ‎| SF = ‏له‎ Lo By ~
N I
© ( ) AH
N 1 A
N a A ‏جز ا‎ _ cl -10 2 cl YT h 9
OH = N @ 1 3 8 a ‏صمح ممصي‎ ‏لا‎ 00 2 N OH A ‏ب"‎ 3 ! 1 _ 7
Lad He 0 ‏اا‎ # ‏الف ® رز‎ Wg ® ‏سس‎ ‎He ‎١ ‏فيزومر التصفية را‎
Lo 0
N
‏ا‎ ‏ميا بيخ ل‎
N ©. 0 N 3 0 ١ cl -0 ٍٍِ cl ‏ب | مضت‎ [CCC
PA 5 Lo 0 2 N
C A
N 2 © ‏ل‎ © ©
N N
NPN cl
PDN
0“ NN - / HO
‏جه - رّ‎ ‏رقم رقم‎ ‏البنية الكيميائية البنية الكيميائية المثا البنية الكيميائية‎ ‏المثال المثال‎ ‏ا‎ ‎7 ‎A ‏ل ل‎ - 5 wt N N
A em OR 0 0
Po EY — N N ‏تي‎ N HLL A 1 1 | _ 1 0 0 _ 1 0 : A of © ١ OH $ 0 ‏مر‎ Ny ‏ا و‎ 1-2 C ZN 11 ZN 6 ¥ = Cl CO
F
- ‏داع ل‎ 2 Stor ‏ذل‎ © F
Vogal ‏صلا خليط ايزومري من‎ 1 ‏لانم‎ ‏ل‎ pie 0 0 } 0 bt N N
MUTT ‏لاس‎ (J (J ‏ثلا يا حاتي ريا ب‎ _ 1 1 N
WOON 1 1 gl x -10 cl -10 3 2 ad 0 N ‏م«‎ ‏صلا ار‎ 0 OL 05 2-2 ‏ي)‎ 12 Ng
Ee 7 OC OQ 1 0 ‏؟‎ Adan ‏خليط أيزومري من‎ N 0 oJ ‏ل‎ ‎" " ® (J CJ] -10 ‏الس‎ -0
F SN off SN 13 OH > | 8 ‏لا‎ ‎CY 4 QC
OH /“ OC F 0 ‏ع‎ >
Lo 4, 2 x ! x 0 ‏ل ب‎ 0 ‏سا تي ما‎ 00 ‏م الحلا | لمح‎ ‏ل الل‎ 1 cl RNa % 4 0 1 1 N - 1 0
N 2 | © 7 1 3 5 - Fy, ; ‏لبن‎ > N
Ns 0 rN 1-1 ‏و انرا‎
NH . ‏رز‎ HO + ‏أيزومري من التصاية‎ dale C ny
N 9
H
‏رقم‎ :ٍ :ٍ ‏"البنية الكيميائية المثاالبنية الكيميائية‎ deaf ٠ ‏المثال المثال‎
J
. 1 ‏ا ا‎ >
CI ‏ال 1- يا يرا‎ 0 \ 14 AY oH | © | ~N 10 > 1-0 _ _N ‏الا‎ ie | HHT ٠
OH 9
HD
١ o 5 0 Lo
Pr I N N . ‏لا‎ ® ‏امح‎ 20 SX on| 2-18 ‏اه م‎ 5
R= @ © F ® Na ©
F O ® N C on © HO \| © o Lo
N HO 1 N ‏ل ل‎ ®
EG 21 [soa 3-18 HCC 16
F
F
To 0 \| ° ‏كيب‎ ‎N 0 i 8 ‏ا‎ ‏مرك أو لامحط نو اه محل"‎
I 1 6
OH (ON ®
‏رقم‎ :ٍ :ٍ ‏"البنية الكيميائية المثاالبنية الكيميائية‎ deaf ٠ ‏المثال المثال‎
J
\ po \| ©
N N 0 po op 23 pn 0 ‏ب 2-9 ب‎ 0 [7 59 Ss, _ ‏ال‎ 47 <1 0 2
N-N OH OMe 0 \| oO ‏م‎ ‎N N HO 9 8 0 - cl © ‏ين‎ AC -18
HES 24 Lae] 3-19 area
F ‏ا‎ r (J F 0) _NH OH
Jo 1 ‏م‎ ‎CD 0 6 "١ ‏ع0‎ 1) ' 2 ‏ل 2 ا‎ Cl 0 us 35 NO 30 <1 25 0 04 F 1 =
NH, we ‏تم‎ ‎N HO N
QA JQ [6 7 \ cl < cl
N 36 ‏ب‎ 31 TEE 26
F ‏لا‎ ‎0 ‏ث0‎ 4
‏رقم‎ :ٍ :ٍ ‏"البنية الكيميائية المثاالبنية الكيميائية‎ deaf ٠ ‏المثال المثال‎
J
\ 0
N
CY cl ny
N= SNH Clo ‏ل‎ ‎N ‎© ‏بم ا(‎ (J
N lo 37 OO 2 ‏ع مرك‎ 2
N= HO XX
Oa | 7 ‏عم د‎ ¥ Cl 0 ‏ل ل‎
N \L N 0 ‏با م‎ 0)
N N 0
NN oe | 38 ‏ثم‎ | 33] 0-0 . 28
PN ‏اد‎ ® 7 ‏ب‎ HO / OH OC ‏ل‎ ٍ 5 2
Na| ‏امير‎ © SN 345° 00 29 ‏اي‎ ‎cl C ‏اح‎ (D 0 0 = ‏الجدول 1(أ)‎
‏رقم رقم رقم‎ ‏البنية الكيميائية البنية الكيميائية البنية الكيميائية‎
JL JE ‏المثال‎ ‏أيزومر التصفية أيزو الت . ية ما‎
N eluting isomer $d Cl F 2 ‏رة‎ ‎7 “> 0 ~ a 1-40 ‏ما‎ 1391 9 <r ) CIF 2- N 1
N= So = HD clk ‏التصغية رة‎ ol 0 0 7 ‏زومر يه ركم‎ JN HO 6 ‏بلا‎ ‎1 0 a J N . \ 0 \ 0 \ 2 ‏بم‎ He He ‏ف‎ FF clk $d $l = ‏سر أل‎
NN NN -41 NEY 1
NN N OH - 1 4 1 JN OH a
FEE HEE HT
= N= | 2
FR 3 i : ‏التصفة أ‎ 3 ‏رقم‎ Ld 4 ‏يرومر ~= أيزومر التصفية أيزومر‎ 2 1 ‏رقم 2 رقم‎ \ 0 \ 0 \ 0 hn He FF He FF $d _ CIF ro ‏م‎ = y § 5 3 ) NN 142 NN -2 ‏بل‎ N oh 1-44 IN OH 2- IN OH 3 Ag 3 : - N= N= ‏أيزومر التصفية أيزومر التصفية أيزومر التصفية رقم‎ 1 2 ‏رقم 1 رقم‎ \ 0 \ 0 \ 0 ‏م بم نما‎ ‏ع ب‎ $d Cl F, $d Cl F, 1 ‏ب — بر م‎ / 7 ‏ىد“ 7 - يي“‎
J § ) ) 2-5 Th 9 45 Th 0 44
IH |] ‏ب‎ = — 2 ‏أيزومر التصفية أيزومر التصفية أيزومر التصفية رقم‎ 2 1 ‏رقم 2 رقم‎
نما نما كما ‎F "١ Cl R‏ © اد ‎"١‏ ‏_ م _ = ‎Cl F‏ _ = 6- 8 146 مل )249 40+ ‎N N‏ ‎١ 74 | 4 | ١‏ 07ت ‎N= N=‏ أيزومر التصفية أيزومر التصفية أيزومر التصفية رقم رقم 1 رقم 2 1 تم نما 0 1 ‎He ) 65 "١ cl 6‏ © ب ‎$x‏ جب" م ‎Ne‏ م ‎J 250 NN -49‏ 350- 540-0 ‎YN JN 1- JN HO‏ ‎N 2 0 J ) 0 1 ) 2‏ 0 أيزومر التصفية أيزومر التصفية أيزومر التصفية رقم رقم 2 رقم 1 2 تما نما ما ‎N 5 a 5‏ ‎Su = 5‏ = م 5 _ 5 251 ىه رات ل 7 3521- نا ‎JN HO 1 I 2 I 1-‏ أيزومر التصفية أيزومر التصفية أيزومر التصفية رقم رقم 1 رقم 2 1 ا نما م“ ‎CIR 7 5‏ 0 م6 ‎Ho‏ ‏ب ‎Sx‏ — = _ = 52 ل 0 253 ل "ب 3- 0+ ‎N N N HO‏ د | 47 | 4417 اد | 7+ ‎TN? I N‏ أيزومر التصفية أيزومر التصفية أيزومر التصفية رقم رقم 2 رقم 1 2 تخليق المركبات التي تم الكشف عنها يمكن تخليق المركبات كما تم الكشف عنه في هذه الوثيقة بواسطة عدد من الطرق الخاصة. يقصد بالأمثلة التي توضح طرق تخليق خاصة؛ والمخططات العامة أدناه الحصول على توجيه لكيميائي التخليق ذو المهارة العادية؛ الذي سوف يدرك بسهولة أن
المذيب؛ التركيز» الكاشضف؛ المجموعة ‎ed salad)‏ ترتيب خطوات التخليق» الزمن» درجة الحرارة؛ وما شابه ذلك يمكن تعديلها حسب الضرورة؛ أيضاً ضمن مهارة وحكم الممارس ذو المهارة العادية. الطريقة 1 3 عامل ‎Sf‏ م © عامل إدخال ‎Te‏ ل عامل .ينيم © ‎Koodo Zale wn” neg ped HN a‏ ‎Tg‏ مك ‎TE‏ سي 1 ل ‎HEE SST‏ ‎Sh en Sy‏ القطية ‎٠‏ 017 قروا ‎I‏ ‎x x X‏ 0 - جور فج ا ا اليا سس زف ا ‎Mel‏ ‎RIPE‏ عقف رقم 8 ‎AEX‏ عامل فيد ‎beefed‏ عضل ‎wl‏ ‎Suge‏ ل |5 ‎cr‏ أ ‎mew‏ ‎“i‏ الم ‎١‏ كي ا ‎wd ١‏ اين ل 80 يرح ‎HFEF MEET‏ ‎OK‏ اع ا الخطوة % ‎slant Cl‏ + ‎E pia‏ = ‎pi )1(‏ حماية ‎RY‏ . ‎Ripe) Lo aah‏ كف ‎RY {PG}‏ ‎ny POOR ex‏ عضل مكل ميل ‎SEE OAT x‏ ‎Bah 0 8‏ اج ‎A : 0% 3 en pu‏ ال محايز ‎JHE‏ بيني ‎Bap pe‏ (؟) لزع حماية رص لوعي كيج الخطوة 4 الخطثرة ¥ ابرلا" ى يت || مصيعة مجيعة ‎SF ame‏ ا الا د حامية ‎Rh‏ اج الل ا ‎Te‏ ‏الحاكم ‎EI SATE‏ } ) -وؤصصراج ‎Reals LR) ad‏ ببة 7 ميك ا نبا 5 © ‎L‏ ‏تخليق الطريقة 1: يمكن تخليق مركب بالصيغة ‎(I)‏ كما تم ‎Cais‏ عنه في هده الوثيقة ‎heteroaromatic acid‏ ملاتم مع عامل هلجنة ‎halogenating agent‏ في الخطوة 1 0 عامل إدخال أميد ‎amidating agent‏ فى الخطوة 2 لتشكيل مركب أميد وسيط. بعد ذلك يتفاعل مركب الأميد الوسيط مع عامل إدخال كبريت ‎sulfurizing agent‏ فى الخطوة 3 لتشكيل مركب ثيو أميد ‎thicamide‏ وسيط. بعد ذلك»؛ يتفاعل مركب ثيو أميد الوسيط مع عامل اأكسدة ‎oxidant‏ فى الخطوة 4 لتشكيل حلقة التيازول ‎thiazole‏ كما هو موضح . بعد ذلك يتم تحويل ‎Cay J‏ بالتيازول تحويل إلى مجموعة تاركة فى الخطوة 5 باستخد ام عامل تنشيط ‎agent‏ 28. بعد ذلك يتم استبدال المجموعة التاركة باستخدام مجموعة حماية ‎(R*‏ كما هو موضح فى الخطوة 6 ‎٠.‏ بعد ذلك يتم إدخال ‎R? SN‏ فى
الخطوة 7 بواسطة تفاعل الإقران البيني ‎cross-coupling reaction‏ مع كاشف ‎R?‏ الملاثم (المحمي) مع الهاليد ‎X halide‏ على مركب الثيازول الوسيط. بعد ذلك؛ في الخطوة 8 يتم نزع حماية المجموعة 8*4 تحت ظروف ملائمة؛ بناءً على المجموعة الحامية المستخدمة؛ بعد ذلك يتم معالجة مجموعة ‎RY‏ بالأسيل لإدخال جزءٍ الأكريل أميد ‎LaSacrylamide 5‏ هو موضح؛ وأخيراً 2 يتم نزع حمايتها. تكون مجموعات الحماية الملائمة وكواشف نزع الحماية معروفة لأولئك المهرة في المجال؛ على سبيل المثال؛ كما تمت مناقشته في ‎.Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis‏ تتضمن عوامل الهلجنة المقترحة؛ بدون حصر؛ ‎(agp ¢ 51S‏ 17- كلورو سكسينيميد ‎N-‏ ‎<chlorosuccinimide‏ و11- برومىو سكسيتثيميد ‎«N-bromosuccinimide‏ اختيارياً في 0 وجود محفزء؛ على سبيل المثال؛ حديد ‎iron‏ أو ألومينيوم ‎aluminum‏ سوف يدرك كيميائي التخليق ذو المهارة العادية بسهولة أنه يمكن استخدام عوامل الهلجنة والمحفزات لأخرى . تتضمن عوامل إدخال الأميد المقترحة؛ بدون حصر» ‎GN‏ 18- داي أيزو بروبيل كربو ‎(gla‏ إيميد ‎»٠ N’-diisopropylcarbodiimide‏ 17-(3-داي ميثيل أمينو ‎“N= (do‏ إيثيل كريو داي إيميد ‎«N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide‏ بنزو ترايازول -1- يل - أوكسي تراي بيروليدينو فوسفونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎«benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate‏ 0- (بنزو ترايازول -1- ‎(N (N—(d=‏ 0 18- تترا ميثيل يورونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎O-‏ ‎¢(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ ثيونئيل كلوريد ‎cthionyl chloride‏ أيزو بيوتيل كلوروفورمات ‎cisobutyl |. chloroformate‏ داي ‎Jil‏ سيانو فوسفونات ‎cdiethyl cyanophosphonate‏ كريونيل داي إيميدازول ‎carbonyl‏ ‎«diimidazole‏ وبولي فوسفونيك أنهيدريد ‎.polyphosphonic anhydride‏ سوف يدرك كيميائي التخليق ذو المهارة العادية بسهولة أنه يمكن استخدام عوامل إدخال الأميد الأخرى. 5 تتضمن عوامل الكبرتة المقترحة؛ بدون حصر؛ كبريت؛ فوسفور بنتا كبريتيد ‎phosphorus‏ ‏012006 5 2 4- بيس (4- مينوكسي فينيل)-2؛ 4- ‎gla‏ يوكسو جل 3 2
4داي ثيا داي فوسفيتان» 2 4-بيس -(4- ميثوكسي فينيل)-1؛ 3-داي يا -2 4- داي فوسفيتان 2 4- داي كبريتيد ‎٠.‏ سوف يدرك كيميائي التخليق ذو المهارة العادية بسهولة أنه يمكن استخدام عوامل الكبرتة الأخرى. تتضمن عوامل ‎J‏ لأكسدة المقترحة بدون حصر؛ هيدروجين بيبروكسيد ‎hydrogen‏ ‎peroxide 5‏ يودو بنزين داي أسيتات ‎—t 1000060260 diacetate‏ بيوتيل هيدرو بيروكسيد ‎«t-butyl hydroperoxide‏ 17- برومو سكسيتيميد ‎«N-bromosuccinimide‏ ‏وأمونيو م بيروكسو ‎(gla‏ كبريبتات ‎.ammonium peroxodisulfate‏ سوف يدرك كيميائى التخليق ذو المهارة العادية بسهولة أنه يمكن استخدام عوامل الأكسدة الأخرى. تتضمن عوامل التنفيط ‎activating agents‏ المقترحة ؛ بدون حصرء؛ صوديوم نيتريل ‎sodium nitrite 0‏ و- بيوتيل نيتريل ‎t-butyl nitrite‏ سوف يدرك كيميائى التخليق ذو المهارة العادية بسهولة أنه يمكن استخدام عوامل التنشيط الأخرى. تتضمن تفاعلات ‎١‏ لاقتران البينى المقترحة » بدون حصرء اقتران ‎«Suzuki‏ اققران ‎«Negishi‏ اقتران ‎(Hiyama‏ اقتران ‎(Kumada‏ واقتران ‎Stille‏ سوف يدرك الكيميائى ذو المهارة العادية بسهولة أنه يمكن تنفيذ تفاعلات الاقتران كما هى موضحة فى الطريقة 1 تحث ‎Cag la Ble‏ . الطريقة 2 ‎Hy‏ م 4 ‎Ea tH Ry‏ يجلا لذب بم شرن بخظب ا ‎ag‏ موي عامل #لجنة ‎Py‏ ل عم ‎TRE.
Py — 7 Jd‏ ‎To ie‏ 0 متي ‎Rk 5 E‏ 17 مخطوة + ‎Rage pad TOY‏ ‎x Nil 7‏ ا ‎ad‏ وضع 1 ‎Ce‏ ‏كاتف ‎{PG}‏ ج متا ‎lal‏ أكسدة ‎Ae‏ فج روح حضل إدخال كبرت #7 ال ص الاساء تيت ‎IE‏ بان يع برك كج كل ‎ro‏ ‏الخطرة 5 ‎{ished‏ 5 الخطوة * ‎Li)‏ )0( زع حاية ‎RY‏ تع بم ‎x - pa ¥ ha 2 Ge x‏ ب ‎Jhge®‏ ‎PG‏ و ‎png‏ 7{ عامل إدخال ‎Dag eg pay oad‏ الخطرة ‎oN‏ ¥ 84 3 أسيل { مرح ‎L¥ Sn yr ’‏ حماية = يد ‎tonal BT pF‏ 4
تخليق الطريقة 2: الطريقة 2 تقدم طريقة بديلة لتكوين مركبات بالصيغة ‎(I)‏ كما تم ‎(a AK‏ عنه فى هذه الوثيقة. بعد الهلجنة فى الخطوة 1 ؛ يتم إدخال المجموعة المحمية ‎R*‏ بواسطة التفاعل مع الحمض في تفاعل اقتران في الخطوة 2 ‎٠‏ يتم تحويل مجموعة الأوكسو إلى كبريت باستخدام عامل إدخال كبريت في الخطوة 3 بعد ذلك يتم تشكيل حلقة الثيازول في وجود عامل أكسدة في الخطوة 4. تكون الخطوات المتبقية 8-5 مناظرة للخطوات 7 و8 فى الطريقة 1 الموصوفة أعلاه. الطريقة 3 ‎acl BY . .‏ باضه ‎haga RPG‏ )0 زع حماية 8 تار يع ‎p=‏ ‎ER Fae‏ بيني ‎EEE X‏ ل (؟) حمل قال أسيل 1 ص ب عي الخطوة ؟ الخطية ‎١‏ ‎CRE‏ : 4 أسيل ] ‎EE Blimey eet‏ ‎ie TY‏ ا ‎SE‏ بن و 7 ‎es dat‏ 33 قو اج عع 8 تخليق الطريقة 3: الطريقة 3 تقدم طريقة بديلة لتكوين مركبات بالصيغة ‎(I)‏ كما تم 0 1 الكشف عنه في هذه الوثيقة . يتم نزع حماية المجموعة 14 بمركب ‎J‏ لأيزو تيازول الوسيط والمعالجة بالأسيل في الخطوة 1 لإدخال جزء الأكريل أميد. بعد ذلك يتم إدخال جزءٍ ‎R?‏ ‏في الخطوة 2 بواسطة تفاعل الإقران البيني مع كاشضف “8 الملاثم (المحمي) مع الهاليد ‎X‏ على مركب ‎١‏ لأيزو تيازول ‎isothiazole‏ الوسيط. أخيراً »يتم نزع حماية المجموعة ‎R?‏ ‏فى الخطوة 3. 5 الطريقة 4 ‎REFS {oad 4 .‏ : 8 ‎Sree Fae‏ )0 نزح صاية ‎RPG cad A BR Rt‏ لمم د ‎rg, TT SLA Es GLA‏ الخطوة ؟ الخطرة + د ب ‎TI:‏ ب 1 ‎SEE‏ + تا قر 500 انزع حاية اط ‎ort‏ يدا كاتف ر(قط) ‎RT‏ ‏وا كيد رص ألا يلعي معز اقتران بيني الخطرة ‏ الخطرة * تخليق الطريقة 4: الطريقة 4 تقدم طريقة بديلة لتكوين مركبات بالصيغة ‎(I)‏ كما تم الكشضشف عنه في هذه الوثيقة ‎٠‏ بعد استبدال مجموعة تاركة على مركب أيزو تيازول وسيط
باستخد ام مجموعة 14 محمية » كما هو مصور في الخطوة 1 3 يتم نزع حماية مجموعة ‎RY‏ بالمركب الوسيط والمعالجة بالأسيل في الخطوة 2 لإدخال ‎gy a‏ الأكريل أميد. يتم إدخال جزءٍ ‎R?‏ بواسطة تفاعل اقتران بينى فى الخطوة 3 كما فى الطريقة 1 ؛ ‎aig‏ نزع حماية المجموعة ‎R?‏ فى الخطوة 4 الطريقة 5 ‎Sy‏ وف ات ِ ولا اي( ‎ML‏ عامل إدخال ‎AA‏ كافتب ‎Ripe‏ ولي الي ‎hil i‏ 5 #مسم 1 1 ‎ETS‏ ممتي م 1 اي ‎Reo FE‏ 5 كبزيت ‎Eu gd BO‏ = معز ‎x = CER‏ 5 جح ‎gt‏ الخطرة . ‎R=‏ الخطرة . ‎=e‏ ‎HN 5 3 LS ww ©3‏ ‎rt {PG ae ]‏ 3 5 5 حلي ‎Le‏ تتشيط ب ص الي عامل ‎Said‏ ‏ْ روج لو ‎HFN‏ رووص ‎NFER‏ ‏الخطرة 5 الخطوة 2 القخطرة ‎T‏ ‎RE So een Ghadird A‏ 8 ‎LL, egy ad fad Chale { > } Tye ngs‏ 5 ‎ie}‏ تزع حماية تج ‎x {EN‏ الخطوة ؟ تخليق الطريقة 5: الطريقة 5 تقدم طريقة بديلة لتكوين مركبات بالصيغة ‎(I)‏ كما تم الكشف عنه فى هذه الوثيقة. في هذا البديل؛ يتم إدخال ‎R?‏ أولاً بواسطة الاقتران البينى مع الهاليد ‎X‏ على المركب الوسيط العطري أو العطري غير المتجانس الموضح في 0 الخطوة 1. بعد ذلك يتفاعل مركب الأميد الوسيط مع عامل إدخال كبريت في الخطوة 2 لتشكيل مركب تيو أميد وسيط. توفر أكسدة هذا المركب الوسيط حلقة ا لأيزو تيازول في الخطوة 3 . بعد ذلك يتم تحويل ‎J de gana‏ لأمين إلى مجموعة تاركة فى الخطوة 4 ويعد ذلك الاستبدال باستخدام مجموعة ‎R*‏ محمية فى الخطوة 5. فى النهاية؛ فى الخطوة 6؛ يتم نزع حماية المجموعة ‎R*‏ والتفاعل مع عامل إدخال أسيل ‎Lag cacylating agent‏ ذلك نزع حماية ا لمجموعة "0 الطريقة 6
‎pg‏ فج . يكن في كاف ج 8 2 #يا عامل إدقال ‎Sree Hage Cre‏ لإا نج = ل[ ل» ‎CR ie :‏ بيني وا ‎a‏ ياس + ابه ل الخطوة * الخطرة ؛ فين امج #اأميلة حم د ندحم ل ‎ROPE‏ ‎pin {3} spac ®‏ حماية ‎Jey” FE‏ ما ‎pe WN mh‏ 5 { عامل ‎Jia‏ أسيل يي نج . ‎Tr‏ ‏الخطوة ‎TT‏ ‏الكششف عنه في هذه الوثيقة . في هذا البديل ¢ يتم استبدال مركب ايزو تيازول وسيط باستخد ام عامل إدخال معدن لتنشيط ‎X‏ هاليد . بعد ذلك يتم إدخال المجموعة 2 عن طريق تفاعل المركب الوسيط المتشط مع كشاف ‎ADR?‏ (المحمي). في الخطوة الأخيرة؛ يتم نزع حماية المجموعة ‎RY‏ والمعالجة بالأسيل لإدخال ‎gia‏ الأكريل أميد. تتضمن عوامل إدخال المعدن ‎(d= yidall‏ بدون حصرء؛ بيس (بيناكولاتو) داي بورون ‎<bis(pinacolato)diboron‏ ماغنسيوم ‎«magnesium‏ زنك عدصت هكسا ميثيل داي ستاتنان ‎—n 9 chexamethyldistannane‏ بيوتيل ليقيوم ‎.n-butyllithium‏ سوف يدرك 0 كيميائي التخليق ذو المهارة العادية بسهولة أنه يمكن استخدام عوامل إدخال المعدن ‎metalating agents‏ الأخرى والمحفزات الأخرى. الطريقة 7 ‎Ny ِ © HM |‏ © ‎ai‏ رقص *ج ‎Ape‏ كاف ‎REPO‏ يلي ‎Lg —_—‏ | مل يليت ‎Cy‏ ‏مك88 ال ٍ محفز ‎oui‏ وحضدة الخطوة ‎gga fl Re T‏ + 8 : و ّ ٍ مالا 0 وج عضي ‎ws‏ امت ‎SET‏ ‎Ho. i E {I‏ م ‎SRE Re = THRE RS)‏ القطوة ؛ ‎RE‏ القطرة + 85 عن جم رلب . اا ‎Ray HE‏ مير ةا + { رخ ‎Stem‏ 4ج ‎E.R”‏ يدا ب تم 14 } ‎T‏ { تمل خالل تسيل يبص ‎Yy He, Fed‏ رع ‎BY des‏ القثرة © 5 الكشف عنه في هذه الوثيقة. يتم إدخال 2م أولاً بواسطة الاقتران البيني مع الهاليد ‎X‏
على مركب الحمض الوسيط العطري أو العطري غير المتجانس الموضح في الخطوة 1 يعد ذلك يتفاعل ‎sr‏ الحمض مع كاشف ‎R*‏ (المحمي) الملاثم فى وجود عامل إدخال أميد في الخطوة 2 يتم بعد ذلك تحويل مجموعة ‎Jig XU)‏ من مشتق الحمض إلى مجموعة تيو كريونئيل فى الخطوة 3 باستخد ام عامل إدخال كبربت . يتم يعد ذلك تفاعل مشتق حمض الثيو مع عامل أكسدة لتشكيل مركب الأيزو ثيازول الوسيط في الخطوة 4. أخيراً يتم نزع حماية المجموعة ‎R*‏ والمعالجة بالأسيل لإدخال جزءٍ ‎J‏ لأكريل أميد 6 ويتم نزع حماية المجموعة ‎٠ R?‏ الطريقة 8 3 % 3 { عامل تشكيل 3 8 . ‎od‏ ‎gid ©” Ea Lon‏ سياتات ‎Saeed Chast ide BF Seed‏ اج ‎Th Ls Ned, Nix oss‏ لخت عر ‎Youd‏ ‏تحويل ‎ai‏ آي ‎vy Seb‏ سي “0 0 يطل ‎ae‏ ‏الخطرة + ‎RE‏ الخطرة + 3 ‎ERR‏ 7 ‎fe 2 3 3‏ دج | يا ان مي ‎Ea‏ الخ . بصو 2 دج ا ا ل ‎TN‏ السب يي الا د الاك كاشف بعص © ‎Bey‏ بل ‎wd py Te ~ oe‏ - — ) نجل بي ‎etd‏ اس ‎me‏ أقتران بيني اسيلا ‎RP sidan © RT‏ الخطوة £ ‎ww‏ & تج 3 8 ‎Ea]‏ ريل ل ادال 5 ‎CED Bud,‏ عن ‎$m‏ ‎R {F Gy aa Sh PE Sea ga ft 3 A SE‏ ‎ft) peed ٠‏ عامل ‎ms‏ أسيل ‎el‏ ‏تج ب ص تزع حماية ‎Fa s re‏ £3 0 تخليق الطريقة 8: يمكن تخليق مركب بالصيغة ‎(I)‏ كما تم الكشضف عنه في هذه الوثيقة عامل إدخال أميد في الخطوة 1 لتشكيل مركب أميد أولي وسيط. بعد ذلك يتفاعل الأميد مع كاشقف تشكيل أيزو سيانات وأمين به استبد ال ب ‎RO‏ لتشكيل مركب يوريا وسيط. تشتمل عوامل تشكيل أيزو سيانات مقترحة على أوكساليل كلوريد ‎coxalyl chloride‏ 5 ثيونيل كلوريد؛ وأوكسي كلوريد فوسفوري. يتم بعد ذلك تفاعل مركب اليوريا الوسيط مع عامل تحويل حلقى ‎cyclization agent‏ فى الخطوة 3 لتشكيل حلقة الكينازولين دايون الموضحة. تتضمن عوامل التحومل الحلقى المقترحة؛ بدون ‎yan‏ ¢ قواعد مقل قواعد
بوتاسيوم هكسا ميثيل داي سيلازيد؛ بوتاسيوم تيرت- بيوتوكسيد ‎potassium tert-‏ ‎cbutoxide‏ هيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ وفوسفازين 01090082©06. بعد ذلك يتم إدخال جز “© فى الخطوة 4 بواسطة تفاعل الإقران البيبني مع كاشضف ‎R?‏ الملاتم (المحمي) مع الهاليد ‎X‏ على مركب الكينازولين دايون ‎quinazolinedione‏ الوسيط. يتم بعد ذلك تحويل مجموعة الأوكسو بالكينازولين دايون إللى مجموعة تاركة في الخطوة 5 باستخدام عامل تنشيط. تتضمن عوامل التنشيط المقترحة؛ بدون حصرء تثيونيل كلوريد ¢ ‎Sl lay‏ أنهيدريد ‎ctriflic anhydride‏ أوكسي كلووريد فوسفوري ‎phosphorus‏ ‎coxychloride‏ وفوسغور بنتا كلوريد ‎٠.‏ بعد ذلك يتم ‎a‏ ال المجموعة التاركة باستخدام مجموعة حماية 14 لتشكيل كينازولينون بها استبد ال » كما هو موضح في الخطوة 6 . 0 يكون تسلسل نزع الحماية- إدخال الأسيل- نزع الحماية المتبقي الموضح في الخطوات 9-7 مناظر للخطوة 8 في الطريقة 1. الطريقة 9 3 ® ّ| 83 3 بز يلا اأ(بعساوس*ع ‎el pen‏ حاحطد بن يل عسل ‎bad Feel sm Mell NY NT‏ ‎Jeti‏ 1{ تزع حماية ‎pa etd RY‏ مج ل 1 ‎oo‏ = ] تت" ب" ‎oF Te bhi fr‏ £0 عامل لدخال اسيل الخطوة * الخطرة + ‎FE eres 8 Hawg Ho ud = Et‏ (أسيل! كاشف ‎rR {PG}‏ ‎Tw we‏ ل ‎Teoma‏ ‎hE FN aR‏ ‎FRE‏ الخطوة 2 ‎we‏ © الخطرة * تخليق الطريقة 9: الطريقة 9 تقدم طريقة بديلة لتكوين مركبات بالصيغة ‎(I)‏ كما تم 5 الكشف عنه في هذه الوثيقة. يتم تحويل مجموعة أوكسو بالكينازولين دايون إللى مجموعة تاركة فى الخطوة 1 ‎٠.‏ تتضمن الخطوة 2 إدخال مجموعة ‎R*‏ (محمية) 6 نزع حماية المجموعة ‎(RY‏ وادخال الأسيل على المجموعة ‎RY‏ الحرة. يتم إدخال المجموعة ‎oR?‏ ‏الخطوة 3 بواسطة تفاعل الإقران البيني مع كاشضف ‎hall R?‏ (المحمي) مع الهاليد ‎X‏ ‏على مركب الكينازولين دايون الوسيط. في النهاية؛ يتم نزع حماية المجموعة “18. 0 الطريقة 10
‎RYE oh 0 8 . A, rY Lax BE Lg 1 Ae‏ ‎Su or 1 1 Sie‏ 1 ب ; —_— = 1 ‎N‏ ‎me = a og oo “yt wip‏ اقتران بيني ‎x oo NE pt 4 © Nag ~~ © ud‏ & الخطوة + 2 الخطوة ‎١‏ ث9 ‎x‏ & كاشف ‎rt {PG‏ 8 ل ‎or Leis 8 Nf‏ عي حماية ‎od‏ ‏8 تح - ‎rH FERN — Sig‏ مرح ما ثم و اطي 5 ‎x‏ #خطوة 2 ‎i:‏ #خطوة * سيل 1# ٍْ :تسيل ‎Red‏ | بتكا ‎et‏ ‏ولي ليا 8 ترج حماية 5 راسي ‎i } he‏ 3 { ترج حماية مج 5 كي "0 ‎Apt‏ محا تج لبي ينج بوم ‎{TY‏ عامل إدخال ‎ded‏ الم يك تج رمع ‎Bled ® 4 Banal 8‏ كيو“ ‎x‏ ‎BAX‏ ‎si Ri = 3 A 0 |‏ اتج ‎NF‏ ا محفز ‎RR‏ بيني ‎‘sas we‏ تخليق الطريقة 110 يمكن تخليق مركب بالصيغة ‎(V)‏ كما تم الكشف عنه فى هذه الوثيقة كما هو موضح في الطريقة 10. يتفاعل الأنهيدريد ‎a Dall‏ مع هيدرازين ‎hydrazine‏ لتشكيل حلقة الفثالازين ‎phthalazinedione‏ دايون كما هو موضح في الخطوة 1. يتم إدخال جزءٍ ‎JAR?‏ الخطوة 2 بواسطة تفاعل الإقران البيني مع كاشف ‎R?‏ ‏الملاثتم مع الهاليد ‎X‏ على مركب الكينازولين دايون الوسيط. بعد ذلك يتم حماية المجموعة ‎RZ‏ في الخطوة 3 . يتم هلجنة ‎Cry Lal dials‏ دايون مرتين . تشتمل عوامل الهلجنة المقترحة على ‎Jig‏ كلوريد ¢ أوكسي كلوريد فوسفوري ¢ وأوكساليل كلوريد ‎٠.‏ بعد ذلك يتم استبدال إحدى مجموعات الهالوجين بمجموعة حماية ‎R*‏ لتشكيل حلقة فنا لازن 0 1 بها استبدال » كما هو موضح فى الخطوة 5 ‎٠.‏ بعد ذلك فى الخطوات 6 و7 3 يتم نزع حماية المجموعة ‎RY‏ تحت ظروف ملائمة؛ بناءً على المجموعة الحامية المستخدمة؛ وبعد ذلك يتم إدخال الأسيل على مجموعة ‎RY‏ الحرة لإدخال جزء الأكريل أميد. يتم نزع حماية 12 في الخطوة 8. أخيراً؛ يتم إدخال جزءٍ "!1 فى الخطوة 9 بواسطة تفاعل الإقران البيني مع كاشف "!م الملائم مع الهاليد 1 على مركب الفثالازين الوسيط. 5 الطريقة 11
‎pas ng Rs 8‏ ‎POET Bad‏ وى ‎pte‏ الغ ا عامل ‎Es Sam‏ ؟© ‎gk‏ مسر - +7 عم يف 7 اح ‎hon‏ ‎he‏ آم ‎en Ti‏ نب ‎He‏ ‏الس ابل ادر نر زرب 0 اب ‎oR Cw mow‏ كعد ؟ تاج ان تفرك ِ< #بخصود * ‎CR‏ 8 ‎fe‏ :تسيل ! 1 © ‎ie (RG Bd ot fags‏ تج 3 إن متسس لج لل ‎ete‏ ‎fr} FR‏ عامل إدخال أسيل ‎Fi‏ محفز اقتزآن بيني ‎og R¥ : te a Re‏ 7 الخطوة ‎F‏ 25 الخطوة * تخليق الطريقة 11: الطريقة 1 تقدم طريقة بديلة لتكوين مركبات بالصيغة 0 كماتم ‎Ca asl‏ عنه فى هذه الوثيقة . يتم تحويل مجموعة أوكسو بالكينازولين د ايون إلى مجموعة تاركة فى الخطوة 1 ‎٠‏ يتم إدخال مجموعة ‎R*‏ (المحمية) فى الخطوة 2. يتم إدخال مجموعة 1.2 في الخطوة 3 بواسطة تفاعل الإقران البيني مع كاشف ‎R?‏ الملاثم (المحمي) مع الهاليد ‎X‏ على مركب الكينازولين دايون الوسيط. أخيراً؛ يتم نزع حماية المجموعة ‎R*‏ ‏والمعالجة التالية بالأسيل في الخطوات 4 و5. تركيبات صيد ‎dy‏ إعطاء ‎de yall‏ وطرق ‎J‏ لإعطاء يتم في هذه الوثيقة أيضاً تقديم تركيبات صيدلانية تتضمن مركب كما تم الكشف عنه في 0 هذه الوثيقة؛ ‎GAIL‏ مع سواغ مقبول صيدلانياً» ‎odie‏ على سبيل المثال؛ مادة مخففة أو حاملة. تشتمل المركبات والتركيبات الصيدلانية المناسبة للاستخد ام في الاختراع الحالى على تلك بحيث يمكن إعطاء المركب بكمية ‎dad‏ لتحقيق غرضها المقصود . تم وصف إعطاء المركب بتفصيل أكثر أدناه. يمكن تحديد الصياغات الصيدلانية المناسبة بواسطة الممارس الماهر بناءً على طريقة ا لإعطاء والجرحة المرغخوب فيها . انظر ‘ على سبيل ‎Remington’ 58 ‘ Jia‏ ‎Pharmaceutical Sciences, 1435-712 (18th ed., Mack Publishing Co, Easton,‏ ‎Pennsylvania, 1990)‏ يمكن أن تؤثر الصياغات على الحالة البدنية؛ ‎han‏ معدل التحرير داخل الجسم الحى ومعدل التخلص من العوامل المعطاة بالجسم الحى . ‎lu‏ على طريقة الإعطاء» يمكن احتساب جرعة مناسبة وفقاً لوزن الجسم؛ مساحات أسطح الجسم أو حجم العضو . يتم إجراء دعم إضافي للاحتسابات الضرورية لتحديد جرعة المعالجة الملائمة بشكل روتينى بواسطة أولئك ذو المهارة العادية فى المجال بدون تجارب غير
مبررة؛ بصفة خاصة في ‎spn‏ معلومات الجرعة والتجارب التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة بالإضافة إلى بيانات الحركية الدوائية التي يمكن الحصول عليها من خلال
تجارب سريرية على الحيوانات والبشر. تشير المصطلحات "مقبول صيدلانياً" أو 'مقبول عقاقيرياً” إلى مواد جزيئية وتركيبات لا تنتج تفاعلات سلبية؛ تحسسية؛ أو غير مرغوب ‎Lad‏ أخرى عند الإعطاء إلى حيوان أو إنسان. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ تشتمل ‎gl!‏ مقبول صيدلانياً على أي وكل المذيبات؛ وسائط التشتيت» طلاءات؛ عوامل مضادة للبكتريا والفطريات» عوامل متساوية التوتر وتأخير امتصاص وما شابه ذلك. يكون استخدام هذه السواغات للمواد النشطة صيدلانياً معروف جيداً في المجال. ويالرغم من عدم توافق أي من وسائط أو 0 عوامل تقليدية مع التركيبات العلاجية؛ يتم اقتراح استخدامها في تركيبات علاجية. يمكن تضمين المكونات الفعّالة التكميلية ‎Lad‏ داخل التركيبات. في التجسيدات النموذجية؛ يمكن أن تشتمل الصياغة على المواد الصلبة من شراب الذرة؛ زيت القرطم عالي الزيت له ‎chigh-oleic safflower‏ زيت جوز الهند اذه ‎ccoconut‏ زيت الصوينا ‎«soy oil‏ آ- ليوسين ع1-1600:0؛ كالسيوم فوسفات ثلاثي القاعدة ‎«calcium phosphate ~~ tribasic‏ آ- 5 تيروسين ‎—L cL-tyrosine‏ برولين ‎«L-proline‏ = ليسين أسيتات ‎«L-lysine acetate‏ دي أيه تي إيه ام ‎DATEM‏ (إمادة استحلاب ‎—L «(emulsifier‏ جلوتامين ‎L-‏ ‎—L «glutamine‏ قالين ‎(L-valine‏ بوتاسيوم فوسفات ثنائي القاعدة ‎potassium‏ ‎«phosphate dibasic‏ اأيزو ليوسين ‎«L-isoleucine‏ آ- أرجينين ‎—L <L-arginine‏ ألانين ‎<L-alanine‏ جليسين ‎glycine‏ ,آ1-أسبارجين مونو هيدرات ‎L-asparagine‏ ‎—L «monohydrate 0‏ سيرين ‎<L-serine‏ سيترات بوتاسيوم ‎—L «<potassium citrate‏ ثريونين ‎L-threonine‏ صوديوم سيترات ‎sodium citrate‏ ماغنسيوم كلوريد ‎magnesium‏ ‎—L «chloride‏ هيستيدين ‎—L «L-histidine‏ ميشيونين ‎(L-methionine‏ حمصض أسكوربيك ‎cascorbic acid‏ كريونات كالسيوم ‎calcium carbonate‏ حمض ,]1-جلوتاميك ‎L-‏ ‎«glutamic acid‏ ,1-سيستين داي هيدرو كلوريد ‎—L «L-cystine dihydrochloride‏ 5 تريبتوفان ‎(L-tryptophan‏ حمض ,1-أسبارتيك ‎(ply S¢L-aspartic acid‏ كلوريد | ‎choline‏ ‎«chloride‏ تاورين ‎«taurine‏ ««-إنوسيتول 00-0051101 كبريتات حديدوز ‎ferrous‏
‎«sulfate‏ أسكورييل بالميتات ‎cascorbyl palmitate‏ كبريتات زنك ‎«zinc sulfate‏ آ- كارنيتين ‎(L-carnitine‏ ألفا- توكوفيريل أسيتات ‎calpha-tocopheryl acetate‏ كلوريد صوديوم ‎¢sodium chloride‏ نياكيناميد ‎<niacinamide‏ توكوفيرولات ‎tocopherols‏ ‏مختلطة؛ كالسيوم بانتوثينات ‎ccalcium pantothenate‏ كبريتات نحاسيك ‎ccupric sulfate‏ ثيامين كلوريد هيدرو كلوريد ‎thiamine chloride hydrochloride‏ قيتامين ‎A‏ بالميتات ‎palmitate‏ م ‎evitamin‏ كبريتات منجنيز ‎sulfate‏ 080880686 رببوفلاقين ‎aiboflavin‏ ‏بيريدوكسين هيدرو كلوريد ‎«pyridoxine hydrochloride‏ حمض فوليك ‎folic acid‏ بيتا- كاروتين ‎cbeta-carotene‏ بوتاسيوم يوديد ‎cpotassium iodide‏ فيلوكوينون ‎«phylloquinone‏ بيوتين ‎biotin‏ صوديوم سيلينات ‎sodium selenate‏ كلوريد كروميوم
‎«chromium chloride 0‏ صوديوم موليبدات ‎sodium molybdate‏ قيتامين ‎vitamin | D3‏ ‎D3‏ وسيانو كوبالمين ‎.cyanocobalamin‏ ‏يمكن أن يوجد المركب في تركيبة صيدلانية على هيئة ملح مقبول صيدلانياً. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ تتضمن "أملاح مقبولة صيدلانياً”» على سبيل المثال أملاح إضافة قاعدة وأملاح إضافة حمض.
‏5 يمكن تشكيل أملاح إضافة قاعدة مقبولة صيدلانياً باستخدام معادن أو أمينات ‎camines‏ ‏مقل معادن أرضية قاعدية ‎alkaline carth metals‏ وقلوية ‎of alkali‏ أمينات عضوية ‎.organic amines‏ يمكن تحضير أملاح مقبولة صيدلانياً من المركبات أيضاً باستخدام كاتيون ‎cation‏ مقبول صيدلانياً. تكون الكاتيونات المقبولة صيدلانياً المناسبة معروفة جيداً لأولئك المهرة في المجال وتتضمن ألكالين» مادة أرضية قلوية؛ أمونيوم وكاتيونات
‏20 أمونيوم رياعية. تكون الكريونات ‎Carbonates‏ أو كريونات الهيدروجين ‎hydrogen‏ ‎carbonates‏ متاحة أيضاً. تكون ‎Lb‏ المعادن المستخدمة على ‎dn‏ كاتيونات هي صوديوم ‎sodium‏ بوتاسيوم ‎cpotassium‏ ماغنسييوم ‎magnesium‏ أمونيوم ؛ كالسيوم ‎calcium‏ أو حديديك ‎ferric‏ وما شابه ذلك. تشتمل أمثلة الأمينات المناسبة على أيزو بروييل أمين 8-ه1800:0071» تراي ميقيل أمين ‎cirimethylamine‏ هيستيدين
‎=N' 7 chistidine 5‏ داي بنزيل ‎pi‏ داي أمين ‎«N,N'-dibenzylethylenediamine‏ ‏كلورو بروكاين ‎¢chloroprocaine‏ كولين ‎«choline‏ داي ‎Jeli‏ أمين ‎«diethanolamine‏
داي سيكلو هكسيل أمين ‎«dicyclohexylamine‏ إيثيلين داي أمين ‎cethylenediamine‏
.procaine ‏ودروكاين‎ «N-methylglucamine ‏ميثيل جلوكامين‎ —N ‏تشتمل أملاح إضافة الحمض المقبولة صيدلانياً على أملاح حمض غير عضوية أو‎ ‏تشتمل أمثلة أملاح الحمض المناسبة على‎ inorganic or organic acid ‏عضوية‎ ‏سيترات‎ acetates ‏أسيتات‎ formates ‏فورمات‎ hydrochlorides ‏هيد روكلوريدات‎ 5 ‏تكون‎ .phosphates ‏فوسفات‎ nitrates ‏نيترات‎ salicylates ‏ساليكيلات‎ ccitrates ‏الأملاح المقبولة صيدلانياً المناسبة الأخرى معروفة جيداً لأولئتك المهرة في المجال‎ citric ‏سيتريك‎ cacetic ‏أسيتيك‎ formic ‏حمض فورميك‎ (JUAN ‏وتتضمن»؛ على سبيل‎ ‏هيدر وكلوربك‎ ya wa ¢mandelic ‏أو مانديليك‎ ctartaric ‏ترتريك‎ coxalic ‏أوكساليك‎ ‏حمض كبريتيك‎ chydrobromic acid ‏هيدرويروميك‎ (ya ea hydrochloric acid 0 ‏مع حمض كريوكسيليك‎ ¢phosphoric acid ‏أو حمض فوسفوريك‎ sulfuric acid ‏أو أحماض‎ phospho ‏أو فوسفو‎ sulfo ‏سلفو‎ csulfonic ‏سلفونيك‎ ٠ ‏عضوي‎ carboxylic ‏على سبيل المثال حمض‎ (N-substituted sulfamic acids N ‏سلفاميك بها استبدال ب‎ ‏حمض‎ propionic acid ‏حمض بروبيونيك‎ clin ul ‏حمض تراي فلورو‎ clin ul maleic | ‏حمض مالييك‎ succinic acid ‏حمض مكسينيك‎ glycolic acid ‏جليكوليك‎ 5 ‏حمصض ميثيل مالييك‎ chydroxymaleic acid ‏حمض هيدروكسي مالييك‎ acid emalic acid ‏حمض ماليك‎ fumaric acid ‏حمض فيوماريك‎ cmethylmaleic acid oxalic ‏حمض أوكساليك‎ dactic acid ‏حمض لاكتيك‎ dartaric acid ‏حمض ترتريك‎ ‏حمض‎ cglucaric acid ‏عندمعن1ي» حمض جلوكاريك‎ acid ‏حمض جلوكونيك‎ cacid benzoic | ‏حمض بنزويك‎ citric acid ‏حمض سيتريك‎ glucuronic acid ‏جلوكورونيك‎ 0 ‏حمض‎ ¢mandelic acid ‏حمض مانديليك‎ »107186 acid ‏0»؛ حمض سيناميك‎ ass ‏عنان1لة001005ة-4»‎ acid ‏ساليكيليك‎ gue -4 ‏عنتارعئلة» حمض‎ acid ‏ساليكيليك‎ ‎2- ‏حمض 2- أسيتوكسي بنزويك‎ «2-phenoxybenzoic acid ‏فينوكسي بنزويك‎ -2 nicotinic | ‏حمض نيكوتينيك‎ embonic acid ‏حمض إمبونيك‎ cacetoxybenzoic acid camino acids ‏ومع أحماض أمينية‎ tisonicotinic acid ‏حمض أيزو نيكوتينيك‎ glacid 5 ‏عنتامله تتضمن في تخليق البروتينات في‎ amino acids ‏حمض ألفا أمينية‎ 20 Jie
الطبيعة»؛ على سبيل المقال حمض جلوتاميك ‎glutamic acid‏ أو حمض أسبارتيك ‎acid‏ ا وأيضاً باستخدام حمض فينيل أسيتيك ‎phenylacetic acid‏ حمض ميثان سلفونيك ‎¢methanesulfonic acid‏ حمض إيثان سلفونيك ‎cethanesulfonic acid‏ حمض 2- هيدروكسي إيثان سلفونيك ‎«2-hydroxyethanesulfonic acid‏ حمض إيثان 1« 2- داي سلفونيك ‎cethane 1,2-disulfonic acid‏ حمض بنزين سلفونيك ‎benzenesulfonic‏ ‎acid‏ حمض 4- ‎Je‏ بنزين سلفونيك ‎«4-methylbenzenesulfonic acid‏ حمض نافقثالين 2- سلفونيك ‎cnaphthalene 2-sulfonic acid‏ حمض تافثالين 1» 5- داي سلفوتيك ‎naphthalene 1,5-disulfonic acid‏ 2- أو 3- فوسفوجليسرات 3 ‎or‏ -2 ‎(phosphoglycerate‏ جلوكوز 6- فوسفات ‎(glucose 6-phosphate‏ حمض 17- سيكلو 0 هكسيل سلفاميك ‎N-cyclohexylsulfamic acid‏ (باستخدام تكوين سيكلامات ‎(cyclamates‏ ‘ أو باستخدام مركبات حمضية عضوية ‎acid organic compounds‏ أخرى ¢ ‎Jie‏ حمض أسكوربيك. يمكن تصنيع تركيبات صيدلانية يحتوي على المركبات التي تم الكشضف عنها في هذه الوثيقة بطريقة تقليدية؛ على سبيل المثال» بواسطة عمليات الخلط الإذابة؛ التحبيب؛ 5 تكوين أقراص محلاة؛ ‎aa ull‏ الاستحلاب؛ التغليف؛ الاحتجازء أو التجفيد التقليدية. تعتمد صياغة ملائمة على طريقة الإعطاء المختارة. بالنسبة للإعطاء عبر الفم» يمكن صياغة التركيبات المناسبة بسهولة عن طريق تجميع مركب تم الكشف عنه في هذه الوثيقة مع سواغات مقبولة صيدلانياً مثل المواد الحاملة المعروفة في المجال. تتيح هذه السواغات والمواد الحاملة صياغة المركبات الحالية على 0 هيئة أقراص»؛ حبات؛ أقراص محلاة؛ كبسولات» سوائل» مواد ‎cds‏ أشرية؛ مواد ملاط معلقات وما شابه ‎cel‏ للابتلاع عبر الفم بواسطة المريض محل المعالجة. يمكن الحصول على المستحضرات الصيدلانية للاستخدام عبر الفم عن طريق إضافة مركب كما تم الكشف عنه في هذه الوثيقة مع سواغ صلب؛ اختيارياً طحن خليط ناتج؛ ومعالجة ل 5 أقراص أو أنوية أقراص محلاة. تتضمن السواغات المناسبة؛ على سبيل ‎(JU‏ حشوات ومستحضرات ‎Jolla an‏ إذا كان مرغوياً ‎cad‏ يمكن إضافة عوامل تفتيت. تكون المكونات
المقبولة صيدلانياً معروفة جيداً للأنواع المختلفة للصياغة ويمكن أن تكون على سبيل المثال عبارة عن مواد ربط (على سبيل المثال؛ بوليمرات طبيعية أو مخلقة)» عوامل تشضحيم ‎cubricants‏ خوافض توتر سطحي ‎surfactants‏ عوامل تحلية وإكساب نكهة ‎sweetening and flavoring agents‏ مواد طلاء ‎coating materials‏ مواد حافظة؛ صبغات؛» عوامل إكساب سمك ‎cthickeners‏ مواد مساعدة ‎adjuvants‏ عوامل مضادة للميكرويات ‎cantimicrobial agents‏ عوامل مضادة للأكسدة ‎antioxidants‏ ومواد حاملة لأنواع الصياغة المختلفة. عند إعطاء كمية ‎ARE‏ علاجياً من مركب تم الكشف عنه في هذه الوثيقة عبر الفم؛ تكون التركيبة نمطياً في صورة ‎sala‏ صلبة ‎lo)‏ سبيل ‎(JU‏ قرص؛ كبسولة؛ حبة؛ مسحوق؛ 0 أو قرص ملطف) أو صياغة سائلة (على سبيل المثال؛ معلق مائي؛ محلول؛ إكسير ‎elixir‏ أو شراب). عند الإعطاء في صورة ‎comp‏ يمكن أن تحتوي التركيبة بشكل إضافي على مادة صلبة وظيفية و/ أو مادة حاملة صلبة؛ مثل جيلاتين أو مادة مساعدة. يمكن أن يحتوي القرص؛ والكبسولة؛ والمسحوق على حوالي 1 إلى حوالي 795 من المركب؛ وبشكل 5 مفضل من حوالي 15 إلى حوالي 790 من المركب. عند الإعطاء في صورة سائل أو معلق؛ يمكن إضافة سائل وظيفي و/ أو مادة حاملة سائلة مثل ماء؛ بترول؛ أو زيت من أصل حيواني أو نباتي. يمكن أن تحتوي الصورة السائلة من التركيبة أيضاً على محلول ملحي ‎saline solution‏ فسيولوجي؛ محاليل كحول سكرء ديكستروز ‎dextrose‏ أو محاليل سكاريد ‎saccharide‏ أخرىء أو جليكولات ‎glycols 0‏ عند الإعطاء في صورة سائلة أو ‎(Gre‏ يمكن أن تحتوي التركيبة على حوالي 5 إلى حوالي 790 بالوزن من مركب تم الكشف عنه في هذه الوثيقة؛ وبشكل مفضل حوالي 1 إلى حوالي 750 من مركب تم الكشف عنه في هذه الوثيقة. في أحد التجسيدات المقترحة؛ تكون المادة الحاملة السائلة غير مائية أو غير مائية إلى حدٍ كبير. بالنسبة للإعطاء في صورة سائلة؛ يمكن إمداد التركيبة على هيئة صياغة صلبة سريعة الذوبان 5 لذويان أو للتعليق ‎Bale‏ قبل الإعطاء . عند إعطاء كمية فعّالة علاجياً من مركب تم الكشف عنه في هذه الوثيقة بواسطة الحقن
في الوريد ‎cintravenous‏ الجتلدي ‎«cutaneous‏ أو تحت الجلد ‎¢subcutaneous‏ تكون التركيبة في صورة محلول مائي مقبول عن طريق غير معوي؛ خالي من البيروجين «0. يكون تحضير تلك المحاليل المقبولة عن طريق غير معوي؛ مع الأخذ في الاعتبار الرقم الهيدروجيني؛ توتر متماثل؛ استقرار» وما شابه ‎(dh‏ ضمن المهارة في المجال. تحتوي تركيبة مفضلة للإعطاء عن طريق حقن في الوريد؛ الجلد؛ أو تحت الجلد نمطياً على؛ بالإضافة إلى مركب تم الكشضف عنه في هذه الوثيقة؛ مادة ناقلة متساوية التأثير ‎isotonic vehicle‏ يمكن تحضير هذه التركيبات للإعطاء على هيئة محاليل من قاعدة حرة أو أملاح مقبولة صيدلانياً في الماء المختلط بشكل مناسب مع خافض توتر سطحي ¢ مثل هيدروكسي بروبيل سللولوز ©17010701700166110105. يمكن تحضير 0 المشتتات أيضاً في جليسرول ‎cglycerol‏ بولي إيثيلين جليكولات ‎polyethylene glycols‏ سائلة؛ وخلائط منها وفي زيوت. تحت ظروف التخزين والاستخدام العادية؛ يمكن أن تحتوي هذه المستحضرات اختيارياً على مادة حافظة لمنع نمو ‎LIEN‏ المجهرية microorganisms ‏تشتمل التركيبات القابلة للحقن على محاليل مائية معقمة؛ معلقات؛ أو مشتتات ومساحيق‎ ‏معقمة للتحضير المستقل للمحاليل؛ المعلقات أو المشتتات القابلة للحقن المعقمة. في كل‎ 5 ‏التجسيدات يجب أن تكون الصورة معقمة ويجب أن تكون مائعة إلى مدى حيث تكون‎ ‏موجودة بشكل قابل للحقن بسهولة. يجب أن تكون مستقرة تحت ظروف التصنيع‎ bacteria ‏البكتريا‎ Jf ‏والتخزين ويجبب أن تقاوم التأثير الملوث للكائتنات المجهرية؛‎ ‏بواسطة التضمين الاختياري للمادة الحافظة. يمكن أن تكون المادة‎ fungi ‏والفطريات‎ ‏أو وسط تشتيت يحتوي على؛ على سبيل المثال؛‎ solvent ‏عبارة عن مذيب‎ Lad ‏الحاملة‎ 0 ‏المثال» جليسرول؛‎ dn ‏(على‎ polyol ‏بوليول‎ (EtOH) ethanol Jeli «el ll ‏إيثيلين جليكول سائل؛ وما شابه ذلك)؛‎ Jog propylene glycol ‏بروبيلين جليكول‎ ‏خلائط مناسبة منهاء وزيوت نباتية. في أحد التجسيدات؛ تكون المادة الحاملة غير مائية‎ ‏على سبيل المثال؛ باستخدام‎ dad) ‏أو غير مائية إلى حدٍ كبير. يمكن حفظ الميوعة‎ ‏عن طريق حفظ حجم جسيم المركب المطظطوب في التجسيد‎ decithin ‏طلاء؛ مثل ليسيثين‎ 5 ‏وعن طريق استخدام خوافض التوتر السطحي. يمكن الحصول على‎ cca lly ‏الخاص‎
منع تأثير الكائنات المجهرية بواسطة عوامل مضادة للبكتريا ومضادة للفطريات» على ‎Ju‏ المثال؛ بارابينات ‎parabens‏ كلورو بيوتانول ‎¢chlorobutanol‏ فيقدنول ‎«phenol‏ ‏حمض سوربيك ‎sorbic acid‏ ثيميروسال ‎cthimerosal‏ وما شابه ذلك. في تجسيدات ‎(By iS‏ سوف يكون من المفضلة أن تتضمن عوامل متساوية التوتر ‎«isotonic agents‏ على سبيل المثال؛ مواد سكرية أو كلووريد صوديوم. يمكن الحصول على امتصاص مستمر للتركيبات القابلة للحقن عن طريق استخدام تركيبات من عوامل تؤخر الامتصاص ‎cagents delaying absorption‏ على سبيل المثال؛ ألومينيوم مونو ستيارات ‎aluminum monostearate‏ وجيلاتين ‎.gelatin‏ ‏يتم تحضير محاليل قابلة للحقن معقمة عن طريق تضمين المركبات الفغّالة بالكمية 0 المطلوبة في المذيب الملاتم باستخدام صور مختلفة من المكونات الأخرى المفصلة ‎ole‏ حسب الحاجة؛ يلي ذلك التعقيم بالترشيح. بصفة عامة؛ يتم تحضير مشتتات عن طريق تضمين المكونات ‎IA‏ المعقمة المختلفة في مادة مركبة معقمة حيث تحتوي على الوسط المشتت القاعدي والمكونات الأخرى المطلوبة من تلك المفصلة أعلاه. في تجسيد المساحيق المعقمة لتحضير المحاليل القابلة للحقن المعقمة؛ تكون الطرق المفضلة 5 للتحضير هي تقنيات التجفيف بالتفريغ ‎vacuum-drying‏ والتجفيف بالتجميد ‎freeze-‏ ‏48 ؛ حيث تنتج مسحوق من المكون الفعّال» زائد أي مكون مرغوب فيه إضافي من محلول مرشح معقم سابقاً منه. يمكن تحضير صياغات الإطلاق البطيء أو الإطلاق المستمر أيضاً حتى يتم تحقيق إطلاق متحكم به للمركب الفقال في تلامس مع موائع الجسم في الجهاز الهضمي ‎(GI) gastrointestinal 0‏ وللحصول على مستوى ثابت وفعّال إلى حدٍ كبير من المركب ‎Lad‏ في بلازما الدم ‎plasma‏ ل0160. على سبيل المثال؛ يمكن التحكم بالإطلاق بواسطة واحدة أو أكثر من الإذابة؛ النتشرء وتبادل الأيون ‎ion-exchange‏ بالإضافة لذلك. يمكن أن تؤدي طريقة التحرير البطيء إلى تحسين الامتصاص عن طريق مسارات قابلة للتشبع أو التقييد داخل الجهاز الهضمي. على سبيل المثال؛ يمكن تضمين 5 المركب لذلك الغرض في مصفوفة بوليمر ‎matrix‏ ©01706م ببوليمر قابل للتدهور الحيوي ‎biological degradable polymer‏ بوليمر قابل للذويان يالماء ‎water-soluble‏
‎polymer‏ أو خليط منهماء واختيارياً خوافض توتر سطحي مناسبة. يمكن أن يشير التضمين في هذا السياق إلى إدخال جسيمات دقيقة ‎micro-particles‏ في مصفوفة البوليمرات. يتم الحصول على صياغات الإطلاق المتحكم به أيضاً من خلال تغليف جسيمات دقيقة مشتتة أو قطرات دقيقة مستحلبة عن طريق تقنيات طلاء مشتت أو مستحلب معروفة. بالنسبة للإعطاء بواسطة الاستنشاق؛ يتم توصيل مركبات الاختراع الحالي بشكل تقليدي في صورة عرض رش أيروسول ‎aerosol‏ من عبوات مضغوطة أو بخاخ ‎nebulizer‏ مع استخدام مادة دافعة ‎propellant‏ مناسبة. في تجسيد أيروسول مضغوط يمكن تحديد وحدة الجرعة ‎dosage unit‏ عن طريق توفير صمام لتوصيل كمية مقاسة. يمكن صياغة 0 الكبسولات وخراطيش»؛ على سبيل المثال؛ من جيلاتين ‎cgelatin‏ للاستخدام في مستنشق ‎inhaler‏ أو منفاخ ‎insufflator‏ يحتوي على خليط مسحوق من المركب ومسحوق مناسب ‎Jie‏ لاكتوز ‎lactose‏ أو نشا ‎.starch‏ ‏يمكن صياغة المركبات التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة للإعطاء عن طريق غير معوي ‎parenteral administration‏ بواسطة الحقن (على سبيل المثال»؛ بواسطة حقن 5 مضغة ‎bolus injection‏ أو تسريب مستمر ‎«(continuous infusion‏ يمكن تقديم صياغات للحقن في صورة وحدة جرعة ‎unit dosage form‏ (على سبيل المثال؛ في أمبولات أو في حاويات متعددة الجرعات)؛ مع مادة حافظة إضافية. يمكن أن تأخذ التركيبات أشكال مثل المعلقات؛ المحاليل؛ أو المستحلبات في ‎sale‏ ناقلة زيتية أو مائية؛ ‎Sag‏ أن تحتوي على عوامل صياغة ‎formulatory agents‏ مثل عوامل تعليق؛ تثبيت؛ و/ أو تشتيت. تشتمل الصياغات الصيدلانية للإعطاء عن طريق غير معوي على محاليل مائية من المركبات في صورة ‎ALE‏ للذويان بالماء. على نحو إضافي؛ يمكن تحضير معلقات المركبات في صورة معلقات حقن زيتية ملائمة. تشتمل المذيبات الأليفة للدهن ‎lipophilic solvents‏ المناسبة أو المواد الناقلة المناسبة على زيوت دهنية ‎fatty oils‏ أو 5 إسترات حمض دهني ‎fatty acid esters‏ مخلقة. يمكن أن تحتوي معلقات حقن مائية على مواد حيث تزيد من لزوجة المعلق. اختيارياً» يمكن أن يحتوي المعلق أيضاً على مواد
تثبيت مناسبة أو عوامل تزيد من قابلية ذوبان المركبات وتسمح بتحضير محاليل ‎dle‏ ‏التركيز. على نحو بديل؛ يمكن أن تكون تركيبة حالية في صورة مسحوق للتكوين مع مادة ناقلة مناسبة ‎le)‏ سبيل ‎Jal‏ ماء معقم خالي من البيروجين) قبل الاستخدام. يمكن صياغة المركبات التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة أيضاً في تركيبات للمستقيم؛ مثل تحاميل ‎suppositories‏ أو حقن شرجية محتجزة ‎le) retention enemas‏ سبيل المثال» تحتوي على قواعد تحميل تقليدية). بالإضافة للصياغات الموصوفة ‎lil‏ يمكن صياغة المركبات أيضاً على ‎La‏ مستحضر مخزن. يمكن إعطاء هذه الصياغات طويلة الأجل بالغرس ‎He)‏ سبيل المثال؛ تحت الجلد أو داخل العضلات) أو بواسطة الحقن داخل العضلات. بالتالي؛ على سبيل المثال؛ يمكن صياغة المركبات باستخدام مواد 0 بوليمرية ‎polymeric materials‏ أو غير أليفة للماء ‎hydrophobic‏ مناسبة (على سبيل ‎(JUS)‏ على هيئة مستحلب في زيت مقبول) أو راتنجات ‎resing‏ تبديل أيون؛ أو على هيثة مشتقات قابلة للذويان بمقدار ضئيل»؛ على سبيل المثال» على هيئة ملح قابل للذويان بمقدار ضئيل. بالتحديد؛ يمكن إعطاء مركب تم الكشف عنه في هذه الوثيقة عبار الفم؛ شدقياً؛ أو تحت 5 اللسان في صورة أقراص تحتوي على سواغات؛ مثل نشا أو لاكتوز؛ أو في كبسولات أو أقراص بيضاوية؛ ‎Lal‏ منفردة أو في خليط مع سواغات؛ أو في صورة إكسيرات أو معلقات تحتوي على عوامل إكساب نكهة أو ملونة ‎.flavoring or coloring agents‏ يمكن تحضير هذه المستحضرات السائلة باستخدام مواد إضافة مقبولة صيدلانياً؛. مثل عوامل تعليق. يمكن حقن المركب أيضاً عن طريق غير معوي؛ على سبيل ‎(JU‏ داخل الوريد؛ 0 داخل العضلات؛ تحت الجلدء؛ أو داخل الشريان التاجي. بالنسبة للإعطاء عن طريق غير معوي؛ يتم استخدام ‎all‏ بأفضل طريقة في صورة محلول مائي معقم حيث يمكن أن يحتوي على مواد أخرى؛ على سبيل المثال؛ أملاح,؛ أو كحولات سكرء مثل ماتنيتول 001 أو جلوكوز ‎cglucose‏ لجعل المركب متساوي التوتر مع الدم. بالنسبة للاستخدام البيطري» يتم إعطاء مركب تم الكشضف عنه في هذه الوثيقة على هيئة 5 صياغة مقبولة بشكل مناسب وفقاً لممارسة بيطرية عادية. يمكن أن يحدد البيطري بسهولة نظام الجرعة وطريق الإعطاء الأكثر ملائمة لحيوان معين.
في بعض التجسيدات؛ يمكن تعبثة كل المكونات الضرورية لمعالجة اضطراب متعلق ب ‎KRAS‏ مع مركب كما تم الكشف عنه في هذه الوثيقة سواء منفرداً أو في توليفة مع عامل آخر أو تداخل تقليدي يستخدم لمعالجة هذا المرض في طاقم. بصفة خاصة؛ يقدم الاختراع الحالي طاقم للاستخدام في التدخل العلاجي للمرض يشتمل على مجموعة معبأة من الادوية التي تتضمن المركب الذي تم الكشف عنه في هذه الوثيقة بالإضافة إلى محاليل منظمة ومكونات أخرى لتحضير صور ‎ALB‏ للتوصيل من الأدوية المذكورة؛ و/ أو الأجهزة المذكورة لتوصيل هذه الأدوية؛ و/ أو أي عوامل يتم استخدامها في توليفة علاجية مع المركب الذي تم الكشف عنه في هذه الوثيقة؛ وتعليمات لمعالجة المرض معبأة مع الأدوية. يمكن تثبيط التعليمات في أي وسط ملموس؛ مثل ورقة مطبوعة؛ أو 0 وسط مغناطيسي أو ضوئي يمكن قراءته بواسطة كمبيوتر ‎ccomputer readable‏ أو تعليمات للإشارة إللى مصدر بيانات كمبيوتر بعيد مثل صفحة موقع يمكن الوصول إليها عبر الإنترنت. تشير 'كمية فغالة علاجياً" إلى كمية ‎EN PARE FEE‏ أو منع ‎PETER‏ أو تخفف الأعراض الحالية 3 الخاضع محل المعالجة. يكون تحديد الكميات الفعّالة أيضاً ضمن قدرة أولئك 5 الهرة في المجال؛ بصفة خاصة في ضوء الكشف التفصيلي المقدم في هذه الوثيقة. بصفة عامة؛ يشير التعبير "جرعة فعالة علاجياً” إلى كمية المركب التي تؤدي إلى تحقيق التأثير المرغوب فيه. على سبيل المثال؛ في أحد التجسيدات المفضلة؛ تخفض كمية فعّالة علاجياً من مركب تم الكشف عنه في هذه الوثيقة نشاط ‎KRAS‏ بمقدار على الأقل 5 بالمقارنة بعينة مقارنة؛ على الأقل 710 على الأقل 715 على الأقل 720 على 0 الأقل 725؛ على الأقل 730 على الأقل 735؛ على الأقل 740 على الأقل 245 على الأقل 750 على الأقل 755 على الأقل 760 على الأقل 765 على الأقل 170 على الأقل 775 على الأقل 780؛ على الأقل 785 أو على الأقل 790. يمكن أن تعتمد كمية المركب المعطى على الخاضع محل ‎dalled)‏ على ‎gs‏ وصحة؛ وجنس؛ ووزن الخاضع؛ ونوع المعالجة المزامنة ‎Of)‏ وجدت)؛ شدة الإصابة؛ طبيعة 5 التأثير المرغوب فيه؛ طريقة وتكرار المعالجة؛ وحكم الطبيب المعالج. يمكن أن يعتمد تكرار الجرعة أيضاً على التأثيرات الديناميكية الصيدلانية ‎pharmacodynamic effects‏
على ضغوط الأكسجين الشرياني ‎arterial oxygen pressures‏ مع ذلك؛ يمكن تحمل الجرعة الأكثر تفضيلاً للخاضع المستقل» كما هو مفهوم وقابل للحديد بواسطة أحد المهرة في المجال؛ بدون التجارب غير المطلوية. يشتمل هذا نمطياً على تعديل جرعة قياسية (على سبيل ‎(JB‏ خفض الجرعة إذا كان للمريض وزن جسم منخفض).
بالرغم تغيّر حاجة الأشخاص؛ يكون تحديد النطاقات المثالية لكميات ‎ARE‏ من المركحب ضمن مهارة المجال. بالنسبة للإعطاء إلى إنسان في معالجة علاجية أو وقائية للحالات والاضطرابات المعرفة في هذه الوثيقة؛ على سبيل ‎(JU‏ يمكن أن تكون جرعات نمطية من مركبات الاختراع الحالي حوالي 0.05 مجم/ كجم/ يوم إلى حوالي 50 مجم/ كجم/ ‎cas‏ على سبيل ‎JU)‏ على الأقل 0.05 مجم/ كجم؛ على الأقل 0.08 مجم/ كجم؛ على
0 الأقل 0.1 مجم/ كجم؛ على الأقل 0.2 مجم/ كجم؛ على الأقل 0.3 مجم/ كجم؛ على الأقل 0.4 مجم/ كجم؛ أو على الأقل 0.5 مجم/ كجم؛ وبشكل مفضل 50 مجم/ كجم أو أقل؛ 40 مجم/ كجم أو ‎«Jil‏ 30 مجم/ كجم أو أقل؛ 20 مجم/ كجم أو أقلء أو 10 مجم/ كجم أو أقل؛ حيث يمكن أن تكون حوالي 2.5 مجم/ يوم (0.5 مجم/ كجم 5% كجم) إلى حوالي 5000 مجم/ يوم )50 مجم/ كجم ‎X‏ 100 كجم)؛ على سبيل المثال. 5 على سبيل المثال» يمكن أن تكون جرعات المركبات حوالي 0.1 مجم/ كجم/ يوم إلى حوالي 50 مجم/ كجم/ ‎cas‏ حوالي 0.05 مجم/ كجم/ يوم إلى حوالي 10 مجم/ كجم/ يوم؛ حوالي 0.05 ‎[p22‏ كجم/ يوم إلى حوالي 5 مجم/ كجم/ يوم؛ حوالي 5 مجم/ كجم/ يوم إلى حوالي 3 مجم/ كجم/ يوم؛ حوالي 0.07 ‎[p20‏ كجم/ يوم إلى حوالي 3 مجم/ كجم/ يوم؛ حوالي 9 مجم/ كجم/ يوم إلى حوالي 3 مجم/ كجم/ يوم؛ حوالي 0 0.05 مجم/ كجم/ يوم إلى حوالي 0.1 مجم/ كجم/ يوم؛ حوالي 0.1 مجم/ كجم/ يوم إلى حوالي [ مجم/ كجم/ يوم؛ حوالي 1[ مجم/ كجم/ يوم إلى حوالي 0 مجم/ كجم/ يوم؛ حوالي 1 مجم/ كجم/ يوم إلى حوالي 5 مجم/ كجم/ يوم؛ حوالي 1 مجم/ كجم/ يوم إلى حوالي 3 مجم/ كجم/ ‎cas‏ حوالي 3 مجم/ يوم إلى ‎Aga‏ 500 مجم/ يوم؛ حوالي 5 مجم/ يوم إلى حوالي 0 مجم/ ‎cps‏ حوالي 0 مجم/ يوم إلى حوالي 0 مجم/ يوم؛ 5 حولي 3 مجم/ يوم إلى حوالي 10 مجم/ ‎cas‏ أو حوالي 100 مجم/ يوم إلى حوالي 0 مجم/ يوم. ‎Sa‏ إعطاء هذه الجرعات في جرعة واحدة أو يمكن تقسيمها إلى ‎sre‏
جرعات.
طرق استخدام مثبطات 6120 ‎KRAS‏
يقدم الكشف الحالي طريقة لتثبيط إشارة خلية ناتجة عن ‎RAS‏ تشتمل على ملامسة خلية
باستخدام كمية ‎dE‏ من واحد أو أكثر من المركبات التي تم الكشف عنها هنا. يمكن
تقييم تثبيط نقل إشارة ناتج عن ‎RAS‏ وتوضيحه بواسطة نطاق واسع من الطرق المعروفة
في المجال. تشتمل الأمظة غير الحصرية على عرض () انخفاض في نشاط ‎GTPase‏
آر أيه اس ‎RAS‏ (ب) انخفاض في ألفة ربط جي تي بي ‎GTP‏ أو زيادة في ألفة ربط
جي دي بي ‎‘GDP‏ (ج) زيادة في ‎K‏ خارج ‎GTP‏ أو انخفاض في ‎K‏ خارج ‎{GDP‏ (د)
انخفاض في مستويات جزيئات نقل الإشارة بعد مسار ‎(RAS‏ مثل انخفاض في مستوى ‎pMEK 0‏ كلتم أو لكلهم؛ و/ أو (ه) انخفاض في ربط معقد ‎RAS‏ بجزيئات الإشارة
التالية ‎Lay‏ في ذلك بدون حصر ‎Raf‏ يمكن استخدام أطقم وتجارب متوفرة تجارياً لتحديد
واحدة أو أكثر مما سبق.
يقدم الكشف أيضاً طرق لاستخدام المركبات أو التركيبات الصيدلانية من الكشف الحالي
لمعالجة حالة مرضية؛ ‎Lay‏ في ذلك بدون حصر حالات ‎dail‏ عن طفرة ‎ KRAS‏ 0126؛ ‎HRAS 5‏ أو ‎NRAS‏ (على سبيل المثال» سرطان).
في بعض التجسيدات؛ يتم تقديم طريقة لمعالجة سرطان؛ تشتمل الطريقة على إعطاء
كمية ‎AE‏ من أي مما سبق التركيبات الصيدلانية التي تشتمل على مركب تم الكشف
‎ae‏ هنا إلى خاضع بحاجة لها. في بعض التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن ناتج
‏عن طفرة ‎HRAS «KRAS‏ أو 612 ‎.NRAS‏ في تجسيدات مختلفة؛ يكون السرطان 0 عبارة عن سرطان البنكرياس» سرطان القولون والمستقيم أو سرطان الرثة. في بعض
‏التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان ‎Glass yall‏ الغدة الدرقية؛ وسرطان
‏القناة الصفراوية.
‏في بعض التجسيدات يقدم الكشف طريقة لمعالجة اضطراب في خاضع بحاجة ‎ld‏ حيث
‏تشتمل الطريقة المذكورة على تحديد إذا كان بالخاضع طفرة ‎NRAS رأ HRAS (KRAS‏ 5 6120 وإذا تم تحديد أن الخاضع لديه طفرة ‎HRAS (KRAS‏ أو ‎(NRAS . GI2C‏ فيتم
‏إعطاء الخاضع جرعة فغالة علاجياً من مركب واحد على الأقل كما تم الكشف عنه في
هذه الوثيقة أو ملح مقبول صيدلانياً منها. تشبط المركبات التي تم الكشف عنها نمو الخلية المعتمد على الإرساء وبالتالي يكون لها قوة لتثبيط ورم خبيث. وفقاً لذلك؛ يقدم تجسيد آخر من الكشف طريقة لتثبيط ورم خبيث؛ تشتمل الطريقة على إعطاء كمية فعّالة من المركب الذي تم الكشف عنه في هذه الوثيقة.
تم تعريف طفرات ‎HRAS (KRAS‏ أو ‎ GI12C‏ 10885 أيضاً في أورام دموية خبيثة (على سبيل المثال» سرطانات تؤثر في الدم؛ نخاع العظم و/ أو العقد الليمفاوية). وفقاً لذلك؛ يتم توجيه تجسيدات معينة إلى إعطاء مركبات تم الكشف عنها (على سبيل ‎JU‏ في صورة تركيبة صيدلانية) إللى مربض بحاجة لمعالجة ورم خبيث دموي. يشتمل ذلك الورم الخبيث؛ بدون حصر على سرطان الدم وسرطانات الغدد الليمفاوية. على سبيل المثال؛
0 يمكن استخدام المركبات التي تم الكشف عنها حالياً لمعالجة الأمراض مثل سرطان الدم الليمفاوي الحاد ‎¢(ALL) Acute lymphoblastic leukemia‏ ابيضاض الدم النقوي الحاد ‎«(AML) Acute myelogenous leukemia‏ سرطان الدم الليمفاوي ‎Chronic (ill‏ ‎(CLL) lymphocytic leukemia‏ سرطان الغدد الليمفاوية الليمفاوي الصغير ‎small‏ ‎¢(SLL) lymphocytic lymphoma‏ ابيضاض الدم النقوي المزمن ‎Chronic‏ ‎¢(CML) myelogenous leukemia 5‏ سرطان الدم أحادي الخلية الحاد ‎Acute‏ ‎(AMoL) monocytic leukemia‏ و/ أو سرطانات أخرى بالدم. في تجسيدات أخرىء تكون المركبات مفيدة لمعالجة سرطان الغدد الليمفاوية ‎lymphomas‏ مثل كل الأنواع ‎de yl‏ من سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين ‎Hodgkins lymphoma‏ أو سرطان الغدد الليمغفاوية غير هودجكين ‎.non-Hodgkins |. lymphoma‏ في تجسيدات مختلفة؛ تكون 0 المركبات مفيدة لمعالجة ا لأورام الخبيثة في خلايا البلازما ‎plasma cell malignancies‏ مثل الميلوما المتعددة ‎multiple myeloma‏ سرطان الغدة الليمفاوبة بالخلية المغلفة ‎cmantle cell lymphoma‏ ووجود الجلويولين الكبروي بالدم ‎Waldenstrom‏ ‎-Waldenstrom’s macroglubunemia‏ يمكن تحديد أي من ورم أو سرطان يشتمل على طفرة ‎HRAS «GI12C ~~ KRAS‏ أو ‎NRAS 5‏ عن طريق تقييم تشفير متوالية النيوكليوتيد للبروتين ‎HRAS (KRAS‏ أو ‎(NRAS‏ عن طريق تقييم متوالية الحمض الأميني للبروتين ‎HRAS (KRAS‏ أو
‎(NRAS‏ أو عن طريق تقييم خصائص بروتين طفرة ‎mutant protein‏ قمعل ‎HRAS‏ ‏أو ‎NRAS‏ مفترض. تكون متوالية ‎HRAS (KRAS‏ أو ‎NRAS‏ البشرية من النوع البري معروفة في المجال؛ ‎le)‏ سبيل المثال الرقم الارتباط 810203524). تكون طرق ‎Ca aK)‏ طفرة في متوالية نيوكليوتيد ‎HRAS (KRAS‏ أو ‎NRAS‏ معروفة لأولئك المهرة في المجال. تشتمل تلك الطرق؛ بدون ‎pian‏ على تجارب تعدد شكلي لطول شظية مقيد بالتفاعل بسلسلة بوليميراز ‎polymerase chain reaction-restriction‏ ‎((PCR-RFLP) fragment length polymorphism‏ تجارب تعدد شكلي لبنية جديلة أحادية التفاعل بسلسلة بوليمراز ‎polymerase chain reaction-single strand‏ ‎(PCR-SSCP) conformation polymorphism‏ تجارب تفاعل سلسلة بوليمراز ‎(PCR) polymerase chain reaction 0‏ في الزمن الفعلي؛ تتالي تفاعل سلسلة بوليمراز تجارب تضخيم تفاعل سلسلة بوليمراز مخصص لألليل طفرة ‎mutant allele-specific‏ ‎(MASA) polymerase chain reaction amplification‏ ¢ تتالي مباشر ‎direct‏ ‎(sequencing‏ تفاعلات تمدد أولي ‎primer extension reactions‏ استشراد كهربي ‎celectrophoresis‏ تجارب ربط أوليجونيوكليوتيد ‎«oligonucleotide ligation assays‏ 5 تجارب تهجين ‎chybridization assays‏ تجارب 1801120 تجارب تنميط جيني ‎genotyping assays‏ اس ان بي ‎(SNP‏ تجارب صهر عالي التحلل | ‎high resolution‏ 8م10 وتحاليل مصفوفة صغيرة ‎analyses‏ (0010:0278. في بعض التجسيدات»؛ تم تقييم العينات لتحديد طفرات ‎HRAS 0126 KRAS‏ أو ‎NRAS‏ بواسطة الزمن الفعلي تفاعل سلسلة بوليمراز. في تفاعل سلسلة بوليمراز بالزمن الفعطلي؛ يتم استخدام مسبارات 0 تفلور ‎fluorescent probes‏ مخصصة لطفرة كفت ‎HRAS‏ أو 012 ‎.NRAS‏ عندما توجد طفرة؛ يتم كشف روابط المسبار والتفلور. في بعض التجسيدات؛ يتم تعريف طفرة ‎HRAS (KRAS‏ أو 612 هع باستخدام طريقة التتالي المباشر لمناطق معينة (على سبيل المثال؛ إكسون 2 و/ أو إكسون 3) في جين ‎HRAS (KRAS‏ | قفمعاا. سوف تعرّف تلك التقنية كل الطفرات المتاحة في منطقة التتالي. 5 تكون طرق لكشضف طفرة في بروتين ‎HRAS (KRAS‏ أو ‎NRAS‏ معروفة لأولئك المهرة في المجال. تشتمل تلك الطرق؛ بدون حصر؛ على كشضف طفرة ‎HRAS (KRAS‏ أو
‎NRAS‏ باستخدام عامل ربط (على سبيل ‎(JU‏ جسم مضاد) مخصص بروتين الطفرة؛ استشراد كهربي للبروتين ‎protein electrophoresis‏ وتلطيخ وسترن ‎«Western ~~ blotting‏ وتتالي ببتيد مباشر. تشتمل طرق لتحديد أي ورم أو سرطان على طفرة قمع 12م ‎NRAS sl HRAS‏ حيث يمكن أن تستخدم مجموعة مختلفة من العينات. في بعض التجسيدات؛ يتم سحب العينة من خاضع مصاب بورم أو سرطان. في بعض التجسيدات؛ تكون العينة عبارة عن عينة ورم/ سرطان حديثة. في بعض التجسيدات؛ تكون العينة عبارة عن عينة ‎[ars‏ ‏سرطان مجمدة ‎frozen tumor/cancer sample‏ في بعض التجسيدات؛ تكون العينة عبارة عن عينة موضوعة في بارافين مثبت بفورمالين ‎formalin-fixed paraffin‏ في 0 بعض التجسيدات»؛ تكون العيتة عبارة عن عينة خلية ورم دورة دموية ‎circulating tumor‏ ‎٠ (CTC) cell‏ في بعض التجسيدات؛ يتم معالجة العينة للوصول إلى حلالة خلية ‎cell‏ ‎lysate‏ في بعض التجسيدات؛ يتم معالجة العينة للوصول إلى الحمض النووي دي أوكسي ريبوزي ‎(DNA) deoxyribonucleic acid‏ أو الحمصض النووي الريربوزي ‎ribonucleic acid‏ (فتن). يتعلق الكشف أيضاً بطريقة لمعالجة اضطراب فرك التكاثر في كائن ثديي حيث تشتمل على إعطاء الكائن الثديي المذكور كمية فعّالة علاجياً من مركب كما تم الكشف عنه في هذه الوثيقة؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منها. في بعض التجسيدات؛ تتعلق الطريقة المذكورة بمعالجة خاضع يعاني من سرطان مثل النخاع الحاد سرطان الدم» سرطان في المراهقين» سرطانة القشضرة الكظرية ‎adrenocortical carcinoma‏ لدى الأطفال» سرطانات متعلقة 0 ببمتلازمة نقص المناعة المكتسبة ‎(AIDS) acquired immunodeficiency ~~ syndrome‏ (على سبيل المثال سرطان الغدة الليمفاوية وورم ساركومي كابوسي ‎Kaposi's‏ ‎«(Sarcoma‏ سرطان الشرج ‎canal cancer‏ سرطان الزائدة الدودية ‎«appendix cancer‏ أورام ‎LA‏ النجمية ‎castrocytomas‏ ورم مسخي شاذ ‎catypical teratoid‏ سرطانة الخلية القاعدية ‎basal cell carcinoma‏ سرطان القناة الصفراوية ‎chile duct cancer‏ سرطان 5 المثانة ‎cbladder cancer‏ سرطان العظم ‎cbone cancer‏ ورم دبقي نخاعي بالدماغ ‎brain‏ ‎cstem glioma‏ ورم الدماغ ‎brain tumor‏ سرطان القدي ‎cbreast cancer‏ أورام القصبات
والشعب الهوائية ‎cbronchial tumors‏ سرطان الغدة الليمفاوية بيركت ‎Burkitt‏ ‎«lymphoma‏ ورم سرطاني ‎tumor‏ 740 ورم مسخي شاذ ‎«carcinoid tumor‏ لأورام الجنينية ‎cembryonal tumors‏ ورم الخلية الجرثومية ‎germ cell tumor‏ سرطان الغدة الليمفاوية ‎١‏ لأولي ‎cprimary lymphoma‏ سرطان عنق ‎«cervical cancer aay)‏ سرطانات الأطفال ‎«childhood cancers‏ ورم حبني ‎«chordoma‏ أورام قلبية ‎cardiac‏ ‎LBIAN ctumors‏ الليمفاوية المزمنة سرطان الدم؛ نقوي مزمن سرطان ‎can dh‏ اضطرابات تكاثرية نخاعية مزمنة ‎chronic myleoproliferative disorders‏ سرطان القولونء سرطان القولون والمستقيم» ورم قحفي بلعومي ‎ccraniopharyngioma‏ سرطان الغدة الليمفاوية الجلدية بالخلية ‎oT‏ خارج الكبد سرطانة الأقنية في الموقع ‎ductal carcinoma‏ ‎«(DCIS) in situ 10‏ الأورام الجنينية ‎cembryonal tumors‏ سرطان الجهاز العصبي المركزي ‎¢(CNS) central nervous system‏ سرطان بطانة الرحم ‎«endometrial cancer‏ ورم بطاني عصبي ‎ependymoma‏ سرطان المريء ‎«esophageal cancer‏ ورم أرومي عصبي حسي ‎cesthesioneuroblastoma‏ ورم ساركومي إيونج ‎sarcoma‏ 8م ورم الخلية الجرثومية خارج القحف ‎cextracranial germ cell tumor‏ ورم الخلية الجرثومية 5 خارج الغدد التناسلية ‎cextragonadal germ cell tumor‏ سرطان العين» ورم المنسجات الليفي بالعظم ‎efibrous histiocytoma of bone‏ سرطان المرارة؛ سرطان المعدة ‎gastric‏ ‎cancer‏ ورم سرطاني بالجهاز الهضمي ‎«gastrointestinal carcinoid tumor‏ أورام اللحمية بالجهاز الهضخمي ‎gastrointestinal stromal tumors‏ (6151)؛ ورم الخلية الجرثومية ‎cgerm cell tumor‏ ورم الأرومة الغاذية الحملي ‎gestational trophoblastic‏ ‎tumor 20‏ خلية شعرية سرطان الدم ‎chairy cell leukemia‏ سرطان الرأس والعنق | ‎head‏ ‎cand neck cancer‏ سرطان القلب ‎cheart cancer‏ سرطان الكبد ‎cliver cancer‏ سرطان الغدة الليمفاوية هودجكين ‎¢Hodgkin lymphoma‏ سرطان البلعوم السفلي ‎chypopharyngeal cancer‏ ورم جلدي داخل ‎<hypopharyngeal cancer (pall‏ أورام الخلية الجزيرية ‎dslet cell tumors‏ أورام بنكرياسية والغدد الصماء العصبية ‎pancreatic‏ ‎neuroendocrine tumors 5‏ سرطان الكلى ‎kidney cancer‏ سرطان الحنجرة ‎laryngeal‏
‎cancer‏ سرطان الشفاة وتجويف القم ‎clip and oral cavity cancer‏ سرطان الكبد؛
سرطانة مغصصة في الموقع ‎¢(LCIS) lobular carcinoma in situ‏ سرطان ‎(dl‏ ‏سرطان الغدة الليمفاوية» سرطان الرقبة الحرشفي النقيلي ‎metastatic squamous neck‏ ‎cancer‏ مع بداية مخفية» سرطانة المسالك المتوسطة؛ سرطان الفم متلازمات أورام الغدد الصماء المتعددة؛ الميلوما المتعددة/أورام خلايا البلازما ‎plasma cell neoplasm‏ الفطار الفطري ‎emycosis fungoides‏ متلازمات خلل التنسج التنقوي ‎myelodysplastic‏ ‎«syndromes‏ خلل التضسج التقكوي!١‏ لأورام ‎AK)‏ النخاعيسسة ‎cmyelodysplastic/myeloproliferative neoplasms‏ الميلوما المتعددة» سرطانة الخلية ميركل ‎emerkel cell carcinoma‏ ورم الظهارة المتوسطة الخبيتث ‎malignant‏ ‎«mesothelioma‏ ورم المنسجات الليفي الخبيث ‎malignant fibrous histiocytoma‏ بالعظم والساركوما العظمية ‎costeosarcoma‏ سرطان تجويف الأنف ‎nasal cavity‏ والجيوب الأنفية ‎paranasal sinus‏ سرطان الأنثف والبلعوم ‎«nasopharyngeal cancer‏ ورم أرومي عصبي 06010012800002» سرطان الغدة ‎A glial‏ غير هودجكين ‎non-‏ ‎chodgkin lymphoma‏ سرطان الرئة بالخلية غير الصغيرة» سرطان الفم» سرطان الشفاه وتجويف الفمء؛ سرطان البلعوم ‎coropharyngeal cancer ally‏ سرطان المبيض | ‎ovarian‏ ‎ccancer 5‏ سرطان البتكرياس ‎¢pancreatic cancer‏ ورم حليمي ‎¢papillomatosis‏ ورم
المستقتمات ‎cparaganglioma‏ التهاب الجيوب الأنفية وسرطان تجويف ‎cca!‏ ‏سرطان الغدة الجار درقية ‎(parathyroid cancer‏ سرطان القضيب ‎«penile cancer‏ سرطان البلعوم ‎«pharyngeal cancer‏ ورم أرومي جنبي رثوي | ‎pleuropulmonary‏ ‎cblastoma‏ الجهاز المركزي العصبي الأولي ‎primary central nervous system‏ سرطان الغدة الليمفاوية» سرطان البروستات ‎prostate cancer‏ سرطان المستقيم ‎rectal‏ ‎cancer‏ سرطان الخلية الانتقالية ‎transitional cell cancer‏ ورم أرومي شبكي ‎retinoblastoma‏ ساركوما عضلية مخططة ‎cthabdomyosarcoma‏ سرطان الغدة التعابية ‎gland cancer‏ «رتة«تلدى سرطان الجلد ‎eskin cancer‏ سرطان المعدة (معدي)؛ سرطان الرئة بالخلية الصغيرة ‎lung cancer‏ لك ‎small‏ سرطان الأمعاء الدقيقة ‎csmall intestine cancer 5‏ النسيج اللين ورم ساركومي ‎soft tissue sarcoma‏ سرطان الغدة الليمفاوية بالخلية 1 ‎«T-Cell lymphoma‏ سرطان الخصية وعم | مسعتاوعا
سرطان الحنجرة ‎sthroat cancer‏ ورم توتي وسرطانة التوتة | ‎thymoma and thymic‏ ‎ccarcinoma‏ سرطان الغدة الدرقية ‎thyroid cancer‏ سرطان الخلية ‎May)‏ ‎transitional cell cancer‏ بالحوض الكلوي ‎renal pelvis‏ والحالب ‎ureter‏ ورم الأرومة الغاذية ‎ctrophoblastic tumor‏ سرطانات غير معتادة ‎unusual cancers‏ بالأطفال سرطان الإحليل ‎curethral cancer‏ الرحم ورم ساركومي ‎curethral cancer‏ سرطان ‎cancer (gall‏ 1قطنع8»» سرطان الفرج ‎cvulvar cancer‏ أو سرطان مستحث بفيروس ‎cancer‏ 0 --10». في بعض التجسيدات؛ تتعلق الطريقة المذكورة بمعالجة اضطراب فرط تكاتر غير سرطاني ‎Jie non-cancerous hyperproliferative disorder‏ التضخم الحميد ‎benign hyperplasia‏ للجلد (على سبيل ‎(JUAN‏ الصدفية ‎«(psoriasis‏ ‏0 عودة التضيق مزوممعاوع» أو البروستات ‎prostate‏ (على سيل المثفال؛ تضخم البروستات الحميد ‎-((BPH) benign prostatic hypertrophy‏ في بعض التجسيدات» يتم توجيه طرق المعالجة لعلاج سرطانات الرئة؛ تشتمل الطرق على إعطاء كمية ‎Aa‏ من أي من المركبات الموصوفة أعلاه (أو تركيبة صيدلانية تشتمل ‎(Lede‏ إللى خاضع بحاجة لها. في تجسيدات معينة يكون سرطان الرئة عبارة عن 5 سرطانة رئوية بالخلية غير الصغيرة» على ‎dow‏ المقال سرطانة غدانية ‎cadenocarcinoma‏ سرطانة رئوية بالخلية الحرشفية ‎squamous-cell lung carcinoma‏ أو سرطانة رئوية بالخلية الكبيرة ‎.squamous-cell lung carcinoma‏ في بعض التجسيدات؛ يكون سرطان الرثة عبارة عن سرطانة رئوية بخلية صغيرة. تتضمن سرطانات الرئة اتي يمكن معالجتها باستخدام المركبات التي تم الكشف عنهاء بدون حصرء أورام غدية ‎«glandular ~~ tumors‏ أورام سرطانية ‎carcinoid tumors‏ وسرطانات غير متمايزة ‎undifferentiated carcinomas‏ يقدم الكخف أيضاً طرق لتعديل نشاط بروتين ‎HRAS (KRAS‏ أو ‎NRAS‏ بطفرة ‎G12C‏ ‏عن طريق ملامسة البروتين مع كمية فقالة من مركب الكشف. يمكن أن يكون التعديل عبارة عن تثبيط أو تنشيط نشاط البروتين. في بعض التجسيدات؛ يقدم الكشف طرق ‎ogy sll asda al 5‏ عن طريق ملامسة البروتين ‎NRAS sl HRAS (KRAS‏ بطفرة 0120 باستخدام كمية فعّالة من مركب الكشف في المحلول. في بعض التجسيدات؛ يقدم
الكخف طرق لتثبيط نشاط بروتين ‎HRAS (KRAS‏ أو ‎NRAS‏ بطفرة ©0612 عن طريق ملامسة خلية؛ نسيج؛ أو عضو حيث تعبر عن البروتين محل الاهتمام. في بعض التجسيدات؛ يقدم ‎CaS‏ طرق لتثبيط نشاط بروتين في خاضع يتضمن بدون حصر القوارض والثدييات (على سبيل المثال؛ البشر) عن طريق إعطاء الخاضع كمية فعّالة من مركب الكشف. في بعض التجسيدات؛ تتجاوز النسبة المئوية للتعديل 725 730 60 0 260 270 280 أو 790. في بعض التجسيدات؛ تتجاوز النسبة المئوية للتثبيط 725» 730 740 250 60 1270 280 أو 190. في بعض التجسيدات؛ يقدم ‎a aS‏ طرق لتقبيط نشاط ‎NRAS sl HRAS (KRAS‏ 06 في خلية عن طريق ملامسة الخلية المذكورة مع كمية من مركب الكشف كافية 0 لتتبيط نشاط قمع ‎HRAS‏ أو ‎NRAS G12C‏ في الخلية المذكورة. في بعض التجسيدات؛ يقدم ‎a al‏ طرق ‎lav dil‏ نشاط قفعكل ‎HRAS‏ أو ‎ GI2C‏ قفعاا في نسيج عن طريق ملامسة النسيج المذكورة مع كمية من مركب الكشف كافية لتثبيط نشاط ‎HRAS <KRAS‏ أو ©0612 5مع1ا في النسيج المذكور. في بعض التجسيدات؛ يقدم الكشف طرق ‎Jar fil‏ نشاط ‎HRAS (KRAS‏ أو ‎ GI2C‏ 5م118 في كائن عن ‎Gh‏ ‏5 ملامسة الكائن المذكور مع كمية من مركب الكشف كافية ‎Jay dil‏ نشاط ‎HRAS (KRAS‏ أو ‎GI2C‏ 5م118 في الكائن المذكور. في بعض التجسيدات؛ يقدم الكشف طرق لتثبيط نشاط ‎HRAS (KRAS‏ أو 0126 ‎NRAS‏ في حيوان عن طريق ملامسة الحيوان المذكور مع كمية من مركب الكشف كافية ‎lay ill‏ نشاط قفععل ‎NRAS رأ HRAS‏ 06 في الحيوان المذكور. في بعض التجسيدات؛ يقدم ‎Coal‏ طرق لتثبيط نشاط ‎HRAS «KRAS 0‏ أو 012 قمعلا في كائن ثديي عن طريق ملامسة الكائن الثديي مع كمية من مركب الكشف كافية ‎bay fil‏ نشاط قفعكل ‎HRAS‏ أو ‎NRAS ~~ GI2C‏ في الكائن الثديي. في بعض التجسيدات؛ يقدم ‎Co 3S‏ طرق ‎Jay fil‏ نشاط ‎HRAS (KRAS‏ أو ‎GI2C‏ 5مع!! في إنسان عن طريق ملامسة الإنسان المذكور مع كمية من مركب ‎Ca al‏ كافية ‎Jay fil‏ نشاط ‎HRAS (KRAS‏ أو 612 5م118 في الإنسان المذكور. 5 يقدم الكشف الحالي طرق لمعالجة مرض ‎mils‏ عن نشاط ‎NRAS sl HRAS (KRAS‏ في خاضع بحاجة لتلك المعالجة.
العلاج المجمّع: يقدم الكشف الحالي أيضاً طرق لعلاجات مجمعة يتم بها استخدام عامل معروف لتنظيم مسارات؛ أو مكونات أخرى من نفس المسارء أو حتى مجموعات متداخلة من الإنزيمات ‎enzymes‏ المستهدفة في توليفة مع مركب الكشف الحالي؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. في إحدى السمات؛ يشتمل ذلك العلاج على سبيل المثال لا الحصر على توليفة من واحد أو أكثر من مركبات الكشف مع عوامل علاجية كيميائي؛ مضادات حيوية ‎antibiotics‏ علاجية؛ ومعالجة إشعاعية؛ لتوفير تأثير علاجي تآزري أو مضاف. تكون الكثير من العلاجات الكيميائية معروفة حالياً في الفن ويمكن استخدامها في توليفة مع مركبات الكشف. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار المادة العلاجية الكيميائية من 0 المجموعة التي تتكون من مثبطات الانقسام الميتوزي ‎cmitotic inhibitors‏ عوامل ألكلة ‎calkylating agents‏ مضادات للأيض ‎canti-metabolites‏ أجسام مضادة للإقحام ‎cintercalating antibiotics‏ مثبطات عامل ‎cgrowth factor inhibitors sill‏ مثبطات دورة الخلية ‎clap) cell cycle inhibitors‏ مثبطات تويو أيزوميراز ‎topoisomerase‏ ‏5 معدلات الاستجابة الحيوية ‎biological response modifiers‏ مضادات 5 الهورمونات ‎canti- hormones‏ مثبطات تولد الأوعية ‎angiogenesis inhibitors‏ ومضادات للأندروجين ‎.angiogenesis inhibitors‏ تشتمل ‎BY)‏ 4 غير المقيدة على عوامل علاجية كيميائية ‎«chemotherapeutic agents‏ عوامل سامة للخلية ‎agents‏ عل«مامان» وجزيثات صغيرة غير ببتيدية | ‎non-peptide‏ ‎small molecules‏ مثل ‎Gleevec®‏ (إماتينييب ميسيلات ‎«(Imatinib Mesylate‏ ‎Kyprolis® 0‏ (كارفيلزوميمب ‎Velcade® ¢(carfilzomib‏ (بروتيزومبب ‎«(bortezomib‏ ‎Casodex‏ (بيكالوتاميد ‎Tressa® «(bicalutamide‏ (جيفيتينييب ‎«(bicalutamide‏ ‎Adriamycin g‏ بالإضافة إلى عائل عوامل علاجية كيميائية. تشتمل الأمثلة غير المقيدة للعوامل العلاجية الكيميائية على عوامل ألكلة مثل ثيوتيبا ‎thiotepa‏ وسيكلو سفوسفاميد ‎CYT) cyclosphosphamide‏ أوكسا ‎(N™‏ ؛ ألكيل سلفونات ‎J—ie alkyl sulfonates‏ 5 بوسولقان ‎cbusulfan‏ إمبروسولفان ‎improsulfan‏ وبيبوسولفان ‎¢piposulfan‏ أزيريدينات ‎J— is aziridines‏ بنزودويا 0560200008 كاربوكون ‎ccarboquone‏ ميتوريتدويا cl wel ‏وميقيل‎ ethylenimines ‏إيثيليتيمينات‎ ¢uredopa ‏وبوريدويا‎ cmeturedopa ‏تراي إيثيلين ميلادمين‎ caltretamine ‏بما في ذلك ألتريتامين‎ methylamelamines ‏تراي‎ «trietylenephosphoramide ‏تراي إيتيلين فوستفوراميد‎ ctriethylenemelamine ‏وتراي ميثيلولو ميلامين‎ triethylenethiophosphaoramide ‏تيو فوسفا أوراميد‎ on LA
‎¢trimethylolomelamine 3‏ نيتروجين خردلات ‎nitrogen mustards‏ مقثل كلورامبوسيل ‎chlorambucil‏ كلورنافازين ‎cchlornaphazine‏ كولوفووس_فاميد ‎«cholophosphamide‏ ‏إستراموستين ‎cestramustine‏ إيفوسفاميد ‎cifosfamide‏ ميكلورثامين ‎«mechlorethamine‏ ‏ميكلوربثامين أكسيد هيد روكلوريد ‎¢mechlorethamine oxide hydrochloride‏ ميلفالان ‎cmelphalan‏ نوق اميبيكين ‎cnovembichin‏ فينستيرين ‎cphenesterine‏ بربدنيموستين
‎cprednimustine 0‏ تروفوسفاميد ‎ctrofosfamide‏ إيوراسيل خددل ‎¢uracil mustard‏ نيترورسوبوريات 01005017688 مثل كارميوس تين ‎ccarmustine‏ كلوروزاوتوسين ‎cchlorozotocin‏ فوتيميوستين ‎fotemustine‏ لوميوس_تين 10001506 نيميوستين ‎cnimustine‏ رانيميوستين ‎¢ranimustine‏ مضادات حيوية مثل اكلاسينوميسينات ‎caclacinomysins‏ استينوميسين ‎cactinomycin‏ أوتراميسسين ‎cauthramycin‏ ازاسيرين ‎cazaserine 5‏ بلياوميسينات ‎cbleomycins‏ كاستينوميسين ‎(cactinomyein‏ كاليكياميسسين صتعندسمعطعتلف» كارابيسين ‎ccarabicin‏ كارمينوميسين ‎ccarminomycin‏ كار زينوفيلين ‎<Casodex™ «carzinophilin‏ كروماوميس ينات ‎«chromomycins‏ داستينوميسسين ‎cdactinomycin‏ دايونوريوييسين ‎daunorubicin‏ ديتوريوييسين ‎«detorubicin‏ 6-ديازاو- 5-اكسسو -.1-تورلييوسين ‎L-norleucine‏ -6-01820-5-0«0» داكسوربيويسين
‎«doxorubicin 0‏ إيبيريوديسين ‎cesorubicin (pun gage] cepirubicin‏ إيداربوسيسين ‎idarubicin‏ مارسيلوميسين ‎¢marcellomycin‏ ميتوميسينات ‎cmitomycins‏ حمض ميكوفينوليك ‎cmycophenolic acid‏ نوجا لاميسين ‎cnogalamycin‏ اوليقاوميسينات 117010765ه» بيبلوميسين ‎cpeplomycin‏ بأوتفيروميسين 001520070610 بيوروميسسين ‎cpuromycin‏ كيويلاميسين ‎cquelamycin‏ رودوريوسيسين 10002001010 سترببتونيجرين
‎estreptonigrin + 5‏ ستريبتوزاوسين ‎estreptozocin‏ تيوبيرسيدين 01066010؛ إيوبينيميكس ‎cubenimex‏ زينوستاتين ‎czinostatin‏ زاوريويسين ‎¢z0rubicin‏ مضاد للمواد الأيضية
5- ‏و5-فليو أورو إيوراسسيل‎ methotrexate ‏مثل ميثاوتريكسات‎ anti-metabolites «denopterin ‏دينويتيرين‎ Jie folic acid ‏نظائر حمض فوليك‎ ¢(5-FU) fluorouracil ttrimetrexate ‏تريميتريكسات‎ epteropterin ‏بتيرويتيرين‎ emethotrexate ‏ميثاوتريكسات‎
نظائر بورين ‎purine analogs‏ مثل فليودارابين ‎fludarabine‏ 6-ميركابتوبيورين -6
‎mercaptopurine 5‏ تياميبرين ‎cthiamiprine‏ ثياوجيوانين ‎¢thioguanine‏ نظائر بيريميدين ‎pyrimidine‏ مقثل انسيتابين ‎cazacitidine (pai uh) cancitabine‏ 6-ازايووريدين -6 ‎cazauridine‏ كارماوفيور ‎ccarmofur‏ سيتارابين ‎ceytarabine‏ ديدياك سووريدين ‎cdideoxyuridine‏ داك يفليوريدين ‎cdoxifluridine‏ إينوس ‎cenocitabine (mv‏ فلاكر#يووريدين ‎cfloxuridine‏ اندروجينات ‎androgens‏ مثل كاليوستيرون ‎ccalusterone‏
‏0 دروماوستانولون بروبياونات ‎<dromostanolone propionate‏ إيبيتياوستانول ‎cepitiostanol‏ ميبيتياوستان ‎cmepitiostane‏ تيستولامسسسوون ‎ttestolactone‏ مضاد - ادريبنالات ‎anti-adrenals‏ مقل أمينو جليوتيقيميد ‎caminoglutethimide‏ مبتوتان ‎cmitotane‏ تريلوستان ‎ttrilostane‏ حمض فوليك رببلينيشير ‎Jie folic acid replenisher‏ حمض فرولينيك ‎¢frolinic acid‏ اسيجلاتون ‎¢aceglatone‏ الدوفوسفاميد جليكوسيد
‎taldophosphamide glycoside 15‏ حمض أمينو ليقيولينيك ‎taminolevulinic acid‏ أمساكرين ‎tamsacrine‏ بيسترابيوسيل ‎tbestrabucil‏ بيسانترين ‎¢bisantrene‏ إيداتراكسات عاهة6001؟؛ ديفوفامين ‎¢defofamine‏ ديميكونسين ‎tdemecolcine‏ ديازيكيواون ‎¢diaziquone‏ إيلفوميقين ‎¢elfomithine‏ إيليبتينيوم اسيتات ‎¢elliptinium acetate‏ إيتوجليوسيد ‎tetoglucid‏ جاليوم نيترات ‎¢gallium nitrate‏ هيدراكسيوريا ‎thydroxyurea‏ ‏0 لينتينان ‎¢lentinan‏ لونيدامين ‎¢lonidamine‏ ميتوجيوازاون ‎fmitoguazone‏ ميتاكسانترون ‎¢mitoxantrone‏ ماأوبيداماول ‎¢mopidamol‏ نيتراكرين ع10ة010؛ ‎CG wg‏ ‎¢pentostatin‏ فيناميت ‎¢phenamet‏ بيراريوسيسين ‎¢pirarubicin‏ حمض باودوفيلينيك
‎¢podophyllinic acid‏ 2- إيقيل هيدرازيد ‎¢2-ethylhydrazide‏ براكاربازين ‎¢procarbazine‏ بي ‎(ul‏ كي ‎PSK‏ رازإكسان ‎trazoxane‏ سلزاوفيران ‎¢sizofiran‏ ‏5 سبيروجيرماتيوم ‎¢spirogermanium‏ حمض تينيوازاونيك ‎ttenuazonic acid‏ تراي زيكيون ‎ttriaziquone‏ 2( 2« 2" تريكل_وروتربيقيلامين ‎¢2,2',2"-trichlorotriethylamine‏
إيوربيقتان ‎¢urethan‏ قينديسسين ‎dacarbazine (pil SIs ¢vindesine‏ ماننوميوستين ‎¢mannomustine‏ ميتوبرونيتول ‎¢mitobronitol‏ ميتولاسوول ‎¢mitolactol‏ بيباويرومان ‎¢pipobroman‏ جاسيتوسين ‎¢gacytosine‏ ارابيتوسيد ‎¢("Ara-C") arabinoside‏ سسيكلو فوسفاميد ‎¢cyclophosphamide‏ ثياوتيبا؛ تاكسانيات ‎ctaxanes‏ على ‎du‏ المقال؛ باكليتاكسيل ‎paclitaxel‏ ودوسيتاكسيل ‎ws tdocetaxel‏ رتتينويك ‎¢retinoic acid‏ إيسبيراميسينات ‎¢esperamicing‏ كابيسبيتابين ‎¢capecitabine‏ وأملاح مقبولة صيدلانياً أحماض أو مشتقات من أي مما سبق.
يتم أيضاً تضمين» في صورة مواد تهيئة خلية علاجية كيميائية مناسبة؛ عوامل مضادة للهرمونات ‎anti-hormonal agents‏ التي تعمل على تنظيم أو تثبيط تأثير الهورمون ‎hormone 0‏ على ‎١‏ لأورام مثل مضادات إستروجين ‎La anti-estrogens‏ في ذلك على سبيل المثال تاموكسيفين ‎¢(Nolvadex™) tamoxifen‏ رالوكسيفين ‎craloxifene‏ مقبط عطري ‎aromatase‏ ل 5(4)-يميدازاوليات ‎imidazoles‏ -)4(5 4-هيدراكسيتاموكسيفين -4 ‎chydroxytamoxifen‏ تريوكسيفين ‎ctrioxifene‏ كيوكسيفين ‎LY 117018 ¢keoxifene‏ أونابريستون ‎conapristone‏ وتوريميفين ‎(Fareston) toremifene‏ ؛ ومضاد- أندروجين 5 مثل فليوتاميد ‎flutamide‏ نيليوتاميد ‎cnilutamide‏ بيكاليوتاميد ‎chicalutamide‏ لبيودروليد ‎bicalutamide‏ وجاوسيربلين (1ا805©:6؛ كلورامبيوسيل؛ جيمسيتابين ‎¢gemcitabine‏ 6- ثياوجيوانين ‎¢6-thioguanine‏ ميركابتوبيورين ‎¢mercaptopurine‏ ميثاوتربكسات؛ نظائر بلاتيتنيوم ‎platinum analogs‏ مثل سيسبلاتين ‎cisplatin‏ وكارياويلاتين ‎tcarboplatin‏ ‏قينبلاس_تين ‎¢vinblastine‏ بلاتينيوم ‎¢platinum‏ إيتوباوسيد ‎¢(VP-16) ctoposide‏ 0 إيفوسفاميد ‎ifosfamide‏ ميتوميسين ‎¢mitomycin C C‏ ميتاكسانترون ‎¢mitoxantrone‏ ‎vincristine Cin Kid‏ قينوربلبين ‎¢vinorelbine‏ ناقيلبين ‎¢navelbine‏ نوقانترون ‎¢novantrone‏ تينيباوسيد عل0100510»)؛ دايونوميسين ‎¢daunomycin‏ أمينو بتيرين ‎¢aminopterin‏ كسللودا ‎¢xeloda‏ إيبإندرونات ‎¢ibandronate‏ كامبتوفيسين-11 ‎¢(CPT-11) camptothecin-11‏ متبط توبوأيزوميراز ‎topoisomerase inhibitor‏ آر اف
اس ‎RES‏ £2000 داي فلوروى ميثيل أورنيقين ‎.(DMFO) difluoromethylornithine‏ متى كان مطلوياً؛ يمكن استخدام المركبات أو التركيبة الصيدلانية الخاصة بالكشضشف
الحالي في توليفة مع عقاقير مضادة للسرطان محددة بشكل شائع مقثل ‎«Herceptin®‏ ‏ميمه ‎(Rituxan® «Erbitux®‏ #الملت ‎«(ABVD (Taxotere® «Arimidex®‏ تالل10 تف ‎«Abagovomab‏ أكريدين كربوكساميد ‎«Acridine carboxamide‏ أديكاتوموماب ‎—N—-17 ¢Adecatumumab‏ أليل أمينو-7 1- ديميثوكسي جيلاداناميسين
‎¢17-N-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin 5‏ ألفارادين ‎cur weil cAlpharadin‏ ‎Alvocidib‏ 3- أمينو بريدين-2- كريوكسالد هيد تيو سيميكاريازون ‎3-Aminopyridine-‏ ‎«2-carboxaldehyde thiosemicarbazone‏ أمونافيد ‎cAmonafide‏ أنتئراسين دايون ‎¢Anthracenedione‏ سموم مناعية مضادة ل ‎«Anti-CD22 immunotoxins CD22‏ مضادات ‎١‏ لأورام ‎¢Antineoplastic‏ مضادات تولد الأورام الهيريسية ‎Antitumorigenic‏
‎herbs 0‏ أبازيكون ‎«Apaziquone‏ أتيبريمود ‎«Azathioprine Oppel] «Atiprimod‏ بيلوتيكان ‎(Belotecan‏ بينداموستين 160020105006 بي أي بي دبليو ‎BIBW‏ 2992« بيربكودار ‎«Biricodar‏ بروستاليسين ‎¢Brostallicin‏ بربوستاتين ‎«Bryostatin‏ بوثيونين سلفوكسيمين ‎«Buthionine sulfoximine‏ سي في بي ‎CBV‏ (علاج كيميائي)؛ كاليكولين ‎«Calyculin‏ عوامل مضادة للأورام غير محددة بدورة الخلية ‎cell-cycle nonspecific‏
‎«Dichloroacetic acid ‏عا 110060185 حمض داي كلورو أسيتيك‎ agents 5 cml wel <Elsamitrucin ‏إلساميتروسين‎ <Discodermolide alge pags wn «Everolimus ‏إقيروليموس‎ Eribulin ‏إريبولين‎ «Epothilone ‏إيبوثيلون‎ <Enocitabine ‏فوروديسين‎ «Ferruginol ‏فيروجينول‎ (Exisulind ‏إكسيسوليند‎ (Exatecan ‏إكساتيكان‎ ‎-17 ‏تي‎ (ICE ‏علاج كيميائي أي سي إيه‎ (Fosfestrol ‏فوسفيسترول‎ (Forodesine
‏0 101 إميكسون «ه«ع10؛ إميكومود ‎cImiquimod‏ إتندولوكاريازول ‎«Indolocarbazole‏ ‏إروفولقين ‎cIrofulven‏ لاتيكويدار ‎Laniquidar‏ لاروتاكسيل اعخقاهتم1؛ ليناليدوميد ‎<Lenalidomide‏ لوكاتثون ‎<Lucanthone‏ لورتوتيكان ‎Lurtotecan‏ مافوسفاميد ‎<Mafosfamide‏ ميتوزولوميد ‎cMitozolomide‏ نافوكسيدين ‎(Nafoxidine‏ نيدابلاتي ‎«Nedaplatin‏ أولاباريب ‎«Olaparib‏ أوتاتكسيل [011018» بي أيه سي 1-806 باوياو
‎(Pawpaw 25‏ بيكسانترون ‎(Pixantrone‏ مقبط معقد بروتيني ‎«Proteasome inhibitor‏ رببيكاميسين ‎Rebeccamyein‏ رسيكوبمود ‎(Resiquimod‏ روبيتيكان ‎«Rubitecan‏ اس
ان 38-517 سالينوسووراميد ‎Salinosporamide‏ هل ساباكيتابين ‎«Sapacitabine‏ ‏ستاتفورد ‎¢V Stanford‏ سوانسونين ‎¢Swainsonine‏ تالابروفين 181000:]10»؛ تاريكويدار ‎(Tariquidar‏ تيجافور - أوراميل ‎«Tegafur-uracil‏ تيمودار 100:7 تيستاكسيل ‎«Tesetaxel‏ تراي بلاتين تترانيترات 60001066 ‎«Triplatin‏ تريس (2-كلورو إيثيل) أمين ‎«Tris(2-chloroethyl)amine 5‏ تروكساس_ستتابين #ماطقاعة170» أورامومس_يوين ‎(Uramustine‏ قاديمزان ‎(Vadimezan‏ شنفشلونين ‎«Vinflunine‏ 706126 أو ‎Dla ug)‏ ‎.Zosuquidar‏ ‏يتعلق هذا الكشف أيضاً بطريقة لاستخدام المركبات أو التركيبات الصيدلانية المقدمة هناء في توليفة مع علاج إشعاعي ‎gail) day dl radiation therapy‏ الشاذ للخلايا أو 0 علاج اضطراب التكاثر المفرط في ثديي. تكون تقنيات إعطاء العلاج بالإشعاع معروفة في الفن؛ ويمكن استخدام هذه التقنيات في علاج التوليفة الموصوف في الطلب الحالي. يمكن تحديد إعطاء مركب الكشضف في علاج التوليفة هذا وفقاً للموصوف في الطلب الحالي . قد يتم إعطاء العلاج بالإشعاع باستخدام إحدى طرق عدة؛ أو توليفة من الطرق؛ بما في ذلك دون حصر العلاج بإشعاع خارجي ‎cexternal-beam therapy‏ العلاج بإشعاع ‎radiation therapy ala‏ لمصعئدن إشعاع الغرس ‎dmplant radiation‏ الجراحة بالإشعاع التوضيع التجسيمي ‎implant radiation‏ العلاج الجهازي بالإشعاع ‎systemic‏ ‎(radiation therapy‏ العلاج بالإشعاع والعلاج العمضدي الخلالي ‎interstitial‏ ‎brachytherapy‏ الدائم أو المؤقت. يشير ‎mila all‏ "العلاج العضدي ‎"cbrachytherapy‏ ‏0 وفقاً لاستخدامه في الطلب الحالي؛ إلى العلاج بالإشعاع والذي يتم توصيله بواسطة مادة نشطة إشعاعياً محددة مكانياً يتم إدخالها في الجسم في أو قريباً من ورم أو موقع مرض نسيج متكاثر آخر. يشتمل المصطلح دون حصر على التعرض إلى قمم النظائر المشعة (على سيبيل المفال ‎¢At-211‏ 131ل 125 ‎¢Y-90‏ 186ه 188 ‎«Sm-153‏ ‎¢Bi-212‏ 0-32 وقمم النظائر المشضعة ‎radioactive isotopes‏ «دآ). تشتمل مصادر 5 الإشعاع المناسبة للاستخدام كمكيف للخلية ‎cell conditioner‏ من الكشف الحالي على كل من المواد الصلبة والسوائل. على سبيل المثال لا الحصرء قد يكون مصدر الإشعاع
عبارة عن نويدة مشعة ‎radionuclide‏ مثل 1-125« 1-131 ‎¢Yb-169‏ 1-192 كمصدر صلب؛ 1-125 كمصدر صلب:؛ أو التويدات المشعة الأخرى التي تبعث الفوتونات 5م جسيمات ‎glad) «beta Lin‏ جاما ‎gamma‏ أو الإشضعاعات العلاجية الأخرى. قد تكون المادة النشطة إشعاعياً أيضاً عبارة عن مائع لأي محلول من النويدة (النويدات) المشعة ‎radionuclides)‏ على سبيل ‎«Jl‏ محلول من 1125 أو 1-131 أو مائع نشط إشعاعياً يمكن إنتاجه باستخدام ملاط مائع مناسب يحتوي على جسيمات صغيرة من النويدات المشعة الصلبة؛ مثل 80-198» 7-90. علاوة على ذلك»؛ يمكن أن تتخذ النويدة (النويدات) المشعة شكل هلام ‎gel‏ أو كريات دقيقة نشطة إشعاعياً ‎radioactive micro‏ ‎.spheres‏ ‏10 يمكن استخدام المركبات أو التركيبات الصيدلية من الكشف في توليفة مع كمية من واحد أو أكثر من المواد المنتقاة من العوامل المضادة لتولد الأوعية | ‎anti- angiogenesis‏ ‎cagents‏ مثبطات تحويل الإشارة ‎csignal transduction inhibitors‏ والعوامل المضادة للتكائر ‎cantiproliferative agents‏ مثبطات اتحلال الجليكول ‎cglycolysis inhibitors‏ أو متبطات الالتهاب الذاتي ‎-autophagy inhibitors‏ 5 يمكن استخدام العوامل المضادة لتولد الأوعية؛ ‎Jie‏ مثبطات قالب-إنزيم ميتالوبروتيناز 2 ‎¢((MMP-2) matrix-metalloproteinase 2‏ مثبطات قالب-إنزيم ميتالويروتيناز 9 ‎¢(MMP-9) matrix-metalloprotienase 9‏ ومثبطات إنزيم سيكلو أوكسيجيناز 11 ‎(COXA) cyclooxygenase I‏ بالترافق مع المركب من الكشف والتركيبات الصيدلية الموصوفة هنا. تشتمل العوامل المضادة لتولد الأوعية» على سبيل المثال راباميسين ‎rapamycin 0‏ تيسس_يروليموس ‎temsirolimus‏ (6©1-779) إقبروليموس ‎everolimus‏ ‏([000م6)» سورافينيب ‎¢sorafenib‏ سوتيتينيب ‎csunitinib‏ وسيقاسيوزوماب ‎bevacizumab‏ تشضتمل أمثلة مثبطات سيكلو أوكسيجيناز ]1 المفيدة على أليكوكسيب ‎calecoxib‏ فالديكوكسيب ‎cvaldecoxib‏ وروفيكوكسيب ‎rofecoxib‏ تشتمل ‎tial‏ 4 مثبطات قالب إنزيم ميتالوبروتيناز ‎(MMP) matrix |. metalloproteinase‏ المفيدة الموصوفة في 5 الطلب الدولي رقم 33172/96 و27583/96 منشور براءة الاختراع الأوروبي 2 منشور ‎seh‏ الاختراع الأوروبية 1004578؛ والطلبات الدولية أرقام
8. 0351698 3491898 34915/98 3376898 30566/98 ومنشور براءة الاختراع الأوروبية 606046 ومنشور براءة الاختراع الأوروبية 931 8 والطلبات ‎gall‏ أرقام 71990 2910/99 2889/99 29667/99 ‎Hsia (1999007675‏ براءة الاختراع الأوروبية 1786785( منشور براءة الاختراع الأوروبية رقم 1181017( المنشور الأمريكي رقم 20090012085 المنشور الأمريكي رقم 5863 949 المنشور الأمريكي رقم 5861 510 ومنشور براءة الاختراع الأوروبية 6 وجميعها تم دمجها في الطلب الحالي كمرجع في مجملها. تكون مثبطات قالب-إنزيم ميتالوبروتيناز 2 وقالب-إنزيم ميتالوبروتيناز 9 المفضلة هي تلك التي لها نشاط ضئيل أو منعدم لتثبيط قالب إنزيم ميتالويروتيناز -1. وتكون الأكثر تفضيلاً هي 0 التي تشبط بشكل انتقائي قالب-إنزيم ميتالويروتيناز 2 و/ أو أيه ام بي 9-818 بالنسبة إلى قالب-إنزيمات ميتالوبروتيناز الأخرى ‎og)‏ ام أيه بي 1-148 قالب إنزيم ميتالوبروتيناز-3؛ قالب إنزيم ميتالويروتيناز-4؛ قالب إنزيم ميتالويروتيناز-5؛ قالب إنزيم ميتالوبروتيناز -6» قالب إنزيم ميتالويروتيناز -7؛ قالب إنزيم ميتالويروتيناز -8؛ قالب إنزيم ميتالوبروتيناز -10؛ قالب إنزيم ميتالوبروتيناز -11» قالب إنزيم ميتالوبروتيناز -12؛ 5 وقالب إنزيم ميتالوبروتيناز-13). تشتمل الأمثلة المحددة من مثبطات قالب إنزيم ميتالوبروتيناز المفيدة في ‎CaaS‏ على أيه جي 3340-86 آر اوه ‎RO‏ 3555-32« وآر اس ‎RS‏ 0830-13. يمكن استخدام المركبات الحالية أيضاً في علاجات مشتركة مع عوامل مضادة للأورام ‎J fe (gyal‏ أسيمانان ‎cacemannan‏ أكلاروييسين ‎caclarubicin‏ ألديسسلوكين ‎caldesleukin ~~ 0‏ الامتوزاماب ‎«alemtuzumab‏ أليتريتينون ‎«alitretinoin‏ ألتررتامين ‎caltretamine‏ أميفوستين ‎camifostine‏ حمض أمينو ليفولينيك ‎<aminolevulinic acid‏ أمروييسين ‎<amrubicin‏ أمسياكرين ‎camsacrine‏ أناجريليد ‎canagrelide‏ اناستروزول ‎canastrozole‏ أيه ان سي ‎a}‏ أر ‎«(ANCER‏ أنسيتيم ‎¢ARGLABIN cancestim‏ تراي أكسيد أرسينيك ‎trioxide‏ 015606 بي أيه ام ‎BAM‏ 002 (78105٠040»؛‏ بيكساروتين ‎cbexarotene 5‏ بيكالوتاميد ‎cbicalutamide‏ بروكسوريدين ‎Cm lS cbroxuridine‏ ‎ccapecitabine‏ سللوملوكين ‎ccelmoleukin‏ سيتروليكس ‎ccetrorelix‏ كال لدريبين
«cytarabine ocfosfate ‏سيتارابين أوفوسفات‎ clotrimazole ‏كلوتريمازول‎ ccladribine ‏دينليوكين داي فيتوكسي‎ cdaclizumab ‏داكليزوماب‎ ((Dong-A) 3030 DA ‏دي أيه‎ ‏دالازيب‎ edexrazoxane ‏ديسلوريلين مناع:06:10» ديكسارزوكسان‎ cdenileukin diftitox ‏ديكسي ركالل_يفيرول‎ cdocosanol ‏دوكوساول‎ ¢docetaxel Ja ‏دوكيتاكس‎ dilazep ‏برومو‎ «doxorubicin ‏دوكسوروييسين‎ cdoxifluridine ‏دوك_يفلوريدين‎ cdoxercalciferol 5 ‏سيتارابين عصنطمتمابن» فقلكلورو‎ ccarmustine ‏كارموستين‎ cbromocriptine ‏كريبتين‎ ‏إترفيرون ألفا‎ CHIT ‏اتش أي تي‎ diclofenac ‏ديكلوفيناك‎ (fluorouracil ‏يوراسيل‎
‎cinterferon alfa‏ داونوروييسين ‎cdaunorubicin‏ دوكسورويبيسين ‎«doxorubicin‏ ترتينوين ‎ctretinoin‏ إديلفومسسين ‎cedelfosine‏ إدريكولوماب ‎cedrecolomab‏ إشل_ورنيقين ‎ceflornithine 0‏ إميتيفور ‎cemitefur‏ ايبيروسين ‎(pg) cepirubicin‏ بيتا ‎«epoetin beta‏ إيتويوسيد فوسفات ‎cetoposide phosphate‏ إكسيميستان ‎exemestane‏ إكسيسوليند ‎cexisulind‏ فابروزول ‎fadrozole‏ فبلجرامستيم ‎cfilgrastim‏ فينام_ترايد ‎«finasteride‏ ‏فلودارابين فوسفات ‎¢fludarabine phosphate‏ فورميستان ‎(formestane‏ فوتيموستين ‎fotemustine‏ نترات جاليوم ‎cgallium nitrate‏ جيمسيتابين ‎(gemcitabine‏ جيمتوزوماب زوجاميسين ‎cgemtuzumab zogamicin‏ توليفة جيميراسيل ‎[gimeracil‏ أوتيراسيل ‎foteracil‏ تيجافور ‎ctegafur‏ جليكويين ‎cglycopine‏ جوسيربلين ‎cgoserelin‏ هيبتابلاتين ‎cheptaplatin‏ موجهة الغدد التناسلية المشيمائية البشرية ‎human chorionic‏ ‎«gonadotropin‏ بروتين جنيني ‎Lal‏ الإنسان الجنين ‎fetal alpha fetoprotein‏ صمصسطل حمحض إباتدرونيك ‎¢ibandronic acid‏ إداروبيسين ‎cidarubicin‏ (إيميكومود»؛ إنرفيرون
‎interferon 2-افلا ‏الفاء الطبيعية»؛ إنرفيرون‎ interferon ‏إنرفيرون‎ cinterferon alfa ‏الفا‎ 0 interferon alfa-2b ‏إترفيرون الفا-82‎ interferon alfa-2a ‏إترفيرون القفا-2م‎ calfa-2 «interferon alfa N3 ‏إترفيرون ألفا-‎ «interferon alfa-N1 N1-Lall ‏إنرفيرون‎ ‏الطبيعية؛‎ cinterferon alpha Wall ‏إترفيرون‎ cinterferon alfacon-1 1 ‏إترفيرون ألفاكون-‎
‏إنرفيرون ‎cinterferon beta Liu‏ إنرفيرون بيتا-1م»؛ إنرفيرون بيتا-81 إنرفيرون ‎Lalas‏
‎interferon gamma 5‏ إترفيرون جاما الطبيعية-81؛ إنرفيرون جاما-81؛ انترنلوكين ‎interleukin‏ -1 بيقتاء أيودينجوان ‎«jobenguane‏ إرينوتيكان 1100160 إرسوجلادين leflunomide ‏ليفونوميد‎ «LC 9018 (Yakult) <lanreotide ‏لاتيروتيد‎ ¢irsogladine detrozole ‏يتروزول‎ <lentinan sulfate ‏لينتينان كبريتات‎ dJenograstim ‏لينوجراستيم‎ ‏ليويروريلين مناع1600:01؛‎ leukocyte alpha interferon ‏انترفيرون ألفا للكريات البيضاء‎ ‏لويابلاتين‎ diarozole ‏لياروزول‎ fluorouracil ‏فلورو يوراسيل‎ + levamisole ‏الليفاميزول‎
‎clobaplatin 5‏ لونيدامين ‎dJonidamine‏ فاستاتين ‎clovastatin‏ ماسويروكول 2014:0010601؛ ميلارسوبول ‎emelarsoprol‏ ميتوكلوبراميد ‎Ogi wad) cmetoclopramide‏ ‎cmifepristone‏ ميلتيفوسين ‎cmiltefosine‏ ميريموستيم ‎Alu cmirimostim‏ الحمض النووي الريبوزي مزدوج غير متطابقة؛ ميتوجوازون ‎emitoguazone‏ ميتولاكتول ‎cmitolactol‏ ميتوكسانترون ‎cmitoxantrone‏ مولجراموستيم ‎emolgramostim‏ نافاربلين ‎cnafarelin 0‏ النالوكعسون ‎naloxone‏ + بنتازوسين ‎cpentazocine‏ نارتوجراسسيويم صناكةع02710» تنيدابلاتين ‎<nedaplatin‏ نيلوتاميد ‎nilutamide‏ نوسكابين عمصامرمعيم0؛ بروتين تحفيز الكريات الحمراء جديد ‎NSC «novel erythropoiesis stimulating protein‏ 631570 أوكتريوتيد ‎«octreotide‏ أومربلفيكين ‎coprelvekin‏ أوساتيرون ‎cosaterone‏ ‏أوكزالبلاتين ‎oxaliplatin‏ باكليتاكسيل ‎epaclitaxel‏ حمض باميدرونيك ‎pamidronic‏
‎cacid 5‏ بيجاسبراجاز ‎cpegaspargase‏ انترفيرون ألفا-82 كبير ‎«peginterferon alfa-2b‏ بنتوزان بولي كبريتات صوديوم ‎polysulfate sodium‏ 000+ بنتوستاتين ها060105 بيكيباتيل ‎«pirarubicin (png hm epicibanil‏ أجسام مضادة للخلية التوتية بالأراتئب عديدة النسيلة ‎rabbit antithymocyte polyclonal antibody‏ بولي إيثيلين جليكول إنرفيرون القا -2م ‎ethylene glycol interferon alfa-2a‏ بورفيمير
‎craltitrexed ‏رالتيتريكسيد‎ craloxifene ‏رالوكسيفين‎ <porfimer sodium ‏صوديوم‎ 20 cetidronate ‏إتيدرونات‎ 186 Re rhenium ‏الرنتيوم‎ crasburiembodiment ‏راسووركاز‎ ‏سماريوم‎ cromurtide ‏رومورتيد‎ erituximab ‏ريتوكسيماب‎ «RIT retinamide ‏ريتيناميد‎ ‎csargramostim ‏سارجرامو تيم‎ clexidronam ‏لبكسيدرونام‎ (Sm 153) samarium
‏سلؤزوفيران ‎csizofiran‏ سوبوزوكسان ‎¢sobuzoxane‏ سوتيرمين ‎¢sONErMin‏ سترونتيوم -
‎ctasonermin ‏تأاسوتيرمين‎ csuramin ‏سورامين‎ ¢strontium-89 chloride ‏كلوريد‎ 89 5 ‏تيموزولوميد‎ ctemoporfin ‏تيمويبروفين‎ ctegafur ‏تيجافور‎ ctazarotene ‏تازاروتين‎
‎ctemozolomide‏ تينيبوسيد 100100510 تقرا كلورو ديكا أوكسيد ‎ctetrachlorodecaoxide‏ ثاليدومايد ‎thalidomide‏ ثيمالفاسين ‎cthymalfasin‏ ثيرو ترويين ‏ألفا ‎thyrotropin alfa‏ توبوتيكان ‎topotecan‏ توريميفين ‎ctoremifene‏ توسيتوموماب- يود ‎tositumomab-iodine‏ 131 تراستوزوماب ‎ctrastuzumab‏ تبروسطان ‎ctreosulfan‏ ‏5 ترتينوين ‎ctretinoin‏ تريلوستان ‎ctrilostane‏ تراي ميتريكسات ‎etrimetrexate‏ تراي بترولين ‎dtriptorelin‏ عامل نخر الورم ألا ‎ctumor necrosis factor alpha‏ الطبيعية؛ أوبينيميكس ‎cubenimex‏ لقاح سرطان المثانة ‎«bladder cancer vaccine‏ لقاح ‎vaccine‏ ‎(Maruyama‏ لقاح ناتج تحليل ورم ميلاتيني ‎cmelanoma lysate vaccine‏ فالروبيسين ‎evalrubicin‏ فيرتيبورفين ‎everteporfin‏ فينتورلبين ‎«VIRULIZIN «vinorelbine‏ زيبنو ستاتين ستيمالمير ‎of czinostatin stimalamer‏ حمض زوليدروتيك ‎«zoledronic acid‏ أباربليكس ‎(Aeterna) AE 941 <abarelix‏ « أمباموستين ‎cambamustine‏ قليل النيوكليتيد مضاد ‎bcl-2 «antisense oligonucleotide ysr— Sl‏ (مامعءه) ‎APC‏ 8015 ‎(Dendreon)‏ سيتوكسيماب ‎cetuximab‏ ديسيتابين ‎decitabine‏ ديكسا مينوجلوتيثيميد ‎«dexaminoglutethimide‏ ديازيكون ‎«diaziquone‏ إيه ال ‎¢(Elan) 532 EL‏ إيه ام ‎EM‏ ‎(Endorecherche) 800 5‏ » إتيل أوراسيل ‎ceniluracil‏ أيتاتنيدازول ‎cetanidazole‏ فينربتينئيد ‎filgrastim 5001 «fenretinide‏ (مععسم)ء فلوقيسترانت ‎cfulvestrant‏ جالوسبيتابين ‎gene ‏علاج جيني‎ «gastrin 17 immunogen 17 ‏جين مناعي جاسترين‎ ¢galocitabine ‏عامل محاكاة الخلية الكروية بالخلية الملتهمة بالقولون‎ ¢(Vical) HLA-B7 therapy ‏هيستامين داي هيد روكلوريد‎ granulocyte macrophage colony stimulating factor ¢ibritumomab tiuxetan ‏إيبريتوموماب تيوكسيتان‎ histamine dihydrochloride 0 ‏إنترليوكين -2؛ إيبروكسيفين‎ (Cytran) 862 IM ‏أي ام‎ cilomastat ‏إيلوماستات‎ ‏لينتوزوماب‎ deridistim ‏لبرديس تيم‎ ((Milkhaus) 200 LDI ‏ال دي أي‎ «iproxifene
Japan Pharmaceutical ( MAb ‏السرطان‎ ¢(Biomira) CA 125 MAD ‏طممسصتصعتا‎ ‎CRC ( 105AD7 MAb ¢(Medarex) HER-2 and Fc MAb «(Development ‎(Technology 5‏ نوع نظير ‎(Trilex) CEA MAD «idiotypic‏ نوع نظير؛ 1711-1 يود ‎¢(Techniclone) MAb 131‏ موسين > يتريوم 90 ‎MAD‏ متعدد الشكل بطاني
¢marimastat ‏ماريماستات‎ ¢(Antisoma) polymorphic epithelial ~~ mucin-yttrium 0 motexafin ‏موتيكسافين جادولينيوم‎ cmitumomab ‏ميتوموماب‎ cmenogaril ‏مينوجاريل‎ ‎«nolatrexed ‏نالوتريكسيد‎ nelarabine ‏نيلارابين‎ ¢(Galderma) MX 6 <gadolinium ‏بورفيرومايسين‎ cpemetrexed ‏بيميتربكسيد‎ cpegvisomant ‏بيجفيزومانت‎ P 30 ‏بروتين‎ ‎crubitecan ‏روبيتيكان‎ ¢«(Shire) RL 0903 ¢prinomastat ‏بربنوماستات‎ cporfiromycin 5 ‏حمض‎ sodium phenylacetate ‏فينئيل أسيتات الصوديوم‎ csatraplatin ‏ساترابلاتين‎ ‎5416 SU ‏اس يو‎ ¢(SR Pharma) SRL 172 «sparfosic acid ‏سابروفوسيك‎ ‎«tetrathiomolybdate ‏تترا ثيوموليبدات‎ ¢(Tanabe) 077 TA ‏تي أيه‎ ¢«(SUGEN) ‏إيتيوبوريورين إيثيل قصدير‎ cthrombopoietin ‏ترمبوبيونتين‎ ¢thaliblastine ‏ثاليبلاستين‎ ‎cancer vaccine ‏لقاح السرطان‎ ctirapazamine ‏لبط عن؛ تيرابازامين‎ etiopurpurin 0 ‏لقاح‎ (New York University) melanoma vaccine ‏لفاح ورم ميلاتيني‎ ¢(Biomira) ‏لقاح ورم ميلانيني‎ ¢(Sloan Kettering Institute) melanoma vaccine ‏ورم ميلانيني‎ ‏لقاح‎ «(New York Medical College) melanoma oncolysate vaccine ‏حال الورم‎
Royal ) viral melanoma cell lysates vaccine ‏نواتج تحليل خلية ورم ميلانيني فيروسي‎ ‎(Newcastle Hospital ~~ 5‏ ؛ أو قالسويودار ‎.valspodar‏ ‏يمكن استخدام مركبات الاختراع أيضاً مع مثبطات مستقبل عامل النمو البشروي الوعائي. يمكن استخدام المركبات الأخرى التي تم وصفها في براءات الاختراع ومنشورات براءات الاختراع التالية في علاج مجمع: براءة الاختراع الأمريكية رقم 6.258.812؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 0105091/2003؛ براءة الاختراع الدولية رقم 37820/01؛ براءة 0 الاختراع الأمريكية رقم 6.235.764 براءة الاختراع الدولية رقم 32651/01؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 6.630.500 براءة الاختراع الأمريكية رقم 6.515.004؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 6.713.485 براءة الاختراع الأمريكية رقم 5.521.184 براءة الاختراع الأمريكية رقم 5.770.599 براءة الاختراع الأمريكية رقم 5.747.498؛ براءة الاختراع الدولية رقم 68406/02؛ براءة الاختراع الدولية رقم 66470/02؛ براءة الاختراع الدولية رقم 55501/02؛ براءة الاختراع الدولية رقم 05279/04؛ براءة الاختراع الدولية رقم 07481/04؛ براءة الاختراع الدولية رقم 07458/04؛ براءة الاختراع الدولية رقم
4 براءة الاختراع الدولية رقم 59110/02؛ براءة الاختراع الدولية رقم 9 براءة الاختراع الدولية رقم 59509/00؛ براءة الاختراع الدولية رقم 9 باراءة الاختراع الأمريكية رقم 5.990.141؛ براءة الاختراع الدولية رقم 0م.) ويراءة الاختراع الدولية رقم 02871/00.
في بعض التجسيدات؛ تشتمل التوليفة على تركيبة الاختراع الحالي في توليفة مع عامل مضاد لتولد الأوعية واحد على الأقل. تكون العوامل متضمنة؛ بدون حصر؛ تركيبات كيميائتية محضرة بشكل تخليقي في المعمل؛ أجسام مضادة ‎cantibodies‏ مناطق ربط مستضد ‎cantigen binding regions‏ نيوكليوتيدات إشعاعية ‎radionuclides‏ وتوليفات ومترافقات منها. يمكن أن يكون عامل عبارة عن عامل مساعد اوندمعة؛ عامل مضاد
‎antagonist 0‏ معدل تفارغي ‎«allosteric modulator‏ عامل سام ‎toxin‏ أو بعموم أكثرء يمكن أن ‎as‏ على تثبيط أو تحفيز أهدافها (على سبيل المثال» تنشيط أو تثبيط مستقبل أو إنزيم)؛ وبالتالي تعزيز موت الخلية أو تقييد نمو الخلية. ‎Jai‏ العوامل المضادة لتولد الأوعية النموذجية على ‎«(IMC-C225) ERBITUX™‏ عوامل تثبيط مستقبل نطاق الكيناز ‎(KDR) kinase ~~ domain receptor‏ (على سبيل ‎(JUAN 5‏ مناطق ربط أجسام مضادة ومستضد ترتبط بصفة خاصة بمستقبل نطاق الكيناز)» عوامل مضادة ‎Jalal‏ النمو البطاني الوعائي ‎vascular endothelial growth‏ ‎(VEGF) factor‏ (على سبيل ‎(JU)‏ مناطق ربط أجسام مضادة أو مستضد تربط بصفة خاصة عامل النمو البطاني الوعائي؛ أو مستقبلات عامل النمو البطاني الوعائي قابلة للذويان أو منطقة ربط ترابطية منها) مثل “81785871777 أو عامل النمو البطاني 0 الوعاني-*77م18؛ وعوامل مضادة لمستقبل عامل النمو البطاني الوعائي (على سبيل المثال» مناطق ربط أجسام مضادة أو مستضد ترتبط بصفة خاصة بها)؛ عوامل تثبيط مستقبل عامل النمو البشروي (على سبيل ‎(JU‏ مناطق ربط أجسام مضادة أو مستضد ترتبط بصفة خاصة ‎Vectibix J— (Lg‏ (بانيتوموماب ‎IRESSA™ ¢(panitumumab‏ (جيفيتينيب ‎TARCEVAT™ «(gefitinib‏ (إيرلوتينيب ‎«(erlotinib‏ عوامل مضادة ل ‎Angl 5‏ ومضادة ل ‎le) Ang2‏ سبيل المثال؛ مناطق ريط أجسام مضادة أو مستضد بصفة خاصة ترتبط بها أو بمستقبلاتهاء على سبيل المثال» ‎o(Tie2/Tek‏ وعوامل تثبيط
كيناز مضادة ل 1162 (على سبيل ‎(JU)‏ مناطق ربط أجسام مضادة أو مستضد ترتبط بصفة خاصة بها). يمكن أن تشتمل التركيبات الصيدلانية من الاختراع الحالي ‎Lad‏ ‏على واحد أو أكثر من العوامل (على سبيل المثال؛ أجسام مضادة؛ مناطق ربط مستضد؛ أو مستقبلات قابلة للذويان) ‎Joys‏ بصفة خاصة ‎Jai fig‏ نشاط عوامل النموء مثل عوامل مضادة لعامل نمو الخلية الكبدية ‎(HGF) hepatocyte growth factor‏ (معروفة أيضاً بعامل :58002)؛ ومناطق ربط أجسام مضادة أو مستضد تريط بصفة خاصة مستقبلها ‎."c-met’‏ ‏تشضتمل العوامل المضادة لتولد الأوعية الأخرى على عوامل مضادة ‎«Campath‏ ‏إنترلوكين-8» بي-اف جي اف 8-5015 ‎c.Ceretti et al) Tek‏ المنشور الأمريكي رقم 0 0162712/2003؛ براءة الاختراع الأمرريكية رقم 6.413.932( عوامل مضادة ل تي دبليو إيه أيه كي ‎TWEAK‏ (على سبيل المثال» بصفة خاصة تربط مناطق ربط أجسام مضادة أو مستضد؛ أو عوامل مضادة لمستقبل ‎TWEAK‏ قابلة للذويان؛ انظن؟ ‎Wiley‏ ‏براءة الاختراع الأمريكية رقم 6.727.225( نطاق ديستينتيجرين ‎distintegrin‏ أيه دي أيه ام ‎ADAM‏ لمقاومة ربط الإنتجرين بمركباته الترابطية ‎et al)‏ #«ماع0ة.؛ المنتشور 5 الأمريكي رقم 0042368/2002)؛ بصفة خاصة ربط مستقبل مضاد ل تن و/ أو ‎hls‏ ربط أجسام مضادة أو مستضد مضادة لإفرين ‎ephrin‏ (براءات الاختراع الأمريكية ‎As)‏ ¢5.981.245 ¢5.728.813 5.969.110؛ ¢6.596.852 6.232.447؛ 4 وأعضاء عائلة براءات الاختراع منها)؛ وعوامل مضادة لعامل نمو مشتق من الصفيحات الدموية عماعة] ‎Jw le) 55-)0067( platelet-derived ~~ growth‏ 0 المثال؛ بصفة خاصة ربط مناطق ربط أجسام مضادة أو مستضد) بالإضافة إلى مناطق ريط أجسام مضادة أو مستضد بصفة خاصة ترتبط بمركبات ترابطية ‎ligands‏ عامل نمو مشتق من الصفيحات الدموية-313, وعوامل تثبيط كيناز مستقبل عامل نمو مشتق من الصفيحات الدموية (على سبيل المثال؛ مناطق ربط أجسام مضادة أو مستضد ترتبط بصفة خاصة بها). 5 تتضمن عوامل مضادة لتكون الأوعية/ مضادة للورم الإضافية: 80-7784 ‎(Pfizer)‏ ‎¢(USA‏ سيلينجيتيد ‎¢(EPO 770622 «Germany «Merck KGaA).cilengitide‏
¢(USA «Gilead Sciences) «pegaptanib octasodium ‏بيجابتاتنيب أوكتا صوديوم‎
US «USA Celgene) «<M-PGA ¢(UK <BioActa) «<Alphastatin ‏ألفاستاتين‎ ‏إماكساتيب‎ (US 5892112 «USA ¢Arriva) ¢ilomastat ‏)؛إيلومستات‎ 1 «Novartis) ¢vatalanib ‏قاتالإنيسب‎ ¢(US 5792783 «USA «Pfizer) <emaxanib ‘(USA ¢EntreMed) «2-methoxyestradiol ‏مينؤكسي إسترديول‎ -2 ¢(Switzerland 5 <Alcon) canecortave acetate ‏أسيتات‎ Lal ‏؛‎ (Ireland ¢Elan) «TLC | ELL-12 «Cephalon) ¢7055-CEP ‏سي إيه بي‎ ¢(USA ¢<Amgen) «D148 Mab— Ll ¢(USA ‏مضاد لتكوّن‎ :DAC ‏دي أيه سي‎ (Netherlands «Crucell) «Vn ~~ Mab ‏مضاد ل‎ ¢(USA
InKine ) «Angiocidin ‏أنجيوسيدين‎ ¢(Canada «ConjuChem) ‏الأوعية‎ ‎¢(USA «Pharmaceutical 0‏ كي ام 2550-1904 ‎¢(Japan Kyowa Hakko)‏ اس يو ‎¢(USA «Pfizer) 0879-11‏ سي جي بسي 9787-00 ‎«Novartis)‏ ‎¢(EP 970070 <Switzerland‏ تقنية أرجنت ‎YIGSR- ¢(USA ¢Ariad) ARGENT‏ ‎¢(UK «BioActa) <E ‏شظية فيبروجين-‎ ¢(USA Johnson ~~ and ~~ Johnson) «Stealth
Encysive ) «1635-TBC ‏تي بي سي‎ ¢(UK «Trigen) ‏متبط تكؤن الأوعية؛‎ ‎~ABT ‏؛ أيه بي تي‎ (USA (Pfizer) 236-506 ‏اس سي‎ ¢(USA «Pharmaceuticals 5 ‏مقبط تكؤن‎ ¢(USA «EntreMed) «Metastatin ‏ميتاستاتين‎ ¢(USA Abbott) ‏7؛‎ ‏مينوكسي‎ -2 ¢(Japan «Sosei) ¢maspin ‏ماسين‎ ¢(Sweden <Tripep) ‏الأوعية‎ ‎«00-68203-ER ‏58نا)؛ إيه أر‎ «Oncology Sciences Corporation) ‏إستراديول‎ ‎«Tsumura) 93-12 ¢(USA «Lane Labs) «Benefin ‏بينيفين‎ ¢(USA (VAX) «111142-FR ‏اف آأر‎ ¢(Japan Takeda) <«1120-TAN ‏سي أيه ان‎ (Japan 20 «RepliGen) 4 platelet factor ‏عامل الصفائح‎ ¢(JP 02233610 Japan <Fujisawa) ¢(Denmark ¢Borean) ‏نمو بطاني وعائي؟‎ Jalal ‏عامل مضاد‎ ¢(EP 407122 (USA ‏مثبطات تولد الأوعية الدموية‎ ¢(USA «Genentech) «(pINN) ‏بيفاسيزوماب‎ ‎«Exelixis) «647 XL ¢(USA Exelixis) 784 XL ‏كس ال‎ ¢(USA «SUGEN)
Applied ( ‏الجيل الثاني؛‎ calphaSbeta3 integrin 3 ‏بيتا‎ 5 Lall ‏إنتجرين‎ (MAD ‏؛‎ (USA 5 ‏علاج جيني؛ اعتلال الشبكية‎ (USA Medlmmune 9 USA «Molecular Evolution enzastaurin ‏إنزاستورين هيدرو كلوريد‎ ¢(UK «Oxford BioMedica) «retinopathy
USA Cephalon) «CEP 7055 ¢(USA Lilly) «(USAN) hydrochloride
Genoa Institute of Cancer ( 1 BC ‏بي سي‎ ¢(France «Sanofi-Synthelabo ‏عامل مضاد لعامل‎ ¢(Australia «Alchemia) de YI ‏مقبط تكؤن‎ ¢(Italy «Research
BPI ‏لتكوّن الأوعية مشتق من‎ al cas ‏؛‎ (USA Regeneron) ‏النمو البطاني الوعائي‎ 5 ‏سيلينجيتيد‎ ¢(Australia «Progen) «88 ‏بسي أي 1ط‎ ‘(USA <XOMA) «BPI; 1 «Germany «Munich ~~ Technical . University ¢German «Merck ~~ KGaA) «(pINN) ¢«(INN) ‏سيتوكسيماب‎ ¢(USA «Scripps Clinic and Research Foundation
AS ‏أيه اس‎ ¢(Japan ‏(مامصمعتيف‎ «8062 AVE ‏؛ أيه اف إيه‎ (France ¢Aventis) 292 SG ‏اس جي‎ (New Zealand «Cancer Research Laboratory) «1404 0 ‏أيه‎ ¢(USA «Boston Childrens ~~ Hospital) «Endostatin ‏إندوستاتين‎ ¢(USA «Telios)
Boston Childrens ) <ANGIOSTATIN ¢(USA ¢Attenuon) 161 ATN ‏تي ان‎ ‘(USA «Boston Childrens ~~ Hospital) ‏ميثوكسي إستراديول»‎ -2 ¢(USA <Hospital
Angiogene ) «6126 ZD ¢(UK AstraZeneca) «6474 ZD ‏زيددي‎ ‎«9935 AZD ¢(USA «Praecis) «2458 PPI ‏؛بيبي أي‎ (UK «Pharmaceuticals 5 ¢«(pINN) ‏قاتالإزيبمسلب‎ ¢(UK ¢AstraZeneca) «2171 AZD ¢(UK ¢AstraZeneca) ‏مثبطات مسار عامل الأنسجة‎ ¢(Germany «Schering AG s Switzerland «Novartis) pegaptanib ‏بيجابتانيب‎ ¢(USA <EntreMed) «tissue factor ~~ pathway inhibitors
Yonsei ) «xanthorrhizol ‏زانتتوريزول‎ ¢(USA «Gilead Sciences) «(Pinn) ‏لقاح؛ بأساس جيني؛ عامل النمو البطاني الوعائي-2؛‎ ¢(South ~~ Korea «University 0 «Supratek) «SPV5.2 ¢(USA «Scripps ~~ Clinic and ~~ Research ~~ Foundation) ‎¢(USA University of California at San Diego) «SDX 103 ¢(Canada‏ بي اكس ‎Opis 155 4(USA <EntreMed) <METASTATIN ¢(USA <ProlX) «478 PX‏ ‎¢(USA «SUGEN) «6668 SU ¢(USA «Harvard University) 1 troponin‏ أوه ككس أي ‎¢(USA «OXiGENE) 4503 OXI‏ م-جوانيدينات ‎co-guanidines‏ ‎¢(USA «Dimensional ~~ Pharmaceuticals)‏ موتويورامين ‎British ~~) «C motuporamine‏
«Celltech Group) «791 CDP ‏سي دي بي‎ ¢(Canada «Columbia University «Eisai) 7820 E ¢(UK ¢GlaxoSmithKline) «(pINN) atiprimod dg anil (UK 941 AE ‏أيه إيه‎ ¢(USA «Harvard ~~ University) «381 CYC ‏سي واي سي‎ (Japan ‏متبط منشط لتكؤّن‎ ¢(USA <EntreMed) ‏لقاح؛ تولد الأوعية؛‎ ¢(Canada Aeterna) «Dendreon) curokinase plasminogen activator inhibitor ‏البلازما أوروكيناز‎ 5 ‏اتش أي اف-‎ al hdc ¢(USA ‏(عنامصاء11»‎ «(pINN) oglufanide ‏؛ أوجلوفاتيد‎ (USA ¢(USA Cephalon) «5214 CEP ‏سي إيه بي‎ ¢(UK «Xenova) ‏ألفاء‎ HIF-1 1 ‎¢(Germany «Bayer) «2622 BAY RES‏ أتجيوسيديدين؛ ‎(USA ¢InKine)‏ فى ‎¢(USA «Angstrom)‏ كي ‎Korea Research Institute of Chemical ) «31372 KR J‏ ‎¢(UK «GlaxoSmithKline) «2286 GW ‏جي دبليو‎ ¢(South Korea «Technology 0 ¢(USA «Pfizer) «868596 CP ¢(France «ExonHit) «0101 EHT ‏اتش تي‎ 4 786034 ¢(USA Pfizer) 547632 CP ¢(USA OSI) 564959 CP ‏نظام‎ ¢(Japan «Kirin Brewery) 633 KRN ‏كي آر ان‎ {(UK «GlaxoSmithKline) ‏مينثوكسي‎ -2 dintraocular ‏داخل العين‎ cdrug delivery system ‏توصيل عقار‎ ‎«Maastricht University) <anginex ‏أنجينيكس‎ ¢(USA «EntreMed) ‏إستراديول»‎ 5 «Abbott) 510 ABT ‏أيه بي تي‎ ¢(USA «Minnesota University s «Netherlands «VEGI ‏في —4 جي أي‎ (Switzerland «Novartis) <993 AAL ‏؛ أيه أيه ال‎ (USA
National Institute On) ‏متبطات ألفا-عامل نخر الورم؛‎ ¢(USA «ProtecomTech) ‎«518 ABT ¢(SUGEN USA 5 USA «Pfizer) «11248 SU ¢(USA «Aging «S-3APG ¢(China «Yantai Rongchang) 16711 ‏وي اتش‎ ¢(USA «Abbott) 0 ‏مستقبل نطاق‎ MAD ¢(USA <EntreMed 3 USA «Boston Childrens Hospital)
Protein) «alpha betal ‏ألفا5ك بيتا1‎ «MAb ¢(USA ImClone Systems) ¢ LS) ‎«UK «Celltech Group) ‏مثبط كيناز مستقبل نطاق الكيناز؛‎ ¢(USA Design
South ~~ Florida ( 116 GFB ‏جي اف بي‎ ¢(USA «Johnson and Johnson «Sankyo) «706 CS ‏سي س‎ (USA (Yale University s USA «University 5
Arizona State ) ‏أولي؛‎ A4 combretastatin ‏عقار كومبرستاستين‎ ¢(Japan
BAY ¢(Canada IBEX) «AC chondroitinase ‏كوندروبتيناز‎ ¢(USA «University
Harvard ) 1470 AGM ‏جيام‎ a (Germany Bayer) «2690 RES «13925 AG ‏جي‎ 41 ¢(USA ¢TAP Japan «Takeda «USA «University
University of ) <Tetrathiomolybdate ‏تترا ثيوموليبدات‎ ¢(USA <Agouron) (USA «Wayne State University) 100 GCS ‏جي سي اس‎ ¢(USA Michigan 5
Chong Kun ) 732 CKD ‏سي كي دي‎ ¢{(UK ¢Ivy Medical) 247 CV ‏سي في‎ ¢(UK Xenova) ‏عامل نمو بطاني وعائي؟‎ (MAD ¢(South Korea «Dang «13577 RG ¢(Japan «Nippon Shinyaku) «(INN) irsogladine ‏إيرسوجلادين‎ ‏سوكوالامين‎ ¢(Germany «Wilex) «360 WX (oS) 5 ls ¢(France ¢<Aventis) ¢(USA «Sirna) «4610 RPI ‏بسي أي‎ JV ‏58نا)؛‎ «Genaera) «(pINN) ‏عمنسملمسو؟‎ 0 ‏لتقمل‎ ¢heparanase ‏مثبطات هيبارإاناز‎ ¢(Australia <Marinova) ‏علاج للسرطان؛‎
Emory ) «Honokiol ¢(South Korea ¢Kolon) 3106 KL ‏كي ال‎ ¢(Tsrael ‏غلا‎ Angio ¢(Germany «Schering ~~ AG) «CDK ZK ‏زيد كي‎ ¢(USA «University
Schering ‏و‎ «Switzerland «Novartis) 229561 ZK ¢(Germany «Schering AG)
VGA ‏في جي أيه‎ ¢(USA <XOMA) 300 XMP ‏اكس ام بي‎ ¢(Germany <AG 5 ‏معدلات مستقبل عامل النمو البطاني الوعائي؛‎ ¢(Japan Taisho) «1102 «2—cadherin (SVE ‏عوامل مضادة ل في إيه‎ (USA Pharmacopeia)
National Institutes of ( «Vasostatin ‏فازوستاتين‎ ¢((USA «ImClone Systems) «Tsumura) <93 TZ ¢(USA «ImClone Systems) «Flk-1 ‏لقاح؛‎ ¢(USA «Health ‏58نا)؛ اف ال تي 11 111 قابل‎ Beth Israel ~~ Hospital) <TumStatin ¢(Japan 0 ¢(USA Merck and Co) «(I ‏للذويان مقتطع (مستقبل عامل نمو بطاني وعائي‎ ‏و مشبط ثرومبوسوندين‎ ¢(USA Regeneron) ¢Tie-2 ‏مركبات ترابطية‎ «Education and Research Foundation ¢Allegheny Health) «1 thrombospondin (USA ‏بدون حصر على كلوروكوين‎ cAutophagy ‏تشتمل المثبطات ذات الالتهام الذاتي‎ 25 ‏هيدروكسي كلورو كوين‎ (3- methyladenine ‏مبقيل أدينين‎ -3 «chloroquine
‎(Plaquenil™) hydroxychloroquine‏ » بافيلوميسين ‎(TA‏ 5- أمينتو -4- إيميدازول كريوكساميد ريبوسيد ‎bafilomycin Al, 5-amino-4- imidazole carboxamide riboside‏ ‎((AICAR)‏ حمض أوكادايك ‎cokadaic acid‏ سموم طحلبية كابتة للالتهام الذاتي ‎autophagy-suppressive algal toxins‏ حيث تثبط فوسفاتازات البروتين ‎protein‏ ‎phosphatases 5‏ من النوع 2ه أو النوع 1؛ نظائر من أدينوزين مونوفوسفات ‎cyclic (ala‏ ‎(CAMP) adenosine monophosphate‏ وعقاقير حيث ترفع مستويات أدينوزين مونوفوسفات حلقي مثل أدينوسين»؛ ال واي ‎204002LY‏ 617-ميركابتوبورين رببوسيد ‎<N6-mercaptopurine riboside‏ وقينبلاستين ع9100ة71001. بالإضافقة لذلك» يكن استخدام عقاقير مضادة لاتجاه النسخ أو الحمض النووي الريبوزي القصير المتداخل ‎(siRNA) short-interfering ribonucleic acid 0‏ حيث تشبط التعبير الوراثي لبروتينات تتضمن بدون حصر 8705 ‎Cun)‏ تكون مشاركة في الالتهام الذاتي)؛ أيضاً. تشتمل المركبات/ العوامل الفعّالة صيدلانياً الإضافية التي يمكن استخدامها في معالجة السرطانات ‎ally‏ يمكن استخدامها في توليفة مع واحد أو أكثر من مركبات الاختراع الحالي على: إبوبتين ألفا ‎¢epoetin alfa‏ داربيويوبتين ألفا ‎¢tdarbepoetin alfa‏ بانيتوموماب ‎tpanitumumab‏ بيجفيلجرامتيم ‎¢pegfilgrastim‏ باليفيرمين ‎¢palifermin‏ ‏فيلجرامتيم ‎¢filgrastim‏ ديتوسوماب ‎¢tdenosumab‏ أنسيستيم 0 أيه ام جبي ‎AMG‏ 102؛ ‎AMG ¢386 AMG‏ 479؛ ‎AMG‏ 655؛ ‎AMG ¢745 AMG‏ [95؛ ‎AMG 5‏ 706( أو ملح مقبول صيدلانياً منها. في تجسيدات معينة»؛ يتم إعطاء تركيبة مقدمة في هذه الوثيقة بشكل مشترك مع عامل 0 علاجي كيميائي. يمكن أن تشتمل العوامل العلاجية الكيميائية المناسبة على؛ منتجات طبيعية مثل قوليدات قينكا ‎alkaloids‏ 8 (على سيبيل المثال؛ قينبلاستين ‎cvinblastine‏ قينكررستين ‎vincristine‏ وقينوربلبين ‎¢(vinorelbine‏ باكليتاكسيل؛ إبيديبو دوفيلوتوكسينات ‎epidipodophyllotoxins‏ (على سييل المثال؛ إتوبوسيد وتيتيبوسيد)ء مضادات حيوية ‎daw lo)‏ المثال؛ داكتينوميسين ‎dactinomycin‏ (أستينوميسين م ‎D 25‏ عهلبصمصناءة)»؛ داونورويسين ‎cdaunorubicin‏ دوكسورونيسين ‎«doxorubicin‏ ‏وإداروبيمسين ‎(idarubicin‏ ؛» أنثراس_يكلينات ‎canthracyclines‏ ميتوكس_اتترون
0110717016 بليوميسينات ‎cbleomycing‏ بليكاميمسين ‎plicamycin‏ (ميتراميسسين ‎«(mithramycin‏ ميتوميسين ‎emitomycin‏ إنزيمات (على سبيل المقال» ,1- أسباراجيناز ‎L-asparaginase‏ حيث تقوم بالأيض الجهازي ل ,1-أسباراجين ‎L-asparagine‏ وتحرم الخلايا التي ليس لديها قدرة على تخليق الأسباراجين ‎asparagine‏ الخاص بها)؛ عوامل
مضادة للصفائح ‎antiplatelet agents‏ عوامل ألكلة مضادة للتكاثر/ مضاداة ‎Jie pall‏ نيتروجين خردل ‎(He)‏ سبيل المثال؛ ميكلوريثامين» سيكلو فوسفاميد ونظائر» ميلالان؛ وكلورامبوسيل) إيثيلينيمينات وميثيل ميلامينات (على سبيل المثال» هكسا أميثيلميلامين وثيوتيبا)؛ مثبطات ‎CDK‏ (على سبيل المثال؛ سيليسيليب ‎eseliciclib‏ يو سي ان ‎“UCN‏ ‏05-0144681 بي دي ‎0332991-PD‏ ديناسيسيليب ‎«dinaciclib‏ 27-00 أيه
تي -7519 103286638 و5011727965)؛ ألكيل سلفونات ‎alkyl sulfonates‏ ‎lo)‏ سبيل المثال؛ بوسولفان ‎¢(busulfan‏ تيتروزو يوريا ‎nitrosoureas‏ (على سبيل المثال؛ كارموستين ‎(BCNU) carmustine‏ ونظاتئر ؛ وستريبتوزوسين ‎¢(streptozocin‏ ‏ترازينات- داكاريازينين ‎trazenes-dacarbazinine‏ (©011)؛ مضادات التكاثر/ مضادات أيضية مضادة للتفتل مثل نظائر حمض فوليك ‎folic acid‏ (على سبيل المثال؛ ‎Sse‏
5 تريكسات) نظائر بيريميدين ‎pyrimidine‏ (على ‎(JAA dow‏ فلورو يوراسيل ‎fluorouracil‏ فالوكسوريدين ‎efloxuridine‏ وسيتارابين ‎AI (cytarabine‏ بورين ومثبطات ذات صلة (على سبيل ‎(JUAN‏ ميركابتو بورين ‎emercaptopurine‏ ثيوجوانين ‎cthioguanine‏ بنتوستاتين ‎pentostatin‏ و2- كلورو ‎cp agi S523‏ -2 ‎(chlorodeoxyadenosine‏ ؛ مثبطات أروماتقاز ‎aromatase‏ (على ‎duu‏ المقثال.؛
0 أناسترازول ‎canastrozole‏ إكسيميستان ‎cexemestane‏ وليتروزول ‎¢(letrozole‏ ومعقدات بلاتينيوم متناسقة ‎platinum coordination complexes‏ (على سبيل ‎(JUN‏ سيسبلاتين ‎cisplatin‏ وكاربويلاتين ‎«(carboplatin‏ بروكاربازين 001002102106 هيدروكسي يوريا ‎hydroxyurea‏ ميتوتان ‎emitotane‏ أمينو جلوتيقيميد ‎caminoglutethimide‏ مثبطات هيستون دي أسيتيلاز ‎(HDAC) histone deacetylase‏ (على سبيل المثال» تراي
5 كوستاتين ‎ctrichostatin‏ بيوتيرات صوديوم ‎¢sodium butyrate‏ أبيسيدان ‎capicidan‏ ‏حمض سوبيرويل أنيليد هيدروأميك ‎csuberoyl anilide hydroamic acid‏ قورينوستات
—ACY ‏أيه سي واي‎ cromidepsin ‏روميديسبين‎ »589 LBH ‏ال بي اتش‎ evorinostat
5.) وبانوبيوستات ‎¢(panobinostat‏ مثبطات ‎le) mTor‏ سييل ‎Jal‏ ‏تيمسيروليموس» إيقيروليموس ‎ceverolimus‏ ربيدافوروليموز ‎ridaforolimus‏ وسيروليموس ‎«(sirolimus‏ مثبطات ‎lo) KSP(Eg5)‏ سيبيل المثال؛ 520 ‎(Array‏ عوامل ربط
‎binding agents 5‏ الحمض النووي دي أوكسي ريبوزي (على سبيل المثال» ‎«(Zalypsis‏ ‏مثبط بي أي 3كي ‎PBK‏ دلتا (على سبيل المثال» جي اس 1101-68 وتي جي آر ‎((1202-TGR‏ متبط ‎PI3K‏ دلتا وجاما (على سبيل ‎«Jal‏ 081-130)؛ متبط متعدد الكيناز (على سبيل المثال» 1602 وسورافينيب ‎¢(sorafenib‏ هورمونات (على سبيل المثال؛ إستروجين ‎(estrogen‏ وعوامل ‎Balas‏ للهورمون مثل عوامل مساعدة لهورمون
‏0 تحرير هورمون إدخال ليوتينيز ‎(LHRH) leutinizing hormone releasing hormone‏ (على ‎Ju‏ المقالء؛ جوسيريلين ‎cgoserelin‏ ليويروليد ‎leuprolide‏ وتريبتوربلين 0)02)» جسم مضاد معادل ل بي أيه اف اف ‎le) BAFF‏ سبيل ‎«JAA‏
‏9 )2[:[:) مثبطات أي كي كي ‎dKK‏ مثبطات 038118716 مضاد للإنترل وكين -
‏6 (على سبيل المثال؛ 0010328)؛ مثبطات تيلوميراز ‎telomerase‏ (على سبيل المثال؛
‎((GRN 163171 5‏ مثبطات كيناز أورورا ‎aurora kinase‏ (على سبيل المثال» ‎((MLN8237‏ ‏أجسام مضادة أحادية النسيلة لسطح الخلية ‎cell surface monoclonal antibodies‏ (على سبيل ‎«JU‏ مضاد ل ‎((HUMAX-CD38) CD38‏ مضاد ل 051 (على سبيل المثال؛ إيلوتوزوماب ‎¢(elotuzumab‏ مثبطات 115090 (على سبيل ‎AAG «JU!‏ 17و ‎KOS‏
‏3) مثبطات ‎le) P13K/ Akt‏ سبيل المثال؛ بيريفوسين ‎«(perifosine‏ مثبط ‎Akt‏ ‏0 (على سبيل المثتال» ‎¢(GSK-2141795‏ مثبطات ‎(le) PKC‏ سبيل المثال؛» إنزاستاورين ‎«(enzastaurin‏ اف تي أي ‎daw (le) FTIs‏ المثال» ‎(Zarnestra™‏ مضاد ل سي دي138 0138© (على ‎duu‏ المثال؛ 81062)؛ مثبط كيناز مخصسص ل :2/110 (على سبيل ‎((INKI28 «JE‏ مثبط كيناز (على سبيل المثال؛ 65-1101)؛ عامل استهداف ‎ER/UPR‏ (على سبيل المثال؛ ‎((MKC-3946‏ متبط سي اف ام اس 01145
‏5 (على سبيل المثال» ‎¢(382-ARRY‏ متبط جي أيه كي ‎JAK‏ 2/1 (على سبيل المثال؛ 7 +/7)+) متبط بي أيه آر بي ‎PARP‏ (على سبيل ‎(Jal‏ أولاباريب ‎olaparib‏
وقيليباريبب ‎((ABT-888) veliparib‏ عامل مضاد — ‎2-BCL‏ يمكن أن تتضمن العوامل العلاجية الكيميائية الأخرى ميكلوريثشامين ‎cmechlorethamine‏ كامبتوئيسين ‎ifosfamide ele sti} ccamptothecin‏ تأموكسففين ‎ctamoxifen‏ رالوكسيفين ‎craloxifene‏ جيمسيتابين ‎(gemcitabine‏ ناقيلبين ‎cnavelbine‏ سورافيتيب ‎csorafenib‏ أو أي نظير أو مشتق متغير مما سبق.
يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي أيضاً في توليفة مع علاج ‎old‏ علاج هورموني؛ جراحة وعلاج مناعي؛ حيث تكون العلاجات معروفة جيداً لأولئك المهرة في
المجال. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية المقدمة في هذه الوثيقة بشكل 0 مشترك مع ستيرويد ‎steroid‏ يمكن أن تتضمن الستيرويدات المناسبة؛ بدون حصرء 1- أسيتوكسي بريجنينولون ‎¢21-acetoxypregnenolone‏ الكوميتازون ‎calclometasone‏ ‎camcinonide + id calgestone (gi wall‏ بيكلومياسون ‎«beclomethasone‏ ‏بيتاميقتازون ‎cbetamethasone‏ بوديزونيد ‎cbudesonide‏ كلورو بريدنيسسسون ‎cchloroprednisone‏ كلوبيتاسول ‎cclobetasol‏ كلوكورتولون ‎cclocortolone‏ كلويري_دنول ‎ccloprednol 5‏ كورتيكوستوتيرون ‎¢corticosterone‏ كورتيزون عدهمنا:ه»» كورتيفظازول ‎ccortivazol‏ ديفلازاك_ورت 0621122360112»؛ ديزونيمد عل010ه:1» ديوكسيميتازون ‎cdesoximetasone‏ ديكسامياسون ‎cdexamethasone‏ داي فقلورازون ‎«diflorasone‏ داي فلوكورتولون ‎cdiflucortolone‏ داي فوبريدنات ‎«difuprednate‏ إتوكسولون ‎«enoxolone‏ ‏فلوازاكور ‎(fluazacort‏ فلوكلورونيد ‎(flucloronide‏ فلوميناسون ‎flumethasone‏ ‏0 فلونيسوليد ‎(flunisolide‏ فلوسينولون أسيتوتيد ‎(fluocinolone acetonide‏ فلوكينونيد ‎(fluocinonide‏ فلوكورتين بيوتيل ‎butyl‏ | 0(ن0000:1» فلوكورتولون ‎«fluocortolone‏ فلورو ميثولون ‎fluorometholone‏ فلوييرولون أسيتات ‎acetate‏ ع106:010]»؛ فلويريدتيدين أسيتات ‎acetate‏ ع(عل100160010» فلويريدنيسولون ع(1001600180100]» فلورائدريتوليد ع111800:600108»؛ فلوتيكاسون بروبيونات ‎fluticasone propionate‏ فورموكورتال ‎formocortal 5‏ هالسينونيد ‎chalcinonide‏ هالوبيتاسول بروبيونات ‎halobetasol‏ ‎(propionate‏ هالو ميتاسون ‎chalometasone‏ هيدرو كورتيزون ‎hydrocortisone‏
لوتيبريدنول تابونات ‎cloteprednol ctabonate‏ مازيبريدون 018210160006 ميدريسون ‎cmedrysone‏ مسي بريدنيسون 01100160015006 ‎J fue‏ بربدنيسولون ‎cmethylprednisolone‏ موميتاسون فوروات ‎cmometasone furoate‏ باراميشاسون 081310611850176 بربدتكاريات 016001810216 بريدنيس_ولون 016001501076 بربدنيسولون 25-داي إيثيل أمينو أسيتات ‎«prednisolone 25-diethylaminoacetate‏ بريدنيسولون صوديوم فوسفات ‎prednisolone sodium phosphate‏ بريدنيسون ‎prednisone‏ بري_دتقال ‎eprednival‏ بريدنيليدين ع(01600711060؛ ريميكسولون ‎crimexolone‏ تيكسوكورتول 0201101« تراي أمسينولون ‎«triamcinolone‏ تراي ‎«triamcinolone acetonide igh ul (slg oud‏ تراي أمسينولون بينيتوئيد ‎«triamcinolone benetonide 0‏ تراي أمسينولون هكسا سيتونيد ‎triamcinolone‏ ‎<hexacetonide‏ وأملاح و/ أو مشتقات منها. في تجسيد خاص؛ يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي أيضاً في توليفة مع عوامل فغالة صيدلانياً إضافية تعالج الغثيان 8 . تتضمن أمثلة العوامل التي يمكن استخدامها لمعالجة الغثيان: درونابينول ‎¢dronabinol‏ جرانيسيترون «818015000؛ ميتوكلويراميد ‎¢metoclopramide‏ أوندانسيترون ‎ondansetron 5‏ وبروكلوربيرازين ‎¢prochlorperazine‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منها. يمكن استخدام المركبات أو التركيبات الصيدلانية الخاصة بالكشف أيضاً في توليفة مع كمية من واحدة أو أكثر من المواد المختارة من مشبط مستقبل عامل النمو البشروي؛ مثبطات ام إيه كي ‎MEK‏ مثبطات ‎(PBK‏ مثبطات ‎(AKT‏ مثبطات تي ‎sgl‏ آر ‎(TOR‏ ‏وعلاجات مناعية؛ تتضمن عامل مضاد ل بي دي ‎(1-PD‏ مضاد ل بي دي ال ‎—PDL‏ ‎cl 0‏ مضاد ل سي تي ال أيه ‎CTLA‏ 4؛ مضاد ل ال أيه جي ‎١1 LAG‏ ومضاد ل ‎og)‏ ‏اكس ‎OX‏ 40؛ عوامل مساعدة ل جي آي تي آر ‎GITR‏ خلايا سي أيه آر-تي ‎CAR-‏ ‎¢T‏ وبي أي تي إيه ‎BiTEs‏ ‏تتضمن مثبطات مستقبل عامل النمو البشروي؛ بدون حصرء؛ عوامل مضادة صغيرة الجزيء؛ مثبطات جسم مضادء؛ أو نيوكليوتيد عكس اتجاه النسخ ‎antisense nucleotide‏ 5 معين أو الحمض النووي الرببوزي القصير المتداخل. تتضمن مثبطات الجسم المضاد لمستقبل عامل النمو البشروي المفهيدة سيتوكسيماب ‎¢(Erbitux)‏ بانيتوموماب
‎¢(Vectibix)‏ زالوتوموماب ‎czalutumumab‏ نيموتوزوماب ‎cnimotuzumab‏ وماتوزوماب ‎.matuzumab‏ تشتمل عوامل مضادة صغيرة الجزيء لمستقبل عامل النمو البشروي على جيفيتينيب» إيرلوتيتنيب ‎¢(Tarceva)‏ ومؤخراً ‎daa‏ لاباتينيب ‎(TykerB) lapatinib‏ انظر على سبيل المثال» ‎Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In‏ ملق ‎Yan L, et.‏ ‎Oncology Therapeutic Antibody Development, BioTechniques 2005; 39(4): 5‏ 565-8« و ‎Paez J G, et. al., EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With‏
‎.Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science 2004; 304(5676): 1497-500‏ تشتمل ‎ABN)‏ غير الحصرية لمثبطات مستقبل عامل النمو البشروي صغيرة الجزيء على أي مثبطات مستقبل عامل النمو البشروي موصوفة في منشورات براءات الاختراع 0 التالية؛ وجميع الأملاح المقبولة صيدلانياً والذويان من مثبطات مستقبل عامل النمو البشروي المذكورة: طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم 520722( الذي تم نشره في 30 ديسمبر» 1992؛ طلب براءة الاختراع الأوروبي 566226( الذي تم نشره في 20 أكتوير» 1993؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 33980/96,؛ الذي تم نشره في 1 أكتويرء 1996؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 5.747.498؛ المصدرة في 5 ‎(sla‏ ‏5 1998؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 30347/96,؛ الذي تم نشره في 3 أكتوير؛ 1996؛ طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم 787772 الذي تم نشره في 6 أغسطس» 1997؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 30034/97,؛ الذي تم نشره في 21 أغسطس» 1997؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 30044/97 الذي تم نشره في 21 أغسطس» 1997؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 38994/97 0 الذي تم نشره في 23 أكتوبرء 1997؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 7 +. الذي تم نشره في 31 ديسمبرء 1997؛ طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم 3 الذي تم نشره في 22 ‎«Jl‏ 1998؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 8 الذي تم نشره في 22 ينايرء 1998؛ ‎jodie‏ طلب براءة الاختراع الدولي رقم 38983/97 الذي تم نشره في 23 أكتوير» 1997؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 19774/95( الذي تم نشره في 27 يوليوء 1995؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 19970/95؛ الذي تم نشره في 27 يوليوء 1995؛ منشور طلب
براءة الاختراع الدولي رقم 13771/97, الذي تم نشره في 17 إبريل» 1997؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 02437/98؛ الذي تم نشره في 22 يناير؛ 1998؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 02438/98؛ الذي تم نشره في 22 يناير؛ 8؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 32881/97؛ الذي تم نشره في 12
سبتمبرء 1997؛ الطلب الألماني رقم 19629652؛ الذي تم نشره في 29 يناير؛ 8؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 33798/98 الذي تم نشره في 6
‎(pula ui‏ 1998؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 32880/97؛ الذي تم نشره
‏في 12 سبتمبرء 1997؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 32880/97 المنشور
‏في 12 سبتمبرء 1997؛ طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم 682027؛ الذي تم نشره في
‏0 15 نوفمبرء 1995؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 02266/97؛ الذي تم نشره في 23 يناير» 197؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 27199/97؛ الذي تم نشره
‏في 31 يوليوء 1997؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 07726/98؛ الذي تم
‏نشره في فبراير 26 1998؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 34895/97 الذي
‏تم نشره في 25 سبتمبر» 1997؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 31510/96؛
‏5 الذي تم نشره في 10 أكتوير؛ 1996؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 8 .ء. الذي تم نشره في 9 إبريل» 1998؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 8ا.) الذي تم نشره في 9 إبريل» 1998؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم
‏8 م,.ء. الذي تم نشره في 9 إبريل» 1998؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم
‏5 الذي تم نشره في 13 إبريل» 1995؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي
‏0 رقم 19065/97,؛ الذي تم نشره في 29 مايو»؛ 1997؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 17662/98,؛ الذي تم نشره في 30 إبريل» 1998؛ براءة الاختراع الأمريكية
‏رقم 5.789.427( المصدرة في 4 ‎ula wel‏ 1998؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم
‏5 :. المصدرة في 22 يوليوء؛ 1997؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم
‏3 المصدرة في 12 أغسطس» 1997؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي
‏5 رقم 35146/99 الذي تم نشره في 15 ‎«pen‏ 1999؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 35132/99؛ الذي تم نشره في 15 يوليوء 1999؛ منشور طلب براءة
الاختراع الدولي رقم 07701/99 الذي تم نشره في 8 فبرايرء 1999؛ ومنشور طلب براءة الاختراع الدولي رقم 20642/92 المنشور في 26 نوفمبر؛ 1992. تشتمل ‎IBY)‏ ‏غير الحصرية الإضافية لمثبطات مستقبل عامل النمو البشروي صغيرة الجزيء على أي مثبطات مستقبل عامل النمو البشروي موصوفة في ‎Traxler, P., 1998, Exp.
Opin.‏ ‎.Ther.
Patents 8(12):1599-1625 5‏ تشتمل مثبطات مستقبل عامل النمو البشروي بأساس جسم مضاد على أي جسم مضاد لمستقبل عامل النمو البشروي أو شظية جسم مضاد يمكن أن تعيق جزئياً أو كلياً تتشيط مستقبل عامل النمو البشروي بواسطة ربطها الطبيعي. تشتمل الأمظلة غير الحصرية لمثبطات مستقبل عامل النمو البشروي بأساس جسم مضاد على تلك الموصوفة في ‎¢Modjtahedi, H., et al., 1993, Br.
J.
Cancer 67:247-253 0‏ لق ‎Teramoto, T., et‏ ‎Goldstein et al., 1995, Clin.
Cancer Res. 1:1311- ¢1996, Cancer 77:639-645‏ ‎Cancer Res. 15:59(8):1935-40 ¢1318‏ ,1999 ملق ‎¢Huang, S.
M., et‏ و ‎Yang, X., et‏ ‎.al., 1999, Cancer Res. 59:1236-1243‏ بالتالي؛ يمكن أن يكون ‎daria‏ مستقبل عامل النمو البشروي عبارة عن جسم مضاد أحادي النسيلة ‎(Mab) monoconal antibody‏ ‎(Dsl 1999 (Yang) 27.63 5‏ أو جسم مضاد أحادي النسيلة 0225 (ارتباط ‎ATCC‏ ‏رقم اتش بي 8508-118)؛ أو جسم مضاد أو شظية جسم مضاد لها ‎Ly Wd seg‏ الخاصة بها. تتضمن مثبطات ‎(MEK‏ بدون ‎«PD318088 «(AZD6244 «CI-1040 ¢ yuan‏ ‎PD-5 <ARRY-438162 <ARRY-142886 <«RDEA119 <«PD334581 «PD98059‏ 0 325901. تتضمن مثبطات 01316 بدون حصرء نظائر بورتمانين ‎cwortmannin‏ 17- هيدروكسي بورتمانين ‎17-hydroxywortmannin‏ الموصوفة في براءة الاختراع الدولية رقم 6 21-4-(11- إتندازول -4- يل)-6-[[4- ‎Je)‏ سلفونيل) بيبرازين - ‎-١1‏ يل] ميثيل] ثينو ]3 4-2[ بيريميدين -4- يل] مورفولين ‎4-2-(1H-Tndazol-4-y1)-‏ ‎6-[[4-(methylsulfonyl)piperazin- 1-ylJmethyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4- 5‏ ‎ylimorpholine‏ (معروفة ‎Lal‏ ب ‎GDC‏ 0941 والموصوفة في منشورات براءات
الاختراع الدولية أرقام 036/09 082 5 055/09« 730(« 2- ميثيل -3[1-41-2- ‎Jie‏ -2- أوكسو -8-(كينولين -3- يل)-2؛ 3- داي هيدرو إيميدازو ]4 5-] كينولين -1- يل] فينيل] بروميىو نيتريل ‎2-Methyl-2-[4-[3-methyl-2-0x0-8-‏ ‎(quinolin-3-yl)-2,3-dihydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]phenyl] propionitrile‏ (معروفة أيضاً ب بي إيه زيد ‎BEZ‏ 235 أو ان في بي ‎—NVP‏ إيه زيد ‎BEZ‏ 235
والموصوفة في منشور طلب براءة الاختراع الدولية رقم 122806/06(« (5)-1-(4- ‎snd -2(-2((‏ بيريميدين -5- يل)-7- ميثيل -4- مورفولينو ثينو ]3 ‎[d-2‏ ‏بيريميدين -6- يل) ميثيل) بيبرازين -1- يل)-2- هيدروكسي بروبان-1- أون -1-(8) ‎(4-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholinothieno[3,2-d] pyrimidin-‏
‎6-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-hydroxypropan-1-one ~~ 10‏ (الموصوفة في منشور طلب براءة الاختراع الدولية رقم 070740/2008(< 1,7294002 (2-(4- مورفولينيل)-8- ‎J wa‏ -1-114- بنؤو بيران -4- أون ‎(2-(4-Morpholinyl)-8-phenyl-4H-1-‏ ‎benzopyran-4-one‏ متوفر من ‎«(Axon Medchem‏ 103 ]0 هيدرو كلوريد (3-[4-(4- مورفولينيل بيريدو -[3» 2: 4» 53] فورو ]3 1-2] بيريميدين -2- يل] فينول هيدرو
‏5 كلوريد ‎PI 103 hydrochloride (3-[4-(4-morpholinylpyrido-[3',2":4,5]furo[3.2-‏ ‎d]pyrimidin-2-yl]phenol hydrochloride‏ متوفر من ‎«(Axon Medchem‏ بي أي كي ‎—6)-(EI)]-N') 75 PIK‏ برومو إيميدازو ]1< ‎[a=2‏ بيريدين -3- يل) ‎(Nope‏ ‏2-داي ميثيل -5- نيترو بنزين سلفونو -فيدرازين ‎gyn‏ كلوريد ‎(N-[(IE)-(6-‏ ‎bromoimidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)methylene]-N,2-dimethyl-5-‏
‎nitrobenzenesulfono-hydrazide ~~ hydrochloride 0‏ متوفر من ‎PIK « (Axon Medchem‏ 90 (-(7 8- داي ميثوكسي -2 3- داي هيدرو - إيميدازو ‎[e=2 oI]‏ كينازولين -5- بيبل)- نيكوتين أميد ‎(N-(7,8-dimethoxy-2,3-dihydro-imidazo[1,2-‏ ‎c]quinazolin-5-yl)-nicotinamide‏ متوفر من ‎0941-GDC «(Axon Medchem‏ بيس ميسيلات (2-(111- إندازول -4- يل)-6-(4- ميثان سلفونيل - بيبرازين -1- يل
‏5 ميثيل)-4- مورفولين -4- يل - ثينو ]3 1-2] بيريميدين بيس ميسيلات | ‎bismesylate‏ ‎(2-(1H-Indazol-4-yl)-6-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-‏ ‎morpholin-4-yl-thieno[3,2-d]pyrimidine bismesylate‏ متوفر من ‎Axon‏
‎AS-252424 ((Medchem‏ (5-[1-[5-(4- فلورو -2- هيدروكسي - فينيل)-فيوران- 2- بل]- ميث - (2)- يلبدين]- ثيازوليدين -2؛ 4-داييون ‎(5-[1-[5-(4-Fluoro-2-‏ ‎Be ie hydroxy-phenyl)-furan-2-yl]-meth-(Z)-ylidene]-thiazolidine-2,4-dione‏ من ‎(Axon Medchem‏ وتي جي اكس ‎221-TGX‏ (7- ميثيل -2-(4- مورفولينيل)- 9-[1-(فينيل أمينو) إيثيل]-114- بيريدو -[1» ‎[a=2‏ بيربميدين -4- أون ‎(7-Methyl-‏ ‎2-(4-morpholinyl)-9-[1-(phenylamino)ethyl]-4H-pyrido-[ 1,2-a]pyrimidin-4-‏ ‎one‏ متوفر من ‎.147-XLg «<765-XL «(Axon Medchem‏ تتضمن مثبطات ‎PI3K‏ ‏الأخرى ديميثوكسي قيريدين ‎«demethoxyviridin‏ بيريفوسين ‎¢perifosine‏ سي أيه ال ‎«866-PX «101 CAL‏ بي إيه زيد ‎BEZ‏ 235 اس اف ‎SF‏ 1126 آي ان كي ‎INK‏ ‏0 1117« أي بي أي 145-101 بي كيام ‎BKM‏ 20ل ‎XL‏ 47ل ‎«765XL‏ ‏0 529 جي اس كي ‎GSK‏ 1059615« زيد اس تي كي 725116 474 بي دبليوتي ‎PWT‏ 33597 أي مسي 87114« ‎—PI 263 CAL «115-100 TG‏ 103« جي ان إيه 477-0108 سي يو دي سي ‎907-CUDC‏ وأيه إيه زيد اس 136-5. 5 تتضمن مثبطات ‎AKT‏ بدون حصر؛ ‎Barnett et al.) )1 Akt ar) 1-1-Akt‏ ‎Ak kif) 2 ¢1-1-Akt (2005) Biochem.
J, 385 (Pt. 2), 399-408‏ 251( ‎API-59CJ-Ome ¢(Barnett et al. (2005) Biochem.
J. 385 (Pt. 2), 399-408)‏ (على سبيل المثالء 1808-12 ,91 ‎¢(Jin et al. (2004) Br.
J.
Cancer‏ مركبات 11-1- إيميدازو ]4 ‎[e=5‏ بيريدينيل ‎1-H-imidazo[4,5-c]pyridinyl‏ (على ‎dn‏ المثال» براءة 0 الاختراع الدولية رقم 05011700)؛ إندول-3- كاربينول ‎indole-3-carbinol‏ ومشتقات منه (على سبيل ‎«JU‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم $6.656.963 11 ‎Sarkar and‏ ‎J Nur. 13402 Suppl), 3493S-‏ (2004))؛ بيرفوسين ‎perifosine‏ (على سبيل المثال؛ تتداخل مع تحديد موقع غشاء ‎Dasmahapatra et al. (2004) Clin.
Cancer Res. ¢Akt‏ 2004 ,5242-52 ,)10(15(¢ نظائر فوسفاتيديلنو سيتول إيشر دهنية ‎le) phosphatidylinositol ether lipid 5‏ سبيل ‎Gills and Dennis (2004) «JWall‏ ‎¢(Expert.
Opin.
Investig.
Drugs 13, 787-97‏ وترايسيريبين ‎triciribine‏ (تي سي ان
‎TCN‏ أو أيه بي أي 2-801 أو معرّف ان سي آي ‎INCI‏ ان اس سي ‎NSC‏ 154020؛
‎(Yang et al. (2004) Cancer Res. 64, 4394-9‏ . تتضمن مثبطات ‎(TOR‏ بدون حصر؛ مثبطات تتضمن ‎23573-AP‏ سي سي أي ‎<779-CCI‏ إيقيروليموس مقنتصناهن»؛ آر أيه دي طمع-001؛ راباميسين؛ تيمسيروليموس» مثبطات ‎TORCI/TORC2‏ مواجهة لأدينوسين تراي فوسفات ‎(ATP) adenosine triphosphate‏ تتضمن بي أي ‎«103-PI‏ بي بي ‎PP 242 PP‏ 30 وتورين ‎Torin‏ 1. مبطات ‎TOR‏ أخرى في محّشن ‎SFKBP12‏ راباميسينات ومشتقات منهاء تتضمن: 779-001 (تيمسيروليموس)؛ راد ‎00IRAD‏ (إيقيروليموس؛ براءة الاختراع الدولية رقم 9409010( وأيه بي ©23573/83؛ رابالوجات ‎apalogs‏ على 0 سبيل المثال كما تم الكشف عنها في براءة الاختراع الدولية رقم 02441/98 و براءة الاختراع الدولية رقم 14387/01؛ على ‎daw‏ المثال ‎23464AP 23573 AP‏ أو ‎23841AP‏ 40-(2- هيدروكسي إيثيل) راباميسسين ‎«40-(2-hydroxyethylrapamycin‏ ‏31-0- هيدروكسي (هيدروكسي ميثيل) ميثيل بروبانوات]- راباميسين -3]-40 ‎hydroxy(hydroxymethyl)methylpropanoate]-rapamycin‏ (تسسمى ‎[EON‏ ‎«(1779CC 5‏ 40-إبي- (تترازوليت)- راباميسين ‎40-epi-(tetrazolyt)-rapamycin‏ (تسمى ‎a‏ 8ه 32- ديوكسو راباميسين ‎(32-deoxorapamycin‏ 16-بنتينيلوكسي - ‎(gla =(S)32‏ هيدرو رابائيسين ‎¢16-pentynyloxy-32(S)-dihydrorapanycin‏ ومشتقات أخرى تم الكشف عنها في براءة الاختراع الدولية رقم 05005434؛ مشتقات تم الكشف عنها في براءة الاختراع الأمريكية رقم براءة الاختراع الأمريكية رقم ¢5.258.389 براءة 0 الاختراع الدولية رقم 090101/94 براءة الاختراع الدولية رقم 05179/92؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 5.118.677؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 5.118.678 براءة الاختراع الأمريكية رقم ¢5.100.883 براءة الاختراع الأمريكية رقم 5.151.413؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم ¢5.120.842 براءة الاختراع الدولية رقم 111130/93؛ براءة الاختراع الدولية رقم 02136/94؛ براءة الاختراع الدولية رقم 02485/94؛ براءة الاختراع لدولية رقم 14023/95؛ براءة الاختراع الدولية رقم 02136/94؛ براءة الاختراع الدولية رقم 16691/95» براءة الاختراع الدولية رقم 41807/96؛ براءة الاختراع الدولية رقم
6 يبراءة الاختراع الأمريكية رقم 5.256.790؛ مشتقات فوسفور - يحتوي على راباميسين ‎(le)‏ سبيل المثال» براءة الاختراع الدولية رقم 05016252)؛ مشتقات 1-4- بنزو بيران -4- أون ‎4H-1-benzopyran-4-one‏ (على ‎duu‏ المثال؛ ‎lal‏ ‏الأمريكي المؤقت رقم 528.340/60). تتضمن العلاجات المناعية؛ بدون حصرء عوامل مضادة ل ‎PD-1‏ عوامل مضادة ل ‎PDL-1‏ عوامل مضادة ل سي تي ال أيه ‎4—CTLA‏ عوامل مضادة ل ال أيه جي 16 ؛ وعوامل مضادة ل *400. تم وصف أجسام مضادة ل ‎PD-1‏ وطرق لاستخدامها بواسطة )2007( 110(1):186-192 ‎Thompson et «Goldberg et al., Blood‏ ‎«.Korman et algal, Clin.
Cancer Res. 13(6):1757-1761 (2007)‏ الطلب الدولي لباراءة الاختراع الياباتية رقم 309606/2006 (منشور البراءة الدوئية رقم 6 أ1) وتم تضمين محتويات كل منها في هذه الوثيقة كمراجع. تتضمن: 4 (إيبيليموماب ‎(ipilimumab‏ أو تريميليموماب ‎Tremelimumab‏ (إللسى ‎((CTLA-4‏ جاليكسيماب ‎galiximab‏ (إلى ‎¢(B7.1‏ بي ام اس ‎936558-BMS‏ (إلى ‎«(PD-1‏ 3475-16 (للى ‎AMP «(PD-1‏ 224 (إلى ‎936559-BMS «(B7DC‏ (للى ‎«(B7-H1 5‏ ام بي دي ال ‎MPDL‏ 13280 (إلى ‎570-MEDI ¢(B7-H1‏ (إلى أي سي أوه اس 1005)؛ أيه ام جي ‎AMG‏ 557 (إلى ‎¢(BTH2‏ ام جي أيه 27114068 (إلى 83 )أي ام بي ‎321IMP‏ (إلى ‎663513-BMS ¢(3-LAG‏ (إلى سي دي 137 ‎«(CD137‏ بي اف 05082566-017 (إلى 00137)» سي دي اكس ‎1127-CDX‏ (إلى سي دي 27 ‎(CD27‏ مضاد ل ‎«(Providence Health Services) 0X40‏ ‎huMAbOX40L 0‏ (إلى ‎Atacicept «(OX40L‏ (إلى ‎«(TACT‏ سي بي ‎870893-CP‏ ‏(إلى سي دي 40 ‎(CD40‏ لوكاتوموماب ‎Lucatumumab‏ (إلى ‎(CD40‏ داسيتوزوماب ‎Dacetuzumab‏ (إلى ‎¢(CD40‏ موروموناب ‎Muromonab‏ - سي دي 3 ‎I) CD3‏ ‎«(CD3‏ إبيلوموماب ‎Ipilumumab‏ (إلى م4-071). تتضمن العلاجات المناعية أيضاً خلايا 7 معدلة ‎le) Lh‏ سبيل ‎(JU‏ خلايا 081-7) وأجسام مضادة ثنائية النوع 5 (على سبيل المثال» 81155). تتضمن العوامل المساعدة ل ‎«GITR‏ بدون حصر؛ بروتينات اندماج ‎GITR‏ وأجسام
مضاد ل ‎GITR‏ (على سبيل ‎(JUN‏ أجسام مضاد ل ‎GITR‏ ثنائية التكافؤ)» مثل؛ بروتين اندماج ‎GITR‏ الموصوف في براءة الاختراع الأمريكية رقم 6.111.090 ‎cbox.c‏ براءة الاختراع الأوروبية رقم: 090505ب1؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 8.586.023؛ منشورات براءات الاختراع الدولية رقم: 003118/2010 و090754/2011؛ أو جسم مضاد ل ‎GITR‏ الموصوف؛ على سبيل المثال» في براءة الاختراع الأمريكية رقم 2" براءة الاختراع الأوروبية رقم: 194718ب1» براءة الاختراع الأمريكية رقم 5 . براءة الاختراع الأمريكية رقم 8.388.967؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 6 براءة الاختراع الأوروبية رقم: 1866339( منشور طلب براءة الاختراع الدولية رقم: 028683/2011« ‎ys aie‏ طلب بزراءة الاختراع الدولية رقم: 0 039954/2013< منشور طلب براءة الاختراع الدولية رقم: 007190/2005< منشفور طلب براءة الاختراع الدولية رقم: 133822/2007< منشور طلب براءة الاختراع الدولية رقم: 055808/2005؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولية رقم: 40196/99؛ منشور طلب براءة الاختراع الدولية رقم: 03720/2001< منشور طلب براءة الاختراع الدولية رقم: 20758/99 منشور طلب براءة الاختراع الدولية رقم: 083289/2006؛ منشور 5 طلب براءة الاختراع الدولية رقم: 115451/2005؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم
74.2 ومشور ‎alla‏ براءة الاختراع الدولية رقم: 051726/2011.
مما م 07 5 ل § ‎J‏ ‎NH‏ ‏في بعض التجسيدات؛ يتم إعطاء المركب الذي له البنية 3 أو أيزومر فراغي منه؛ أيزومر بطيء التحول البيني منه؛ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء 0 التتحول البيني منه؛ إلى مريض بحاجة لها كمية 2068 علاجياً من مركب فعّال صيدلانياً إضافي» على ‎dis‏ المثال؛ ستتارابين» مثبط بروتيازوم»؛ مثل كارفيلزوميب أو أوبروزوميب ‎coprozomib‏ مثبط ‎(BCI-2‏ مثل فينيتوكلاكس 70060010 مثبط ام سي ال-1 ‎¢MCI-1‏ مثل 176-8140 جسم مضاد أحادي النسيلة؛ مثل داراتوموماب
‎cdaratumumab‏ وعقار إيميد منظم مناعي ‎¢(IMiD) immunomodulatory imide drug‏ ‎J fic‏ ثاليدوميد ‎¢thalidomide‏ ليثاليدوميد ‎¢lenalidomide‏ بوماليدوميد ‎pomalidomide‏ ‏وأبريميلاست ‎.apremilast‏ ‏كما ‎Cl FR‏ 5 ‎N —‏ ‎NY‏ ‏20 ‏في يعض التجسيدات ¢ يتم إعطاء المركب الذي له البنية ‎N=‏ أو أيزومر فراغي ‎Aa‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎(Ae‏ ملح مقبول صيد ‎Aa wy‏ ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه؛ إلى مربض بحاجة لها كمية فعّالة علاجياً من مركب فعّال صيدلانياً إضافي ‎٠»‏ على سبيل ‎(JUAN‏ سيتارابين» مثبط بروتيازوم ‎«proteasome inhibitor‏ مثل كارفيلزوميب أو أوبروزوميب» متبط 801-2؛ مثل قينيتوكلاكس؛ مثبط ‎Jie (MCI-1‏ 6-الى جسم مضاد أحادي النسيلة؛ ‎Jie‏ داراتوموماب» وعقار إيميد منظم مناعي ‎Jie‏ ثاليدوميد؛ ليناليدوميد؛ بوماليدوميد وأبريميلاست. كما ‎FF‏ 5 ب ‎N‏ ‎J ® 0‏ ‎I 1 OH‏ في يعض التجسيدات ¢ يتم إعطاء المركب الذي له البنية ‎a‏ أو أيزومر فراغي ‎Aa‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎(Ae‏ ملح مقبول صيد ‎Aa wy‏ ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء 5 التحول البيني منه؛ إلى مريض بحاجة لها كمية فعّالة علاجياً من مركب فعّال صيدلانياً إضافي على سبيل المقثالء سيتارابين مقبط بروتيازوم » مقل كارفيلزوميب أو أودروزوميب ‎٠»‏ متبط 801-2؛ مثل قينيتوكلاكس؛ متبط ‎(AMG-176 Je MCI-1‏ جسم مضاد أحادي النسيلة؛ مثل داراتوموماب؛ وعقار إيميد منظم مناعي؛ مثل ثاليدوميد؛ ليناليدوميد؛ بوماليدوميد وأبريميلاست.
كما ‎N‏ ‎F FR‏ 5 ب ‎N‏ ‎I { OH‏ في يعض التجسيدات ¢ يتم إعطاء المركب الذي له البنية ‎N=‏ أو أيزومر فراغي ‎Aa‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎(Ae‏ ملح مقبول صيد ‎Aa wy‏ ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه؛ إلى مريض بحاجة لها كمية فعّالة علاجياً من مركب فعّال صيدلانياً إضافي ¢ على سبيل المقثالء سيتارابين مقبط بروتيازوم » مقل كارفيلزوميب أو أوبروزوميب؛ مثبط ‎(BCI-2‏ مثل فينيتوكلاكس؛ متبط ‎MCI-1‏ مثل ‎(AMG-176‏ جسم مضاد أحادي النسيلة؛ ‎Jie‏ داراتوموماب؛ وعقار إيميد منظم مناعي؛ مثل ثاليدوميد؛ ليناليدوميد؛ بوماليدوميد وأبريميلاست. كما ‎N‏ ‏م6 5 ‎N —‏ ‎my‏ ‎N‏ 2 في بعض التجسيدات ؛ يتم إعطاء المركب الذي له البنية ‎N="‏ أو 0 1 أيزومر فراغي ‎Aa‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎(Ae‏ ملح مقبول صيد ‎Aa wy‏ ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه؛ إلى مريض بحاجة لها كمية فعّالة علاجياً من مركب فعّال صيدلانياً إضافي على سبيل المقثالء سيتارابين مقبط بروتيازوم » مقل كارفيلزوميب أو أوبروزوميب؛ مثبط ‎(BCI-2‏ مثل فينيتوكلاكس؛ متبط ‎MCI-1‏ مثل ‎(AMG-176‏ جسم 5 مضاد أحادي النسيلة؛ مثل داراتوموماب؛ وعقار إيميد منظم ‎(elie‏ مثل ثاليدوميد؛ ليناليدوميد؛ بوماليدوميد وأبريميلاست. كما ‎N‏ ‎CIF‏ 5 ب ‎N‏ ‎J § ¢ 85‏ ‎I 1 OH‏ في يعض التجسيدات ¢ يتم إعطاء المركب الذي له البنية ‎N=‏ أو
أيزومر فراغي ‎Aa‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎(Ae‏ ملح مقبول صيد ‎Aa wy‏ ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البينى منه»؛ إلى مريض بحاجة لها كمية فعّالة علاجياً من مركب فعّال صيدلانياً إضافي على سبيل ‎Ji‏ سيتارابين مقبط بروتيازوم » مقل كارفيلزوميب أو أوبروزوميب؛ مثبط ‎(BCL-2‏ مثل فينيتوكلاكس, متبط ‎¢MCI-1‏ مثل 110-176 جسم مضاد أحادي النسيلة؛ مثل داراتوموماب؛ وعقار إيميد منظم مناعي؛ مثل ثاليدوميد؛ ليناليدوميد؛ بوماليدوميد وأبريميلاست. هما ‎N‏ ‏5م 5 ‎N —‏ ‎rs‏ ‏في يعض التجسيدات ¢ يتم إعطاء المركب الذي له البنية ‎N=‏ أو أيزومر فراغي ‎Aa‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎(Ae‏ ملح مقبول صيد ‎Aa wy‏ ملح 0 مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البينى منه؛ إلى مريض بحاجة لها كمية فعّالة ‎Ladle‏ من مركب فعّال صيدلانياً إضافي على سبيل المقثالء سيتارابين مقبط بروتيازوم » مقل كارفيلزوميب أو أوبروزوميب؛ مثبط ‎(BCI-2‏ مثل فينيتوكلاكس؛ متبط ‎MCI-1‏ مثل ‎(AMG-176‏ جسم مضاد أحادي النسيلة؛ ‎Jie‏ داراتوموماب؛ وعقار إيميد منظم ‎elie‏ مثل ثاليدوميد؛ 5 ليناليدوميد؛ بوماليدوميد وأبريميلاست. ما ‎N‏ ‎CIF‏ 5 ب ‎N‏ ‎NON‏ ‏3 ‏في يعض التجسيدات ¢ يتم إعطاء المركب الذي له البنية ‎N=‏ أو أيزومر فراغي ‎Aa‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎(Ae‏ ملح مقبول صيد ‎Aa wy‏ ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البينى منه؛ إلى مريض بحاجة لها كمية فعّالة ‎Ladle‏ من مركب فعّال صيدلانياً إضافي ¢ على سبيل المقثالء سيتارابين مقبط بروتيازوم » مقل كارفيلزوميب أو
أوبروزوميب؛ مثبط ‎(BCI-2‏ مثل فينيتوكلاكس؛ متبط ‎MCI-1‏ مثل ‎(AMG-176‏ جسم مضاد أحادي النسيلة؛ مثل داراتوموماب؛ وعقار إيميد منظم مناعي؛ مثل ثاليدوميد؛ ليناليدوميد؛ بوماليدوميد وأبريميلاست. و ‎N‏ ‎$a Cl ©‏ ‎N —‏ 0 5 ‎N‏ ‏في بعض التجسيدات؛ يتم إعطاء المركب الذي له البنية ‎N=/‏ أو أيزومر فراغي ‎Aa‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎(Ae‏ ملح مقبول صيد ‎Aa wy‏ ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البينى منه»؛ إلى مريض بحاجة لها كمية فعّالة علاجياً من مركب فعّال صيدلانياً إضافي على سبيل المقثالء سيتارابين مقبط بروتيازوم »مقل كارفيلزوميب أو أوبروزوميب؛ مثبط ‎(BCI-2‏ مثل فينيتوكلاكس؛ متبط ‎MCI-1‏ مثل ‎(AMG-176‏ جسم 0 مضاد أحادي النسيلة؛ ‎Jie‏ داراتوموماب؛ وعقار إيميد منظم مناعي؛ مثل ثاليدوميد؛ ليناليدوميد؛ بوماليدوميد وأبريميلاست. \ ‎N‏ ‏5م 5 ‎N —‏ ‎7s HO‏ في بعض التجسيدات ‘ يتم إعطاء المركب الذي له البنية ًً" أو أيزومر فراغي ‎Aa‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎(Ae‏ ملح مقبول صيد ‎Aa wy‏ ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء 5 التحول البيني منه؛ إلى مريض بحاجة لها كمية فعّالة علاجياً من مركب فعّال صيدلانياً إضافي على سبيل المقثالء سيتارابين مقبط بروتيازوم » مقل كارفيلزوميب أو أوبروزوميب؛ مثبط ‎(BCI-2‏ مثل فينيتوكلاكس؛ متبط ‎MCI-1‏ مثل ‎(AMG-176‏ جسم مضاد أحادي النسيلة؛ مثل داراتوموماب؛ وعقار إيميد منظم مناعي؛ مثل ثاليدوميد؛ ليناليدوميد؛ بوماليدوميد وأبريميلاست.
0 \ نم ‎Cl F‏ 4 بر ‎N‏ ‎J ¢ 0‏ ‎HO‏ مز / 0 في بعض التجسيدات ‘ يتم إعطاء المركب الذي له البنية أو أيزومر فراغي ‎Aa‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎(Ae‏ ملح مقبول صيد ‎Aa wy‏ ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه؛ إلى مريض بحاجة لها كمية فعالة علاجياً من مركب فعّال صيدلانيا إضافي ¢ على سبيل المقثالء سيتارابين مقبط بروتيازوم » مقل كارفيلزوميب أو أوبروزوميب؛ مثبط ‎(BCI-2‏ مثل فينيتوكلاكس؛ متبط ‎MCI-1‏ مثل ‎(AMG-176‏ جسم مضاد أحادي النسيلة؛ مثل داراتوموماب؛ وعقار إيميد منظم مناعي؛ مثل ثاليدوميد؛ ليناليدوميد؛ بوماليدوميد وأبريميلاست. ما ‎N‏ ‎Cl F‏ 5 حم ‎N‏ ‎JN‏ ‏: ‏في بعض التجسيدات ‘ يتم إعطاء المركب الذي له البنية ‎a‏ / أو 0 1 أيزومر فراغي ‎Aa‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎(Ae‏ ملح مقبول صيد ‎Aa wy‏ ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البيني منه؛ إلى مريض بحاجة لها كمية فعالة علاجياً من مركب فعّال صيدلانيا إضافي على سبيل المقثالء سيتارابين مقبط بروتيازوم » مقل كارفيلزوميب أو أوبروزوميب؛ مثبط ‎(BCI-2‏ مثل فينيتوكلاكس؛ متبط ‎MCI-1‏ مثل ‎(AMG-176‏ جسم 5 مضاد أحادي النسيلة؛ مثل داراتوموماب؛ وعقار إيميد منظم ‎(elie‏ مثل ثاليدوميد؛ ليناليدوميد؛ بوماليدوميد وأبريميلاست. ما ‎N‏ ‏2 ‎N N=‏ ‎JN‏ ‏; ‏في بعض التجسيدات ‘ يتم إعطاء المركب الذي له البنية 8 / أو
أيزومر فراغي ‎Aa‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎(Ae‏ ملح مقبول صيد ‎Aa wy‏ ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البينى منه»؛ إلى مريض بحاجة لها كمية فعّالة علاجياً من مركب فعّال صيدلانياً إضافي على سبيل المقثالء سيتارابين مقبط بروتيازوم » مقل كارفيلزوميب أو أوبروزوميب؛ مثبط ‎(BCL-2‏ مثل فينيتوكلاكس, متبط ‎¢MCI-1‏ مثل 110-176 جسم مضاد أحادي النسيلة؛ مثل داراتوموماب؛ وعقار إيميد منظم مناعي؛ مثل ثاليدوميد؛ ليناليدوميد؛ بوماليدوميد وأبريميلاست. ‎Wd‏ \ ‎N‏ ‎Rh‏ ‏ب ‎N‏ ‏ثيل يي ‎HO‏ بع في بعض التجسيدات ‘ يتم إعطاء المركب الذي له البنية ‎a‏ / أو أيزومر فراغي ‎Aa‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎(Ae‏ ملح مقبول صيد ‎Aa wy‏ ملح 0 مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البينى منه»؛ إلى مريض بحاجة لها كمية فعّالة علاجياً من مركب فعّال صيدلانياً إضافي على سبيل المقثالء سيتارابين مقبط بروتيازوم » مقل كارفيلزوميب أو أوبروزوميب؛ مثبط ‎(BCI-2‏ مثل فينيتوكلاكس؛ متبط ‎MCI-1‏ مثل ‎(AMG-176‏ جسم مضاد أحادي النسيلة؛ مثل داراتوموماب؛ وعقار إيميد منظم مناعي؛ مثل ثاليدوميد؛ 5 ليناليدوميد؛ بوماليدوميد وأبريميلاست. نما ‎N‏ ‎Cl F‏ 5 ‎N —‏ ‎J 3 | 0‏ ‎So‏ ‎N,‏ < في بعض التجسيدات؛ يتم إعطاء المركب الذي له البنية ‎Tw‏ أو أيزومر فراغي ‎Aa‏ أيزومر بطيء التحول البيني ‎(Ae‏ ملح مقبول صيد ‎Aa wy‏ ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر بطيء التحول البينى منه؛ إلى مريض بحاجة لها كمية فعّالة ‎Ladle‏ من مركب فعّال صيدلانياً إضافي ¢ على سبيل المقثالء سيتارابين مقبط بروتيازوم » مقل كارفيلزوميب أو
أوبروزوميب؛ مثبط ‎(BCI-2‏ مثل فينيتوكلاكس؛ متبط ‎MCI-1‏ مثل ‎(AMG-176‏ جسم مضاد أحادي النسيلة؛ مثل داراتوموماب؛ وعقار إيميد منظم مناعي؛ مثل ثاليدوميد؛ ليناليدوميد؛ بوماليدوميد وأبريميلاست. يمكن استخدام المركبات الموصوفة في الطلب الحالي في توليفة مع العوامل التي تم الكشف عنها في الطلب الحالي أو العوامل الأخرى المناسبة؛ بناء على الحالة المطلوب علاجها. ومن ثم؛ في بعض التجسيدات سيتم إعطاء واحد أو ‎AST‏ من مركبات الكشف بالاشتراك مع عوامل أخرى مثل تلك الموصوفة فيما سبق. عندما تستخدم في علاج توليفة؛ يتم إعطاء المركبات التي تم وصفها في الطلب الحالي مع العامل الثاني في نفس الوقت أو على حدة. يمكن أن يشتمل هذا الإعطاء في التوليفة على إعطاء آني لعاملين 0 في نفس صورة الجرعة؛ أو إعطاء آني في صور جرعات منفصلة؛ وإعطاء منفصل. أي؛ يمكن صياغة المركب الموصوف في الطلب الحالي وأي من العوامل التي تم وصفها فيما سبق معا في نفس صورة الجرعة ويتم إعطاؤها في نفس الوقت. بشكل بديل؛ يمكن إعطاء مركب الكشف ‎(gly‏ من العوامل الموصوفة فيما سبق في نفس الوقت؛ حيث يكون كل من العاملين موجودا في صيغ منفصلة. وفي ‎pal day‏ يمكن إعطاء مركب 5 الكشف الحالي ويتبعه مباشرة أي من العوامل الموصوفة فيما سبق؛ والعكس صحيح. وفي بعض التجسيدات من بروتوكول الإعطاء المنفصل؛ يتم إعطاء مركب الكشف ‎ly‏ ‏من العوامل الموصوفة فيما سبق متباعدين عن بعضهما ببضعة دقائق؛ أو متباعدين في الوقت ببضعة ساعات؛ أو متباعدين في الوقت ببضعة أيام. كما تقترح إحدى سمات الاختراع الحالي معالجة المرض/ الحالة المرضية باستخدام 0 توليفة من مركبات فعّالة صيدلانياً يمكن إعطاؤها بشكل منفصل؛ يتعلق الاختراع أيضاً بتجميع التركيبات الصيدلانية المنتفصلة في صورة طاقم. يشتمل الطاقم على تركيبتين صيدلانيتين منفصلتين: مركب الاختراع الحالي» ومركب صيدلاني ثاني. يشتمل الطاقم على حاوية لتضمين التركيبات المنفصلة مثل زجاجة مقسمة أو عبوة من رقاقة معدنية مقسمة. تشتمل الأمثلة الإضافية للحاويات على حقن؛ صناديق؛ وأكياس. في بعض 5 التجسيدات؛ يشتمل الطاقم على توجيهات لاستخدام المكونات المنفصلة. تكون صورة الطاقم مميزة بالتحديد عند إعطاء المكونات المنفصلة بشكل مفضل في صور جرعة
مختلفة (على سبيل المقال عبر الفم وعن ‎Gh‏ غير معوي ( يتم إعطاؤها على فترات فاصلة لإعطاء الجرحة مختلفة أو عند معايرة المكونات الشخصية بالتوليفة تكون مطلوية بواسطة وصف المهني المختص بالرعاية الصحية . الأمثلة الطريقة 1 المقثال 1 - 1 : 1 -(4-(6-(2- برومو -5- هيدروكسي فينيل)-5- كلورو -17 فلورو بنزو ‎[e]‏ أيزو تيازول -3- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون -6-2)-1-4 ‎bromo-5-hydroxyphenyl)-5-chloro-7-fluorobenzo[c]isothiazol-3-yl)piperazin-‏ ‎1-yl)prop-2-en-1-one‏ ‎Tks Gai 5 HM‏ 4 ل 0 جح 0 ‎i i‏ حاشف ‎i‏ جح ‎GQ Fh; i 0 ® = 1 He‏ ا كي ري 21088801 كحضي يي لمعيه اردع مض “وبر ‎NGS‏ ال الى الى ]| | الدبببسبا ] ‎٠‏ #ابسشسسسد ‎Co‏ سس ‎HO ne‏ ‎TE Seer‏ الوضة ‎Nr SHC BE‏ 8 اليا ‎a‏ الخطرة ‎Cf T‏ الخطوة * زا ب ‎BB dn gf FEW Bae‏ مركب ‎A San gf‏ = ب ‎HM‏ ‎el CTS ١‏ يز ‎HO Bee hea ano, PEN Boe, Ji Hh 5‏ ‎a EEE ae BF eee ene Fimo ge‏ 5 لج الما ‎BE wd od‏ ل ا ل ‎NE Wee‏ روه مس كي ودين د ‎"٠ g F A‏ § التطرة 5 الموكب الوسيط © الخطلورة 2 الخطيرة £ ‎NS‏ الوسيط انا ‎oC‏ ‏ص ل ‎Be, Bog‏ 4 ا يي“ ‎ot 7 idm‏ 3 = ّ ع“ 0 ‎AY‏ : 4 )01 مولار ‎AHO‏ دليوكسان 3 ا 4 — ‎HOLS‏ ‏ش -0 3 ‎efi = = EE‏ — ‎ide % co of AE ed Sled Ne‏ ‎BE GSR —— 0 ١ CF‏ ليك يال | ‎ernment‏ ‎YY Br‏ 47 الترطويل كلت ‎Sel, 3 Ff 3 i‏ سنتف ‎TEEN Ny pao BFF LA 4‏ اليرت عي ‎Dd i fH TY 1] Compre Rony‏ لي ‎PN DCE 88: jr F‏ الخطوة ؟ ‎Ones Co ١ Aas‏ الخطرة ‎A‏ ‏10 ‏الخطوة 1 : حمض 2- أمينو -4- برومو -5- كلورو -3- فلورو بنزويك ‎2-Amino-‏ ‎4-bromo-5-chloro-3-fluorobenzoic acid‏ (المركب الوسيط ).تم تقليبب خليط من ‎yma aa‏ 2- أمينو -4- برومو -3- فلورو بنزويك ‎2-amino-4-bromo-3-‏ ‎fluorobenzoic acid‏ )3.91 جم» 16.71 ‎ke‏ مولء؛ ,1 ‎Apollo Scientific‏ ‎=N 5 (Stockport, UK 15‏ كلورو سكسيتيميد )1.36 مل» 16.7 مللىي مول) في ‎“NN‏ ‏داي ‎Jie‏ فورماميد ) 33 مل) عند 70 درجة مثوية لمدة 20 ساعة. بعد ذلك تم السماح بتبريد خليط ‎Jelall‏ إلى درجة حرارة الغرفة واضافة ماء تلجى ) 40 مل ( وتم تقليب
الخليط الناتج لمدة 1 ساعة. تم تجميع الراسب الناتج بالترشيح؛ والغسل بالماء؛ والتجفيف في وسط مفرّغ للحصول على حمض 2- أمينو -4- برومو -5- كلورو -3- فلورو بنزوبك. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d) 5 7.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 648-723 (2H, br‏ ‎s). YF NMR (376 MHz, DMSO-d) & —119.70 (IF, s). m/z (ESI, +ve) 270.0 5‏ ‎(M+H)".‏ ‏الخطوة 2: 2- أمينو -4- برومو -5- كلورو -3- فلورو بنتزاميد ‎2-Amino-4-‏ ‎bromo-5-chloro-3-fluorobenzamide‏ (المركب الوسيط 8). . تمت إضافة أمونيوم ‎ai‏ (1.10 جم؛ 20.6 مللي مول) وداي أيزو برويل ‎di‏ أمين ‎diisopropylethylamine 0‏ (5.13 مل» 29.5 مللي مول) تتابعياً إلى خليط من حمض 2- أمينو -4- برومو -5- كلورو -3- فلورو بنزويك (المركب الوسيط ‎(A‏ 3.96 جم؛ 7 مللي مول) و17 ¢ 21 0 18- تترا ميثيل -0-(بنزو ترايازول -1- يل) يورونيوم تترا فلورو بورات (4.97 ‎Ae 15.5 (an‏ مول ‎Advanced ChemTech, Louisville,‏ ‎(KY, USA‏ في لا ت1-داي ميثيل فورماميد ‎«(d= 30) N.N-dimethylformamide‏ وتم تقليب الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. ثم تمت إضافة خليط التفاعل إلى ‎lig Su‏ صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ ماثية مشبعة والتقليب لمدة 15 دقيقة. تم تجميع الراسب الناتج بالترشيح؛ والغسل بالماء؛ والتجفيف في وسط مفرّغ للحصول على 2- أمينو -4- برومو -5- كلورو -3- فلورو بنزاميد. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-de) & 8.03 (1H, br s), 772 (1H, d, J = 2.0 Hz),‏ ‎(1F, 20‏ 120.79- ة ‎(1H, br s), 6.86 (2H, s). °F NMR (376 MHz, DMSO-d¢)‏ 7.47 ‎m/z (ESL, +ve) 268.9 (M+H)*.‏ .)5 الخطوة 3: 2- أمينو -4- برومو -5- كلورو -3- فلورو بنزو ثيو أميد ‎2-Amino-4-‏ ‎bromo-5-chloro-3-fluorobenzothioamide‏ تمت إضافة 2 4- بس (4- ميثوكسي فينيل)-2) 4- داي ثيوكسو ‎gh Ld glad 2 3 lm‏ فوسفيتان 2 4- 5 بيس -(4- ميثوكسي فينيل)-1؛ 3-داي ثيا -2 4-داي فوسفيتان 2 4- ‎gh‏ كبريتيد (2.81 جم 6.95 مللي مول) إلى 2- أمينو -4- برومو -5- كلورو -3- فلورو بنزاميد (المركب الوسيط ‎B‏ 3.10 جم» 11.59 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (77 ‎(Jw‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. بعد ذلك تم تخفيف
خليط التفاعل باستخدام إيثيل أسيتات (75 مل) والغسل تتابعياً باستخدام 2 مولار مائي حمض هيدروكلوريك ‎(HCI) hydrochloric acid‏ )50 مل)؛ محلول بيكريونات صوديوم مائي مشبع )50 مل)؛ وبراين ‎brine‏ )50 مل). بعد ذلك تم تجفيف ناتج الاستخلاص العضوي ‎organic extract‏ فوق كبريتات الصوديوم ‎¢«(Na2SO4) sodium sulfuric‏ والتجميع بالترشضيح: والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف ‎Chromatographic purification‏ للمادة المتبقية (جل سيليكا ‎silica gel‏ 73-0 ميثانول في داي كلورو ميثان) للحصول على 2- أمينو -4- برومو -5- كلورو -3- فلورو بنزو ثيو أميد: ‎'H NMR (400 MHz, 1150-0 & 9.93-10.15 (1H, m), 9.63 (IH, br s), 7.28‏ 119.52- ة ‎(1H, d, J = 1.96 Hz), 6.34 (2H, s). 2١ NMR (376 MHz, DMSO-d¢)‏ ‎EF, s). m/z (ESL +ve) 284.8 (M+H)*.‏ 1( الخطوة 4: 6- برومو -5- كلورو -7- فلورو بنزو ‎fo]‏ أيزو ثيازول -3- أمين -6 ‎Bromo-5-chloro-7-fluorobenzo[clisothiazol-3-amine‏ تمت إضسافة هيدروجين بيروكسيد )730 بالوزن في الماء» 2.93 مل؛ 28.7 مللي مول) بالتقطير إلى 5 محلول مبرّد بالثلج من 2- أمينو -4- برومو -5- كلورو -3- فلورو بنزو ثيو أميد (2.71 جم؛ 9.55 مللي مول) في بيريدين (32 مل)؛ وتم ترك الخليط الناتج تتابعياً ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 24 ساعة. تمت إضافة الماء )50 مل)؛ وتم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح؛ والغسل ‎celal‏ والتجفيف في وسط مفرّغ للحصول على 6- برومو -5- كلورو -7- فلورو بنزو ‎[e]‏ أيزو ثيازول -3- أمين: ‎(2H, m), 7.95-8.06 (1H, m). © 20‏ 8.12-8.26 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d¢)‏ ‎(M+H)".‏ 283.0 مك ‎NMR (376 MHz, DMSO-d¢) 6 —114.32 (1 F, s). m/z (ESI,‏ الخطوة 5: 6- برومو =3 5- داي كلورو -7- فلورو بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -6 ‎Bromo-3,5-dichloro-7-fluorobenzo[clisothiazole‏ (المركب الوسيط ‎(C‏ — خليط ‎ae‏ بالثلج من 6- برومو -5- كلورو -7- فلورو بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- 5 أمين (2.47 ‎(an‏ 8.78 مللي ‎(dg‏ الماء )12 ‎(ds‏ والتركيز حمض هيدروكلوريك (37 7 بالوزن؛ 12 ‎(Ale 395 «de‏ مول) تمت ببطء إضافة محلول من صوديوم نيتريل )0.788 جم؛ 11.4 مللي مول) في الماء (2.0 مل). تم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة مئوية لمدة 2.5 ساعة؛ وإضافة خليط من تحاس ‎(I)‏ كلوريد ‎copper (I) chloride‏
(39. 1 جم؛ 14.1 مللي مول) في هيدروكلوريك مركز (37 7 بالوزن» 12 مل؛ 395 ‎Ae‏ مول) بعد ذلك عند 0 درجة مئوية. تم ترك خليط التفاعل ليدفاً تتابعياً إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 20 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء (50 ‎«(d=‏ وتم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح والتجفيف في وسط مفرّغ. تم سحب المادة المجمعة في (3: 1) داي كلورو ميثان: ميثانول )200 ‎(ds‏ والغسل تتابعياً باستخدام الماء (200 مل) ويراين )100 مل). تم تجفيف الطبقة العضوبنة بعد ذلك فوق كبريتات الصوديوم؛ والترشيح» والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 720-0 إيثيل أسيتات في هبتان ‎(heptane‏ للحصول على 6- برومو -3؛ 5- داي كلورو -7- فلورو بنزو [ء] أيزو ثيازول: ‎(1H, d, J = 1.57 Hz). YF NMR (376 0‏ 7.99 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d)‏ ‎MHz, DMSO-ds) 6 —111.48 (1 F, s). m/z (ESI, +ve) 425.0 (M+H)*.‏ الخطوة 16 تيرت- بيوتيل 4-(6- برومو -5- كلورو -7- فلورو بنزو ‎[e]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎tert-Butyl 4-(6-bromo-5-chloro-7-‏ ‎fluorobenzolclisothiazol-3-yl)piperazine-1-carboxylate‏ (المركب الوسيط (1)إتم 5 تقليب خليط من 6- برومو -3,؛ 5- داي كلورو -7- فلورو بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول (المركب الوسيط ‎«C‏ 150 مجم 0.497 مللي مول) و1- تيرت- بيوتيل أوكسي ‎Jigs‏ - بيبرازين (204 مجم 1.09 مللي مول) في ‎«N‏ 17-داي ميثيل فورماميد )2.0 مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 ساعة. ثم تم امتصاص خليط التفاعل على جل سيليكا والتتقية بكروماتوجراف (جل سيليكاء 720-0 إيثيل أسيتات في هبتان) للحصول 0 على تيرت- بيوتيل 4-(6- برومو -5- كلورو -7- فلورو بنزو ‎Ie]‏ أيزو فيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎NMR (400 MHz,‏ 11'كلوروفورم ‎(1H, d, J = 1.56 Hz), 3.68-3.79 (4H,‏ 7.60 5 (0- ‎m), 3.40-3.51 (4H, m), 1.26 (9H, s). m/z (ESI, +ve) 451.8 (M+H)".‏ الخطوة 7: تيرت- بيوتيل 4-(6-(2- برومو -5- ‎Sse‏ فينيل)-3- كلورو -7- 5 ظورو بنزو [ء] أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات -4-6-2 1ران ‎bromo-5-methoxyphenyl)-5-chloro-7-fluorobenzo[c]isothiazol-3-yl)piperazine-‏ ‎1-carboxylate‏ تم تسخين خليط من تيرت- بيوتيل 4-(6- برومو -5- كلورو -7-
فلورو بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات (المركب الوسيط ‎D‏ ‏1 مجم؛ 0.247 مللي مول)؛ حمض 2- برومو -5- ميثوكسي بنزين بورونيك )0.114 مل؛ 0.494 مللي مول)»؛ كريونات صوديوم )0.041 مل؛ 0.988 مللي مول)؛ وتتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم (14.3 مجم؛ 0.012 مللي مول) في 1( 4- دايوكسان ‎1.4-dioxane‏ )1.6 مل) والماء )0.4 مل) عند 90 درجة مثئوية لمدة 21 ساعة. خليط التفاعل بعد ذلك التركيز في وسط ‎fda‏ والامتصاص على جل سيليكاء ‎dally‏ بواسطة عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ (جل سيليكاء 20-0 7 (3: 1) إيثيل أسيتات/إيثانول في هبتان) للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(6-(2- برومو -5- ميثوكسي فينيل)-5- كلورو -7- فلورو بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- ‎(d=‏
0 بيبرازين -1- كريوكسيلات: ‎.m/z (ES, +ve) 558.1 (M+H)*‏ الخطوة 8: 1-(4-(6-(2- برومو -5- هيدروكسي فينيل)-5- كلورو -7- فلورو بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- ‎(d=‏ بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون -1-4-66-2 bromo-5-hydroxyphenyl)-5-chloro-7-fluorobenzo[clisothiazol-3-yl)piperazin- ‏تمت إضافة كلوريد هيدروجين (4 مولار في 1 4- دايوكسان»‎ 1-yl)prop-2-en-1-one -5- ‏مل؛ 8.0 ملي مول) إلى خليط من تيرت- بيوتيل 4-(6-(2- برومو‎ 2.0 5 -1- ‏أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين‎ fe] ‏ميثوكسي فينيل)-5- كلورو -7- فلورو بنزو‎ ‏مللي مول) وميثانول (2.0 مل)؛ وتم تقليب الخليط‎ 0.192 cane 107) ‏كربوكسيلات‎ ‎buy ‏الغرفة لمدة 1 ساعة. بعد ذلك تم تركيز خليط التفاعل في‎ pha ‏الناتج عند درجة‎ -3- ‏مفرّغ للحصول على 6-(2- برومو -5- ميثوكسي فينيل)-5- كلورو -7- فلورو‎ .m/z (ESL +ve) 458.0 (M+1)* ‏أيزو ثيازول:‎ [c] ‏(يبرازين -1- يل) بنزو‎ 0 0.101( ‏إلى هذه المادة (88 مجم) تمت إضافة 87 17- داي أيزو بروبيل إيثيل أمين‎ 0 ‏مول) في داي كلورو ميثان (2 مل)؛ وتم تبريد الخليط الناتج إلى‎ Le 0.578 «ds ‏مولار في داي‎ 0.26( acryloyl chloride ‏درجة مئوية. تمت إضافة أكربلويل كلوريد‎ ‏مللي مول)»؛ وتم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة‎ 0.19 «d= 0.75 ¢ ‏كلورو ميثان‎ -4(-1 ‏مئثوية لمدة 10 دقائق. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرّغ للحصول على‎ 5 - ‏أيزو ثيازول‎ fe] ‏برومو -5- ميثوكسي فينيل)-5- كلورو -7- فلورو بنزو‎ -2(-6(
3- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين - 1- أون: ‎.m/z (BES, +ve) 512.0 (M+H)*‏ بالنسبة للمركبات بدون مجموعة حماية ميثيل إيثرء تم تنقية المادة الخام عند هذه المرحلة. بالنسبة للمركبات التي تحمل مجموعة حماية الميثيل إيشرء يتم استخدام المادة
الخام في التحويل التالي بدون تنقية.
تم سحب 1-(4-(6-(2- برومو -5- ميثوكسي فينيل)-5- كلورو -7- فلورو بنزو [©] أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون الناتج في 1؛ 2- داي كلورو إيثان (2.0 مل) والتبريد إلى 0 درجة مئوية. تمت إضافة محلول بورون تراي بروميد ‎Boron tribromide‏ )1.0 مولار في هكسانات ‎¢hexanes‏ 0.97 مل»؛ 0.97 مللي مول)» وتم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة مثوية لمدة 1 ساعة. ثم تمت إضافة خليط
0 التفاعل إلى بيكريونات صوديوم مائية مشبعة (2.0 مل) والاستخلاص باستخدام (2: 1) داي كلورو ميثان / ميثانول (10 مل). تم تجفيف ناتج الاستخلاص العضوي على مدار كبريتات الصوديوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 73-0 ميثانول في داي كلورو ميثان) للحصول على 1-(4-(6- (2- برومو -5- هيدروكسي فينيل)-5- كلورو -7- فلورو بنزو ‎fe]‏ أيزو ‎Jodi‏ -3-
5 يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون: ‎(br s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 755 (d, J =‏ 9.99 ة وه-1150ط ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎Hz, 1 H), 6.81 - 6.94 (m, 2 H), 6.79 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.19 (dd, J = 16.7,‏ 8.7 ‎Hz, 1 H), 5.77 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 1 H), 3.87 (br d, J = 19.5 Hz, 4 H),‏ 2.2 ‎(br t, J = 5.1 Hz, 4 H). YF NMR (376 MHz, DMSO-d¢) & —124.16 (IF, ٠‏ 3.63
‎m/z (ESI, +ve) 498.0 (M+H)* 0‏ الجدول 1(ب): تم تحضير المركبات 2-1 إلى 28-1 باتباع الإجراء الموصوف في الطريقة 1؛ الخطوات 8-1؛ أعلاه كما يلي:
‏رقم تغييرا الما | البنية الكيميائية الاسم تَ الكاشف ‎J‏ الطريقة
‏رقم تغييرا‎ ‏المثا | البنية الكيميائية الاسم ت الكاشف‎ ‏ل الطريقة‎ :7 gg Lill -5)-4)-1 -1 ) ‏و -7- حمض‎ KK ‏(يهم--‎ bsp
Ss - ‏(111-إتدول‎ ‎1 ‏3-يل)-2 1- كريونيل)-‎ ‏أتتل-3-يل)‎ gs 0 ‏|3-يل)-1-ا 0 بورونيك‎ ‏حدف‎ ‎(tert- 5 oy Co butoxycarbony | ‏بيبرازينيل) الخطوة‎ < cl 2-1 . 9 1)-1h-indol-3- ‏بروبان-1- أون‎ yl)boronic acid 3-8 ‏لم‎ ‎: 1-(4-(5- NH
Combi-blocks ( chloro-7-
Inc. San Diego, fluoro-6-(1H- . (CA USA indol-3-yl)- 2,1- 11-8 ‏الخطوة‎ benzothiazol- 3-yl)-1- ‏حمض تراي‎ piperazinyl)- ad 14 2-propen-1-
Shin / ‏يتيك‎ one ‏كلورو ميثان‎ (gla :7 se Lal -5(-4(-1 -3( . -2(-6- ‏ما كلورو‎
N
‏حذف | ميثوكسي نافثالين‎ | -6- pe Bf (C3 ِ i 5 cl ‏اهدروكسيالخطوة|-1-.يل)‎ TY] 3-1 " - ‏يآ‎ ‎)3- ‏فيتيل)-2؛ 1- ا 3-8 بورونيك‎
OH methoxynaphth - ‏بنزو تيازول‎ alen-1- yl)boronic -1 ‏يبل)-‎ -3
رقم تغييرا ‎LA‏ | البنية الكيميائية الاسم ت الكاشف ‎J‏ الطريقة بيبرازينيل)-2- 0 كربونات برويان- 1- أون سيزيوم ‎cesium‏ ‎carbonate 1-(4-(5-‏ ‎chloro-6-(2-‏ ‎¢(Cs2C0s) oo‏ ‎i 5,100 hydroxypheny‏ -2,1-(1 ‎ -‏ ال ا مئوية؛ الخطوة 31 1-8: حمض ‎piperazinyl)-‏ ‎2-propen-1-‏ تراي فشلورو ‎one‏ . أسيتيك / داي كلورو ميثان 1-(4-(5- الذ ة 7: و -6-(3- لخطوة ميث -1- حمض ) 3- ‎Sg )‏ نافثالي: نافثالينيل)-2؛ ميتوكسي نافثالين ‎GE‏ -1- يل مها 1- بنزو ثيازول ( نيك ) -3- يل)-1- ‎١ had‏ ‎lig 8 0‏ سيزيوم؛ 24 الخ ‎Eat Ie‏ ق ‎an 1 00 . N -‏ بروبان-1- أون ‎OMe‏ -5(-4(-1 مئثوية؛ الخطوة ‎chloro-6-(3-‏ . 1-8: حمض ‎methoxy-1-‏ ‎naphthalenyl)-‏ تراي 18 ‎gy‏ ‏-2,1 ‎benzothiazol-‏ أسيتيك / داي ‎3-yl)-1-‏ ] كلورو ميثار ‎piperazinyl)-‏ = ‎2-propen-1-‏
رقم تغييرا الما | البنية الكيميائية الاسم تت ‎Cas)‏ ‎J‏ الطريقة 1-)4-)5- ‎sg Lill 4‏ 7: كلورو -6-(2- إ: حمض (2- فشلورو -6- : ‎1a‏ و -6- ‎oS fae )‏ فينيل) فينيل)-2 1- ‎dg) ( "‏ -2) ما بنزو ثيازول - ‎fluoro-6-‏ ‏0 3 ل)-1- ‎methoxyphenyl‏ ‎boronic acid N‏ ‎OS 3 ce | 5-1‏ اببازينيل) 2- ‎Cs N=‏ كريونات سيزيوم؛ رز بروبان-1- أون ‎an 100 1-(4-(5- ~o‏ ‎chloro-6-(2-‏ مئثوسة؛ الخطوة ‎fluoro-6-‏ ’ ‎methoxypheny‏ 8-]: حمض ‎D-2,1-‏ . . ‎benzothiazol-‏ تراي فلورو 3010-1 أسيتيك / دلي ‎piperazinyl)-‏ ّ ‎2-propen-1-‏ كلورو ميثان ‎one‏ ‏مها 1-)4-)5= ‎sg Ladd)‏ 7: ‎N‏ ‏| كسمه ‎dal‏ ‏0 . . ‎N‏ ‏رآ ‎oS fae Sg) ud HO‏ فينيل)
رقم تغييرا ‎LA‏ | البنية الكيميائية الاسم ت الكاشف ‎J‏ الطريقة ‎Sl vga - 1 ¢ 2 = ( Jd‏ 3 بنزو تيازول - كريونات سيز ‎cage‏ ‏3- يل ( -1- 0 د رجة بيبرازينيل ( -2- ‎ge‏ الخطوة بروبان-1- أون 1-8: حمض -5(-4(-1 . ; ترلى فلو ‎chloro-6-(2-‏ ًّ 3 ‎fluoro-6-‏ أسيتيك / ‎gh‏ ‎hydroxypheny‏ } -2,1-)1 كلورو ميثان ‎benzothiazol-‏ ‎3-yl)-1-‏ ‎piperazinyl)-‏ ‎2-propen-1-‏ ‎one‏ ‏1-((83)-4- الخط وة 16 (5- كلورو - (3ع)-1- 7— 3 5 -6- )5 تت - (3- هيدروكسي بيوتوكلي ‎I J‏ 3 ب بع وبإثالينيل)-2؛ (هيدروكسي 7-1 = 8 بن . ‎A‏ © َم 1- بنزو تيازول ميشيل) بيبرازين ‎F‏ ‎(3R)-1-(tert- -3- -3-‏ ‎butoxycarbony ( 7 of‏ (هيدروكسي ‎D-3-‏ ‎(hydroxymethy ;‏ مينيل)-1- ‎l)piperazine‏ ‏بيبرازينيل)-2- ) ‎Synthonix‏ ‎Inc.
Wake 8‏ بان-1- أو ’ يرو 1-0 أون ‎Forest, NC,‏
‏رقم تغييرا‎ cass ‏البنية الكيميائية الاسم ت‎ | LA ‏الطريقة‎ J ‏الخطوة‎ «(USA 1-8046 chloro-7- -3( ‏حمض‎ 7 fluoro-6-(3- 0 ‏ل‎ hydroxy-1- ‏ميثوكسي نافثالين‎ naphthalenyl)- (be -1- 2,1- benzothiazol-
Ark) ‏بوروتنيك‎ 3-yD)-3-
Pharm Inc (hydroxymeth
Arlington i ‏زا‎ I
Heights IL piperazinyl)- ’ ’ 2-propen-1- ‏الخطوة‎ (USA one ‏؛: حمض‎ 1-8 ‏تراي فلورو‎ ‏أسيتيك / داي‎ ‏كلورو ميثان‎ :6 ‏وة‎ Lal -5(-4-[ 0 ‏و7 تيبرت - بيوتيل‎ he if -3 -3(-6- ‏ات“ فلورو‎ ٍ s
N ee - ‏هيدروكسي‎ ‎1- ‏ببببرازين‎ cl (J F
Ses ‏عر‎ 4 i i OH tert-butyl 3- yn -1 2 ° 8-1 ethylpiperazine . . NA -1-carboxylate -3- ‏زول‎ = CN
Accel ) ‏يل) -3- إيثيل‎ / 3 ‏ا من‎ -1- cl J F , ast
Brunswick, NJ, ‏لل بيبرازينيل)-2-‎ OH «(USA ‏بروبان-1- أون‎
رقم تغييرا المثا | البنية الكيميائية الاسم ت الكاشف ‎J‏ الطريقة ‎Te . 1-4-(5-chloro-‏ الخططوة 17 ‎7-fluoro-6-(3-‏ ‎hydroxy- 1-‏ حمض (3- ‎naphthalenyl)-‏ ل 0 -2,1 ميثوكسي نافثالين ‎benzothiazol-‏ -1- ب ( ‎3-yD)-3-ethyl-‏ ‏-1 بورونيك ) ‎Ark‏ ‎Pharm Inc. piperazinyl)-‏ ‎Arlington 2-propen-1-‏ ‎Heights, IL, one‏ ‎«(USA‏ الخطوة 1-48: حمض تراي فلورو أسيتيك / داي كلورو ميثان ‎=5)-1)-N‏ الخطموة 6: سيد كلورو -7- تيرت- بيوتيل 0 ِ سام فلورو -6-(3- (2- ميثيل ‎N‏ ‏ر) هيدروكسي - أزيتيدين -3- ‎Cl F‏ 22 1- نافثاليتنيل)- يل) كريامات ‎OH 9- 1‏ 1 2 1 _ ب ‎٠.‏ و -2( ‎tert-butyl‏ ‎methylazetidin N‏ ب ¢ اثيازول -3- -3 ‎yl)carbamate ) 7‏ 2 يل)-2- ميثيل ‎PharmaBlock, ) @‏ ‎Cl F‏ -3- ‎Nanjing,‏ ‎J OH‏ أزبتيدينيل)-2- ‎«(China‏ الخطوة بروبيناميد ‎N-‏ 7: حمض )3-
‏رقم تغييرا‎ ‏البنية الكيميائية الاسم ت الكاشف‎ | LA ‏الطريقة‎ J ‏نافثالى*‎ = 1-(5-chloro- ==_HN ‏يثوكسى نافثالين‎ ( N
FE 7-fluoro-6-(3- Tr ‏ا‎ ‏يبل)‎ -1- hydroxy-1- SY 5 naphthalenyl)- /
Ark) ‏بوروتنيك‎ 2.1- cl J F
Pharm Inc. benzothiazol- 9.) i -v1)-2- OH
Arlington 3-yD)-2 1
Heights, IL, methyl-3- | ‏سد‎ ‏ل‎ 4 ‏الخط‎ (USA azetidinyl)-2- I ٍ propenamide IN ‏حمض‎ : 1 -8
Cl (J F we ‏لل‎ ‏أسيتيك / داي‎ OH ‏كلورو ميثان‎ (8) :6 ‏الخطوة‎ -4-)53(-1 - ‏تيبرت‎ -N-4 ‏و-‎ < -5( ‏بيوتيل أوكسي‎ -6- yy iT -2- dss - ‏ميل‎ -5( ‏مم 111- إتندازول - ميثيل بيبرازين‎ (S)-4-n-boc-2- ‏ذف‎ N methyl Le ‏يل)‎ 4 CJ -1 piperazine | ‏الخطوة‎ | - Jails ‏ب © د } بنزو‎ 0
N= NH
CNH ) 3-8 -3—( | ,-3 1 ©
Technologies,
Inc., Woburn, -1- ‏ميتيبل‎ ‎«(MA, USA ‏بيبرازينيل)-2-‎ ‎:7 ‏برويان-1- أون الخطوة‎ -5- ‏بورونو‎ -4 1-(39)-4-(5- ) chloro-7- ~hl- J— fluoro-6-(5-
‏رقم تغييرا‎ ‏الما | البنية الكيميائية الاسم تَ الكاشف‎ ‏الطريقة‎ J
Ak) ‏إتدازول‎ methyl-1H- indazol-4-yl)-
Pharm Inc. 2,1-
Arlington benzothiazol-
Heights, IL, 3-yl)-3- ‏الخطوة‎ ((.USA methyl-1- piperazinyl)- ‏حمض‎ 11-8 2-propen-1- eli ‏تراي‎ one ‏أسيتيك / داي‎ ‏كلورو ميثان‎ -)5( :6 ‏الخطوة‎ -4-)53((-1 ‏كلورو - تيرت- بيوتد‎ -5( -2-3 6 aT > ‏هيدروكسي هيدرو‎ -3 ) - ‏بيبرازين‎ (I ‏ل‎ ‏امن ا‎ ١ ‏نافثالينيل) 2 1- كربو يلات‎ of aS N (S)-tert-butyl ‏بنزو ثيازول‎ -1 0 3-2 a3] Nd " hydroxyethyl)p Co 0 52 ® © 11 iperazine-1- ‏هيدرو‎ -2( F J carboxylate ) HO
Activate ) 1 ‏يد‎ ‎Scientific ‏بيبرازينيل)-2-‎ ‎Prien «GmbH ‏بروبان -1- أون‎ «(Germany 1-((35)-4-(5- ‏ل‎ 0 chloro-7- :7 Bg dail fluoro-6-(3- -3( i hydroxy-1-
C naphthalenyl)-
‏رقم تغييرا‎ ‏البنية الكيميائية الاسم ت الكاشف‎ | LA ‏الطريقة‎ J ‏ا ميثوكسي نافثالين‎ 7 benzothiazol- ‏يل)‎ -1- 3-yl)-3-(2- hydroxyethyl)
Ark ) ‏بورونيك‎ -1-
Pharm Inc. piperazinyl)-
Arlington 2-propen-1-
Heights, IL, one ‏الخطوة‎ ‘ (USA ‏حمض‎ : 1 -8 ‏تراي فلورو‎ ‏أسيتيك / داي‎ ‏كلورو ميثان‎ :6 ‏كا و الخطوة‎ -5-4 -2- ‏فشلكلورو - بيببرازين‎ =7- 0
N\A ‏كريوكس_اميد‎ -3(-6 ١ un 0 piperazine-2- I No — > . ‏هدد؛‎ : carboxamide = ‏رو‎ / _N
Enamine, ) ‏ح ر) 0 1- نافثاليتيل)-‎
Gl sal © «(Ukraine . on -1 ( -3- ‏ثيبازول‎ 12 17 ‏الخططوة‎ 0 ‏يل)-1-(2-‎ ha _ 3 ٠. ‏إ:‎ HoN ) -2- ‏بروبيتويل)‎ JA 5 ‏ميتثوكسي نافثالين‎ iy 2 8 ‏بيبررازين‎ 0: (J 1 ls es 0)
Ark) ‏بورونيك‎ (5-chloro-7- on
Pharm Inc. fluoro-6-(3-
Arlington hydroxy-1-
رقم ا لعريير ا ‎LA‏ | البنية الكيميائية الاسم ت الكاشف ‎J‏ الطريقة ‎Heights, IL, naphthalenyl)-‏ ‎«(USA 2,1-‏ الخطوة ‎benzothiazol-‏ ‎3-yD-1-(2-‏ 11-8 حمض ‎i propenoyl)-2-‏ ‎piperazinecarb‏ تراي فلورو ‎i oxamide‏ يتيك / داي كلورو ميثان 1-(4-(5- ‎I<‏ و -77 : و -6-(2- ‎sg Ladd)‏ 7: ً 2 0 ميثوكسي _ 1 _ حمصض ) تافثالينيل)-2؛ ميتوكسي نافثالين ‎vo.‏ خم ‎١١‏ 0 1 0 ‎J‏ 1- بنزو ثيازول يل) 0 ‎lg) -1- -3-‏ ‎My‏ 3- يبل)-1 = ‎ny N -1‏ 2 كريونات ‎(a9‏ ‏4 ‎‘N= 1 3‏ با“ — 1 _ ‎Ae aa 1 0 0 . i‏ ‎E ©‏ بزرويان ‎JI‏ 3-8 9 -5(-4(-1 مثوية؛ الخطوة ‎i chloro-7-‏ ‎fluoro-6-(2-‏ 11-8 حمض ‎methoxy-1-‏ . اي ف و ‎naphthalenyl)-‏ ‏-2,1 أسيتيك / داي ‎benzothiazol-‏ . -1-(3-71 كلورو ميثان ‎piperazinyl)-‏ ‎2-propen-1-‏ ‎one‏
رقم تغييرا الما | البنية الكيميائية الاسم تت ‎Cas)‏ ‎J‏ الطريقة 1-)4-)5= ‎75s Lal -2( 6 st‏ ‎a‏ 0 . (2- ‎Toei‏ ميثوكسي نافثالين 2 1- بنزو -1- ( ‎١‏ |. ل لم ‎did‏ -3 بورونيبك؛ ‎N‏ ‎ay -1-(J—‏ . 1- 5 : ( كربونات سيزيوم؛ ‎‘i < cl‏ 9ه 14 مت بيبرازينيل)-2 40100 ‎i‏ ‎N‏ ٍِ ال ‎Fo‏ بروبان- " أون ‎J dda‏ لخطوة -5(-4(-1 ‎chloro-7-‏ 11-8 حمض ‎fluoro-6-(2-‏ . ‎J -‏ ‎hydroxy-1-‏ يي 3 ‎J naphthalenyl)-‏ يتيك / داي -2,1 ’ ‎benzothiazol-‏ كلورو ميثان ‎3-yl)-1-‏ ‎piperazinyl)-‏ ‎2-propen-1-‏ ‎one‏ ‏الذ 8 6 1-((3)-4 لخطوة 6 ‎or)‏ 1-53 - صا )5 كلورو - )53( ‎pe‏ تيرت- بيوتيل ‎١ . -1‏ طاولا - فلورو -6- > ‎i s‏ : ‎A 5‏ © 2 (3- هيدروكسي وكسي كربيونيل ‎F‏ -3- (هيدروكسي ‎OH‏ -[- 7 نافثالينيل)-2؛ ميثيل)- بيبرازين ‎(3S)-1-boc-3-‏
‏رقم تغييرا‎ ade ‏الما | البنية الكيميائية الاسم‎ ‏الطريقة‎ (hydroxymethy ‏بنزو ثيازول‎ -1 1)-piperazine :
Combi-blocks ( ‏بل)-3-‎ -3-
Inc., San ‏(هيدرو‎ ‎Diego, CA, | } ‏الخطوة‎ (USA ‏ميثيل)‎ ‏بيبرازينيل)-2-‎ ‎-3( ‏حمض‎ :7 aay a ‏برويان-1- أون‎ ‏ميثوكسي نافثالين‎ ’ 1-((3S)-4-(5- (——-1- chloro-7- se ball cols fluoro-6-(3- ; | ‏بورونيك؛‎ hydroxy-1- ‏حمصمض‎ :1-5 000 ‏تراي فلورو‎ benzothiazol-
La 0 3-71(-3- ‏يتيك / داي‎ | (hydroxymeth ‏-1-(1لا كلورو ميثان‎ piperazinyl)- 2-propen-1- one :6 gg Lill -5(-4(-1 NA x - x HO .... a) ‏,أنه اكور -7- تيرت- بيوتيل‎ ‏تبر‎ : on ‏فلورو -6-(3- 3 صرت‎ 00 : cl F el Teo -1 ‏نكت 1- نافثالينيل)- يليل) أوكسي)‎ ‏د‎ : NA 16 ‏بنزو ميثيل) بيبرازين‎ - 2 vo) -1- ‏ل‎ . No 3- ‏ثيبازول‎ » a 27 (—— cl (J F tert-butyl 3- ‏هيد‎ ‎(((tert- S520) ‏لل‎ OH
رقم تغييرا المثا | البنية الكيميائية الاسم ‎al‏ الكاشف ‎J‏ الطريقة ‎butyldimethyls -1- :‏ ‎ilyl)oxy)methy oT‏ بيبرا ‎Dpiperazine-1- -2- (¢ | Li)‏ برويان-1- أون ‎«carboxylate‏ ‎sg Ladd) 1-(4-(5-‏ 7: ‎chloro-7-‏ . ‎c fluoro-6-(3-‏ )3 ‎hydroxy-1-‏ ميثوكسى نافتالين ‎naphthalenyl)-‏ ; -2,1 -1- يل) ‎benzothiazol-‏ ‎3-y1)-2-‏ بورونيك؛ الخطوة ‎(hydroxymeth‏ 1-8: . ‎yl)-1-‏ ‎piperazinyl)-‏ تراي فلورو ‎2-propen-1-‏ : ‎one‏ أسيتيك [ داي كلورو ميثان ‎«R1 ((- 1‏ الخطوة 6م - -3-(5- تبرت - بيوتيل كللورو _ 7 — أوكسي كريونيل = فلورو -6-(3- -3؛ 8- داي آنا ‎H‏ ‎EV‏ دروي - “باي سسيقلو ‎N‏ ‏1 ب ‎we i‏ ‎IS ©. 0 2‏ 1- نافثالينيل)- ]3.2.1[ أوكتان ‎8-boc-3,8- : i N= 0 17‏ ‎F‏ 2 - بنزو ‎di‏ ‎iaza-‏ ‎OH‏ ص ازول -3- ‎bicyclo[3.2.1]o‏ ‏يل)-3؛ 8-داي ‎Chem-) ctane‏ ‎Impex ]‏ أزا باي سيكلو ‎International,‏ ‎Inc.
Wood‏ ‎IL [3.2.1]‏ 0016
رقم تغييرا ‎LA‏ | البنية الكيميائية الاسم ت الكاشف ‎J‏ الطريقة أوككان-8- ‎«(USA‏ الخطوة يبل) -2 7 : حمض ) 3- بروبان-1- أون ميثوكسي نافتالين ‎(J -1- 1-((1R,55)-3-‏ ‎(5-chloro-7-‏ ; ‎fluoro-6-(3-‏ بوروتنيك ‎Ark)‏ ‎Pharm Inc. hydroxy-1-‏ ‎Arlington naphthalenyl)-‏ ‎Heights, IL, 2.1-‏ ‎benzothiazol-‏ } ‎«(USA 3-yl)-3,8-‏ الخطوة ‎diazabicyclo[3‏ 1-8: . ‎.2.1]octan-8-‏ ‎yl)-2-propen-‏ تراي فشلورو ‎i 1-one‏ أسيتيك / داي كلورو ميثان 1ر4( ‎46s‏ ‏0 -7- نح كلورو ١ت‏ تا ‎"on‏ فلورو -6-(3- : م أب و 6( بيوتيل أوكسي ‎N‏ ‏هيد - ‎Ss) = . (0 i‏ كريوني ل -2- 1- نافثالينيل)- : ينيل) ف : 00 دروكسي ميقل : 2 - بنزو ل ‎NA 18‏ إ: إ: بيببرازين ‎4-n-‏ ‎a‏ ثيازول -3- ‎boc-2-‏ ‎hydroxymethyl -3- , y 3‏ رو ‎piperazine‏ ‎F‏ 9 (هيدروكسي ) ‎AstaTech,‏ ‎OH‏ للم ميش | )- 1- ‎Inc., Bristol,‏ ‎«(PA, USA ‘os‏ بيبرازينيل)-2-
رقم ا ب ‎LA‏ | البنية الكيميائية الاسم < ‎Cass)‏ ‎J‏ الطريقة بروبان-1- أون ‎se ball‏ 7: -5(-4(-1 ش (3- ‎chloro-7-‏ “ ‎fluoro-6-(3-‏ ميثوك نافقالين ‎hydroxy-1-‏ ‎naphthalenyl)-‏ -[- —( -2,1 َ نيك ‎Ark‏ ‎ed benzothiazol-‏ ) ‎Pharm Inc. 3-yl)-3-‏ ‎Arlington (hydroxymeth‏ ‎Heights, IL, yl)-1-‏ ‎(USA piperazinyl)-‏ الخطوة ‎2-propen-1-‏ ‎one‏ 1-8 ؛: حمض تراي فلورو أسيتيك / داي كلورو ميثان 1-((53)-4- الخطوة 6: ‎~(S)‏ ‏(5- كلو و _ ‎-N-4‏ تر ت- 7- فلورو -6- بيوتيل أوكسي \ _ ; 9ه ‎or)‏ (3- هيدروكسي كريونيل -2 له -1- ميثيل بيبرازين ‎N‏ ‏1- ‎cl 2‏ 20 9 نافثالينيل)-2؛ ) ‎CNH‏ ‎NZ 19‏ : > ٍ 1— بنزو شازول ‎Technologies,‏ ‏زو + زو ‎Inc., Woburn,‏ ‎OH‏ ‏7 بل)-3- ‎«(MA, USA‏ ‎Lad -1- J fie‏ 5 7: بيبرازينيل)-2- ‎an‏ : (3- بروبان-1- أون ميثوكسي نافتالين
رقم تغييرا الما | البنية الكيميائية الاسم ‎SESS‏ ‏الطريقة ‎1-((3S)-4-(5-‏ -1-—( ‎chloro-7-‏ ا ‎fluoro-6-(3-‏ بورونيك ) ‎Ark‏ ‎Pharm Inc. hydroxy-1-‏ ‎Arlington naphthalenyl)-‏ ‎Heights, IL, 2.1-‏ ‎benzothiazol-‏ . ‎«(USA 3-1-3‏ الخطوة ‎methyl- 1-‏ 8- 1 : حمض ‎piperazinyl)-‏ ‎2-propen-1-‏ تراي فلورو ‎one‏ 1 أسيتيك / داي كلورو ميثان 1 -(3-((5- الخطوة 6: 1- كلورو -7- تيبرت - بيوتيل فلورو - 6 - ) 3 0 أوكسي كريونيل هيدروكسي - -3- أمينو ¢ 1- نافثالينيل)- أزيتيدين ‎1-boc-‏ ‎NO‏ 2 - بفنزو -3 ‎aminoazetidine Ju‏ ‎BN 1‏ | تيازول -3- ‎C0‏ اتا ِ 58 . ‎(d= | Py 2 20‏ أمينو)-1- ‎Haver Hill,‏ ‎af F v‏ ينيل)-2- ‎(MA, USA‏ برويان- 1 _ أون ل . و 7: -5((-3(-1 حمض (3- ‎chloro-7-‏ ‎fluoro-6-(3-‏ ميثوه يي نافثالين ‎J hydroxy-1-‏ ‎naphthalenyl)-‏ 21 ( -2,1 ; : بورونيك ‎Ark)‏ ‎benzothiazol-‏ )
رقم تغييرا ‎LA‏ | البنية الكيميائية الاسم ت الكاشف ‎J‏ الطريقة ‎Pharm Inc. 3-yl)amino)-1-‏ ‎Arlington azetidinyl)-2-‏ ‎Heights, IL, propen-1-one‏ ‎(USA‏ ‘ الخطوة 8 _ 1 : حمض تراي فلورو أسيتيك / داي كلورو ميثان ‎—4-(R3))-1‏ الخطوة 6: ‎—(R)‏ ‏(5- كلورو - 4-- تيرت- 7= فلورو -6- بيوتيل أوكسي (3- هيدروكسي كريونيل -2- ‎dine "‏ - بيبرازين نافقاليني ( )-2 ‎(R)-4-n-boc-2-‏ ‎methyl- J‏ ا © 1- بنزو ثيازول ‎piperazine‏ ‏| له |-3-يل)-3 ) ‎CNH‏ ‎cl 0‏ : 7 . "م ‎Technologies,‏ ‎"١ ً > 5 21‏ ا ‎Inc., Woburn,‏ ‎F‏ ‏ل بيبرازينيل)-2- ‎(MA, USA‏ برويان -1- أون ‎gg Lill‏ 7: ‎1{((3R)-4-(5-‏ شن (3- ‎chloro-7-‏ ‎fluoro-6-(3-‏ ميثوكسى نافتالين ‎hydroxy-1-‏ . ‎naphthalenyl)-‏ -1- يل ( -2,1 ’ نيك ‎Ark ) 02 benzothiazol-‏ ‎Pharm Inc. 3-yl)-3-‏ ‎Arlington methyl-1-‏
‏رقم تغييرا‎
I md | ‏البنية الكيميائية‎ | Lad) ‏الطريقة‎ J
Heights, IL, piperazinyl)- ‏الخط‎ «(USA 2-propen-1- one ‏؛: حمض‎ 1-8 ‏تراي فلورو‎ ‏أسيتيك / داي‎ ‏كلورو ميثان‎ :6 ‏الخطموة‎ ‎-1-(R3))-N ‎~3-(-)-(R3 ‎()~(R3) - ‏كلورو‎ 5) ‏بيوتوكسي‎ Tn -6- ‏و‎ 18 -7 ‏كربونيل أمينو‎ . ‏هيدروكسي‎ -3(
Cd 1
Oakwood ) 2—( ‏نافثالينر‎ ‎Products, Inc. =
Estill, SC, ‏بنزو ثيازول‎ -1 wt «(USA ‏يبل)-3-‎ -3- N 1
Cl = 7 ‏وة‎ lad “(dla | Sz > © 22 -3( ‏بروبيناميد حمض‎ -2 j J
OH
‏نافقالين‎ . < sine N-((3R)-1-(5- chloro-7- ‏يل)‎ -1- fluoro-6-(3- hydroxy-1-
GR) + ‏دورق‎ naphthalenyl)- )-3-tert- 2,1- butoxycarbony benzothiazol- lamino 3-yD-3- pyrrolidine pyrrolidinyl)-
Ark Pharm ) 2- } propenamide
Inc. Arlington
‏رقم تغييرا‎ ‏البنية الكيميائية الاسم ت الكاشف‎ | LA ‏الطريقة‎ J
Heights, ‏ملا‎ ‏الخطوة‎ ‘ (USA ‏حمض‎ : 1 -8 ‏تراي فلورو‎ ‏أسيتيك / داي‎ ‏كلورو ميثان‎ —(R) :6 ‏الخطوة‎ ‎(®) —1-(R3))-N ‏تيرت- بيوتيل‎ ‏كا و-‎ -5( ‏بيريدين -3- يل‎ -6- ‏و‎ 5 —7 (R)- ‏كريامات‎ ‏هيدروكسي‎ -3( tert-butyl piperidin-3- -1- ylcarbamate 2- ( Lad ‏نافثا‎ \
Combi-blocks ( os)
Inc. , San ‏بنزو تيازول‎ = 1 25
Diego, CA, -3-) | -3- N -1 ¢ (US A = 0 ‏ابيريدينيل)-2-‎ SI 23 :7 ‏الخط رة‎ ag
N- ‏بروبيناميد‎ on -3( ‏حمض‎ ((3R)-1-(5- ‏نافثالين‎ Sine chloro-7- ّ ّ ّ fluoro-6-(3- ‏يل)‎ -1- hydroxy-1- naphthalenyl)-
Ark ) ‏بورونيك‎ 71-
Pharm Inc. benzothiazol-
Arlington 3-yD)-3-
Heights, IL, piperidinyl)-2- 5 ‏الخط‎ (USA propenamide
رقم تغييرا الما البنية ‎SY‏ يائية الاسم ت الكاشف ‎J‏ الطريقة 1-8 ؛: حمصض تراي فلورو أسيتيك / داي كلورو ميثان ‎sg Ladd)‏ 7: 1-(4-(5- حمض )2 كلورو -7- فلللورو -5- فلورو -6-(2- ‎oS fae‏ فينيل) فالورو -5- ‎Ad dg),‏ ‎Combi-blocks ( . PPE‏ ‎Inc.
San [ Co. ‘os‏ فينيل) ب ‎c]‏ ‏( بنزو ‎Diego, CA,‏ م 1 .= 4 أيزو ثتيازول - ‎(USA‏ كربونات ان" ِ 1- 8 3 يل) بيبرازين بوتاس_ييوم ‎cl‏ 8 : ‎potassium -1- 8 © 5 28‏ ‎carbonate 2 I ©‏ ‎F‏ يل بروب > )برو ‎«(K2CO3)‏ [1 ين-1- أون -1 1- بيس (داي ‎(4-(5-chloro-‏ ‎7-fluoro-6-(2-‏ فينيل فوسفينو) ‎I . fluoro-5-‏ ‎hydroxypheny‏ يرو ين] داي ‎Dbenzo[clisot‏ كلورو بالاديوم ‎hiazol-3-‏ ‎(I) yl)piperazin-‏ داي كلورو ‎1-yl)prop-2-‏ 1 ‎en-1-one‏ . ن ؛ 100 درجة مثوية
رقم تغييرا ‎LA‏ | البنية الكيميائية الاسم ت الكاشف ‎J‏ الطريقة الخطوة 11-8 فلورو أسيتيك [ داي كلورو ميثان الطريقة 2 المثال 1-2: 1-(4-(5- كلورو -6-(3- هيدروكسي -1- نافتالينيل)[1؛ 2] ثيازولو ]3 0-4] بيريدين -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون ‎1-(4-(5-chloro-6-‏ ‎(3-hydroxy-1-naphthalenyl)[ 1,2]thiazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-1-piperazinyl)-2- 5‏ ‎propen-1-one‏
‎Cob, ETL‏ م 0 ا يوخ ‎in Hid‏ ‎ERIN‏ 0 0 ال لضفا ‎ce‏ وتاي ‎bd‏ ل ‎srry NIE FpTER en Hoa‏ ‎bo —— a Ne Fg‏ يسيس ‎TH‏ ‎og &‏ مغ 834 ‎Ne Gv DME LS‏ حا ‎a yo RE‏ ابض ‎a Bes‏ ب الخطرة * لد + لجسي 5 اح ا ‎Hit Fe ed‏ 3 خشف ) ب أ ‎Ses‏ الى الا ‎Lawasson‏ ‏وتيت برض تنم ‎te Cy 1 Tn‏ مهس ار ‎Lath, T— Ley‏ لني ‎Ch‏ م كد ل ماران بو اتام ا د تج ‎١0#‏ ال ¥ ©" قم ‎THE,‏ ‎Co BET ey‏ = = الخطرة + ‎ERE‏ 5 الخطرة £ ‎yo‏ ‎a‏ ~~ ‎Cian ot CERES, Won‏ ‎io} . A, Sy LE‏ ‎A TFS mf i. 8 { 3‏ ريسا ‎My‏ انض ‎hey‏ ااا ال جا )' ج اق > 1 . § 50 اخ ‎Seay” Ry‏ امطتتيي ‎Smeg Set‏ مي ‎Ak ) DUAL‏ حير ‎gon Eee‏ 1 { 1 80 ‎EN ie - CTY : SN‏ 23 212 ارك لا الخطلية ؟ ا النطرة 5 ‎a‏ 1 ‎Che‏ ال ‎i‏ ‎CAs LAY i‏ دض ب ,™ 5 2 ا ‎Bite‏ ‎ef‏ ‏حي ار ‎i Sey,‏ ‎ST ] 7‏ الل عم .2 ‎Ny‏ ست ييز : ‎١‏ ‎Seal 0]‏ 5 اي ‎Shs‏ ‏الخطوة 1: حمض 2- أمينو -6- برومو -5- كلورو نيكوتينيك ‎2-Amino-6-bromo-‏ ‎.5-chloronicotinic acid‏ تمت إضافة 17- كلورو سكسينيميد (2.78 ‎(a=‏ 20.8 مللي مول) إلى محلول من حمض 2“ أمينو -6- برومو نيكوتينيك )4.51 جم؛ 20.8 ‎A 5‏ مول ‎(Ark Pharm Inc.
Arlington Heights, IL, USA‏ في 27 17-داي ‎Jie‏ ‏فورماميد ) 75 مل) وتم تسخين الخليط الناتج عند 70 درجة مثوية لمدة 5 2 ساعة. ثم تم إيقاف التسخين ¢ وتم استكمال التقليب لمدة 16 ساعة ‎٠‏ تم صب خليط التفاعل تتابعياً . 2 . 2 - ا إل“ ‎owt . - . wl‏ - - في ماء تلجي ‎٠.‏ بعد انصهار ‎zal‏ 4 لم ترسيح الملاط الناتج خلال قمع زجاجي ‎SCAR‏ لم ‎head‏ المواد الصلبة المجمعة؛ للحصول على حمض - أمينو -6- برومو - 5- كلورو نيكوتينيك: ‎(s, 1H), 7.64 (br. s, 2H). m/z (ESI, +ve)‏ 8.05 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(M+H)*.‏ 250.9 الخطوة 2: تيرت- بيوتيل 4-(2- أمينو -6- برومو -5- كلورو نيكوتينويل) بيبرازين
~~ كريوكسيلات. ‎tert-Butyl 4-(2-amino-6-bromo-5-‏ ‎.chloronicotinoyl)piperazine-1-carboxylate‏ إلى محلول من حمض 2- ‎al‏ 5 - 6- برومو -5- كلورو نيكوتينيك (1.12 ‎(aa‏ 4.5 مللي مول) في ‎GaN IN‏ ميثيل فورماميد (14 مل) تمت إضافة لاله ‎NNN‏ تترا ‎(ise‏ -0- (ينزو ترايازول -1- يل) يورونيوم تترا فلورو بورات (1.93 ‎(an‏ 6.0 مللي مول). بعد 5 دقائق؛ تمت معالجة التفاعل تتابعياً باستخدام 1- تيرت- بيوتيل أوكسي كربونيل - بيبرازين )912 مجم؛ 4.9 مللي ‎(Js‏ و1- إيثيل داي أيزو بروبيل أمين (2.33 مل؛ 13.4 مللي مول). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 25 ساعة؛ تمت إضافة محلول بيكريونات صوديوم ‎(NaHCO3) sodium bicarbonate‏ مائي مشبع )75 مل)؛ وتم استخلاص 0 الخليط الناتج باستخدام داي كلورو ميثان. تم فصل الطبقة العضوية والغسل تتابعياً باستخدام الماء )2 ‎((X‏ والتجفيف فوق كبريتات صوديوم غير مائية؛ والتركيز في وسط مفرّخ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية ‎Ja)‏ سيليكاء 0 إلى 77 ميثانول في داي كلورو ميشان) للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(2- أمينو -6- برومو -5- كلورو نيكوتينويل) بيبرازين -1- كريوكسيلات: ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 7.58 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 3.33 (s, 8H), 1.40 5‏ ‎(s. 9H). m/z (ESL, +ve) 419.0 (M+H)*.‏ الخطوة 3: تيرت- بيوتيل 4-(2- أمينو -6- برومو -5- كلورو بيريدين -3- كربونو ثيول) بيببرازين -1- كربوكسيلات ‎tert-Butyl 4-(2-amino-6-bromo-5-‏ ‎.chloropyridine-3-carbonothioyl)piperazine-1-carboxylate‏ تمت إضافة 2 4- 0 بيس (4- ميثوكسي فينيل)-2)؛ 4- ‎(gla‏ ثيوكسو -1» 3؛ 2 4-داي تيا ‎(gla‏ فوسفيتان» 2( 4-بيس -(4- مينوكسي فينيل)-1» 3-داي ثيا -2؛ 4-داي فوسفيتان 2 4- داي كبريتيد )353 مجم 0.87 مللي مول) إلى محلول من تيرت- بيوتيل 4-(2- أمينو - 6> برومو -5- كلورو نيكوتينويل) بيبرازين -1- كريوكسيلات (610 مجم 1.45 مالي مول) في تترا هيدرو فيوران )7.5 مل)؛ وتم تقليب المحلول الناتج عند 50 درجة مئوية ‎sad 5‏ 2.5 ساعة. بعد ذلك تم السماح بتبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والمعالجة تتابعياً باستخدام الماء (10 مل) و1 ع مائي حمض هيدروكلوريك (4 مل). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام إيثيل أسيتات (2 ‎o(X‏ وتم تجفيف نواتج الاستخلاص
المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التتقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 76-0 ميثانول في داي كلورو ميثان) للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(2- أمينو -6- برومو -5- كلورو بيريدين -3- كربونو ثيول) بيبرازين -1- كريوكسيلات: ‎(s, 1H), 6.58 (br. s, 2H), 4.30 (ddd, J = 5‏ 7.47 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏
13.3, 6.3, 3.3 Hz, 1H), 4.01-4.13 (m, 2H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 3H), 1.41 (s, 9H). m/z (ESI, +ve) 434.9 (M+H)*. -3- ‏بيريدين‎ [bd 3] ‏الخطوة 4: تيرت- بيوتيل 4-(5؛ 6- داي كلورو أيزو ثيازولو‎ tert-Butyl 4-(5,6-dichloroisothiazolo[3,4- ‏يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات‎
‎.b]pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate 0‏ تمت إضافة [1- كلورو سكسينيميد ‎cane 116)‏ 0.87 مللي مول) إلى محلول من تيرت- بيوتيل 4-(2- أمينو -6- برومو -5- كلورو بيريدين -3- كربونو ثيول) بيبرازين -1- كريوكسيلات )343 مجم 0.79 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )8 مل)؛ وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة. ثم تمت إضافة خليط من الماء (10 مل) و1 مولار مائي من
‏5 كبريتيت صوديوم (5 مل)؛ وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام إيثيل أسيتات (2 »). تم تجفيف نواتج الاستخلاص المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّخ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 0 إلى 4 ميشانول في داي كلورو ميثان) للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(5؛ 6- داي كلورو أيزو ثيازولو ]3 8-4] بيريدين -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات:
‎-d) 58 8.10 (s, 1H), 3.69-3.80 (m, 4H), 3.50-3.57 ‏[]لكلوروفورم‎ NMR (400 MHz, 20 (m, 4H), 1.51 (s, 9H). m/z (ESI, +ve) 389.0 (M+H)™. ‏يل) أيزو‎ -1- alll ‏الخطوة 5: تيرت- بيوتيل 4-(5- كلورو -6-(3- ميثوكسي‎ tert-Butyl 4-(5- ‏بيريدين -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات‎ [b=4 3] ‏ثيازولو‎ ‎chloro-6-(3-methoxynaphthalen-1-yl)isothiazolo[ 3,4-b]pyridin-3-yl)piperazine-
‎aS d-carboxylate 5‏ رش خليط من تيرت- بيوتيل 4-(5؛ 6- داي كلورو أيزو ثيازولو ‎[b=4 3]‏ بيريدين -3- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات )154 مجم؛ 0.36 مللي مول)؛ حمض (3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) بورونيك (287 مجم؛ 1.42 ‎lle‏ ‏مول)؛ وكريونات سيزيوم )463 مجم» 1.42 مللي مول) في 1؛ 4- دايوكسان (8 مل)
والماء )2 ‎(ds‏ مع أرجون ‎Argon‏ قبل إضافة تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم )41 مجم؛ 0.04 مللي مول). تم رش خليط التفاعل مرة أخرى باستخدام أرجون؛ بعد ذلك التسخين في أنبوب محكم عند 100 درجة مئوية لمدة 25 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفةء تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام براين )40 مل) والاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات (2 »*). تم تجفيف نواتج الاستخلاص المجمعة فوق كبربتات صوديوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكا» 73.5-0 ميثانول في داي كلورو ميثان) للحصول على تيرت- بيوتيل 4- (5- كلورو -6-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) أيزو ثيازولو ]3 ‎bd‏ بيريدين -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات: ‎m/z (ESL +ve) 511.1 (M+H)*‏ الخطوة 6: 5- كلورو -6-(3- ميتوكسي نتافثالين -1- يل)-3-(بيبرازين -1- ‎(d=‏ ‏أيزو ‎5-Chloro-6-(3-methoxynaphthalen-1-yl)-3- cpa yu [b=4 3] slg‏ ‎(piperazin-1-yl)isothiazolo[3,4-b]pyridine‏ تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (560 ميكرو لتر 7.6 مللي مول) إلى محلول من تيرت- بيوتيل 4-(5- كلورو -6-(3- ميثوكسي تافثالين -1- يل) أيزو ثيازولو [3؛ 0-4 بيريدين -3- يل) 5 بيبرازين -1- كريوكسيلات )155 مجم» 0.30 مللي مول) في داي كلورو ميثان (6 ‎(Je‏ وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2.3 ساعة؛ بعد ذلك التركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية ‎Ja)‏ سيليكاء 725-0 ميثانول في داي كلورو ميثان) للحصول على 5- كلورو -6-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل)-3-(بيبرازين -1- يل) أيزو ثيازولو ]3 0-4] بيريدين على هيئة ملح حمض تراي 0 فلورو أسيتيك: ‎(s, 1H), 794 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46-‏ 8.78 ة ‎NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ترا ‎(m, 2H), 7.31 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H),‏ 7.53 ‎(m, 4H), 3.35-3.43 (m, 4H). m/z (ESL, +ve) 411.0 (M+H)*.‏ 3.76-3.83 الخطوة 7: 1-(4-(5- كلورو -6-(3- ‎Sse‏ -1- نافثالينيل)[1؛ 2[ ثيازولو ]3 5 4-ظ] بيريدين -3- يل)-1- بيبرازبنيل)-2- برومان-1- أون ‎1-(4-(5-Chloro-6-(3-‏ ‎methoxy-1-naphthalenyl)[1,2]thiazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-1-piperazinyl)-2-‏ ‎.propen-1-one‏ إلى ملاط مبرّد بالتثلج من 5- كلورو -6-(3- ميثوكسي نافثالين -1-
يل)-3-(بيبرازين -1- يل) أيزو ثيازولو ]3 0-4] بيريدين (ملح حمض تراي فلورو أسيتيك ¢ 00 1 مجم 3 9 1 . 0 مللي مول) في داي كلورو ميثان ) 5 مل) تمت إضافة تتابعياً 1- إيثيل داي أيزو بروبيل أمين (100 ميكرو لترء 0.57 ‎(Ae‏ مول) وأكربلويل كلوريد (23 ميكرو لترء 0.29 مللي مول). تم تقليب المحلول الناتج عند 0 درجة مئوية لمدة 70 دقيقةء وإضافة محلول بيكريونات صوديوم ماثي مشبع )5 1 مل) . تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎(gla‏ كلورو ميثان (3 »*)؛ وتم تجفيف نواتج الاستخلاص المجمعة فوق كبربتات صوديوم والترشيح والتركيز في وسط مفزغ ‎٠.‏ تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكا ‎0١.‏ إلى 7 / ‎Jolie‏ في د اي كلورو ميثان ( للحصول على 1 -(4-(5- كلورو -6-(3- ميثوكسي -1- نافثالينيل)[ 1 2] ثيازولو 0 [3؛ ‎[b-4‏ بيريدين -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون: ‎(s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45-‏ 8.73 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(m, 2H), 7.25-7.39 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 16.7,‏ 7.54 ‎Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H),‏ 10.3 ‎(s, 3H), 3.81-3.94 (m, 4H), 3.69-3.76 (m, 4H). m/z (ESI, +ve) 465.0‏ 3.94 ‎(M+H)*. 5‏ الخطوة 8: 1-(4-(5- كلورو -6-(3- هيدروكسي -1- نافثاليتنيل)[1 « ] ثيازولو ]3 5-4] بيريدين -3- يل)-1- بيبرازبنيل)-2- برومبان-1- أون ‎1-(4-(5-Chloro-6-(3-‏ ‎hydroxy-1-naphthalenyl)[1,2]thiazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-1-piperazinyl)-2-‏ ‎.propen-1-one‏ تمت إضافة بورون تراي بروميد )1.0 مولار في هكسانات؛ 400 ميكرو ‎yal 20‏ ¢ 0.40 مللي مول) (بالتقطير) إلى محلول مبرّد ‎zal‏ من 1 -(4-(5- كلورو -6- (3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) أيزو ثيازولو ]3 ‎[m4‏ بيريدين -3- يل) بيبرازين - 1 - يل)بروب-2-ين- 1 - أون (3. 37 مجم؛ 0.08 مللي مول) في 1 3 2- داي كلورو إيثان )4 مل)»؛ وتم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة مثوية لمدة 2.3 ساعة. ثم تمت إضافة محلول بيكريونات صوديوم ماي مشبع ) 5 ‎Jw‏ ( ¢ وتم استخلاص الخليط الناتج 5 باستخدام (4: 1) ‎gla‏ كلورو ميثان: ‎eile‏ (2 »*). تم تجفيف نواتج الاستخلاص المجمعة فوق كبربتات صوديوم والترشيح والتركيز في وسط مفزغ ‎٠.‏ تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 16-0 ميثائنول في داي كلورو ميثان ( للحصول على 1 -(4-(5- كلورو -6-(3- هيدروكسي 0 1 "- نافثاليتيل)[1 ¢ 2 تيازولو
‏بيريدين -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- برويان-1- أون:‎ ]0-4 .3[ 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ 9.97 (br. s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6
Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 3.81-3.95 (m, 4H), 3.68-3.76 (m, 4H). m/z (ESI, +ve) 451.0 M+H)*. 5 ‏الجدول 2: تم تحضير المركبات 2-2 إلى 6-2 باتباع الإجراء الموصوف في الطريقة‎ ‏الخطوات 8-1؛ أعلاه كما يلى:‎ 2 ‏رقم‎ ‏تغييرات‎ ‏البنية الكيميائية الاسم الكواشف‎ | LA ‏الطريقة‎ ‎J ‎-5(-4(-1 ‎-6- ‏و‎ I< -1 :2 ‏الخطوة‎ ‎- ‏فلورو‎ -2( ‏تيبرت - بيوتيل‎ : i ‏ميثنوكسي‎ -6 - Jigs ‏أوكسي‎ ‎[2 ‏مر لشينيل)11؛‎ ‏إ: 3- ميثيل بيبرازين‎ IN 1-Boc-3- 31 ‏ل 7 زولو‎ methylpiperazin ‏بيريدين‎ [b-4 SS cl
Accela )e (3 NZ v
ChemBio Inc. | ‏ب‎ 0
Sa a i
San Diego, CA, -1- ‏ميفبل‎ 2-2 < . 8 ‏الخطوة‎ 0 ‏الخطوة‎ (USA ‏بيبرازينيل)-2- لخطوة‎ ‏برومو‎ ١ :4 -1- ‏بروان‎ C= ' NC ‏ينيميد‎ WS il 8 ‏بحم أأون -1-4-5 ينيميد؛‎ ‏الخطوة 5: حمض‎ chloro-6-(2- ~o fluoro-6- -6- ‏فلورو‎ -2 methoxyphen ‏فير‎ sine yD)[1,2]thiazo = lo[3.4- ‏بورونيك‎ b]pyridin-3- yl)-3-methyl- 1- piperazinyl)-
‏رقم‎ ‏تغييرات‎ ‏الكواشف‎ Ny ‏البنية الكيميائية الاسم‎ | LA ‏الطريقة‎ ‎J ‎2-propen-1- ‎one ‎-5)-4)-1 ‎-6- ‏و‎ I< - :2 ‏لخطوة‎ J - ‏فلورو‎ -2( ‏هيدروكسي تيرت- بيوتيل‎ -6 - ‏فيتيل)11؛ 2] أوكسى كريونيل‎ 0 ‏ثيانزولو [3؛ 3- ميثيل بيبرازين‎ 1-Boc-3- ‏»ل 0-4] بيريدين‎ methylpiperazin : : SSS Cle
Accela )e ‏يل)‎ NENW?
ChemBio Inc. -1- ‏ميتيبل‎ HO
San Diego, CA, : - ‏مي اليبازينيل)-2-‎ 32 ‏الخطوة‎ (USA { -1- ‏بروان‎ ‏برومو‎ 4 ٍِ C= 0 LAG ‏أون‎ eNO nor chloro-6-(2- NESW ‏الخطوة 15 حمض‎ fluoro-6- HO hydroxyphen -6- ‏فلورو‎ -2 yD)[1.2]thiazo
Ls . 10]3,4- ‏ميثوكسي فينيل‎ blpyridin-3- ‏بورونيك‎ yl)-3-methyl- 1- piperazinyl)- 2-propen-1- one
رقم تغييرات ‎Lal‏ | البنية الكيميائية ‏ | الاسم الكواشف الطريقة ‎J‏ ‏1-(4-(5- ‏كلورو -6- (3- ميثوكسي — 1 — ‎١‏ نافالينيل)[1. 0 ل الخ ة 2: 1- ‎foe‏ 2 ثيازولو 3 ’ ا تيرت- بيوتيل !ّ اليج ب *0-4] بيريدين 7 1 ]ل 9 > \ — ‎N N -‏ -3- يل)-3- 9 ‎x‏ كريونئيل ‎LL } O‏ 3- ميثيل بيبرازين ميلد ‎ET ١‏ ‎Accela 4-7‏ ‎١‏ بيبرازينيل)-2- خطوة ‎ChemBio Inc.| 5 bd PD |‏ طا برود ان-1- ‎San Diego, CA,‏ ‎N‏ ) . : اصل أون -5(-4(-1 ‎(USA‏ الخطوة ‎chloro-6-(3- | NN 0 0‏ 4 برومو ‎methoxy-1- CO‏ ‎naphthalenyl)‏ ينيمدٍ ‎[1,2]thiazolo[‏ ‏-3.4 ‎b]pyridin-3-‏ ‎yD-3-methyl-‏ ‏-1 ‎piperazinyl)-‏ ‎2-propen-1-‏ ‎one‏ ‏)| -(4-(5- الخططوة 2: 1- ‎N‏ ‏ب ‎J‏ 'كلورو -6- تيرت- بيوتيل ‎kono -‏ 1 : ‎Re NZ O 7‏ ) 3- أوكسي كريونيل 0 0 هيدروكسي - 3- ميثيل بيبرازين
رقم تغييرات الما | البنية الكيميائية | الاسم الكواشف الطريقة ‎J‏ ‎Accela ) -1‏ \ ‎ChemBio Inc. . 10 ie‏ ‎San Diego, CA, i)‏ شا ‎٠‏ * م مل" 2 ثيازولو ]3 ‎(USA‏ الخطوة ‎٠ _ 5 _‏ ‎OH‏ 3 يمكلا 4 ‎[b‏ بيريدين 4: أ[ برومو @ -3- يل)-3- سكستتمد ‎iy‏ — 1 — بيبرازينيل) -2- بروبان-1- أون -1-4-5 ‎chloro-6-(3-‏ ‎hydroxy-1-‏ ‎naphthalenyl)‏ ‎[1,2]thiazolo[‏ ‏-3.4 ‎b]pyridin-3-‏ ‎yD-3-methyl-‏ ‏-1 ‎piperazinyl)-‏ ‎2-propen-1-‏ ‎one‏ ‏1-(4-(5- الخطوة 2: 1- 1 ورو -6- تيبرت- بيوتيل (5- ميثيل - أو كسي كريونيل - لي حذف ‎١‏ ‏6-2 ب ارج ب 11 - إندازول 3- ‎Jie‏ بيبرازين ‎NH‏ َّ 5 الخطوة 8 -4— يبل)11؛ ) ‎Accela‏ ‎ChemBio Inc.‏ ثياز 2[ ثيازولو ]3 ‎San Diego, CA,‏ ‎[b—4‏ بيريدين ‎(USA‏ الخطوة
‏رقم‎ ‏تغييرات‎ ‏المثا | البنية الكيميائية | الاسم الكواشف‎ ‏الطريقة‎ ‎J ‎_N ‏و‎ A ~ 0 ‏يل)-3 4 - برومو‎ ٍ ‏سك ينيميد؛‎ -1- a I
A oo. ~~ <> 0 —N -4 :5 ‏ع 5 بيبرازينيل)-2- الخطوة‎ 1 -5- ‏بروبان-1- بووونو‎ ~hl- ‏أون -5(-4(-1 ميثيبل‎ ‏إندازول‎ chloro-6-(5- > methyl-1H-
Ark Pharm Inc. ) indazol-4-
Arlington yD[1,2]thiazo
Heights, IL, lo[3.4- b]pyridin-3- (Usa yl)-3-methyl- 1- piperazinyl)- 2-propen-1- one ‏الخطوة 1 : حمض‎ -5(-4(-1 1 4- ‏أميفقو‎ -2 NA "> ‏كلورو -7- © أميذ‎ N ‏افظورو 6- برومو 3" ظورو‎ 5
Apollo) ‏بنزويك‎ -3( َ ) ٍ
Scientific Ltd., - ‏سرصم‎ CO) ¢ (Stockport, UK 0 1 7-2 - :2 ‏لح الخططوة‎ ‏)-2؛‎ Ll ‏نافثا‎ ١ ‏سا‎ ‏أب تيرت- بيوتيل‎ . c SG — - 1 ] N — ‏إ: أوكسي كريونئيل‎ ©. -3- ‏ثيبازول‎ al F ‏5-داي ميشيل‎ 3 : ‏اب3-0:-‎ CX,
Combi-) ‏بيبرازين‎ ‎_ Ee blocks Inc., San ‏ميثيل‎ gh
رقم تغييرات ‎LA‏ | البنية الكيميائية الاسم الكواشف الطريقة ‎J‏ ‎Diego, CA, “1 A‏ ‎«(USA NTN‏ : إن بيبرازينيل)-2- ‎_N‏ / الخطوة 7 : حمض ) بروبان-[- ‎cl F‏ . (3- ميثوكسي ل .7 ‎chloro-7- OH‏ نافثالين -1- يل) ‎fluoro-6-(3-‏ بوروند ك -2 ‎hydroxy-1-‏ ‎amino-4-bromo- naphthalenyl)‏ ‎3-fluorobenzoic 21-‏ ‎Ark ) acid benzothiazol-‏ ‎Pharm Inc. 3-yD-3.5-‏ ‎Arlington dimethyl- 1‏ ‎Heights, IL, piperazinyl)-‏ ‎2-propen-1-‏ ‎(USA one‏ الخطوة 8- 1 : حمض تراي فلورو أسيتيك / د اي كاورو ميثان 3 ث 1-(4-(5- الخطوة 1 : حمض ‎i -2 =7- a | N‏ يذ -4- ‎cl‏ 8 ل ب كورو 6 برومو -3- فلورو ‎F‏ : دع (5- ميثيل - بنزويك ‎Apollo)‏ ‎J‏ 1- إندازول ‎Scientific |. Ltd.,‏ ا -4-يل)-2؛ ‎«(Stockport, UK‏ ‎Ff N‏ . الخطوة 2: تيرت- ٍ ب . 11 5 لخطوة 2: تيرت ‎N= =N‏ 4 — " رز ‎F‏ " | ثيازول -3- بيوتيل 3- (داي
رقم تغييرات الما | البنية الكيميائية ‏ | الاسم الكواشف الطريقة ‎J‏ ‏يبل)-3- (داي فلورو ميثيل) فلورو ميثيل)- بيبرزين -1- 1- كريوكسيلات بيبرازينيل)-2- ) ‎Enamine, Kiev,‏ برويان-1- ‎«(Ukraine‏ الخطوة أون -1-4-5 7: حمض (5- ‎J : chloro-7-‏ -11]- ‎oT fluoro-6-(5-‏ ‎methyl-1H-‏ إندازول -4- ‎(d=‏ ‎indazol-4-yl)-‏ ‏-2.1 بورونيك ‎Combi-Blocks, ) benzothiazol-‏ ‎3-y1)-3-‏ ‎¢(.Inc (difluorometh‏ الخطوة 8— ‎yD-1-‏ ‎piperazinyl)-‏ 1: حمض تراي ‎2-propen-1-‏ : 1 2 أسيتيك ‎one‏ كورو يتيك / داي كلورو ميثان 1-(4-(5- الخطوة 1 : حمض كلورو -7- ‎dD‏ و -4- 6م ‎oy‏ ظورو 6 الخط_وة | برومو -3- فلورو نياب )2 ‎Apollo) clagy| 3-g|‏ ‎o 9-2‏ 0 5 م | 6- هيدروكسي منفذة قبل ‎Scientific Ltd.,‏ ‎«(Stockport, UK _ _ Ls N 1‏ فينيل)-2؛ 1 ل ‎Fe‏ الخطوات ‎qos ee‏ الخطوة 2: تيرت- بنزو ‎hog |” IE‏ لخطوة 2: تيرت ‎J ign -3-) 8 -3‏ 3-(داي (د اي فشورو فلورو ميثيل (
رقم تغييرات الما | البنية الكيميائية ‏ | الاسم الكواشف الطريقة ‎J‏ ‏لم سييب-- بيببرزين -1- ‎N‏ ‏, لي بيبرازينيل)-2- كريوكسيلات ‎N‏ ‎Fg hg) al‏ ابرويان-1- ) ‎Enamine, Kiev,‏ ‎N= F‏ ‎F‏ أونذ -4-5(-1 ‎«(Ukraine‏ الخطوة ‎wo)‏ ‎chloro-7-‏ 7: 2- ‎fluoro-6-(2-‏ ‎gy9— 18 fluoro-6-‏ -6- ‎hydroxyphen‏ . 0 ‎yD)-2,1-‏ ميثوكسي - فينيل ‎benzothiazol-‏ ‏تيك ‏313 بوروني ‎Accela ) (difluorometh‏ ‎I-‏ -(الا ‎ChemBio Inc.‏ ‎San Diego, CA, piperazinyl)-‏ ‎2-propen-1-‏ ‎(USA one‏ الخطوة 8- 1 : حمض تراي فلورو أسيتيك / د اي كاورو ميثان ا * هو : .> 0 2- أمي و -4- ‎NA‏ كلورو -7- ‎A‏ و-6- برومو -3- فلورو
‎N -2‏ 0 )(3- بنزويك ‎Apollo)‏ ‎Scientific Ltd., cl F 10‏ هيدروكسى - ‎C0‏ رو 7 ‎«(Stockport, UK‏ ‎OH‏ ‏" الخطوة 2: 1- نافقاليذ -2 ليتيل) 2 تيبرت - بيوتيل
رقم تغييرات ‎LA‏ | البنية الكيميائية الاسم الكواشف الطريقة ‎J‏ ‏0 1 ‎he 1‏ 1- بنزو أوكسي كربونيل - 8 بأ ثيبازول -3- 3- أيزو بروبيل - ير يبل)-3-(2- بيبرازين ‎cl ® F‏ ( ) , 204 بروياتيل)-1- ) ‎Ark Pharm Inc.‏ ‎OH‏ بيبرازيني | ( ‎Arlington i‏ ‎Heights, IL, Te‏ بروبان-1- ‎«(USA‏ الخطوة أون -5(-4(-1 7 ش (3- ‎Cae . chloro-7-‏ ‎fluoro-6-(3-‏ ميثوكسي نافثالين ‎hydroxy-1-‏ -1- يل) بورونيك ‎Bas (2 naphthalenyl)‏ ‎Ark Pharm Inc. ) -2,1-‏ ‎Arlington benzothiazol-‏ ‎Heights, IL, 3-yD-3-(2-‏ ‎propanyl)-1-‏ } ‎(USA piperazinyl)-‏ الخطوة ‎2-propen-1-‏ 1-8 . ‎one‏ ‏تراي فلورو أسيتيك / داي كللورو ميثان الطريقة 3 المقثال 1-3 : 1-(4-(5- كلورو -17 فلورو -6-(3- هيدروكسي نافتالين -1- يل) بنزو ‎[e]‏ أيزو ثيازول -3- ‎(d=‏ بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون-5)-4)-1 ‎Chloro-7-fluoro-6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzo[cJisothiazol-3- 5‏ ‎yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one‏
‎LP‏ ا ع ال“ ممح 1 ب_ك = كيس 5 بت 3 & { 3 سورض انا مير ‎HO‏ في ‎x Cie ay‏ { ‎hat :‏ : ئكس 0 #لتااددي 2 أي اسان ‎SEE Jag Eg LA‏ ~ ٍ 0 ———— ال حا ا ب 0 ل وتيفلا يزونا 17 رحدل رم ‎BERS‏ لوت لعي صر لا 1 داوم كسا ‎Shen HO‏ المج“ كي 2 1 = َ ‎F Cw i .‏ يح اص ‎Ti‏ ‎Redo 0‏ اللخطرة؟ المركب الوسيط © ‎St + 3a‏ الوسيط ‎D‏ ‎hy Es‏ - ‎MH IY‏ 7 يسا ‎EE‏ ‏اي ار احص جد ا ‎SA LL‏ >> م * الخطوة ‎GH‏ ‏الخطوة 1: 1-(4-(6- برومو -5- كلورو -7- فلورو بنزو ‎[e]‏ أيزو ثيازول -3- ‎(d=‏ ‏بيبرازين -1- ي)بروب-2 يبسن - 1- أون ‎1-(4-(6-Bromo-5-chloro-7-‏ ‎.fluorobenzolc]isothiazol-3-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one‏ تمت إضافة 0.2 مولار ‎dosh‏ كلوريد في د اي كلورو ميقان )0 4 مل؛ 0.248 مللي مول) إلى محلول مبرّد بالثلج من 6- برومو -5- كلورو -7- فلورو -3-(بيبرازين -1- ‎(d=‏ ‏بنزو [ء] أيزو ثيازول (المركب الوسيط ‎cane 87 «D‏ 0.248 مللي مول) ‎NN‏ داي أيزو بروييل إيثيل أمين )0.129 ‎«de‏ 0.744 مللي مول) في داي كلورو ميثان (2.3 مل)؛ وتم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة ‎Augie‏ لمدة 10 دقائق. تم تركيز الخليط بعد 0 1 ذلك فى وسط مفزغ؛ وتم معالجة المادة المتبقية بالموجات الصوتية فى ميثانول )2 ‎(J‏ . تم تجميع المادة الصلبة المعلقة بالترشيح؛ والغسل باستخدام ميتانول والتجشيف فى وسط مفرّغ للحصول على 1-(4-(6- برومو -5- كلورو -7- فلورو بنزو ‎[el‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون: ‎(1H, d, J = 1.56 Hz), 6.84 (1H, dd, J =‏ 8.13 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎Hz), 6.17 (1H, dd, J = 2.35, 16.63 Hz), 5.66-5.82 (1H, m), 3.73- 15‏ 16.73 ,10.47 ‎(4H, m), 3.55-3.67 (4H, m). °F NMR (376 MHz, DMSO-ds) § -113.39 (s,‏ 3.93 ‎IF). m/z (ESI, +ve) 405.8 (M+H)™.‏ الخطوة 1:2 -(4-(5- كلورو -7= فلورو -6-(3- ميثوكسي نافتالين -1- يل) بنزو ‎[c]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون ‎1-(4-(5-Chloro-7-‏ ‎fluoro-6-(3-methoxynaphthalen-1-yl)benzo[clisothiazol-3-yl)piperazin-1- ~~ 20‏
‎yl)prop-2-en-1-one‏ (المركب الوسيط 8). تم تسخين خنليط من 1-(4-(6- برومو -5- كلورو -7- فلورو بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون (المركب الوسيط ©؛ 79 مجم 0.20 مللي ‎(Js‏ حمض (3- ميثوكسي تافثالين -1- يل) بورونيك (47.3 ‎cane‏ 0.234 مالي مول)؛ تتراكيس (ثراي فينيل فوسفين) بالاديوم )22.5 ‎cana‏ 0.020 مللي مول) وكربونات صوديوم )83 مجم؛ 0.78 ‎a‏ مول) في الماء )0.500 مل) و1؛ 4- دايوكسان (2.0 مل) عند 0 درجة مئوية لمدة 16 ساعة. ثم تم امتصاص خليط التفاعل على جل سلليكا والتتقية بكروماتوجراف (جل ‎(hw‏ 73-0 ميثانول في داي كلورو ميثان) للحصول على 1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) بنزو ‎[e]‏ ‏0 أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون: + ‎m/z (BSL‏ ‎(M+H)*‏ 482.0. الخطوة 3: 1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- هيدروكسي نافتالين -1- يل) بنزو ‎[e]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون -1-4-65 ‎Chloro-7-fluoro-6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzo[clisothiazol-3-‏ ‎.yD)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one 5‏ تمت إضافة بورون تراي بروميد )1.0 مولار في هكسانات» 0.664 ‎«Je‏ 0.664 مللي مول) إلى محلول ‎Sse‏ بالثلج من 1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون )64 ‎cane‏ 0.13 مللي مول) في 1؛ 2- ‎(gla‏ كلورو إيثان )2.0 مل)؛ وتم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة مئوية لمدة 1 ساعة. 0 ثم تمت إضافة خليط التفاعل إلى بيكربونات صوديوم مائية مشبعة )2.0 مل) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام (2: 1) داي كلورو ميثان: ميثانول (10 مل). تم تجفيف ناتج الاستخلاص العضوي على مدار كبريتات الصوديوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل ‎(Shu‏ 73-0 ميثانول في داي كلورو ميثان) للحصول على 1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- هيدروكسي 5 نتافثالين -1- يل) بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون: ‎(1H, m), 8.10 (1H, s), 7.80 (IH,‏ 9.90-10.04 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏
‎d, J = 841 Hz), 743 (1H, ddd, J = 1.96, 6.11, 8.17 Hz), 7.16-7.31 (3H, m),‏ ‎(1H, d, J = 2.35 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 10.47, 16.73 Hz), 6.19 (1H, dd, J‏ 7.07 ‎Hz), 5.77 (1H, dd, J = 2.25, 10.47 Hz), 3.88 (4H, br d, J = 19.56‏ 16.73 ,2.25 = ‎Hz), 3.61-3.72 (4H, m). YF NMR (376 MHz, DMSO-ds) § —123.78 (s, 1F). m/z‏ ‎(ESL, +ve) 468.0 (M+H)*. 5‏ تخليق بديل للمركب الوسيط ‎E‏ ‏م ال“ لهس ‎De MN,‏ و 04 بولا نما يم اا يد ل انه ‎Sha‏ ‎iPr HEL, DNF 0 AA‏ بور تب ‎WE‏ ‎a . 1‏ 5 ‎E fd‏ المركب ‎Bol‏ © 1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- ميثوكسي تافثالين -1- يل) بنزو ‎[el‏ أيزو تيازول -3- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون ‎1-(4-(5-Chloro-7-fluoro-‏ ‎6-(3-methoxynaphthalen-1-yl)benzo[c] isothiazol-3-yl)piperazin-1-yl)prop-2- 0‏ ‎en-1-one‏ (المركب الوسيط © تخليق بديل): إلى محلول من 6- برومو 37 5- داي كلورو -7- فلورو بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول (المركب الوسيط ©؛ 715 مجم 2.37 مللي مول) في ‎N aN‏ 517( ميثيل فورماميد (5.6 مل) تمت إضافة تتابعياً محلول من 1-(بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون بيس (2؛ 2 2- تراي فلورو أسيتات) (961 مجم؛ 2.61 مللي ‎eNovation Chemicals LLC, Bridgewater, NJ, «Jes‏ ‎(USA‏ في ‎GIN «N‏ ميثيل فورماميد (5.6 مل) ‎NN‏ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين ) 243 1 مل « 12 .7 مللي مول) . تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة ويعد ذلك التسخين عند 50 درجة مئوية لمدة 22 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة ‎(dd yall‏ تمت إضافة خليط التفاعل إلى ماء تلجي )0 1 مل) وتم تجميع 0 الئراسب الناتج بالترشيح والغسل بالماء. تم امتصاص المادة الصلبة المجمعة على جل سيليكا والتنقية بكروماتوجراف ‎Kh J)‏ ¢ 3-0 7 ميثانول في د اي كلورو ميثقان ( للحصول على 1-(4-(6- برومو -5- كلورو -7- فلورو بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون. الجدول 3: تم تحضير المركبات 2-3 إلى 24-3 باتباع الإجراء الموصوف في الطريقة 5 3؛ الخطوات 3-1( أعلاه كما يلى:
رقم تغييرات البنية الكيميائية ‎J‏ لاسم الكاشف المثال الطريقة الخطوة 2: 8-)4 8-)5- < و- 4 د 5- تقر 7و و-3- ‎Ja‏ -1 3 2- (4-(2- دايوكسا بورولان - ‎Js‏ ل)-1- 2- يل) كينولين - ‎LE \‏ ‎orf‏ بيبرازينيل)-2,؛ 1- 2+ ‎ol‏ ‎N‏ . . . = ا 5 > 4 4( 2-3 ل بنزو ثيازول -6- حذف ‎tetramethyl-1,3,2- (54 lal)‏ ‎dioxaborolan-2- | ~ cl‏ نر § , (—2) ‎10xa oro an 3 ~(H1‏ ‎yDquinolin-2(1H)- N ©‏ ‎PHN‏ كينولينون -5(-8 ‎one‏ ‏حك ‎Chem Shuttle, ) chloro-7-fluoro-‏ ‎Hayward, CA, 3-(4-(2-‏ ‎propenoyl)-1-‏ ‎S-Phos ©0 « (USA piperazinyl)-2,1-‏ ‎«G3 benzothiazol-6-‏ كردوز ات ‎١ yD-2(1H)-‏ ‎quinolinone‏ بوتاسيوم مائي « ‎ol‏ ‏4- دايوكسان 1-(4-(5- كلورو -7— ف و -6- الخطوة 2: 8- \ )8 يزو ا له بورونو أيزو كينولين 6 كينولينيل)-2؛ 1- 8 ‎aw 3-3‏ حذف الخطوة ونزمو ًْ 0 حا بنزو تيازول -3- لخطوة ‎poroneisoquinolin‏ ‏ير 5 3 ‎N‏ -1- لح 1 —( ‎Frontier ) I=‏ ِِ 1 بيبرازينيل)-2- ‎Scientific, Inc.‏ برود ان-1- أون ‎(Logan, UT, USA‏ ‎1-(4-(5-chloro-‏ ‎7-fluoro-6-(8-‏
‏تغييرات‎ ٍ i, ‏البنية الكيميائية الاسم الكاشف‎ ‏المتال الطريقة‎ isoquinolinyl)- 2,1- benzothiazol-3- yD-1- piperazinyl)-2- propen-1-one 4(-5 12 ‏كلورو - الخطوة‎ - 5 ly wm -5 7 4 -3- ‏شورو‎ 7 -2 3 1- ‏ميل‎ -2(-4( - ‏بور ولان‎ Koala 5 1 5 ‏بروبينويل)‎ ١ ei “1 ‏به بيبازينيد)-2؛‎ ‏ا 2- يل) كينولين‎ ples aS Ss cl 0 - (44.55 ‏بل)-2(-3‎ IL CF tetramethyl-1,3,2- . Ch r dioxaborolan-2- 5-)5- ‏ون‎ Asi yl)quinolin-2(1h)- chloro-7-fluoro- one 3-(4-(2-
Ark Pharm Inc. ) propenoyl)-1- piperazinyl)-2,1-
Arlington Heights, benzothiazol-6- (IL, USA yD-2(1H)- quinolinone ‏كلورو‎ -5(-4(-1 -4 :2 ‏الخطوة‎ ‎-6- ‏ف و‎ —7- ‏بورونو -5- ميثيل‎ -01- ‏هأ (5- ميئيل‎ 4- ‏إندازول‎ -11- N ‏ل إندازول 4 لحذف الخطوة‎ borono-5-methyl- < © 5-3 1h-indazole ‏م يل) -2 1- بنزوا3‎
F
Ark Pharm Inc. ) ‏فيازول -3- يل)-‎
Arlington Heights, ‏بيبرازينيل)-‎ -1 (IL, USA ‏بروبان-1-‎ -2
): تغييبرات البنية الكيميائية الاسم الكاشف أون -5)-4)-1 ‎chloro-7-fluoro-‏ ‎6-(5-methyl-1H-‏ ‎indazol-4-yl)-‏ ‏-2,1 ‎benzothiazol-3-‏ ‎yD)-1-‏ ‎piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‏1-(4-(5- كلورو —7— فا و -6- (2- و -6- ‎Sg‏ الخطوة 2: ' فينيبل)-2؛ 1- 2 ورو -6- ها ينزو ثيازول -3- ميتوكسي > فينيل . , (~ 1- بورونيك ‎2-fluoro-‏ ‎N —_—‏ ‎cl. 6-3‏ 3 لي بيبرازينيل)-2- ‎6-methoxy-‏ ‎phenylboronic (‏ ® وب بروبان-1- أون ‎acid‏ ‎Accela ChemBio ( 1-(4-(5-chloro-‏ ‎Inc.
San Diego, 7-fluoro-6-(2-‏ ‎fluoro-6-‏ ‎(CA.
USA hydroxyphenyl)-‏ -2,1 ‎benzothiazol-3-‏ ‎yD-1-‏ ‎piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‏مها 1-(4-(5- كلورو الخطوة 12 حمض ‎N‏ ‏ب ل -6-(2» 4- ‎gh‏ حذف الخطوةا(2. 4- داي فلورو ‎cl‏ ِ ‎TA‏ فلورو فينيل)-7-/3 فيتنيل) بورونيك ‎F C 1‏ ف ورو -2 1- -2.4(
‏رقم تغييرات‎ ‏لاسم الكاشف‎ J ‏البنية الكيميائية‎ ‏المثال الطريقة‎ difluorophenyl)bo -3- ‏بنزو ثيازول‎ ronic acid 1 ٌ
Combi-blocks ( -١ ‏بيبل‎ ‎Inc., San Diego, ‏بيبرازينيل)-2-‎ ‎(CA, USA ‏برود ان -1- أون‎ 1-(4-(5-chloro- 6-(2.4- difluorophenyl)- 7-fluoro-2,1- benzothiazol-3- yD)-1- piperazinyl)-2- propen-1-one ‏كلورو‎ -5-4(-1 -6- ‏ف و‎ -7 — 0 ‏هيدروكسي‎ 0 5) ‏فينيل)-‎ Je -2 ‏الخطوة 2 . حمض‎ : i ‏نوو‎ -1 2 ١م‎ - ‏هيدروكسي‎ -5 ) ‏تيازول -3- يل)-‎ 0 ‏م 2- ميثيل فينيل‎ 0 N ‏بيبرازينيل)- احذف الخطوة‎ -1 ِ cl 8-3
Do) 5 3 -1- . ‏با‎ -2 N O
J ‏م برود‎
Combi-blocks ) .
In 5 Di 1-(4-(5- ‏اون‎ OH c., an iego, chloro-7-fluoro- (CA. USA 6-(5-hydroxy-2- methylphenyl)- 2,1- benzothiazol-3- yD-1- piperazinyl)-2- propen-1-one
رقم تغييرات البنية الكيميائية ‎J‏ لاسم الكاشف المثال الطريقة 1-(4-(5- كلورو ‎I< -2(-6-‏ و- ‎a -5‏ فينيل)-7- فلورو الخطوة 2: حمض -2 1- ينزو © \ )= 9 -5- 7 ثيازول -3- يل)- 1- بيبرازينيل)- احذف الخطوة ّ ‎ST 0 9-3‏ : بورونيك ‎Es‏ 2 بروبان 3-1 |" ‎Combi-blocks ~~) : Fo‏ أون -5(-4(-1 ‎Inc., San Diego,‏ ‎chloro-6-(2-‏ ‎(CA, USA chloro-5-‏ ‎methoxyphenyl)‏ ‎-7-fluoro-2,1-‏ ‎benzothiazol-3-‏ ‎yD)-1-‏ ‎piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‏1-(4-(5- كلورو ‎gh -4 2(-6-‏ . الخ 5 2: حمض 1 و-5- لخط وة 1- بورونيك -2 َّّ هيد روكسالسسي بوزرولدٍ ¢ . . 4- داى فلورو -5- ‎(Jd \ cl‏ -7- فلورو .5 3 ‎s © 10-3‏ ميثوكسى - بنزين ‎٠ iy -1 2- N C‏ و - = ‎ar‏ ‎F F‏ . ب فيازول -3- يل)- ) ‎Combi-blocks‏ ‎Inc., San Diego,‏ 1- بيبرازينيل)- بيبرازينيبل) ‎(CA, USA‏ 2- بروبان-1- أون -5(-4(-1
Ch ‏رقم‎ ‏البنية الكيميائية الاسم الكاشف‎ chloro-6-(2,4- difluoro-5- hydroxyphenyl)- 7-fluoro-2,1- benzothiazol-3- yD)-1- piperazinyl)-2- propen-1-one ‏كلورو‎ -5(-4(-1 - ‏كلورو‎ -2(-6-
Sg ud -5 ‏فينيل)-7- فلورو‎ ‏الخطوة 2: حمض‎ ‏بنزو‎ -1 2 -5- ‏و‎ 16 -2 \ © ‏ب ثيازول -3- يل)-‎ ‏فينيل‎ Seine \ - ‏بيبرازيند‎ -1 5 0 11-3 ‏شك‎ > © 0 ‏برومان-1- بوروني‎ 2 <1 2
Combi-blocks ) . F 1-(4-(5- ‏أون‎ on
Inc., San Diego, chloro-6-(2- (CA, USA chloro-5- hydroxyphenyl)- 7-fluoro-2,1- benzothiazol-3- yD)-1- piperazinyl)-2- propen-1-one . I i x ‏لغطية 2: حمض‎ DOH ‏م‎ ‎-72- wl - : 2- ‏أمينو -2- مشا (5- أمينو‎ ‏حذف الخطوةاميث ل فين‎ N ( Lu — ‏و لخطوة‎ i< =5—( | ‏ول 9 فرنر‎ Cl 12-3
Sha 3 . N= iim dams YC
Combi-blocks ~~) - ‏وال 1- بنزو ثيازول‎
Inc., San Diego,
,3 تعغربيآ#م(,( ات البنية الكيميائية الاسم الكاشف المثال الطريقة 3-بل)-1- ‎(CA, USA‏ بيبرازينيل ( -2- بروبان-1- أون -5)-6)-4)-1 ‎amino-2-‏ ‎methylphenyl)-‏ ‎5-chloro-7-‏ ‎fluoro-2,1-‏ ‎benzothiazol-3-‏ ‎yD-1-‏ ‎piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‎-5)-3)-N‏ ‏كلورو -7- فلورو -3-(4-(2- بروبينويبل)-1- الخطوة 2: حمض ما بيبرازينيل)-2؛ ‎-١‏ [5-(أسيتيل أمينو)- ‎N‏ ‏له أبنزو ثيازول -6- 2- ميثيل فينيل] ‎cl‏ < حذف الخطوة 13-3 يل)-4- ميل بورونيك ‎F‏ . 2 ب فينيل) أسيتاميد ‎Combi-blocks ~~) N-‏ ‎Inc., San Diego, (3-(5-chloro-7- 0‏ ‎(CA.
USA fluoro-3-(4-(2-‏ ‎propenoyl)-1-‏ ‎piperazinyl)-2,1-‏ ‎benzothiazol-6-‏ ‎yD-4-‏ ‎methylphenyl)ac‏ ‎etamide‏
رقم ‎Ch‏ ‏البنية الكيميائية ‎J‏ لاسم الكاشف المثال الطريقة 1-(4-(5-6- أمينو -2- فلورو فينيل)-5- كلورو -7- فلورو -2؛ م 1- بنزو ‎Jey‏ - الخطوة 2: حمض 7 3- بل)-1- 2-لورو -5- ‎cl 14-3‏ << - \ بيبرازينييل) -2-_احذف الخطوة أمينو فينيل بورونيك — 5 بروميان-1- أون 3 )~~ ‎Combi-blocks‏ ‎Inc., San Diego, 1-(4-(6-(5- NH,‏ ‎(CA, USA amino-2-‏ ‎fluorophenyl)-5-‏ ‎chloro-7-fluoro-‏ ‏-2,1 ‎benzothiazol-3-‏ ‎yD)-1-‏ ‎piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‏1-)4-)6-)5- ‏أميقو -2 3- ‎(gla‏ فلورو فيتيل)- الخطوة 2: 3- مها 5-كلورو -7- بورونو -4 5- ) فلورو -2؛ 1- ‎N‏ حذف الخطوة داى فلورو أنيلين ‎Sty | 3‏ ينزو ثيازول -3- ‎Combi-blocks ~~) 3 wv >. ١‏ 1 ‎Inc., San Diego, NH,‏ بيبرازينيل). 2 ‎(CA, USA‏ بروبان-1- أون -5(-6(-4(-1 ‎amino-2,3-‏ ‎difluorophenyl)-‏
‎i‏ تغييرات البنية الكيميائية الاسم الكاشف المتال الطريقة ‎5-chloro-7-‏ ‎fluoro-2,1-‏ ‎benzothiazol-3-‏ ‎yD-1-‏ ‎piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‏1-(4-(5- كلورو -6-(2» 3- داي 13 و -5- ‎Sg‏ ‎(Jd‏ -7- فلورو الخطوة 2: حمض ميا -2 1- يفزو 2 3- داي فلورو ‎(MN‏ ازول -3-يل)- -5- ميثوكسي فينيل ‎N‏ ‎“r 16-3‏ 0-3 حي 1- بيبرازينيل)- بورونيك ‎Yo‏ ‎F‏ 2 برويان-1- ) ‎Combi-blocks‏ ‎OH‏ ‏أون -5(-4(-1 ‎Inc., San Diego,‏ ‎(CA, USA chloro-6-(2,3-‏ ‎difluoro-5-‏ ‎hydroxyphenyl)-‏ ‎7-fluoro-2,1-‏ ‎benzothiazol-3-‏ ‎yD-1-‏ ‎piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‎J‏ لخطوة 2: حمض م 1-(4-(5- كلورو -6-(2؛ 4- داي )2 4- داي كلورو ‎i J N‏ ‎ay, 17-3‏ 3 = كل __ورو -5- 5- مينوكسكي ‎N=‏ فينيل) بورونيك ‎F @® a‏ هيدر و١‏ كراسي 0 ( مرف ‎Combi-blocks . 0 OH‏ فينيل)-7- فلورو ) ‎Inc., San Diego,‏
رقم تغييرات البنية الكيميائية الاسم الكاشف المتال الطريقة ‎(CA, USA 91 2-‏ تيازول -3- يل)- 1- بيبرازينيل)- 1- بروبان-1- أون -5(-4(-1 ‎chloro-6-(2,4-‏ ‎dichloro-5-‏ ‎hydroxyphenyl)-‏ ‎7-fluoro-2,1-‏ ‎benzothiazol-3-‏ ‎yD)-1-‏ ‎piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‏1-(4-(5- كلورو -6-(2- كلورو - ‎gy 4‏ -5- هيد روك سلا ' سي الخطوة 2: حمض 3 7و ‎(Jd 5‏ فلورو (2- كلورو -4— 0 \ _ ا . ‎ED 1 ¢ 2 1‏ . - 5 _ تيازول -3- - : . ‎Clg 18-3‏ = 5 نود = ‎١‏ ميثوكسي فينيل) اب 1- بيبرازينيل)- بورونيك ‎F‏ ‎F‏ _ 5 -1- ‎on‏ 2 بروبان ‎Combi-blocks ~~) ١‏ أون -5(-4(-1 ‎Inc., San Diego,‏ ‎(CA, USA chloro-6-(2-‏ ‎chloro-4-fluoro-‏ ‏5 ‎hydroxyphenyl)-‏ ‎7-fluoro-2,1-‏ ‎benzothiazol-3-‏ ‎yD-1-‏
رقم تغييبرات البنية الكيميائية الاسم الكاشف المثال الطريقة ‎piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‏1-)4-)6-)5- ‏أمينو -2- كلورو فينيل)-5- كلورو -7 و و -2, الخطوة 2: حمض 1- بنزو ثيازول - )75 أمينو -2- ميا ‎a‏ ‎My‏ 3 بل)-1- كلورو فينيل) ‎Clg, 19-3‏ 3 - \ بيبرازيند ل)-2- حذف الخطوة|بوروتيك هيدرو 5 .]3 ‎vod -1- N‏ يد بروبان-1- أون كلورد ‎Combi-blocks ~~) 1-(4-(6-(5- NH,‏ ‎Inc., San Diego, amino-2-‏ ‎chlorophenyl)-5-‏ ‎(CA, USA chloro-7-fluoro-‏ -2,1 ‎benzothiazol-3-‏ ‎yD)-1-‏ ‎piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‏[-(4-(6-(5- الخطوة 12 حمض ميا أميف و -2 4- (5- ‎i‏ 0 -2 4 ‎N‏ ‏لي ذا لوو داي كلورو فينيل) ‎“a —‏ = ف 5 ‎ » © 6 20-3‏ فينيل) 5- كلورو بورونيك ‎—T7— F‏ § — ‎Combi-blocks ~~) 27 ET Te‏ 1- بنزو تيازول - ‎Inc., San Diego,‏ ‎(CA, USA -1 —( | -3‏
رقم تغييرات البنية الكيميائية ‎J‏ لاسم الكاشف المتال الطريقة بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون -5)-6)-4)-1 ‎amino-2,4-‏ ‎dichlorophenyl)-‏ ‎S-chloro-7-‏ ‎fluoro-2,1-‏ ‎benzothiazol-3-‏ ‎yD)-1-‏ ‎piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‏1-(4-(5- كلورو -7— ف و -6- (4-(2- ‎(sls‏ 3 الخطوة 2: حمض بيريدينيل)-2؛ 1- ب ‎١‏ ص ( (4- أيزو بروييل ‎eh 0‏ قا ده ‎ps‏ بنزو ثيازول 37 بيريدين -3- يل) ‎1-(d—m‏ احذف الخطوة . 21-3 0 1 ( لخط ‎Alig pf‏ - 5 )3 ثب ) اك 3 ب ملي 2 ) ‎Combi-Phos‏ ‎F ~‏ £ ‎N‏ برويان-1- أون ‎Catalysts Inc.‏ ‎Trenton, NJ, 1-(4-(5-chloro-‏ ‎(USA 7-fluoro-6-(4-(2-‏ ‎propanyl)-3-‏ ‎pyridinyl)-2.1-‏ ‎benzothiazol-3-‏ ‎yD-1-‏ ‎piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏
رقم تغييرات البنية الكيميائية ‎J‏ لاسم الكاشف المثال الطريقة 1-(5-4- كلورو -6-(2 3- داي 6 و -5- الخططوة 2: 2-2 ‎Sg‏ ‏. . 3- داي كللورو - فينيل)-7- فلورو ‎Sia -5‏ مها -2 1 _ ب . و ٍ . فينيل)-4؛ 4 ى + أثيازول -3- يل)- _ اليب 5- تترا ميقيل ‎A=‏ ‎SE © T cl 22-3‏ - بيبرازينيل) - ‎FO‏ 3 - دايوكسا 2 بروبان-1- ‎OH‏ : . . بورولان أون -5(-4(-1 ‎Anisyn Inc., ) chloro-6-(2,3-‏ ‎Kalamazoo, MI, dichloro-5-‏ ‎(US hydroxyphenyl)-‏ ‎7-fluoro-2,1-‏ ‎benzothiazol-3-‏ ‎yD-1-‏ ‎piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‏1-(5-4- كلورو الخطوة 1-1: -7— ف و -6- 0 حمض تراي فلورو ‎١‏ (نافثالين -1- يل) به : أسيتيك / داي كلورو م بنزو []أيزو ‎i‏ ‎JL ads Lal (ada‏ الخطوة 2: 23-3 | مح" ثيازول -3- ‎(d=‏ ; ‎(Js -1( 3 £0‏ ‎I ©‏ بيبرازين -1- زر حمض بورونيك ¢ يل)بروب-2-ين- ‎Lg‏ كريونات سؤزيوم ‘ 1- أون -5(-4(-1 ‎chloro-7-fluoro-‏ 0 درجة ‎gia‏ ‎6-(naphthalen-1-‏
رقم تغييرات البنية الكيميائية الاسم الكاشف المثال الطريقة ‎yl)benzo[c]isothi‏ ‎azol-3-‏ ‎yl)piperazin-1-‏ ‎yl)prop-2-en-1-‏ ‎one‏ ‏1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6- الخطوة 1-1: (كينولين -8- يل) حمض تراي فلورو بنزو ‎fe]‏ أيزو أسيتيك / داي كلورو ‎J‏ قيازول -3- ‎(d=‏ ميثان الخطوة 2: 0 ‎CQ 1. N‏ . 1 2 )0 بيبرازين 1 حذف ال 5 حمصضط 8 كينولين ‎N —‏ لخطوة : ص 0 << يل)بروب-2-ين-/3 بورونيك ( ‎Frontier‏ ‎‘N=‏ . . لح ‎I‏ 1- أون -1-4-5 ‎Scientific Inc.,‏ ‎(Logan UT, Usa chloro-7-fluoro-‏ ‘ ‎6-(quinolin- 8 -‏ كريونات يزيوم؛ ‎yl)benzo[c]isothi‏ ‎azol-3-‏ 0 درجة مثوية ‎yl)piperazin-1-‏ ‎yl)prop-2-en-1-‏ ‎one‏ ‏الخطوة 1-1( ‎ud -3 \‏ -5- حمض تراي فلورو 0 3 (5- كلورو -7- أسيتيك / داي كلورو ‎N o‏ فللورو = 3-(4- حذف الخطوة ميثفان الخطوة 2: ‎S, = @® _N 25 -3‏ . . ‎WF 2 7‏ |(2- بروبيتويل)- 2 لحمض (3- أمينو - ‎F‏ ‎NH,‏ 1- بيبرازينيل)-2؛ 5- سياتو فيتيل) 1- بنزو ثيازول - بورونيك ‎Combi-)‏ ‎lL 6‏ ( بنزو ‎blocks Inc., San‏ ‎Diego, CA,‏
‏رقم تغييبرات‎ ‏لاسم الكاشف‎ J ‏البنية الكيميائية‎ ‏لطريقة‎ J ‏المتال‎ ‎S-Phos Pd «(USA 3-amino- ‏نيتريل‎ ‏كربو ات‎ «G3 5-(5-chloro-7- ’ fluoro-3-(4-(2- 100 cag lis propenoyl)-1- piperazinyl)-2,1- ‏درجة مدوية‎ benzothiazol-6- yDbenzonitrile 4 ‏الطريقة‎ ‎(d= -1- ‏المثال 1-4: 1-(6-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- هيدروكسي نافثالين‎ ‏آزا سبيرو [3.3] هبتان -2- يل)بروب-‎ (gla -6 ‏أيزو ثيازول -3- يل)-2؛‎ [el ‏بنزو‎ ‎1-(6-(5-Chloro-7-fluoro-6-(3-hydroxynaphthalen-1- ‏.سكن --1- أون‎ 2 5 .yDbenzo[c]isothiazol-3-yl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)prop-2-en-1-one
He, ‏ل‎ BS ‏نايوكسان ال“ ا ب‎ SHU Meet (0) Th N ory rs Ms Pa. For BISON ‏ا‎ ‎Riad wr a Spr SS re pon fr ’ ‏الى رض ب"‎ 8 ERR 5, a JL 0 . Ld £9 > ‏الروسيط نا‎ Ba 8 0 8 ei A HE NF * + ‏الخطرة‎ ¢
FY, % A 4 SH i 3 ~~ ‏هس‎ ‎pS MN. ‏ِل‎ ‎FEB ‏في‎ LF £7 ue } {7 Hh {3
FRE ‏ينيدا‎ Halil ey A EF [as a Tg po a ‏مع‎ HAG ‏أل دايوكسان‎ EN i SAL J gall ¢ 1 0 : ‏له أ ل الخطرة‎ 8 =
Oe C5 ‏أيزو ثيازول‎ fe] ‏الخطوة 1: تيرت- بيوتيل 6-(6- برومو -5- كلورو -7- فلورو بنزو‎ tert-Butyl 6-(6- ‏هبتان -2- كريوكسيلات‎ [3.3] gym bil ‏يل)-2؛ 6- داي‎ -3- bromo-5-chloro-7-fluorobenzo|clisothiazol-3-yl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2- 0 ‏تم تقليب خليط من 6- برومو 37 5- داي كلورو -7- فلورو بنزو‎ carboxylate _ ‏أيزو تيازول (المركب الوسيط 0 169 مجم « 562 : 0 مللى مول) و2- تيرت‎ [c]
بيوتيل أوكسي كربونيل -2 6- داي ‎Bl‏ سبيرو ]3.3[ هبتان (212 مجم؛ 1.07 مللي مول ‎(AstaTech, Inc.
Bristol, PA, USA‏ في ‎N‏ ل1-داي ميثيل فورماميد (3.5 مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات؛ تمت إضافة ماء ثلجي (5 ‎(ds‏ وتم تقليب الخليط الناتج لمدة 15 دقيقة. تم تجميع الراسب الناتج بالترشيح؛ والغسل بالماء؛ والتجفيف في وسط مفرّغ للحصول على تيرت- بيوتيل 6-(6- برومو -5- كلورو -7- فلورو بنزو [] أيزو ثيازول -3- يل)-2؛ 6- داي ‎Bl‏ سبيرو [3.3] هبتان -2- كريوكسيلات: ‎H, m), 4.55 (4 H, s), 4.09 (4 H,‏ 1( 7.52-7.74 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎s), 1.38 (9 H, s). ”F NMR (376 MHz, DMSO-ds) & —113.55 (IF, s). m/z (ESI,‏ ‎+ve) 464.0 M+1). 0‏ الخطوة 2: 1-(6-(6- برومو -5- كلورو -7- فلورو بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- يل)-2؛ 6- ‎(gla‏ آنا سبيرو ]3.3[ هبتان -2- يل)بروب-2-ين-1- أون -6(-6(-1 -2-ا2,6-018285110]3.3[1©0-(21501110201-3-171 0201 13101100-5-011010-7-111010100 ‎.yl)prop-2-en-1-one‏ تمت إضافة محلول كلوريد هيدروجين )4 ‎Wea‏ في 1 4- 5 دايوكسان» 5.0 ‎He 20 «dw‏ مول) إلى تيرت- بيوتيل 6-(6- برومو -5- كلورو - 7- فلورو بنزو ‎fe]‏ أيزو فيازول -3- يل)-2؛ 6- داي آزا سبيرو ]3.3[ هبتان -2- كربوكسيلات (249 مجم» 0.538 مللي مول) في ميثانول )10 مل)؛ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة ‎pha‏ الغرفة لمدة 2 ساعة. بعد ذلك تم تركيز خليط التفاعل في ‎buy‏ ‏مفرّغ للحصول على 6- برومو -5- كلورو -7- فلورو -3-(2؛ 6- داي آزا سبيرو 0 [3.3] هبتان -2- يل) بنزو ‎[c]‏ أيزو ثيازول: ‎.m/z (ESL +ve) 363.8 (M+1)*‏ إلى هذه المادة تمت إضافة ‎oN‏ 18- داي أيزو بروبيل إيثيل أمين )0.281 مل؛ 1.61 مللي مول) في ‎(gla‏ كلورو ميثان )3.0 مل)؛ وتم تبريد الخليط الناتج إلى 0 درجة مئوية. ثم تمت إضافة أكربلويل كلوريد )0.2 مولار في داي كلورو ميشان» 2.69 مل؛ 0.538 مللي ‎(Jos‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة مئوية لمدة 10 دقائق. بعد ذلك تم 5 تركيز خليط التفاعل في وسط مفرّخ؛ وتمت تنقية المادة المتبقية بكروماتوجراف (جل ‎dd )1 :3( 710-0 (Sw‏ أسيتات/إيثانول في داي كلورو ميثان) للحصول على 1- (6-(6- برومو -5- كلورو -7- فلورو بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- يل)-2,؛ 6- داي
آزا سبيرو [3.3] هبتان -2- يل)بروب-2-ين-1- أون: ‎H, d, J = 1.4 Hz), 625 - 6.36 (1 H,‏ 1( 7.65 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎m), 6.10 (1 H, dd, J = 17.0, 2.3 Hz), 5.64 - 5.72 (1 H, m), 4.58 (4 H, s), 4.47 (2‏ ‎m/z‏ .لو ‎H, 5), 4.18 (2 H, s). YF NMR (376 MHz, DMSO-ds) & —113.54 (IF,‏ ‎(ESI, +ve) 418.0 M+H)*. 5‏ الخطوة 1:3 -(6-(5- كلورو -7= فلورو -6-(3- ميثوكسي نافتالين -1- يل) بنزو ‎[d]‏ أيزو ثيازول -3- ‎(dm‏ 6- داي آزا سبيرو [3.3] هبتان -2- يل)بروب-2-ين- 1- أون ‎1-(6-(5-Chloro-7-fluoro-6-(3-methoxynaphthalen-1-‏ ‎.yDbenzo[c]isothiazol-3-yl)-2,6-diazaspiro[ 3.3 Jheptan-2-yl)prop-2-en-1-one‏ 0 تم تسخين خليط من 1-(6-(6- 5092 -5- كلورو -7- فلورو بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- يل)-2؛ 6- ‎gla‏ آزا سبيرو [3.3] هبتان -2- يل)بروب-2-ين-1- أون )102 مجم ¢ 245 0 مللي مول) 4 حمض ) 3- ميثوكسي ‎Cll al‏ - 1 - يل) بورونيك ) 3 : 9 5 مجم؛ 0.294 ‎Ale‏ مول)؛ تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم (28.3 مجم؛ 0.024 مللي مول) 4 وكريونات صوديوم (04 1 مجم 3 979 0 مللي مول) في الماء )5 . 0 مل) و1 4- دايوكسان (2.0 مل) عند 100 درجة مثوية لمدة 1 ساعة. ثم تم امتصاص خليط التفاعل على جل سيليكا والتنقية بكروماتوجراف ‎Kh BEN‏ « 75-0 ميثانول في داي كلورو ميثان). تمت معالجة المادة المناة بالموجات الصوتية في ميثانول» وتم تجميع المادة الصلبة المعلقة بالترشيح ‘ ‎Jilly‏ باستخدام ‎Jeli‏ » والتجفيف فى وسط ‎He‏ & للحصول على 1 -(6-( 5- كلورو -7- فلورو -6-( 3- ‎Sg‏ نافقالين -1- يل) بنزو [] أيزو ثيازول -3- يل)-2؛ 6- داي آنا سبيرو ]3.3[ هبتان -2- يل)بروب-2-ين-1- أون: ‎H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.45‏ 1( 7.93 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎H, m), 7.23 - 7.36 (2 H, m), 7.16 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.27 - 6.39 (1‏ 2 7.57 - ‎H, m), 6.11 (1 H, dd, J = 17.0, 2.2 Hz), 5.65 - 5.76 (1 H, m), 4.58 - 4.67 (4 H,‏ ‎m), 4.50 (2 H, s), 4.22 (2 H, s), 3.93 (3 H, 5). 9٠ NMR (376 MHz, DMSO-ds) 5‏ ‎(1F, s). m/z (ESI, +ve) 494.0 (M+H)*.‏ 123.88— & الخطوة 4 1-(6-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- هيدروكسي نافثالين -1- ‎(J—‏ ‏بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- يل)-2؛ 6- ‎(gla‏ آزا سبيرو [3.3] هبتان -2- يل)بروب- ‎=1=g0— =D‏ أون ‎1-(6-(5-chloro-7-fluoro-6-(3-hydroxynaphthalen-1-‏ ‎.yhbenzo[clisothiazol-3-yl)-2,6-diazaspiro[ 3.3]heptan-2-yl)prop-2-en-1-one ~~ 30‏
تمت إضافة بورون تراي بروميد (1.0 مولار في هكسانات» 0.638 <=( 0.638 مللي مول) إلى 1-(6-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- ميثوكسي ‎bash‏ -1- يل) بنزو ‎[ce]‏ أيزو ثيازول -3- يل)-2؛ 6- داي آزا سبيرو [3.3] هبتان -2- يل)بروب-2-ين- 1- أون مبرّد بالثلج )63 ‎cane‏ 0.128 مللي مول) في 1؛ 2- داي كلورو إيثان )2.0 مل)ء؛ وتم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة مثوية ‎Baal‏ 2 ساعة. ثم تمت إضافة خليط التفاعل إلى بيكربونات صوديوم ‎hla‏ مشبعة ) 0 : 2 مل) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام (2: 1) داي كلورو ميثان: ميثانول (10 مل). تم تجفيف ناتج الاستخلاص العضوي على مدار كبريتات الصوديوم والترشيح؛ والتركيز في وسط ‎$e‏ تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية ‎(hw Ja)‏ 72-0 ميثانول (باستخدام 2 مولار أمونيا) 0 في داي كلورو ميشان) للحصول على 1-(6-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- هيدروكسي نافثالين -1- يل) بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- يل)-2؛ 6- داي آزا سبيرو [3.3] هبتان -2- يل)بروب-2-ين-1- أون: ‎H, m), 7.79 (1 H, d, J - 2‏ 1( 9.82-10.04 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎Hz), 7.66 (1 H, s), 7.43 (1 H, dt, J = 8.3, 4.0 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 2.3 Hz),‏ ‎H, d, J=23 Hz), 626-638 (1 H, m), 6.12 (1 5‏ 1( 705 .هلا 3.7 - 7 ‎(2H, d,‏ 722 ‎H, dd, J = 16.8, 2.2 Hz), 5.66-5.72 (1 H, m), 4.58-4.67 (4 H, m), 4.50 (2 H, s),‏ ‎H, s). YF NMR (376 MHz, DMSO-ds) & 123.98 )1 s). m/z (ESI,‏ 2( 4.22 ‎+ve) 480.0 (M+H)*.‏ الجدول 4: تم تحضير المركبات 2-4 إلى 9-4 باتباع الإجراء الموصوف في الطريقة 0 4 الخطوات 4-1 أعلاه كما يلى: رقم ‎Gly ad‏ البنية الكيميائية الاسم الكاشضف المتال الطريقة 1-(6-(6- © \ ‎Ly‏ برومو -5- ‎“a a N‏ ‎oi:‏ ‏2-4 الخطوات ‎AC‏ فلورو -2 1- 5 3 و4 ‎re‏ بنزو ثيازول - ‎2-(J— -3‏ 6-
رقم تغييرات البنية الكيميائية | لاسم الكاشف المثال الطريقة داي ‎bil‏ سبيرو [3.3] هبت-2- ‎J‏ )-2- بروبان-1- أون -6(-6(-1 ‎bromo-5-‏ ‎chloro-7-‏ ‎fluoro-2,1-‏ ‎benzothiazol-‏ ‎3-y)-2,6-‏ ‎diazaspiro[3.3‏ ‎Jhept-2-yl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‏1-)6-)5- ‎I<‏ و -7— فلورو -6-(3- ‎Si‏ 0 1- نافثالينتيل) -2 ‎oon \ ©‏ يا 1- بنزو تيازول % -3-يبل)-2؛ ‎Li‏ ‏3-4 0 ِ 6— دنى آنا تت ب رو * هو لح 2< ّ الخطوة 4 ‎som F CO‏ ]3.3[ 0_ هبتان -2- ‎J‏ )-2- بروبان-1- أون -5)-6)-1 ‎chloro-7-‏ ‎fluoro-6-(3-‏ ‎methoxy-1-‏
‎ly van 9‏ قو لبنية الكيميائية الاسم الكاشقف المثال الطريقة ‎naphthalenyl)-‏ ‏-2,1 ‎benzothiazol-‏ ‎3-yD)-2,6-‏ ‎diazaspiro[3.3‏ ‎Jheptan-2-yl)-‏ ‎2-propen-1-‏ ‎one‏ ‎-6)-1)-N‏ ‏الخطوة 1: 3- برومو -5- تيبر ‎5-N‏ ت- كلورو -7- ‎Fla‏ ‎a‏ و -2 1- فل و كريونيل - 0 بنزو ثيازول - سل ذف اميفو - > 3- يل) 0 3- 37 ب \ :ِ الخطوات أزيتيدين ¢ ملح ‎cl‏ حلي أزيبتيدينيل)-2- ٍ 2 3 و4 حمض 1 بروبيناميد ‎N-‏ ‏هيد بك ‎Set (1-(6-bromo-‏ ‎Combi-) 5-chloro-7-‏ ‎blocks Inc., fluoro-2, 1-‏ ‎San Diego benzothiazol-‏ .313 ,£0 ‎(CA.
USA azetidinyl)-2-‏ ‎propenamide‏ ‏7-(1-(5- الخطوة 1: - د ب 7-7 ت- سال 2 © فلورو -6-(3- بيوتيل أوكسي ‎cl‏ = ثيل ‎TE | TE et 5-4‏ خطوة - تافثالينيل)-2؛ امبو - 1- بنزو ثيازول أزيتيدين؛ ملح _ 3 _ يل) _ 3- حمض
‏رقم تغييرات‎ ‏لاسم الكاشف‎ J ‏البنية الكيميائية‎ ‏المثال الطريقة‎ ‏أزيتيدينيل)-2- هيد روكلوريك‎
Combi-) N- ‏بروييناميد‎ ‎blocks Inc., (1-(5-chloro-
San Diego, 7-fluoro-6-(3- (CA USA methoxy-1- naphthalenyl)- 2,1- benzothiazol- 3-yD)-3- azetidinyl)-2- propenamide -5)-1)-N —7- ‏و‎ I< -3 :1 ‏فلورو -6-(3- الخطوة‎ ‏تيرت-‎ -١ - ‏هيدروكسي‎ ‏نافثلينيل)- بيوتيل أوكسي‎ -١ - ‏كريونيل‎ ul 3 —_ NH - ‏أميو‎ Sdn Th
N
: cl ‏ملح‎ Cain) J -3- ( ‏يبل‎ 9 = © 0 6-4 ‏الب‎ YC : ‏أزيت ب مينيل)-2-‎
OH
‏هيد روكلوريك‎ N- ‏بروبيناميد‎ ‎: (1-(5-chloro- bi-
Combi ) 7-fluoro-6-(3- blocks Inc., hydroxy-1-
San Diego, naphthalenyl)- (CA, USA 2.1- benzothiazol- 3-yD)-3- azetidinyl)-2- propenamide
رقم تغييرات البنية الكيميائية الاسم الكاشف المتال الطريقة 1-(3-((6- برومو -5- ‎I<‏ و -7— و-12- الخطوة 1: 1- 1 بنزو تيازول - تيرت- بيوتيل سبلب 3- يل) أمينو) ‎Sl‏ ‎a . Cl‏ ‎“LX 7-4‏ 1- أزبتبدينيل)- ‎=n a‏ -3 ‎N Br‏ : . أ + أ ‎wo‏ . ‎F‏ 2- بروبان-1- اد و لعلو ارين أون ‎Alfa Aesar, ) 1-G3-((6-‏ ‎Haver Hill, bromo-5-‏ ‎(MA, USA chloro-7-‏ ‎fluoro-2,1-‏ ‎benzothiazol-‏ ‎3-yDamino)-1-‏ ‎azetidinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‎-3-(R3))-1‏ ‏((6- برومو - الخطوة 1: 5- كلورو -7- ()-تيرت- مها فلورو -2 1- بيوتدٍ | 3- ‎NH‏ 00 بنزو تيازول - = أمينو بيريدين ‎IL 8-4‏ 3-يل) ‎i‏ ينو)- الخطوات -1- ‎NZ Br‏ ‎F‏ 1- بيريدينيل)- 3 43 ‎Deed‏ ‏2 بروبان-1- ( ‎AstaTech,‏ ‏أون ‎Inc., Bristol, 1-((3R)-3-‏ ‎(PA, USA ((6-bromo-5-‏ ‎chloro-7-‏ ‎fluoro-2,1-‏
رة تغييرات البنية الكيميائية الاسم الكاشف المثال الطريقة ‎benzothiazol-‏ ‎3-yl)amino)-1-‏ ‎piperidinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‏1-((83)-3- ‏((5- كلورو - 7- فلورو -6- (3- هيدروكسي ‎wal‏ الين — 1- الخطوة 1: يل) بنزو [م] 0 (8)-تيرت- ‎sl‏ تيازول - : بيوتيل 3- ‎=3|N‏ يل) أمينو) : ‎"NH‏ أمينو ببريدين ‎cl‏ - -1- يو ‎TC)‏ سين 1 ‎N‏ ‎FO‏ يل)يروب-2- ٍ كريوكسيلات ‎J OH‏ _ 1 _ أون -1 ‎AstaTech, (‏ ‎((3R)-3-((5-‏ ‎Inc., Bristol, chloro-7-‏ ‎(PA, USA fluoro-6-(3-‏ ‎hydroxynapht‏ ‎halen-1-‏ ‎yl)benzo[c]iso‏ ‎thiazol-3-‏ ‎yl)amino)pipe‏ ‎ridin-1-‏ ‎yl)prop-2-en-‏ ‎1-one‏ ‏الطريقة 5 المثال 1-5: 17-(1-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- هيدروكسي -1- نافثالينيل)- 2 - بنزو ثيازول -3- يل)-3- أزيتيدينيل)-11- ميثيل -2- بروبيناميد -5)-1)-1/7
‎Chloro-7-fluoro-6-(3-hydroxy-1-naphthalenyl)-2,1-benzothiazol-3-yl)-3-‏ ‎azetidinyl)-N-methyl-2-propenamide‏ ‏3 ‏مدل ‎PH‏ 5 ا ‎NH‏ ا ف ‎BCE,‏ ‎PH _‏ 7 خشف "م 8 الا ‎at‏ يلا ‎١‏ ‏ا ميا ‎٠‏ الح حم ‎i: han blobs Ay F‏ ال ‎ot Al‏ رحا ‎POPPI, NaC Tye Se THE Fe‏ ل ٍ ‎LS L 1 1 i‏ كوا متعم 8 ‎L‏ ‎die‏ القطية ؟ ‎Chas‏ الخطرة 1 المركب الوسيط 5 م ‎Hl “, i o‏ ‎HN eb‏ يححجيى ‎Co AY el‏ . ‎“ne‏ 8 ل 101 0 ‎a‏ ب معي ‎“ng,‏ خم اما م الي 6 ‎HO ue‏ ي“كك_ م ياس عي تيز ببق ل ‎SARA *u 0 0 A‏ ‎BMF‏ الوط ‎p CsCl, MalH : J‏ 1 : يونين ‎i 2 Ful‏ الخطنية { > ‎dade a Ode ae‏ الخطوة ؟ ‎Heo 0‏ ¢ يل 0 تت" ‎SHO Set TY 1.‏ نايوكدان 2 ‎od‏ ا 1 3 اس مار .= ايل بهوسسستكتستتتا ‎Ae “I‏ ل 0 دكي ‎hn)‏ ‎Doh DORE «iPr NEL 8 YOY +‏ أ 8 § ‎i‏ ٍ التي ‎{Tv} :‏ بنق8, ‎i DCE‏ ‎On‏ الخطوة ؟ -" الخطوة 1: 2- أمينو -5- كلورو -3- فلورو -4-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) بنزامييمبد ‎.2-Amino-5-chloro-3-fluoro-4-(3-methoxynaphthalen-1-yl)benzamide‏ ‏تم تسخين خليط من حمض ) 3- ‎Sie‏ نافتالين -1- يل ( بورونيك ) 04 . 2 ‎‘a>‏ ‏1 . 0 1 مللي مول) 6 2- أمينو -4- برومو - 5 - كلورو - 3- فلورو بنزاميد (المركب الوسيط ‎B‏ )1.93 جم؛ 7.20 مللي مول)؛ تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم )0.832 جم؛ 0.720 مللي مول)؛ كربونات صوديوم (1.2 ‎«Ja‏ 28.8 مللي مول) في الماء )9.6 ‎«(d=‏ و 1< 4- دايوكسان )4 38 مل) عند 90 درجة ‎ds‏ لمدة 2 يوم. ثم تم ترشيح خليط التفاعل خلال طبقة من سيليت ع00151؛ والغسل باستخدام إيثيل أسيتات. تم تخفيف ناتج الترشيح باستخدام بيكريونات صوديوم مائي مشبع )50 مل) والاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات (3 »” 50 مل). تم غسل ناتج الاستخلاص 5 المحلول وتركيز ناتج الترشيح في وسط مفرّغ. تم تعليق المادة المتبقية في ميثانول (5
مل)؛ وتجميع المادة الصلبة المعلقة بالترشيح؛ والغسل باستخدام ميثانول ¢ والتجغفيف للحصول على 2- أمينو -5- كلورو -3- فلورو -4-(3- ميثوكسي تافثالين -1- يل) بنزاميد. تم إجراء تتقية كروماتوجرافية لناتج الترشيح المركز (جل سيليكاء 70 إلى 7100 (3: 1) إيثيل أسيتاتإيثائول في هبتان) للحصول على كمية إضافية من 2- أمينو - 5- كلورو -3- فلورو -4-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) بنزاميد. ‎(m, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H),‏ 8.17 - 8.01 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d)‏ ‎(s. 1H), 7.43 - 7.55 (m, 3H), 7.23 - 7.34 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H),‏ 775 ‎(s, 2H), 3.93 (s, 3H). m/z (ESI, +ve) 345.0 (M+H)*.‏ 6.73 الخطوة 2: 2- أمينو -5- كلورو -3- فلورو -4-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) 0 بنرزؤزو يو ‎2-Amino-5-chloro-3-fluoro-4-(3-methoxynaphthalen-1- + J‏ ‎.yl)benzothioamide‏ إلى محلول من 2- أمينو -3- كلورو -3- فلورو -4-(3- ميثوكسي نافثالين -1- ‎(Jo‏ بنزاميد )2.11 ‎can‏ 6.12 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎(Jw 41)‏ تمت إضافة 2 4- بيس (4- ميثوكسي فينيل)-2, 4- ‎(gla‏ ثيوكسو ‎l=‏ 3 2 -داي ‎LE‏ داي فوسفيتان» ‎DQ‏ 4-بيس -(4- ميثوكسي فينيل)-1؛ 3-داي يا -2؛ 5 4-داي فوسفيتان 2 4- ‎gla‏ كبريتيد (1.49 ‎«de‏ 3.67 مللي مول)؛ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. بعد ذلك تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎Ji‏ أسيتات )60 مل) وتتابعياً الغسل باستخدام 2 مولار حمض هيدروكلوريك (60 مل)؛ بيكريونات صوديوم ماني مشبع (60 مل)» وبراين (60 مل). تم تجفيف ناتج الاستخلاص العضوي على مدار كبريتات الصوديوم» والترشيح» والتركيز في وسط مفرّغ. 0 تم معالجة المادة المتبقية بالموجات الصوتية في داي كلورو ميثان (5 مل)؛ وتم تجميع الراسب الناتج بالترشيح؛ والغسل باستخدام داي كلورو ميثان؛ والتجفيف في وسط مفرّغ للحصول على 2- أمينو -5- كلورو -3- فلورو -4-(3- ميثوكسي تافثالين -1- يل) بنزو ثيو أميد. تم إجراء التتقية الكروماتوجرافية لناتج الترشيح (جل سيليكاء 70 إلى ‎J )1 :3( 0‏ أسيتات.-إيثانول في هبتان) للحصول على كمية إضافية من 2- 5 أمينو -5- كلورو -3- فلورو -4-(3- ميثوكسي تافثالين -1- يل) بنزو ثيو أميد: ‎.m/z (ESL +ve) 361.0 (M+H)*‏ الخطوة 3: 5- كلورو -7- فلورو -6-(3- ميثوكسي تافثالين -1- يل) بنزو ‎Tel‏ أيزو
فطازول -3- مين ‎5-Chloro-7-fluoro-6-(3-methoxynaphthalen-1-‏ ‎-yl)benzo[cJisothiazol-3-amine‏ تمت إضافة مححلول هيدروجين بيروكسيد (730 في الماء؛ 2.2 مل؛ 21.3 مللي مول) ببطء إلى محلول مبرّد بالثلج من 2- أمينو -5- كلورو -3- فلورو -4-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) بنزو شيو أميد (1.92 ‎can 5‏ 5.33 مللي مول) في بيريدين )18 مل). تم ترك الخليط الناتج ‎Bad‏ إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. ثم تم تخفيف خليط التفاعل بالماء )60 مل)؛ وتم تجميع الراسب الناتج بالترشيح؛ الغسل تتابعياً باستخدام الماء وميثانول؛ والتجغيف في وسط مفرّغ للحصول على 5- كلورو -7- فلورو -6-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) بنزو [ء] أيزو ثيازول -3- أمين: ‎(s, 2H), 7.99 - 8.03 (m, 1H), 7.93 (d, J = 0‏ 8.14 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎Hz, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.9 Hz,‏ 8.3 ‎2H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H). °F NMR (376 MHz, DMSO-ds) § -‏ ‎(s, 1F). m/z (ESL, +ve) 359.0 (M+H)*.‏ 124.71 الخطوة 4: 3( 5- ‎(gla‏ كلورو -7- فلورو -6-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) بنزو (م])أيم_زو ازول ‎3,5-Dichloro-7-fluoro-6-(3-methoxynaphthalen-1-‏ ‎.ylbenzo|[c]isothiazole‏ تمت إضافة 5- كلورو -7- فلورو -6-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- أمين )1.55 جم؛ 4.31 مللي مول) على دفعات على مدار 15 دقيقة إلى معلق من نحاس ‎(I)‏ كلوريد (0.870 جم 7 مللي مول) وتيرت- بيوتيل نيتريل (0.77 ‎Ae 6.47 «Js‏ مول) في أسيتونيتريل 0 (43مل) عند 65 درجة مئوية. تم تقليب الخليط الناتج عند 65 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة وبعد ذلك التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة والتخفيف باستخدام ماء تلجي )50 مل). تم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح؛ والغسل ‎celal‏ والتجفيف في وسط مفرّغ. تم معالجة المادة المتبقية بالموجات الصوتية في داي كلورو ميثان (10 مل)؛ وتم تجميع المادة الصلبة المعلقة بالترشيح؛ والغسل باستخدام ‎(gla‏ كلورو ميثان؛ والتجفيف 5 في وسط مفرّغ لاستخراج كمية غير متفاعلة من 5- كلورو -7- فلورو -6-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) بنزو ‎[el‏ أيزو ثيازول -3- أمين. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرّغ للحصول على 3؛ 5- داي كلورو -7- فلورو -6-(3- ميثوكسي
نافثالين -1- يل) بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول. ‎(s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 -‏ 7.98 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(m, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.24 - 7.28 (m, 1H), 3.95 (s, 3H). "°F NMR‏ 7.56 ‎MHz, DMSO-ds) 6 —122.17 (s, 1F). m/z (ESI, +ve) 378.0 (M+H)™.‏ 376( الخطوة 5: تيرت- بيوتيل (1-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- ميثوكسي نافثالين - 1- يل) بنزو ‎[el‏ أيزو ثيازول -3- يل) أزيتيدين -3- يل)(ميثيل) كريامات ‎tert-Butyl‏ ‎(1-(5-chloro-7-fluoro-6-(3-methoxynaphthalen-1-yl)benzo[ c]isothiazol-3-‏ ‎yDazetidin-3-yl)(methyl)carbamate‏ تم تقليب خليط من 3 5- داي كلورو -7- فلورو -6-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) بنزو ‎[e]‏ أيزو ثيازول (100 مجم؛ 0.264 0 مللي مول)؛ ‎iN‏ داي أيزو بروييل أمين (0.14 ‎«J‏ 0.793 مللي مول)؛ و3- تيرت- بيوتيل أوكسي كريونيل -3- ميثيل أمينو أزاتيدين (0.098 مل؛ 0.529 مللي ‎(-Beta Pharma Scientific, Inc «Js‏ في ‎«N‏ 17-داي ميثيل فورماميد (1.3 ‎(dw‏ عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 18 ساعة ‎٠‏ ثم تمت إضافة ماء تلجى ) 3 مل) ؛ وتم تقليب الخليط الناتج لمدة 15 دقيقة ‎٠.‏ تم تجميع المادة المترسبة بعد ذلك بالترشيح؛ والغسل بالماء؛ 5 والتجفيف في وسط مفرّغ للحصول على تيرت- بيوتيل (1-(5- كلورو -7- فلورو - 6-- ميثوكسي نافتالين -1- يل) بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- يل) أزيتيدين -3- يل)(ميثيل) كريامات: ‎.m/z (EST, +ve) 528.0 (M+H)*‏ ‎J‏ لخطوة 6: ‎=5)-1)-N‏ كلور و -7- فلور و -6-(3- هيدروكسي -1- نافثاليني | )-2؛ 1- بنزو ثيازول -3- يل)-3- أزبتيدينيل)-11- ميقيل -2- بروبيناميد ‎N-(1-(5-‏ ‎Chloro-7-fluoro-6-(3-hydroxy-1-naphthalenyl)-2,1-benzothiazol-3-yl)-3- 0‏ ‎.azetidinyl)-N-methyl-2-propenamide‏ تم تحضير مركب العنوان من تيرت- بيوتيل (1-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) بنزو ‎fel‏ أيزو ‎Jibs‏ -3- يل) أزيتيدين -3- يل)(ميثيل) كريامات (131.1 مجم؛ 0.248 ‎le‏ مول) في ثلاث خطوات باتباع الإجراء المسجل في الطريقة 1؛ الخطوة 8: ‎(m, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 25‏ 10.10 - 9.89 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.2, 5.1, 2.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 3H), 7.05‏ ‎(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.10 - 6.23 (m, 1H), 5.69‏ ‎(m, 1H), 5.37 - 5.59 (m, 1H), 4.63 - 474 (m, 3H), 453 - 4.61 (m, 1H),‏ 5.81 - ‎(m, 3H). YF NMR (376 MHz, DMSO-ds) & -124.10 (s, 1F). m/z‏ 323 - 3.14 ‎(ESL +ve) 468.0 M+H)*. 0‏
الجدول 5: تم تحضير المركبات 2-5 إلى 9-5 باتباع الإجراء الموصوف في الطريقة 5( الخطوات 6-1؛ أعلاه كما يلى: رقم البنية الكيميائية الاسم الكاشف المتال 7-(1-(5- كلو 9 - : الذ ةق 5: 3- 7 يورو 6 )3 ) تيرت- بيوتيل هيدروكسسي ‎Im‏ ‎ar‏ أوكسي كريونيل - بسر إزافثالينيل)-2؛ 1- بنزو وكسي كربو : أمينو)-3- ميثيل ‎oo ay © 0‏ ‎cpa a . =~ i.‏ هيد ‎Sl al -3- J EG 25‏ هيدرو يد ‎I‏ 2- بروبيناميد ‎PINs‏ ‎Advanced ) chloro-7-fluoro-6-(3-‏ ‎ChemBlocks, hydroxy-1-‏ ‎Inc., Burlingame, naphthalenyl)-2,1-‏ ‎benzothiazol-3-yl)-3-‏ ‎(CA.
USA methyl-3-azetidinyl)-‏ ‎2-propenamide‏ ‏7-(1-(5- كلو 9 - 5-7 )5 -6-(3- ‎Sg )ud‏ -1- الخطوة 5: تيرت — بي اتافثالينيل)-2؛ 1- بنزوابيوتييل 3- ‎a] == NH‏ . مسلاب ازول -3- ‎mas p28) 3 (ds‏ ميثيل) ‎i N‏ ‎Cl‏ - - -34-ازئية 0 3 ‎SC 0) 3-5‏ (هيدروكسي ميثيل)-3- أزبتيدين 737 يل ‎i N‏ ‎FO‏ أزيتيج_دينيل)-2- أكريامات ‎OH‏ ‏بروييناميبد ‎Oakwood ) N-(1-(5-‏ ‎Products, Inc.| chloro-7-fluoro-6-(3-‏ ‎(Estill, SC, USA hydroxy-1-‏ ‎naphthalenyl)-2,1-‏ ‎benzothiazol-3-yl)-3-‏ ‎(hydroxymethyl)-3-‏ ‎azetidinyl)-2-‏
‏رقم‎ ‏البنية الكيميائية الاسم الكاشف‎ ‏المثال‎ ‎-5(-4-)52((-1 ‎-6- ‏كلورو -7- فلورو‎ -)5( . 5 ‏هيدروكسى _ 1 _ الخطوة‎ -3(
TN ‏ميا نافثالينيل)-2 1- ينزو‎ 1 ِ ٍ ّ ‏أوكسي‎ J tien -2- ‏تيازول -3- يل)‎ CO)
N
Ah : i . cl
Te ‏بيبازينيل)-‎ -1- bid SOY) 4S ow di ‏ون‎ IC ‏برويان-1- أون .1 ميثيل بيبرازين‎ -2 ;
Combi-blocks )| ((28)-4-(5-chloro-7- or
Inc, San Diego, fluoro-6-(3-hydroxy-
I-naphthalenyl)-2,1- (CA, USA penyothiazol-3-yl)-2- methyl-1- piperazinyl)-2- propen-1-one -6-(RS ~~ R1))-1 ‏كلورو -7- فلورو‎ -5( ‏الخطوة 5: تيرت-‎ - ‏هيدروكسي‎ -3(-6- ‏بيوتيل 2 6-داي‎ -1 ‏نافثاليتيل)-2؛‎ -1 / ‏م : أزا باي سيكلو‎ ّ ‏ب ابنزو ثيازول -3- يل)-‎ - ‏هبتان‎ ]3.2.0[ : oy & * ‏6داي ازا‎ 2 H \ cl 5-5 ‏حلي 2- كربوكسيلات‎ ١ - ‏سيكلو [3.2.0] هبتان‎ I 5 eNovation ) LL (sD F
Chemicals TLC) 0 8# 2 ‏ينا‎ or
Bridgewater, NJ|1-((1R,5R)-6- ‏أون‎ -1 (USA (5-chloro-7-fluoro-6- (3-hydroxy-1- naphthalenyl)-2,1- benzothiazol-3-yl)-
‏رقم‎ ‏البنية الكيميائية الاسم الكاشف‎ ‏المثال‎ ‎2,6- ‎diazabicyclo[3.2.0]he ‎ptan-2-yl)-2-propen- ‎1-one ‎-5)-6-(S5 »81((-1 -6- ‏كلورو -7- فلورو‎ - 1 - ‏هيدروكسي‎ -3 ) ‏)-2؛ 1- بنزو الخطوة 5: تيرت-‎ nial ‏تيازول -3- يل)-2؛ بيوتيل 2 6-داي‎ Cs ‏سيكلو‎ et =e Li ‏6>داي‎ Ne — ‏هبقتان‎ [3.2.0] -2- ig 1 [3.2.0] 5 N 2 6s msn ae] ALCO] © ‏كريوكسيلات‎ poo ‏بل)-2-‎ ‎F ‎eNovation ) 1-((18.58)-6-(5- ‏أون‎ ou
Chemicals LLC, chloro-7-fluoro-6-(3-
Bridgewater, NJ, hydroxy-1-
USA naphthalenyl)-2,1- ( p y benzothiazol-3-yl)- 2,6- diazabicyclo[3.2.0]he ptan-2-yl)-2-propen- 1-one ~R) :5 ‏الخطو‎ 34 821 ‏ما كلورو 7 فلورو 6 17- تيرت- بيوتيل‎ - ‏هيدروكسي -1 أوكسي كربونثيل‎ -3( ~)
N
_ Sa -2 ‏ول 8 نافثالينيل)-2؛ 1 ب بنزو‎ 0 20 7-5
TC pad 2 ‏ثيازول -3- يل)‎ ّ 3 1 2 OH
J&W Pharmlab, (| ‏بيبرازينيل)‎ -1- dhe
LLC, Levittown,|1- ‏برويان-1- أون‎ -2
‏رقم‎ ‏البنية الكيميائية الاسم الكاشف‎ ‏المثال‎ ‎(PA USA ((2R)-4-(5-chloro-7- fluoro-6-(3-hydroxy-
I-naphthalenyl)-2,1- benzothiazol-3-yl)-2- methyl-1- piperazinyl)-2- propen-1-one -5(-2- ‏يبس‎ -1 -6- ‏كلورو -7- فلورو‎ ‏الخطوة 5: 1-(2؛‎ meow -3( ' . Co. _ Maite N= sh gg 1 (iy TD 5. 5. . HAL cl 3.2.0] sf ‏ب0)‎ TT ‏يائد‎ HS 3 _ F -6- ‏باي سيكلو ب ن‎ BY ‏داي‎ 6 I, -6- ‏هبقتازن‎ 0 ‏يل)بروب-2-ين-‎ © » | ! o 8-5
H
‏أون‎ 1| ١ ‏.م يل) 2 برويات‎ ٍ N {cig-2-(5- ‘yo! H cl eNovation ) 1-(cis-2-5 ‏و‎ 9 © ©
Chemicals LLC chloro-7-fluoro-6-(3- N OC
F
Bridgewater, NJ, hydroxy-1- OH naphthalenyl)-2,1- (USA| benzothiazol-3-yl)- 2,6- diazabicyclo[3.2.0]he ptan-6-yl)-2-propen- 1-one ‏كلورو -الخطوة 15 حمض‎ -5((-3(-1 - ‏بي‎ 4 —_ —_ —_ —_ a —_ 0 of -1-3(-6- ‏م رصمل كورو‎ - . fags cl dsp ohm sn OC) ‏بي‎ ‎N —_— ‏أيزوا3- (ميثيل أمينو)-؛‎ [e] ‏بنزو‎ (d= -1 F C
OH
‏تيازول -3- يل)(ميثيل)1؛ 1-داي ميثتيل‎ ‏أمينو) أزيتيدين -1- إيثيل‎
رقم البنية الكيميائية الاسم الكاشف المثال يل)بروب-2-ين-1- أون ‎1-(3-((5-chloro-‏ ‎7-fluoro-6-(3-‏ ‎hydroxynaphthalen-‏ ‏-1 ‎yl)benzo[c]isothiazol‏ ‏-3 ‎yl)(methyl)amino)aze‏ ‎tidin-1-yl)prop-2-en-‏ ‎1-one‏ ‏الطريقة 6 المثال 1-6: 1-(4-(6-(6- أمينو -3- كلورو -2- بيريدينيل)-5- كلورو -7- فلورو -2» 1- بنزو ‎Jail‏ -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون -6)-1-4 ‎(6-Amino-3-chloro-2-pyridinyl)-5-chloro-7-fluoro-2,1-benzothiazol-3-yl)-1-‏ ‎piperazinyl)-2-propen-1-one 5‏ يخ ‎Boe Sis fos! Ba‏ ‎Moe,‏ حصلا 1 ‎i TT‏ :0 : 5 ‎oh‏ م للج 3 ال ادم ‎Sy “det‏ - “يا 0 4 4 4 ‎en fn‏ << الل ‎Soar”‏ ‎NE es <i‏ ماي ‎eo Ee‏ اال اي اط ِ ا ا ‎Soe, Ty‏ ‎A‏ س0 8 5 ل ل ل ‎g‏ فعا ‎Al psoas‏ 5 ‎A Mas; 1 ¥ 5‏ حا يه ترج ال جع د 1 ‎RE FOR wi‏ راج ابا مجع ‎STE‏ ¥ يدي الخطرة + ‎X‏ الخطوة + المركب الوسيط ‎D‏ ‏م ‏بم ال وي بار بعد أ ‎celts SHOE Met )( J‏ ‎Ny‏ + تاثا د ‎o‏ حكن ارح دا تت ‎fC] dT‏ (©) ريل كتوزيد. ‎Rey‏ اح ير ل 1 تالوم لط ‎N ny‏ ‎3a !‏ + ‎Bgind HH‏ ؟ الخطوة 1 : تيرت- بيوتيل 4-(5- كلورو -7= فلورو -6-(4؛ 4 د 5- تترا ‎Jia‏ - 1 3 - دايوكسا بورولان -2- يل) بنزو [] أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎tert-Butyl 4-(5-chloro-7-fluoro-6-(4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-‏ ‎.dioxaborolan-2-yl)benzo[c]isothiazol-3-yl)piperazine-1-car 0‏ تم تسخين
خليط من تيرت- بيوتيل 4-(6- برومو -5- كلورو -7- فلورو بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات (المركب الوسيط ‎D‏ 1.10 جم 2.45 ‎le‏ ‎(Je‏ بيس (بيناكولاتو) داي بورون (1.86 ‎le 7.34 can‏ مول)؛ أسيتات بوتاسيوم (0.61 مل؛ 9.8 مللي مول)؛ ]1 1- بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] داي كلورو بالاديوم )11( داي كلورو ميثان )0.537 ‎can‏ 0.734 مللي مول) في 1 4- دايوكسان )12 مل) عند 100 درجة مئوية لمدة 40 ساعة. بعد ذلك تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرّغ والتتقية بكروماتوجراف ‎dn)‏ سلليكاء 70 إلى 7100 (3: 1) إيثيل أسيتات-إيثانول في هبتان) للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(4» 4 5؛ 5- تترا ميثيل ‎I=‏ 3؛ 2- دايوكسا بورولان -2- يل) بنزو ‎fe]‏ ‏0 أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات: ‎(s, 1H), 3.59 (br d, J = 4.7 Hz, 4H), 3.44‏ 7.85 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (s, 5H), 1.15 (s, 7H). °F NMR (376 MHz,‏ 3.54 - ‎DMSO-d) § -125.11 (s, 1F). m/z (ESI, +ve) 498.0 (M+H)*.‏ الخطوة 2: تيرت- بيوتيل 4-(6-(6- أمينو -3- كلورو بيريدين -2- يل)-5- كلورو 5 -7- فلورو بنزو ‎[e]‏ أيزو شيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎tert-Butyl 4-‏ ‎(6-(6-amino-3-chloropyridin-2-yl)-5-chloro-7-fluorobenzo[c]isothiazol-3-‏ ‎Lyl)piperazine-1-carboxylate‏ تم تسخين خليط من تيرت- بيوتيل 4-(5- كلورو - 7- فلورو -6-(4؛ 4 5 5- تترا ميثيل ‎l=‏ 3 2- دايوكسا بورولان -2- يل) بنزو ن] أيزو ‎Jails‏ -3- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات (99.5 مجم 0.200 مللي 0 مول) (2-داي سيكلو هكسيل فوسفينو -2» 6- داي ميثوكسي باي فينيل) [2-(2- أمينو ‎l=‏ 1-باي فينيل)] بالاديوم ‎(IT)‏ ميثان سلفونات (17.3 ‎cane‏ 0.020 مللي ‎(Js‏ 6- برومو -5- كلورو بيريدين -2- أمين ) ‎San Diego,‏ عضا ‎Combi-blocks‏ ‎«CA, USA‏ 124 مجم؛ 0.6 مالي ‎(Use‏ كريونات صوديوم )85 مجم؛ 0.80 مللي مول) في الماء )0.25 ‎(de‏ و1 2-داي كلورو إيثان )0.75 مل) عند 50 درجة مئوية 5 لمدة 2 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرّغ والتنقية بكروماتوجراف (جل ‎(Sb‏ 70 إلى 7100 (3: 1) ‎Jol‏ أسيتات-إيثانول في هبتان) للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(6-(6- أمينو -3- كلورو بيريدين -2- يل)-5- كلورو -7- فلورو بنزو
[ن] أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريبوكسيلات: ‏ 498.0 + ‎m/z (ESL,‏ ‎.(M+H)*‏ ‏الخطوة 3: 1-(4-(6-(6- أمينو -3- كلورو -2- بيريدينيل)-5- كلورو -7- فلورو -2 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون -6(-6(-4(-1 ‎Amino-3-chloro-2-pyridinyl)-5-chloro-7-fluoro-2,1-benzothiazol-3-yl)-1- ~~ 5‏ ‎-piperazinyl)-2-propen-1-one‏ تم تحضير مركب العنوان من تيرت- بيوتيل 6-4-(6- أمينو -3- كلورو بيريدين -2- يل)-5- كلورو -7- فلورو بنزو ‎fe]‏ أيزو تيازول -3- ‎(d=‏ بيبرازين -1- كريوكسيلات (31.6 مجم» 0.063 مللي مول) في خطوتين باتباع الإجراء المسجل في الطريقة 1» الخطوة 8: ‎(m, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 10‏ 8.10 - 7.97 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(dd, J = 16.6, 10.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H), 6.19‏ 6.86 ‎(dd, J = 16.8, 2.3 Hz, 1H), 5.71 - 5.84 (m, 1H), 3.86 (br d, J = 19.9 Hz, 4H),‏ ‎(br d, J = 1.0 Hz, 4H). YF NMR (376 MHz, DMSO-ds) § -126.04 (s, 1F).‏ 3.63 ‎m/z (ESI, +ve) 452.0 (M+H)".‏ الجدول 6: تم تحضير المركب 2-6 باتباع الإجراء الموصوف في الطريقة 6 الخطوات 3-1 أعلاه كما يلى: رقم البنية الكيميائية الاسم الكاشضف ‎Jia)‏ ‏1-(4-(5- كللورو -6- (3- الولو -2- 0 . ها بيريدينيل)-7- فلورو -2؛ ‎N‏ : الخطوة 2: 2- ‎el] ()‏ ثيازول -3-يل)- : 2-6 0 ~ : برومو -3- ‎-١ TA‏ بيبرازينيل)-2- بروبان- ‎N |‏ عِ كلور, يدير" ا ع 1- أون ‎(4-(5-chloro-6-‏ | قن ‎HH‏ ‎(3-chloro-2-pyridinyl)-7-‏ ‎fluoro-2,1-benzothiazol-‏ ‎3-yl)-1-piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‏الطريقة 7
المقال 1-7: 1 -((83)-4-(5- كلورو -7= فلورو -6-(3- هيدروكسي -1- نافثالينيل)-2,؛ 1- بنزو فيازول -3- يل)-3- (داي 5588 ميثيل)-1- بيبرازينيل)-2- برومسان -1- أون ‎1-((3R)-4-(5-Chloro-7-fluoro-6-(3-hydroxy-1-naphthalenyl)-‏ ‎2,1-benzothiazol-3-yl)-3-(difluoromethyl)-1-piperazinyl)-2-propen-1-one‏ |1— ((53)-4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- هيدروكسي -1- نافثالينيل)-2؛ 1- بنزو ثيازول -3- يل)-3-(داي فلورو ميثيل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون -(35)-1 ‎4-(5-chloro-7-fluoro-6-(3-hydroxy-1-naphthalenyl)-2,1-benzothiazol-3-yl)-3-‏ ‎(difluoromethyl)-1-piperazinyl)-2-propen- 1-one‏ ‎p= © Neg‏ ‎Eo‏ 3 لز نا ‎HM {HCE‏ 0 ‎DEES‏ 1 1 حي ‎rh LF = MOTE‏ ‎Shy DIF sabes‏ مسا امس ‎T i‏ ب ‎Tp PUERRG, HR 00; a )‏ الخطرة + "> اه دلي كسان ‎Saas HG‏ 2 1 اا الخطوة ‎١‏ رتب ‎Gad‏ 8 ‎THE‏ صقي ‎hr ES on,‏ 1 | 21 ا كاشف . . ‎ie‏ 2 مح ‎rm‏ ال ‎gr aT EWSSEON CURT ET‏ ‎LL A BR‏ ل ! ‎A A, A THE fia‏ أ ٍ 1 . ‎+h 4 tL T Agim‏ ل ‎Bisa” I i‏ 1 الخطوة + مح ا .0 ‎Bow Rs‏ ‎foe oe‏ اث ‎TES DOS‏ ف © ‎eps”‏ لط ‎a Prone‏ مح ‎Ay Spe BF = I ees gy AF‏ 3 3 ‎Fg RE § a Ae Fs 0 1 I‏ ‎oe mere WF gone‏ ضيح ‎NE‏ ‏أ 1 : و ‎BOE‏ ار أ 0 & ‎Q Bia T ;‏ : باب 7 كج ‎Sa‏ ‏0 1 الخطوة 1 : حمض 2- أمينو - 5 - كلورو - 3- فلورو 0 4- ) 3 - ميثوكسي نافثالين ‎-"٠| 1 -"٠|‏ يل) بنزويك ‎Amino-5-chloro-3-fluoro-4-(3-methoxynaphthalen- 1-yl)benzoic‏ -2 ‎acid‏ .تم التحضير من المركب الوسيط ‎A‏ باستخدام إجراء مناظر نذلك الموصوف في الطريقة 1< الخطوة 7: ‎m/z (BSI, +ve) 346.0 (M+H)*‏ الخطوة 2: تيرت- بيوتيل 4-(2- أمينو -5- كلورو -3- فلورو -4-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل ( بنزويل ( -3- ‎J)‏ اي فلورو متيل ( بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎tert-‏ ‎Butyl 4-(2-amino-5-chloro-3-fluoro-4-(3-methoxynaphthalen-1-yl)benzoyl)-3-‏ ‎.(difluoromethyl)piperazine-1-carboxylate‏ .تم تقليب خليط من حمض 2- أمينو
-5- كلورو -3- فلورو -4-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) بنزويك (0.150 جم؛ 4 مالي مول) آل لل ‎=N' (N'‏ تترا ‎die‏ -0-(بنزو ترايازول -1- يل) يورونيوم تترا فلورو بورات (0.188 ‎can‏ 0.586 مللي مول)؛ تيرت- بيوتيل 3-(داي فلورو ميثيل) بيبرازين -1- كريوكسيلات )0.123 جم» 0.521 مللي ‎Noy (ds‏ - إيثيل
داي أيزو بروييل أمين )0.23 ‎«Js‏ 1.302 مللي مول) في ‎(NN‏ ميثيل فورماميد (4 مل) عند درجة الحرارة المحيطة ‎sad‏ 3 ساعات. تم غسل خليط التفاعل بعد ذلك باستخدام بيكربونات صوديوم مائي مشبع؛ وتم استخلاص ناتج الغسل المائي باستخدام ‎Ji)‏ أسيتات. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات الصوديوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية ‎da)‏ سيليكاء 7240-0
0 إيثيل أسيتات/ هبتان) للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(2- أمينو -5- كلورو -3- فلورو -4-(3- ميثتوكسي نافثالين -1- ‎(d=‏ بنزويل)-3- (داي فلورو ميثيل) بيبرازين -
1- كريوكسيلات: ‎.m/z (ESI, +ve) 586 (M+Na)*‏ الخطوة 3: تيرت- بيوتيل 4-(2- أمينو -5- كلورو -3- فلورو -4-(3- ميثوكسي نافقالين -1- يل) ‎Jud‏ كربونو ثيول)-3-(داي فلورو ‎(die‏ بيبرازين -1-
5 كربوكسيلات ‎tert-Butyl 4-(2-amino-5-chloro-3-fluoro-4-(3-methoxynaphthalen-‏ ‎.1-yl)phenylcarbonothioyl)-3-(difluoromethyl)piperazine-1-carboxylate‏ تمت إضافة 2 4- بيس (4- ميثوكسي فينيل)-2؛ 4- داي ثيوكسو ‎d=‏ 23 4-داي يا داي فوسفيتان» 2 4-بيس -(4- ميثوكسي فينيل)-1؛ 3-داي يا -2؛ ‎Ghd‏ ‏فوسفيتان 2 4- داي كبريتيد )0.041 ‎«Je‏ 0.10 مللي مول) إلى محلول من تيرت- 0 بيوتيل 4-(2- أمينو -5- كلورو -3- فلورو -4-(3- ميثوكسي نافثالين -1- ‎(d=‏ ‏بنزويل)-3- (داي فظلورو ميثيل) بيبرازين -1- كريوكسيلات (0.095 جم 0.168 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (4 مل)؛ وتم تقليب الخليط الناتج عند 50 درجة مئوية لمدة 8 ساعة. بعد ذلك تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرّغ والتنقية بواسطة عمود كروماتوجراف (جل سيليكا؛ 730-0 إيثيل أسيتات/ هبتان) للحصول على تيرت- بيوتيل 5 4-(2- أمينو -5- كلورو -3- فلورو -4-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) فينيل كربونو ثيول)-3- (داي فلورو ميثيل) بيبرازين -1- كريوكسيلات: ‎m/z (ESL +ve)‏
‎(M+Na)*‏ 602.2. الخطوة 4: تيرت- بيوتيل 4-(5- كلورو -7= فلورو -6-( 3- ‎Sie‏ نافتالين -1- ‎(d=‏ بنزو ‎[e]‏ أيزو ثيازول -3- يل)-3- (داي فلورو ميثيل) بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎tert-Butyl 4-(5-chloro-7-fluoro-6-(3-methoxynaphthalen-1-‏ ‎.yDbenzo[clisothiazol-3-yl)-3-(difluoromethyl)piperazine-1-carboxylate 5‏ تمت إضافة ‎—N‏ برومو سكسينيميد (022 : 0 جم ¢ 7 1 . 0 مللي مول) إلى محلول من تيرت- بيوتيل 4-(2- أمينو -5- كلورو -3- فلورو -4-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) فينيل كريونو ثيول)-3-(داي فلورو ميثيل) بيبرازين -1- كريوكسيلات في تترا هيدرو فيوران ) 7 مل) ¢ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 15 دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء والغسل باستخدام 710 صوديوم تيو كبريتات . تم استخلاص ناتج الغسل المائي باستخدام إيثيل أسيتات»؛ وتم تركيز الطبقات العضوية المجمعة بعد ذلك في وسط ‎te‏ & للحصول على تيرت _ بيوتيل 4- ) 5 _ كلورو _ 7- فلورو -6-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) بنزو ‎[e]‏ أيزو ثيازول -3- يل)-3-(داي فلورو ميثيل) بيبرازين -1- كريوكسيلات : ‎.m/z (ESI, +ve) 578.2 M+H)*‏ الخططوة 5: 1-((83)-4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- ‎Sg ya‏ -1- نافثالينيل)-2,؛ 1- بنزو فيازول -3- يل)-3- (داي 5588 ميثيل)-1- بيبرازينيل)-2- ‎“lg gp‏ أون ‎1-((3R)-4-(5-Chloro-7-fluoro-6-(3-hydroxy-1-naphthalenyl)-‏ ‎2,1-benzothiazol-3-yl)-3-(difluoromethyl)-1-piperazinyl)-2-propen- 1-one‏ |1— ((53)-4-(5- كلور و -7 فلور و -6-(3- هيدروكسي -1- ‎Ll Gals‏ )-2؛ 1- 9 0 ثيازول -3- يل)-3- (داي فلورو ميشيل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون -(39))-1 ‎4-(5-chloro-7-fluoro-6-(3-hydroxy-1-naphthalenyl)-2,1-benzothiazol-3-yl)-3-‏ ‎L(difluoromethyl)- 1-piperazinyl)-2-propen-1-one‏ تم التحضير باستخدام إجراء مناظر لذلك الموصوف فى الطريقة 1. الخطوة 8: ‎(br. s, 1 H) 8.12 ) J = 2.2 Hz, 1 H)‏ 10.13 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(d, J = 82 Hz, 1 H) 7.43 (br t, J = 7.0 Hz, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 3 H) 7.08 25‏ 7.80 ‎(dd, J=5.8, 2.2 Hz, 1 H) 6.78 - 691 (m, 1 H) 6.27 - 6.70 (m, 1 H) 6.20 (dd, J =‏ ‎Hz, 1 H) 5.76 - 5.84 (m, 1 H) 473 - 487 (m, 1 H) 4.19 - 4.72 (m, 2‏ 2.0 ,16.6 ‎H) 3.55 - 3.90 (m, 3 H) 3.36 - 3.47 (m, 1 H). m/z (ESL, +ve) 518.0 (M+H)*.‏ الجدول 7: تم تحضير المركبات 2-7 3 3-7 باتباع الإجراء الموصوف في الطريقة 7
الخطوات 5-1؛ أعلاه كما يلي: رقم البنية الكيميائية الاسم الكاشف المثال 1-(5-4- كلورو - 7- )5 -6-(3- ني | هدروكسي -- ‎CI‏ نافثاليني )-2 1- الخطوة 2: تيرت- ‎N‏ ‎et 3 5‏ عد تيل إست ‎N‏ 0 بنزو 8 ازول -3- بيوتيل ‎Aa)‏ لحمض ‎cl F‏ , )-3-(ة و 3- فلورو ‎Jie‏ - ‎tora a CL‏ 0 : ك_-_يليك ‎Ma‏ بيبرازينيب...._ل)- 2 | كربق يلياك : ٍ اب“ برود ان-1- أون -1 ) ‎eNovation‏ ‎Chemicals LLC, (4-(5-chloro-7- (1 N‏ ‎Bridgewater, NJ, fluoro-6-(3- . 1‏ ‎(USA hydroxy-1-‏ ‎OH‏ لل ‎naphthalenyl)-2,1-‏ ‎benzothiazol-3-yl)-‏ ‎3-(fluoromethyl)-1-‏ ‎piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‏\ قا ‎١-1‏ ‏,1 ميثيل 1 )5 كلورو الخط 5 2: -7- فلورو -6-(3-| . ‎Jia ) 2 ou a‏ لحمض 4- ‎AS‏ | هيدروكس ل -1- - : تيرت- بيوتيل ‎F‏ ‏نافثالينبلل)-2 1-اء ‎١ ( 0 OH‏ أوكسي كريونيل - 3-7 بنزو تيازول -3- ادن -2- ٍِ بيبررازين 0 ‎Be‏ يها 4 23 | ‎Ass‏ ‎N‏ ً —)— ضرح 5 م بروينوماة) 2 | ‎Combi-blocks‏ ‏لح ‎N I‏ بيبرازين كريوكسيلات ‎Inc., San Diego,‏ ‎(CA, USA | methyl 1-(5-chloro- OH‏ ‎7-fluoro-6-(3-‏
رقم البنية الكيميائية | لاسم الكاشف المثال ‎hydroxy-1-‏ ‎naphthalenyl)-2,1-‏ ‎benzothiazol-3-yl)-‏ ‎4-(2-propenoyl)-2-‏ ‎piperazinecarboxyl‏ ‎ate‏ ‏الطريقة 8 المثال 1-8: 6- كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-(2-(2- بروياتيل) فينيبل)-4-(4-(2- برويينويل)-1- بيبرازينيل)-111(2)- كينازولينون -6 ‎Chloro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-(2-(2-propanyl)phenyl)-4-(4-(2- 5‏ ‎propenoyl)-1-piperazinyl)-2(1H)-quinazolinone‏ ‏اب > م الم ‎a0, {3 ui El ry‏ 8 ‎pet‏ سلا ‎ems‏ ىا 1 ل 1 ‎HY eed BY Ln ~~ BERS‏ م ‎Nan‏ ا ٍ 7 ا ‎“Sf 3 = 5 4 ue Ny id‏ ن بام مضي ‎AT FF‏ م ب ‎ERE a TY‏ امو رغم ‎on, ’ ' z‏ البح ‎Coda‏ - = ا دايوكسان - ب . ‎i" ood‏ 5 ب ا ‎5S eit Raa orale € 3‏ لمجي #خصوة ‎T‏ = ب التوكب الوسيط #* بسانم بت 3 ات ‎o PF Pn,‏ ا جا ب & ‎J fa KR, : ; EN‏ 3 “الي 5 8 لتحي سانيم نما شا ‎Ty‏ <> مااي الي ‎es ee Fa i ww‏ ممح ‎YF‏ أل 7 ‎se. wl I‏ - م خضي ‎Re Std rd ea a i‏ ريق ‎Pal‏ با وق ‎Shes‏ ‏سا يا ‎SET‏ ب ب ‎fm, Th‏ ‎ed vasa‏ مد + ما الخطوة 5 ‎Soest‏ ‏3 ¢ الخطرة + جا الخطوة #2 الخطوة + ‎١‏ 0 ا ‎of = 2 . 1 “ 8) 3 Hen,‏ : ‎s 85‏ ل ‎ad‏ الا لكشيل ‎EE]‏ حص ‎SNC‏ ‏انا ‎a 3 fain Sf sm‏ نبو 8« ا 7 ع لص في مسي ‎snige ad a hd RE wow . yh‏ ل د ‎aN, Bed ME pee dao ox‏ ‎Sad A‏ مد الا ب الم الا ال ‎SEEN‏ دج + مسلا ال © انم ةر ‎FN ) Yo‏ #18 7 الخطرة > ‎Sat‏ الخطرة ‎Sd A‏ ‎Saas‏ ‏الخطوة 1: 4- برومو -5- كلورو -2- 18 ‎gy‏ بنزاميد ‎4-Bromo-5-chloro-2-‏ ‎.fluorobenzamide‏ تم تقليب خليط من حمض 4- برومو -5- كلورو -2- فلورو بنزويك )2223.3( 92 مللي مول) في ثيونيل كلوريد )67 ‎«ds‏ 0.92 مول) عند 70 درجة مئوية تحت مكثف إرجاء ‎sad‏ 1 ساعة. بعد ذلك تم تركيز خليط التفا 3 سط رجه منود != ‎g‏ : لم لكر ِ في ود مفرغ؛ وتم سحب المادة المتبقية في 1 4- دايوكسان (200 مل) ‘ والمعالجة باستخدام
أمونيوم هيدروكسيد (730 مائي» 82 ‎(Js 0.64 «de‏ والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرّعٌ للحصول على 4- برومو -5- كلورو -2- فلورو بنزاميد: ‎«m/z (ESI, +ve) 251.8 (M+H)*‏ الخطوة 2: 4- برومو -5- كلورو -2- فلورو -17-((2- أيزو بروبيل فينيل)كربامويل) ‎yw 5‏ ياد ‎4-Bromo-5-chloro-2-fluoro-N-(2-‏ ‎Lisopropylphenyl)carbamoyl)benzamide‏ تم تقليب خليط من 4- برومو -5- كلورو -2- فلورو بنزاميد )5.90 جم؛ 23.4 مللي مول) وأوكساليل كلوريد (1 مولار في داي كلورو ميثان؛ 12.9 ‎«d=‏ 25.7 مللي مول) في 1»؛ 2- داي كلورو إيثان )100 ‎(Je‏ تحت مكثف إرجاع عند 80 درجة مئوية لمدة 1 ساعة. ثم تم تبريد خليط التفاعل 0 إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة 2- أيزو بروييل أنيلين (6.62 ‎«J‏ 46.7 مللي مول). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة؛ ثم التبريد إلى 0 درجة مئوية. تمت إزالة المادة الصلبة المترسبة بالترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح المجمعة في وسط مفرّغ للحصول على 4- برومو -5- كلورو -2- فلورو -17-((2- أيزو بروبيل فينيل)كربامويل) بنزاميد: ‎(br. s, 1H) 1031 (s, 1H) 7.97 - 805 15‏ 11.06 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(m, 2H) 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 7.32 - 7.38 (m, 1H) 7.14 - 7.25 (m, 2H) 3.11‏ ‎(spt, J = 6.8 Hz, 1H) 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H). YF NMR (376 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(s, 1 F). m/z (ESI, +ve) 412.7 and 414.6 (M+H)™.‏ 6113.6 الخطوة 3: 7- برومو -6- كلورو -1-(2- أيزو بروييل فيتيل) كينازولين =2 11(4؛ 0 113)-داييون ‎7-Bromo-6-chloro-1-(2-isopropylphenyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-‏ ‎dione‏ (المركب الوسيط ). . تمت إضافة بوتاسيوم هكسا ميثيل داي سيلازيد )1 مولار في تترا هيدرو فيوران» 8.30 مل؛ 8.30 مللي مول) إلى خليط من 4- برومو - 5- كلورو -2- فلورو ‎=2))N=‏ أيزو ‎disp‏ فينيل)كريامويل) بنزاميد (1.56 جم؛ 7 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (19 مل) عند -20 درجة ‎dade‏ وتم ترك الخليط الناتج ‎Bad‏ إلى درجة حرارة الغرفة على ‎law‏ 1 ساعة. بعد ذلك تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام إيثيل أسيتات )150 مل) والغسل باستخدام كلووريد أمونيوم ‎ammonium chloride‏ مائي مشبع )2 ‎X‏ 100 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق
كبريتات الصوديوم ‘ والترشيح؛ والتركيز في وسط ‎4a‏ . تم تعليق المادة المتبقية في داي كلورو ميثان )5 مل)؛ والمعالجة بالموجات الصوتية؛ والتجميع بالترشيح, والتجفيف في وسط مفرّغ للحصول على 7- برومو -6- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فينيل) كينازولين -2 4م 3 -داييون: ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 9.43 (br. s, 1H) 829 (s, 1H) 7.55 - 759 (m, 5‏
2H) 7.39 - 7.44 (m, 1H) 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 6.75 (s, 1H) 2.59 - 2.77 (m, 1H) 1.17 - 1.24 (m, 3H) 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve) 392.9 and 395.0 (M+H)*. ‏الخطوة 4: 6- كلورو -7-(2- فلورو -6- ميثوكسي فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل‎
0 فيني_ل) كينازوتين -2 ‎HI1)4‏ 113)-داييون ‎6-Chloro-7-(2-fluoro-6-‏ ‎.methoxyphenyl)-1-(2-isopropylphenyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione‏ تسم ‎uli‏ خليط من 7- برومو -6- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فينيل) كينازولين -2؛ 04م 3 -داييون (المركب الوسيط ‎F‏ 17 . 1 جم؛ 2.6 مللي مول)ء حمض (2- فلورو -6- ميثوكسي ‎(Jud‏ بورونيك )02 . 2 جم ¢ 9 1 1 مللي مول) ¢ (2-داي سيكلو
هكسيل فوسفينو 2 6- داي ميثوكسي باي فينيل) [2-(2- أمينو ‎d=‏ 1-باي فينيل)] بالاديوم ‎(I)‏ ميثان سلفونات (0.128 ‎on‏ 0.148 مللي ‎(Use‏ وكربونات بوتاسيوم )2 ‎Ye‏ في الماء ¢ 5 4 4 مل ¢ 90 . 8 مللي مول) في 1 ¢ 2- د اي ميثوكسي إيثان (30 ‎(Uw‏ عند 85 درجة مئوية لمدة 16 ساعة. بعد ذلك تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام إيثيل أسيتات )150 مل) والغسل باستخدام بيكريونات صوديوم مائي مشبع )3
‎x 20‏ 100 مل) .تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎SHETTY‏ الصوديوم ‘ والترشيح؛ والتركيز فى وسط ‎he‏ تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكا 3 50-0 7 ‎J‏ ‏أسيتات في هبتان ( للحصول على 6- كلورو -7= (2- فلورو -6- ميثوكسي فينيل ( 0 2-1- أيزو بروييل فينيل) كينازولين -2 ‎H1)4‏ 113)-داييون: ‎J = 1.2 Hz, 1H) 8.11 ) J = 3.3 Hz,‏ ) 11.90 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏
‎1H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.48 (tt, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H) 7.38 - 7.44 (m, 1H) 7.32 25 - 7.37 (m, 2H) 6.93 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H) 6.86 (t, J = 8.7 Hz, 1H) 6.15 (s, 1H) 3.66 (d, J = 30 Hz, 3H) 2.73 (dq, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H) 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 1.03 (dd, J = 12.7, 6.8 Hz, 3H). YF NMR (376 MHz, DMSO-ds) § -113.8 (s, 1F) —115.2 (s, 1F). m/z (ESL +ve) 439.1 (M+H)*.
‏30 الخطوة 5: 4 6- داي كلورو -7-(2- فلورو -6- ميثوكسي فينيل)-1-(2- أيزو
‎(dad J ug‏ كينازولين -11(2)- أون ‎4,6-Dichloro-7-(2-fluoro-6-‏ ‎.methoxyphenyl)-1-(2-isopropylphenyl)quinazolin-2(1H)-one‏ إلى ‎Js— se‏ من 6- كلورو -7-(2- فلورو -6- ميثوكسي فينيل)-1-(2- أيزو بروييل فينيل) كينازولين -2؛ ‎HI)4‏ 133)-داييون (0.395 جم؛ 0.900 مللي مول) وتراي ميثيل أمين (0.753 ‎«J‏ 5.40 مللي مول) في أسيتونيتريل (9 مل) تمت إضافة أوكسي
كلوريد فوسفوري (0.503 ‎cde‏ 5.40 مللي مول)؛ وتم تقليب المحلول الناتج عند 80 درجة مئوية لمدة 1.5 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرّغ للحصول على 4؛ 6- داي كلورو -7-(2- فلورو -6- ميثوكسي فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل فينيل) كينازولين -111(2)- أون: ‎.m/z (ESL, +ve) 457.1 (M+H)*‏
0 إجراء بديل للخطوة 5 (يستخدم كما هو مشار إليه في الجدول أدناه): إلى خليط ‎lie‏ ‏من ناتج الخطوة 4 (1.0 مكافئ)؛ تراي إيثيل أمين )18.0 مكافئ)؛ و ‎“HI‏ بنزو ‎ANd]‏ ‏2. 3] ترايازول (12 مكافئ) في أسيتونيتريل (0.07 مولار) تمت إضافة أوكسي كلوريد فوسفوري (6.0 مكافئ)؛ وتم تقليب خليط التفاعل الناتج عند 80 درجة مئوية لمدة 3.5 ساعة. ثم تم صب خليط التفاعل ببطء في الماء المقلّب بسرعة )100 مل) عند 10
5 درجة مئوية. تم تقليب المعلق المائي لمدة 15 دقيقة قبل الاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات )100 مل). تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين )100 مل)؛ والتجغيف فوق كبريتات مغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ (50ع118)؛ ‎cma Gilly‏ والتركيز في وسط مفرّغ للحصول على المركب الوسيط فائض الإضافة بنزو ترايازول حيث تم الاستخدام مباشرةً في الخطوة 6.
0 الخطوة 6: تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -7-(2- فلورو -6- ميثوكسي فينيل)-1- (2- أيزو بروييل فينيل)-2- أوكسو -1؛ 2- ‎(gla‏ هيدرو كينازولين -4- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات ‎tert-Butyl 4-(6-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-1-(2-‏ ‎.isopropylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate‏ ‏تم تقليب محلول من 4؛ 6- داي كلورو -7-(2- فلورو -6- ميثوكسي فينيل)-1-
5 (2- أيزو بروبيل فينيل) كينازولين -111(2)- أون (تم الحصول عليه من الطريقة 8؛ الخطوة ‎oS‏ تيرت- بيوتيل بيبرازين -1- كريوكسيلات (0.335 ‎can‏ 1.80 مللي مول)؛
وتراي ميثيل أمين )0.753 ‎«Je‏ 5.40 مللي مول) في 1 2- داي كلورو إيشان (9 مل) عند 60 درجة مئوية لمدة 20 دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام إيثيل أسيتات )100 مل) والغسل باستخدام بيكربونات صوديوم مائي مشبع (3 ‎X‏ 75 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات الصوديوم والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية ‎(bw Ja)‏ 760-0 (3: 1) إيثيل أسيتات-إيثانول في هبتان) للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -7-(2- فلورو -6- ميثوكسي فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل فينيل)-2- أوكسو ‎(l=‏ 2- داي هيدرو كينازولين -4- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات: ‎m/z (ESL, +ve) 607.3 (M+H)*‏ ملحوظة: عند استخدام (5)-1-(3- ميقيل بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون 2 2 2- تراي فلورو أسيتات -2,2,2 ‎(S)-1-(3-methylpiperazin-1-yl)prop-2-en-1-one‏ ‎ctrifluoroacetate‏ يتم التخليق كما يلي: (8)-1-(3- ميثيل بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون 2؛ 2 2- تراي فلورو أسيتات ‎(5)-1-(3-Methylpiperazin-1-yl)prop-2-en-1-one 2,2,2-trifluoroacetate‏ ما ‎YL‏ لمق ا ‎Be‏ جت ال . | © ; الخطوة “ب مح الخطوة +1 5 الخطوة 6-أ : (5)-تيرت- بيوتيل 4- أكربلويل -2- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎-(S)-tert-Butyl 4-acryloyl-2-methylpiperazine-1-carboxylate‏ تمت إضافة أكريلويل كلوريد )1.34 مل؛ 16.5 مللي مول) إلى محلول من (8)-1- تيرت- بيوتيل أوكسي كريونيل -2- ميثيل - بيبرازين )3.00 ‎an‏ 15.0 مللي مول ‎Boc Sciences,‏ ‎(Shirley, NY‏ في تترا هيدرو فيوران (30.0 مل) عند -10 درجة مئوية؛ وتم تقليب 0 الخليط الناتج عند -10 درجة مئوية لمدة 5 دقائق. ثم تمت إضافة تراي إيثيل أمين )6.26 مل؛ 44.9 مللي مول) ببطء؛ وتم تقليب الخليط الناتج عند -10 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة؛ بعد ذلك تركه ليدقاً إلى درجه حرارة الغرفة. تم تقسيم خليط التفاعل بين إيثيل أسيتات ‎lig Sug‏ صوديوم مائي مشبع. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام إيثيل أسيتات (3 ‎ox‏ ويعد ذلك تم تجميع الطبقات العضوية؛ والتجفيف فوق كبريتات
مغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز فى وسط مفزْغٌ . تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية ‎Ji) 7100-0 (Sb Ja)‏ أسيتات في هبتان) للحصول على (5)-تيرت- بيوتيل 4- أكريلويل -2- ميثيل بيبرازين -1- كربوكسيلات: ‎(m, 1H) 6.10 - 6.18 (m, 1H) 5.68‏ 6.85 — 6.72 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(m, 1H) 4.08 — 432 (m, 2H) 3.68 — 4.03 (m, 2H) 2.86 — 3.14 (m, 2H) 5‏ 5.76 - ‎(m, 1H) 1.38 — 1.43 (s, 9H) 0.96 — 1.04 (m, 3H). m/z (ESL +ve)‏ 2.80 — 2.66 ‎(M+Na)*.‏ 277.3 الخطوة 6-ب: (5)-1-(3- ميثيل بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون 2 2 2- تراي ‎gy‏ أسيتات 222 ‎(S)-1-(3-Methylpiperazin-1-yl)prop-2-en-1-one‏ ‎.trifluoroacetate 0‏ تم تقليب خليط من ‎(S)‏ -تيرت- بيوتيل 4- أكريلويل -2- ميل بيبرازين -1- كريبوكسيلات ) 3.21 جم « 12.62 مللي مول) و حمض تراي فلورو أسيتيك ) 7 . 4 مل ¢ 1 . 3 6 مللي مول) في د اي كلورو ميثان 0 1 مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة. بعد ذلك تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرّغ للحصول على (8)-1-(3- ميثيل بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون 2 2 2- تراي ظلورو 15 أسيتات : ‎(m, 1H) 6.74 — 6.91 (m, 1H) 6.12‏ 8.99 — 8.70 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(m, 1H) 5.70 — 5.84 (m, 1H) 4.25 — 4.44 (m, 1H) 4.07 — 425 (m, 1H)‏ 626 - ‎(m, 1H) 3.22 — 3.32 (m, 2H) 2.92 - 3.08 (m, 2H) 1.14 - 1.29 (m,‏ 3.53 — 3.49 ‎3H). m/z (ESI, +ve) 155.1 (M+H)*.‏ 20 الخطوة 7: 6- كلورو -7-(2- فلورو -6- ميثوكسي فينيل)-1-(2- أيزو ‎vg‏ ‏فينيل)-4-(بيبرازين -1- يل) كينازولين -11(2)- أون ‎6-Chloro-7-(2-fluoro-6-‏ ‎methoxyphenyl)-1-(2-isopropylphenyl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2(1H)-‏ ‎.one‏ تم تقليب محلول من تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو - 2-7- فلورو -6- ميثوؤكسي فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل فينيل)-2- أوكسو -1 2- داي هيدرو كينازولين -4- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات )0.504 جم؛ 0.978 مللي مول) في حمض تراي فلورو أسيتيك (4 مل) عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 30 دقيقة. تم تركيز خليط التفاحل في ‎bug‏ مفزْغٌ للحصول على 6 - كلورو - 7= ) 2- فلورو - 6- ميثوكسي فيتيل)-1-(2- أيزو بروبيل فينيل)-4-(بيبرازين -1- يل) كينازولين -11(2)- أون: ‎(ESL, +ve) 507.2 (M+H)*‏ 2/نا. 0 الخطوة 8: 4-(4- أكريلويل بيبرازين -1- يل)-6- كلورو -7-(2- فلورو -6-
‎Sine‏ فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل فينيل) كينازولين -111(2)- أون -4-4 ‎Acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-1-(2-‏ ‎.isopropylphenyl)quinazolin-2(1H)-one‏ إلى محلول مبرّد بالتلج من 6- كلورو -7-(2- فلورو -6- ميثوكسي فينيل)-1-(2- أيزو بروييل فينيل)-4-(بيبرازين -1- يل) كينازولين -11(2)- أون ‎Ny‏ - إيثيل داي أيزو ‎dmg‏ أمين (0.85 مل؛ 4.9 ‎le‏ مول) في داي كلورو ميشان )10 مل) عند 0 درجة مئوية تمت إضافة أكريلويل كلوريد )9 0.07 مل « 0.98 مللي مول) ‘ وتم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة ‎gia‏ ‏لمدة 30 دقيقة. بعد ذلك تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎J‏ أسيتات )00 1 مل) والغسل باستخدام بيكريونات صوديوم مائي مشبع )3 ‎X‏ 75 مل). تم تجفيف الطبقة 0 1 العضوية فوق كبريتات الصوديوم ‘ والتجنيب ‘ والتركيز في وسط مفزرغ ‎٠.‏ تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 7100-0 (3: 1) إيثيل أسيتات-إيثانول في هبتان) للحصول على 4-(4- أكربلويل بيبرازين -1- يل)-6- كلورو -7-(2- فلورو -6- ميثوكسي فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل فينيل) كينازولين -81(2)- أون: ‎(d, J = 12 Hz, 1H) 7.41 - 7.54 (m, 2H)‏ 786 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(m, 2H) 7.14 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H) 6.70 - 6.79 (m, 2H) 6.58 - 15‏ 7.37 - 7.29 ‎(m, 1H) 6.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 6.39 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H) 5.75 -‏ 6.68 ‎(m, 1H) 3.79 - 4.06 (m, 8H) 3.75 (s, 2H) 3.66 (s, 1H) 2.69 (tt, J = 13.4, 6.8‏ 5.84 ‎Hz, 1H) 1.20 - 1.24 (m, 3H) 1.07 (dd, J = 6.8, 3.9 Hz, 3H). 9٠١ NMR (377‏ ‎MHz, CDClI3) 6 —113.05 (s, 1F) —113.55 (s, 1F). m/z (ESI, +ve) 561.2 (M+H)™.‏ 0 الخطوة 9: 6- كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-(2-(2- بروباتيل) فينيل)-4-(4-(2- بروبيتويل)-1- بيبرازينيل)-111(2)- كينازولينون ‎6-Chloro-7-(2-‏ ‎fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-(2-(2-propanyl)phenyl)-4-(4-(2-propenoyl)-1-‏ ‎.piperazinyl)-2(1H)-quinazolinone‏ تمت إضافة تترا بروميد بورون )1 مولار في 1 2- داي كلورو ‎(lil‏ 3.3 مل؛ 3.3 مللي مول) إلى محلول مبرّد بالتلج من 4-(4- 5 أكربلويل بيبرازين -1- يل)-6- كلورو -7-(2- فلورو -6- ميثوكسي فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل فينيل) كينازولين -111(2)- أون (0.372 ‎can‏ 0.663 مللي مول) في 1؛ 2- داي كلورو إيثان )7 1 مل) ¢ وتم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة ‎ge‏ لمدة 20 ‎(dads‏ بعد ذلك تركه ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة. تمت إضافة بيكريونات صوديوم ‎lw‏ مشبع إلى خليط ‎ole lal)‏ يلى ذلك ‎J‏
أسيتات )150 مل). تم فصل الطبقة العضوية والغسل باستخدام بيكريونات صوديوم مائي مشبع )3 ‎X‏ 100 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية بعد ذلك فوق كبريتات الصوديوم ¢ ‎«zea ill‏ والتركيز فى وسط مفرخ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 7100-0 (3: 1) ‎Jay‏ أسيتات-إيثانول في هبتان) للحصول على 6- كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينتيل)-1-(2-(2- ‎(Jilly x‏ فينيل)-4-(4- (2- بروبينويل)-1- بيبرازينيل)-111(2)- كينازولينون: ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 10.06 (br. d., J = 15.1 Hz, 1H) 8.03 (d, J =‏ ‎Hz, 1H) 7.51 — 7.56 (m, 1H) 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.33 (tdd, J = 7.5, 7.5,‏ 1.2 ‎Hz, 1H) 7.14 — 7.25 (m, 2H) 6.84 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H) 6.62 -‏ 1.4 ,3.8 ‎(m, 2H) 6.14 — 6.26 (m, 2H) 5.71 — 5.78 (m, 1H) 3.71 - 3.99 (m, 8H) 2.52 10‏ 6.74 ‎(m, 1H) 1.02 - 1.12 (m, 6H). °F NMR (377 MHz, DMSO-ds) § —113.6‏ 2.59 - ‎(s, 1F) 114.8 (s, 1F). m/z (ESL +ve) 547.1 (M+H)*.‏ الجدول 8: تم تحضير المركبات 2-8 إلى 6-8 باتباع الإجراء الموصوف في الطريقة 8 الخطوات 9-1( أعلاه كما يلى: رقم تغييرات | المادة المثا | البنية الكيميائية | الاسم الكواشف الطريقة | البادئة ‎J‏ ‏6> كلورو - الخطوة 4: 2-7- كريونات فلور و -6- حمض | صوديوم م | هيدرو 2( 5 | الخطوة 6: ‎aya |‏ ‎CD 66‏ فيتنيل)-1- 6- 1-(بيبرازين ‎HD | 8‏ لخبي بحر لا 2-)2- ترلى ‎-1-١‏ ‎JI HO 2‏ ) ) 5 7 راي ‎LO‏ بروبانيل) كلورو |ايل)بروب- و8 ‎Ld‏ )-4- رك تين 2 -1— ‎él -2(-4(‏ أون بروبيتويل)- ( ‎eNovation‏ ‎Chemicals -1‏ ‎LLC,‏
‏رقم‎ ‏تغييرات | المادة‎ ‏المثا | البنية الكيميائية الاسم الكواشف‎ ‏الطريقة | البادئة‎
J
Bridgewate ( ‏بيبرازيني‎ ‎I, NIJ, (USA 2] 9pm [4-3
T ‏بيريميدين‎ ‏أون‎ —(H1)2 6-chloro-7- (2-fluoro-6- hydroxyphe nyl)-1-(2- 2- propanyl)ph enyl)-4-(4- 2- propenoyl)- 1- piperazinyl) pyrido[2,3- d]pyrimidin -2(1H)-one :6 5 ‏الذ‎ ‏لخطوة‎ | - 6 ‏حمص (5)-تد ت-‎ (7 -3 ‏بيوتيل‎ 4 . b -6- ‏ورو‎ 7 ‏ميث‎ | SON - ‏هيدروكسسي‎ 0 Cl F — ‏بيبرازين‎ -4- ( . N /4 {OY 5 -8 -1 ‏كلورو‎ JN HO 3 -2-)52(( ‏دم‎ ‎- — ‏ا‎ ‏كريوكسيلات‎ -4 _ i,
CNH (| ‏فلورو‎ 1
Technologi | ‏بنزويك‎ ‎106 «es 0 ( ‏مويه و‎
رقم تغييرات | المادة المثا | البنية الكيميائية الاسم الكواشف الطريقة | البادئة ‎J‏ ‎«Woburn -1‏ بيبرازينيل)- ‎(MA‏ ‏1-(2-(2- ‏بروياتيل) ‏فيتيل)- ‎~(H1)2‏ ‏كينازولينون ‎6-chloro-7-‏ ‎(2-fluoro-6-‏ ‎hydroxyphe‏ ‎nyl)-4-‏ ‏-2-)25(( ‎methyl-4-‏ ‏2 ‎propenoyl)-‏ ‏-1 ‎piperazinyl)‏ ‏-2(-2(-1- ‎propanyl)ph‏ ‎enyl)-‏ ‎2(1H)-‏ ‎quinazolino‏ ‎ne‏ ‏6-كلورو - حمض ‎J‏ لخطوة 12 ما 2-1 6-احنذف |2 25 6داي ‎N‏ > ‎LJ -8‏ داي إيشيل | الخطوا | 6- إيشيل ‎pd‏ ¢ ‎AC‏ ‎LC 4‏ فينيبل)-7- ات 7 تراي | الخطوة 5: ‎HO‏ . رح (2-فلورو -او8 كلورو ابنفضزو م نيكوتيند | ترايازول؛
رقم تغييرات | المادة المثا | البنية الكيميائية الاسم الكواشف الطريقة | البادئة
J
. 6 ‏الخطوة‎ Sl ‏هيدروكسى‎ ‎-3(-1-6( ‏فينيل)-4-‎ ‏مينيبل‎ -2-)52(( - ‏بيببرازين‎ -4- Jw -1 -2( ‏بروبينويل)- يل)بروب-‎ ‏2ين-1-‎ -1 2 2 ‏بيبرازنيل) أون‎ ‏بيريدو ]2 2- تراي‎ ‏فشللورو‎ [d-3 ‏بيريميدين - أسيتات‎ ‏أون (انظر‎ —(H1)2 65 ‏الخط‎ 6-chloro-1- (2,6- i had diethylphen 3 yD-7-(2- ‏للتخليق)‎ fluoro-6- hydroxyphe nyl)-4- ((25)-2- methyl-4- 2- propenoyl)- 1- piperazinyl) pyrido[2,3- d]pyrimidin -2(1H)-one
‏رقم‎ ‏تغييرات | المادة‎ ‏المثا | البنية الكيميائية الاسم 0 : الكواشف‎ ‏الطريقة | البادئة‎
J
‏و-‎ I< -6 -4(-1 dig ‏سيكلو‎ ‎— 3 — ‏بيريدينيل)-‎ ‎:2 ‏الخطوة‎ ‎: -2(-7 ‏سيكلو‎ -4 : -6- ‏ف و‎ ds ’ : ‏هيدروكسي‎ ‎_ ‏حمصض‎ ‏فينيبل)-4- 5 بيريدين‎ ‏3-أمير‎ ‎ّ -2(-4( Lo
Combi-) ‏يرو‎ i N ‏بروبينويل)-‎ 0
Phos -5- N -8
Catalyst -1 p cl atalysts , ¥ 02 F 5
Inc. _ Ll 0“ N OC
Trenton, -2- ( = ne HO
N
«(NJ, USA —H1)2] ( a (1) _ RE . 4 1 ‏كينازولينون بنزويك‎ ‏دايو> ان/‎ ere 100 ‏الماءء‎ cyclopropyl -3- ‏درجة مثوية‎ pyridinyl)- 7-(2-fluoro- 6- hydroxyphe nyl)-4-(4- (2- propenoyl)- 1- piperazinyl)
رقم تغييرات | المادة المثا | البنية الكيميائية الاسم الكواشف الطريقة | البادئة ‎J‏ ‎-2(1H)-‏ ‎quinazolino‏ ‎ne‏ ‎I< -6‏ و- 2-7- الخطوة 4: ف و -6- هيدروكسي : صوديوء )-4- م الخطوة 6: ((52)-2- : (8)-1-(3- ‎J‏ | -4- ‎OO 2 )‏ إ: يي 5 | بيببرازين - ‎Lo‏ بروبينويل)- بآ ا 1 حذف 6 1- ‎LJ‏ إ: الخطوا | ر_,نى | يل)بروب- ‎NANA cl‏ بيبرازينيل)- راي < « 7 1-5—2- ‎N‏ يمضه 1-(2-(2- كلورو ‎HO‏ و8 ‎Og ane <n‏ 2 2 02 برويانيل) نيكوتيند ‎dl :‏ 2- تراي فينيل) بيريدو فللورو ‎[d-3 2]‏ بيريميدين ‎T‏ ‎bl i‏ ‎—(H1)2‏ أون ) ‎6-chloro-7-‏ الخطوة 6 ‎(2-fluoro-6-‏ ملاحظ 5 ‎hydroxyphe‏ ‎nyl)-4-‏ للتخليق) -2-)25(( ‎methyl-4-‏ ‏-2(
رقم تغييرات | المادة المثا | البنية الكيميائية الاسم الكواشف الطريقة | البادئة ‎J‏ ‎propenoyl)-‏ ‏-1 ‎piperazinyl)‏ ‏-2(-2(-1- ‎propanyl)ph‏ ‎enyl)pyrido‏ ‏-2,3[ ‎d]pyrimidin‏ ‎-2(1H)-one‏ ‏الطريقة 9 ‎Jl‏ 1-9: 6- كلورو -7-(2؛ 3- داي كلورو -5- هيدروكسي فينيل)-4-((52)- 2- ميثيل -4-(2- بروبينويل)-1- بيبرازينيل)-1-(2-(2- بروياتيل) فينيل)- 2)- كين از ولينون ‎6-Chloro-7-(2,3-dichloro-5-hydroxyphenyl)-4-((25)-2-‏ ‎methyl-4-(2-propenoyl)-1-piperazinyl)-1-(2-(2-propanyl)pheny)-2(1H)- 5‏ ‎quinazolinone‏ ‎a wo 9‏ ‎ef‏ 08 0 ‎Bos‏ بز اليضة ‏ ان تب . 53 جا تسسا ل م ‎Qh‏ ‎ped‏ ليسلا كاي ين رك افده بر لم حا نما | .متيل أ ريال ‎١‏ 7 تل تآ اليس ‎J Pa‏ — ارقا 11 ‎Homi we‏ ‎OCA 5 Fai‏ دع ‎{Y}‏ م“ با ‎MeCN,‏ ا ‎yd Tah, 8 5 . 0‏ ا مم مسلا £5 ال تاريل أن }7{ ال ا الخطيد + ‎EN‏ مدل ‎Fy‏ 9 متم ‎iF‏ ا ‎and ed‏ ‎Eb Seed’ 8 Wg 3‏ ال ع © ينا الخطية * ‎hl‏ الوسيط © تم“ ل اسم ام ‎et ef‏ ا َ * د ‎ad Fy‏ ات ات ا ‎Log‏ ا ا 0< الس ير ‎RE, DOE N=‏ لير = الابز أب ‎CT Ty BEE SS‏ امعط ‎ze Woo —‏ جة 0 بخ الي ‎BIE Phyl, MEO,‏ ‎Ch‏ الس مثا ‎Eg a Sei‏ ل ل ‎HD ft dy A‏ بم الماع الخضرة ّ 7 ‎T Belen br‏ الخطوة 1: 7- برومو ‎A=‏ 6- داي كلورو -1-(2- أيزو بروييل فينيل) كينازولين - ‎—(HI)2‏ أون ‎7-Bromo-4,6-dichloro-1-(2-isopropylphenyl)quinazolin-2(1H)-‏ ‏0 عده. إلى خليط من 7- برومو -6- كلورو -1-(2- أيزو بروييل فينيل) كينازولين -
2 4 113)-داييون (المركب الوسيط © 470 مجم 1.194 مللي مول) وا - ‎di‏ داي أيزو بروبيل أمين (0.623 مل» 3.58 مللي مول) في أسيتونيتريل )11.4 ‎(Ue‏ تمت إضافة أوكسي كلوريد فوسفوري (0.915 ‎«Je‏ 5.97 مللي مول). تم تسخين الخليط الناتج عند 80 درجة مئوية لمدة 2 ساعة؛ بعد ذلك التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة والتركيز في وسط مفرّغ للحصول على 7- برومو -4؛ 6- داي كلورو -1-
(2- أيزو بروبيل فينيل) كينازولين -111(2)- أون: ‎m/z (ESL +ve) 413.0 (M+H)*‏ الخطوة 2: (5)-4-(4- أكريلويل -2- ميثيل بيبرازين -1- يل)-7- برومو -6- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فينيل) كينازولين -111(2)- أون ‎(8)-4-(4-Acryloyl-2-‏ ‎methylpiperazin-1-yl)-7-bromo-6-chloro-1-(2-isopropylphenyl)quinazolin-‏
‎.2(1H)-one 0‏ تم تقليب خليط من 7- برومو ‎d=‏ 6- داي كلورو -1-(2- أيزو بروييل فينيل) كينازولين -111(2)- أون (492 مجم 1.19 ملي ‎«(Use‏ (8)-17-4- تيرت- بيوتيل أوكسي كربونيل -2- ميثيل بيبرازين )478 مجم 2.39 ‎Ale‏ مول)؛ و ‎-N‏ إيثيل داي أيزو بروبيل أمين (0.623 ‎«Je‏ 3.58 مللي مول) في ‎GIN ON‏ ميثيل فورماميد (2.3 مل) عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 10 دقائق. ثم تمت إضافة ماء ثلجي
‎(J 10( 5‏ وتم تقليب الخليط الناتج لمدة 15 دقيقة. تم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح؛ والغسل بالماء؛ والتجفيف في وسط مفرّغ للحصول على (5)-تيرت- بيوتيل 7-4- برومو -6- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فينيل)-2- أوكسو ‎(I=‏ 2- داي هيدرو كينازولين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات: ‎m/z (ESL +ve)‏ ‎(M+H)*‏ 577.1.
‏0 تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (2.0 مل؛ 26.8 مللي مول) إلى محلول من (5)-تيرت- بيوتيل 4-(7- برومو -6- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فينيل)-2- أوكسو -1 2- داي هيدرو كينازولين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات )297 مجم؛ 0.516 مللي مول) في داي كلورو ميثان (2.0 ‎(de‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة ‎pha‏ الغرفة لمدة 15 دقيقة. تم تركيز الخليط الناتج في وسط مفزغ
‏5 للحصول على (5)-7- برومو -6- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فينيل)-4-(2- ميثيل بيبرازين -1- يل) كينازولين -11(2)- أون: ‎m/z (ESL +ve) 477.0 (M+H)*‏
تمت إضافة أكريلويل كلوريد (0.258 مولار في داي كلورو ميشان؛ 4.0 مل؛ 1.031 مللي مول) إلى خليط مبرّد بالثلج من (5)-7- برومو -6- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فينيل)-4-(2- ميثيل بيبرازين -1- ‎(da‏ كينازولين -11(2)- أون ‎Ny‏ - إيثيل داي أيزو بروبيل أمين )0.269 ‎cde‏ 1.547 مللي مول) في داي كلورو ميثان (2.0 ‎(dw 5‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة مثوية لمدة 20 دقيقة. تم التركيز في وسط مفرّغ يلي ذلك تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 7100-0 (3: 1) ‎Jy‏ أسيتات.-إيثانول في هبتان) للحصول على (58)-4-(4- أكريلويل -2- ‎dine‏ ‏بيبرازين -1- يل)-7- برومو -6- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فينيل) كينازولين - 2 - أون: ‎(m, 1H), 7.49 - 7.67 (m, 2H), 10‏ 8.08 - 791 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(br d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 6.76 - 6.98 (m, 1H), 6.52 - 6.67 (m,‏ 7.41 ‎1H), 6.09 - 6.29 (m, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.61 - 4.96 (m, 1H), 4.23 - 4.48 (m,‏ ‎1H), 3.93 - 4.21 (m, 2H), 3.50 - 3.77 (m, 1H), 3.33 - 3.49 (m, 1H), 3.23 - 3.28‏ ‎(m, 1H), 2.94 - 3.24 (m, 1H), 1.27 (br d, J = 9.3 Hz, 6H), 1.09 (br s, 3H). m/z‏ ‎(ESL, +ve) 531.1 (M+H)*. 5‏ الخطوة 3: (5)-4-(4- أكربلويل -2- ميثيل بيبرازين -1- يل)-6- كلورو -7-(2؛ ‎gla -3‏ كلورو -5- ميثوكسي فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل فينيل) كينازولين - 2)- أون ‎(S)-4-(4-Acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl)-6-chloro-7-(2,3-‏ ‎.dichloro-5-methoxyphenyl)- 1-(2-isopropylphenyl)quinazolin-2(1H)-one‏ قم 20 تسخين خليط من (5)-4-(4- أكريلويل -2- ميثيل بيبرازين -1- يل)-7- برومو - 6> كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فينيل) كينازولين -81(2)- أون )120 مجم 0.226 ملي مول)؛ 2-(2؛ 3- داي كلورو -5- ميثوكسي فينيل)-4؛ ‎eb‏ 5؛ 5- تترا ميثيل - 1 3 2- دايوكسا بورولان (82 ‎one‏ 0.272 مللي مول)؛ كريونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ (:00:ه1) )96 ‎cane‏ 0.906 مللي مول)؛ وتتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم )0( (26.2 ‎cane‏ 0.023 مللي مول) في 1؛ 4- دايوكسان )1.6 مل) والماء (0.4 مل) عند 90 درجة مئوية لمدة 17 ساعة. بعد ذلك تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرّخ والتنقية بكروماتوجراف (جل سيليكاء 7100-0 (3: 1) إيثيل أسيتات- إيثانول في هبتان) للحصول على (5)-4-(4- أكريلويل -2- ميثيل بيبرازين -1-
يل)-6- كلورو -7-(2» 3- داي كلورو -5- ميثوكسي فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل فينيل) كينازولين -111(2)- أون: ‎m/z (ESL +ve) 627.0 (M+H)*‏ الخطوة 4: 6- كلورو -7-(2؛ 3- داي كلورو -5- هيدروكسي فينيل)-4-((52)-2- ‎Jie‏ -4-(2- بروبينويل)-1- بيبرازينيل)-1-(2-(2- بروباتنيل) فينيل)-11(2)- كين__ازوتينون ‎6-Chloro-7-(2,3-dichloro-5-hydroxyphenyl)-4-((2S5)-2-methyl-4-(2-‏ ‎.propenoyl)-1-piperazinyl)- 1-(2-(2-propanyl)phenyl)-2(1H)-quinazolinone‏ تمت إضافة تترا بروميد بورون ) 1 مولار في هكسانات» 0.32 مل» 0.320 مللي مول) إلى خليط مبرّد بالثلج من (8)-4-(4- أكريلويل -2- ميثيل بيبرازين -1- يل)-6- كلورو -7-(2؛ 3- ‎(gla‏ كلورو -5- ميثوكسي فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل فينيل) 0 كينازولين -011(2)- أون )40 مجم؛ 0.064 مللي مول) و1 2- داي كلورو ‎Oil‏ ‏(1.0 مل)؛ وتم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة ‎Augie‏ لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة ‎alg Sa‏ صوديوم ماي مشبع (0. 2 مل) 4 وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام )2 . 1( داي كلورو ميثان / ميثانول )5 مل). تم تجفيف ناتج الاستخلاص العضوي على مدار ‎ali p<‏ الصوديوم والترشيح؛ والتركيز في وسط ‎٠. & 4a‏ تمت التنقية بكروماتوجراف 5 لللمادة المتبقية ‎(Sb Ja)‏ 710-0 ميثانول في داي كلورو ميثان) للحصول على 6- كلورو -7-(2» 3- داي كلورو -5- هيدروكسي فينيل)-4-((52)-2- ميل -4- (2- بروبينويل)-1- بيبرازينيل)1-7-(2-(2- بروبائيل) فينيل)-111(2)- كينازولينون: ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 1042 (br d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.86 - 8.11‏ ‎(m, 1H), 7.50 - 7.63 (m, 1H), 7.47 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz,‏ ‎1H), 7.15 - 7.26 (m, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 - 6.96 (m, 1H), 6.44 - 20‏ ‎(m, 1H), 6.11 - 6.29 (m, 2H), 5.71 - 5.82 (m, 1H), 4.68 - 4.98 (m, 1H),‏ 6.58 ‎(m, 3H), 3.52 - 3.85 (m, 2H), 3.34 - 3.51 (m, 1H), 2.95 - 3.26 (m,‏ 4.52 - 3.96 ‎1H), 1.27 - 1.41 (m, 3H), 0.95 - 1.13 (m, 6H). m/z (ESI, +ve) 611.0 (M+H)".‏ الجدول 9: تم تحضير المركبات 2-9 إلى 14-9 باتباع الإجراء الموصوف في الطريقة 9 لخطوات 4-1 أعلاه كما يلى: )2 = تغييرات المادة المتا البنية الكيميائية الاسم الكاشف الطريقة البادئة ‎J‏
= تغييرات المادة المتا البنية الكيميائية الاسم الكاشف الطريقة البادئة ‎J‏ ‏7- برومو - 6-كلورو - ‎—2-(S2))-4‏ ‏7 برومو ‎Jus‏ -4-(2- بروبينويل)-1- كلورو - بيبرازينيل)-1- 2-1- )2-2 م نملا | أيزو ‎"١ |‏ بروياتييل ( ‎Sa a‏ 9- | " م بروبيل ‎Ce‏ فينب_ل)- الخطوات إ: ‎Ji JN 2‏ ( ‎~(H1)2 g‏ 443 ) 4+ كينازولين كينازولينون -7 , ‎١ bromo-6-‏ ‎H1 )4 chloro-4-‏ -2-)25(( ‎—(H3 methyl-4-(2-‏ ‎A propenoyl)-1-‏ ‎piperazinyl)-‏ داييون -2(-2(-1 ‎propanyl)phe‏ ‎nyl)-2(1H)-‏ ‎quinazolinone‏ ‎al - 5-7‏ 7- برومو الخطوة 3: و [+27-كللورو -6- حمض (5- ‎In‏ حذف : ‎$d Cl Cl -9‏ فيتيبل) -6- كلورو - ‎al‏ -2 ‎fy Lal (7‏ 3 .م 1 كلورو -4- 1 1-)2— كلورو فينيل) ((52)-2- أيمزؤوابورونيك ‎oad wep -2(-4- Ji‏
‏تغييرات |المادة‎ — ‏المثاالبنية الكيميائية الاسم الكاشضف‎ ‏الطريقة البادئة‎ ّ J ‏بروبينويل)-1- فيتنيل) كلوريد‎
Combi-)| ‏بيبرازينيل)-1- كينازولين‎ blocks 2- -2(-2(
Inc., San
Diego, CA, ‏برويانيبل) 4م‎ (USAl ‏فينيبل)- دو-‎ ‏داييون‎ - 2 7- ‏كين ازولينون‎ (5-amino-2- chlorophenyl) -6-chloro-4- ((25)-2- methyl-4-(2- propenoyl)-1- piperazinyl)- 1-(2-(2- propanyl)phe nyl)-2(1H)- quinazolinone ‏الطريقة 8؛‎ 7 -2)-2)-1 ِ i ‏مادة‎ ١ :2 ‏ما ببوتاند | ( -1-(2- الخطوة‎ al CJ ~sec2) —sec) ‏فيتيبل)-6-‎ J 3 0 ِ By ana 2 OH
SS aa -7- ‏أكلورو‎ (١ ‏ا © وق‎ ‏أمين‎ (d= (Ju -3( ١
Ke ) KK ‏للطرية‎ py 4 7 ‏هيدروكسي 0 و‎ J
Organics 8 1 ‏كينازولين‎ “(dit -11 ‏كر‎ ‎Inc., ‏الخطوات‎ Ay >. OH
Bedford, 2- -2(-4(-4 ‏زر لهف‎
MA, 3-1 (USA H1)4 ‏بروبيتويل)-1-‎
‏رقم‎ ‏تغييرات المادة‎ ‏المتا البنية الكيميائية الاسم الكاشف‎ ‏الطريقة البادئة‎
J
:2 ‏الخطوة‎ — (H3 — ( ‏بيبرازينيمل‎ ‏1-تيرت-‎ gah ~(H1)2
J gsm 1- ‏كينازولينون‎ ‏أوكسى‎ ( 2- ( 2- ) butanyl)phen - Jans yD)-6-chloro- 7-(3-hydroxy- ¢ ‏بيببرازين‎ 1- :3 ‏الخطوة‎ naphthalenyl) -4-(4-(2- -3( ‏حمض‎ propenoyl)-1- piperazinyl)-
Sse 2(1H)- - ‏نافقكالين‎ quinazolinone ‏يبل)‎ -1 ‏بورونيك‎ ‎Ark )
Pharm Inc.
Arlington
Heights, «(IL, USA ‏-داي‎ 2 ) ‏سيكلو‎ ‎Se ‎— . x 1 ‏فود‎ ‎— 6 ‘ 2 ‏داي‎
رقم تغييرات المادة المثا البنية الكيميائية الاسم الكاشف الطريقة البادئة ‎J‏ ‏باي فينيل) [2-(2- ‎nd‏ -1) 1 ياي فينيبل)] بالاديوم )0 ميقان سلفونات 4 بوتاسييوم؛ 1 4- د ايوكسان/ الماءء 100 درجة مئوية 3-(6- كلورو د 3-(7- ‎AR]‏ 83 -7-(2- فلورو برومو | ‎A‏ ‏باد 7 الخطوة 2: مما -6- 6- كلورو = ‎eS N‏ نسلا 2 4 ‎Tr‏ ‏هيد -2 — ‎a 0) I"‏ بنزو نيتريل ‎NZ cl‏ فيتيبل) -2- دايوكسو - } ‎Frontier “ly nr F‏ ل ‎oP‏ 1 للطريقة ) ‎wo OC‏ أوكسو -4- 3 4 ‎Scientific|‏ ‎Services, 8 _‏ ا (4-(2- داي ‎5a‏ ‏الخطوات ‎C.s‏ ‏برويويل)-١-] ‎Newark (lg‏ ‎DE, USA ": i‏ بيبرازينيل)- -02(1)- {
رقم تغييرات المادة المتا البنية الكيميائية الاسم الكاشف الطريقة البادئة ‎J‏ ‎(J —(H2)1‏ بنزو الخطوة 2: كينازولينيل) نيتريل 1- تيرت- بنزو نيتريل -3 ‎diem‏ ‎(6-chloro-7-‏ > ‎(2-fluoro-6-‏ 3 7 ‎Jans hydroxyphen‏ - ‎yl)-2-ox0-4-‏ } -4-2) بيببرازين» ‎propenoyl)-1-‏ الخط ‎3s‏ ‎piperazinyl)-‏ ‎1(2H)-‏ حمض 2- ‎i quinazolinyl)‏ ‎benzonitrile‏ فلورو -6- هيد روكسي بورونيك ‎Combi-)‏ ‎blocks‏ ‎Inc., San‏ ‎Diego, CA,‏ ‎(US A‏ ¢ ) 2-ذا $ ‎RA‏ ‎Se‏ ‏فوسفينو - 2 ‘ 6 — دا $
رقم تغييرات المادة المثا البنية الكيميائية ‏ الاسم الكاشف الطريقة البادئة ‎J‏ ‏باي فينيل) [2-(2- ‎nd‏ -1[ 1 ياي فينيل))] بالاديوم )0 ميقفان سلفونات بوتاسييوم؛ 1 4- دا يوكسان الماءء 100 درجة مئوية 6>كلورو - 7- بروموالطريقة 8؛ ‎sal‏ - 1-(3- سيكلو -6- الخطوة 2: ‎a sab‏ ‎Lo‏ بروبيل -4- كلورو |3- سيكلو ‎By ana‏ ‎N‏ بيريدينيل -7= ٍِ 1-)3- 3 ‎sn 3) a) ®‏ ‎ee‏ لأا انما 2 يقة ‎“A C‏ 6- هيدروكسي بروييبل 4- أمين ‎Ho‏ 7 8« ** فينيل)-4-(4- بيريدين ‎Combi-)[™‏ ‏الخطوات ‏(2- 4 يب ( ‎Phos‏ ‎Catalysts 3-1‏ برويينويل)-1- كينازولين .1
رقم تغييرات المادة المتا البنية الكيميائية الاسم الكاشف الطريقة البادئة ‎J‏ ‏بيبرازين 4 -2 ‎Trenton,‏ ‎(NJ, USA‏ ¢ ‎H1)4 -) 2‏ الخطوة 2: كين ازولينون -6 083 حمض 1 _ 1 0 داييون ‎cyclopropyl-‏ . "ع تيرت ‎4-pyridinyl)-‏ ‎7-(2-fluoro-6-‏ بيوتيل ‎hydroxyphen‏ . 1-4-4-2 كدي -1-(1 : ‎propenoy‏ ‎piperazinyl)-‏ £905 ‎2(1H)-‏ بيببرازين؛ ‎quinazolinone‏ ‏الخطوة 3: 2- ف و- 6- هيد روكسي بورونيك ‎Combi-)‏ ‎blocks‏ ‎Inc., San‏ ‎Diego, CA,‏ ‎(US A‏ ¢ ) 2-ذا $ ‎RA‏ ‎Se‏ ‏فوسفينو -
م ‎A‏ لال ل لمثا البنية الكيميائية ‏ الاسم الكاشقف الطريقة البادئة ‎J‏ ‏2 6- داي ‎(Sse‏ ‏باي فينثيل) [2-(2- أمينفو -1؛ 1-باي ‎(sd‏ ‏بالاديوم ‎(I)‏ ‏ميقنان ‎caliph‏ ‏كريونات ‏بوتاسييوم؛ ‏1 4- دايوكسان/ ‎sla)‏ 100 درجة مئوية 6> كلورو -امادةا7- برومو الطريقة 8؛ ما 3-1- سيكلوابادمة -6- الخطوة 2: 2 ليل بروييل -4-لمحضر ل ورو -3- سيكلو ‎SCG -‏ بيريدينيل)-7-وفقا1-(3- ‎bd‏ ‎onda ale 50) he‏ - ]6 هيدروكسي »8 ‎Aldus‏ أمين
‏رقم‎ ‏تغييرات المادة‎ ‏المتا البنية الكيميائية الاسم الكاشف‎ ‏الطريقة البادئة‎
J
Combi-) - ‏بيريدين‎ lg tad lll -4- ‏فيتيبل)‎ ‎©: ‏ديل‎ 3-1 -2-(s2))
Catalysts
Inc.| dg as -2(-4- ‏ميتيل‎ ‎Trenton, 2 ‏بل)-1[‎ ‎2- -1- «NJ, ‏بروبينويل) هونا‎
H1)4 ‏ازينيل)-‎ ‎:3 ‏الخطوة‎ HI) ( HOO —(H3 —(HI)2 -2 ‏حمض‎ ‎| ‏كينازولينون -6 داييون‎ -6- ‏فا و‎ chloro-1-(3- ‏هيدروكسي‎ cyclopropyl- 0 4-pyridinyl)- ‏فينيبل‎ 7-(2-fluoro-6- 5) ‏بوروند‎ hydroxyphen yD-4-((25)-2-
Combi-) methyl-4-(2- blocks propenoyl)- 1 ‏عط‎ San piperazinyl)-
Diego, CA, 2(1H)- quinazolinone ¢ (USA 0 ‏[ايزومر‎ ‏اللا (2-داي‎ 2 ‏التصفية رقم‎ a
Se - ‏فوسفينو‎ ‎— 6 ‘ 2 ‏داي‎ ‎(Jd ‏باي‎ ‎-2(-2[
الما البنية الكيميائية ‏ الاسم ‎Cas)‏ ‏الطريقة البادئة ‎J‏ ‏أمينفو -1؛ 1-باي فينبل)] بالاديوم ‎(I)‏ ‏ميقفنان ‎caliph‏ ‏كريونات ‏بوتاسييم؛ ‏1 4- دايوكسان الماءء 100 درجة مثوية 6- كلورو - 7- برومو الطريقة 8؛ 3-1 سيكلوه ادا -6- الخطوة 2: ‎dn‏ لبادىم__واكلورو سيكلو ‎Le‏ ببريدينيد) 7 ‎bp) Nomad‏ م ‎BE Pe‏ 7 | مه 3 1 م 6- هيدروكسي ‎dona oll‏ 4- أمين ‎ra 1‏ 8 سه زوم ‎Sw‏ )2-62 النمطوت4- ‎Phos|(d—‏ ‏ميقيل -4-(2- 3-1 كينازولين ‎Catalyst‏ ‏بروبينويل ( -1- -2 ‎Trenton,‏ ‎(ss‏ 0 ان سس
رقم تغييرات المادة المتا البنية الكيميائية الاسم الكاشف الطريقة البادئة ‎J‏ ‎—(H3 —(HI)2‏ الخطوة 3: كينازولينون -6 داييون حمض 2- ‎chloro-1-(3-‏ ف -6- ‎cyclopropyl-‏ 3 ‎4-pyridinyl)-‏ هيدروكسى ‎7-(2-fluoro-6-‏ 0 ‎dnd hydroxyphen‏ ‎yD-4-((25)-2-‏ . 5 ‎methyl-4-(2-‏ زف* ‎Combi-) propenoyl)-1-‏ ‎blocks piperazinyl)-‏ ‎Inc., San 2 TH)-‏ ‎Dicgo, CA. quinazolinone‏ ل يزوم_ر ‎(Us A‏ ‘ التصفية رقم 1 [ (2-داي ‎RA‏ ‎Se‏ ‏فوسفينو - 2 ‘ 6 — دا $ باي ‎(Jd‏ ‏[2-(2- ‎nd‏ -[ 1 ياي فينيبل)] با لاديوم )0
رقم تغييرات المادة المتا البنية الكيميائية الاسم الكاشف الطريقة البادئة ‎J‏ ‏ميقان ‏سلفونات ‏بوتاسييوم؛ ‏1 4— دا يوكسان الماءء 100 درجة مئوية 6 كلورو - الطريقة 8؛ 7-بروموا -< 1-(3- سيكلو ‎SYREN a‏ بروييل -4-مادة 3 ‎I<‏ ‎CT dros‏ ْ بيربدي يل) / ابادنبمه 5 ‎J‏ ‏1 _ ) 3 _ بزولدٍ ) 5 - ميل - ‎By ana‏ بيرد : ين _ > ب هج 2 - ) 1- إندازول وفق ا 4— ‎i‏ ين؛ ‎NG‏ 0 بروبيل ذم ‎(C=‏ 4 للطريقة ‎Combi-)‏ ‎N‏ بيبريدين > ب © 3 م ((52)-2- 8 ‎Phos‏ ‏بن 2 2 : 4- ‎Catalysts|(J—‏ ‎Ine. ly asl=2)=4- Se‏ ب : ‎Calo‏ 9 زولين ‎Trenton,‏ ‏بروييتويل)-3-11-1 ‎«(NJ, USA 2-‏ بيبرازينيل)- احذف 4م الخطوة 3: ‎—(HI)2‏ الخطوة ‎(H3‏ = 4- بورونو كينازولينون ‎Ho-‏ ‎chloro-1-(3-‏ داييون -5- ميثيل ‎~hl- cyclopropyl-‏ ‎4-pyridinyl)-‏
رقم تغييرات المادة المتا البنية الكيميائية الاسم الكاشف الطريقة البادئة ‎J‏ ‎-methyl-‏ 5 -7 0 | زول ‎1H-indazol-4-‏ ’ ‎Ark-) y)-4-((2S)-2-‏ ‎Pharm methyl-4-(2-‏ ‎propenoyl)-1-‏ ‎«(Inc piperazinyl)-‏ (2- ‎2(1H)-‏ داى سيكلو ‎quinazolinone‏ > 1 ‎Se‏ ‏فوسفينو - 2 ‘ 6 — داي باي ‎(Jd‏ ‏[2-(2- ‎nd‏ -1[ 1 ياي فينيبل)] با لاديوم )0 ميقان سلفونات بوتاسييوم؛ 1 4- دا يوكسا ‎J‏ / الماءء 100
رقم تغييرات المادة المتا البنية الكيميائية الاسم الكاشف الطريقة البادئة ‎J‏ ‎EE.‏ ‎I< -6‏ و- 2-7 3 داي كلورو فينيبل)-4- )52( 77 برومو ‎—2=(S‏ ‏— 6 — ميشثيل -4-(2- = ) كلورو -الخطيرة 3: بروبيتويل)-1- : 1 -(2- حمض 02 بيبرازينيل)- - | . 3- دا م يزو يِ يذ )2)72= حذف ل 9 5 2 4 بروريل كلورو يبري 7 بروياثيل) | لخطوة . ‎Assi ad” aS - 10‏ ا 0 ‎RE‏ ( -|4 كينازولين ا( ‎Alfa‏ ‎Aesar, 2 5 (H 1 ) 2‏ - ¢ . كينازولينون -6 ‎Haver Hill, Ly‏ ‎(MA, USA ) chloro-7-(2,3-‏ ‎(H3 dichlorophen‏ — ‎yD-4-((25)-2-‏ ‎methyl-4-(2-‏ داييون ‎propenoyl)-1-‏ ‎piperazinyl)-‏ ‏-2(-2(-1 ‎propanyl)phe‏ ‎nyl)-2(1H)-‏ ‎quinazolinone‏ ‏هما . ‎"١‏ 6- كلورو >< ل ‎sy‏ |7= برومو الخطوة 3: ‎Cl Cl‏ ‎N -9‏ 1 1 ولب 7 - (2- كلورو الخطوة - 6- حمض 2- اام صب فينيبل)-4- 4 كلورو - كلورو بنزين
رقم تغييرات المادة المتا البنية الكيميائية الاسم ‎cass‏ ‏الطريقة البادئة ‎J‏ ‏((52)-2- 1-(2- . ابورونيك ميئيل -4-(2-) | أيوؤ ول غلم تويل)-1- ‎Aesar,‏ ‏بروبينويل) يرقب ‎Haver Hill,‏ بيبرازينيل)-1- ‎(MA, UsA|(d—=#‏ (2-(2- كينازولين بروباتنيبل) -2 ‎Ln‏ - 4) 1[آ؛ ‎~(H3 ~(H1)2‏ كينازولينون -6 داييون ‎chloro-7-(2-‏ ‎chlorophenyl)‏ ‏-2-)25((-4- ‎methyl-4-(2-‏ ‎propenoyl)-1-‏ ‎piperazinyl)-‏ ‏-2(-2(-1 ‎propanyl)phe‏ ‎nyl)-2(1H)-‏ ‎quinazolinone‏ ‏7-(111- بنزواماددة الطريقة 8 ‎Jelly‏ -1- ابادقة الخطوة 2: ‎Lo‏ يل)-6- كلو رو امحضرة|حمض 2:2 6-داي ‎N‏ ‎S[—amg-6 2)-1-] LJ ~9‏ 6- إيثيل أنيلين. ‎cl‏ 2 12 ل داي إيتقل ‎i a yall‏ تراي كلورو الخطوة 1: ‎N=‏ ‏< رج ‎Sa‏ لتكوتينيك بو ((52)-2- . الخطوات ترايازول(انظ ميل -4-(3-1-2. ر الطريقة
رقم ‎sal alll, wis‏ ‎Lidl‏ البنية الكيميائية الاسم الكاشف الطريقة البادئة ‎J‏ ‏بروبينويل) -1-اح_ذف 8 الخطوة ‎(J ah‏ الخطوات 5 ظروف بيريدو ]2 2-2-3 بدية) ‎[d‏ بيريميدين -او3-2؛ الخطوة 2- ‎—(HI)2‏ أون مركب 1: (5)- 1- ‎Ih -3( J . 7-(1H-‏ ‎benzotriazol-‏ ‎1-yD)-6-‏ في بيبرازين - ‎chloro-1-(2,6-‏ } 1م11 الخطوة 1 -2-)25((-4- _ _ ‎٠-2‏ يل)بروب ‎methyl-4-(2-‏ يبل رود ‎propenoyl)-1-‏ 2-بن-1- ‎piperazinyl)p‏ . ‎yrido[2,3-‏ أون 2 2 ‎d]pyrimidin-‏ . 2- ترا ‎2(1H)-one‏ يي فلل_ورو ‎Lil)‏ — الطريقة 8 الخطوة 6 ملاح 2 ‎3a > 3 3‏ ( ما 6- - - الخط وة 1: كلورو برومو الخطوة 1: ‎N‏ ‏و ‎Ss 6 3-7] (J‏ ‎NA cl‏ 3 انه 3 رآ رخ أهيدروكسي - كلورو - ترايازول(انظ © 17- نافثالينيل)- 2-1- . آر الطريقة
رقم تغييرات المادة المتا البنية الكيميائية الاسم الكاشف الطريقة البادئة ‎J‏ ‏1- ) 2- ) 2- أمزو 8« الخطوة بروباتيبل) بروبيل5 ظروف فينيل)-4-(4- ‎NESE‏ ‏(2- كينازولين الخطوة 2- بروبيتويل)-1- -2 1: بيبرازينيل)- ‎aya HI)‏ 2 )- 3- -- لبيوتيسل كينازولينون -6 داييون | ابيبرازين - ‎chloro-7-(3-‏ 1- ‎hydroxy-1-‏ ‎naphthalenyl)‏ كريوكسيلات 1-2-2 ‎propanyl)phe‏ الخطوة 2- ‎NEt; :3 nyl)-4-(4-(2-‏ ‎propenoyl)-1-‏ ‎piperazinyl)-‏ الخطوة 3: ‎2(1H)-‏ ‎quinazolinone‏ (2 داي ‎RA‏ ‎Se‏ ‎hag‏ - 2 ‘ 6 — داي باي ‎(Jd‏ ‏[2-(2- ‎nd‏ -1[
— تغييرات المادة الما البنية الكيميائية ‏ الاسم ‎Cas)‏ ‏الطريقة البادئة ‎J‏ ‏1 -يباي فيتيبل))] بالاديوم )0 ميقفان ‎liga‏ ¢ حمض (3- زافة الين - 1- يبل) بورونيك؛ 1 2- د اي إيثان مما 6- كلورو -امادة الطريقة 8 ١-((لع)-2؛‏ بدنة الخطوة 2: ‎N‏ ‎NY cl‏ 2 داي ‎Jie‏ |محضرة 2 2داي ير راض 2 ٍِ حمض 2 } ‎Eyl Oh‏ 1 ميثيل سيكلو و . _ هكسيل) -7= للطريقة هكسانزن - ‎Lo 14‏ قري كلوروا ‏ . ‎N‏ (2- فلكورو اق 1- أمين ‎(J‏ نيكوتينيك ا 6- هيدروكسي الخطوات الخططوة ركه فينيل)-4-(3-1-4 2): 1- 0 ‎Of‏ (2- حذف (بيبرازين -
رقم تغييرات المادة المتا البنية الكيميائية ‎J‏ لاسم الكاشف الطريقة البادئة ‎J‏ ‏بروبينويل) -1-الخطوات 1- بيبرازبنبل) 2-2 يل)بروب- بيريدو ]2 3-2-3 بن - 1- ي] بيربميدين -و4 أون ‎—(HI)2‏ أون ( ‎eNovation‏ ‎Chemicals _ -6‏ فر ‎LLC,‏ ‏1-((51)-2؛ ‎Bridgewate‏ ‎I, NIJ,‏ 2 داي ميثيل ‎(USA -‏ ‎aS‏ ‏الخطوة 3: ‎A‏ < | — 7— 7 ( (2-داي (2- ف و- ‎su‏ ‏6— هيدروكسي ‎Se =‏ فينيل)-4-(4- ‎Toe‏ ‏) 2 2 ‘ 6 — بروبيتويل)-1- د اي بيبرازينبل) ‎Sie‏ ‏بيردو ]2 3- . ‎i‏ باي ‎(Jd‏ ‎[d‏ بيبرسميدين - بإريميدين ]2-)2 _ ‎(H 1 )2‏ - أون 8 ‎ral‏ -1) ‎6-chloro-1-‏ ‎(1R)-2,2-‏ 1-يمباي ‎dimethylcyclo‏ 0 ‎hexyl)-7-(2-‏ فينيل))] ‎fluoro-6-‏ ‏بالاد 11 ‎oH hydroxyphen‏ ) ( ‎y1)-4-(4-(2-‏
رقم تغييرات المادة المتا البنية الكيميائية الاسم الكاشف الطريقة البادئة ‎J‏ ‎propenoyl)- 1-‏ 5 ان ‎piperazinyl)p‏ ‎yrido[2,3-‏ سلفونات؛ ‎d]pyrimidin-‏ ‎2(1H)-onel6-‏ حمض 2“ ‎hloro-1-‏ : ‎c‏ فا -6- -15)22( 7 ‎dimethylcyclo‏ هيدروكسى ‎hexyl)-7-(2-‏ . ‎fluoro-6-‏ فينيبل ‎hydroxyphen‏ . نيك ‎od y-4-(4-(2-‏ ‎Combi- propenoyl)-1-‏ ‎blocks piperazinyl)p‏ ‎Inc., San yrido[2,3-‏ ‎Diego, CA, d]pyrimidin-‏ ‎«(USA 2(1H)-one‏ 1« 2- داي إيثان الطريقة 10 المثال 1-10: 1- ) 4- ) 7- كلورو -6- ) 2- فلورو -6 — هيد روكسي فينئيل ( -4- ) 2- ميثيل فينيل)-1- فثالازينيل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون ‎1-(4-(7-Chloro-6-‏ ‎(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-(2-methylphenyl)-1-phthalazinyl)-1- 5‏ ‎.piperazinyl)-2-propen-1-one‏
ا ب 1 يبا ل 0 ف يي 0-0 - 9 و يموع ©“ 5 ‎fi TRE {7}‏ مرحي لي ‎Na 4 Cif 3 YY 4 MEDS‏ ب ,تتا ال 0 © ‎——e ١‏ ل سس ‎CD‏ ‏ولاح من ابا لماع علد ‎og Ne‏ = لجن ‎Eon‏ 9< الك يدي ‎LL. “‏ بع & جاع = شخطوة * الخطوة * المركب ‎dae gh‏ 3 القطرة ‎١‏ ‎Bos‏ ‎ot 73‏ ب ا . - " . #وطبييازين ال > ‎Po,‏ 5 . ‎YT EA‏ اناج ‎EW‏ كردص 5ج ‎gH Eg Cedi‏ ل ‎Loy‏ امس ‎ULF oa i]‏ مرجع ال لاسي يرط “لعي ‎Jie or‏ لحلا ‎S ural id 2‏ ل } 1 الخطوة ؟ دوو مضي ‎SE raped Cee SF oTEDPE Ss‏ = خط ؟ 3 انخطرة ‏ ‎a BS Ed‏ = لكوي لكوت ‎oJ‏ ل ض ا ا ا » ل ] ‎NT BLN 11 0: 7‏ وض[ الال ‎Mn‏ ا مي يرحس تي ا كريد ل بلول ; ‎Neon, Hu‏ ملي ‎UY EE UY‏ كقوف ‎Cr‏ ‎eg‏ سيدا 1 ‎ph THF‏ ا سر ‎PER qo‏ ل ابا ‎j foe LL rege ofa Lath 1: foe‏ م وري تي ام 3< ا الخطنية 2 ‎Eadie‏ ’ المزكب الوسيط ؟ & ‎NY WF‏ ا » 8 م ‎HORE‏ ‏ا )2 % ‎ERP,‏ ‎MOE TUE TY‏ “بلي ‎J pe‏ حر مق "8 حل ‎LR LE‏ ‎we‏ لأسي ‎EE‏ ‎me‏ -£ ‎Ny FY‏ .م الخطرة 3 الخطوة 1 ؛ 7- داى كلورو -2,؛ 3- داى هيدرو فثالازين -1ء 4-داييون -6,7 ‎Dichloro-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione‏ (المركب الوسيط 6). تمت إضافة هيدرازين )2 23 . 0 مل ¢ 1 . 0 1 مللي مول ( إلى خليط من 5 ¢ 6- د اي كلورو ايزو بنزو فيوران-1ء 3-داييون (2.00 جم 9.22 مللى مول ‎TCI America, Portland, OR,‏ ‎(USA‏ وايثانول )0 3 مل) وتم تسخين الخليط الناتج عند ‎١‏ لإرجاع لمدة 2 ساعة قبل التبريد إلى درجه حرارة الغرفة . تم تجميع الراسب الناتج بالترشيح والغسل بالماء للحصول على 6 - داى كلورو -2,» 3- داى هيدرو فثالازين -1؛ 4-داييون: ‎m/z (ESI,‏ ‎ve) 231.1 M+H)*‏ 0 الخطوة 2: 6- كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-2؛ 3- داي هيدرو
فق_الازين ‎I=‏ 4 داييون ‎6-Chloro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2,3-‏ ‎.dihydrophthalazine-1,4-dione‏ تم تقليب خليط من 6؛ 7- داي كلورو -2؛ 3- داي هيدرو فثالازين -1؛ 4-داييون (المركب الوسيط ‎¢G‏ 3.80 جم؛ 16.45 مللي مول)؛ حمض 2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل بورونيك (10.26 جم؛ 65.8 مالي مول ‎¢(Combi-blocks Inc., San Diego, CA, USA‏ (2-داي سيكلو هكسيل فوسفينو -2» 6- داي ميثوكسي باي فينيل) [2-(2- أمينو -1» 1-باي فينيل)] بالاديوم )11( ميثان سلفونات )1.423 ‎le 1.645 con‏ مول)؛ و2 مولار مائي من كريونات الصوديوم (32.9 مل؛ 65.8 ‎le‏ مول) في 1؛ 2- داي ميثوكسي إيثان )60 مل) عند 0 درجة مئوية لمدة 16 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة ‎glia‏ الغرفة والتخفيف 0 بالماء )200 مل) ‎July‏ أسيتات )300 مل). تم فصل الطبقة المائية؛ والتحميض باستخدام 5 ع حمض هيدروكلوريك؛ والاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات (300 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين (200 ‎(de‏ والتجفيف فوق كبريتات مغنسيوم» ‎cnn Bly‏ والتركيز في وسط مفرّغ. تم تعليق المادة المتبقية في داي كلورو ميثان (50 مل) والتجميع بالترشيح للحصول على 6- كلورو -7-(2- فلورو -6- 5 هيدروكسي فينيل)-2» 3- داي هيدرو فثالازين ‎(l=‏ 4-داييون: 307.0 ‎m/z (ESL +ve)‏ ‎.(M+H)*‏ ‏الخطوة 3: 6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- ‎gy K‏ -2)» 3- داي هيدرو فقفاللازين ‎l=‏ 4داييبون ‎6-(2-((tert-‏ ‎Butyldiphenylsilyl)oxy)-6-fluorophenyl)-7-chloro-2,3-dihydrophthalazine-1,4-‏ ‎dione 20‏ تمت إضافة تيرت- بيوتيل (كلورو) داي فينيل سيلان )2.67 مل؛ 10.25 مللي مول) إلى خليط ‎Hae‏ بالثلج من 6- كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-2؛ 3- داي هيدرو فثالازين ‎(I=‏ 4-داييون (2.62 ‎can‏ 8.54 مللي مول) وتراي ميثيل أمين (4.75 ‎«Je‏ 34.2 مللي مول) في أسيتونيتريل (40 مل)؛ وتم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة؛ ثم ‎Asal)‏ إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب ‎sad‏ 1.5 5 ساعة. تمت إضافة كمية إضافية من تيرت- بيوتيل (كلورو) داي فينيل سيلان (2.67 ‎(A 10.25 «ds‏ مول)؛ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16
ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل تتابعياً باستخدام الماء (300 مل)؛ والتحميض باستخدام ع حمض هيدروكلوريك؛ والاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات (300 مل). تم فصل الطبقة العضوية والغسل تتابعياً باستخدام براين (250 مل)؛ والتجغفيف فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ. تم سحب المادة المتبقية في داي كلورو 5 ميثان (200 ‎(J‏ تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (20 مل)؛ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 45 دقيقة. بعد ذلك تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام بيكربونات صوديوم مائي مشبع (200 مل) والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان )2 * 250 مل). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ للحصول على 6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل 0 سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -2؛ 3- داي هيدرو فثالازين ‎I=‏ 4- داييون: ‎.m/z (ESL +ve) 545.2 (M+H)*‏ الخطوة 4: 6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-1؛ 4؛ 7- تراي كلورو فثالازين ‎6-(2-((tert-Butyldiphenylsilyl)oxy)-6-fluorophenyl)-‏ ‎.1,4,7-trichlorophthalazine‏ .تمت إضافة بيريدين (1.45 ‎«ds‏ 17.1 مللي مول) إلى 5 خليط من 6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -2 3- داي هيدرو فثالازين ‎I=‏ 4-داييون (4.66 جم؛ 8.55 مللي مول) وأوكسي كلوريد فوسفوري ‎(Js le 68.4 «Jw 6.39) phosphorus oxychloride‏ وتم تسخين الخليط الناتج عند 100 درجة مئوية لمدة 1.5 ساعة. ثم تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والصب ببطء في الماء ‎lial)‏ )300 مل) مع حفظ درجة ‎Shall‏ ‏0 الداخلية >10 درجة مثوية. بعد التقليب لمدة 15 دقيقة؛ تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام إيثيل أسيتات )400 مل)؛ وتم غسل ناتج الاستخلاص العضدوي تتابعياً باستخدام براين )250 مل)؛ والتجفيف فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 725-0 ‎di)‏ ‏أسيتات في هبتان) للحصول على 6-(2- ((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)- 5 6.- فلورو فينيل)-1؛ 4 7- تراي كلورو فثالازين: ‎.m/z (ESL +ve) 581.1 (M+H)*‏ الخطوة 5: تيرت- بيوتيل 4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل ‎(gla‏ فينيل سيليل) أوكسي)-6-
فلو رو فيني ‎J‏ )-4 7- داي كلو رو فثالازين -1- يل) بيبر ازين -1- كربو كسيلات ‎tert-‏ ‎Butyl 4-(6-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-6-fluorophenyl)-4,7-‏ ‎dichlorophthalazin-1-yl)piperazine-1-carboxylate‏ (المركب الوسيط 11). تمت إضافة 1 - تيرت- بيوتيل أوكسي كريونئيل _ بيبرازين ) 5.00 جم « 26.9 مللي مول) إلى خليط من 6-(2-((تيرت - بيوتيل د اي ‎Jad‏ سيليل) أوكسي) -6- فلورو فينيل) -1ء 4 7- تراي كلورو فثالازين (5.21 ‎(le 8.95 can‏ مول) وتراي إيثيل أمين )3.77 مل؛ 9 . 26 مللي مول) في د اي كلورو ميثان ) 35 ‎(J‏ ¢ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 19 ساعة. ثم تم تقسيم خليط التفاعل بين د اي كلورو ميثان ) 300 مل) وبيكريونات صوديوم ماي مشبع (200 مل) . تم فصل الطبقة العضوية ‘ والتجغيف فوق كبريتات مغنسيوم والترشيح والتركيز في ‎bug‏ مفرْغٌ ‎٠.‏ تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية ‎da)‏ سيليكاء 750-0 إيثيل أسيتات في هبتان) للحصول على خليط من تيرت- بيوتيل 4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-4»؛ 7- داي كلورو فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات وتيرت- بيوتيل 4-(7-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-4؛ 5 1 6 د اي كلورو ففا لازين - 1 - يل ( بيبرازين - 1 - كريبوكسيلات ‎٠‏ تم فصل ‎J‏ لأيزومرات النطاقية المستقلة بواسطة تنقية كروماتوجراف مائع فوق الحرج كيرالية (عمود 01-11 (30 ‎(a 250 x‏ 5 ميكرو متر) 715 )20 مللي ‎Yes‏ أموتيا ‎(NH3) ammonia‏ في ميثانول) في ثاني أكسيد الكريون ‎(CO2) carbon dioxide‏ فوق الحرج)؛ للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فيتنيل) -4 7- داي كلورو فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات على ‎aw‏ ‏أيزومر التصفية الثانية: ‎(s, 1H) 8.17 (s, 1H) 7.56 - 7.61 (m, 4H)‏ 827 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(m, 2H) 7.31 - 7.37 (m, 4H) 6.99 - 7.07 (m, 1H) 6.77 (t, J = 8.61‏ 7.46 - 7.40 ‎Hz, 1H) 6.42 (d, J = 8.22 Hz, 1H) 3.72 - 3.77 (m, 4H) 3.53 - 3.59 (m, 4H) 1.51‏ ‎(s, 9H) 0.66 (s, 9H). m/z (ESL, +ve) 731.2 M+H)*. 5‏ الخطوة 6: 6-(2-((تيرت _ بيوتيل داي فينئيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-4؛ 7- داي ‎gy IC‏ -1-(بيبرازين -1- ‎6-(2-((tert- pS (J‏ ‎Butyldiphenylsilyl)oxy)-6-fluorophenyl)-4,7-dichloro-1-(piperazin-1-‏
‎.yl)phthalazine‏ تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (2 مل؛ 26.8 مللي مول) إللى محلول مقلّب من تيرت- بيوتيل 4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-4؛ 7- داي كلورو فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات (المركب الوسيط ‎can 1.21 (H‏ 1.654 مللي مول) في داي كلورو ميثان ‎(J 10( 5‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.5 ساعة. بعد ذلك تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام بيكريونات صوديوم مائي مشبع (75 مل) والاستخلاص باستخدام ‎(gla‏ كلورو ‎X 2) lise‏ 100 مل). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّعٌ للحصول على 6- (2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-4؛ 7- داي كلورو 0 -1-(بيبرازين -1- يل) فثالازين: ‎.m/z (ESL +ve) 631.3 (M+H)*‏ الخطوة 7: 1-(4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-4؛ 7- داي كلورو فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون ‎1-(4-(6-(2-((tert-Butyldiphenylsilyl)oxy)-6-fluorophenyl)-4,7-‏ ‎.dichlorophthalazin-1-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one‏ تمت إضافة أكريلويل كلوريد (0.148 مل؛ 1.81 مللي مول) إلى خليط من 6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-4؛ 7- داي كلورو -1-(بيبرازين -1- يل) فثالازين ‎con 1.04(‏ 1.647 مللي مول) وتراي إيثيل أمين (0.694 مل» 4.94 مللي مول) في ‎(gla‏ كلورو ميثان )10 ‎(Je‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 45 دقيقة. تمت إضافة بيكربونات صوديوم مائي مشبع (75 مل)؛ وتم استخلاص الخليط 0 الناتج باستخدام داي كلورو ميثقان )3 »” 100 مل). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ للحصول على 1-(4-(6-(2- ((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-4؛ 7- داي كلورو فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون: ‎(BSL‏ علد ‎M+H)*‏ 685.1 (76+. 5 الخطوة 8: 1-(4-(4» 7- داي كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل) فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون ‎1-(4-(4,7-Dichloro-6-(2-‏ ‎fluoro-6-hydroxyphenyl)phthalazin-1-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one‏
(المركب الوسيط ‎(I‏ تمت إضافة تترا -0- بيوتيل أمونيوم فلوريد (1 مولار في تترا هيدرو فيوران» 3.3 ‎«dw‏ 3.30 مللي مول) إلى محلول من 1-(4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل ‎(gla‏ فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-4؛ 7- داي كلورو فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون )1.13 ‎can‏ 1.648 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (10 ‎(de‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرّغ؛ وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف ‎Jl 7100-0 (Sh da)‏ أسيتات في هبتان) للحصول على 1-(4- )4 7- داي كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل) فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون: ‎(br s, 1H) 831 (s, 1H) 8.14 (s, 1H) 0‏ 1026 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 1H) 6.78 - 6.92 (m, 3H) 6.17 (dd, J = 16.63, 2.35 Hz, 1H) 5.74‏ 7.40 - 7.31 ‎(dd, J = 10.37, 2.35 Hz, 1H) 3.79 - 3.92 (m, 4H) 3.46 - 3.55 (m, 4H). m/z (ESI,‏ ‎+ve) 447.0 (M+H)*.‏ الخطوة 9: 1-(4-(7- كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-4-(0- توليل) 5 فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون ‎1-(4-(7-Chloro-6-(2-‏ ‎fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-(o-tolyl)phthalazin-1-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-‏ ‎i. .]-one‏ خليط من ‎A)=4)-1‏ 7- داي كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل) فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون (المركب الوسيط ‎(I‏ 25 مجم؛ 0.056 مللي ‎(Use‏ حمض 2- توليل بورونيك (30.4 مجم؛ ‎Ak 0.224 0‏ مول ‎(Frontier Scientific Inc., Logan UT, USA‏ تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم )0( )6.46 مجم 5.59 ميكرو مول ‎Stem Chemicals Inc,‏ ‎¢(NewburyPort, MA, USA‏ و2 مولار مائي من كريونات الصوديوم )0.084 مل؛ 8 مللي ‎(Us‏ في 1؛ 4- دايوكسان (0.3 مل) عند 40 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. بعد ذلك تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام إيثيل أسيتات (20 مل) والغسل بالماء 5 (15 مل). تم فصل الطبقة العضوية والغسل تتابعياً باستخدام براين (15 مل)؛ والتجفيف فوق كبريتات ‎caine‏ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 7100-0 إيثيل أسيتات في هبتان) للحصول على 1-(4- (7- كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-4-(ه- توليل) فثالازين -1- ‎(d=‏
‏بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون:‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ 10.15 (br s, 1H) 8.33 (s, 1H) 7.36 - 7.45 (m, 2H) 7.24 - 7.36 (m, 4H) 6.90 (dd, J = 16.63, 10.37 Hz, 1H) 6.70 - 6.80 (m, 2H) 6.18 (dd, J = 16.73, 2.25 Hz, 1H) 5.75 (dd, J = 10.56, 2.15 Hz, 1H) 3.83 - 3.97 (m, 4H) 3.47 - 3.62 (m, 4H) 1.98 - 2.06 (m, 3H). m/z (ESL, +ve) 503.1 (M+H)*. 5 ‏الجدول 0 1 : تم تحضير المركبات 0 1 -2 إلى 0 1 - 3 1 باتباع الإجراء الموصوف في‎ ‏الطريقة 10( الخطوات 9-1 أعلاه كما يلى:‎ ‏رقم تغييرات‎ ‏البنية الكيميائية الاسم الكاشف‎ ‏المثال الطريقة‎ -7-4(-1 -2(-6- ‏كلورو‎ ‎-6- ‏و‎ 18
Sg) -2(-4- Lid ‏ل ميثوكسي فيتنيل)‎ ‏فثالازين -1- يل) الخطوة 9: حمض‎ 3 : -1- N -10 ‏ميثوكسي بنزين‎ -2 ob a ©) : ! 2 ‏بورونيك‎ Toe ‏اح‎ i 1-(4-(7- ‏أون‎ -1/7 oH QO > chloro-6-(2- fluoro-6- hydroxyphenyl)- 4-(2- methoxyphenyl) phthalazin-1- yl)piperazin-1- yl)prop-2-en-1- one
رقم تغييرات البنية الكيميائية الاسم الكاشف المثال الطريقة 1-(7-4- كلورو -4-(5- كلورو -2- ميثيل فينيل)-6-(2- : و-6- الخطوة 9: حمض ل هيدرو> ) 5- كلورو -2 ‎N‏ ف \ ميثيبل ‎did‏ ‎"١ ® 10‏ 1 : ب نيك ‎THEE Fey‏ بعرو 2 لز ‎Combi-blocks ( (sid‏ ‎Inc., San Diego, . TT ’ ©‏ 0 بان-1- أو ‎(CA.
USA Js J 23‏ ‎1-(4-(7-chloro-‏ ‎4-(5-chloro-2-‏ ‎methylphenyl)-‏ ‎6-(2-fluoro-6-‏ ‎hydroxyphenyl)-‏ ‎1-phthalazinyl)-‏ ‎1-piperazinyl)-‏ ‎2-propen-1-one‏ ‏1-)4-)7~ ‎I<‏ -6- 2- 3 ) الخطوة 9: حمض فل لورو -6- - ل 2- أيزو بروبيل ‎N‏ هيد ‎(Sg‏ . ‎CJ -10‏ ) فينيل بورونيك ‎off 2) oN‏ ب 2-44 ) ‎Alfa Aesar,‏ ‎(A 4‏ : ‎(CL 2‏ )2 بروياتيل) ‎Haver Hill, MA,‏ فينبل)-1- ‎(USA‏ ‏فثالازينيل)-1- ‏بيبرازبنيل)-2-
‏رقم تغييرات‎ ‏البنية الكيميائية الاسم الكاشف‎ ‏المثال الطريقة‎ ‏برويان-1- أون‎ 1-(4-(7-chloro- 6-(2-fluoro-6- hydroxyphenyl)- 4-(2-(2- propanyl)phenyl )-1- phthalazinyl)-1- piperazinyl)-2- propen-1-one -7(-4-1 -2(-4- ‏كلورو‎ ‎-6- ( ‏فينيل‎ Ji -6- ‏فلورو‎ -2( ‏هيدرو الخطوة 9: حمض‎ ‏ل 14 | ( -1- - إيثيل بنزين‎ nT N + ‏ب فثالازينيل)-1- وزو‎ -0
Alfa Aesar, ) 2 ( . ya off 0 | > 0 5
Haver Hill, MA, } ) ® © ٠ | _ 1 — \ (USA Js J 29% 1-(4-(7-chloro- 4-(2- ethylphenyl)-6- (2-fluoro-6- hydroxyphenyl)- 1-phthalazinyl)- 1-piperazinyl)- 2-propen-1-one
رقم تغييرات البنية الكيميائية الاسم الكاشف المثال الطريقة 1-(7-4- كلورو -6-(2- 18 و -6- ‎Sg)‏ ‏حا ل -4- 4- ‎oT‏ 4 الخطوة 9: حمض = — 3 — له ميا ا 4- ميقيل بيريدين 8 بيريبدينيل)-1- ‎١ ١ GJ -10‏ 37 بورونيك ‎oA‏ فثالازرنيل)-1- م الك ييد) بيناكول إستر بيبرازبنيبل)-2- ‎mR ® Ne‏ ( (التشغيل عند 60 = £ بروبان 1- أون ‎ss‏ ‏درجة مثوية) ‎1-(4-(7-chloro-‏ ) ‎6-(2-fluoro-6-‏ ‎hydroxyphenyl)-‏ ‎4-(4-methyl-3-‏ ‎pyridinyl)-1-‏ ‎phthalazinyl)-1-‏ ‎piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‏1-)4-)7~ ‏كلورو -4-(2؛ ‎J‏ 6>داى مينفيسل الخطوة 9: حمض 0 > © فيتيبل)-6-(2- 2 6-داي ‎Jie‏ ‎N -10‏ 7 يرج ّ 0 ‎of!‏ فل لورو -6- فينيل بورونيك ‎_N‏ ‎Ju ill) Ss 0m C‏ عند 80 ‎F‏ 7 9 فينيبل)-1- درجة مثوية) فثالازينيل)-1- بيبرازينيبل) 2-
‏رقم تغييرات‎ ‏البنية الكيميائية الاسم الكاشف‎ ‏المثال الطريقة‎ ‏بروبان-1- أون‎ 1-(4-(7-chloro- 4-(2,6- dimethylphenyl) -6-(2-fluoro-6- hydroxyphenyl)- 1-phthalazinyl)- 1-piperazinyl)- 2-propen-1-one ~7)-4)-1 -2(-6- ‏كلورو‎ ‎— 6 ‏و-‎ 13)
Sy) ‏هيد‎ ‏ل )-4-(2- الخطوة 9: حمض‎ ‏بيريدين‎ Je -2 -3- ‏ل‎ fie J = 0 ‏بيرد ينيل ( _ 1 _ - 3 - بورونيبك‎ 1 N , ad ‏ال 1 بيناكول‎ -0
Fe . -[- ( ‏فثا لازينيل‎ off SN ) ) $ | 2 N 8
Frontier ‏ل)-2-‎ i ‏رز بيبرازب - ( 2 ا‎ F 7S
Scientific, Inc. . N_~
Logan, UT, ‏بروبان- 1- أون‎ (USA 1-(4-(7-chloro- 6-(2-fluoro-6- hydroxyphenyl)- 4-(2-methyl-3- pyridinyl)-1- phthalazinyl)-1- piperazinyl)-2- propen-1-one
رقم تغييرات البنية الكيميائية الاسم الكاشف المثال الطريقة 1-(7-4- كلورو -6-(2- 18 و- 6 — هيد ‎Sy)‏ ‎Lid‏ ) 4-6( 11 - ل إندول -4- يل)- ل ‎N‏ ( 1- فثالازينيل)- الخطوة 9: حمض 0- | 0 ‎off 0 oN 9‏ 1- بيبرازينيل)- 1 إن دول -4- ااه — -1- -4- بورونيك ‎C‏ وح - 2 برويان 1 يل بورولد ‎N‏ : ‎of "‏ -1)4-65 ‎chloro-6-(2-‏ ‎fluoro-6-‏ ‎hydroxyphenyl)-‏ ‎4-(1H-indol-4-‏ ‎yD)-1-‏ ‎phthalazinyl)-1-‏ ‎piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‏4-1-(7- ‏كلورو -4-(2- ) الخطوة 9: حمض سيكلو بروبيل ل 2- سيكلو بروبيل ‎N‏ فيتيبل)-6-(2- ‎(J - 1 0‏ بنزين بورونيك 4 ا فشلللورو -6- . ‎Combi-Phos ) 0 © 0 10‏ ‎A‏ 1 - هيد ‎Catalysts, Inc., So)‏ ‎Trenton, NIJ, -1- ( ‘2 a‏ ‎(Usa i‏ فثالازينيل)-1- بيبرازينيبل) 2-
رقم تغييرات البنية الكيميائية الاسم الكاشف المثال الطريقة بروبان-1- أون ‎1-(4-(7-chloro-‏ ‏-2(-4 ‎cyclopropylphen‏ ‎yD)-6-(2-fluoro-‏ ‏-6 ‎hydroxyphenyl)-‏ ‎1-phthalazinyl)-‏ ‎1-piperazinyl)-‏ ‎2-propen-1-one‏ ‏1-)4-)7~ ‏كلورو -4-(2- كلورو فينيل)-6- (2- فلورو -6- هيدرو الخطوة 9: حمض له قن ل)-1- 2- كلورو فينيل ‎N‏ 7 م | ل فثالازنيل)-1- بورونيك ~ | . ‎of © | 0 11‏ بيبراز يني ل)-2- ) ‎Matrix‏ ‎cl‏ جح 2 1 ‎Scientific,‏ ‎J‏ بروبان” 1 - أون ‎Columbia, SC,‏ ‎(USA 1-(4-(7-chloro-‏ -2(-4 ‎chlorophenyl)-‏ ‎6-(2-fluoro-6-‏ ‎hydroxyphenyl)-‏ ‎1-phthalazinyl)-‏ ‎1-piperazinyl)-‏ ‎2-propen-1-one‏
رقم تغييرات البنية الكيميائية الاسم الكاشف المثال الطريقة 4-1-(7- كلورو -6-(2- 18 و -6- ‎Sg)‏ ‎Lid‏ -4-(5- الخطوة 9: حمض مينيل -11- 5- ميل -11- به إندازول -4- ' إندازول -4-يل) الم بل)-1- ‎off 3‏ بورونيك 2 لم 3 فثالازينيل)-1- 0 ع ‎Combi-Blocks, ( 2 i”‏ ‎Inc., San Diego, ( Ea N‏ بروبان-1- أون ‎(CA, USA‏ ‎1-(4-(7-chloro-‏ ‎6-(2-fluoro-6-‏ ‎hydroxyphenyl)-‏ ‎4-(5-methyl-1H-‏ ‎indazol-4-yl)-1-‏ ‎phthalazinyl)-1-‏ ‎piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‎d)-4)-1‏ 7 داي كلورو -6- ل (2- فظلورو -6- 10- 30 هيدروككسلي أحذف ‎N‏ ‏13 بكم فينيبل)-1-الخطوة 9 لا ‎C E cl‏ فثالازينيل)- 1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون
‏تغييرات‎ ِ i ‏رقم‎ ‏لاسم الكاشف‎ J ‏البنية الكيميائية‎ ‏المتال الطريقة‎ 1-(4-(4,7- dichloro-6-(2- fluoro-6- hydroxyphenyl)- 1-phthalazinyl)- 1-piperazinyl)- 2-propen-1-one 11 ‏الطريقة‎ ‏المثال 1-11: 6- كلورو -7-(5- ميثيل -111- إندازول -4- يل)-1-(2-2-‎ 6- ‏بروياتيل) فينيبل)-4-(4-(2- برويينويل)-1- بيبرازينيل)-111(2)- كينازولينون‎ chloro-7-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-1-(2-(2-propanyl)phenyl)-4-(4-(2- propenoyl)-1-piperazinyl)-2(1H)-quinazolinone 5 pet 4 Bianchi
I: PE” Nor? oi 5 Y je gad FOG NEG, Bei peed ‏ادا انا 0 رانين‎
Sood ‏ها‎ pian ‏هلا ير‎ NEY, er
HY = ‏تب = 8 متسس‎ ssc ‏مسحل الخ‎ ‏ال مسر‎ Tb ‏متايه‎ FR 1 { > 1 4 "a 3 ‏امسر‎ ‎A Sa A re TN
Se — 0 ‏ابح‎ % FS SA poo * ‏الخطرة + مها 1 الخطرة‎ > © ‏الوسيطد‎ oa puff ‏رتاس‎ ٍ ae AL 0
FET NT ‏اموق ويا‎ Hs, fd {3 Ob $2 ‏ا‎ de
Ss Bl OF Sori 74 Fm ht ah Fs LES ayes
Aah ‏يا‎ Bed 2 Ea — ‏فى جا‎ BE
Pha, Clg ‏ال‎ $n # TER SNF ‏جا م اذ‎ i ‏سا خم‎ ed — We 40 ‏هيبت‎ ‏ب لاس 51 با ب ليسلا الماع اتات‎ 1 LIAS . rs ‏“ا‎ Bye LL a 3, 1: . ‏فحت 7 2 ماج‎ ١ ‏ل‎ + : ‏ب‎ of 2 a, ‏م ل اب‎ 0 ‏ب‎ 33 tne 1 hae z ‏انا 1 الخطوة‎ a Femi 13 8 £2
BX o> 8 ‏ا‎ ‏ا‎ | Md
H—=, J - a gl iy of 5 reef ‏مجلا ا‎ RE ‏ااي اي‎ ‏ها‎ Sd ‏م لجسلا يا‎ ‏ال‎ SNF & Nae ¢ WF ‏ل تسا لم‎ No ‏سيدا اس‎ \ AY ‏ال سيا‎ poy, by NH SN oH
O° pe RN By = & ‏ب‎ A 3 ‏الأب‎ I ‏لي‎ ‎1 + ‏المغال‎ Foto ‏المثال‎ ‎Cs ew FR TRE ‏من‎ tyes nals
ENO) ‏بح له الم = ختحص “ينرسي‎ =
الخطوة 1: 4-(111- بنزو [1[]0ء 2 3] ترايازول -1- يل)-7- برومو -6- كلورو - 1-(2- أيزو بروبيل ‎(did‏ كينازولين -11(2)- أون ‎4-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-‏ ‎.1-y1)-7-bromo-6-chloro-1-(2-isopropylphenyl)quinazolin-2( 1H)-one‏ تمت إضافة أوكسي كلوريد فوسفوري )1.204 مل» 7.85 مللي مول) إلى خليط ‎fie‏ ‏5 من 7- برومو -6- كلورو -1-(2- أيزو بروييل فينيل) كينازولين -2 ‎H1)4‏ 13)- داييون (المركب الوسيط ‎(F‏ 515 مجم؛ 1.308 مللي مول)؛ تراي ‎dtl‏ أمين (3.31 ملء 23.55 ملي مول)؛ 5 111- بنزو [1[]4» 2< 3] ترايازول (2.01 ‎le 16.87 con‏ مول) في أسيتونيتريل (15 مل). تم تسخين خليط التفاعل إلى 80 درجة مئوية والتقليب لمدة 1 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح. ‎Combi-Blocks,‏ ‎San Diego, CA, USA 0‏ ...10 ببطء في الماء المقلّب بسرعة )150 مل) عند ~10 درجة مئثوية. تم تقليب المعلق المائي لمدة 15 دقيقة قبل الاستخلاص مرتين باستخدام إيثيل أسيتات )150 مل). تم تجميع الطبقات العضوية؛ والغسل باستخدام براين )150 مل)؛ والتجفيف فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغٌ للحصول على خام 4-(111- بنزو [1[]0 2 3] ترايازول -1- يل)-7- برومو -6- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فينيل) كينازولين -111(2)- أون٠‏ 494.0 ‎.m/z (EST) M+H:‏ الخطوة 2: تيرت- بيوتيل 4-(7- برومو -6- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فيتيل)- 2- أوكسو ‎(d=‏ 2- داي هيدرو كينازولين -4- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات ‎tert-‏ ‎butyl 4-(7-bromo-6-chloro-1-(2-isopropylphenyl)-2-oxo-1,2-‏ ‎.dihydroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate‏ تمت إضافة تيرت- بيوتيل 0 بيبرازين -1- كريوكسيلات (268 ‎(ane‏ 1.438 مللي مول) إلى خليط مقلّب من خام 4-(111- بنزو [1[]0 2 3] ترايازول -1- يل)-7- برومو -6- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فينيل) كينازولين -31(2)- أون (647 مجم؛ 1.308 مللي مول) وتراي إيثيل أمين )3.68 مل؛ 26.2 مللي مول) في داي ميثيل سلفوكسيد (6 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند 80 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎Ji 5‏ أسيتات )100 مل) والغسل بالماء (75 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين )75 مل)؛ والتجفيف فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط
مفرّخ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية ‎ba)‏ سيليكاء 0 إلى 7100 إيثيل أسيتات في هبتان) للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(7- برومو -6- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فينيل)-2- أوكسو ‎d=‏ 2- داي هيدرو كينازولين -4- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎NMR (400 MHz, 5‏ 11لكلوروقورم - 7.36 ‎H, m)‏ 2 7.59 - 749 ن ‎H,‏ 1( 779 58 0- ‎H, m) 7.11 (1 H, d, J = 7.63 Hz) 6.80 (1 H, s) 3.79 - 3.92 (4 H, m) 3.62‏ 1( 7.42 ‎H, m) 2.60 (1 H, spt, J = 6.80 Hz) 1.49 - 1.54 OH, m) 1.22 3H, d, J‏ 4( 3.73 - ‎Hz) 1.08 (3 H, d, J = 6.85 Hz). m/z (ESI) M+H: 561.0.‏ 6.85 = الخطوة 3: تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -1-(2- أيزو بروييل فينيل)-7-(5- ميثيل 0 -801- إندازول -4- يل)-2- أوكسو ‎c=‏ 2- داي هيدرو كينازولين -4- ‎(ds‏ ‏بيبرازين -1- كريبوكسيلات ‎tert-butyl 4-(6-chloro-1-(2-isopropylphenyl)-7-(5-‏ ‎methyl-1H-indazol-4-yl)-2-oxo0-1,2-dihydroquinazolin-4-yl)piperazine- 1-‏ ‎carboxylate‏ تم خلط تيرت- بيوتيل 4-(7- برومو -6- كلورو -1-(2- أيزو بروييل فينيل)-2- أوكسو ‎(d=‏ 2- داي هيدرو كينازولين -4- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات (115 مجم 0.205 مللي مول)» 4- بورونو -5- ‎due‏ -11- إندازول (0.144 مل؛ 0.819 مللي مول ‎Arlington Heights, IL, USA‏ .عط ‎«(Ark Pharm‏ (2-داي سيكلو هكسيل فوسفينو -2» 6'- داي ‎Sse‏ باي فينيل) [2-(2- أمينو - 1. [١-باي‏ فينيل)] بالاديوم ([1) ميثان سلفونات (0.016 مل» 0.020 مللي مول)؛ وكريونات صوديوم (2 مولار ماثي» 0.409 مل»؛ 0.819 مللي مول) في 1 2- داي 0 مثوكسي إيثان (1 مل) تحت جو من أرجون في دورق محكم. تم تقليب خليط التفاعل عند 100 درجة مئوية لمدة 24 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتخفيف باستخدام إيثيل أسيتات (50 مل) والماء (40 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين (40 ‎«(de‏ والتجفيف فوق كبريتات مغتسيوم» والترشيح» والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية ‎Ja)‏ سيليكاء 0 إلى 750 (3: ‎١ 5‏ إيثيل أسيتاتلإيثانول) في هبتان) للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -1- (2- أيزو بروبيل فينيل)-7-(5- ‎die‏ -111- إندازول -4- يل)-2- أوكسو ‎(A=‏ ‏2- داي هيدرو كينازولين -4- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات. ‎mz (ESD MH:‏
2م. الخطوة 4: 6- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فينيل)-7-(5- ميثيل -111- إندازول - 4- بيبل)-4- (بيبرازين -1- يل) كينازولين -111(2)- أون ‎6-chloro-1-(2-‏ ‎isopropylphenyl)-7-(5-methyl- 1H-indazol-4-yl)-4-(piperazin- 1-yl)quinazolin-‏ ‎2(1H)-one 5‏ تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )0.5 ‎«d=‏ 6.71 مللي مول)
إلى خليط مقلّب من تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فينيل)-7- (5- ميثيل -111- إندازول -4- يل)-2- أوكسو -1» 2- داي هيدرو كينازولين -4- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات (78 مجم 0.127 مللي مول) في داي كلورو ميثان (1 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة ‎pha‏ الغرفة لمدة 1 ساعة. تم تركيز خليط
0 التفاعل في وسط مفرّغ للحصول على خام 6- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فينيل)-7- (5- ميثيل -111- إندازول -4- يل)-4-(بيبرازين -1- يل) كينازولين -11(2)- أون. 513.2 ‎.m/z (EST) M+H:‏ الخطوة 5: 6- كلورو -57-7- ميل -111- إندازول -4- يبل)-1-(2-(2- بروباتيل) فينيل)-4-(4-(2- بروبينويل)-1- بيبرازينيل)-111(2)- كينازولينون -6
‎chloro-7-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-1-(2-(2-propanyl)phenyl)-4-(4-(2- 5‏ ‎.propenoyl)-1-piperazinyl)-2(1H)-quinazolinone‏ تمت إضافة أكريلويل كلوريد (10.33 ميكرو لترء 0.127 مللي مول) إلى خليط مقلّب من 6- كلورو -1-(2- أيزو ‎Jn»‏ فينيل)-7-(5- ميثيل -111- إندازول -4- يل)-4-(بيبرازين -1- ‎(d=‏ ‏كينازولين -141(2)- أون )65 مجم؛ 0.127 مللي مول) وتراي ‎dit‏ أمين )0.178
‎(He 1.267 «dw 0‏ مول) في داي كلورو ميثان (2 مل) عند 0 درجة مثئوية. تم تقليب خليط التفاعل عند 0 درجة مئوية لمدة 20 دقيقة. تمت إضافة كمية إضافية من أكريلويل كلوريد (5.17 ميكرو لترء 0.064 ‎Ale‏ مول)؛ وتم تقليب خليط التفاعل عند 0 درجة مئوية لمدة أخرى 20 دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام داي كلورو ميثان )25 مل) والإخماد باستخدام بيكريونات صوديوم مائية مشبعة )20 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التتقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية ‎da)‏ سيلكاء 0 إلى 2780 (3: 1 إيثيل أسيتات/إيثانول) في هبتان) للحصول على منتج ملوث. تم إجراء التنقية الكروماتوجرافية
مرة أخرى للمنتج الملوث (جل سيليكا «0 إلى 100 7 أسيتون في هبتان) للحصول على مزدوجات التجاسم المفصولة. كان 6- كلورو -7-(5- ميل "- 1[ - إندازول -4- يل)-1-(2-(2- بروباتنيل) فيتنيل)-4-(4-(2- بروبيتويل)-1- بيبرازينيل)-831(2)- كينازولينون (المثال 1-1-11)؛ هو مزدوج التجاسم الأول للتصفية. -d) 6 10.28 (1 H, br s) 7.94 (1 H, s) 7.35 - 7.49 (4 ‏كلو روفورم‎ 11 NMR (400 MHz, 5
H, m) 7.25 - 7.31 (2 H, m) 7.11 (1 H, d, J = 7.67 Hz) 6.64 (1 H, dd, J = 16.79, 10.57 Hz) 6.54 (1 H, s) 6.41 (1 H, dd, J = 16.79, 1.87 Hz) 5.81 (1 H, dd, J = 10.57, 1.66 Hz) 3.83 - 4.07 (8 H, m) 2.74 (1 H, spt, J = 6.84 Hz) 2.13 (3 H, ‏(؟‎ ‎1.23 (3H,d, J=6.84 Hz) 1.04 (3 H, d, J = 6.84 Hz). m/z (ESI) M+H: 567.2. 0 1 تم تنقية مزدوج التجاسم الثاني للتصفية مرة أخرى بواسطة عمود كروماتوجراف ‎BEEN‏ ‏سيليكا ‘ 0 إلى 80 7 ) 3: 1 ‎J‏ أسيتات/إيثانول) في هبتان) للحصول على 6- كلورو -7-(5- ميثيل -111- إندازول -4- يل)-1-(2-(2- برويانيل) فينيل)-4-(4-(2- بروبينويل)-1- بيبرازينيل)-111(2)- كينازولينون (المثال 2-1-11). -d) 6 10.37 (1 H, br s) 7.94 (1 H, s) 7.34 - 7.50 (4 ‏كلو روفورم‎ 11 NMR (400 MHz,
H, m) 721 - 731 2 H, m) 7.13 (1 H, d, J = 7.67 Hz) 6.64 (1 H, dd, J = 16.90, 5 10.68 Hz) 6.55 (1 H, s) 6.41 (1 H, dd, J = 16.79, 1.66 Hz) 5.81 (1 H, dd, J = 10.47, 1.55 Hz) 3.83 - 4.08 (8 H, m) 2.70 (1 H, spt, J = 6.84 Hz) 2.13 (3 H, ‏(؟‎ ‎1.22(3H,d, J=6.84 Hz) 1.03 (3 H, d, J = 6.84 Hz). m/z (ESI) M+H: 567.2. الطريقة 11( الخطوات 5-1 أعلاه كما يلى: رقم . البنية الكيميائية | لاسم الكاشف ‎J‏ لأيزومر المثال 6> كلورو -7- | الخطوة 2: (5- مينيل - | ‎“N=4=(S)‏ ‎Lo‏ 1- إندازول - | تيرت- بيوتيل | خليط ‎N‏ ‎LJ -1‏ |4-يدل)-4- | أوكسي |يزومر ‎Cl =N‏ م 1-2 جب ((52)-2- كريونيل 727 | التصفية يهط ميل -4-(2- | ميثيل بيبرازين | رقم 1 بروبينويل)-1- | ) ‎CNH‏ ‎Technologie‏ ‏0 . ل 1 ‎S, Inc., 1 ( Es‏
Woburn, -2 ) -2 ) «(MA, USA ‏بروبانيبل)‎ ‏تشغيل عذ‎ ‏فينيل)-011(2)-‎ ‏درجة حرارة‎ 6- ‏كينازولينون‎ ‏الغرفة طوال‎ chloro-7-(5- all methyl-1H- ; indazol-4-yl)- 4-((25)-2- methyl-4-(2- propenoyl)-1- piperazinyl)-1- (2-(2- propanyl)phen yD-2(1H)- quinazolinone -7- ‏كلورو‎ >6 :2 ‏ميث ل - | الخطوة‎ -5( -11-4-)5( | - ‏إندازول‎ -1 ‏يبل)-4- | تيرت- بيوتيل‎ 4
Ss -2-)52(( -2- ‏كريونيل‎ | -21-4- Jd ‏اخليط‎ : : > ‏ميثيل بيبرازين‎ - 1 - ( ging p ‏ما‎ ‏أيزومر‎ CNH (١ ‏بيبرازينيل)-1-‎ LJ ] 11 ‏التصضة‎ ١ Technologie x © = 2-2 -2(-2( 07-0 2
S, Inc., 2 ‏رقم‎ Woburn, ( | ‏بروباني‎ ( ) «(MA, USA . ( ‏فينيل)-011(2)-‎ ‎ea ‎١ 6- ‏كينازولينون‎ ‏درجة حرارة‎ chloro-7-(5- hyl-1H- ‏الغرفة طوا‎ methy d ‏لغرذ‎ indazol-4-yl)- ‏الليل.‎ 4-((28)-2- methyl-4-(2- propenoyl)-1-
‎piperazinyl)-1-‏ ‏-2(-2( ‎propanyl)phen‏ ‎yD-2(1H)-‏ ‎quinazolinone‏ ‎g3all‏ 2- الأمثلة المستقلة المثال 12 1-(4-(7- كلورو -4- سيكلو بروبيل -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1- فثالازينيل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبيان- 1- أون ‎1-(4-(7-Chloro-4-cyclopropyl-6-‏ ‎(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-phthalazinyl)-1-piperazinyl)-2-propen-1-one ~~ 5‏ ‎Boe Hae 3‏ 0 م ‎i‏ ّ بحاام بي ‎ow‏ الح بج ‎A pe 1 Be . A Ten, pL! : ِ A rn Ak }‏ لي ‎RT 08‏ ص 7 ‎NTF YT DTEIRS wa‏ #«ممعيم 1898 ‎NTO‏ ‎Rol‏ ار سم ال ‎Bi A tA — fg A‏ ‎TTT MeTHF-¥ 7 “UF DOR EY )‏ ارح صمح ير الخطرة ؟ أ ‎FAY F Ag‏ الخطوة ‎ad E Ay ١‏ التركب ‎eae‏ # يي تبي ‎HM WH‏ 1 ا 8 9 ‎Oo 1 Me A 8 = i 3 oo‏ ‎a ry :‏ 855 وجووجن ‎RE ta “ye‏ ‎THF tg Sei A THF 8 Lye” NA‏ ‎Lod‏ إْ ا ‎An HoT‏ الخطرة © رد الك الخطوة + الخطوة 1: تيرت- بيوتيل 4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فيتيل)-7- كلورو -4- سيكلو بروبيل فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات ‎tert-Butyl 4-(6-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-6-fluorophenyl)-7-‏ ‎mo .chloro-4-cyclopropylphthalazin-1-yl)piperazine-1-carboxylate 0‏ دورق سعة 20 مل مشحون بتيرت- بيوتيل 4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي) "- 6 "- فلورو فينيل) - 4 7 د اي كلورو فقا لازين 0 1 0 يل) بيبرازين 0 1 0 كريبوكسيلات (المركب الوسيط » 0.060 جم « 0.082 مللى مول) تمت إضافة ‎J]‏ ‏1- بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] داي كلورو بالاديوم ‎(TT)‏ والتجميع مع داي كلورو ميقان (0.033 جم؛ 1 مللى مول) و2- ميثيل تترا هيدرو فيوران (0. 2
مل). تم تغطية الخليط الناتج والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق قبل إضافة سيكلو بروبيل زنك بروميد (0.5 مولار في تترا هيدرو فيوران» 0.820 ‎«Je‏ 0.410 مللي مول؛ ‎(Rieke Metals, Lincoln, NE, USA‏ بواسطة حقنة. تم تسخين خليط التفاعل عند 0 درجة مئوية لمدة 3 ساعات قبل التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتقسيم بين إيثيل أسيتات (30 مل) والماء (10 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مرة أخرى باستخدام ‎Ji)‏ أسيتات )20 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ. تم تنقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف (24 جم من جل سيليكاء 0 إلى 730 أسيتون في هبتان) للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي ‎Jd‏ سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو - 0 4- سيكلو بروبيل فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات. ‎NMR )‏ 11لكلوروفورم ‎-d) 5: 831-8.38 (m, IH), 8.15-8.23 (m, 1H), 7.55-7.64 (m,‏ ‎4H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 4H), 6.99-7.09 (m, 1H), 6.74-6.85 (m,‏ ‎1H), 6.36-6.47 (m, 1H), 3.68-3.79 (m, 4H), 3.37-3.51 (m, 4H), 2.37-2.48 (m,‏ ‎1H), 1.48-1.54 (m, 9H), 1.37-1.45 (m, 1H), 1.30-1.33 (m, 1H), 1.00-1.15 (m,‏ ‎2H), 0.61-0.71 (m, 9H). m/z (ESI) M+H: 737.4. 5‏ الخطوة 2: 6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -4- سيكلو بروبيل -1-(بيبرازين -1- ‎(J‏ فثالازين ‎6-(2-((tert-‏ ‎Butyldiphenylsilyl)oxy)-6-fluorophenyl)-7-chloro-4-cyclopropyl-1-(piperazin-‏ ‎.1-yl)phthalazine‏ تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )0.316 مل 4.10 0 مللي مول) إلى محلول من تيرت- بيوتيل 4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -4- سيكلو بروبيل فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات في ‎(gla‏ كلورو ميثان (0.7 مل). تم تغطية الخليط الناتج ‎tially‏ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام داي كلورو ميان (10 مل) والتحويل إلى قاعدة باستخدام بيكربونات صوديوم مائي مشبع (5 مل). 5 تم استخلاص الطبقة المائية مرة أخرى باستخدام داي كلورو ميثان (10 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبربتات مغنسيوم» والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ للحصول على 6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)- 7- كلورو -4- سيكلو بروبيل -1- (بيبرازين -1- يل) فثالازين.
‎NMR )‏ 1 اكلوروفورم ‎-d) 6: 830-8.36 (m, 1H), 8.18-8.24 (m, 1H), 7.55-7.64 (m,‏ ‎4H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.33 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 6.97-7.09 (m, 1H), 6.74-6.83‏ ‎(m, 1H), 6.36-6.46 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.16-3.26 (m, 4H), 2.35-2.49‏ ‎(m, 1H), 1.37-1.46 (m, 1H), 1.30-1.33 (m, 1H), 1.06-1.12 (m, 2H), 0.61-0.70‏ ‎(m, 9H). m/z (ESI) M+H: 637.2. 5‏ الخطوة 3: 1 -(4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينئيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -4- سيكلو بروبيل فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2- يبن-1- أون ‎1-(4-(6-(2-((tert-Butyldiphenylsilyl)oxy)-6-fluorophenyl)-7-chloro-‏ ‎mo .4-cyclopropylphthalazin- 1-yl)piperazin- 1-yl)prop-2-en-1-one‏ دورق 10 سعة 20 مل مشحون ب 6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -4- سيكلو بروييل -1-(بيبرازين -1- يل) فثالازين (0.023 جم؛ 6 مللي مول) تمت إضافة تراي ‎dil‏ أمين )16 ميكرو لترء 0.114 مللي مول) وداي كلورو ميثان )0 : 1 مل) . تم تغطية الخليط الناتج والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق قبل إضافة أكريلويل كلوريد (4.0 ميكرو لترء 0.049 مللي مول) 1 بواسطة حقنة. تم تغطية خليط ‎Je Lal)‏ واستكمال التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيشفة .تم إخماد التفاعل باستخد ام بيكريونات صوديوم مائى مشبع ) 3 مل) والتخفيف باستخدام داي كلورو ‎line‏ (10 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مرة أخرى باستخدام د اي كلورو ميثان ) 5 مل ( . تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات مغنسيوم ¢ والترشيح ¢ والتركيز في وسط ‎ba‏ للحصول على 1 -(4-(6-(2-((تيرت "- 0 بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -4- سيكلو بروبيل فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون. ‎NMR )‏ 1 اكلوروفورم ‎-d) 6: 8.32-8.38 (m, 1H), 8.16-8.24 (m, 1H), 7.55-7.65 (m,‏ ‎4H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 4H), 6.98-7.10 (m, 1H), 6.75-6.84 (m,‏ ‎1H), 6.60-6.72 (m, 1H), 6.41-6.47 (m, 1H), 6.31-6.40 (m, 1H), 5.72-5.82 (m,‏ ‎1H), 3.79-4.08 (m, 4H), 3.44-3.62 (m, 4H), 2.38-2.49 (m, 1H), 140-145 (m, 25‏ ‎1H), 1.33-1.37 (m, 1H), 1.04-1.13 (m, 2H), 0.62-0.68 (m, 9H). m/z (ESI) M+H:‏ .691.2 الخطوة 4: 1-(4-(7- كلورو -4- سيكلو بروييل -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1- فنالازينيل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون ‎1-(4-(7-Chloro-4-‏ ‎cyclopropyl-6-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-phthalazinyl)-1-piperazinyl)-2- ~~ 0‏
‎.propen-1-one‏ إلى دورق سعة 20 مل مشحون ب 1-(4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي
‏فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -4- سيكلو بروبيل فثالازين -1-
‏يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون )0.022 جم؛ 0.032 مللي مول) تمت
‏إضافة تترا هيدرو فيوران (2.0 مل) يلي ذلك تترا بيوتيل أمونيوم فلوريد (1.0 مولار محلول في تترا هيدرو فيوران» 0.070 ‎«d=‏ 0.070 مللي مول). تم تغطية الدورق
‏والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرّغ.
‏تم ‎di‏ المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف (24 جم من سيليكا « 0 إلى 5 /
‏ميثانول في داي كلورو ميثان) للحصول على [1-(4-(7- كلورو -4- سيكلو بروبيل -
‏6-- فظلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1- فالازينيل)-1- بيبرازينيل)-2- برويان-
‎٠ ‏أون‎ 0 1 10
‎-©( 8: 8308.37 (m, 1H), 8.11-8.18 (m, 1H), 7.29-738 (m, ‏1الكلوروفوزم‎ NMR )
‎IH), 6.96-7.18 (m, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 6.76-6.85 (m, 1H), 6.59-6.72 (m,
‎IH), 6.31-6.42 (m, 1H), 5.73-5.84 (m, 1H), 3.73-4.05 (m, 4H), 3.35-3.62 (m,
‎4H), 2.40-2.52 (m, 1H), 1.35-1.42 (m, 1H), 1.29-1.34 (m, 1H), 1.03-1.14 (m,
‎2H). m/z (ESI) M+H: 453.2. 5
‏المثال 13
‏1-(4-(4- أن نيلينو -7- كلورو -6-(2- فلورو 6— هيدروكسي فينيل)-1-
‏فثالازبنيل)-1- بيبرازبنيل)-2- بروبان-1- أون ‎1-(4-(4-Anilino-7-chloro-6-(2-‏
‎fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-phthalazinyl)-1-piperazinyl)-2-propen-1-one
‎RS ¢ 1 <5‏ - ِ 1 . نا ا 0 ‎de 3 gee oranes He poe‏ ا ‎Y or OTERPS Held Wo 0 I 7 TIRES a §. § I ,‏ 87 ايض ‎TT‏ الي ‎hy‏ كر ‎se‏ ال الال 3 1 ٍ يي ‎DOS‏ ا ب 8353 ل ‎Tr T‏ ‎FTE‏ الل ‎pees‏ ل يحضي ‎Ct EN in‏ أ ]0 2 اح ‎nH‏ الخطرة ‎Hea ٠‏ ‎I, JEN 1 0‏ ‎T &‏ ‎a f 1 A Ny‏ ‎ahr S ’ >‏ ‎woh‏ عقر قد 504 1 ‎REL‏ ‎™E 8 7 NN THE 8 FN‏ ‎ad Hoop ae gee‏ لبي الخطرة £ ‎Bo‏ الخطوة * الخطوة 1: تيرت- بيوتيل 4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -4-(فينيل أمينو) فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات ‎tert-Butyl 4-(6-(2-((zert-butyldiphenylsilyl)oxy)-6-fluorophenyl)-7-‏ ‎.chloro-4-(phenylamino)phthalazin-1-yl)piperazine-1-carboxylate 5‏ إلى دورق سعة 20 مل مشحون بتيرت- بيوتيل 4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي) "- 6 "- فلورو فينيل) - 4 7 د اي كلورو فقا لازين 0 1 0 يل) بيبرازين 0 1 0 كربوكسيلات (0.060 ‎can‏ 0.082 مللي مول) تمت إضافة ‎(gh‏ ميثيل سلفوكسيد )2.0 مل) يلي ذلك أنيلين )0.075 ‎«J‏ 0.820 مللي مول). تم تغطية الدورق والإرجاع عند 0 1 80 درجة ‎gia‏ لمدة 3 ساعات. تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتقسيم بين ‎J‏ أسيتات )0 3 مل) والماء )0 1 مل) . تم فصل الطبقة العضوية والغسل بالماء )2 ‎X‏ ‏10 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط ‎te‏ & . تم تنقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف )0 4 جم من ‎Kh‏ « 0 إلى 30 7 ‎J‏ أسيتات في هبتان) للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(6-(2-((تيرت — بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -4-(فينيل أمينو) فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎NMR )‏ 1 اكلوروفورم ‎-d) 6: 8.17-8.25 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.60-7.69 (m,‏ ‎5H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 5H), 7.06-7.11 (m,‏
‎2H), 6.76-6.83 (m, 1H), 6.57-6.66 (m, 1H), 6.39-6.50 (m, 1H), 3.66-3.81 (m,‏ ‎4H), 3.32-3.43 (m, 4H), 1.51-1.53 (m, 9H), 0.69-0.75 (m, 9H). m/z (ESI) M+H:‏ .788.2 الخطوة 2: 7-(2-((تيرت- بيوتيل داي ‎Jud‏ سيليل) أوكسي) -6- فلورو ‎(Jud‏ -6- كلورو -10- فينيل -4-(بيبرازين -1- يل) فثالازين -1- أمين ‎7-Q2-((tert-‏ ‎Butyldiphenylsilyl)oxy)-6-fluorophenyl)-6-chloro-N-phenyl-4-(piperazin- 1-‏ ‎.yD)phthalazin-1-amine‏ بصورة مناظرة للمثال 12( الخطوة 2 تم ‎ely a)‏ تفاعل تيرت- بيوتيل 4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -4-(فينيل أمينو) فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات 0 للحصول على 7-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)- 6- كلورو ‎—N=‏ فينيل -4-(بيبرازين -1- يل) فثالازين -1- أمين. ‎NMR )‏ 1 اكلوروفورم ‎-d) 6: 8.19-8.26 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.60-7.68 (m,‏ ‎5H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 5H), 7.02-7.11 (m,‏ ‎2H), 6.75-6.84 (m, 1H), 6.59-6.67 (m, 1H), 6.43-6.53 (m, 1H), 3.35-3.47 (m,‏ ‎4H), 3.16-3.27 (m, 4H), 0.70-0.76 (m, 9H). m/z (ESI) M+H: 688.2. 5‏ الخطوة 3: 1 -(4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينئيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -4-(فينيل أمينو) فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2- يبن-1- أون ‎1-(4-(6-(2-((tert-Butyldiphenylsilyl)oxy)-6-fluorophenyl)-7-chloro-‏ ‎.4-(phenylamino)phthalazin-1-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one‏ بصسسسسورة 0 مناظرة للمقال 12( الخطوة 3. تم إجراء تفاعل 7-(2-((تيرت- بيوتيل ‎gla‏ فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-6- كلورو ‎~N—‏ فينيل -4-(بيبرازين -1- ‎(d=‏ ‏فثالازين -1- أمين للحصول على 1-(4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -4- (فينيل أمينو) فثالازين -1- يل) بيبرازين - 1- يل)بروب-2-ين-1- أون. ‎NMR ( 25‏ 1 اكلوروفورم ‎-d) 6: 8.16-8.24 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 1H), 7.62-7.67 (m,‏ ‎4H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 6H), 7.02-7.11 (m,‏ ‎2H), 6.77-6.84 (m, 1H), 6.65-6.71 (m, 1H), 6.46-6.51 (m, 1H), 6.30-6.39 (m,‏ ‎2H), 5.73-5.81 (m, 1H), 3.86-4.05 (m, 4H), 3.37-3.53 (m, 4H), 0.69-0.75 (m,‏ ‎9H). m/z (ESI) M+H: 742.3.‏ 0 الخطوة 4: 1-(4-(4- أنيلينو -7- كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-
1-(4-(4-Anilino-7-chloro-6-(2- ‏فثالازينيل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون‎ -1 .fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-phthalazinyl)-1-piperazinyl)-2-propen-1-one ‏بصورة مناظرة للمثال 12« الخطوة 4 تم إجراء تفاعل 1-(4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل‎ - ‏داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -4-(فينيل أمينو) فثالازين‎ - ‏يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون للحصول على 1-(4-(4- أنيلينو‎ -1 5 ‏كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1- فثالازينيل)-1- بيبرازينيل)-‎ -7 ‏برويان-1- أون.‎ -2 -d) 6: 7.96-8.09 (m, 2H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, ‏اكلوروفورم‎ 1 NMR ) 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.96-7.07 (m, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 1H), 6.54-6.67 (m, 1H), 6.29-6.41 (m, 1H), 5.68-5.82 (m, 10 1H), 3.74-3.96 (m, 4H), 3.12-3.43 (m, 4H). m/z (ESI) M+H: 504.2. 14 ‏المثال‎ ‏كلورو -4- سيكلو بنتيل -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-‎ -7(-4(-1 1-(4-(7-Chloro-4-cyclopentyl-6-(2- ‏فثالازينيل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان -1- أون‎ fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-phthalazinyl)-1-piperazinyl)-2-propen-1-one ~~ 5 = ‏بم ا م‎
L N J ] ‏سل‎ an 1 7 L A
EN ‏ريض عن 1 0705 ماي‎ OTROES ‏ل يم‎ Ars ~ GTHOES
Me TL A in Hg J A Peeve N ie A pe ad
TONY Je THE-¥ =F Lhd =F id £ I © A F jg L F J
Ha ‏المركب‎ vigan ‏مأ‎ tapas ‏مأ‎ ‏م‎ y ‏م‎ ٍ 7 3 ge 31 7 HT
Tn ‏ل الم ل‎
Lee M of ¥ a ‏مسا حرق يي‎ i = 0 > F
THE 8 ‏ترح‎ AA Tg H HAA
Oy FS A ‏لامر‎ ‎+ 5a ‏الخطرة؛ ب‎ 7# ‏الخطوة 1: تيرت- بيوتيل 4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6-‎ -1- ‏فلورو فينيل)-7- كلورو -4- سيكلو بنتيل فثالازين -1- يل) بيبرازين‎ tert-Butyl 4-(6-(2-((zert-butyldiphenylsilyl)oxy)-6-fluorophenyl)-7- ‏كربوكسيلات‎
‎.chloro-4-cyclopentylphthalazin-1-yl)piperazine-1-carboxylate‏ بصنت وهورة مناظرة للمثال 2 الخطوة 1 تم إجراء تفاعل تيرت _ بيوتيل 4-(6-(2- ((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي) -6- فلورو فينيل)-4»؛ 7- داي كلورو فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات (المركب الوسيط 11) وسيكلو بنتيل زنك بروميد (0.5 ‎Nye 5‏ في تترا هيدرو فيوران» ‎(Rieke Metals, Lincoln, NE‏ للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -4- سيكلو بنتيل فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎NMR )‏ 1 اكلوروفورم ‎-d) 6: 8.18-8.22 (m, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H), 7.60-7.66 (m,‏ ‎2H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.28-7.33 (m,‏ ‎2H), 7.09 (br d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 6.37-6.44 (m, 1H), 3.72- 10‏ ‎(m, 4H), 3.44-3.51 (m, 4H), 2.03-2.23 (m, 4H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.67-‏ 3.78 ‎(m, 3H), 1.51-1.54 (m, 9H), 0.62-0.67 (m, 9H). m/z (ESI) M+H: 765.2.‏ 1.79 الخطوة 2: 6--((تيرت- بيوتيل داي ‎Jud‏ سيليل) أوكسي) -6- فلورو فيتيل) -7— كلورو -4- سيكلو بنتيل -1-(بيبرازين -1- يل) فثالازين ‎6-(2-((tert-‏ ‎Butyldiphenylsilyl)oxy)-6-fluorophenyl)-7-chloro-4-cyclopentyl-1-(piperazin- 5‏ ‎.1-yl)phthalazine‏ بصورة مناظرة ‎JUAN‏ 12؛ الخطوة 2 تم إجراء تفاعل تيرت- بيوتيل 4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -4- سيكلو بنتيل فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات للحصول على 6--((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -4- 0 مسيكلو بنتيل -1-(بيبرازين -1- يل) فثالازين. ‎NMR )‏ 1 اكلوروفورم ‎-d) 6: 8.17-8.21 (m, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H), 7.61-7.66 (m,‏ ‎2H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.29-7.33 (m,‏ ‎2H), 6.99-7.08 (m, 1H), 6.74-6.82 (m, 1H), 6.37-6.45 (m, 1H), 3.58-3.67 (m,‏ ‎4H), 3.27-3.36 (m, 4H), 2.18-2.22 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 2H), 1.86-1.91 (m,‏ ‎3H), 1.69-1.77 (m, 3H), 0.59-0.67 (m, 9H). m/z (ESI) M+H: 665.2. 5‏ الخطوة 3: 1 -(4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينئيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -4- سيكلو بنتيل فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2- يبن-1- أون ‎1-(4-(6-(2-((tert-Butyldiphenylsilyl)oxy)-6-fluorophenyl)-7-chloro-‏ ‎.4-cyclopentylphthalazin-1-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one‏ بصنت وهورة 0 مناظرة للمقال 12( الخطوة 3 تم إجراء تفاعل 6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل
سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -4- سيكلو بنتيل -1-(بيبرازين -1- يل) فثالازين للحصول على 1-(4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -4- سيكلو بنتيل فثالازين -1- يل) بيبرازين = 1- يل)بروب-2-ين-1- أون. ‎NMR ) 5‏ آ]لكلوروفورم ‎-d) 58 8.18-825 (m, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 7.61-7.67 (m,‏ ‎2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 4H), 6.99-7.10 (m,‏ ‎1H), 6.75-6.83 (m, 1H), 6.62-6.71 (m, 1H), 6.33-6.43 (m, 2H), 5.73-5.81 (m,‏ ‎1H), 3.84-4.07 (m, 4H), 3.71-3.82 (m, 1H), 3.49-3.65 (m, 4H), 1.80-1.96 (m,‏ ‎4H), 1.67-1.77 (m, 4H), 0.62-0.67 (m, 9H). m/z (ESI) M+H: 719.2.‏ 0 الخطوة 4: 1-(4-(7- كلورو -4- سيكلو بنتيل -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1- فنالازينيل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون ‎1-(4-(7-Chloro-4-‏ ‎cyclopentyl-6-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-phthalazinyl)- 1-piperazinyl)-2-‏ ‎.propen-1-one‏ بصورة مناظرة للمثقال 12( الخطوة 4 تم ‎ely a)‏ تفاعل 1-(4-(6-(2- ((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-7- كلورو -4- سيكلو بنتيل فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون للحصول على 1- (4-(7- كلورو -4- سيكلو بنتيل -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1- فثالازينيل)-1- بيبرازينيل)-2- برويان-1- أون. ‎NMR )‏ 1]لكلوروقورم ‎-d) 58: 8.10-822 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 1H), 6.86-6.93 (m,‏ ‎1H), 6.77-6.85 (m, 1H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.33-6.44 (m, 1H), 5.74-5.85 (m,‏ ‎1H), 3.82-4.05 (m, 4H), 3.75-3.82 (m, 1H), 3.40-3.63 (m, 4H), 2.06-2.24 (m, 20‏ ‎4H), 1.81-1.96 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H). m/z (ESI) M+H: 481.2.‏ المثال 15 1-(4-(7- كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-4-(1- بيريدينيل)-1- فثالازبنيل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون ‎1-(4-(7-Chloro-6-(2-fluoro-6-‏ ‎hydroxyphenyl)-4-(1-piperidinyl)- 1-phthalazinyl)-1-piperazinyl)-2-propen-1- ~~ 25‏ ‎one‏
‏با‎ J IN i ‏ا 3 ل‎ J ees Ye rs ‏اليب بيت سرج إل‎ — MN TI To 8 Ger ie ‏ب‎ ‎£5 ee i aA | ‏اا‎ EX sa A ‏ل‎ ‏جح‎ Ree py ‏يد وير 2 1 يح وير‎ © Smash ‏الموكب‎ ١ ‏الخطوة‎ Se Treat WN
Le ¥ a JH ‏ام‎ AR L A £4 ‏تجا‎ IM
HE 0 #8 ye Fr me ahd 0 ‏لي‎ ‏ب يي 5 :1 دي‎
EES a ‏الخطوة 1: تيرت- بيوتيل 4-(7- كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-4-‎ tert-Butyl 4-(7- ‏(بيريدين -1- يل) فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات‎ chloro-6-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-(piperidin-1-yl)phthalazin-1- ‎.yD)piperazine-1-carboxylate 5‏ إلى دورق سعة 20 مل مشضحون بتيرت - بيوتيل 4- (6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-4؛ 7- داي كلورو فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كريبوكسيلات (المركب الوسيط ‎H‏ 0.060 جم؛ الدورق والتسخين عند 80 درجة مئوية لمدة 2 ساعة. تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة ‏0 الغرفة والتقسيم بين ‎Ji)‏ أسيتات (30 مل) والماء )0 1 مل) .تم فصل الطبقة العضوية والغسل بالماء )2 ‎x‏ 10 مل) .تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات مغنسيوم» والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّعغٌ للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(7- كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فيني | )-4-(بيريدين -1- يل) فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات . ‎-d) 6: 8.09-8.14 (m, 1H), 7.97-8.03 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, ‏اكلوروفورم‎ 1 NMR ( 5 1H), 6.75-6.88 (m, 2H), 3.65-3.76 (m, 4H), 3.30-3.44 (m, 8H), 1.72-1.81 (m, 4H), 1.61-1.71 (m, 3H), 1.48-1.53 (m, 9H). m/z (ESI) M+H: 542.2. ‏الخطوة 2: 2-(7- كلورو -1-(بيبرازين -1- يل)-4-(بيريدين -1- يل) فثالازين - 6- يل) -3- فلورو فيفول ‎2-(7-Chloro-1-(piperazin-1-yl)-4-(piperidin-1-‏
‎.yl)phthalazin-6-yl)-3-fluorophenol‏ بصورة مناظرة ‎JU Sal‏ 12( الخطوة 2 تم إجراء تفاعل تيرت- بيوتيل 4-(7- كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)- 4-(بيريدين -1- يل) فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات للحصول على 2- (7- كلورو -1-(بيبرازين -1- يل)-4- (بيريدين -1- يل) فثالازين -6- يل)-3- فلورو فينول. ‎-d) 58: 8.09-8.13 (m, 1H), 7.95-8.03 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, ass) sS'"H NMR )‏ ‎1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 4H), 3.31-3.38 (m,‏ ‎4H), 3.12-3.21 (m, 4H), 1.75-1.80 (m, 4H), 1.64-1.69 (m, 2H). m/z (ESI) M+H:‏ .442.2 الخطوة 3: 1-(4-(7- كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فيتيل)-4-(1- بيريدينيل)-1- فثالازينيل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون ‎1-(4-(7-Chloro-6-(2-‏ ‎fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-(1-piperidinyl)-1-phthalazinyl)- 1-piperazinyl)-2-‏ ‎.propen-1-one‏ بصورة مناظرة للمثال 12( الخطوة 3 تم إجراء تفاعل 2-(7- كلورو -1- (بيبرازين -1- يل)-4- (بيريدين -1- يل) فثالازين -6- يل)-3- فلورو فينول للحصول على 1-(4-(7- كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-4-(1- بيريدينيل)-1- فثالازينيل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون. ‎-d) 58 8.08-8.15 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, ass sS'"H NMR )‏ ‎1H), 6.86-6.94 (m, 1H), 6.76-6.85 (m, 1H), 6.59-6.70 (m, 1H), 6.30-6.43 (m,‏ ‎1H), 5.72-5.84 (m, 1H), 3.77-4.05 (m, 4H), 3.40-3.56 (m, 4H), 3.32-3.38 (m,‏ ‎4H), 1.73-1.85 (m, 4H), 1.64-1.70 (m, 2H). m/z (EST) M+H: 496.2. 0‏ المثال 16 1-(4-(7- كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-4- فينوكسي -1- فثالازبنيل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون ‎1-(4-(7-Chloro-6-(2-fluoro-6-‏ ‎hydroxyphenyl)-4-phenoxy-1-phthalazinyl)-1-piperazinyl)-2-propen-1-one‏
‎x J: A‏ ‎J Si 3 5 J 5 7‏ ا برحرض لم ‎eT‏ بحت ‎TV SL 0 TT TIO‏ ‎EO ee OF * “‏ ‎ad‏ يد ‎a‏ للمركب الوسيط 0 ‎ls‏ ‏200 ‏محم 1 ‎Cf J.‏ ‎THE N yo ~. =‏ ا الي ل الخطوة + الخطوة 1: تيرت- بيوتيل 4-(7- كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-4- فينوكسي فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎tert-Butyl ~~ 4-(7-chloro-6-(2-‏ ‎.fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-phenoxyphthalazin-1-yl)piperazine-1-carboxylate‏ ‏5 تم ضحن دورق مستدير القاع سعة 50 مل جاف باستخدام فينول )0.130 جم؛ 1.381 مللي مول) وتترا هيدرو فيوران (3.0 مل). تم تبريد الخليط إلى 0 درجة مئوية قبل إضافة بوتاسيوم +- بيوتوكسيد (0.153 جم 1.367 مللي مول). تم تقليب الخليط عند 0 درجة مئوية لمدة 10 دقائق قبل التدفئة إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة تيرت- بيوتيل 4-(6-(2-((تيرت- بيوتيل داي فيتيل سيليل) 0 أوكسي)-6- فلورو فينيل)-4؛ 7- داي كلورو فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات (المركب الوسيط 11» 0.100 جمء 0.137 مللي مول)؛ وتم تسخين الخليط الناتج عند 60 درجة مئوية لمدة 2 ساعة. تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والإخماد بالماء. تم تقسيم الخليط الناتج بين إيثيل أسيتات (30 مل) والماء (15 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مرة أخرى باستخدام ‎dil‏ أسيتات (20 مل). تم ‎Cand‏ ‏5 الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات مغنسيوم» والترشيح, والتركيز في وسط ‎fide‏ ‏تم تنقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف (40 جم من ‎(Shiai‏ 10 إلى 750 أسيتون) للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(7- كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-4- فينوكسي فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات: ‎(BSD MH:‏ عله
الخطوة 2: 2-(7- كلورو -4- فينوكسي -1-(بيبرازين -1- يل) فثالازين -6- يل)-
3- تلورو فيفول ‎2-(7-chloro-4-phenoxy-1-(piperazin-1-yl)phthalazin-6-yl)-3-‏
‎.fluorophenol‏ بصورة مناظرة للمثال 12( الخطوة 2 تم إجراء تفاعل 4-(7- كلورو
‏5 -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-4- فينوكسي فثالازين -1- يل) بيبرازين -
‏1- كريبوكسيلات للحصول على . 2-(7- كلورو -4- فينوكسي -1 -(بيبرازين -1-
‏يل) فثالازين -6- يل)-3- فلورو فينول.
‎-d) ‏:ة‎ 837-8.42 (m, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, ‏اكلوروفورم‎ 1 NMR )
‎2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 6.89-6.98 (m, 1H), 6.76-6.87 (m, 4H), 3.36-3.45 (m, 4H), 3.13-3.22 (m, 4H). m/z (ESI) M+H: 451.2. 0
‏الخطوة 1:3 -(4-(7- كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فيتنيل)-4- فينوكسي
‏-1- فثالازينيل)-1- بيبرازبنيل)-2- برومبان-1- أون ‎1-(4-(7-Chloro-6-(2-fluoro-6-‏
‎-hydroxyphenyl)-4-phenoxy- 1-phthalazinyl)-1-piperazinyl)-2-propen-1-one
‏بصورة مناظرة للمثال 2 الخطوة 3 تم إجراء تفاعحل 2-(7- كلورو -4- فينوكسي - 1 -(بيبرازين -1- يل) فتالازين -6- يل)-3- فلورو فينول للحصول على 1-(4-(7-
‏كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-4- فينوكسي -1- فثالازينيل)-1-
‏بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون.
‎-d) 6: 8.41-8.45 (m, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, ‏اكلوروفورم‎ 1 NMR )
‎2H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.78-6.87 (m, 2H), 6.59-6.70 (m, 1H), 6.31-6.41 (m, 1H), 5.97-6.06 (m, 1H), 5.74-5.81 (m, 1H), 3.76-4.03 (m, 20
‎4H), 3.38-3.53 (m, 4H). m/z (ESI) M+H: 505.2.
‏الأمثلة 1-17 2-175
‏(82)-1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- ميثوكسي -1- نافثالينيل)-2 1-
‏بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازبنيل)-4-(داي ‎dine‏ أمينو)-2- بيوتين -1- أون ‎(2E)-1-(4-(5-Chloro-7-fluoro-6-(3-methoxy-1-naphthalenyl)-2,1-benzothiazol- ~~ 5‏
‎—(E2)5 (1-17 Ju——_34dll) 3-yl)-1-piperazinyl)-4-(dimethylamino)-2-buten-1-one
‏1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- هيدروكسي -1- نافثالينيل)-2؛ 1- بنزو
‏ازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-4-(داي ميثيل أمينو)-2- بيوتين -1- أون -1-(28)
‎(4-(5-chloro-7-fluoro-6-(3-hydroxy-1-naphthalenyl)-2,1-benzothiazol-3-yl)-1-
‎piperazinyl)-4-(dimethylamino)-2-buten-1-one‏ (المثال 2-17) ب و ‎Dali‏ ولمضععباي م ‎a‏ - ا 8 ~~ 2 ها ‎{HE EW io‏ ~ & - اث 3 ¢ ‎Some‏ سر با ‎TRE a‏ 5 يسا ‎Sat ١‏ “ييا ‎A‏ اللي بحل ببس الهم ‎rr ing‏ لمحا ‎ENE A‏ ماق ‎he ae HED |e he LAL fhe,‏ ‎d es FAY rua FY‏ ‎OMe‏ المركب ‎Bend‏ حي بيس اركب الرسيط تآ ب — ‎i % 8‏ بس = تس ‎S00‏ ‎fang ST‏ ن 2 ‎$y ae‏ اانا حت ص ل بحا - ‎y Bey‏ “ريسا 1 ! ‎ca 3‏ بج اب ‎TAIRA NII IIIIRNNNN INITIO.
Sane, oS FN . ee‏ لد بجي ايز ؟- ‎WDE‏ بع 1 ‎of mes £7 ph i‏ ميات ‎oY ey 1 1 i‏ 3 = اير 1 # الخطرة 2 7 ‎CL 1 i‏ ّ 7 لخطوة ؟ ب وما فمال ‎To‏ شكال ‎Posy‏ ‏الخطوة 1: تيرت- بيوتيل 4-(5- كلورو -6-(3- ميثوكسي تافثالين -1- يل) بنزو ‎[c]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات ‎tert-Butyl 4-)5-10:0-6-3-‏ ‎.methoxynaphthalen-1-yl)benzo[c]isothiazol-3-yl)piperazine-1-carboxylate 5‏ تم نزع غاز ملاط من تيرت- بيوتيل 4-(6- برومو -5- كلورو -7- فلورو ينزو ‎[e]‏ ‏أيزو تيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات (المركب الوسيط ‎D‏ 459 مجم؛ 02 : 1 مللي مول ( 4 حمض ) 3 _ ميثوكسي نافثالين - 1 - يل) بورونيك ) 3 82 مجم 3 7 0 . 4 مللي مول ( ‎lig Sy‏ سيزيوم ) 3 3 . 1 جم 3 07 . 4 مللي مول) في خليط من 1 3 4- 0 دايوكسان )8 مل) والماء )2 مل) باستخدام تيار أرجون. تمت إضافة تتراكيس (تراي ‎Jad‏ فوسفين) با لاديوم ) 8 1 1 مجم ¢ 0 1 . 0 مللي مول) 4 وتم نزع غاز الخليط مرة أخرى باستخد ام تيار أرجون . تم تغطية خليط التفاعل والتسخين عند 100 درجة مثوية لمدة 23 ساعة. تم ترك ‎Je Laat)‏ ليبرد إلى درجة حرارة ‎dd yall‏ والتخفيف باستخدام براين )60 ‎(J‏ ¢ كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ (مادة تصفية: 72-0 ميثانول في داي كلورو ميثان) للحصول على تيرت - بيوتيل 4- ) 5 - كلورو - 6 - ) 3 - ميثوكسي نافتالين - 1 -
يل) بنزو ‎[e]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات. ‏ :11411 ‎(ESD‏ علد 528.0. الخطوة 2: 5- كلورو -6-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل)-3-(بيبرازين -1- ‎(d=‏ ‏ببنزو ل] أيزو ازول ‎5-Chloro-6-(3-methoxynaphthalen-1-yl)-3-(piperazin-1-‏ ‎.ylbenzo[clisothiazole 5‏ إلى محلول من تيرت- بيوتيل 4-(5- كلورو -6- (3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) بنزو [] أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات )327 ‎(ane‏ 0.56 مللي مول) في داي كلورو ميثان )6 مل) تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )1.04 مل؛ 13.9 مللي مول) بواسطة حقنة. تم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات وبعد ذلك التركيز. تم 0 تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: 725-0 ميثانول في داي كلورو ميثان) للحصول على ملح مونو - حمض تراي فلورو أسيتيك من 5- كلورو -6-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل)-3- (بيبرازين -1- يل) بنزو ‎Le]‏ أيزو تيازول٠‏ 428.0 ‎.m/z (ESI) M+H:‏ الخطوة 3: (1-052-(5-4- كلورو -7- فلورو -6-(3- ميتوكسي -1- تافتالينيل)-2؛ 1- بنزو تيازول -3- يل)-1- بيبرازبنيل)-4- (داي ميثيل أمينو)-2- بيبوتين -1- أون ‎(2E)-1-(4-(5-Chloro-7-fluoro-6-(3-methoxy-1-naphthalenyl)-‏ ‎.2,1-benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-4-(dimethylamino)-2-buten-1-one‏ إتلز(__سسى محلول من 5- كلورو -6-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل)-3- (بيبرازين -1- يل) بنزو [ء] أيزو ثيازول )74 مجم من ملح المونو- حمض تراي فلورو أسيتيك « 0.14 0 مللي مول) وحمض ترانس-4-داي ميثيل أمينو كرونونويك هيدرو كلوريد (38 مجم؛ 3 مللي مول) في 8 ‎(FN‏ ميثيل أسيتاميد )2 ‎(de‏ تمت إضافة ثيونيل كلوريد (41 ميكرو لترء 0.69 مللي مول) بواسطة حقنة. تم تقليب المحلول البني الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2.5 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام الماء (50 مل) والاستخلاص باستخدام 8: 1 داي كلورو ميثان / ميثانول. تم تجفيف الطبقة العضوية 5 فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: 715-0 ميثانول في داي كلورو ميثان) للحصول على ‎~(E2)‏
1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- ميثوكسي -1- نافثاليني_| )-2؛ 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-4-(داي ميثيل أمينو)-2- بيوتين -1- أون. ‎(s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-‏ 8.10 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(m, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 2H),‏ 7.55 ‎(s, 3H), 3.80-3.93 (m, 4H), 3.62-3.68 (m, 4H), 3.07 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 5‏ 3.94 ‎(s, 6H). m/z (ES1) M+H: 539.2.‏ 2.18 الخطوة 4 ‎—(E2)‏ 1-(4-(5- كلورو -17 فلورو -6-(3- هيدروكسسي -1- ناقثالينيل)-2؛» 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-4- (داي ميثيل أمينو)-2- بيبوتين -1- أون ‎(2E)-1-(4-(5-Chloro-7-fluoro-6-(3-hydroxy-1-naphthalenyl)-‏ ‎.2,1-benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-4-(dimethylamino)-2-buten-1-one ~~ 10‏ —— محلول من ‎—(E2)‏ 1 -(4-(5- كلورو -7— فلورو -6-(3- ميثوكسي "- 1 "- ناقثالينيل)-2؛» 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-4- (داي ميثيل أمينو)-2- بيوتين - 1 - أون (5. 23 مجم؛ 0.044 مللي مول) في 1 ¢ 2- داي كلورو إيقان (4 مل) عند 0 درجة ‎ge‏ تمت إضافة بورون تراي بروميد )0 : 1 مولار في هكسانات» 218 ميكرو لترء 0.22 ‎(Ae‏ مول) بالتقطير بواسطة حقنة. تم تقليب الملاط الأصفر الناتج عند 0 درجة مئوية لمدة 2.75 ساعة وبعد ذلك الإخماد باستخدام بيكريونات صوديوم ماي مشبع (4 مل) . تم استخلاص الخليط مرتين باستخدام خليط 1:4 من داي كلورو ميثان / ميثانول. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبربتات صوديوم غير مائية والتركيز . تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة ‎deal‏ : 0- ‎Jl the 7 18 20‏ في داي كلورو ‎(Ole‏ للحصول على ‎—(E2)‏ 1 -(4-(5- كلورو -7= 5 -6-(3- هيدروكسي -1- نافثالينيل)-2؛ 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-4-(داي ميثيل أمينو)-2- بيوتين -1- أون. ‎(s, 1H), 8.10 (s, 1H), 780 (d, J = 8.4‏ 9.97 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 3H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62-‏ ‎(m, 2H), 3.80-3.93 (m, 4H), 3.62-3.69 (m, 4H), 3.07 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 25‏ 6.71 ‎(s, 6H). m/z (EST) M+H: 525.0.‏ 2.17 الأمثلة 1-18 إلى 3-18 1 -(4-(5- كلورو -7— فلورو -6-(3- ميثوكسي -1- نافثالينيل)-2؛ 1- بنزو تيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2-(هيدروكسي ميثيل)-2- بروبان-1- أون -4(-1
‎(5-chloro-7-fluoro-6-(3-methoxy-1-naphthalenyl)-2,1-benzothiazol-3-yl)-1-‏ ‎.piperazinyl)-2-(hydroxymethyl)-2-propen-1-one‏ (المفال 1-18( و2 (برومو ميل )- 1 -(4-(5- كل و -7- فلور و -6-(3- هيدروكسي -1- ‎Gah‏ لني | )-2؛ 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازبنيل)-2- بروبان-1- أون ‎2-(bromomethyl)-1-(4-‏ ‎(5-chloro-7-fluoro-6-(3-hydroxy-1-naphthalenyl)-2,1-benzothiazol-3-yl)-1- 5‏ ‎piperazinyl)-2-propen-1-one‏ (المقال 2-18( و 1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6- (3- هيدروكسي -1- نافثالينيل)-2» 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- (هيدروكسي ميتيل)-2- بروبان- 1- أون ‎1-(4-(5-chloro-7-fluoro-6-(3-hydroxy-1-‏ ‎naphthalenyl)-2,1-benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-2-(hydroxymethyl)-2-‏ ‎propen-1-one 0‏ (المثال 3-18( ‎bp Ce‏ هلا يا ب" ‎Foy Hor‏ ‎YL 3 04820, Cas A‏ م ‎TY V2‏ 56 مالى ‎~M isiggd‏ ‎eh ~~ ws‏ حي رايا ا الي الأ يح سام - | + ل؟ ‎BCE 5‏ حم 3 ‎i‏ أ ل دج + عم لايق مقع ‎WA‏ ‏الخطرة ؟ 71 0 لكمنية + ‎hd‏ ‏ل عا المثال ‎A‏ المركب ‎Sous‏ © قب ب ‎i} Ta‏ تسل :8 ‎CY $Y‏ م فأ ‎RE .‏ . ~~ ‎A RE‏ بج حجار بح نتن الايد سما ‎eh A At]‏ 8 ل ‎So LA‏ يكلا ‎F i & iJ‏ ‎an SH‏ الال 3-4 ‎Tora ad‏ الخطوة 1: 1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- ‎Sie‏ -1- نافثاليتيل)-2؛ 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2-(هيدروكسي ميثيل)-2- بروبان-1- أون -1 ‎(4-(5-Chloro-7-fluoro-6-(3-methoxy-1-naphthalenyl)-2,1-benzothiazol-3-yl)-1-‏ ‎a3 .piperazinyl)-2-(hydroxymethyl)-2-propen-1-one ~~ 15‏ شضدحن دورق باستخدام محلول من 1 -(4-( 5- كلورو - 7= فلورو -6-( 3- ميثوكسي نافثالين - 1 - يل) بنزو ‎[c]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون (المركب الوسيط 0» 29 مجم؛ 0.06 مللي مول) في تيرت- بيوتانول (0.4 مل) والماء (0.4 مل). تمت
إضافة فينول )5.7 ‎cane‏ 0.06 مللي ‎(Joe‏ 1 4-داي ‎Bl‏ باي سيكلو [2.2.2] أوكتان (3. 20 مجم؛ 8 1 .0 مللي مول) وفورمالدهيد (737 محلول ‎(le‏ 24 ميكرو ‎yal‏ ¢ 24 0 ‎le‏ مول) تتابعياً. تم إحكام المحلول الناتج والتسخين عند 55 درجة مئوية لمدة 29 ساعة. تم تبريد ‎Jelall‏ إلى درجة حرارة الغرفة والتقسيم بين الماء )6 مل) و0 1: 1 داي كلورو ميثان / ميثانول. تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم استخلاص الطبقة المائية مرتين إضافيتين باستخدام 10: 1 داي كلورو ميثان / ميثانول. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل ‎sal) hwo‏ تصفية: 73.5-0 ‎sil fine‏ في ‎(glo‏ كلورو ميثان) للحصول على 1 -(4-(5- كلورو -17 فلورو -6-(3- ميثوكسي - 1 - نافثاليتيل)-2؛ ‎-١ 0‏ بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- (هيدروكسي ميثيل)-2- برويان-[- أون. ‎(s, 1H), 794 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-‏ 8.12 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(m, 2H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 543 (br. s, 1H),‏ 7.55 ‎(br. s, 1H), 5.14 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H),‏ 5.20 ‎(m, 4H), 3.54-3.66 (m, 4H). m/z (ESI) M+H: 512.0. 5‏ 3.78-3.85 الخطوة 2: 2-(برومو ميثيل)-1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- هيدروكسي - 1- نافثالينيل)-2؛ 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- برويان-1- أون -2 ‎(Bromomethyl)-1-(4-(5-chloro-7-fluoro-6-(3-hydroxy-1-naphthalenyl)-2,1-‏ ‎benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-2-propen-1-one‏ و1-(4-(5- 18 ‎sy9——‏ -7- )5 -6-(3- هيدروكسي -1- نافثالينيل)-2,؛ 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2-(هيدروكسي ميتيل)-2- برويبيان- 1- أون ‎1-(4-(5-chloro-7-fluoro-6-‏ ‎(3-hydroxy-1-naphthalenyl)-2,1-benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-2-‏ ‎ .(hydroxymethyl)-2-propen-1-one‏ إلى محلول من 1-)4-)5- كلورو -7- فلورو -6-(3- ميثوكسي -1- نافثالينيل)-2؛ 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- 5 بيبرازينيل)-2-(هيدروكسي ميثيل)-2- بروبان-1- أون (17.1 مجم؛ 0.033 ‎le‏ ‏مول) في 1ء 2-د اي كلورو إيقان (4 مل) عند 0 ‎sie dan‏ تمت إضافة محلول بورون تراي بروميد )0 1 ‎Ys‏ في ‎(bla‏ 167 ميكرو لتر « 17 : 0 مللي مول) بالتقطير بواسطة حقنة. تم تقليب الملاط الناتج عند 0 درجة ‎dase‏ لمدة 40 دقيقة قبل
‎J‏ لإخماد باستخدام بيكريونات صوديوم ‎le‏ مشبع ) 5 مل) . تم استخلاص الخليط مرتين باستخدام خليط 4: 1 من داي كلورو ميثان / ميثانول. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة ‎Jeli 7 7-0 : deal‏ في د اي كلورو ميثان ( للحصول على المنتجين. ‎dad‏ تصفية أولى: 2 (برومو ميثيل)- 1 -(4-(5- كلورو -17 فلورو -6-(3- هيدروكسي نافثالين -1- يل) بنزو ‎fel‏ أيزو ثتيازول -3- يل) بيبرازين -1- يل)بروب- ‎=1-p0 2‏ أون ‎2-(bromomethyl)-1-(4-(5-chloro-7-fluoro-6-(3-‏ ‎hydroxynaphthalen-1-yl)benzo[c]isothiazol-3-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-‏ ‎.one 10‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.96 (br. s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J = \‏ ‎Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H),‏ 8.2 ‎(s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.84-3.93 (m, 4H), 3.62-3.72 (m, 4H).‏ 5.78 ‎m/z (ESI) M+H: 560.0‏ قمة تصفية ثانية: 1-(4-(5- كلورو -7= فلورو -6-(3- هيدروكسي نافثالين -1- يل) بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- يل)-2-(هيدروكسي ميثيل)بروب- ‎=1=g0— =D‏ أون ‎1-(4-(5-chloro-7-fluoro-6-(3-hydroxynaphthalen-1-‏ ‎.yDbenzo[c]isothiazol-3-yl)piperazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)prop-2-en-1-one‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.98 (br. s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 20‏ 8.2 ‎(br. s, 1H), 5.20 (br. s, 1H), 5.07-5.14 (m, 1H), 4.12 (br. s, 2H), 3.78-3.86‏ 5.43 ‎(m, 4H), 3.57-3.66 (m, 4H). m/z (ESI) M+H: 498.0‏ ‎ahd‏ 1-19 إلى 3-19 1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(5- ميثوكسي -1- ‎J fie‏ -111- إندازول -7- 5 يل)-2؛ 1- بنزو ‎Jj‏ -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون -1-4-55 ‎chloro-7-fluoro-6-(5-methoxy-1-methyl- 1 H-indazol-7-yl)-2,1-benzothiazol-3-‏ ‎y])-1-piperazinyl)-2-propen-1-one‏ (المقال 1-19( و 1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(5- هيدروكسي -1- ميثيل -111- إندازول -7- يل)-2؛ 1- بنزو تيازول -3- يل)-1- بيبرازبنيل)-2- برويان-1- أون ‎1-(4-(5-chloro-7-fluoro-6-(5-hydroxy-1-‏ ‎methyl-1H-indazol-7-yl)-2,1-benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-2-propen-1-one 0‏
‎Jal)‏ 2-19) و1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(5- هيدروكسي -2- ميثيل - 2- إندازول -7- يل) -2 1- بنزو تيازول -3- يل) -1- بيبرازينئيل) -2- برويان- 1- أون ‎1-(4-(5-chloro-7-fluoro-6-(5-hydroxy-2-methyl-2 H-indazol-7-y1)-2,1-‏ و ل ‎y‏ ل ‎y‏ ‎benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-2-propen-1-one‏ (المثال 3-19) ‎i‏ ‏الس § ‎Deg‏ © لوتيد ‎PUPP,‏ أل ‎Frond 3‏ ‎ey ty a‏ . ل 0 ‎Be hed 3‏ - ‎LR 2 egg‏ { ‎A, 0‏ اا ‎NI mo has WO A‏ ‎Do or = 1 3 ht 05‏ غيل يب بيبا ااي ‎ey‏ - ا باذم “1 جا ‎FSR‏ ‎OY‏ " 8 4 دايوكسان واد بع ‎Sol A‏ ‎AF ¥ oF‏ ¥ ‎F 3 Epil dite‏ المركب الوستط 5 ‎A‏ مل مي ح3 م 1 ‎Q ~~‏ ~~ 0 ‎HM > -‏ 3 § ‎Na, hel 3 1 &‏ بيسا | ييا ‎NaH, Med‏ § الجر ‎Lee‏ ف ‎tise Vow Amd‏ إزي سي سير ‎Ppa ay‏ ‎i‏ ل ل ال الل امت ا« عا مي ‎CL BF ng oN SS‏ ‎aia Fo Po‏ ‎I 1‏ ضقان ‎Die A‏ 1 ل ‎PE‏ ‏فيا فأ . ا "0 يذ م ‎TY‏ ا حم ——— ا يحاي تيل ‎pong, BT Typ YY‏ ا ل لي ل ا ‎VE pasta 3 i‏ قات عقا المركب الرسيد ‎K‏ المركب الوسيط ف
مأ م ~~ يل ‎H ~ BRE,‏ ‎Foe 61 3‏ / يسا سخ ا 88 م ~~ يا ‎I‏ ا يل الأ حصي ‎od Ht‏ ملسست إن 8 اح ردني سس ا ال الى ل 8 الال ايز 0 ال ع عتم م اليا ‎TY id DOR, Le a‏ 8 ‎J 1 1 A‏ 7 بح ّ ‎Apa F oa‏ > * لخدمك ‎I fF‏ ‎i‏ الخطوة < أ الخطوة ‎OMe‏ ‎OH‏ 08 ا ا مال كت المركب ‎Smad‏ ل ما ما 1 ‎Ne.
EHPER, : He‏ انا بكر 1 ‎ORY‏ ‎he yy IN - ce.
Ly 4‏ ب ‎Ad Bl‏ امس حلي ب ‎A oN‏ حصا سسا 2 ‎Sy MN‏ ‎wh A A 0‏ 5 ف %— ‎Fe 2 DORE LC TE JL Hz Jr DCE‏ يلع ف ‎NY‏ ل ‎PY‏ بم ارخ اب # ‎Fos and ¥ i 0 nope Li‏ 7 حل ‎~F FRA‏ مثل الخطرة ‏ 3 ‎ote Swe on‏ ا المركب الوسيط ا الخطوة 1 ؛: تيرت- بيوتيل 5-4 - كلورو -7= فلورو -6-( 5- ميثوكسي -111- إندازول -7- يل) بنزو ‎[e]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎tert-‏ ‎butyl 4-(5-chloro-7-fluoro-6-(5-methoxy-1H-indazol-7-yl)benzo[c]isothiazol-‏ ‎.3-yl)piperazine-1-carboxylate 5‏ تم نزع غاز ملاط من المركب الوسيط طم (232 مجم؛ 0.51 مللي مول)ء 5- ‎Sie‏ -7-(4؛ 4 5¢5- تترا ميتيلل -1)ء 3 2- دايوكسا بورولان -2- يل)-111- إندازول )535 مجم؛ 1.95 مللي مول؛ انظر ‎Glia‏ أدناه) وكريونات سيزيوم )6 63 مجم « 1.95 مللي مول) في خليط من 1 4- دايوكسان )8 ‎(J‏ والماء )2 ‎(ds‏ باستخدام تيار أرجون. تمت إضافة تتراكيس (تراي ‎Jd 1 0‏ فوسفين) با لاديوم ) 9 5 مجم ¢ 5 0 . 0 مللي مول ( وتم نزع غاز الخليط مرة أخرى باستخد ام تيار أرجون . تم تغطية خليط التفاعل والتسخين عند 100 درجة مثوية لمدة 18 ساعة. تم ترك التفاعل للتبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتقسيم بين براين (40 مل) وإيثيل أسيتات. تم استخلاص الطبقة المائية مرتين باستخدام إيثيل أسيتات وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تتقية المادة المتبقية 1 بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية :0 5 4 7 د اي كلورو ‎[oli‏ ميثانول ( للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(5- ميثوكسي -111- إندازول -7- يل) بنزو [ن] أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريبوكسيلات. كروماتوجراف سائل مطياف كتلة - تأيين بالرش الكهربي *(14+11 518.2 ‎m/z:‏ (005.
'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 12.90 (br. s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61-3.69 (m,
4H), 3.54-3.60 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
‎wh a 0 # (7‏ بم ‎phat 0 "0 oe‏ دقام ‎Ae? “ok‏ + ‎Olds Oke‏ 5- ميثوكسي -7-(4؛ 4 5 5- تترا ميثيل ‎l=‏ 3 2- دايوكسا بورولان -2- ‎(d=‏ ‎5-methoxy-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 1 H- Joya 3) -11‏ ‎.indazole‏ تم نزع غاز معلق من 7- برومو -5- ميثوكسي -111- إندازول )1.00 جي 4.40 ‎Ak‏ مول ‎«(Ark Pharm Inc.
Arlington Heights, IL, USA‏ أسيتات بوتاسيوم (30. 1 ‎(aa‏ 13.2 مللي مول) وبيس (بيناكولاتو) داي بورون )1.23 00 جم؛ 4.684 ملي مول) في 1« 4- دايوكسان (18 مل) باستخدام تيار أرجون. تمت إضافة معقد [1؛ ‎—'T‏ بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] داي كلورو بالاديوم ‎(ii)‏ مع داي كلورو ميثان (108 مجم؛ 0.13 مللي مول) ونزع الغاز مرة أخرى باستخدام تيار أرجون. تم تغطية خليط التفاعل والتسخين عند 80 درجة مئوية لمدة 2 يوم. تم ترك التفاعل للتبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتقسيم بين الماء (50 مل) وإيثيل أسيتات. تم 5 استخلاص الطبقة ‎ASL‏ مرتين باستخدام إيثيل أسيتات وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: 765-2 إيثيل أسيتات/ هبتان) للحصول على 5- ميثوكسي -7-(4؛ 4 5؛ 5- تترا ميثيل ‎l=‏ 3 2- دايوكسا بورولان -2- يل)- 1- إندازول. كروماتوجراف سائل مطياف كتلة - تأيين بالرش ‎(POS) m/z: eS)‏ ‎M+H)* 0‏ 275.1. الخطوة 2: تيرت- بيوتيل 4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(5- مينوكسي -1- ميثيل - 1- إندازول -7- يل) بنزو ‎[el‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎tert-butyl 4-(5-chloro-7-fluoro-6-(5-methoxy-1-methyl-1H-indazol-7-‏ ‎yl)benzo[clisothiazol-3-yl)piperazine-1-carboxylate‏ وتيرت- بيوتيل 4-(5- 5 كلورو -7- فلورو -6-(5- ميثوكسي -2- ميثيل -112- إندازول -7- يل) بنزو [ي] أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات ‎tert-butyl 4-(5-chloro-7-fluoro-6-‏
‎(5-methoxy-2-methyl-2H-indazol-7-yl)benzo[c]isothiazol-3-yl)piperazine-1-‏ ‎(carboxylate‏ محلول من تيرت- بيوتيل 4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(5- ميثوكسي -111- إندازول -7- يل) بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات )115 ‎Ae 0.22 cane‏ مول) في تترا هيدرو فيوران (5 مل) تمت إضافة هيدريد صوديوم (760 مشتت في زيت معدني؛ 44.5 مجم؛ 1.1 مللي مول). بعد 10 دقائق؛ تمت إضافة يودو ميثان (69 ميكرو لترء 1.1 مللي مول) وتقليب التفاعل عند ‎Bla da‏ الغرفة لمدة إضافية 15 دقيقة قبل التقسيم بين كلوريد أمونيوم مائي مشبع ‎(Ue 10)‏ وداي كلورو ميثان. تم استخلاص الطبقة المائية مرتين باستخدام داي كلورو ‎lise‏ وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز 0 للحصول على خليط من تيرت- بيوتيل 4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(5- ميثوكسي -1- ميثيل -111- إندازول -7- يل) بنزو ‎[el‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات وتيرت- بيوتيل 4-(5- كلورو -7- فظلورو -6-(5- ميثوكسي -2- ‎Jie‏ -112- إندازول -7- يل) بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات. تم استخدام الخليط الخام في الخطوة التالية بدون تتقية. كروماتوجراف 5 سائل مطياف كتلة - تأيين بالرش الكهربي ‎m/z: 532.0 (M+H)*‏ (.005. الخطوة 3: 5- كلورو -7- فلورو -6-(5- ميثوكسي -1- ميثيل -111- إندازول - 7- يبل)-3- (بيبرازين -1- يل) بنزو ‎[e]‏ أيزو ازول ‎5-chloro-7-fluoro-6-(5-‏ ‎methoxy-1-methyl-1H-indazol-7-yl)-3-(piperazin-1-yl)benzo[c]isothiazole‏ ‏(المركب الوسيط ‎(J‏ و5- كلورو -7- فلورو -6-(5- ميثوكسي -2- ميثيل ‎“H2-‏ ‏0 إندازول -7- يل)-3-(بيبرازين -1- يل) بنزو [] أيزو ثيازول ‎5-chloro-7-fluoro-6-‏ ‎(5-methoxy-2-methyl-2H-indazol-7-yl)-3-(piperazin-1-yl)benzo[ c]isothiazole‏ (المركب الوسيط ‎(K‏ إلى محلول من الخليط الخام من خليط من تيرت- بيوتيل 4- (5- كلورو -7- فلورو -6-(5- ميثوكسي -1- ميثيل -141- إندازول -7- يل) بنزو ‎[d]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات وتيرت- بيوتيل 4-(5- كلورو - 5 7- فظورو -6-(5- ‎Sua‏ -2- ميثيل -142- إندازول -7- يل) بنزو ]6[ أيزو ازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات )143 مجم) في داي كلورو ميثان (6 مل) تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (484 ميكرو لترء 6.5 مللي مول) بواسطة
حقنة. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 25 دقيقة ‎dang‏ ذلك التركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: 725-0 داي كلورو ميثان / ميثانول). قمة تصفية أولى: ملح مونو - حمض تراي فلورو أسيتيك من 5- كلورو -7- فلورو - 6-(5- ميثوكسي -1- ميقيل ‎HI‏ إندازول -7- يل)-3- (بيبرازين -1- يل) بنزو [ن] أيزو ثيازول (المركب الوسيط ‎(J‏ كروماتوجراف سائل مطياف كتلة - تأيين بالرش الكهربي ‎m/z: 432.0 (M+H)*‏ (.005). ‎(s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.4‏ 8.16 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.67-3.76 (m, 4H), 3.56 (s,‏ ‎3H), 3.36-3.42 (m, 4H). 0‏ قمة تصفية ثانية: ملح مونو - حمض تراي فلورو أسيتيك من 5- كلورو -7- فلورو - 6 - مينوكسي -2- ميثيل -112- إندازول -7- يل)-3- (ييبرانين -1- يل) بنزو [ن] أيزو فيازول (المركب الوسيط ). كروماتوجراف سائل مطياف كتلة - تأيين بالرش الكهربي ‎m/z: 432.0 (M+H)*‏ (.005). 5 الخطوة 4: 1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(5- ‎Sie‏ -1- ميل -211- إندازول -7- يل)-2؛ 1- بنزو فيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون ‎1-(4-(5-chloro-7-fluoro-6-(5-methoxy-1-methyl-1H-indazol-7-yl)-2,1-‏ ‎.benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-2-propen-1-one‏ إلى ملاط مبرّد بالتلج من ملح مونو - حمض تراي فلورو أسيتيك من المركب الوسيط ‎J‏ )108 مجم 0.20 مللي مول) 0 في ‎(gla‏ كلورو ميثان (5 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎-N‏ إيثيل ‎(gla‏ أيزو بروبيل أمين (104 ميكرو لترء 0.60 مللي مول) يلي ذلك أكربلويل كلوريد (24 ميكرو لترء 0.30 مللي مول) بالتقطير بواسطة حقنة. تم تقليب المحلول الناتج عند 0 درجة مثئوية لمدة 3 ساعات وبعد ذلك الإخماد باستخدام محلول بيكريونات صوديوم مائي مشبع (15 مل) والاستخلاص مرتين باستخدام داي كلورو ميثان. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة 5 فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: 77-0 داي كلورو ميثان / ميثانول) للحصول على 1-(4- (5- كلورو -7- فلورو -6-(5- ميثوكسي -1- ميثيل -111- إندازول -7- يل)-2؛
1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- برويان-1- أون. كروماتوجراف سائل مطياف كتلة - تأيين بالرش الكهربي ‎m/z: 486.0 (M+H)*‏ (.005). ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 813 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2‏ ‎Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 16.6, 10.6 Hz, 1H), 6.18 (dd, J‏ ‎Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 3.85-3.95 (m, 4H), 3.84 5‏ 2.3 ,16.7 = ‎(s, 3H), 3.62-3.72 (m, 4H), 3.56 (s, 3H).‏ الخطوة 5: 1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(5- هيدروكسي -1- ميشيل -11]- إندازول -7- يل)-2؛ 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون ‎1-(4-(5-chloro-7-fluoro-6-(5-hydroxy-1-methyl-1H-indazol-7-yl)-2,1-‏ ‎.benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-2-propen-1-one 0‏ إلى محلول مبؤّد باللتلج من 1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(5- ميثوكسي -1- ‎Je‏ -111- إندازول -7- يل) بنزو ‎fel‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون )72.5 مجم 3 5 1 . 0 مللي مول) في 1 4 2- د اي كلورو إيثان ) 5 مل ( تمت إضافة محلول بورون تراي بروميد )0 1 ‎Ys‏ في هكسانات» 746 ميكرو لتر « 75 0 مللي مول) 1 بالتقطير بواسطة ‎Aes‏ تم تقليب الملاط الناتج عند 0 درجة مثوية لمدة 5 7 . 3 ساعة ‎ag‏ ذلك ‎١‏ لإخماد باستخدام محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع )5 مل) والاستخلاص مرتين باستخدام خليط 4: 1 من داي كلورو ميثان / ميثانول. تم تجفيف الطبقات العضوبنة المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (إمادة تصفية : 6-0 7 د اي كلورو ميثان / ميتانول) للحصسول على 1 -(4-(5- كلورو -77 فلورو -6-(5- هيدروكسي "- 1 "- ميثيل -111- إندازول -7- يل) بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون. كروماتوجراف سائل مطياف كتلة - تأيين بالرش الكهربي ‎-(POS.) m/z: 472.0 (M+H)*‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 9.40 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.12‏ ‎(d, J = 2.2 Hz, 1H), 681-691 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.76 5‏ ‎(dd, J = 104, 2.4 Hz, 1H), 3.81-3.94 (m, 4H), 3.62-3.70 (m, 4H), 3.52 (s, 3H).‏ بالنسبة لتخليق 1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(5- هيدروكسي -2- ‎Je‏ - 2- إندازول -7- ‎(Um‏ 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- برويان- 1- أون .
باستخدام المركب الوسيط ‎K‏ من الخطوة 3 تم تنفيذ الخطوات 4 و5 كما سبق للحصول على 1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(5- هيدروكسي -2- ميثيل -112- إندازول -7- يل)-2؛ 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون. كروماتوجراف ‎Jil‏ مطياف كتلة - تأيين بالرش الكهربي *(14+11) 472.0 ‎m/z:‏ 005 ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 9.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 ) 1H), 6.95 5‏ ‎(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77-6.90 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.76‏ ‎(dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.80-3.94 (m, 4H), 3.58-3.66 (m, 4H).‏ المثال 20 1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- هيدروكسي -1- نافثالينيل)-2؛ 1- بنزو 0 ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-4- هيدروكسي -2- ميثيليدين -1- بيوتانون -4(-1 ‎(5-chloro-7-fluoro-6-(3-hydroxy-1-naphthalenyl)-2,1-benzothiazol-3-yl)-1-‏ ‎piperazinyl)-4-hydroxy-2-methylidene-1-butanone‏ ‏18035 ‎H NSC‏ ا 1 3 ‎my‏ : 0 \ ن .0 ‎AH i‏ الا ‎a 0 ret‏ ِ فيا ل 100 2 ‎em‏ ‏اتوي ‎rae‏ . سس ل ال ‎Sold‏ ‏ل ‎SY TIT‏ ‎F go SCOR, TES, DRAP, A on og”‏ ل أ ل وا ‎EMF,‏ تيد تبح الخطرة ا 72 عقاة ‎HO {Ade‏ المركب ‎Saad‏ !ا ‎Se ©‏ 2% ‎THe‏ ‎ON‏ : هيا ‎Bry‏ ‎Ye EN Ad P=‏ . ‎T 1 [ 3‏ 5 ب ‎ne,‏ ‏~~ مب ان ‎sat N= vr‏ . . رآ ج :7 وه * 1 001 الخطوة 1: 4-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) بنزو ‎fel‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين - 1-يل) -2- ‎co Lie‏ بيوتان-1- أون ‎4-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-1-(4-(5-‏ ‎chloro-7-fluoro-6-(3-methoxynaphthalen-1-yl)benzo[c]isothiazol-3-‏ ‎-yl)piperazin-1-yl)-2-methylenebutan-1-one‏ إلى محلول من حمض 4 ((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي) -2- ميثيلين بيوتاتنويك )101 مجم؛ 0.29 مللي مول» محضصّر وفقاً ل 2538-2541 ,71 ,2006 مق ‎J.
Org.‏ مط ‎Pihko,‏
و1931-1934 ,9 ,2007 ‎(Greaney, M.F., Org.
Lett,‏ في داي كلورو ميثان (2 مل) تمت إضافة 2 مولار محلول من أوكساليل كلوريد (0.21 مل؛ 0.43 مللي مول) عند 0 درجة مئوية يلي ذلك كمية حفزية من ‎ON‏ 17-داي ميثيل فورماميد (5 ميكرو لتر). تم ترك خليط التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 2 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرّغ بعد ذلك التخفيف باستخدام داي كلورو ميثان (1 مل) والإضافة إللى محلول من 5- كلورو -7- فلورو -6-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل)-3- (بيبرازين -1- يل) بنزو ‎[el‏ أيزو ثيازول (المركب الوسيط 18» 122 مجم؛ 0.29 مللي مول)؛ تراي إيثيل أمين (0.20 ‎«J‏ 1.43 مللي مول)»؛ وداي كلورو ميثان (2 مل). تم ترك خليط ‎Jeli)‏ ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة 4-داي ميثيل أمينو بيريدين 0 (2 مجم؛ 0.016 ‎(AL‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 ساعة بعد ذلك التركيز في وسط مفرّغ والتتقية بواسطة عمود كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: 750-0 إيثيل أسيتات: هبتانات) للحصول على 4-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- ميثوكسي تافثالين - 1- يل) بنزو ‎[e]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- يل)-2- ميثيلين بيوتان-1- 5 أون. ‎(s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63-‏ 8.06 ة 1150-4 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 4H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 6H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.20-‏ 7.61 ‎(m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83-3.76 (m, 6H), 3.53‏ 7.19 ‎(br s, 2H), 3.31 (s, 4H), 1.01 (s, 9H). m/z (ESI) M+H: 764.‏ 0 الخطوة 2: 1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- هيدروكسي -1- تافتاليتنيل)-2؛ 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازبنيل)-4- هيدروكسي -2- ميثيليدين -1- ‎1-(4-(5-chloro-7-fluoro-6-(3-hydroxy-1-naphthalenyl)-2,1- pb Sgn‏ ‎.benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-4-hydroxy-2-methylidene-1-butanone‏ —— محلول من 4-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-1-(4-(5- كلورو -7- 5 فلورو -6-(3- ميثوكسي نافثالين -1- يل) بنزو ‎fo]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين - 1- يل)-2- ميثيلين بيوتان-1- أون )85 ‎cane‏ 0.11 مللي مول) وداي كلورو ميثان )2 مل) تمت إضافة 2 مولار من محلول من تترا بروميد بورون (0.28 مل؛ 0.56 مللي
مول) فى داي كلورو ميثان عند 0 درجة ‎sie‏ . تم إخماد خليط التفاعل بالماء والتركيز في وسط مفرّغ والتنقية بواسطة عمود كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية باستخدام 0- 750 هبتان/3: 1 ‎J‏ أسيتات : إيتانول) للحصول على 1 -(4-(5- كلورو -17 فلورو -6-(3- هيدروكسي -1- نافثالينيل)-2؛ 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)- 55 4- هيدروكسي -2- ميثيليدين -1- بيوتانون. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ 9.93 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 ) J = 12
Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.83 (br s, 4H), 3.63 (br s, 4H), 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 242 (t, J = 8.0
Hz, 2H). YFNMR (377 MHz, DMSO-ds) & -123.8 (s, 1F). m/z (ESI) M+H: 512. 0 المثال 21 1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(7- هيدروكسي -5- كينولينيل)-2,؛ 1- بنزو تيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- برويان- 1- أون ‎1-(4-(5-chloro-7-fluoro-6-(7-‏ hydroxy-5-quinolinyl)-2,1-benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-2-propen-1-one ب 0 . ‎Ly‏ ‎Cl‏ ‏© لو § ‎N= N‏ ‎FO‏
OH 15 تم تحضير 1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(7- هيدروكسي -5- كينولينيل)-2؛ 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- برويان-1- أون من المركب الوسيط ‎D‏ بواسطة الطريقة 1 باستخدام 7- ميثوكسي -5-(4؛ 4 5- تترا ميشيل -1؛ 3؛ 2- دايوكسا بورولان -2- يل) كينولين (مخلّق أدناه) مع التغييرات التالية: في الخطوة 7 تم استخدام 3 ‎«S-Phos Pd‏ كريونات بوتاسيوم ‎dle‏ و1 6+ 2- داي ميثوكسي إيثان؛ في الخطوة 1-6 تم استخدام حمض تراي فلورو أسيتيك / داي كلورو ميثان ¢ في الخطوة 2-8 تم استخدام 1» 2- داي كلورو إيثان على هيئثة مذيب؛ وفي الخطوة 3-8 تم استخدام محلول بورون تراي بروميد (0. 1 مولار في 1« 2- داي كلورو إيتان) للحصول على 1-(4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(7- هيدروكسي -5- كينولينيل)-2 [-
بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون. 'H NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 8.81 (dd, J = 4.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 2
H) 7.64 (s, 1 H) 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1 H) 6.56 - 6.66 (m, 1 H) 6.40 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1 H) 5.78 - 5.87 (m, 1 H) 4.01 (br. s., 2 H) 3.89 (br. s., 2 H) 3.50 - 3.60 (m, 4 H). ’F NMR (376 MHz, CDCl3) 6 — 5 121.33 (s, 1 F). MS (ESL +ve) m/z: 469.1 (M + 1)+. ‏م‎ A . a ‏بيع - َم‎ So ‏ملا المي‎ i
UJ 3% ee =a LL 1 Ld BU DME 4, 1 ‏ل‎ ‎LL i ‏ايه‎ 7- ميثوكسي -5-(4؛ 4 5 5- تترا ميل -1) 3 2- دايوكسا بورولان -2- يل) كين___ولتين ‎.7-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinoline‏ ‏0 1 تم تقليب محلول من 5- برومق > 7= ‎oS fae‏ كينولين ) 407 0 جم ¢ 1 7 1 مللي مول 3 2- ‏4ك 4ك ى ى 5 5- أركتا ميل‎ 4 4 «(OxChem, Wood Dale, IL, USA 2-باي ) 1 3 2- دايوكسا بورولان) ‎-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-‏ 4,44'4'5,5,5,5 0.070 ‏جم‎ 0.051) PdCla(dpph) ‏جم؛ 3.59 مللي مول)؛‎ 0.912) dioxaborolane) مللي مول) 3 وأسيتات بوتاسيوم ) 503 0 جم ¢ 3 1 . 5 مللي مول) في كل ‎SIN‏ ميثيل فورماميد (9 مل) عند 90 درجة مثوية لمدة 1 ساعة ثم عند 100 درجة مئوية لمدة 45 دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام إيثيل أسيتات )100 مل)؛ والغسل باستخدام صوديوم بيكربونات ماثئية؛ مشبعة )2 ‎x‏ 75 مل) .تم فصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق كبريتات الصوديوم غير ‎le‏ » والتركيز في وسط ‎a‏ تم امتصاص المنتج الخام على سيليكا والتتقية عن طريق عمود كروماتوجراف (جل ‎(Ske we‏ 780-0 هبتان/إيثيل 0 أسيتات) للحصول على 7- ميثوكسي -5-(4؛ 4 5 5- تترا ميثيل ‎lm‏ 3 2- .115 (ESI, +ve) m/z: 286.1 (M + 1(+ ‏كينولين.‎ (J -2- ‏دايوكسا بورولان‎ المثال 22 حمض 1 -(5- كلورو ‎lf‏ فلورو -6-(3- هيدروكسي "- 1 "- نافثالينيل)-2؛ 1 0 بنزو ثيازول -3- يل)-4-(2- بروبينويل)-2- بيبرازين كريوكسيليك ‎1-(5-chloro-7-fluoro-‏ ‎6-(3-hydroxy-1-naphthalenyl)-2,1-benzothiazol-3-yl)-4-(2-propenoyl)-2- ~~ 25‏ piperazinecarboxylic acid
8 1 م ل ب ~= ‎Mo A‏ ‎Sty‏ د لقم دي فأ اين ‎SS‏ بس يط 8 ‎A 4 A JS ae TT TT‏ 3 3 1 5 ب ‎at FH) LY‏ ) = م ل ب 5 3 ‎he rl Ny‏ م ‎Eg lg,‏ ‎F ©‏ ل ‎i‏ ‎és GH‏ إلى محلول من ميثيل 4- أكريلويل -1-(5- كلورو -7- فلورو -6-(3- هيدروكسي نافثالين -1- يل) بنزو [م] أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -2- كربوكسيلات (المثال 3-7 0.022 جم 0.042 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (إيشانول (1: 1؛ 6 ‎(d=‏ ‏5 عند 0 درجة مئوية تمت إضافة هيدروكسيد صوديوم ‎(NaOH) sodium hydroxide‏ )5 ع مائي؛ 1.0 مل؛ 5.0 ‎(AL‏ مول)؛ وتم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة مئوية لمدة 5 دقائق . تم تحميض ‎Je tall‏ باستخدام 5 جح حمض هيدروكلوريك عند 0 درجة ‎de‏ ‏والاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات»؛ والتنقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الضغط للحصول على حمض 1 -) 5- كلورو - 7- فلكورو -6-( 3- هيدروكسي ‎-"٠| 1 -"٠|‏ 0 تافتلينيل)-2؛ 1- بنزو فيازول -3- يل)-4-(2- بروبينويل)-2- بيبرازين كريوكسيليك. ‎m/z (ESL, +ve) 512.0 (M+H)*‏ ‎(m, 1 H) 3.52 - 3.87 (m, 3 H)‏ 3.28 - 3.14 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-de)‏ ‎(m, 2 H) 5.15 - 523 (m, 1 H) 5.77 - 5.83 (m, 1 H) 6.13 - 6.24 (m, 1‏ 5.03 - 4.15 ‎H) 6.86 (br. s., 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 3 H) 7.38 - 7.49 (m, 1‏ ‎H) 7.76 - 7.84 (m, 1 H) 8.07 - 8.13 (m, 1 H) 9.98 (br. s., 1 H) 1342 (br. 5, 1 5‏ ‎H).‏ ‎Jud‏ 23 1-(4-(5- كلورو -6-(5- سيكلو بروبييل -111- إندازول -4- يل)-7- فلورو 27 1- بنزو ‎Jeb‏ -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون ‎1-(4-(5-chloro-6-(5-‏ ‎cyclopropyl-1H-indazol-4-yl)-7-fluoro-2,1-benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)- 0‏ ‎2-propen-1-one‏ ‏ما ‏. ‏5 ‎cl‏ ‎=N‏ = ا ‎F‏
بروييل -111- إندازول -4- يل) بورونيك ‎(5-cyclopropyl-1H-indazol-4-yl)boronic‏ ‏0 (انظر ‎Gla‏ أدناه) في الخطوة 7( ومع إلغاء الخطوة ‎m/z (BSI, +4ve) .3-8‏ ‎(M+H)*‏ 482.0. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 12.92 - 13.19 (1 H, m), 8.02 - 821 (1 H, m), 5‏ ‎H, m), 7.02 - 7.09 (1 H, m), 6.80 - 6.93 (1 H, m), 6.15 - 6.25 (1‏ 2( 7.60 - 7.47 - 1.55 ,ل ‎m), 5.71 - 5.82 (1 H, m), 3.80 - 3.96 (4 H, m), 3.60 - 3.72 (4 H,‏ .ل ‎H, m), 0.72 - 0.79 (2 H, m), 0.58 - 0.71 (2 H, m).‏ 1( 1.74 حمض (5- سيكلو بروييل -111- إندازول -4- يل) بورونيك ‎(5-cyclopropyl-1H-‏ ‎indazol-4-yl)boronic acid 0‏ ‎OH‏ ‎Ry Ea 8 .‏ 5 ص ‎Ex‏ ‎Ah wl "0 x A ra EER > 1" 2‏ رخص ‎or. ym‏ م ‎F = ee 1 7711 a A= F gy‏ تاكس + + سول 0 ‎EF ~~ Do Ms‏ ‎A 2Y.
CPME + 3d‏ ‎a J +o a. sf <7‏ با ج ساح قلي ايا ا 0 ات ‎TY‏ الى ا شط ار اللي 000 السشايت ‎ee De meee” TY‏ الخطرة 2 ‎T Eglin‏ الخطوة 1: 2- برومو -1- سيكلو بروييل -4- فلورو بنزين ‎2-bromo-1-‏ ‎.cyclopropyl-4-fluorobenzene‏ إلى دورق مستدير القاع سعة 2 لتر عند درجة الحرارة المحيطة تمت إضافة 2- برومو -4- فلورو -1 - يودو بنزين ‎2-bromo-4-‏ ‎<a 22) fluoro-1-iodobenzene 5‏ 73.1 مللي مول) وحمض سيكلو ‎den‏ بورونيك ‎le 146 «oa 12.6(‏ مول) في سيكلو بنتيل ميثيل إيثر (1.1 لتر). تمت إضافة كريبونات الصوديوم )2 موؤلار ماثي؛ 183 مل) ¢ وتم نزع غاز التفاعل باستخدام غاز التنيبتروجين ‎(N2) nitrogen‏ لمدة 20 دقيقة. تمت إضافة تتراكيس )8.45 جم 7.31 ‎Ale‏ مول)؛ وتم نزع غاز التفاعل مرة أخرى باستخدام ‎Sle‏ النيتروجين لمدة 20 دقيقة. ثم 130 درجة ‎ge‏ لمدة 40 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة والترشيح خلال طبقة ‎Jilly ‘ cub‏ باستخد ام د اي ‎J‏ إيقر )0 20 مل ( . إلى ناتج
الترشيح تمت إضافة الماء (500 مل)؛ وتم فصل الطبقة العضوية. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام داي إيثيل إيشر (2 ‎X‏ 300 مل)؛ وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتبخير تحت ضغط منخفض. تم امتصاص المادة الخام على سدادة من جل سيليكا والتنقية بكروماتوجراف (جل ‎(Seas‏ 7100 إيثر بترولي ‎(petroleum ether‏ للحصول على 2- برومو -1- سيكلو بروبيل -4- فلورو بنزين. 214/216 ‎GC-MS m/z:‏ ‎(m, 1H), 6.95 (dt, J = 7.0, 1.5 Hz.‏ 7.23 — 736ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl)‏ ‎2H), 2.09 (ddd, J = 13.8, 8.5, 5.4 Hz, 1H), 1.12 — 0.88 (m, 2H), 0.76 — 0.50 (m,‏ ‎2H).‏ ‏0 الخطوة 2: 2- برومو -3- سيكلو بروييل -6- فلورو بنزالدهيد ‎2-bromo-3-‏ ‎.cyclopropyl-6-fluorobenzaldehyde‏ إلى دورق سعة 500 مل مستدير القاع تمت إضافة 2- برومو -1- سيكلو برويل -4- فلورو بنزين (6.5 ‎(an‏ 30.2 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )130 ‎(de‏ تحت جو من النيتروجين. تمت إضافة ال دي أيه ‎LDA‏ (18.1 مل؛ 36.3 مللي ‎«Jon‏ 2 مولار في تترا هيدرو فيوران؛ 1.2 مكافئ) 5 بالتقطير عند -78 درجة مئوية (حفظ درجة الحرارة الداخلية بين -65 درجة مئوية إلى -70 درجة مثوية)ء وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 1 ساعة. ثم تمت إضافة ‎GIN N‏ ميقيل فورماميد (6 مل) بالتقطير إلى خليط التفاعل (حفظ درجة الحرارة الداخلية بين - 5 درجة مئوية إلى -70 درجة ‎(Asie‏ وتم تقليب التفاعل لمدة إضافية 3 ساعات عند -78 درجة مثئوية. تم إخماد التفاعل باستخدام محلول كلوريد أمونيوم مائي مشبع )100 0 مل) ويبطء التدفئة إلى درجة الحرارة المحيطة. تم تخفيف الخليط باستخدام داي إيثيل إيثر )200 مل)؛ وتم فصل الطبقة العضوية والغسل باستخدام محلول براين (2 ‎x‏ 50 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات الصوديوم غير مائي والتبخير تحت ضغط منخفض. تم امتصاص المادة الخام على سدادة من جل سيليكا ‎Ally‏ ‏بكروماتوجراف (جل ‎(Shu‏ 72-0 إيثيل أسيتات/ هكسان) للحصول على 2- برومو - 5 3- سيكلو بروبيل -6- فلورو بنزالا هيد. 242 ‎GC-MS m/z:‏ ‎J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 1H),‏ ) 1043 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl)‏ ‎(t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.15 (td, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 1.17 — 0.94 (m, 2H),‏ 7.06 ‎(m, 2H).‏ 0.52 — 0.78
الخطوة 3: 4- برومو -5- سيكلو بروبيل -111- إندازول ‎4-bromo-5-cyclopropyl-‏ ‏111200208 إلى أنبوب محكم سعة 100 مل تمت إضافة 2- برومو -3- سيكلو بروييل -6- فلورو بنزالدهيد (4 ‎can‏ 16.5 مللي مول) وهيدرازين هيدرات )4.0 مل؛ ‎ls 82‏ مول) في إيثيلين جليكول )40 مل). تم تقليب التفاعل ‎saad‏ 2 ساعة عند 90 درجة مئوية ‎dang‏ ذلك التسخين إلى 150 درجة مثوية لمدة 16 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة»؛ وإضافة ماء مبرد بالثلج )40 مل) وإيثيل أسيتات (50 مل). تم فصل الطبقة العضوية وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام إيثيل أسيتات )2 ‎x‏ 40 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة بالماء )2 ‎x‏ 40 مل) ومحلول براين )40 مل)؛ والتجفيف فوق كبريتات صوديوم مائية غير مائية؛ والتركيز في 0 وسط مفرّغ. تم امتصاص المادة الخام على سدادة من جل سيليكا والتتقية بكروماتوجراف (جل سيليكاء 720-0 إيثيل أسيتات/ هكسان) للحصول على 4- برومو -5- سيكلو ‎dag‏ -111- إندازول. تمت تنقية المركب بواسطة كروماتوجراف سائلة تحضيري بطور عكسي ‎X 150 Cis : YMC)‏ 20 مم؛ 5 ميكرو متر؛ الطور المتحرك: 70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك في الماء وأسيتونيتريل؛ معدل التدفق: 15 ‎[da‏ دقيقة) للحصول على 5 مركب نقي. ‎MS‏ (أيون ‎EST‏ موجب) ‎‘m/z: 237/239.0 M+1)‏ ‎(s, 1H), 7.97 (s, 1H), 746 (d, J = 8.6‏ 1331 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.21 (tt, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 1.24 — 0.87 (m,‏ ‎2H), 0.93 — 0.33 (m, 2H).‏ الخطوة 4: حمض 5- سيكلو بروبيل -111- إندازول -4- يل) بورونيك -5 ‎.cyclopropyl-1H-indazol-4-yl)boronic acid ~~ 20‏ إلى دورق مستدير القاع سعة 100 مل تمت إضافة 4- برومو -5- سيكلو بروييل -111- إندازول (0.62 جم؛ 2.6 مللي مول) وبيس (بيناكولاتو) داي بورون )0.996 جم؛ 3.92 مللي مول) في 1 4- دايوكسان (25 مل)؛ تمت إضافة أسيتات بوتاسيوم (0.77 جم» 7.84 مللي ‎(doe‏ وتم نزع غاز خليط التفاعل باستخدام غاز النيتروجين لمدة 10 دقائق. تمت إضافة فاتض 5 00(0م000:0. داي كلورو ميثان (0.213 ‎an‏ 0.261 مللي مول) إلى خليط التفاعل؛ تم نزع غاز خليط التفاعل مرة أخرى باستخدام غاز النيتروجين لمدة 10 دقائق ثم التسخين إلى 100 درجة ‎dosha‏ لمدة 16 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة الحرارة
المحيطة؛ والترشيح خلال طبقة سيليت؛ والغسل باستخدام إيثيل أسيتات (50 مل). تم تركيز ناتج الترشيح في ‎bug‏ مفزغ؛ وتم امتصاص المادة الخام على سدادة من جل سيليكا والتتقية بكروماتوجراف ‎Ja)‏ سيليكاء 750-0 ‎Ji)‏ أسيتات/ هكسان). تم تنقية المركب مرة أخرى بواسطة كروماتوجراف سائلة تحضيري بطور عكسي (عمود ‎tGrace‏ ‏5 70-0 / أسيتونيتريل / الماء ( للحصول على حمض 5- سيكلو ‎Jn‏ -11]- إندازول -4- يل) بورونيك. ‎MS‏ (أيون ‎ESI‏ موجب) ‎m/z: 285.2 (M+1)‏ ‎(s, 1H), 8.13 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 7.50‏ 12.88 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 1.38 (d,‏ ‎J =1.4 Hz, 12H), 1.07 - 0.85 (m, 2H), 0.75 — 0.48 (m, 2H).‏ 10 المثال 24 1-(4-(5- كلورو -7- )3 -6-(3-(ميثيل أمينو)-1- أيزو كينولينيل)-2؛ 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون ‎1-(4-(5-Chloro-7-‏ ‎fluoro-6-(3-(methylamino)- 1-isoquinolinyl)-2,1-benzothiazol-3-yl)-1-‏ ‎piperazinyl)-2-propen-1-one‏ ‎١‏ ‎Bac, H Bay”‏ ‎Her, Ay Mon‏ ‎A . { X‏ 3 4 § ‎bg CPE] THE, 7, ~ “ dot na gy‏ ‎Beare eta‏ عي اا ‎Araya ETN‏ مصاع ‎Ye vO BERGE‏ ‎i‏ [ 1 7 = غرييوه قاف 1 ‎Pl i‏ 7 5 هاا زر ‎or‏ مي الاك ‎wy fF FY HES‏ اليم ‎WEN Shs‏ ‎F 8 Pp‏ أب 8 ‎F Ly * oh F‏ ‎CLs on ) A A Hi I‏ ‎ma a‏ 5 * مر عار الخطوة ‎١‏ الموكب الوسيط تآ 1 & الخطوة 1: 1-(5- كلورو -7- فلورو -3-(بيبرازين -1- يل) بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول - 6-يل) -17- ‎J fie‏ أيزو كينولين -3- أمين ‎1-(5-Chloro-7-fluoro-3-(piperazin-1-‏ ‎.yl)benzo[c]isothiazol-6-yl)-N-methylisoquinolin-3-amine‏ إللسى محل ول من تيرت- بيوتيل 4-(6- برومو -5- كلورو -7- فلورو بنزو ‎[eo]‏ أيزو ثيازول -3- ‎(d=‏ ‏20 بيبرازين -1- كريبوكسيلات (المركب الوسيط ‎<D‏ 30 مجم « 0.067 مللي مول ( في تترا هيدرو فيوران )0.6 مل) عند 0 درجة مئوية تمت إضافة محلول من أيزو بروبيل ماغنسيوم كلووريد )0 .2 ‎Ys‏ محلول في تترا هيدروفيوران « 0.050 مل « 0.100 مللي مول ( . تم تقليب الخليط لمدة 5 دقائق قبل إضافة زنك كلوريد ) 1.9 مولار محلول في 2- ميثيل تترا هيدرو فيوران» 0.053 ملء 0.100 مللي مول) ¢ وتم تدفئة خليط التفاعل إلى
درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 40 دقيقة. ثم تم نقل خليط التفاعل إلى دورق يحتوي على (2-داي سيكلو هكسيل فوسفينو -2» 6"- داي ميثوكسي باي فينيل) [2-(2- ‎sd‏ -1؛ ‎glo]‏ فينيل)] بالاديوم )1( ‎Glue‏ سلفونات (5.76 مجم؛ 6.66 ميكرو مول) وتيرت- بيوتيل (1- برومو أيزو كينولين -3- يل)(ميثيل) كربامات (24.7 مجم؛ 0.073 مللي مول؛ انظر مخلّق أدناه) والتسخين إلى 70 درجة ‎Asie‏ طوال الليل. تم تخفيف التفاعل الخام باستخدام كلوريد أمونيوم ‎(NH4Cl) ammonium chloride‏ = مشبع (50 مل) وإيثيل أسيتات )50 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق كبريتات الصوديوم» والترشيح, والتركيز . التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف جل سيليكا بتصفية باستخدام 720-6 ميثانول في داي كلورو ميان للحصول على 1-(5- كلورو 0 -7- فلورو -3-(بيبرازين -1- يل) بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -6- ‎“Ne (ds‏ ميثيل أيزو كينولين -3- أمينء ‎.m/z (ESI, +ve) 428.1 (M+H)*‏ تخليق تيرت- بيوتيل (1- برومو أيزو كينولين -3- يل)(ميفيل) كريامات ‎erbutyl‏ ‎:(1-bromoisoquinolin-3-yl)(methyl)carbamate‏ إلى محلول من 1- برومو أيزو كينولين -3- أمين ‎1-bromoisoquinolin-3-amine‏ (200 مجم 0.6897 مللي مولء ‎(Maybridge Chemical Co.< Altrincham, UK 5‏ في تترا هيدرو فيوران (5 ‎(dw‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة صوديوم بيس (تراي ميثيل سيليل) أميد (1 مولار من محلول في تترا هيدرو فيوران» 1.79 ‎«Je‏ 1.79 مللي مول). تم تقليب الخليط لمدة 10 دقائق قبل إضافة محلول من تيرت- بيوتيل أوكسي كريونيل - أنهيدريد (0.208 ‎(Je‏ ‏7 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (1 مل). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 5 دقائق 0 قبل التخفيف باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع )50 مل) ‎dls‏ أسيتات (50 مل). تم فصل الطبقة العضوية» والتجفيف فوق كبريتات الصوديوم» والترشيح والتركيز. التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف جل سيليكا بتصفية باستخدام 720-0 إيثيل أسيتات في هبتان للحصول على تيرت- بيوتيل (1- برومو أيزو كينولين -3- يل) كريامات. ‏ علد ‎(ESL +ve) 345.0 (M+Na)*‏ 5 إلى محلول من تيرت- بيوتيل (1- برومو أيزو كينولين -3- يل) كربامات )140 مجم؛ 3 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (3 مل) عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة
هيدريد صوديوم )760 ‎CH die‏ في زيت معدني؛ 52 22 مجم؛ 0.563 مللي مول) . تم تقليب الخليط لمدة 15 دقيقة قبل إضافة ميثيل ‎Lag‏ (033. 0 ملء 0.520 مللي مول) . وإيثيل أسيتات (50 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق كبريتات الصوديوم؛ والترشيح ¢ والتركيز ‎٠‏ التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف جل سيليكا ‎daly‏ باستخد ام 0- 0 إيثيل أسيتات في هبتان للحصول على تيرت- بيوتيل (1- برومو أيزو كينولين - 3- يل)(ميثيل) كربامات. ‎NMR (400 MHz,‏ 11 !ميثانول ‎(d, J = 8.61 Hz, 1H), 7.88-7.95 (m, 2H),‏ 8.25 5 (4- ‎(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.54 (s, 9H). m/z‏ 7.79 ‎(ESI, +ve) 359.1 (M+H)*. 0‏ الخطوة 1:2 -(4-( 5- كلورو -7= فلورو -6-( 3 (ميثيل أمينو) -1- أيزو كينولينيل)-2؛ 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون -4)-1 ‎(5-Chloro-7-fluoro-6-(3-(methylamino)-1-isoquinolinyl)-2,1-benzothiazol-3-‏ ‎.yl)-1-piperazinyl)-2-propen-1-one‏ إجراء مناظر للطريقة 1؛ الخطوة 2-8. تمت 5 1 التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف جل سيليكا بتصفية باستخد ام 14-0 7 ‎Jali‏ في داي كلورو ميثان على مدار 5 1 دقيقة. ‎-d4) 5 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (1, Ji 17 NMR (400 MHz,‏ ‎J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72-6.84‏ ‎(m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.15-6.28 (m, 1H), 5.68-5.81 (m, 1H), 3.87-3.97 (m,‏ ‎4H), 3.63 (m, 4H), 2.90 (s, 3H). m/z (ESI, +ve) 482.0 (M+H)*. 0‏ ‎Judd‏ 25 1-(4-(6-(3- أمينو -1- أيزو كينولينيل)-5- كلورو -7- فلورو -2؛ 1- بنزو تيبازول -3- يل)-1- بيبرازبنيل)-2- بروبمان-1- أون ‎1-(4-(6-(3-Amino-1-‏ ‎isoquinolinyl)-5-chloro-7-fluoro-2,1-benzothiazol-3-yl)- 1-piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one 5‏
‎Bog, es, ond‏ ‎Noy Sy TS‏ ‎Nd 0‏ 8 : فيا ‎PRA THE‏ ليا ‎See‏ تييع ‎Aur Tre ™ STN et‏ مج ‎Lig oS BEINN‏ ‎WL Tey NAS FILO)‏ ب أ مل 0 ‎Lo yy‏ ل ‎nd‏ + مشي ا ‎es‏ ارتب ‎Srp‏ © الخطوة 1: تيرت- بيوتيل 4-(6-(3-((تيرت- بيوتوكسي كربونيل) أمينو) أيزو كينولين -1- يل)-5- كلورو -7- فظلورو بنزو ‎fe]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات ‎tert-Butyl 4-(6-(3-((zert-butoxycarbonyl)amino)isoquinolin-1-yl)-‏ ‎.5-chloro-7-fluorobenzo[clisothiazol-3-yl)piperazine-1-carboxylate 5‏ إجراء مناظر للمثال 25 الخطوة 1؛ باستخدام محلول من 1.3 مول من أيزو بروبيل ماغنسيوم ليقيوم ‎isopropylmagnesium lithium chloride‏ كلوريد في تترا هيدرو فيوران بدلا من محلول أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد وبيس (2- ميثيل -2- بروبانيل) (1- برومو -3- أيزو كينولينيل)-2- إيميدو داي كربونات (مخلّق أدناه) ‎Ya‏ من تيرت- 0 بيوتيل (1- برومو أيزو كينولين -3- يل)(ميثيل) كربامات. 614.2 وج ‎m/z (ESL,‏ (0171. تخليق بيس (2- ميثيل -2- بروباتيل) (1- برومو -3- أيزو كينولينيل)-2- إيميدو داي كريونات ‎bis(2-methyl-2-propanyl) (1-bromo-3-isoquinolinyl)-2-‏ 10110001010006: إلى محلول من 1- برومو أيزو كينولين -3- أمين (1.0 جم؛ 4.48 مول؛ ‎sMaybridge Chemical Co.‏ آنآ ‎(Altrincham,‏ داي كلورو ميثان (50 ‎(Je‏ عند 0 درجة مئوية تمت إضافة تيرت- بيوتيل أوكسي كريونيل - أنهيدريد (3.12 مل»؛ 13.45 مللي مول) و4-داي ميقيل ‎snd‏ بيريدين )0.055 جم؛ 8 مللي مول). تم تدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب طوال الليل. بعد ذلك تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع (100 مل) وداي 0 كلورو ميان )50 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق كبريتات الصوديوم؛ والترشيح, والتركيز. التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف جل سيليكا بتصفية باستخدام 0- 0 إيثيل أسيتات في هبتان على مدار 15 دقيقة للحصول على بيس (2- ميثيل -2-
‎(lig‏ (1- برومو -3- أيزو كينولينيل)-2- إيميدو داي كريونات. ‎NMR (400 MHz,‏ 11اميثانول ‎(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz,‏ 8.36 5 (4- ‎1H), 7.77-7.92 (m, 3H), 1.44 (s, 18H). m/z (ESI, +ve) 267.0 (M+H)".‏ الخطوة 2: 1-(4-(6-(3- أمينو -1- أيزو كينولينيل)-5- كلورو -7= فلورو -2 1- بنزو ‎dob‏ -3- يل)-1- بيبرازبنيل)-2- بروبان-1- أون ‎1-(4-(6-(3-Amino-‏ ‎1-isoquinolinyl)-5-chloro-7-fluoro-2,1-benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-2-‏ ‎.propen-1-one‏ إجراء مناظر للطريقة 1؛ الخطوات 1-5 2-845 باستخدام حمض تراي فلورو أسيتيك في داي كلورو ‎line‏ بدلاً من 4 مولار حمض هيدروكلوريك في دايوكسان/ ميثانول في الخطوة 1-8. تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف جل 0 1 سيليكا ‎dae aly‏ باستخد ام 12-0 7 ‎Jeli‏ في د اي كلورو ميثان . ثم تم تعريض هذه المادة إلى ‎di‏ كروماتوجراف مائع فوق الحرج ؛ عمود د ايول )2 21 ‎x‏ 250 مم 5 ميكرو متر) باستخدام 717 (20 مللي مولار أمونيا في ميثانول) في ثاني أكسيد الكريون فوق الحرج (كان معدل التدفق الإجمالي 7 جم دقيقة) للحصول على 1 -(4-(6-(3- أمينو -1- أيزو كينولينيل)-5- كلورو -7- فلورو 27 ‎m1‏ بنزو فيازول -3- يل)- 5 1- بيبرازينيل)-2- برويان-1- أون. ‎NMR (400 MHz,‏ 11لميثانول ‎(s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (t,‏ 7.85 5 (4- ‎J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 85 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (s,‏ ‎1H), 6.71 (dd, J = 10.8, 16.8 Hz, 1H), 6.2 (dd, J = 1.5, 16.8 Hz, 1H), 5.70 (dd,‏ ‎J = 15, 10.8 Hz, 1H), 3.82-3.93 (m, 4H), 3.50-3.66 (m, 4H). m/z (ESI, +ve)‏ ‎(M+H)*. 0‏ 468.0 ‎Jud‏ 26 1-(4-(6-(2- أمينو -4- كينولينيل)-5- كلورو -7- فلورو =2 1- بنزو ‎Joi‏ ‏-3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- برومان-1- أون ‎1-(4-(6-(2-Amino-4-quinolinyl)-5-‏ ‎chloro-7-fluoro-2,1-benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-2-propen-1-one‏
ركان لوي , ‎far, A I‏ ل ‎Be,‏ عل اا 13 { ‎I‏ ¢ ‎A‏ . “لاسا داي-بيوتيل ‎pnd‏ تتراقيس . “يسا ‎WE py 35a NE Snug,‏ الخطوة ؟ ‎F‏ الخطرة + 1 المركب الوسيط ‎Dt‏ ‏4 ‎Bot, Ding”‏ ‎TAS 3‏ 2 لم مم ‎i : wa‏ ‎BY TES, IA.
Famed } He‏ في 3 (؟) لوث كود فيا ليا ب" 8 ا لي صا 2 3 را ال ا 3 ‎to Ae‏ ل م تخد سس قر اا ل اما ’ ‎TY TT‏ ~ تي ‎FoR oN gn‏ مي الخطوة * ‎Y‏ ‏رض << ‎Bue,‏ ‏الخطوة 1: تيرت- بيوتيل 4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(تراي بيوتيل ستاننيل) بنزو ‎[e]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات ‎tert-Butyl 4-(5-chloro-7-‏ ‎fluoro-6-(tributylstannyl)benzo[c]isothiazol-3-yl)piperazine-1-carboxylate‏ ‏5 تم تسخين محلول من تيرت- بيوتيل 4-(6- برومو -5- كلورو -7- فلورو بنزو ‎[e]‏ ‏أيزو تيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات (المركب الوسيط » 320 مجم؛ 0.710 مللي مول)ء 1 1+ 1+ 2 2 2-هكسا بيوتيل داي ستائنان -1,1,1,2,2,2 ‎hexabutyldistannane‏ )824 مجم» 1.420 مللي مول)؛ وتتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم )0( )82 مجي 0.071 ‎Ak‏ مول ‎NewburyPort,‏ .عم ‎Strem Chemicals‏ ‎(MA, USA 0‏ في ‎(gI-N N‏ ميثيل أسيتاميد )5 مل) في دورق محكم في الميكروويف عند 160 درجة مئوية لمدة 40 دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام بيكريونات الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق كبريتات الصوديوم ‘ والترشيح؛ والتركيز. التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف جل سيليكا بتصفية باستخد ام 30-0 7 ‎J‏ أسيتات في هبتان للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(5- كلورو -7- فلورو -6-(تراي بيوتيل ستاننيل) بنزو ‎[e]‏ أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات. 6622 + ‎m/z (ESL,‏ ‎-(M+H)*‏ ‏الخطوة 2: 2- ميثيل -2- بروبانيل 4-(6-(2-(بيس (((2- ميثيل -2- بروباتيل)
أوكسي) كربونيل) أمينو)-4- كينولينيل)-5- كلورو -7- فلورو 2 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازين كربوكسيلات ‎2-Methyl-2-propanyl 4-(6-(2-(bis(((2-methyl-‏ ‎2-propanyl)oxy)carbonyl)amino)-4-quinolinyl)-5-chloro-7-fluoro-2,1-‏ ‎.benzothiazol-3-yl)-1-piperazinecarboxylate‏ تم تسخين محلول من داي- تيرت- بيوتيل (4- برومو كينولين -2- يل)-2- إيميدو داي كربونات )19.2 مجم؛ 5 مللي ‎se‏ محضر بطريقة مناظرة لبيس (2- ميثيل -2- برويانيل) (1- برومو -3- أيزو كينولينيل)-2- إيميدو داي كربونات في المثال 26 باستخدام 4- برومو كينولين -2- أمين ‎(Ark Pharm Inc.
Arlington Heights, IL, USA)‏ على هيئة مادة ‎daly‏ تيرت- بيوتيل 4-(5- كلورو -7- فلورو -6- (تراي بيوتيل ستائنيل) بنزو ‎fo]‏ ‏0 أيزو ثيازول -3- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات (20 مجم؛ 0.030 مللي مول)؛ تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم )0( (6.99 مجم؛ 6.05 ميكرو مول؛ ‎Strem‏ ‎Inc., NewburyPort, MA, USA‏ قلمعنصعط)؛ يوديد نحاس ‎(I)‏ )1.153 مجم؛ 6.05 ميكرو مول) وسيزيوم فلوريد )13.79 مجم؛ 0.091 مللي مول) في ‎GN ON‏ ميثيل فورماميد (0.5 مل) في دورق محكم عند 60 درجة مثوية لمدة 30 دقيقة. تم تخفيف 5 التفاعل الخام باستخدام بيكربونات صوديوم مائي مشبع (50 مل) وإيثيل أسيتات )100 مل). تم فصل الطبقة العضوية» والتجفيف فوق كبريتات الصوديوم» والترشيح؛ والتركيز. التتقية بواسطة عمود كروماتوجراف جل سيليكا بتصفية باستخدام 750-0 إيثيل أسيتات في هبتان للحصول على 2- ميثيل -2- بروبائيل 4-(6-(2- (بيس (((2- ‎Unde‏ -2- بروبانيل) أوكسي) كريونيل) أمينو)-4- كينولينيل)-5- كلورو -7- فلورو -2؛ [- 0 بنزو تيازول -3- يل)-1- بيبرازين كريوكسيلات. ‎m/z (ESL, +ve) 714.2 M+H)*‏ الخطوة 3: 1-(4-(6-(2- أمينو -4- كينولينيل)-5- كلورو -7- فلورو -2؛ 1- بنزو ثيازول -3- يل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان -1- أون ‎1-(4-(6-2-amino-4-‏ ‎quinolinyl)-5-chloro-7-fluoro-2,1-benzothiazol-3-yl)- 1-piperazinyl)-2-propen-‏ ‎.1-one‏ إجراء مناظر للطريقة 1؛ الخطوات 1-8 2-85 باستخدام حمض تراي 5 فلورو أسيتيك في داي كلورو ميشان ‎Ge Vay‏ 4 مولار حمض هيدروكلوريك في دايوكسان/ ميثانول في الخطوة 1-8. ‎NMR (400 MHz,‏ 11اميثانول-7.42 ‎(s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H),‏ 7.90 5 (4-
7.49 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67- 6.81 (m, 2H), 6.19 (dd, J = 1.8, 16.6 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 3.87-3.93 (m, 4H), 3.56-3.66 (m, 4H). m/z (ESI, +ve) 468.0 (M+H)". 27 ‏المثال‎ ‏فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-2- ميثيل -5-(2-(2- بروبانيل)‎ -2(-3(-4(-1 5 1- ‏فينيل) بيريدو ]2 1-3] بيريدازين -8- يل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون‎ (4-(3-(2-Fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-methyl-5-(2-(2- propanyl)phenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl)-1-piperazinyl)-2-propen-1-one 2 3 ‏لحري‎ 4 8 £3 3 5 Bay ¢ Q ;
RN ‏حت تي“‎ 3 3 ‘ca 8 3 . 1 8 ‏جٍ‎ ‏ولاس‎ : Jaa es Ne, ‏بر ين‎ 8] Frei, NE EN Hy WEN My § 1 ‏عه 1 1 يه | 0 ابد ا 1 ايت‎ ¥ i ‏ال ساق 0 لاض ركسي‎ Lo Hehe ‏لامك‎ Ng Sh eS eg & oo ‏ب 1 :8 د & ل‎ 1 § 8 ‏جاع‎ 8 2 she ‏يه‎ 3 ١ ‏الخطرة ¥ الخطرة * القطرة‎
Ey 2 0 ‏م‎ ‎a 1 ‏من تا‎ we : 5
POC 5 ‏هما‎ Ceiba T Po 2 labs Wa EAE § + ‏اا‎ + .
CEs N ANG HE TE 0 Halt N 20 — ‏الا‎ TT a_i ‏الهم‎ aH aE ‏بيد بال ل 0156 ارد‎ PDS : Y at Ny : Farad 3 Ys 1 ‏كع ان‎ Lt > ER “Y 3 ‏الخطوة + الخطتية 2 رجي‎ ! : ‏لخطوة الخطرة‎ Le 8 ‏ل‎ - ‏ل ممق‎ 1 1 J Fe
Tie Mati THE ‏ع‎ UF oT ROR rH [ ] Ni INE ‘ femme SEY i, 1 WH ‏ا‎ A
Ny BRQBERET 435( ‏وخ‎ Phos Fd 533 vo 2 EN Ar WE A Madr Np ae F TEA, TEM *£ 1 ] ‏لاحت‎ id ; ‏الل‎ ١ 0! ‏الس 3+ ل‎
Nagios, ‏ارد‎ gin, DMEF eld Bette Ny Bp 1 1 ‏يا اف‎ |. At . ; I R J en, TN EA Ng N HEY ‏تي‎ ‎Ld vast ] | Kaas ‏جا‎ ‎Rp Pa Ha Ne 4 ‏الخطوة‎ ‏له‎ ‎8 I 0 8 ~ ( Ni 3 ‏أي‎ Bed yp poy ‏كلورت اكوطويل ام‎ NY F
TY Po ]
PAN aos ; ny MY
AA pir a = “EY He
WJ baer 6.7- ‏بيريدازين -5؛ 8-داييون‎ [d=3 2] ‏الخطوة 6:1 7- داي هيدرو بيريدو‎ 0 ‏تمت إضافة هيدرازين )1.26 مسلء؛‎ .Dihydropyrido[2,3-d]pyridazine-5,8-dione
2 مالي مول) إلى محلول ‎fie‏ من 2؛ 3- بيريدين داي 5 ‎le‏ أنهيدريد (4.00 جم؛ 26.8 مللي مول) في إيثانول )100 مل). تم إرجاع خليط التفاعل لمدة 16 ساعة قبل التبريد إلى درجة ‎pha‏ الغرفة والتركيز في وسط مفرّغ للحصول على خام 6؛ 7- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريدازين -5؛ 8-داييون حيث تم الاستخدام ‎Bale‏ ‏5 في الخطوة التالية. 164.1 ‎(EST) MH:‏ 01/2. الخطوة 2: 5 8- ‎(gla‏ كلورو بيريدو ]2 ‎[d=3‏ بيريدازين ‎5.8-Dichloropyrido[2,3-‏ ‏عصنه0[07:10. تمت إضافة بيريدين (4.57 ‎«d=‏ 53.7 مللي مول) إلى خليط من خام 6 - داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريدازين -5» 8-داييون (4.38 جم؛ 26.8 مللي مول) في فوسفور ‎(Vv)‏ أوكسي كلوريد ‎phosphorus(v) oxychloride‏ )20.1 مل؛ 215 0 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند 100 درجة مئوية لمدة 2 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل والصب ببطء في الماء المقلّب بسرعة )250 مل) عند ~10 درجة ‎Asie‏ تم تقليب المعلق المائي لمدة 15 دقيقة قبل الاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات (250 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين )200 مل)» والتجفيف فوق ‎Lin‏ مغنسيوم؛ والترشيح, والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 0 إلى 7100 إيثيل أسيتات في هبتان) للحصول على 5( 8- داي كلورو بيريدو ]2 1-3] بيريدازين. ‎NMR (400 MHz,‏ 1لكلوروفررم ‎H, dd, J = 430, 1.56 Hz) 8.65 )1 H,‏ 1( 941 8 0- ‎dd, J = 8.41, 1.56 Hz) 8.02 (1 H, dd, J = 8.41, 4.30 Hz). m/z (ESI) M+H:‏ .200.0 0 الخطوة 3:3 5- داي كلورو بيريدو ]2 1-3] بيريدازين ‎—(H7)8~=‏ أون 35 8- ‎gh‏ ‏كلورو ‎(phy [d=3 2] gym‏ -16(5)- أون ‎3,5-Dichloropyrido[2.3-‏ ‎.d]pyridazin-8(7H)-one and 3,8-dichloropyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-one‏ تمت إضافة ‎-N‏ كلورو سكسينيميد )1268 مجم 9.50 مللي ‎TCI America, «Js‏ ‎(Portland, OR, USA‏ محلول مقلّب من 5؛ 8- داي كلورو بيريدو ]2 ‎[d=3‏ ‏5 بيريدازين )950 مجم» 4.75 مللي مول) في حمض أسيتيك (20 مل) وتم تسخين خليط التفاعل إلى 100 درجة مئوية لمدة 16 ساعة. تمت إضافة كمية إضافية من 17- كلورو سكسينيميد )1268 ‎cane‏ 9.50 مللي مول ‎«(TCI America, Portland, OR, USA‏ وتم
تقليب خليط التفاعل عند 100 درجة مئوية لمدة أخرى 4 ساعات. تمت إضافة كمية إضافية من ‎ISN‏ )9 سكسينيميد )634 مجم» 4.75 مللي مولء ‎TCI ~~ America,‏ هونا ‎(Portland, OR,‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة أخرى 4 ساعات. ثم تم تخفيف خليط التفاعل بالماء (75 مل) والاستخلاص ثلاث مرات باستخدام إيثيل أسيتات (100 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين )150 مل)؛ والتجفيف فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سليليكاء 0 إلى 775 إيثيل أسيتات في هبتان) للحصول على خليط أيزومري نطاقي من المركب 3 5- ‎(gla‏ كلورو بيريدو ]2 ‎[d=3‏ بيريدازين -07(8)- أون 35 8- داي كلورو بيريدو ]2 ‎[d=3‏ بيريدازين -116(5)- أون. ‎m/z (ESD)‏ ‎M+H:2159 0‏ الخططوة 4: 3 5 8- ‎gy igh‏ بيريدو ]2 1-3] بيريدازين -3,58 ه0170 [1110110:0097100]2,3-0. تمت إضاقة بيريدين (2.024 مل» 23.79 مللي مول) إلى الخليط الأيزومري ‎ELL‏ من 3 5- داي كلورو بيريدو ]2 1-3] بيريدازين -117(8)- أون 35 8- داي كلورو بيريدو ]2 ‎[d=3‏ بيريدازين -116(5)- أون )2.57 5 جم؛ 11.90 ‎(Ma‏ مول) في أوكسي كلوريد فوسفوري (8.90 مل؛ 95 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند 100 درجة مئوية لمدة 1.5 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل والصب ببطء في الماء المقلّب بسرعة (150 مل) عند ~10 درجة ‎Asie‏ تم تقليبب المعلق المائي لمدة 15 دقيقة قبل الاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات (200 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين (150 ‎(J‏ والتجفيف فوق كبريتات 0 مغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرْغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل ‎Shu‏ 0 إلى 750 إيثيل أسيتات في هبتان) للحصول على 3؛ 5؛ 8- تراي كلورو بيريدو ]2 1-3] بيربدازين. ‎NMR (400 MHz,‏ 11كلوروفورم = ‎-d) 5 9.27 (1 H, d, J = 2.35 Hz) 8.58 )1 H, d, J‏ ‎Hz). m/z (ESI) M+H: 233.9.‏ 2.35 الخطوة 5: تيرت- بيوتيل 3)—4 5- داي كلورو بيريدو ]2 ‎[d-3‏ بيريدازين -8- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎tert-Butyl 4-(3,5-dichloropyrido[2,3-d]pyridazin-8-‏
عتدال 1-700 -171(0106122102. تمت إضافة 1- تيرت- بيوتيل أوكسي كريونيل - بيبرازين )278 ‎le 1.494 one‏ مول) إلى خليط ‎elie‏ من 3؛ 5 8- تراي كلورو بيريدو ]2 1-3] بيريدازين )292 مجم؛ 1.245 مللي مول) وتراي ‎Ji)‏ أمين (0.350 مل؛ 1 مللي مول) في داي ‎Jae‏ سلفوكسيد (5 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات قبل التخفيف باستخدام ‎dil‏ أسيتات (75 ‎(d=‏ ‏والغسل باستخدام بيكريبونات صوديوم مائية مشبعة )75 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين (50 ‎(Ue‏ والتجفيف فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح, والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية ‎(hw Ja)‏ 0 إلى 725 أسيتون في هبتان) للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(3؛ 5- داي كلورو بيريدو ]2 3-
‎ld 0‏ بيريدازين -8- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات؛ أول الأيزومرين النطاقيين للتصفية. ‎NMR (400 MHz,‏ 11'كلوروقورم = ‎-d) 58 9.01 (1 H, d, J = 2.54 Hz) 8.43 (1 H, d, J‏ ‎Hz) 4.04 - 415 4 H, m) 3.64 - 3.70 (4 H, m) 1.50 (9 H, s). m/z (ESI)‏ 2.54
‎M+H: 384.0.‏ الخطوة 16 تيرت- بيوتيل 4-(3- كلورو -5-(2- أيزو بروييل فينيل) بيريدو ]2 3- ‎[d 15‏ بيريدازين -8- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎tert-Butyl 4-(3-chloro-5-(2-‏ ‎ .isopropylphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl)piperazine-1-carboxylate‏ قم خلط تيرت- بيوتيل 4-(3؛ 5- داي كلورو بيريدو ]2 4-3] بيريدازين -8- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات )99 1 مجم؛ 0.518 مللي مول)ء حمض 2- أيزو ‎mg‏ ‏فينيل بورونيك (93 مجم 0.570 ‎Ak‏ مول ‎«(Alfa Aesar, Haver Hill, MA, USA‏ تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم )59.8 مجم 0.052 مللي مولء ‎Strem‏ ‎(Chemicals Inc., NewburyPort, MA, USA‏ وكريونات صوديوم (2 مولار مائي؛ 6 مل؛ 2.072 مللي مول) في 1 4- دايوكسان (4 ‎(Je‏ تحت جو من أرجون. تم تقليب خليط التفاعل عند 40 درجة مثوية لمدة 16 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة ‎Bly a‏ الغرفة» والتخفيف باستخدام إيثيل أسيتات (50 ‎(de‏ والغسل بالماء )40 5 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين )50 مل)؛ والتجفيف فوق كبريتات مغنسيوم والترشيح» والتركيز في وسط ‎fda‏ تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 0 إلى 750 إيثيل أسيتات في هبتان) للحصول على خليط من
المادة البادثة والمنتج المرغوب فيه. تم إعادة تعريض الخليط إلى ظروف التفاعل الأصلية باستخدام كمية أقل من حمض 2- أيزو بروبيل فينيل بورونيك (56 مجم؛ 0.342 مللي مول ‎(Alfa Aesar, Haver Hill, MA, USA‏ تم تقليب الخليط عند 40 درجة مئوية لمدة 16 ساعة. تمت إضافة كمية إضافية من حمض 2= أيزو بروبيل فينيل بورونيك (28 مجم 0.171 ‎Ak‏ مول ‎«(Alfa Aesar, Haver Hill, MA, USA‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة أخرى 6 ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ والتخفيف باستخدام إيثيل أسيتات )50 مل)؛ والغسل بالماء (40 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين (50 مل)؛ والتجفيف فوق كبريتات مغتسيوم؛ والترشيح, والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية ‎a)‏ ‎(Skew 0‏ 0 إلى 750 إيثيل أسيتات في هبتان) للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(3- كلورو -5-(2- أيزو بروبيل فينيل) بيريدو ]2 1-3] بيريدازين -8- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎NMR (400 MHz,‏ 11'كلوروقورم = ‎-d) 8 8.95 (1 H, d, J = 2.35 Hz) 7.72 (1 H, d, J‏ ‎Hz) 7.45 - 753 (2 H, m) 7.26 - 7.33 (1 H, m) 7.16 - 7.21 (1 H, m) 4.04 -‏ 2.54 ‎H, m) 3.66 - 3.73 (4 H, m) 2.67 (1 H, spt, J = 6.75 Hz) 1.48 (9 H, s) 15‏ 4( 4.23 ‎3H, d, J - 6.85 112( 1.03 3H, d, J = 6.85 Hz). m/z (ESI) M+H: 468.2.‏ 1.16 الخطوة 7: تيرت- بيوتيل 4-(3- كلورو -5-(2- أيزو بروييل فينيل)-2- ميثيل بيريدو ]2 1-3] بيريدازين -8- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات -3(-4 ‎tert-Butyl‏ ‎chloro-5-(2-isopropylphenyl)-2-methylpyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl)piperazine-‏ ‎.1-carboxylate 20‏ تمت إضافة ميثيل ليثيوم )1.6 مولار محلول في داي إيثيل إيثرء 0.137 مل؛ 0.219 مللي مول) إلى محلول ‎atic‏ من تيرت- بيوتيل 4-(3- كلورو -5-(2- أيزو بروبيل فينيل) بيريدو ]2 1-3] بيريدازين -8- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات )93 ‎cane‏ 0.199 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (1 مل) عند -78 درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل عند -78 درجة مئوية لمدة 5 دقائق قبل السماح 5 بالتدفثة إلى 0 درجة مثوية والتقليب لمدة 30 دقيقة. تم تبريد خليط التفاعل ليعود إلى - 8 درجة مئوية وإضافة كمية إضافية من ميثيل ليثيوم (1.6 مولار محلول في داي إيثيل إيشر؛ 0.068 مل؛ 0.109 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند -78 درجة مئوية
لمدة 5 دقائق قبل السماح بالتدفئة إلى 0 درجة مئوية والتقليب لمدة أخرى 15 دقيقة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام الماء (20 ‎(J‏ والاستخلاص باستخدام ‎Jif‏ أسيتات )30 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين (20 مل)» والتجفيف فوق كبريتات مغنسيوم» ‎cna filly‏ والتركيز في وسط مفرّغ للحصول على خام تيرت- بيوتيل 4-(3- كلورو -5-(2- أيزو بروييل فينيل)-2- ميثيل ‎d=‏ 2- داي هيدرو بيريدو [2» 1-3] بيريدازين -8- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات. 484.3 ‎m/z (ESD) M+H:‏ تمت إضافة 4 5- داي كلورو -3؛ 6- دايوكسو -1؛ 4- سيكلو هكسا دايين -1؛ 2داي كربو نيتريل )45.0 ‎cone‏ 0.198 مللي ‎(se‏ إلى خليط ‎elie‏ من خام تيرت- بيوتيل 4-(3- كلورو -5-(2- أيزو بروبيل فينيل)-2- ميثيل ‎d=‏ 2- داي هيدرو 0 بيريدو ]2 4-3] بيريدازين -8- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات (96 مجم؛ 0.198 مللي مول) في داي كلورو ميثان (2 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام داي كلورو ميثان (30 مل) والغسل بالماء (20 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح, والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية ‎a)‏ ‎(Sku 5‏ 0 إلى 750 إيثيل أسيتات في هبتان) للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(3- كلورو -5-(2- أيزو بروييل فينيل)-2- ميثيل بيريدو ]2 4-3] بيريدازين -8- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎NMR (400 MHz,‏ 11'كلوروقورم - 7.32 ‎-d) § 7.72 (1 H, s) 7.51 - 7.55 )2 H, m)‏ ‎H, m) 7.22 - 7.27 (1 H, m) 4.08 - 425 (4 H, m) 3.71 - 3.79 (4 H, m)‏ 1( 7.37 ‎H, s) 2.73 (1 H, spt, J = 6.68 Hz) 1.54 (9 H, s) 1.21 3 H, d, J = 685 20‏ 3( 2.87 ‎d, J = 6.85 Hz). m/z (ESI) M+H: 482.1.‏ ل 3 1.07 ‎Hz)‏ ‏الخطوة 8: تيرت- بيوتيل 4-(3-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-5-(2- أيزو بروييل فينيل)-2- ميثيل بيريدو ]2 4-3[ بيريدازين -8- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات - ‎tert-Butyl 4-(3-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-5-(2-isopropylphenyl)-‏ ‎.2-methylpyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl)piperazine-1-carboxylate 5‏ قم خط تيرت- بيوتيل 4-(3- كلورو -5-(2- أيزو بروبيل فينيل)-2- ميثيل بيريدو ]2 4-3] بيريدازين -8- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات )78 ‎cana‏ 0.162 مللي ‎(Jy‏ حمض
(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل) بورونيك )101 مجم 0.647 مللي مول؛ ‎Combi-‏ ‎(Blocks‏ (2-داي سيكلو هكسيل فوسفينو -2» 6- داي ميثوكسي باي فينيل) [2- (2- أمينو ‎I=‏ 1-باي فينيل)] بالاديوم )11( ميشان سلفونات )14.00 مجم؛ 0.016 مللي مول) وكربونات صوديوم (2 مولار مائي» 0.324 ‎Ale 0.647 «Js‏ مول) في 1؛ 2- داي ميثوكسي إيثان (1 مل) تحت جو من أرجون ويعد ذلك التسخين عند 80 درجة ‎dog‏ لمدة 2.5 ساعة. تم تبريد خليط ‎(Jeli‏ والتخفيف باستخدام إيثيل أسيتات (30 مل)؛ والغسل بالماء )25 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين )25 ‎(de‏ والتجفيف فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط ‎Eide‏ تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 0 إلى 750 إيثيل أسيتات في هبتان) 0 للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(3-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-5-(2- أيزو ‎dws‏ فينيل)-2- ميثيل بيريدو ]2 1-3] بيريدازين -8- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات )66 مجم 0.118 ‎Js (Ae‏ 73.1 7 حصليلة). ‎m/z (ESD) M+H:‏ 558.2. الخطوة 9: 3- فلورو -2-(5-(2- أيزو بروييل فينيل)-2- ميثيل -8-(بيبرازين -1- يل) بيريدو ]2 ‎[d=3‏ بيريدازين -3- يل) فيخول ‎3-Fluoro-2-(5-(2-isopropylphenyl)-‏ ‎.2-methyl-8-(piperazin-1-yl)pyrido[2,3-d]pyridazin-3-yl)phenol‏ تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (0.2 ‎(Ae 2.68 «de‏ مول) إلى محلول مقلّب من تيرت- بيوتيل 4-(3-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-5-(2- أيزو بروبيل فينيل)-2- ميثيل بيريدو ]2 1-3] بيريدازين -8- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات )04 مجم؛ ‎AL 0.115 0‏ مول) في داي كلورو ميثان (0.5 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎gla‏ كلورو ميثان )30 مل) والإخماد باستخدام بيكريونات صوديوم مائية مشبعة )20 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ للحصول على خام 3- فلورو -2-(5-(2- أيزو بروبيل فينيل)-2- ميثيل -8-(بيبرازين -1- 5 يل) بيريدو ]2 1-3] بيريدازين -3- يل) فينول. 458.1 ‎m/z (ESD M+H:‏ الخطوة 10: 1-(4-(3-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-5-(2- أيزو بروبيل
فينيل)-2- ميثيل بيريدو ]2 1-3] بيريدازين -8- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2- ون -1- أون ‎1-(4-(3-(2-Fluoro-6-hydroxyphenyl)-5-(2-isopropylphenyl)-2-‏ ‎.methylpyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-on‏ تمت إضافة أكربلويل كلوريد )9.45 ميكرو لترء 0.116 مللي مول) إلى خليط مقلّب من 3- فلورو -2-(5-(2- أيزو بروبيل فينيل)-2- مييل -8- (بيبرازين -1- يل) بيريدو ]2 0-3] بيريدازين -3- يل) فينول ) 53 مجم » 0.116 مللي مول) وتراي ‎J‏ أمين (049. 0 مل ¢ 348 0 مللي مول) في داي كلورو ميثان ) 1 مل) عند 0 درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل عند 0 درجة ‎sie‏ لمدة 10 دقائق . تم تخفيف خليط التفاعل ‎REGIE‏ ام د اي كلورو ميثقان ) 5 2 مل ( و لإخماد باستخد ام بيكربونات صوديوم ‎i hla‏ 0 1 مشبعة )0 2 مل ( ‎٠‏ تم فصل الطبقة العضوية ¢ ‎heal‏ فوق كبريتات مغنسيوم ¢ والترشيح » والتركيز في وسط مفزرغ . تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 0 إلى 7100 إيثيل أسيتات في هبتان) للحصول على 1-(4-(3-(2- فلورو - 6> هيدروكسي فينتيل)-2- ‎tise‏ -5-(2-(2- بروبانيل) فينيل) بيريدو ]2 4-3[ بيريدازين -8- يل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون. ‎NMR (400 MHz, 15‏ 11 كلو روفورم 0.4( 7.63 ‎-d) 6 9.51 (0.6 H, br s) 8.98 (0.4 H, br s)‏ ‎s) 7.58 (0.6 H, s) 7.35 - 743 (2 H, m) 7.10 - 7.26 (3 H, m) 6.78 (1 H, dd, J =‏ بل ‎Hz) 6.59 - 6.71 (2 H, m) 6.36 (1 H, dd, J = 16.82, 1.57 Hz) 5.78 (1‏ 8.22 ,16.63 ‎H, dd, J = 10.56, 1.37 Hz) 4.10 - 438 (4 H, m) 3.80 - 4.03 (4 H, m) 2.60 - 2.72‏ ‎m/z (ESI) M+H:‏ .نم ‎H, m) 2.61 (1.2 H, s) 2.59 (1.8 H, s) 0.91 - 1.08 (6 H,‏ 1( 20 .512.3 المثال 28 1-(4-(7- كلورو -6-(2- فظلورو -6- هيدروكسي فينيل)-4-((81)-1- فينيل ‎(Ji)‏ = 1 — فثالازينيل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون ‎1-(4-(7-Chloro-6-(2-‏ ‎fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-((1R)-1-phenylethyl)-1-phthalazinyl)-1-‏ ‎piperazinyl)-2-propen-1-one ~~ 25‏ و1-(4-(7- كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-4-((51)-1- فينيل إيشيل)-1- فثالازبنيل)-1- بيبرازبنيل)-2- برويان-1- أون ‎1-(4-(7-chloro-6-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-((15)-1-phenylethyl)-1-‏ ‎phthalazinyl)-1-piperazinyl)-2-propen-1-one‏
‎oJ .‏ ‎BF yy AF‏ 5 ‎A had‏ ‎Ju. 0 i‏ ~ با 0 ا ا هل ‎Sad‏ % ا ا ‎tah TEER‏ لزي +لر بر مس حك ورا ‎pow sd Fes Sit‏ 3 م صرب ل ماص - سل ‎or‏ ‎eed a ahs pd rd‏ تت ‎ON $s‏ ‎Sd‏ لل“ المركب الوسيط £ تم تقليب خليط من »- ميثيل ‎Joi‏ زنك بروميد ‎a-methylbenzylzinc bromide‏ )0.5 مولار في تترا هيدرو فيوران» 492 ميكرو لترء 0.246 مللي مول)؛ تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم )5.68 مجم؛ 4.92 ميكرو مولء؛ ‎Strem ~~ Chemicals Inc.‏ ‎«(NewburyPort, MA, USA 5‏ و1-(4-(4؛ 7= داي كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل) فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون (المركب الوسيط 1 ¢ 22 مجم ¢ 9 04 . 0 مللي مول) عند 60 درجة ‎sie‏ في دورق محكم لمدة 6 1 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل وتمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 0 إلى 7100 إيثيل أسيتات في هبتان) للحصول على خليط من 1-(4-(7- كلورو = 0 6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-4-((81)-1- فينيل إيثيل)-1- فثالازينيل)- 1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون و1-(4-(7- كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-4-((51)-1- فينيل إيثيل)-1- فثالازينيل)-1- بيبرازينيل)-2- برويان-1- أون. ‎H, s) 8.15 (0.33 H, s) 8.10 (0.67 H, 5) Jslis'H NMR (400 MHz,‏ 1( 8.27 5 (4- ‎H, m) 7.10 - 7.16 (1 H, m) 6.86 (1 H, dd, J = 16.73, 10.66 Hz) 5‏ 5( 7.31 - 7.19 ‎H, m) 6.27 (1 H, dd, J = 16.82, 1.96 Hz) 5.80 (1 H, dd, J =‏ 2( 6.78 - 6.62 ‎Hz) 4.94 - 5.01 (1 H, m) 3.93 - 4.03 (4 H, m) 3.49 - 3.60 (4 H, m)‏ 1.86 ,10.66 ‎J = 7.04 Hz). m/z (ESI) M+H: 517.1.‏ بل ‎(3H,‏ 1.81 ‎Jud‏ 29 0 1-(4-(7- كلورو -4-(4- فلورو بنزيل)-6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1[- فثالازينيل)-1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون ‎1-(4-(7-Chloro-4-(4-fluorobenzyl)-‏ ‎6-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-phthalazinyl)-1-piperazinyl)-2-propen-1-one‏
ا ‎ou‏ ‏يت ال ل ‎ay‏ مر ‎L J Neb‏ با اا باح 47 8 5 ‎wy‏ بدي ‎PEPE‏ اليمج ‎ALE TNE Ch‏ = ع إلى بكم الل 1 47 ا ‎Sef en £3 wr‏ ‎F‏ المركب الوحيط تمت إضافة 4- فلورو بنزيل زنك كلوريد ‎4-fluorobenzylzinc chloride‏ )0.5 مولار في تترا هيدرو فيوران ¢ 089. 0 مل ‘ 044 0 مللي مول) إلى خليط ملب من 1 -(4-(4؛ 7- داي كلورو -6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل) فثالازين -1- يل) بيبرازين - 1- يل)بروب-2-ين-1- أون (المركب الوسيط ‎I‏ 18 مجم؛ 0.040 مللي مول) وتتراكيس (تراي ‎Jud‏ فوسفين) بالاديوم ) 4.65 مجم « 4.02 ميكرو مول ‘ ‎Strem‏ ‎NewburyPort, MA, USA‏ .عدا ‎(Chemicals‏ في تترا هيدرو فيوران (0.1 مل) في دورق محكم تحت جومن أرجون . تم تقليب خليط ‎Je lal)‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة قبل التسخين إلى 40 درجة مئوية لمدة 3 ساعات. تمت إضافة كمية إضافية من 4- فلورو بنزيل زنك كلوريد (089. 0 مل» 0.044 مللي ‎«(dg‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند 40 درجة مئوية لمدة أخرى 16 ساعة. تمت إضافة كمية إضافية من 4- فلورو بنزيل زنك كلوريد (089. 0 مل» 0.044 مللي مول) وتم ‎(pad‏ خليط التفاعل إلى 60 درجة ‎ds‏ والتقليب لمدة 6 ساعات ؛ تم تركيز خليط التفاعل فى وسط ‎٠. ba‏ تمت ‎dal)‏ بكروماتوجراف للمادة المتبقية ‎da)‏ سيليكاء 0 إلى 7100 إيثيل أسيتات في هبتان) 5 للحصول على 1-(7-4- كلورو -4-(4- فلورو بنزيل)-6-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1- فثالازينيل)-1- بيبرازينيل)-2- برويان-1- أون. ‎NMR (400 MHz,‏ 17 ميثانول ‎H, s) 8.19 (1 H, s) 7.26 - 7.34 (3 H,‏ 1( 832 § (4- ‎J = 871 Hz) 6.69 - 691 (3 H, m) 6.28 (1 H, dd, J = 16.92,‏ ا ‎m) 698 (2 H,‏ ‎Hz) 5.82 (1 H, dd, J = 10.56, 1.76 Hz) 4.54 - 4.65 (2 H, m) 3.99 (4 H, m)‏ 1.86 ‎H, m). m/z (EST) M+H: 521.2. 0‏ 4( 3.58 الأمتلة 30 و31 2-(4-1- أكريلويل -1- بيبرازينيل)-7- كلورو -4- فينيل -6- فثالازينيل)-3- فشلورو ‎2-(1-(4-Acryloyl-1-piperazinyl)-7-chloro-4-phenyl-6-phthalazinyl)- Js‏
‎3-fluorophenol‏ (المثال 30) و 2-(4-(4- أكربلويل -1- بيبرازينيل)-7- كلورو -1- فيتيل -6- فتالازينيل)-3- فلورو فيخول ‎2-(4-(4-acryloyl-1-piperazinyl)-7-chloro-‏ ‎1-phenyl-6-phthalazinyl)-3-fluorophenol‏ (المثال 31( ‎Sno‏ ‏3 م حص ‎ud‏ جور نيك ‎CIT 4 . Noo “gg‏ 6410 م 0 ; ‎i Lo sere‏ 0 1 ليولا ‎AR‏ وا ‎BE pn‏ ال ‎rg eT = fg SN‏ الم با ااا 070001 مستبت 1 00+ بمب ‎Uo‏ : ديوكسان 0ر1١ ‎i Ae Pes 8 HA JA t SON‏ ‎a & Pra & ; & fe‏ الخطرة + المركب ‎BE dma‏ الخطرة ¥ المركب الوسيط للخطفة ‎Sagan 0١‏ 8 ب اليب 8 في ‎H | It‏ مم رخ اث 5م 0 ‎i i i Qn‏ 33 ايج ‎Bg . i ~~ Eos‏ كي ‎Bi‏ ا مي" 8 ‎ne‏ ‎STH bingy‏ رجا ا كلو ريد ‎Carli‏ ا 6 ‎NP‏ ‎A‏ ا و ا 2 := ‎TT Ry‏ ايج ‎Pu rey TE‏ ‎gf er a‏ المت ‎i‏ 1 0 ب بس 1 ل ‎T NN TIM hal Fn 0 DAE lal‏ ل ‎M Ye zi [a Ka‏ ‎Farad Frama i .‏ فج م 0 خم 0 اف ‎Fiend‏ ري الخطوة 8 ‎“J‏ الخطوة 2 ل ‎NN .‏ ‎Big, A Br‏ ‎Y‏ 1 ) لأس 3 ‎Fy‏ ( بسي ‎HZ‏ 1 ~ ‎Pa , 2 Ra X “a‏ ا ل سيج بام 8 8 8 جرخ 1 ‎yA F‏ 1 ذم ‎T pe‏ 2 حا ا ال ‎Lo‏ نم ‎AW rr nd‏ 5 الخطوة 1: 1 4 6 7- تترا كلورو فثالازين ‎1.4,6,7-Tetrachlorophthalazine‏ ‏(المركب الوسيط ‎٠ (L‏ تمت إضافة بيريدين ) 31 ميكرو لترء 5.28 مللى مول) إلى خليط مقلب من 6» 7- داي كلورو -2 3- داي هيدرو ‎d- Tp‏ 4-داييون مل؛ 26.4 ‎(Ak‏ مول). تم تسخين خليط التفاعل إلى 100 درجة مئوية لمدة 2 ساعة ثم 0 1 التبريد والصب ببطء فى الماء المقلب بسرعة ) 75 مل) عند ~10 درجة مثوية . تم ترشيح المعلق الناتج ¢ وتم غسل المادة الصلبة باستخدام الماء للحصول على 1؛ 4 6 7- تترا كلو رو فنا لازين .
‎NMR (400 MHz,‏ 11 لكلو ر وفورم.266.9 ‎m/z (EST) M+H:‏ .)5 ,11 2( 88.43 (4- الخطوة 2: تيرت- بيوتيل 4-(4؛ 6« 7- تراي كلورو فثالازين -1- ‎(d=‏ بيبرازين -1- كربوكسيلات ‎tert-Butyl 4-(4,6,7-trichlorophthalazin-1-yl)piperazine-1-‏ ‎carboxylate‏ (المركب الوسيط ‎(M‏ تمت إضافة 1- تيرت- بيوتيل أوكسي كربونيل - بيبرازين (340 ‎cane‏ 1.824 مللي مول) إلى خليط ‎elie‏ من 1 4؛ 6؛ 7- تترا كلورو فثالازين (المركب الوسيط ‎cana 543 (L‏ 2.027 مللي مول) وتراي إيثيل أمين )0.846 ‎le 6.08 «J‏ مول) في داي كلورو ميثان (8 مل). تم تقليب خليط التفظاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 يوم. تمت إضافة كمية إضافية من 1- تيرت- بيوتيل أوكسي كريونيل - بيبرازين (340 مجم 1.824 مللي مول)؛ وتم تقليب خليط 0 التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة أخرى 23 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام بيكريونات صوديوم ماثئية مشبعة (20 ‎(Js‏ والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان )30 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين (20 مل) والتجفيف فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح» والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 0 إلى 750 إيثيل أسيتات في هبتان) للحصول على تيرت- بيوتيل 5 4-(4 6 7- تراي كلورو فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎NMR (400 MHz,‏ 1الكلوروفورم ‎H, 5) 3.68 - 3.75 )4 H,‏ 1( 8.12 ل ‎H,‏ 1( 8.35 5 (40- ‎m) 3.45 - 3.52 (4 H, m) 1.51 (9 H, s). m/z (EST) M+H: 417.0.‏ الخطوة 3: تيرت- بيوتيل 4-)6 7- داي كلورو -4- فينيل فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎tert-Butyl 4-(6,7-dichloro-4-phenylphthalazin-1-‏ ‎.yl)piperazine-1-carboxylate 0‏ تم خلط تيرت- بيوتيل 4-(4؛ 6؛ 7- تراي كلورو فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات (المركب الوسيط ‎M‏ 95 مجم؛ 0.227 مللي ‎(Js‏ تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم (26.3 مجم 0.023 مللي ‎(Joe‏ ‎¢(Strem Chemicals Inc., NewburyPort, MA, USA‏ حمض فينيل بورونيك )27.7 ‎(ane‏ 0.227 مللي ‎(dos‏ وكريونات صوديوم )2 مولار مائي» 0.341 مل؛ 0.682 5 مللي مول) في 1؛ 4- دايوكسان (1 مل) في دورق محكم تحت جو من أرجون. تم تقليب خليط التفاعل عند 40 درجة مئوية لمدة 24 ساعة. تمت إضافة كمية إضافية من
تتراكيس (تراي ‎ih‏ فوسفين) بالاديوم )26.3 مجم» 0.023 مللي مول) وحمض فينيل بورونيك (13.5 ‎(ome‏ 0.113 مللي مول)»؛ وتم تقليب خليط التفاعل عند 40 درجة ‎sad dg‏ أخرى 24 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام بيكربونات صوديوم مائية مشبعة )20 مل) والاستخلاص باستخدام ‎dil‏ أسيتات )25 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغل باستخدام براين (20 مل)» والتجفيف فوق كبربتات مغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ. تمت ‎All‏ بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 0 إلى 0 إيثيل أسيتات في هبتان) للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(6» 7- داي كلورو = 4- فينيل فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎NMR (400 MHz,‏ 11لكلوروفورم بلا 2) 7.67 - 7.62 )5 ‎H,‏ 1( 8.07 ل ‎H,‏ 1( 8.13 5 (©4- ‎m) 7.50 - 7.55 3 H, m) 3.65 - 3.74 (4 H, m) 3.44 - 3.53 (4 H, m) 1.47 (9 H, s). 10‏ ‎m/z (ESI) M+H: 459.1.‏ الخطوة 4: 6 7- داي كلورو -1- فيتيل -4-(بيبرازين -1- يل) فثالازين -6.7 ‎.Dichloro-1-phenyl-4-(piperazin-1-yl)phthalazine‏ تم تقليب تيرت- بيوتيل 4- )6< 7- داي كلورو -4- فينيل فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات (68 5 مجم 0.148 ‎A‏ مول) في حمض تراي فلورو أسيتيك (1 مل؛ 13.46 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام بيكريونات صوديوم مائية مشبعة (20 مل) والاستخلاص مرتين باستخدام داي كلورو ميثان )25 مل). تم فصل الطبقة العضوية»؛ والتجفيف فوق كبريتات مغنسيوم» والترشيح, والتركيز في وسط مفرّغ للحصول على خام 6» 7- داي كلورو -1- فينيل -4- (بيبرازين -1- 0 يل) فتالازين حيث تم الاستخدام مباشرةً في الخطوة التالية. 359.0 :14+11 ‎m/z (EST)‏ الخطوة 5: 1-(4-(6» 7- داي كلورو -4- فينيل فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- يل)بروب -2-ين-1- أون ‎1-(4-(6.7-Dichloro-4-phenylphthalazin-1-yl)piperazin-‏ ‎.1-yl)prop-2-en-1-one‏ تمت إضافة أكريلويل كلوريد )0.013 مل؛ 0.162 مللي مول) إلى خليط مقلّب من 66 7- داي كلورو -1- فينيل -4-(بيبرازين -1- يل) 5 ثفثالازين )53 ‎(ane‏ 0.148 مللي مول) وتراي ‎dtl‏ أمين (0.062 مل» 0.443 مللي مول) في داي كلورو ميثان (1 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0 دقيقة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام بيكربونات صوديوم مائية مشبعة (15 مل)
والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان )20 مل). تم فصل الطبقة العضوينة؛ والتجفيف فوق كبريتات مغنسيوم» والترشيح, والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية ‎(Sh Ja)‏ 0 إلى 7100 إيثيل أسيتات في هبتان) للحصول على 1-(4-(6؛ 7- داي كلورو -4- فينيل فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون.
-40 5 8.20 (1 H, ‏ل‎ 8.14 )1 H, 5) 7.66 - 7.75 (2 H. ‏1الكلوروفورم‎ NMR (400 MHz, m) 7.54 - 7.62 (3 H, m) 6.66 (1 H, dd, J = 16.63, 10.37 Hz) 6.37 (1 H, dd, J = 16.82, 1.96 Hz) 5.78 (1 H, dd, J = 10.56, 1.96 Hz) 3.85 - 4.04 (1 H, m) 3.53 -
‎H, m). m/z (ESI) M+H: 431.2.‏ 1( 3.72 0 الخطوة 6: 2-(4-1- أكريلويل -1- بيبرازينيل)-7- كلورو -4- فينيل -6- فثالازينيل)-3- 318 ‎g‏ فينول ‎2-(1-(4-Acryloyl-1-piperazinyl)-7-chloro-4-phenyl-‏ ‎6-phthalazinyl)-3-fluorophenol‏ و2-(4-(4- أكريلويل -1- بيبرازينيل)-7- كلورو -1- فينيل -6- فثالازينيل)-3- فلورو فينول ‎2-(4-(4-acryloyl-1-piperazinyl)-7-‏ ‎.chloro-1-phenyl-6-phthalazinyl)-3-fluorophenol‏ 5 » خلط 1-(4-(6؛ 7- داي 5 كلورو -4- فينيل فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون )43 ‎ans‏ 0.104 مللي ‎(Js‏ حمض 2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل بورونيك )17.84 مجم؛ 0.114 مللي مول ‎¢«(Combi-blocks Inc., San Diego, CA, USA‏ (2-داي سيكلو هكسيل فوسفينو -2» 6- داي ميثوكسي باي فينيل) [2-(2- أمينو ‎l=‏ 1- باي فينيل)] بالاديوم ‎(Lise (I)‏ سلفونات (9.00 مجم؛ 10.40 ميكرو مول)؛ وكريونات 0 صوديوم (2 مولار ‎«Sls‏ 0.156 مل» 0.312 مللي مول) في 1 2- داي ‎Sse‏ ‏إيثان )0.5 مل) في دورق محكم تحت جو من أرجون. تم تقليب خليط التفاعل عند 60 درجة مثوية لمدة 3 ساعات. تمت إضافة كمية إضافية من حمض 2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل بورونيك )8.92 مجم 0.057 ‎Ae‏ مول ‎Combi-blocks Inc., San‏ هونا ‎(Diego, CA,‏ و(2-داي سيكلو هكسيل فوسفينو -2» 6'- داي ‎Sse‏ باي 5 فينيل) [2-(2- أمينو -1؛ ‎slo]‏ فينيل)] بالاديوم ‎(I)‏ ميثان سلفونات )9.00 ‎(ae‏ ‏0 ميكرو مول)» وتم تقليب خليط التفاعل عند 60 درجة مئوية لمدة أخرى 2 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام بيكربونات صوديوم مائية مشبعة )15 مل)
باستخدام براين )10 مل)؛ والتجفيف فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 0 إلى 7100 ‎J‏ ‏أسيتات في هبتان) للحصول على خليط من المنتجين ا لأيزومرين النطاقيين. كروماتوجراف تحضيري بطور عكسي ‎reverse phase preparative chromatography‏ ‎XBridge Prep C18)‏ 5 ميكرو ‎yi‏ أوه بي دي 03 150 ‎x‏ 30 مم؛ 35 إلى 755 أسيتونيتريل)؛ معدل التدفق = 30 مل/ دقيقة) للحصول على المنتجات الأيزومرية النطاقية المفصولة. تم معادلة الأجزاء المحتوية على الأيزومرات النطاقية المستقلة 0 1 باستخد ام بيكريبونات صوديوم ماثية مشبعة و لاستخلاص باستخد ام د اي كلورو ميثان وتم تركيز نواتج الاستخلاص العضوية في وسط مفرّخ. تمت تنقية الأيزومرات النطاقية المفصولة مرة أخرى بشكل مستقل بواسطة عمود كروماتوجراف (جل سلليكاء 0 إلى 0 إيثيل أسيتات في هبتان). كان 2-(1-(4- أكريلويل -1- بيبرازينيل)-7- كلورو -4- فينيل -6- فثالازينيل)-3- فلورو فينول (المثال 30)؛ هو الأيزومر النطاقي الأول ‎NMR (400 MHz,‏ 11'اكلوروفورم ‎-d) 5 8.21 (1 H, 8.06 (1 H, 5) 7.62 - 7.69 (2 H,‏ ‎J‏ ا ‎m) 7.45 - 7.51 3H, m) 7.24 - 7.32 (1 H, m) 6.81 - 6.90 (1 H, m) 6.75 (1 H,‏ ‎Hz) 6.65 (1 H, dd, J = 16.82, 10.56 Hz) 6.38 (1 H, dd, J = 16.82, 1.76‏ 8.41 = ‎Hz) 5.79 (1 H, dd, J = 10.56, 1.76 Hz) 3.86 - 4.02 (4 H, m) 3.57 - 3.76 (4 H,‏ ‎m). m/z (ESI) M+H: 489.0. 0‏ 2-(4-(4- أكريلويل -1- بيبرازينيل)-7- كلورو -1- فيتيل -6- فثالازينيل)-3- فشلورو فينفول ‎2-(4-(4-acryloyl-1-piperazinyl)-7-chloro-1-phenyl-6-phthalazinyl)-‏ ‎3-fluorophenol‏ (المثال 1 6 4 هو ا لأيزومر النطاقي الثاني للتصفية من العمود بالطور العكسى. ‎NMR (400 MHz, 25‏ 11'اكلوروفورم ‎-d) 5 8.15 (1 H, 8.12 (1 H, 5) 7.68 - 7.73 (2 H,‏ ‎m) 7.30 (1 H, br td, J = 8.22, 6.65 Hz) 6.88 (1 H, d, J =‏ .ل 3 7.58 - 7.53 ‎m)‏ ‎Hz) 6.78 (1 H, t, J = 8.61 Hz) 6.57 (1 H, dd, J = 16.82, 10.56 Hz) 6.28 (1‏ 8.22 ‎dd, J = 16.73, 1.66 Hz) 5.71 (1 H, dd, J = 10.56, 1.56 Hz) 3.78 - 3.89 (4 H,‏ .ل ‎m/z (ESI) M+H: 489.1.‏ .نم ‎m) 3.51 - 3.73 (4 H,‏
‎abd‏ 32 و33 1-2 -(4- أكريلويل ‎-١-‏ بيبرازينيل)-7- كلورو -4- مينوكسي -6- فالازييل)-3- فل._ورو فيقسول ‎2-(1-(4-Acryloyl-1-piperazinyl)-7-chloro-4-methoxy-6-‏ ‎phthalazinyl)-3-fluorophenol‏ (المثال 32( و2-(4-(4- ‎Jdsu‏ -1- بيبرازيتيل)- 7- كلورو -1- مينوكسي -6- فثالازينيل)-3- فلورو فيخنول ‎2-(4-(4-acryloyl-1-‏ ‎piperazinyl)-7-chloro-1-methoxy-6-phthalazinyl)-3-fluorophenol‏ (المثال 33( ال ٍ : حك أ 4 ] ‎L‏ ا ‎j‏ أ ‎CC CY‏ = أو جه و مالا ‎A‏ ون مضلا ‎PTE‏ ‎HOT 4‏ 7< .من ‎Jad‏ تضرع = يب ‎Motos ET TYAS ++ ng‏ تم تحضير الأمظلة 32 و33 بطريقة مناظرة للأمثلة 30 5 31 باستثناء الخطوة 3؛ التي تم تغييرها كما يلي :
0 الخطوة 3: تيرت- بيوتيل 4-(6» 7- داي كلورو -4- ميثوكسي فثالازين -1- ‎(d=‏ ‏بيبرازين -1- كربوكسيلات ‎4-(6,7-dichloro-4-methoxyphthalazin-1-‏ 16-81 ‎.yl)piperazine-1-carboxylate‏ تم خلط تيرت- بيوتيل 4-(4؛ 6 7- تراي كلورو فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات (المركب الوسيط ‎M‏ 198 مجم 0.474 ‎lo‏ مول) وميثوكسيد صوديوم (725 محلول في ميثانول» 2 ‎«dw‏ 8.75 مللي مول) في
5 دورق محكم. تم تقليب خليط التفاعل عند 60 درجة مئوية لمدة 2 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام بيكربونات صوديوم مائية مشبعة )25 مل) والاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات (25 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين (20 مل)؛ والتجفيف فوق ‎SL‏ مغنسيوم؛ والترشيح, والتركيز في وسط مفزغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية ‎Ja)‏ سيليكاء 0 إلى 750 إيثيل أسيتات في هبتان)
0 للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(6؛ 7- داي كلورو -4- ميثوكسي فنالازين -1- يل) بيبرازين -1- كريوكسيلات.
-d) 6 8.29 (1 H, 8.08 (1 H, s) 4.22 (3 H, s) 3.68 ‏كلو روفورم‎ 11 NMR (400 MHz, - 3.73 (4H, m)3.33-3.38(4 ‏نم لا‎ 1.51 (9 H, 5). m/z (EST) M+H: 413.1. _ 1 _ ‏من الخطوة 6 : أيزومر نطاقي من التصفية ا لأولى : 2 1 -(4- أكريلويل‎ 2-(1-(4- ‏بيبرازينيل)-7- كلورو -4- ميثوكسي -6- فثالازينيل)-3- فلورو فينول‎ acryloyl-1-piperazinyl)-7-chloro-4-methoxy-6-phthalazinyl)-3-fluorophenol ~~ 5 (32 ‏(المثال‎ ‎-d) 6 823 (1 H,s) 811 (1 H,s) 732 (1 H, td, J = ‏كلو روفورم‎ 11 NMR (400 MHz, 8.31, 6.46 Hz) 6.88 (1 H, d, J = 822 Hz) 6.77 - 6.83 (1 H, m) 6.65 (1 H, dd, J = 16.82, 10.56 Hz) 6.37 (1 H, dd, J = 16.82, 1.76 Hz) 5.79 (1 H, dd, J = 10.47, 1.86 Hz) 4.18 (3 H, s) 3.79 - 4.05 (4 H, m) 3.34 - 3.54 4 H, ‏.بم‎ m/z (EST) 10
M+H: 443.1. - ‏أيزومر نطاقي من التصفية الثانية : 2-(4-(4- أكريلويل 0 1 0 بيبرازيبنيل) 0 - كلورو‎ )33 ‏ميثوكسي -6- فثالازبنيل)-3- فلورو فينول (المثال‎ -1 -d) 6 832 (1 11, s) 801 (1 H,s) 7.32 )1 H, td, J = ‏كلو روفورم‎ 11 NMR (400 MHz, 8.27, 6.55 Hz) 6.89 (1 H, d, J = 8.22 Hz) 6.77 - 6.83 (1 H, m) 6.60 (1 H, dd, J 15 = 17.02, 10.56 Hz) 6.30 (1 H, dd, J = 16.82, 1.76 Hz) 5.75 (1 H, dd, J = 10.56, 1.76 Hz) 4.22 (3 H, s) 3.67 - 398 (4 ‏.لا‎ m) 3.25 - 3.55 (4 H, ‏.نم‎ m/z (ESI
M+H: 443.1. :34 ‏المتال‎ ‎1-(4- ‏أكريلويل -1- بيبرازينيل)-4- بنزيل -6؛ 7- داي كلورو فتالازين‎ -4(-1 0
Acryloyl-1-piperazinyl)-4-benzyl-6,7-dichlorophthalazine
Bint I
HE A gander, (1) [ ] UO 8 FoF Sp Sy ‏دمن‎ iy ale BO (1) WS A os AE
Ba i ok ‏ب‎ 8 nh, 0" 1 ‏بت 8 هيم‎ 0 A
FFE + + ‏الخطوات‎ I ‏الح ا‎ as ‏وح حا ص‎ 4 Fn A ‏الخطرات :و3‎ JR 1 T Prods fo]
Lo ‏المركب الوسيط‎ tg at ‏تم تحضير المثال 34 بطريقة مناظرة للأمثلة 30 و31 باستثناء الخطوة 6؛ التي تم‎ : ‏حذفها ¢ وتم تغيير الخطوات 2 و3؛ كما يلي‎ ‏الخطوات 2 و3: تيرت- بيوتيل 4-(4- بنزيل -6؛ 7- داي كلورو فثالازين -1- يل)‎ 25 tert-Butyl 4-(4-benzyl-6,7-dichlorophthalazin-1- ‏بيببرازين -1- كربوكسيلات‎
‎yD)piperazine-1-carboxylate‏ تمت إضافة بنزيل زنك بروميد ‎Benzylzine | bromide‏ (0.5 مولار في تترا هيدرو فيوران» 1.926 ‎«Je‏ 0.963 مللي مول) إلى دورق محكم يحتوي على 1؛ 4 6؛ 7- تترا كلورو فثالازين (المركب الوسيط ‎(L‏ 258 مجم؛ 0.963 مللي مول) وتتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم (111 ‎(ane‏ 0.096 مللي مول ‎(Stem Chemicals Inc, NewburyPort, MA, USA 5‏ تحت جو من أرجون. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة. تمت إضافة 1- تيرت- بيوتيل أوكسي كريونيل - بيبرازين (1.79 ‎(an‏ 9.63 مللي ‎(dye‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند 0 درجة مئوية لمدة 5 ساعات؛ تم إخماد خليط التفاعل باستخدام بيكريونات صوديوم مائية مشبعة )40 مل) والاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات (50 مل). تم فصل الطبقة 0 العضوية؛ والغسل باستخدام براين (40 مل)؛ والتجفيف فوق كبربتات مغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط ‎he‏ تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 0 إلى 0 إيثيل أسيتات في هبتان) للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(4- بنزيل -6؛ 7- ‎(gla‏ كلورو فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- كربوكسيلات. ‎NMR (400 MHz,‏ 1الكلوروفورم ,ل 4( 7.35 - 7.27 )5 ‎H,‏ 1) 8.10 ل( ‎H,‏ 1( 8.11 8 40- ‎H, m) 3.44 - 349 (4 H, m) 5‏ 4( 3.74 - 3.60 ل ‎m) 7.20 - 7.25 (1 H, m) 4.59 (2 H,‏ ‎s). m/z (EST) M+H: 473.1. m/z (ESI) M+H: 473.1.‏ .11 9( 1.52 من الخطوة 5: 1-(4- أكربلويل -1- بيبرازينيل)-4- بنزيل -6»؛ 7- داي كلورو فثالازين ‎.1-(4-acryloyl-1-piperazinyl)-4-benzyl-6,7-dichlorophthalazine‏ ‎NMR (400 MHz,‏ 7الكلوروفورم 7.36 - 7.28 )5 ‎ppm 8.13 (1 H, 5) 8.12 (1 H.‏ 5 (4- ‎H, m) 7.20 - 7.26 (1 H, m) 6.65 (1 H, dd, J=16.82, 10.56 Hz) 6.37 (1 H, dd, 20‏ 4( ‎J=16.82, 1.57 Hz) 5.78 (1 H, dd, J=10.56, 1.56 Hz) 4.61 (2 H, s) 3.83 - 4.01 (4‏ ‎m/z (ESI) M+H: 427.1.‏ .بم ‎H, m) 3.48 - 3.62 (4 H,‏ المثال 35 و36: 2-(1-(4- أكربلويل -1- بيبرازبنئيل)-4- بنزيل -7- كلورو -6- فثالازينيل)-3- فلورو فينول ‎2-(1-(4-Acryloyl-1-piperazinyl)-4-benzyl-7-chloro-6-phthalazinyl)-‏ ‎3-fluorophenol‏ (المثال 35( و2-(4-(4- أكريلويل -1- بيبرازينيل)-1- بنزيل -7- كلورو -6- فثالازينيل)-3- فلورو فيخول ‎2-(4-(4-acryloyl-1-piperazinyl)-1-benzyl-‏ ‎7-chloro-6-phthalazinyl)-3-fluorophenol‏ (المثال 36(
ليه 0 ‎Fe,‏ ا pe HOS ‏يآ‎ a a
Sy ‏ل‎ Sos oo Ly J ‏ا‎ Ty
AT ee NTE ey # عي ال ا ياس الاي حل ‎Mag Sein, DMEF Aad Ma‏ “لم تم بم ‎TE‏ ‏4-1-(4- بنزيل —6 7- داي كلورو فثالازين -1- يل) بيبرازين -1- يل)بروب-2- ين-1- أون. تم خلط (المثال 34 35 مجم؛ 0.082 مللي ‎(sme‏ حمض 2- فلورو - 6- هيدروكسي فينيل بورونيك (12.77 مجم 0.082 مللي مول ‎Combi-blocks Inc.,‏ ‎(San Diego, CA, USA 5‏ (2-داي سيكلو هكسيل فوسفينو -2» 6"- داي ميثوكسي باي فينيل) [2-(2- أمينو ‎l=‏ 1-باي فينيل)] بالاديوم )1( ميشان سلفونات )7.09 مجم؛ 8.19 ميكرو مول)؛ وكربونات صوديوم (2 مولار مائي؛ 0.123 مل؛ 0.246 ملي مول) في ]1 2- داي ميثوكسي إيثان (0.3 مل) في دورق محكم تحت جو من أرجون. تم تقليب خليط التفاعل عند 60 درجة مئوية لمدة 1 ساعة. تم إخماد خليط 0 التفاعل باستخدام بيكريونات صوديوم مائية مشبعة (15 مل) والاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات (20 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين (10 مل)؛ ‎Catal‏ فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل ‎(lw‏ 0 إلى 7100 إيثيل أسيتات في هبتان) للحصول على خليط من المنتجين الأيزومرين التطاقيين. كروماتوجراف تحضيري بطور عكسي ‎XBridge Prep ©18(‏ 5 ميكرو متر ‎x 150 <OBD‏ 30 مم؛ 20 إلى 790 (70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك في الماء) في (70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك في أسيتونيتريل)؛ معدل التدفق = 30 مل/ دقيقة) للحصول على المنتجات الأيزومرية النطاقية المفصولة جزئياً. تم معادلة الأجزاء المحتوية على الأيزومرات النطاقية باستخدام بيكربونات صوديوم مائية مشبعة والاستخلاص باستخدام ‎(gla‏ كلورو ‎(Ole‏ وتم تركيز 0 نواتج الاستخلاص العضوية في وسط مفرّغ. 2-(1-(4- أكريلويل -1- بيبرازبنيل)-4- ‎Jin‏ -7- كلورو -6- فثالازينيل)-3- فلورو فينول (المثال 35( هو الأيزومر
‏النطاقي الأول للتصفية خلال كروماتوجراف تحضيري بطور عكسي؛ ويحتوي على تقريباً‎ ‏من الأيزومر النطاقي الثاني للتصفية.‎ 6 -d) 5 8.13 (1 H, 8.11 (1 H, 5) 7.12 - 7.37 (6 H, ‏1]'كلوروفورم‎ NMR (400 MHz, m) 691 (1 ‏.ل‎ d, J = 822 Hz) 6.77 (1 H, t, J = 8.61 Hz) 6.64 (1 H, dd, J = 16.82, 10.56 Hz) 6.37 (1 H, dd, J = 16.82, 1.76 Hz) 5.79 (1 H, dd, J = 10.56, 5 1.96 Hz) 4.55 (2 H, s) 3.34 - 4.01 (8 H, m). m/z (ESI) M+H: 503.1. ‏أكريلويل -1- بيبرازينيل)-1- بنزيل -7- كلورو -6- فثالازينيل)-3-‎ -4(-4(-2 ‏فلورو فينول (المثال 36)؛ هو الأيزومر النطاقي الثاني للتصفية.‎ -d) 5 8.12 (1 H, 8.05 (1 H, 5) 7.26 - 7.36 (5 H, ‏1]'كلوروفورم‎ NMR (400 MHz, m) 7.19 - 7.24 (1 H, m) 6.93 (1 H, d, J = 8.41 Hz) 6.76 (1 H, t, J = 831 Hz) 10 6.58 (1 H, dd, J = 16.82, 10.76 Hz) 6.28 (1 H, dd, J = 16.82, 1.76 Hz) 5.75 (1
H, dd, J = 10.56, 1.76 Hz) 4.54 (2 H, s) 3.32 - 3.93 (8 H, ‏.نم‎ m/z (ES) M+H: 503.1. 37 Jud “HI- fue -5(-7- ‏أكريلويل -1- بيبرازينيل)-4- بننيل -6- كلورو‎ -4(-1 5 1-(4-acryloyl- 1-piperazinyl)-4-benzyl-6-chloro-7-(5- ‏إندازول -4- يل) فثالازين‎ ‏و 1-(4- أكريلويل -1- بيبرازينيل)-4- بنزيسل‎ methyl-1H-indazol-4-yl)phthalazine 1-(4-acryloyl-1- ‏كلورو -6-(5- ميقيل -111- إندازول -4- يل) فثالازين‎ -7- piperazinyl)-4-benzyl-7-chloro-6-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)phthalazine 1 1 ‏ا‎ i oh ‏ل 5 ده >< > له‎ ‏رصن لأس‎ Na PUN HL (J ‏لأ انما‎ (J) wn iy ‏ماظع‎ Pd 53 01 | I
NE Naa ‏الاج ياي أن نح‎ 0 =, I pi ATE LS ‏ا‎ 5 x, § = i + 8 ‏ل ا‎ . Ta i Sy ei DRIES ‏مت‎ Rr on Ry Bg” 5 8: i } - ' ~~ J 0 ‏ب به‎ J iT iT % 1 i]
Ls LA TE ‏ع‎ ‎TE ‎20 ‎- ‏و6 3 باستخد ام حمض 5- ميتيل‎ 35 Su ‏تم تحضير المقال 37 بطريقة مناظرة‎ ‏بدلاً‎ (Combi-blocks Inc., San Diego, CA, USA) ‏إندازول -4- يل بورونيك‎ -1 ‏من حمض 2- فلورو -6- هيدروكسي فينئيل بورونيك . في هذا التجسيد لم يتم فصل‎ ‏المنتجين الأيزومرين النطاقيين.‎ -d) § 8.23 (0.6 H, ١ 8.22 (0.4 H, 8.02 (0.4 H, ‏1]'كلوروفورم‎ NMR (400 MHz, 25 s) 8.00 (0.6 H, s) 7.19 - 7.57 (8 H, m) 6.68 (0.4 H, dd, J = 16.82, 10.56 Hz) 6.60 (0.6 H, dd, J = 16.82, 10.56 Hz) 6.38 (0.4 H, dd, J = 16.63, 1.76 Hz) 6.32 (0.6 H, dd, J = 16.82, 1.76 Hz) 5.79 (04 H, dd, J = 10.56, 1.76 Hz) 5.73 (0.6
H, dd, J = 10.56, 1.76 Hz) 4.67 (1.2 H, s) 4.60 (0.8 H, s) 3.74 - 4.06 (4 H, m) 3.46 - 3.70 (4 H,m) 2.21 (1.8 H, s) 2.06 (1.2 H, s). m/z (EST) M+H: 523. 5 38 ‏المتال‎ ‏كلورو -1-(سيكلو بروبيل ميثيل)-7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-4-(4-‎ -6 6-chloro- ‏أون‎ —(H1 )2- ‏برويينويل) -1- بيبرازينيل) بيريدو ]2 0-3] بيريميدين‎ -2( 1-(cyclopropylmethyl)-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-(4-(2-propenoyl)-1- piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one ~~ 10 oJ
PU, ME {7} . 3 ‏بدل و تاذو‎ Mande de ML il SN 3 {ry \ 5 A a TER 1 ‏اي‎ RW, a Hi i ‏ب‎ ‏مركن‎ me ‏اررض‎ RS wt ‏وي‎ LA, ‏ا‎ Phy Pr ‏يورك‎ TY
J Ee Ri 0 ‏لال‎ A ort EA wT HO = ‏الخطوة ؟‎ ke TELS > + 1a ‏ىا‎ TBOPSG a o ¥ 0 [ ‏خط‎ 41 A Ry Ee #
TE ‏ا‎ J A
Emad 3 8 1 hi
Foal ‏ايح‎ WT ‏باستخدام الطريقة 8 الخطوات 4-1 باستخدام‎ 38 Jia ‏تم تحضير المادة البادمة‎ ‏الكواشف حمض 2 5 ¢ 6- تراي كلورو نيكوتينيك (الخطوة 1 ( ¢ أمينو ميل سيكلو‎ ‏برويان (الخطوة 2)» حمض 2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل بورونيك (الخطوة 4؛‎ .)4 ‏وكريونات صوديوم (الخطوة‎ ¢(Combi-blocks Inc., San Diego, CA, USA 5 ‏الخطوة 1: 7-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي) -6- فلورو فينيل)-6-‎ —(H3 H1 4 2- ‏بيريميدين‎ [d-3 2[ ‏كلورو -1 -(إسيكلو بروييل ميثتيل) بيريدو‎ 7-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-6-fluorophenyl)-6-chloro-1- (gma ‏تمت إضافة‎ .(cyclopropylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione ‏سيلان (0.036 مل» 0.139 مللي مول) إلى خليط‎ did ‏تيرت- بيوتيل كلورو داي‎ 0 ‏مقلب من 6- كلورو -1-(سيكلو بروييل ميثيل)-7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)‎
بيريدو ]2 0-3[ بيريميدين -2» ‎HI)4‏ 113)-داييون )42 ‎came‏ 0.116 ملي مول) وتراي إيثيل أمين )0.065 ‎le 0.464 «Je‏ مول) في أسيتونيتريل (0.5 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 1 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع (25 مل) والاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات (30 مل). تم 55 فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين )25 ‎(J‏ والتجفيف فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ للحصول على خام 7-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-6- كلورو -1-(سيكلو بروبيل ميثيل) بيريدو ]2 1-3] بيربميدين -2؛ 111(4؛ 113)-داييون حيث تم الاستخدام مباشرةً في الخطوة التالية. 599.8 :11+11 ‎.m/z (EST)‏ 0 الخطوة 2: 4-(4- أكريلويل بيبرازين -1- يل)-7-(2-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-6- كلورو -1-(سيكلو بروبيل ميثيل) بيريدو [2؛ 3 بيرميبلدين ‎=(H1)2=‏ أن ‎4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-7-Q2-((tert-‏ ‎butyldiphenylsilyl)oxy)-6-fluorophenyl)-6-chloro-1-‏ ‎(cyclopropylmethyDpyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one‏ تمت إضافة أوكسي كلوريد فوسفوري )0.087 ‎«Js‏ 0.933 مللي مول) إلى خليط ‎elie‏ من خام 7-(2- ((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-6- كلورو -1-(سيكلو بروبيل ‎(tise‏ بيريدو ]2 1-3] بييميدين -2؛ ‎HI)‏ 013)-داييون )70 مجم؛ 7 مللي مول)؛ تراي ‎di)‏ أمين (0.295 ‎«Js‏ 2.099 مللي مول)؛ و111- بنزو [10» 2 3] ترايازول )167 ‎cane‏ 1.400 مللي مول) في أسيتونيتريل (2 مل). تم 0 تقليب خليط التفاعل عند 80 درجة مئوية لمدة 4 ساعات. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرّغ. تم سحب المادة المتبقية الناتجة في 1؛ 2- ‎(gla‏ كلورو إيثان (2 مل)؛ وإضافة تراي إيشيل أمين )0.295 ‎«J—‏ 2.099 مللي مول) و1-(بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون )32.7 ‎le 0.233 ane‏ مول ‎eNovation Chemicals‏ ‎(LLC, Bridgewater, NJ, USA‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 16 ساعة. تمت إضافة تراي ‎Jif‏ أمين إضافي (0.148 مل؛ 1.050 مللي مول) و1- (بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون )32.7 ‎eNovation «Js le 0.233 cane‏
‎«(Chemicals LLC, Bridgewater, NJ, USA‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة قبل التسخين إلى 60 درجة مثئوية والتقليب لمدة 4 ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام بيكريونات صوديوم مائي مشبع (40 ‎(d=‏ والاستخلاص باستخدام ‎(gla‏ كلورو ميثان )50 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق كبريتات مغنسيوم» والترشيح» والتركيز في وسط مفرّغ. تم سحب المادة المتبقية الناتجة مرة أخرى في 1؛ 2- داي كلورو ‎Gl)‏ )2 مل)؛ وإضافة تراي ‎Ji)‏ أمين (0.295 مل؛ 2.099 مللي مول) و1-(بيبرازين -1- يل)بروب-2-ين-1- أون (32.7 مجم؛ 0.233 مللي مولء ‎Chemicals LLC, Bridgewater, NJ, USA‏ «مناهة7107). تم تقليب خليط التفاعل عند 60 درجة مئوية لمدة 6 ساعات» تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام بيكريونات 0 صوديوم مائي مشبع (40 مل) والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان (50 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق كبريتات مغنسيوم؛ والترشيح والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية (جل سيليكاء 0 إلى 7100 (3: 1 إيثيل أسيتاتل/إيثانول) في هبتان) للحصول على 4-(4- أكريلويل بيبرازين -1- يل)-7-(2- ((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-6- كلورو -1-(سيكلو 5 بروبيل مييل) بيريدو ]2 0-3[ بيريميدين -01(2)- أون حيث تم النقل إلى ‎spas)‏ ‏التالية بدون تنقية إضافية. 721.8 :11+11 ‎m/z (EST)‏ الخطوة 3: 4-(4- أكريلويل بيبرازين -1- يل)-6- كلورو -1-(سيكلو بروييل ميثيل)- 7-- فلورو -6- هيدروكسي فينيل) بيريدو ]2 ‎[d=3‏ بيريميدين -111(2)- أون -4 ‎(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-1-(cyclopropylmethyl)-7-(2-fluoro-6-‏ ‎Jhydroxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one 0‏ تمت إضافة تترا بيوتيسل أمونيوم فلوريد )1.0 مولار محلول في تترا هيدرو فيوران» 0.025 مل» 0.025 مللي مول) إلى خليط مقلّب من 4-(4- أكريلويل بيبرازين -1- يل)-7-(2- ((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أوكسي)-6- فلورو فينيل)-6- كلورو -1-(سيكلو بروبيل ميثيل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -111(2)- أون )6 ‎cana‏ 8.31 ميكرو مول) في تترا هيدرو 5 فيوران (0.2 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة قبل التركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بكروماتوجراف للمادة المتبقية ‎Ja)‏ سيليكاء 0 إلى
‏أسيتات/إيثانول) في هبتان) للحصول على 6- كلورو "- 1 -(سيكلو‎ J 1 : 3 ) 7 1 00 ‏بروبيل ميثيل)-7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-4-(4-(2- بروبينويل)-[-‎ ‏بيربميدين -111(2)- أون.‎ ]1-3 2] sam ‏بيبرازينيل)‎ ‎-d) 6 8.04 (1 H, s) 7.26 - 7.33 (1 H, m) 6.82 (1 H, ‏كلو روفورم‎ 11 NMR (400 MHz, d, J = 829 Hz) 6.71 (1 H, t, J = 891 Hz) 6.51 (1 H, dd, J = 16.79, 10.57 Hz) 5 6.30 (1 H, dd, J = 16.79, 1.45 Hz) 5.72 (1 H, dd, J = 10.47, 1.55 Hz) 4.15 (2
H, brd, J = 643 Hz) 3.69 - 3.90 (§ H, m) 1.14 - 1.27 (4 H, m) 0.73 - 0.88 (1 H, m). m/z (EST) M+H: 483.8. 39 Jud ‏كلورو -7-(2- فظلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-(2- ميثيل -6-(2- برويانيل)‎ -6 0 [d=3 2] ‏فينيل)-4-((52)-2- ميثيل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو‎ 6-Chloro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-(2-methyl-6- ‏أون‎ -)11(2- Goa way (2-propanyl)phenyl)-4-((2S)-2-methyl-4-(2-propenoyl)-1- piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one {33 000, THR ‏مكاي‎ ‎NL ‎py es £4} COL ‏عام عد‎ Wa 3 ‏ام‎ 5 A ‏سرج‎ Sn
Bed ‏0ج 0 حاف عق‎ # THE RY Ne dh J Re ‏يلا‎ lll eons Bd, Boel omnes 0 17 ‏“لا 7ل‎ Ry we ‏مل‎ 5 wid py X i © EL 8 ERR ‏الخطوة + م‎ RE ‏رون‎ DWE, ‏مواقت‎ Wide, . jo 8 8 ‏ا‎ Sos =
CT Ne {pes i Bose NW { 5 oi Sad ١ ‏م 3 - الح‎ oH
KRIS aa DUE fez NSW © ‏الوسيط‎ Za ‏مبسس لكآ | تبت لها" لم‎ ‏وس ع لبجل‎ a I Co. ‏د جل ايل 8 اا‎
ME ‏الخطيع + ايب ممح م‎ agen ‏اي‎ <6 STE feeds + ‏القطوة‎ ad fe I ; NF
Yom ‏د‎ SOE Ya ‏ب‎ EE ‏اممف‎ 4 ( 85 ‏,سير الخ‎ ee ‏صل لم ال اك تطويل كلورت‎ / FETS DO, Fp 7 ‏4ل إن‎
I ‏لم أب يي‎ ‏رمأ‎ pat NE ‏(المركب‎ 2,5,6-trichloronicotinamide ‏الخطوة 1: 2 5« 6- تراي كلورو نيكوتيناميد‎
الوسيط ‎(P‏ . تمت إضافة 1 1١-كريونيل‏ داي إيميدازول )40 ‎on‏ 247 مللي مول) في أجزاء إلى حمض 2 5؛ 6- تراي كلورو نيكوتينيك (50.7 جم؛ 224 مللي ‎(Js‏ ‎(Combi-Blocks, San Diego, CA, USA‏ في تترا هيدرو فيوران )400 مل)؛ مما يؤدي إلى توقف تصاعد الغاز بين الإضافات. تم تقليب الخليط الناتج لمدة 5 دقائق ويعد ذلك تم نزع الغاز باستخدام تفريغ داخل غرفة والغسل باستخدام نيتروجين (*2). تم تسخين الخليط الناتج إلى 50 درجة متوية لمدة 60 دقيقة؛ بعد ذلك التخفيف باستخدام تولوين )100 مل) والتركيز إلى نصف الحجم. تم تبريد الخليط الناتج إلى 0 درجة مئوية وتمت إضافة هيدروكسيد أمونيوم (60 مل» 437 مللي مول) ببطء عن طريق حقنة. تم تقليب التفاعل لمدة 10 دقائق عند درجة ‎sia‏ الغرفة؛ والتخفيف باستخدام إيثيل أسيتات (200
0 مل) والغسل بالماء )3 ‎x‏ 100 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تعليق المادة المتبقية في 9: 1 هبتان/ ‎Jil‏ أسيتات (300 مل) والترشيح. تم تجميع المواد الصلبة المرشحة وتم تبخير المادة السائلة الأصلية المتبقية جزئياً إلى نصف الحجم؛ والتبريد إلى 0 درجة متوية؛ والترشيح. تم تجميع دفعتين من المواد الصلبة المرشحة لتوفير 2 5» 6- تراي كلورو نيكوتيناميد.
5 الخطوة 2:2 5< 6- تراي كلورو ‎—2))"N—‏ أيزو ‎Jig‏ -6- مييل فينيل) كريامو____ل) ‎2,5,6-trichloro-N-((2-isopropyl-6- > slide‏ ‎.methylphenyl)carbamoyl)nicotinamide‏ إلى خليط من 2 5 6- تراي كلورو نيكوتيناميد (المركب الوسيط © 1.13 جم؛ 5.0 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )30 ‎(Ja‏ تمت إضافة أوكساليل كلوريد (2 مولار محلول في داي كلورو ميثان» 2.7 مل؛
‎Ae 5.4 0‏ مول). تم تسخين الملاط الناتج عند 65 درجة مئوية لمدة 40 دقيقة؛ بعد ذلك تم التسخين وتم ترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة 2- أيزو بروبيل -6- ميقل أنيلين (0.80 ملء 5.36 مللي مول ‎Enamine, Monmouth Junction,‏ ‎(NJ, USA‏ وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 14 ساعة. تم تركيز التفاعل وتم تقسيم المادة المتبقية بين إيثيل أسيتات (50 مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مائية
‏5 مشبعة )10 مل). تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين (10 مل)؛ والتجفيف فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تعليق المادة المتبقية في 5: 1 هبتان/ إيثيل
أسيتات )10 مل) والترشيح. تم تجميع المواد الصلبة المرشحة لتوفير 2 5 6- تراي كلورو -18-((2- أيزو بروييل -6- ميثيل فينيل) كربامويل) نيكوتيناميد. ‎NMR (400 MHz,‏ [الكلوروفورم ‎-d) & ppm 9.63 (s, 1 H), 9.35 (br s, 1 H), 8.25 (s,‏ ‎H), 7.19-7.26 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.14 (quin, J = 6.9 Hz, 1‏ 1 ‎H), 2.29 (s, 3 H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). m/z (ESI, +ve ion): 400.0 M+H)*. 5‏ الخطوة 3: 6» 7- داي كلورو -1-(2- أيزو بروييل -6- ميثيل فينيل) بيريدو ]2 3- م] بيريميدين -2؛ ‎H1)4‏ 113)- دايبون ‎6.7-dichloro-1-(2-isopropyl-6-‏ ‎.methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ إلى خليط من 32 ‎(gly 5-6‏ كلورو ‎=2))"N—‏ أيزو بروبيل -6- ميثيل ‎(did‏ كريامويل) نيكوتيناميد 0 (1.45 جم؛ 3.6 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (20 مل) تمت إضافة بوتاسيوم هكسا ميثيل ‎(gla‏ سيلازيد (1 مولار محلول في تترا هيدرو فيوران» 7.5 مل؛ 7.5 مللي مول). بعد التقليب لمدة 30 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز التفاعل إلى 3/1 الحجم والإخماد باستخدام محلول كلوريد أمونيوم مائي مشبع (10 مل). تم استخلاص الخليط باستخدام إيثيل أسيتات (40 مل). تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين )10 ‎(de 5‏ والتجفيف فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز لتوفير 6» 7- داي كلورو - 2-1- أيزو بروييل -6- ميثيل فينيل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -2؛ 111(4؛ 3)- دايون. تم استخدام هذه المادة بدون تنقية إضافية في الخطرة التالية. ‎m/z (ESL,‏ ‎.+ve ion): 364.0 M+H)*‏ الخطوة 4: (5)-تيرت- بيوتيل 4-(6؛ 7- داي كلورو -1-(2- أيزو بروييل -6- 0 ميثيل فينيل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)- 3- ميقيل بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎(S)-tert-butyl 4-(6,7-dichloro-1-(2-‏ ‎isopropyl-6-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-‏ ‎.methylpiperazine-1-carboxylate‏ إلى خليط من خام 6 7- داي كلورو -1- (2- أيزو بروبيل -6- ميثيل فيتيل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين =2 ‎H1)4‏ 13)- دايون )3.6 مللي مول) في أسيتونيتريل (10 مل) تمت إضافة 17- إيثيل داي أيزو بروييل أمين )1.50 ‎ce‏ 8.6 مللي مول) يلي ذلك فوسفور أوكسي كلوريد (0.50 مل؛ 3 مللي مول). تم تسخين الخليط الناتج عند 80 درجة مئوية لمدة 1 ساعة؛ وبعد ذلك
التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎GaN ON‏ ميثيل فورماميد )15 ‎(J‏ والمعالجة باستخدام 17- إيثيل داي أيزو بروبيل أمين (1.50 ‎(de‏ ‏6 . 8 مللي مول ( ¢ يلي ذلك ) ‎(S‏ - 7-4 - تيرت "- بيوتيل أوكسي كريونيل 0 2- ‎Jie‏ ‏بيبرازين )900 ‎(ane‏ 4.5 مللي ‎Arlington Heights, IL, «Joe‏ .عط ‎ArkPharm‏ ‎(USA 5‏ تم تقليب المحلول الناتج عند درجة ‎pha‏ الغرفة لمدة 14 ساعة ويبعد ذلك التخفيف باستخدام إيثيل أسيتات (30 مل). تم غسل الخليط بالماء (10 مل) وبراين )10 مل)؛ وتم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية : 0 1 -0 5 7 3 : 1 ‎J)‏ ‏أسيتات.إيثانول/ هبتان) لتوفير (5)-تيرت- بيوتيل 4-(6» 7- داي كلورو -1-(2- 0 أيزو بروبيل -6- ميقل فينيل)-2- أوكسو-1» 2- داي هيدرو بيريدو ]2 ‎[d=3‏ ‏بيريميدين 4-7” يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎(s, 1 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 7.23‏ 8.45 صودمة ‎'H NMR (400 MHz, MeOH-ds)‏ ‎(d, J =73Hz, 1 H), 497 (brs, 1 H), 4.34 (br d, J = 13.3 Hz, 1 H), 4.15 (br d, J‏ ‎Hz, 1 H), 4.01 (br d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.80 (br s, 1 H), 3.09-3.32 (m, 2‏ 12.0 = ‎H), 2.49-2.59 (m, 1 H), 1.99 (d, J = 3.7 Hz, 3 H), 1.55 (s, 9 H), 1.50 (dd, J = 15‏ ‎Hz, 3 H), 1.18 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 3 H), 1.09 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 3‏ 6.6 ,1.7 ‎H). m/z (ESI, +ve ion): 546.1 (M+H)".‏ الخطوة 5: (53)-تيرت- بيوتيل 4-(6- ‎IS‏ 5,5 -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-(2- أيزو بروييل -6- ميثيل فينيل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو 0 ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات 01 -167-(35) ‎4-(6-chloro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)- 1-(2-isopropyl-6-methylphenyl)-2-‏ ‎0x0-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-‏ ‎carboxylate‏ تم تفريغ دورق مستدير القاع (5)-تيرت- بيوتيل 4-(6؛ 7- داي كلورو -1-(2- أيزو ‎dng‏ -6- ميثيل فينيل)-2- ‎(l= Sl‏ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات )8.3 جم 15.19 مللي مول)؛ أسيتات بوتاسيوم (7.50 جم؛ 76 مللي مول) و[1 + 1- بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين]- داي كلورو بالاديوم ‎(IT)‏ معقد مع داي كلورو ميثان (0.495 جم؛ 0.606 مللي مول). تمت إضافة 1 4 4- دايوكسان (40 مل) والماء )8 مل) وتم تسخين الخليط إلى 90 درجة مئوية ‎Cal,‏ إضافة (2- فلورو -6- هيدروكسي
فينيل) بوتاسيوم تراي فلورو بورات (المركب الوسيط 0» 7.45 ‎can‏ 34.2 مللي مول) وكمية إضافية ]1 ‎-١1‏ بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين]- داي كلورو بالاديوم ‎(I)‏ ‏معقد مع داي كلورو ميثان (0.176 جم). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2.5 ساعة؛ وبعد ذلك التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ والتخفيف باستخدام إيثيل أسيتات (200 مل) والغسل بالماء ‎(x1)‏ وبراين (1»). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 740-5 3: 1 إيثيل أسيتات-إيثانول/ هبتان) لتوفير (53)-تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل - ‎J fae -6‏ فينيل)-2- أوكسو-1 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- 0 يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات. -d) 6 ppm 8.68 (br s, 1 H), 8.14 (br s, 1 H), ‏كلو روفورم-7.33‎ 1 NMR (400 MHz, 7.45 (m, 2 H), 7.25 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.64-6.73 (m, 2 H), 3.91-5.15 (m, 4
H), 3.67 (br s, 1 H), 3.32 (br s, 2 H), 2.49-2.76 (m, 1 H), 1.95-2.08 (m, 3 H), 1.53 (s, 12 H), 1.14-1.29 (m, 3 H), 0.95-1.07 (m, 3 H). F NMR (377 MHz, ‎-d) § ppm -104.56 (br s, 1 F). m/z (ESL +ve ion): 622.1 (M+H)*.a 585 ,8< 5‏ الخطوة 6: 6- كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-(2- ميثيل -6- (2- بروباتيل) فينيل)-4-((52)-2- ميثيل -4-(2- بروبنويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو [2» 1-3] بيريميدين -111(2)- أون. إلى محلول من (53)-تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل -6- ميثيل 0 فينيل)-2- أوكسو-1» 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات (680 مجم 1.1 مللي مول) في داي كلورو ميثان ‎(J 10)‏ تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (1.5 مل؛ 19.6 مللي مول). تم تقليب التفاعل لمدة 1.5 ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ ‎dang‏ ذلك تم التركيز. تم تقسيم المادة المتبقية بين ‎Ji)‏ أسيتات )40 مل) وبيكربونات صوديوم مائية مشبعة (2 ‎x‏ 15 5 مل). تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين (5 مل)؛ والتجغيف فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تمت إذابة المادة المتبقية في داي كلورو ميثان )10 ‎(de‏ ‏والمعالجة باستخدام 17- ‎dil‏ داي أيزو بروبيل أمين (0.5 مل؛ 2.9 مللي مول) يلي
ذلك أكريلويل كلوريد (0.09 مل؛ 1.1 ‎(Ale‏ مول). تم تقليب التفاعل لمدة 10 دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ بعد ذلك تم التخفيف باستخدام إيثيل أسيتات (30 ‎(Je‏ والغسل باستخد ام محلول بيكريونات صوديوم مائية مشبعة )0 1 مل) ويراين ) 5 ‎(J‏ . تم ‎Real‏ ‏الطبقة العضوية فوق كبربتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل ‎hw‏ (تصفية: 760-10 3: 1 ‎di)‏ أسيتات.-إيثانول/ هبتان) لتوفير 6- كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-(2- ميثيل -6- )2 بروياتيل) فينيل)-4-((52)-2- ميثيل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -111(2)- أون. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 10.07 ) 1 H), 8.40 (br s, 1 H), 7.17-‏ ‎(m, 3 H), 7.06-7.13 (m, 1 H), 679-691 (m, 1 H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 0‏ 7.25 ‎H), 6.65 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.20 (br d, J = 16.8 Hz, 1 H), 5.73-5.78 (m, 1 H),‏ ‎(br s, 1 H), 421-446 (m, 2 H), 3.95-4.20 (m, 1 H), 3.42-3.80 (m, 2 H),‏ 491 ‎(m, 1 H), 2.53-2.63 (m, 1 H), 1.85 (brs, 3 H), 1.32 (br t, J = 5.9 Hz,‏ 3.03-3.27 ‎°F NMR (377‏ .ل 3 ‎H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.91 (br d, J = 6.6 Hz,‏ 3 ‎ppm -115.71 - -115.50 (m, 1 F), -116.16 (br s, 1 F). mz 5‏ ة ‎MHz, DMSO-ds)‏ ‎(ESI, +ve ion): 576.0 (M+H)*.‏ م وا حمطن سلاج ست ترك ‎F‏ ‎SN NN eT FN‏ ‎Jt‏ مقس ادج ‎ERO,‏ ا ‎By Seek‏ ‎res OM‏ عل لاطعا ‎or‏ ‏المركب ‎Of‏ ‏)2 فلورو -6- هيدروكسي فينيل) بوتاسيوم تراي فلورو بورات ‎(2-Fluoro-6-‏ ‎hydroxyphenyl)potassium trifluoroborate‏ (المركب الوسيط 0). تمت إضافة محلول حمض (2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل) بورونيك )0 3 جم « 192 مللي مول ‘ ‎(Combi-Blocks, San Diego, CA, USA‏ في أسيتونيتريل (750 مل). تم تقليب الخليط لمدة 2 دقيقة ويعد ذلك تمت إضافة محلول من حمض ‎-L‏ )+( _ ترتريك )2 . 72 جم؛ 481 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )5 37 مل) على مدار 10 دقائق بواسطة قمع 5 إضافة. تم تقليب الخليط بشدة باستخدام مقلّب ميكانيكي لمدة 1 ساعة؛ ويعد ذلك تم ترشيح المعلق الناتج» وتم غسل المواد الصلبة المرشحة باستخدام كمية صغيرة من تترا هيدرو فيوران. تم فصل المواد الصلبة وتم تركيز ناتج الترشيح جزئياً حتى ‎fag‏ المواد الصلبة في الترسيب من المحلول. ثم تم تبريد الخليط إلى -20 درجة مئوية والتقليب لمدة
6 ساعة. تم تدفثة التفاعل ببطء وإضافة 2- برويانول )20 مل). تم ترشيح المعلق الناتج وتم غسل المواد الصلبة المرشحة باستخدام 2- برويانول. تم تركيز ناتج الترشيح مرة أخرى جزئياً حتى تشكيل معلق وبعد ذلك التبريد إللى -20 درجة ‎Age‏ والتقليب لمدة إضافية 20 دقيقة. تم تخفيف المعلق الناتج باستخدام 2- برويانول والترشيح؛ وتم غسل المواد الصلبة المرشحة باستخدام 2- برويانول. تم تجميع الدفعتين من المواد الصلبة لتوفير 2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل) بوتاسيوم تراي فلورو بورات (المركب الوسيط 0). ‎ppm 8.07 (q.
J = 14.7 Hz, 1 H) 6.93 (q.
J =‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎Hz, 1 H) 6.30-6.38 (m, 2 H).‏ 7.5 المثال 40 6- كلورو -7-(2- فلورو فينيل)-1-(4- ميثيل -2-(2- بروبانيل)-3- بيريدينيل)- ‎—2-(S2))-4‏ ميثيل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو [2» 1-3] بيريميدين -111(2)- أون ‎6-Chloro-7-(2-fluorophenyl)-1-(4-methyl-2-(2-propanyl)-3-‏ ‎pyridinyl)-4-((25)-2-methyl-4-(2-propenoyl)- 1-piperazinyl)pyrido[2,3-‏ ‎d]pyrimidin-2(1H)-one 5‏
0 جات تطعا 8 يا ‎AR‏ خالا ‎Sal 1 CA‏ س ار ‎sr.‏ ‏بج وج = —_— ‎Ty‏ > امي ‎No THE, a‏ ‎Rad oD‏ القطيع ! مم ‎THE.‏ 70 ‎{NRA‏ ‎fs,‏ ‎HA‏ ‎A 5‏ ‎et‏ 8 اج مام المركب الرسيط © 8 ‎hea‏ نل تيت ب ة 10 1 انحرط المي 0 = با ب ا ل 5 يسبب اليد ‎EN WN‏ ‎T eon ff ur ames WN‏ ليا ‎wd‏ ‎THF.
SEATS oo 0‏ بم رج £4 ‎Cee TN‏ وح ‎Teh‏ ‏دا 3 قطي + 8 ف الخطوة ‎v‏ مركب ‎dma‏ حٍِ ‎ws Bos Pitiabetlh, BS,‏ ‎J ~ :‏ = 8 لا 2 ‎TL ped Boge NM a‏ ‎J 3,‏ اج ‎J Sr or * eed ) = Far‏ ‎mY‏ مرت مر هر ض كسا ب ب 0 ‎TERRE, FICE,‏ ‎Te EA -— , -‏ ‎eat‏ بكم ‎pA “FY, THE, fr & nd‏ لاا رحدل 3 سنا ا اث“ 3 ‎TN‏ ‎AE‏ أيميا ‎spat i‏ © اهبا الخطيد ؛ ل + ‎i" hod‏ 355 ‎a‏ اناي ‎Nom, CHIRAL DOR‏ جع 8 3 { ‎{TREES‏ 8 0 3 { يل بر اسل الكرلويل ‎Ld‏ اضر ات ار ‎dS DEM. f Gh ES‏ 5° ‎or me, ead‏ ‎em IH‏ 4ك ‎hye E Naan‏ 1 الخطوة 1: 2- أيزو بروييل -4- ميقيل بيريدين -3- أمين ‎2-Tsopropyl-4-‏ ‎methylpyridin-3-amine‏ (المركب الوسيط »). إلى ملاط من 3- أمينو -2- برومو -4- بيكولين ‎3-amino-2-bromo-4-picoline‏ )360 مجم؛ 1.9 ملي مول؛ ‎Combi-‏ ‎(Blocks, San Diego, CA, USA 5‏ في تترا هيدرو فيوران (4 ‎(Jw‏ تمت إضافة ‎oI]‏ 11- بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] داي كلورو بالاديوم ‎(II)‏ معقد مع داي كلورو ‎FETE‏ - ما 1 . . ل ‎ow wl‏ ‎Ole‏ ) 9 7 مجم 4 0 1 : 0 مللي مول) ‎٠‏ لم نرح ‎J‏ لاكسجين من الملاط الناتج باستخد ام ارجون لمدة 2 دقيفة ‎Lag‏ ذلك إضافة 2- بروييل زنك بروميد ) 0.5 مولار محلول في تترا هيدرو فيوران» 5.40 مل 2.7 مللي مول ‎+(Sigma-Aldrich, St.
Louis, MO‏ تم 0 تسخين المحلول الناتج عند 60 درجة متوية لمدة 17 ساعة؛ بعد ذلك تم إيقاف التسخين وتم ترك ‎Je lal)‏ ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة . تم إخماد خليط ‎Je tall‏ بالماء ) 10 مل (
و1 ع محلول هيدروكسيد صوديوم )20 مل) ويعد ذلك تم الاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات ‎a5. (x2)‏ تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق ‎cling‏ صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 715-0 ميثانول / داي كلورو ميثان) لتوفير 2- أيزو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- أمين. ‎ppm 7.66 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 5‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎Hz, 1 H), 4.72 (br s, 2 H), 3.14-3.25 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 1.14 (d, J = 6.8‏ 4.8 ‎Hz, 6 H). m/z (ESI, +ve ion): 151.1 (M+H)*.‏ الخطوة 2: 2 5 6- تراي كلورو ‎=2))-N—‏ أيزو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل) كريامويل) نيكوتيناميد ‎2,5,6-Trichloro-N-((2-isopropyl-4-methylpyridin-3-‏ ‎.ylcarbamoyDnicotinamide 0‏ إلى ملاط عند -78 درجة مئوية من 2 5؛ 6- تراي كلورو نيكوتيناميد (المركب الوسيط ©» 3.10 جم؛ 13.8 ملي مول) في تترا هيدرو فيوران (46 ‎(Je‏ تمت إضافة أوكساليل كلوريد (2 مولار محلول في داي كلورو ميثان؛ 4 مل؛ 14.7 مللي مول) ببطء عن طريق حقنة. تم تسخين الملاط الناتج عند 60 درجة مئوية لمدة 3.5 ساعة؛ بعد ذلك تم التسخين وتم تبريد التفاعل إلى -78 درجة مثوية. تمت إضافة تراي إيثيل أمين )6.0 مل؛ 42.6 ‎(Ae‏ مول) يلي ذلك محلول من 2- أيزو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- أمين (المركب الوسيط ‎R‏ 2.12 جم 14.1 ‎(Ale‏ مول) بواسطة كانيولا. تم تدفئة الملاط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 1 ساعة؛ بعد ذلك تم التقسيم بين الماء (120 مل) وإيثيل أسيتات )175 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تعليق المادة 0 المتبقية في 9: 1 هبتان/ ‎JA)‏ أسيتات والترشيح. تم تجميع المواد الصلبة المرشحة لتوفير 2 5 6- تراي كلورو -188-((2- أيزو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل) كريامويل) نيكوتيناميد. ‎ppm 11.31 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 8.66 (s, 1‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎H), 834 (d, J = 48 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.24-3.33 (m, 1 H),‏ ‎(s,3 H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). m/z (ESL, +ve ion): 400.9 (M+H)*. 5‏ 2.22 الخطوة 3: 6< 7- داي كلورو -1-(2- أيزو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- ‎(d=‏ ‏بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -2؛ 111(4» 113)- دايون ‎6,7-Dichloro-1-(2-isopropyl-‏ ‎.4-methylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ إلسى محلل ول
مبرّد بالثلج من 2 5 6- تراي كلورو -7<-((2- أيزو ‎dng‏ -4- ميثيل بيريدين - 3- يل) كريامويل) نيكوتيناميد (4.71 جم؛ 11.7 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (55 مل) تمت إضافة بوتاسيوم هكسا ميثيل داي سيلازيد (1 مولار محلول في تترا هيدرو فيوران» 23.5 مل» 23.5 مللي مول) ‎eda‏ عن طريق حقنة. بعد 10 دقائق تمت إزالة حمام الثلج وتم تقليب المحلول الناتج لمدة إضافية 30 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع (125 مل) والاستخلاص باستخدام ‎Ji‏ أسيتات )250 مل). تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين ‎(x1)‏ والتجغيف فوق كبريتات صوديوم غير ‎tle‏ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 711-0 ميثانول / داي كلورو ميثان) لتوفير 6؛ 7- 0 داي كلورو -1-(2- أيزو بروييل -4- ‎die‏ بيريدين -3- يل) بيريدو ]2 0-3[ بيريميدين -2 11(4؛ 113)- دايون. ‎ppm 12.27 (br s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.52 (d,‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎J =50Hz 1H), 728 (d, J =5.0 Hz, 1 H), 2.82-2.92 (m, 1 H), 2.04 (s, 3 H),‏ ‎(d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.01 )0 J= 6.8 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve ion): 365.0‏ 1.08 ‎(M+H)*. 15‏ الخطوة 4: ‎of‏ 6 7- تراي كلورو -1-(2- أيزو بروييل -4- ميثيل بيريدين -3- يل) ‎cpa aim ]0-3 2] soy‏ -11(2)- أون ‎4,6,7-Trichloro-1-(2-isopropyl-4-‏ ‎.methylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one‏ إلى ملاط من 6 7- داي كلورو -1-(2- أيزو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل) بيريدو ]2 0-3[ 0 بيريميدين -2؛ 111(4» ‎—(H3‏ دايون (2.52 جم؛ 6.9 مللي مول) في أسيتونيتريل (45 مل) تمت إضافة ‎—N‏ إيثيل داي أيزو بروبيل أمين (1.80 ‎«J‏ 10.3 مللي مول) يلي ذلك فوسفور أوكسي كلوريد )1.58 ‎«de‏ 10.3 مللي مول)؛ ببطء عن طريق حقنة. تم تسخين الخليط الناتج عند 80 درجة ‎Augie‏ لمدة 1.75 ‎dang ch‏ ذلك تم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز لتوفير 4» 6» 7- تراي كلورو -1-(2- أيزو بروبيل -4- ميثيل 5 بيريدين -3- يل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -11132)- أون. تم استخدام هذه المادة بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية. الخطوة 5: (5)-تيرت- بيوتيل -4-(6» 7- داي كلورو -1-(2- أيزو بروبيل -4-
ميثيل بيريدين -3- يل)-2- أوكسو-1» 2- داي هيدرو بيريدو ]2 4-3[ بيريميدين - 4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريبوكسيلات ‎(S)-tert-Butyl-4-(6,7-dichloro-1-(2-‏ ‎isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-‏ ‎I .yD)-3-methylpiperazine-1-carboxylate‏ محلول من 4 6 7- تراي كلورو -1-(2- أيزو بروييل -4- ميثيل بيريدين -3- ‎(d=‏ بيريدو ]2 1-3] بيريميدين ‎—(H1 )2-‏ أون (64. 2 جم؛ 6.9 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (40 مل) تمت إضافة 17- إيثيل داي أيزو بروبيل أمين )3.61 مل؛ 20.7 مللي مول)؛ يلي ذلك (5)- 4- تيرت- بيوتيل أوكسي كربونيل -2- ميثيل بيبرازين (2.07 جم؛ 10.3 مللي مول ‎San Diego, CA, USA‏ .عط ‎a5. (Combi-Blocks,‏ تقليب المحلول الناتج عند 0 درجة حرارة الغرفة لمدة 1.5 ساعة؛ وبعد ذلك تمت إضافة الماء التلجي )60 مل). تم تقليب الخليط لمدة إضافية 5 دقائق؛ بعد ذلك تم الاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات ‎(x3 )‏ . تم ‎Real‏ الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز . تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصغية : 0 _ 1 1 7 ميثانول / ‎(gla‏ كلورو ميثان) لتوفير (5)-تيرت- بيوتيل 4-(6؛ 7- داي كلورو -1-(2- أيزو 5 بروبيل -4- ‎die‏ بيريدين -3- يل)-2- أوكسو-1» 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين 4-7” يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 8.46 (dd, J = 11.6, 52 Hz, 2 H), 7.25‏ ‎(d, J = 4.8 Hz, 1 H), 479-493 (m, 1 H), 4.10-4.24 (m, 1 H), 3.87-4.05 (m, 1‏ ‎H), 3.77-3.87 (m, 1 H), 3.62-3.76 (m, 1 H), 2.99-3.25 (m, 2 H), 2.55-2.69 (m, 1‏ ‎H), 1.94 (d, J = 2.5 Hz, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.32 (br t, J = 5.7 Hz, 3 H), 1.06 (d, 20‏ ‎Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve ion): 547.2 (M+H)".‏ 6.8 - ل الخطوة 6: (5)-تيرت- بيوتيل -4-(6- كلورو -7-(2- فلورو فينيل)-1-(2- أيزو بروييل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-2- ‎(I= uel‏ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎(S)-tert-Butyl-4-(6-‏ ‎chloro-7-(2-fluorophenyl)-1-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-2-oxo-1,2- 5‏ ‎.dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate‏ — محلول من ‎(S)‏ -تيرت- بيوتيل 4-)6 7= داي كلورو -1 -(2- أيزو بروييل -4— ميثيل بيريدين -3- يل)-2- أوكسو-1» 2- داي هيدرو بيريدو ]2 4-3[ بيريميدين - 4 يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات (1.02 جم؛ 1.8 مللي مول) في 1؛ 4-
دايوكسان (17 مل) تمت إضافة أسيتات بوتاسيوم (914 ‎(ane‏ 9.3 مللي مول) وحمض (2- فلورو فينيل) بورونيك (313 مجم؛ 2.2 ‎Ae‏ مول ‎Sigma-Aldrich, St.
Louis,‏ هنا ‎(MO,‏ تم فصل الخليط باستخدام أرجون وبعد ذلك تمت إضافة ‎I]‏ = بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] داي كلورو بالاديوم ([1)» معقد مع داي كلورو ميثان (76 مجم؛ 0.093 مللي مول). تم تطهير الخليط باستخدام أرجون والتسخين عند 90 درجة مثوية. بعد 30 ثانية تمت إضافة ثلاث قطرات من الماء إلى خليط التفاعل. تم استكمال التسخين عند 90 درجة مثئوية لمدة 40 دقيقة؛ ‎dang‏ ذلك تم ترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة الماء )50 مل) ويراين (4 مل) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام إيثيل أسيتات (2). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة 0 باستخدام براين (1»)؛ والتجفيف فوق كبربتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 79-0 ميثانول / داي كلورو ميثان) لتوفير (8)-تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -7-(2- فلورو فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-2- أوكسو-1 2- داي هيدرو بيريدو ]2 ‎[d=3‏ ‏بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كربوكسيلات. ‎ppm 843 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 839 (d, J = 5‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎Hz, 1 H), 7.47-7.55 (m, 1 H), 7.16-7.33 (m, 4 H), 4.86-4.97 (m, 1 H), 4.21-‏ 4.8 ‎(m, 1 H), 3.90-4.06 (m, 2 H), 3.80-3.89 (m, 1 H), 3.67-3.78 (m, 1 H),‏ 4.30 ب ‎(m, 1 H), 2.65-2.75 (m, 1 H), 1.93 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 1.36 (br‏ 3.04-3.16 ‎J=6.6 Hz, 3 H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.94 (dd, J=6.6, 2.1 Hz, 3 H). m/z‏ ‎(ESI, +ve ion): 607.0 M+H)*. 20‏ الخطوة 7: 6- كلورو -7-(2- فلورو فينتيل)-1-(4- ميفيل -2-(2- بروياتيل)-3- بيريدينيل)-4-((82)-2- ميثيل -4-(2- بروبنويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو [2؛ 0-3[ بيربميدين -111(2)- أون. تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (4.0 مل؛ 9 مللي مول) إلى محلول من (8)-تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -7-(2- فلورو 5 فينيل)-1-(2- أيزو بروييل -4- ميقيل بيريدين -3- يل)-2- أوكسو-1» 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كربوكسيلات (935 مجم» 1.54 مللي مول) في داي كلورو ميثان )20 مل). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.5 ساعة ويعد ذلك تم التركيز. تمت إذابة المادة المتبقية
في داي كلورو ميثان )(2 1 مل) والتبريد إلى 0 درجة مثوية؛ والمعالجة باستخدام ‎—N‏ إيشيل داي أيزو بروبيل أمين )0.807 ‎«Je‏ 4.62 مللي مول) يلي ذلك أكريلويل كلوريد المحلول الناتج عند 0 درجة مثوية لمدة 35 دقيقة؛ وبيعد ذلك الإخماد باستخدام بيكريونات صوديوم ‎le‏ مشبعة ) 35 مل) و لاستخلاص باستخد ام د اي كلورو ميثان . ‏الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز‎ Real ‏تم‎ . (x2) تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصغية : 0 _ 1 1 7 ميثانول / داي كلورو ميثان) لتوفير 6- كلورو -7-(2- فلورو فينيل)-1-(4- ميثيل -2-(2- بروباتيل)-3- بيريدينيل)-4-((52)-2- ميقيل -4-(2- بروبنويل)-1- بيبرازينيل) ‎sum 0‏ ]2 1-3] بيربميدين -11(2)- أون. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ ppm 8.46 (br d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1 H),7.47-7.55 (m, 1 H), 7.16-7.34 (m, 4 H), 6.78-6.94 (m, 1 H), 6.15- 6.26 (m, 1 H), 5.73-5.80 (m, 1 H), 4.95 (br s, 1 H), 4.36-4.45 (m, 0.5 H), 4.24- 436 (m, 1.5 H), 411-421 (m, 0.5 H), 3.98-4.08 (m, 0.5 H), 3.71-3.85 (m, 1
H), 3.60-3.69 (m, 0.5 H), 3.41-3.53 (m, 0.5 H), 3.06-3.27 (m, 1 H), 2.65-2.75 15 (m, 1 H), 1.94 (d, J = 1.7 Hz, 3 H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.6
Hz, 3 H), 0.94 (dd, J = 6.5, 0.9 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve ion): 560.9 (M+H)*. المثال 41 6- فلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-(4- ميثيل -2-(2- 0 بروباتيل)-3- بيريدينيل)-4-((82)-2- ‎Jia‏ -4-(2- بروبنويل)-1- بيبرازينيل) 6-Fluoro-7-(2-fluoro-6- ‏-2ر(11)- أون‎ pr san ]1-3 2] gy hydroxyphenyl)- 1-(4-methyl-2-(2-propanyl)-3-pyridinyl)-4-((25)-2-methyl-4- (2-propenoyl)-1-piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one
دجام لير ‎FRG‏ 3{ ‎ak CR‏ ‎“YY‏ . ‎{Fone pon, Fes Not‏ اج ‎fp Fo‏ الوسيط 1# £ ‎s RIT‏ م ل ال ال 1 ‎i‏ حم ‎Cagis Re TE‏ 5 ‎Teen why pe.‏ امش ‎eel‏ نا لاتحت تت يمسر سل ‎iow No |‏ الس اليا ما - مل م بخ الخطية 7 ال ‎١ gga‏ بي 8 ا : يم 0 0 5 “ 88 8 بجي ال تسيل " ‎aa oS‏ - ‎Aa RR, FO i Sead - —‏ ب عم ‎J in Sg ee‏ ال ‎mE‏ وح > ‎ns TD‏ ‎PSR, KAS,‏ ‎N‏ 2 ‎RW‏ ياغ عه مي ‎so a LW‏ ‎Ge Th mare‏ 5ك حل نم خم اويل كريد اا انس انس ‎LN o‏ ‎Fy‏ / داع ‎Cay BS,‏ المركب الوط © مر ين / ‎PE‏ مس ‎Fe TT ge‏ مز *# ‎FY Semmes Fm ٠ git‏ ريب ‎The!‏ 0 5 أ الخطوة 1: 2 6- داي ‎KK‏ 4,5 -5- فللورو نيكوتيناميد ‎2,6-Dichloro-5-‏ ‎fluoronicotinamide‏ (المركب الوسيط 5). إلى خليط من حمض 2؛ 6- دي كلورو -5- فلورو - نيكوتينيك (4.0 ‎Ae 19.1 can‏ مول ‎AstaTech Inc., Bristol,‏ ‎(PA 5‏ في داي كلورو ميشان (48 ‎(Je‏ تمت إضافة أوكساليل كلوريد (2 مولار محلول في د اي كلورو ‎Olin‏ 3 9 . 1 1 مل 3 8 . 3 2 مللى مول ( 3 يلى ذلك كمية حفزية من ‎2—N «N‏ اي ‎Jie‏ فورماميد ) 05 . 0 مل) . تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ‎Lag‏ ‏ذلك تم التركيز. تمت إذابة المادة المتبقية فى 1 4- دايوكسان )48 مل) والتبريد إلى 0 ‎٠. ge dan‏ تمت إضافة محلول هيدروكسيد أمونيوم )0 . 30-28 7 قاعدة أموتيا ¢ 6 3 0 1 مل « 6 . 28 مللى مول) ببطء عن طريق حقنة. تم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة ‎dog‏ لمدة 30 دقيقة وبعد ذلك تم التركيز. تم تخفيف المادة المتبقية باستخدام 1: 1 خليط من إيثيل أسيتات/ هبتان والهز لمدة 5 دقائق؛ ثم الترشيح. تم فصل المواد الصلبة المرشحة؛ وتم تركيز المادة السائلة الأصلية المتبقية جزئياً إلى نصف الحجم والترشيح. تم غسل المواد الصلبة المرشضحة باستخدام هبتان والتجفيف فى فرن منخفض الضغط )5 4 درجة مئوية) طوال الليل لتوفير 2 6- ‎(gla‏ كلورو -5- فلورو نيكوتيناميد. ‎ppm 823 )4 J = 7.9 Hz, 1 H) 8.09 (br s, 1‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏
‎H) 7.93 (brs, 1 H). m/z (ESI, +ve ion): 210.9 (M+H)*.‏ الخطوة 2: 2 6- داي كلورو -5- فلورو -10-((2- أيزو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل) كريامويل) نيكوتيناميمد ‎2,6-Dichloro-5-fluoro-N-((2-isopropyl-4-‏ ‎.methylpyridin-3-yl)carbamoyl)nicotinamide‏ إلى ملاط مبرّد بالتلج من 2؛ 6- داي كلورو -5- فلورو نيكوتيناميد (المركب الوسيط 8؛ 5.0 ‎con‏ 23.9 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (20 ‎(Je‏ تمت إضافة أوكساليل كلوريد (2 مولار محلول في داي كلورو ميثان» 14.4 ‎«de‏ 28.8 مللي مول) ببطء عن طريق حقنة. تم تسخين الخليط الناتج عند 75 درجة مئوية لمدة 1 ساعة؛ بعد ذلك تم التسخين؛ وتم تركيز التفاعل إلى نصف الحجم. بعد التبريد إلى 0 درجة مئوية»؛ تمت إضافة تترا هيدرو فيوران (20 ‎(d=‏ ‏0 يلي ذلك محلول من 2- أيزو بروييل -4- ميثيل بيريدين -3- أمين (المركب الوسيط ‎R‏ 3.59 جم» 23.92 مللي مول) في ‎hw‏ هيدرو فيوران (10 مل)؛ بالتقطير بواسطة كانيولا. تم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة ‎Angie‏ لمدة 1 ساعة ‎dang‏ ذلك تم الإخماد باستخدام 1: 1 خليط من براين وكلوريد أمونيوم مائي مشبع. تم استخلاص الخليط باستخدام ‎Jil‏ أسيتات ‎(x3)‏ وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبربتات 5 صوديوم غير مائية والتركيز لتوفير 2 6- داي كلورو -5- فلورو -18-((2- أيزو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل) كريامويل) نيكوتيناميد. تم استخدام هذه المادة بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية. *(385.101717 ‎.m/z (ESI, +ve ion):‏ الخطوة 3: 7- كلورو -6- فلورو -1-(2- أيزو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -2؛ 111(4» ‎—(H3‏ دايون ‎7-Chloro-6-fluoro-1-(2-‏ ‎.isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione 0‏ إللى محلول ‎Sue‏ بالثلج من 2 6- داي كلورو -5- فلورو -17-((2- أيزو بروبيل - 4- ميقيل بيريدين -3- يل) كربامويل) نيكوتيناميد (9.2 جم 24.0 ملي مول) في تترا هيدرو فيوران (40 مل) تمت إضافة بوتاسيوم هكسا ميثيل داي سيلازيد (1 مولار محلول في تترا هيدرو فيوران» 50.2 مل؛ 50.2 ملي مول) ببطء عن طريق حقنة. تمت إزالة 5 حمام الثلج وتم تقليب الخليط الناتج لمدة 40 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع والاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات (3).
تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم ‎dw‏ المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 750-0 3: 1 إيثيل أسيتات.إيثانول/ هبتان) لتوفير 7- كلورو -6- فلورو -1-(2- أيزو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -2» ‎«H1)4‏ 113)- دايون. ‎ppm 12.27 (br s, 1H), 8.48-8.55 (m, 2 H), 5‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏
7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.87 (quin, J = 6.6 Hz, 1 H), 1.99-2.06 (m, 3 H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.01 ) J = 6.6 Hz, 3 H). '’F NMR (376 MHz, DMSO-ds) 6: -126.90 (s, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 349.1 (M+H)*. ‏الخطوة 4: 4 7- داي كلورو -6- فلورو -1-(2- أيزو بروييل -4- ميثيل بيريدين‎
0 -3-يل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -11(2)- أون ‎4,7-Dichloro-6-fluoro-1-(2-‏ ‎.1sopropyl-4-methylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one‏ — محلول من 7- كلورو -6- فلورو -1-(2- أيزو بروييل -4- ميثيل بيريدين -3- يل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -2» 111(4» 03)- دايون (4.7 ‎can‏ 13.5 مللي مول)و ‎Jil —N‏ داي أيزو بروبيل أمين (3.5 ‎da‏ 20.2 مللي مول) في أسيتونيتريل (20 مل)
تمت إضافة فوسفور أوكسي كلوريد (1.63 ‎(Ale 17.5 cde‏ مول)؛ بالتقطير عن طريق حقنة. تم تسخين الخليط الناتج عند 80 درجة مئوية لمدة 1 ساعة؛ وبعد ذلك تم التبريد إلى درجة ‎lia‏ الغرفة والتركيز لتوفير 4؛ 7- داي كلورو -6- فلورو -1-(2- أيزو بروييل -4- ميثيل بيريدين -3- يل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -111(2)- أون. تم استخدام هذه المادة بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية. 367.1 ‎m/z (ESI, +ve ion):‏
‎(M+H)* 0‏ الخطوة 5: (5)-تيرت- بيوتيل 4-(7- كلورو -6- فلورو -1-(2- أيزو بروييل -4- ‎J‏ بيريدين -3- يل)-2- أوكسو-1» 2- داي هيدرو بيريدو 20 073[ بيريميدين - 4- يل)-3- ‎Jf‏ بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎4-(7-chloro-6-fluoro-‏ ~~ 81 -+:16-(5) ‎1-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrido[2,3-‏
‎.d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine- 1-carboxylate 5‏ إلى محلول ‎He‏ ‏بالثلج من 4 7- داي كلورو -6- فلورو -1-(2- أيزو بروبيل -4- ميثيل بيريدين - 3- يل) بيريدو ]2 0-3] بيريميدين -111(2)- أون )13.5 ‎le‏ مول) في أسيتونيتريل )20 مل) تمت إضافة ‎—N‏ إيثيل داي أيزو بروبيل أمين (7.1 مل؛ 40.3 مللي مول)؛
يلي ذلك (5)-10-4- تيرت- بيوتيل أوكسي كربونيل -2- ميثيل بيبرازين (3.23 جم؛ 16.1 مللي مول ‎«(Combi-Blocks, Inc, San Diego, CA, USA‏ تم تدفئة الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 1 ساعة؛ بعد ذلك تم التخفيف باستخدام محلول بيكربونات صوديوم مائية مشبعة بارد )200 مل) وإيثيل أسيتات )300 مل). تم تقليب الخليط لمدة إضافية 5 دقائق؛ تم فصل الطبقات؛ وتم استخلاص الطبقة ‎ll‏ ‏باستخدام كمية إضافية من إيثيل أسيتات (1). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز . تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 750-0 إيثيل أسيتات/ هبتان) لتوفير (5)-تيرت- بيوتيل 4-(7- كلورو -6- فلورو -1-(2- أيزو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-2- أوكسو- 0 1 2- داي هيدرو بيريدو [2؛ 4-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎.m/z (ESL, +6 ion): 531.2 (M+H)"‏ الخطوة 6: (53)-تيرت- بيوتيل 4-(6- فلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 4-3[ بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎4-(6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-(2-isopropyl-4- 5‏ انجانا1671-3-(35) ‎methylpyridin-3-yl)-2-0x0-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-‏ ‎.methylpiperazine-1-carboxylate‏ تم نزع غاز خليط من (5)-تيرت- بيوتيل 4- (7- كلورو -6- فلورو -1-(2- أيزو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-2- أوكسو-1» 2- داي هيدرو بيريدو ]2 4-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين - ‎-١1 0‏ كريوكسيلات (4.3 جم؛ 8.1 مللي ‎(Use‏ بوتاسيوم تراي فلورو (2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل) بورات (المركب الوسيط 0؛ 2.9 جم؛ 10.5 مللي مول)؛ أسيتات بوتاسيوم (3.2 ‎can‏ 32.4 مالي مول) و[1 1- بيس (ذداي ‎did‏ فوسفينو) فيروسين] داي كلورو بالاديوم ‎(IT)‏ معقد مع داي كلورو ميثان (661 مجم 0.81 مللي مول) في 1. 4- دايوكسان (80 مل) باستخدام نيتروجين لمدة 1 دقيقة. تمت إضافة الماء منزوع 5 الأكسجين (14 مل)»؛ وتم تسخين الخليط الناتج عند 90 درجة مئوية لمدة 1 ساعة. تم ترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ والإخماد باستخدام نصف- بيكريونات صوديوم مائية مشبعة؛ والاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات ‎(x2)‏ وداي كلورو ميثان
‎(x 1 )‏ . تم ‎Real‏ الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز . تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 760-0 3: 1 إيثيل أسيتات-إيثانول/ هبتان) لتوفير (53)-تيرت- بيوتيل 4-(6- فلورو -7-(2- فلورو - 6- هيدروكسي فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل -4- ‎de‏ بيريدين -3- يل)-2- أوكسو-1»؛ 2- داي هيدرو بيريدو [2» 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين - 1- كريوكسيلات . ‎ppm 10.19 (br s, 1 H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎H), 8.26 (dd, J = 12.5, 9.2 Hz, 1 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1‏ ‎H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.68 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 477-498 (m, 1 H), 4.24‏ ‎(br t, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.93-4.08 (m, 1 H), 3.84 (br d, J=12.9 Hz, 1 H), 3.52- 10‏ ‎(m, 1 H), 3.07-328 (m, 1 H), 2.62-2.74 (m, 1 H), 1.86-1.93 (m, 3 H).‏ 3.75 ‎(m, 9 H), 1.35 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 3 H), 1.26-1.32 (m, 1 H), 1.07‏ 1.43-1.48 ‎(dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 3 H), 0.93 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 3 H). °F NMR (376 MHz,‏ ‎DMSO-d) &: -115.65 (s, 1 F), -128.62 (s, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 607.3‏ ‎M+H)*. 5‏ الخطوة 7: 6- فلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-(4- ميثيل -2- (2- بروباتيل)-3- بيريتدينيل)-4-((52)-2- ميقل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل) ‎sam‏ ]2 1-3] بيربميدين -111(2)- أون. تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (25 ‎Hl 324 (J‏ مول) إلى محلول من (53)-تيرت - بيوتيل 4-(6- 0 فلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-(2- أيزو ‎dng‏ -4- مهيل بيربدين -3- يل)-2- أوكسو- 1« 2- داي هيدرو بيريدو ]2 ‎[d-3‏ بيريميدين -4- يل ( - 3- ميل بيبرازين - 1 - كريوكسيلات ) 3 . 6 جم ¢ 4 0 1 مللي مول ( في د اي كلورو ميثان (30 مل). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة ويعد ذلك تم التركيز ‎٠.‏ تمت إذاية المادة المتبقية فى داي كلورو ميثان (30 مل) 4 والتبريد إلى 0 5 درجة مئوية؛ والمعالجة تتابعياً باستخدام 17- إيقيل داي أيزو بروبيل أمين (7.3 مل؛ كلورو ميثان ) 3 مل؛ تمت إضافة بالتقطير عن ‎Gh‏ حقنة) . تم تقليب التفاعل عند 0 درجة ‎ds‏ لمدة 0 1 دقائق ¢ ‎mag‏ ذلك ا لإخماد باستخدام نصف- بيكريونات صوديوم ماثئية مشبعة و لاستخلاص باستخد ام د اي كلورو ميقان ) ‎(x2‏ . تم تجفيف الطبقات 0 العضوية المجمعة فوق كبربتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية
‏أسيتات إيثانول/‎ Ji 1:3 7 100-0 : ‏بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية‎ -2- Je ‏هبتان) لتوفير 6- فلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-(4-‎ ‏بروباتيل)-3- بيريتدينيل)-4-((52)-2- ميقل -4-(2- بروينويل)-1-‎ -2( ‏بيريميدين -111(2)- أون.‎ ]1-3 2] sam ‏بيبرازينيل)‎ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ ppm 10.20 (s, 1 H), 839 (d, J = 48 Hz, 1 5
H), 8.24-8.34 (m, 1 H), 7.23-7.32 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.87 (td,
J =163, 11.0 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.69 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.21 (br d, J = 16.2 Hz, 1 H), 5.74-5.80 (m, 1 H), 491 (br s, 1 H), 4.23-4.45 (m, 2
H), 3.97-4.21 (m, 1 H), 3.44-3.79 (m, 2 H), 3.11-3.31 (m, 1 H), 2.67-2.77 (m, 1
H), 1.91 (s, 3 H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.94 (d, J 0 = 6.8 Hz, 3 H). YF NMR (376 MHz, DMSO-d¢) & ppm -115.64 (s, 1 F), - 128.63 (s, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 561.2 (M+H)*. 42 ‏المثال‎ ‎-6- ‏سيكلو بروبيل -4- ميثيل -3- بيريدينيل)-6- فلورو -7-(2- فلورو‎ -2(-1 ‏هيدروكسي فينيل)-4-((52)-2- ميثيل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو‎ 5 1-(2-Cyclopropyl-4-methyl-3-pyridinyl)-6- ‏أون‎ -)11(2- (po ‏بيريمي‎ [d-3 2] fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-((25)-2-methyl-4-(2-propenoyl)- 1- piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one
نرم ‎EE‏ جم ااا _ يشي ‎oF THE, # ER IJ‏ 0 المركب ‎Tag‏ الخطود ؟ مم ‎{ATO THE‏ ‎Bit‏ 08 ال مرخ !1 ب ‎fs ag‏ ير 5 اخ حا اركب #رسيط 7 8 ‎Fr 8 § 1 WEENIE Woof Be‏ : ع الحو اجا ٍ ‎KES Prod pC‏ ا قحي ع ‎as TR‏ 0 يل الهز حنتبت حيط " 24 ‎Ly‏ 0< | صل لا ‎Hal SN & Crp ye Ng) THE, fart Seon 7‏ ‎ST‏ © 0 + ا 7 ّ 7 3 ‎oF 5 had‏ ‎We‏ 2 مركب الوسيط ؟ ‎KOAR,‏ ممم مانا ‎AAR 3‏ ا ِ ‎Beg WN 3 § J F INGLE Baa‏ بم ‎Gi‏ ‎he Bd‏ سر ‎GE ES il‏ سا ‎ST‏ ‎Nf dhe B=‏ شم ليسي م يتات ‎BOY 8 Sd A‏ ‎Tedd 7 -‏ لل + نس 9 ل ‎dds‏ بقاع سي ان ماق ‎DEM‏ المت ‎BQN, 5 A‏ ا ب د ‎Sand A‏ 5 يمي ل ‎ret‏ ‏ل ‎Apa Nia % gmat‏ تنصطيق ا تلا ‎Boe yx Bok‏ ‎Some‏ ا 4 ‎FOR {TI IEA, ¢ AY FOR‏ { بم ‎Jae, Ca ge hoc 08 at‏ إن ‎HN‏ ‏ا ‎age LA‏ كريد الهس ان ا ال ا رين الس ‎rigs‏ ‏8 ا 7 ل ‎i}‏ ‎FY‏ نمب الخطيد © ‎hb‏ ايح ‎ws iS as‏ ب الخطوة 1: 2- سيكلو بروييل -4- ميثيل بيريدين -3- أمين ‎2-Cyclopropyl-4-‏ ‎methylpyridin-3-amine‏ (المركب الوسيط 1). إلى ملاط من 3- أمينو -2- برومو -4- بيكولين (4.0 ‎can‏ 21.4 مللى مول ‎(Combi-Blocks, San Diego, CA, USA‏ وداي كلورو ]1< ‎-١1‏ بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] داي كلوريد بالاديوم ‎(if)‏ ‏فائض إضافة داي كلورو ميثان )1.78 جم؛ 2.1 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ) 00 1 مل ( تمت إضافة سيكلو بروييل زنك بروميد ) 5 : 0 مولار محلول في تترا هيدرو فيورانء 68.4 ملء 34.2 مللى ‎(Sigma-Aldrich, St.
Louis, MO ¢Js=‏ ببطء عن طريق قمع إضافة. تم تسخين الخليط الناتج عند 70 درجة ‎Augie‏ لمدة 6 ساعة؛ بعد ذلك 0 1 تم إيقاف التسخين وتم ترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة . تم إخماد خليط ‎Je lanl)‏ باستخدام 5 2 محلول هيدروكسيد صوديوم والاستخلاص باستخدام ‎J)‏ اسيتات ) 1 ‎(x‏ .
تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 750-0 3: 1 ‎Jil‏ أسيتات-إيثانول/ هبتان) لتوفير 2- سيكلو ‎Jug‏ -4- ميثيل بيريدين -3- أمين. ‎NMR (400 MHz,‏ [الكلوروفورم = ‎-d) & ppm 7.84 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J‏ ‎Hz, 1 H), 3.82 (br s, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.85 (quin, J = 6.7 Hz, 1 H), 0.92- 5‏ 4.8 ‎(m, 4 H). m/z (ESI, +ve ion): 149.1 (M+H)*.‏ 0.99 الخطوة 12 2< 6- داي كلورو ‎"N=‏ )2 سيكلو ‎Jue‏ -4- ميقيل بيريدين -3- يل) كرياموم_ل)-3- 18 939 نيكوتينامييتتد ‎2,6-Dichloro-N-((2-cyclopropyl-4-‏ ‎.methylpyridin-3-yl)carbamoyl)-5-fluoronicotinamide‏ إلى محلول من 2 10 6- داي كلورو -5- فلورو نيكوتيناميد (المركب الوسيط 3.05 جم « 14.4 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )0 3 مل) تمت إضافة أوكساليل كلوريد ) 2 مولار محلول في د اي كلورو ميثان» 10.7 مل؛ 21.5 مللي مول) ببطء عن ‎Gh‏ حقنة .تم تسخين الخليط الناتج عند 65 درجة مئوية لمدة 2 ساعة؛ بعد ذلك تم التسخين وتم تركيز التفاعل. تمت إذابة المادة المتبقية في تترا هيدرو فيوران (30 مل) واضافة بواسطة كاتيولا إللى محلول من 2- سيكلو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- أمين (المركب الوسيط 7 2.1 جم 4 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (105 مل). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات؛ ويعد ذلك الإخماد باستخدام الماء والاستخلاص باستخدام ‎Jil‏ أسيتات (3»). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبربتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 0- 0 150 إيثيل أسيتات/ هبتان) لتوفير 2 6- داي كلورو -88-((2- سيكلو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل) كريامويل)-5- فلورو نيكوتيناميد. ‎NMR (400 MHz,‏ [الكلوروفورم = ‎-d) 6 ppm 9.85 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 8.29 (d, J‏ ‎Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3 H),‏ 4.8 ‎(m, 1 H), 1.08-1.13 (m, 2 H), 0.95-1.02 (m, 2 H). m/z (ESI, +ve ion):‏ 2.08-2.16 ‎M+H)*. 5‏ 383.0 الخطوة 3: 7- كلورو -1-(2- سيكلو بروييل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-6- فلورو بيريدو ]2 ‎[d-3‏ بيريميدين -2 4 ‎—(H3 H1‏ دايون ‎7-Chloro-1-(2-‏ ‎cyclopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-‏
‎.2,4(1H,3H)-dione‏ إلى محلول مبرّد ‎hil‏ من 2 6- داي كلورو ‎-2))-N-‏ ‏سيكلو بروييل -4- ميثيل بيريدين -3- يل) كربامويل)-5- فلورو نيكوتيناميد (3.35 ‎can‏ 8.7 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (30 ‎(de‏ تمت إضافة بوتاسيوم هكسا ميثيل داي سيلازيد (1 مولار محلول في تترا هيدرو فيوران» 17.5 ‎«d=‏ 17.5 مللي مول) ببطء عن طريق حقنة. تمت إزالة حمام الثلج وتم تقليب الخليط الناتج لمدة 14 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع والاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات (3). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز لتوفير 7- كلورو -1-(2- سيكلو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-6- فلورو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -2؛ ‎—(H3 H1)4‏ دايون. تم 0 استخدام هذه المادة بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية. 347.0 ‎m/z (ESI, +ve ion):‏ (0171. الخطوة 4: 4 7- داي كلورو -1-(2- سيكلو بروييل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)- 6> فللورو بيريدو ]2 ‎[d=3‏ بيريسيدين ‎=(H1)2=‏ أون ‎4,7-Dichloro-1-(2-‏ ‎.cyclopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one‏ ‏5 إلى محلول من 7- كلورو -1-(2- سيكلو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-6- فلورو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -2؛ ‎HI)‏ 113)- دايون (8.7 مللي مول)و1 - إيثيل داي أيزو بروبيل أمين (2.32 ‎le 13.1 cde‏ مول) في أسيتونيتريل (25 مل) تمت إضافة فوسفور أوكسي كلوريد (1.22 ‎(Ale 13.1 cde‏ مول)؛ بالتقطير عن ‎Goh‏ ‏حقنة. تم تسخين الخليط الناتج عند 80 درجة مئوية لمدة 3 ساعات؛ ويعد ذلك تم التبريد 0 إلى درجة ‎gla‏ الغرفة والتركيز لتوفير 4» 7- داي كلورو -1-(2- سيكلو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-6- فلورو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -111(2)- أون. تم استخدام هذه المادة بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية. 365.0 ‎m/z (ESI, +ve ion):‏ (0171. الخطوة 5: (5)-تيرت- بيوتيل 4-(7- كلورو -1-(2- سيكلو بروبيل -4- ميثيل 5 بيريدين -3- يل)-6- فلورو -2- أوكسو-1 2- داي هيدرو بيريدو ]2 4-3[ بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎(S)-tert-Butyl 4-(T-‏ chloro-1-(2-cyclopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-6-fluoro-2-oxo-1,2- — .dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate ‏محلول مبرّد بالثلج من 4؛ 7- داي كلورو -1-(2- سيكلو بروييل -4- ميثيل بيريدين‎ ‏أون )8.7 مللي مول) في‎ —(H1 )2- ‏بيربميدين‎ [d-3 2] ‏يل)-6- فلورو بيريدو‎ -3- (de 7.74) ‏تمت إضافة 1<7- إيثيل داي أيزو بروبيل أمين‎ (de 25) line ‏داي كلورو‎ 5 ‏تيرت "- بيوتيل أوكسي كريونيل 0 2- ميل‎ -N—4 - (S ) ‏مللي مول ( ¢ يلي ذلك‎ 4 3 . 7 -(Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA, USA ‏مول‎ Ak 8.7 can 1.75) ‏بيبرازين‎ ‏تم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة مثوية لمدة 2 ساعة؛ وبعد ذلك الإخماد باستخدام‎ ‏الطبقات العضوية المجمعة‎ Real ‏تم‎ . (x3 ) ‏أسيتات‎ J) ‏الماء و لاستخلاص باستخدام‎ 0 فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز . تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 760-0 إيثيل أسيتات/ هبتان) لتوفير (5)-تيرت- بيوتيل 4-(7- كلورو -1-(2- سيكلو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-6- فلورو -2- أوكسو- 1 - داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 8.31-8.39 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 5 1 H), 4.82 (br s, 1 H), 4.10-4.21 (m, 1 H), 3.96 (br s, 1 H), 3.82 (br d, J = 13.3
Hz, 1 H), 3.62-3.72 (m, 1 H), 3.19-3.52 (m, 2 H), 1.94 (s, 3 H), 1.62 (dq, J = 8.2, 4.0 Hz, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.32 (dd, J = 6.5, 3.6 Hz, 3 H), 0.87-0.98 (m, 1
H), 0.69-0.84 (m, 2 H), 0.57-0.68 (m, 1 H). m/z (ESI, +ve ion): 529.0 (M+H)*. الخطوة 6: (53)-تيرت- بيوتيل 4-(1-(2- سيكلو بروييل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-6- فلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎4-(1-(2-cyclopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-6-fluoro-7-(2-‏ انجانا1671-3-(35) ‎fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-oxo0-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-‏ ‎.methylpiperazine-1-carboxylate 5‏ تم رش خليط من (5)-تيرت- بيوتيل 4-(7- كلورو -1-(2- سيكلو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-6- فلورو -2- أوكسو- 1 - داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات )987 مجم « 87 . 1 مللي مول) ؛» حمض (2- فلورو -6- هيدروكسي ‎(Joi‏ بورونيك (524 ‎cone‏ 3.36 مللي مول؛ ‎Combi-Blocks, San Diego, CA,‏
‎(USA‏ أسيتات بوتاسيوم )916 مجم» 9.33 مللي مول) ‎-١1 lly‏ بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] د اي كلورو با لاديوم )0 » معقد مع د اي كلورو ميثان )(2 5 1 مجم 4 درجة مثوية. بعد 2 دقيقة تمت إضافة ثلاث قطرات من الماء إلى خليط التفاعل وتم رفع درجة الحرارة إلى 90 درجة مئوية. تم استكمال التسخين عند 90 درجة مثوية لمدة 1 ساعة؛ وبعد ذلك تم ترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة الماء وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام إيثيل أسيتات (3). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين ‎o(x1)‏ والتجفيف فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل ‎Khu‏ (تصفية: 765-0 إيثيل أسيتات/ 0 هبتان) لتوفير (53)-تيرت- بيوتيل 4-(1-(2- سيكلو بروبيل -4- ميثيل بيريدين - 3- يل)-6- فلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-2- أوكسو-1» 2- داي هيدرو بيريدو ]2 4-3[ بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § ppm 1022 (s, 1 H), 8.19-8.31 (m, 2 H), 7.23-7.32 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.69 (t.
J = 8.8 Hz, 1 H), 476-498 (m, 1 H), 4.15-4.31 (m, 1 H), 3.99 (br s, 1 H), 3.78- 5 3.89 (m, 1 H), 3.55-3.77 (m, 1 H), 2.99-3.29 (m, 2 H), 1.91 (d, J = 2.7 Hz, 3
H), 1.68 (td, J = 8.0, 4.5 Hz, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.35 (dd, J = 18.7, 6.6 Hz, 3
H), 0.82-0.89 (m, 1 H), 0.71-0.82 (m, 2 H), 0.57-0.66 (m., 1 H). m/z (ESL, +ve ion): 605.0 (M+H)™. 0 الخطوة 7: 1-(2- سيكلو بروييل -4- ميثيل -3- بيريدينيل)-6- فلورو -7-(2- 55 -6- هيدروكسي فينيل)-4-((52)-2- ميقل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل) ‎sam‏ ]2 1-3] بيربميدين -111(2)- أون. تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك ) 17 : 2 مل «1 . 28 مللي مول) إلى محلول من ) ‎(S3‏ -تيرت _ بيوتيل 4- (1-(2- سيكلو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-6- فلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-2- أوكسو- 1« 2- داي هيدرو بيريدو ]2 ‎[d-3‏ بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات )850 مجم؛ 1.41 ‎le‏ مول) في داي كلورو ميثان )0 1 مل) . تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات وبعد ذلك تم التركيز. تمت إذابة المادة المتبقية فى داي كلورو ميثان (10 مل)؛ والتبريد إللى 0 درجة مئوية؛ والمعالجة باستخدام 17- إيثيل داي أيزو بروبيل أمين (1.23 مل؛
3 مللي مول)؛ يلي ذلك أكريلويل كلوريد (0.103 مل؛ 1.27 مللي مول)؛ بالتقطير
عن طريق حفنة ‎٠‏ تم تقليب التفاعل عند 0 درجة ‎gia‏ لمدة 2 ساعة ؛ ‎aig‏ ذلك الإخماد
باستخدام الماء و لاستخلاص باستخد ام داي كلورو ميثقان ) ‎(x3‏ . تم ‎head‏ الطبقات
العضوية المجمعة فوق كبربتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية
بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية : 780-0 3: 1 إيثيل أسيتات -إيثانول/ هبتان)
لتوفير 1-(2- سيكلو بروييل -4- ‎Jie‏ -3- بيريدينيل)-6- فلورو -7-(2- فلورو
-6- هيدروكسي فينيل)-4-((52)-2- ميثيل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل)
‎sup‏ ]2 1-3] بيربميدين -11(2)- أون.
‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏صسومة‎ 832 (br t, J = 10.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 50 Hz, 1 H), 7.51-7.60 (m, 1 H), 7.27-7.38 (m, 3 H), 7.14 (d, J = 48 Hz, 1 0
‎H), 6.80-6.92 (m, 1 H), 6.20 (br d, J = 16.6 Hz, 1 H), 5.69-5.80 (m, 1 H), 4.92
‎(br d, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.24-4.46 (m, 2 H), 3.97-4.19 (m, 1 H), 3.71 (br s, 1 H),
‎3.42-3.66 (m, 1 H), 3.05-3.30 (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H), 1.65 (br s, 1 H), 1.33 (d,
‎J =66 Hz, 3 H), 090 (td, J = 5.4, 2.6 Hz, 1 H), 0.80-0.87 (m, 1 H), 0.70-0.79 (m, 1 H), 0.60-0.70 (m, 1 H). m/z (ESL +ve ion): 559.0 (M+H)*. 15
‎43 Judi
‏6- كلورو -1-(4» 6- داي (2- بروبانيل)-5- بيريبميدينيل)-7-(2- فلورو فيتثيل)-
‎—2-(S2))-4‏ ميثيل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو [2» 1-3] بيريميدين
‎6-Chloro-1-(4,6-di(2-propanyl)-5-pyrimidinyl)-7-(2- ‏أون‎ -)111(2- fluorophenyl)-4-((25)-2-methyl-4-(2-propenoyl)-1-piperazinyl)pyrido[2,3- 0
‎d]pyrimidin-2(1H)-one
‎a Xs BIG 0‏ ‎An‏ يلي ‎Hoan a‏ ا لي 0 1.4 درج ص ‎Se N THE‏ مركب فوسيط ا ‎oat‏ ‎TREK‏ حص با ; ‎A‏ = عه ‎{VHD‏ ‎TI MEO, 2 Ns‏ 2 ‎vi AACA iM Sit, ١‏ بل اسح 4 م © اا ‎Ca Bea =‏ ا 1 نمق ل سه 0 ‎I wesc FR‏ سك الي و ل لص يه ل ا ا أ ايم يا ‎Sx‏ نحاش ‎phat oe 1 WS THF,‏ + راي = الخطرة ع * اجام المركب الوسيط © ‎os or BF‏ مع الا ‎POEL‏ : ‎The‏ تمسو الك ‎SU‏ 2 ‎Ns‏ ام ييل #ريلويل ‎Lt‏ 5 جل ‎IR F‏ مز نا مج ‎Sal ol‏ ‎ses CeO)‏ هري / ‎Pore US‏ ‎“a EEA SAS FY FN‏ ّ| ص ‎FH‏ ‎Ryo +‏ هخ 7 الخطوة 1: 4؛ 6- داي أيزو بروييل بيريميدين -5- أمين ‎4,6-Diisopropylpyrimidin-‏ ‎S-amine‏ (المركب الوسيط نآ). تم نزع الأكسجين من محلول من 4 6- داي كلورو - 5- أمينو بيريميدين )3.00 جم 18.29 ‎Ak‏ مول ‎Combi-Blocks Inc., San Diego,‏ ‎(CA, USA 5‏ في تترا هيدرو فيوران (18 مل) عن طريق إمرار فقاعات من أرجون داخل الخليط لمدة 5 دقائق ‎٠.‏ تمت إضافة 2- ‎mg‏ زنك بروميد ) 5 : 0 مولار محلول فى تترا هيدرو فيوران» 91.0 مل»؛ 45.5 مللي مول؛ ‎(Sigma-Aldrich, St.
Louis, MO‏ بواسطة حقنة يلي ذلك 63 ‎XantPhos Pd‏ (434 مجم؛ 0.46 ‎Ak‏ مول ‎Sigma-Aldrich, St.‏ ‎(Louis, MO, USA‏ . تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة ‎clin‏ وتم تجميع ناتج الترشيح والتركيز للحصول على 4؛ 6- داي أيزو بروبيل بيربميدين -5- أمين (3.45 جم). تم استخدام هذه المادة بدون تنقية إضافية فى الخطوة التالية. ‎.m/z (ESL +ve ion): 180.2 (M+H)*‏ الخطوة 2 ) 5 6- تراي كلورو -17-((4؛ 6- داي أيزو ‎Jon‏ بيربميدين -5- ‎(d=‏ ‎(J gb 5‏ نيكوتينام د ‎2,5.6-Trichloro-N-((4,6-diisopropylpyrimidin-5-‏ ‎ov .yl)carbamoyl)nicotinamide‏ معالجة محلول من 2 5؛ 6- تراي كلورو
نيكوتيناميد (المركب الوسيط ©» 3.30 جم؛ 14.6 مللي مول) في 1؛ 2- داي كلورو إيثان (49 مل) باستخدام أوكساليل كلوريد (2 مولار محلول في ‎(gla‏ كلورو ميثان» 11.0 مل؛ 22.0 مللي مول). تم تسخين الخليط عند 80 درجة مئوية لمدة 45 دقيقة؛ بعد ذلك تم إيقاف التسخين وتم تركيز التفاعل. تمت إذابة المادة المتبقية في أسيتونيتريل (49 ‎(ds 5‏ والتبريد إلى -10 درجة مئوية؛ وإضافة محلول من 4؛ 6- داي أيزو بروبيل بيريميدين -5- أمين (المركب الوسيط ‎U‏ 3.15 جم؛ 17.6 مللي مول) في أسيتونيتريل (5 مل) بواسطة كانيولا. تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ‎aay‏ ‏ذلك تم التركيز. تم تعليق المادة المتبقية في 10: 1 هبتان/ إيثيل أسيتات دافئ (110 مل) والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل 0 سيليكا (تصفية: 740-0 إيثيل أسيتات/ هبتان) لتوفير 2 5 6- تراي كلورو ‎“N=‏ ‏((4» 6- داي أيزو بروبيل بيريميدين -5- يل) كربامويل) نيكوتيناميد. ‎ppm 11.30-11.46 (m, 1 H), 9.66 (br s, 1 H),‏ ة 1150-4 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 1 H), 8.65-8.72 (m, 1 H), 3.26 (s, 2 H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 12‏ 8.95-9.01 ‎H). m/z (ESI, +ve ion): 432.0 (M+H)*.‏ الخطوة 3: 6 7- داي كلورو -1-(4»؛ 6- داي أيزو بروييل بيريميدين -5- يل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -2؛ 111(4؛ 113)- دايون ‎6,7-Dichloro-1-(4,6-‏ ‎.diisopropylpyrimidin-5-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ إل —— محلول عند -20 درجة مئوية من 2 5 6- تراي كلورو ‎4))"N=‏ 6- داي أيزو بروييل بيريميدين -5- يل) كريامويل) نيكوتيناميد (2.10 ‎can‏ 4.9 مللي مول) في تترا 0 هيدرو فيوران (49 مل) تمت إضافة بوتاسيوم هكسا ميثيل داي سيلازيد (1 مولار محلول في تترا هيدرو فيوران» 12.2 مل» 12.2 مللي مول). تمت إزالة حمام التبريد وتم تقليب الخليط الناتج لمدة 2 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع (50 ‎(de‏ والتخفيف باستخدام براين؛ والاستخلاص باستخدام 3 إيثيل أسيتات/ ميثانول (1). تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة ‎dsl)‏ ‏5 باستخدام كمية إضافية من إيثيل أسيتات (1»). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبربتات ماغنسيوم غير مائية والتركيز. تم تعليق المادة المتبقية في هبتان/ إيثيل أسيتات والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح لتوفير 6» 7- داي كلورو -1-(4»؛ 6- داي
أيزو بروبيل بيريميدين -5- يل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -2 ‎H1)4‏ 13)- دايون. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dg) ‏ة‎ ppm 12.33 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.61 (s, 1
H), 2.90-3.02 (m, 2 H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). m/z (ESI, +ve ion): 394.0 M+H)*. 5 الخطوة 4: (5)-تيرت- بيوتيل 4-(6» 7- داي كلورو -1-(4؛ 6- داي أيزو بروبيل بيريميدين -5- يل)-2- أوكسو- 1 2- داي هيدرو بيريدو ]2 0-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎(S)-tert-Butyl 4-(6,7-dichloro-1-(4,6-‏ ‎diisopropylpyrimidin-5-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-‏ ‎.methylpiperazine-1-carboxylate 0‏ إلى محلول من 6 7- داي كلورو -1-(4؛ 6- داي أيزو بروبيل بيريميدين -5- يل) بيريدو ]2 43[ بيريميدين -2؛ ‎HIYA‏ 03)- دايون (900 مجم» 2.28 ‎Ny (ds le‏ - إيثيل داي أيزو بروبيل أمين )0.518 ‎(de‏ ‏7 مللي مول) في أسيتونيتريل )15 مل) تمت إضافة فوسفور أوكسي كلوريد ‎«J 0.255(‏ 2.74 مللي مول) ببطء عن طريق حقنة. تم تسخين الخليط الناتج عند ‏5 80 درجة مئوية لمدة 45 دقيقة؛ ‎aang‏ ذلك تم التبريد إلى -10 درجة مئوية. تمت إضافة ‎Jd -N‏ داي أيزو بروييل أمين (1.2 ‎cde‏ 6.88 مللي مول)؛ يلي ذلك محلول من (5)-10-4- تيرت- بيوتيل أوكسي كربونيل -2- ميثيل بيبرازين )1.37 ‎ca‏ 6.85 مللي مول ‎(Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA, USA‏ في أسيتونيتريل )5 مل) بواسطة كانيولا. تم تدفثة الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 10 دقائق؛ ‏0 وبعد ذلك تمت إضافة كمية إضافية من 87<- إيثيل داي أيزو بروبيل أمين )1.2 مل؛ 8 مللي مول). تم صب خليط التفاعل في الماء الثلجي والاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات (2»). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين ‎(x1)‏ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم غير مائية والتركيز. تم ‎A‏ المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 780-0 إيثيل أسيتات/ هبتان) لتوفير (5)-تيرت- بيوتيل 4-(6؛ ‏5 7- داي كلورو -1-(4؛ 6- داي أيزو بروبيل بيريميدين -5- يل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يبل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎'H NMR (400 MHz, 1150-40 & ppm 9.15 (s, 1 H), 848 (s, 1 H), 5.75 (s, 1
H), 4.90 (br s, 1 H), 4.21 (br d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.91-4.06 (m, 1 H), 3.83 (br d,
J - 13.3 Hz, 1 H), 3.73 (br t, J = 10.6 Hz, 1 H), 3.03-3.19 (m, 1 H), 2.69 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.31-1.36 (m, 3 H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6
H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). m/z (ES, +ve ion): 576.2 (M+H)™. ‏الخطوة 5: (9)-تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -1-(4؛ 6- داي أيزو بروبيل بيريميدين‎ 5 -5- يل)-7-(2- فلور و ‎id‏ | -2- أوكسو = 2- داي هيدرو بيربيدو ]2 ‎[d-3‏ ‏بدرد يميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبر ازين -1- كربو كسيلات -6(-4 ‎(S)-tert-Butyl‏ ‎chloro-1-(4,6-diisopropylpyrimidin-5-yl)-7-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-‏ ‎.dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate‏ تسم ——> § 10 الأكسجين من خليط من (5)-تيرت- بيوتيل 6-4 7- داي كلورو - 1-(4؛ 6- داي أيزو برويبيل بيربميدين -5- يل)-2- أوكسو- 1« 2- داي هيدرو بيريدو ]2 ‎[d-3‏ ‏بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات )500 مجم؛ 0.87 مللي مول) وأسيتات بوتاسيوم (426 مجم؛ 4.34 مللي مول) في 1 ¢ 4- دايوكسان (4.3 مل) عن طريق إمرار فقاعات من أرجون داخل الخليط لمدة 5 دقائق. تمت إضافة ]1 1- بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] داي كلورو بالاديوم ‎(MM)‏ معقد مع داي كلورو ميثان )63 ‎cane‏ 0.087 مللي مول) وتم تسخين الخليط عند 90 درجة مئوية لمدة 10 دقائق ‎٠.‏ تمت إضافة محلول من حمض 2- فلورو ‎Jad‏ بورونيك ) 243 مجم « 35 7 1 مللي مول ‎(Combi-Blocks, Inc, San Diego, CA, USA‏ في 1. 4- دايوكسان (2 مل) ببطء يلي ذلك 6 قطرات من الماء. تم تسخين الخليط الناتج عند 90 درجة مئوية لمدة 1 ‎Jel‏ تم امتصاص خليط التفاعل على سدادة من جل سيليكا والتنقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 78-0 ميشانول / ‎(gla‏ كلورو ميثان) لتوفير (5)- تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -1-(4» 6- داي أيزو بروييل بيريميدين -5- يل)-7- (2- فلورو فينيل)-2- أوكسو- 1« 2- داي هيدرو بيريدو ]2 ‎[d-3‏ بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ ppm 9.05 (s, 1 H), 846 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 5
H), 749-754 (m, 1 H), 7.27-7.32 (m, 1 H), 7.12-7.16 (m, 1 H), 4.93 (br s, 1
H), 429 (br d, J = 139 Hz, 1 H), 4.07 (br d, J =4.6 Hz, 1 H), 3.85 (br d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.75 (br t, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 3.08-3.22 (m, 3 H), 2.67-2.778 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). m/z (ESI, +ve ion): 636.2 (M+H)*. 0
الخطوة 6.- كلورو -1-(4؛ 6- داي (2- بروياتيل)-5- بيريميدينيل)-7-(2- فلورو فينيل)-4-((52)-2- ‎Jina‏ -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو [2؛ 3- ‎gp pnd‏ -11(2)- أون ‎6-Chloro-1-(4,6-di(2-propanyl)-5-pyrimidinyl)-7-(2-‏ ‎fluorophenyl)-4-((25)-2-methyl-4-(2-propenoyl)- 1 -piperazinyl)pyrido[2,3-‏ عده-(1111010-2)1م(/4. تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )0.176 مل؛ 2.36 مللي مول) إلى محلول من ‎(S)‏ -تيرت - بيوتيل 4-(6- كلورو 0 1 -(4؛ 6- داي أيزو بروييل بيريميدين -5- يل)-7-(2- فلورو فينيل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات (150 مجم» 0.24 مللي مول) في داي كلورو ميثان (2.4 مل). تم تسخين الخليط الناتج عند 0 38 درجة مثئوية لمدة 2 ساعة وبعد ذلك تم التركيز. تمت إذابة المادة المتبقية في داي كلورو ميثان )4 2 ‎(J‏ ¢ والتبريد إلى 0 درجة مثوية؛ والمعالجة باستخدام ‎J —N‏ داي أيزو بروبيل أمين (0.494 ‎«Je‏ 2.83 مللي مول). بعد 2 ‎dn‏ تمت إضافة أكربلويل كلووريد )9 1 مل 0.24 مللي مول) بالتقطير عن طريق ‎(des‏ وتم تقليب التفاعل عند 0 درجة مثوية لمدة إضافية 10 دقائق. تم تركيز خليط التفاعل وتم تقسيم المادة 5 المتبقية بين بيكربونات صوديوم مائية مشبعة وإيثيل أسيتات (2»). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات ماغنسيوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 7100-0 إيثيل أسيتات/ هبتان يلي ذلك 0- ‎Jel fie 78‏ / داي كلورو ميثان) لتوفير 6- كلورو - 1 -(4؛ 6- داي (2- بروياتيل)- 5- بيريميدينيل)-7-(2- فلورو فينيل)-4-((52)-2- ميثيل -4-(2- بروينويل)-1- 0 بيبرازينيل) ‎[d=3 2] sup‏ بيريميدين -111(2)- أون. 'H NMR (400 MHz, 1190-4 ‏ة‎ ppm 9.06 (s, 1 H), 8.46-8.52 (m, 1 H), 7.48- 7.55 (m, 1 H), 7.26-7.34 (m, 2 H), 7.17 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1 H), 6.82-6.93 (m, 1 H), 6.22 (br d, J = 16.6 Hz, 1 H), 5.75-5.80 (m, 1 H), 5.00 (br s, 1 H), 4.31- 4.43 (m, 2 H), 4.02-4.21 (m, 1 H), 3.81 (br d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.45-3.70 (m, 1
H), 3.10-3.30 (m, 1 H), 2.73 (br d, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 25 1.09 d, J = 6.6 Hz, 6 H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 6 H). m/z (ESI, ‏ع‎ ion): 590.2 (M+H)™*. المثال 44 6> )5 -1-(2- سيكلو بروبيل -4- ميثيل -3- بيريدينيل)-7-(2- فلورو -6-
هيدروكسي فينيل)-4-((52)-2- ميثيل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو ‎gp ayn ]0-3 »2[‏ -2ر(11)- أون ‎6-Chloro-1-(2-cyclopropyl-4-methyl-3-‏ ‎pyridinyl)-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-((25)-2-methyl-4-(2-propenoyl)- 1-‏ ‎piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one‏ ‏مجم ‎OSCE THE,‏ ‎i‏ ‏يازا ‏لت ‎Noo >‏ ْم حر ااي ارك لط 1 0 ‎ANT yD Qed‏ ا لا 8 يس مب ‎Pig Fama { i 8 8 5 Hrd‏ & = ‎of hid‏ - هبك ‎en rs Sas‏ مضية بال ب ‎THE‏ ارجا اال ‎Ma al So ade‏ بأ ديع ؟ 5 ‎Td‏ 2 المركب الوسيط 3 فم ‎Seidppfi‏ ‏3 حدق عضر ‎TPES, Ne 5‏ ‎Een)‏ ب ‎i & S,‏ ‎Ses oped WN rd’ i SR +‏ ‎ha / FR wo‏ اليل م و ‎Sof 5 ARRAN RANA 5 J atts AS ARRAS AR RASA‏ للحتت ‎cp‏ بكم = ‎el, oo os Fy FO‏ ب ‎oa pe‏ & ‎mas a giant Ved © sant‏ المركب الوستط ا ‎Si ol‏ ل ا 885 يل ‎Chaps‏ حلا ‎oi 8 {7} ire, FY iE‏ #2 بن 2 7 § ‎Naf & Ym, ee‏ ‎FUSE sms ped de‏ ‎RTS sens / ISS‏ ‎er, OM‏ ا ‎TH‏ رن ال ىذ ‎il‏ القطية 6 ا = ‎Th Vet 5‏ الخطوة 2:1 5 6- تراي كلورو -1-((2- سيكلو بروييل -4- ميل بيبريدين -3- يل) كريامويل) نيكوتيناا ميد ‎2,5,6-Trichloro-N-((2-cyclopropyl-4-methylpyridin-3-‏ ‎.yl)carbamoyl)nicotinamide‏ إلى محلول من 2 5 6- تراي كلورو نيكوتيناميد (المركب الوسيط ©» 3.5 جم + 13.5 مللي مول ( في تترا هيدرو فيوران )0 3 مل ( تمت 0 1 إضافة أوكساليل كلوريد ) 2 مولار محلول في د اي كلورو ‎Olin‏ 3 6 . 1 1 مل 3 3 . 3 2 مللي مول) ببطء عن طريق حقنة. تم تسخين الخليط الناتج عند 65 درجة مئوية لمدة 2 ساعة؛ بعد ذلك تم التسخين وتم تركيز التفاعل. تمت إذاية المادة المتبقية في تترا هيدرو فيوران )30 مل) والمعالجة باستخدام محلول من 2- سيكلو بروييل -4- ميثيل بيريدين -3- أمين المركب ‎١‏ سيط 1» 2.5 جم 17.1 ‎(J‏ ةذ تترا هيدرو فيوران 15
‎(J‏ بواسطة كانيولا. تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة؛ ‎dang‏ ‏ذلك الإخماد باستخدام الماء والاستخلاص باستخدام ‎dil‏ أسيتات (3). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز لتوفير 2 5 6- تراي كلورو -17-((2- سيكلو بروييل -4- ميثيل بيريدين -3- يل) كربامويل) نيكوتيناميد. تم استخدام هذه المادة بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 11.30 (br s, 1 H), 9.44-9.73 (m, 1 H),‏ ‎(s, 1 H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.22 (s, 3 H),‏ 8.64 ‎(s, 2 H), 0.91 (d, J = 3.5 Hz, 2 H). m/z (ESI, +ve ion): 400.9 (M+H)".‏ 0.92 الخطوة 2: 6< 7- داي كلورو -1-(2- سيكلو بروييل -4- ميقيل بيريدين -3- يل) 0 بيريدو ]2< ‎Gi say [d-3‏ -2؛ 4 ‎—(H3 H1‏ دايون ‎6,7-Dichloro-1-(2-‏ ‎.cyclopropyl-4-methylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‏إلى محلول ‎allo Me‏ من 2 5 ¢ 6- تراي كلورو ا[ - ) 2- سيكلو بروييل - 4- ميثيل بيريدين -3- يل) كربامويل) نيكوتيناميد (460 مجم؛ 1.15 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ) 5 مل) تمت إضافة بوتاسيوم هكسا ميل د اي سيلازيد ) 1 مولار محلول 5 في تترا هيدرو فيوران» 2.30 ‎«de‏ 2.30 مللي مول) ببطء عن طريق حقنة. تم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة مثوية لمدة 2 ساعة؛ وبعد ذلك الإخماد باستخدام كلوريد العضوية المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تتقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 740-0 3: 1 إيثيل أسيتات إيثانول/ هبتان) 0 لتوفير 6 7- داي كلورو -1-(2- سيكلو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -2 ‎«H1)4‏ 113)- دايون. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 12.26 (br s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.36 (d,‏ ‎J =50Hz 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 1.86-1.96 (m, 1 H),‏ ‎(m, 1 H), 0.79-0.87 (m, 1 H), 0.73-0.79 (m, 1 H), 0.62-0.70 (m, 1 H).‏ 0.88-0.95 ‎m/z (ESI, +ve ion): 362.9 (M+H)*. 25‏ الخطوة 3: 4 6« 7- تراي كلورو -1 -(2- سيكلو بروييل -4- مييل بيريدين -3- يل) بيريدو ]2 ‎[d=3‏ بيربسيدين -111(2)- أون ‎4,6,7-Trichloro-1-(2-cyclopropyl-‏ ‎.4-methylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one‏ إلى محلول من 6 7- داي كلورو -1-(2- سيكلو بروييل -4- ميثيل بيريدين -3- يل) بيريدو ]2 ‎[d=3‏
بيريميدين -2» ‎HI)4‏ 113)- دايون (4.60 ‎(a2‏ 12.7 مللي مول) و17 - إيثيل داي أيزو بروييل أمين )3.32 مل؛ 19.0 ‎Ake‏ مول) في أسيتونيتريل )25 ‎(Jw‏ تمت ‎Bla)‏ ‏فوسفور أوكسي كلوريد (1.77 مل؛ 19.0 مللي مول). تم تسخين الخليط الناتج عند 80 درجة ‎Agha‏ لمدة 3 ساعات؛ وبعد ذلك تم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز لتوفير 4 6 7- تراي كلورو -1-(2- سيكلو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -111(2)- أون. تم استخدام هذه المادة بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية. ‎.m/z (ESI, +ve ion): 380.9 (M+H)*‏ الخطوة 4 (5)-تيرت- بيوتيل 4-(6؛ 7- داي كلورو -1-(2- سيكلو بروييل -4- ميقل بيريدين -3- يل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو [2» 43[ بيريميدين - 0 4- يل)-3- ‎Jie‏ بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎(S)-tert-Butyl | 4-(6,7-dichloro-1-(2-‏ ‎cyclopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-‏ ‎4-y])-3-methylpiperazine-1-carboxylate‏ (المركب الوسيط ‎(V‏ إلى محلول مبرّد بالئلج من ‎od‏ 6» 7- تراي كلورو -1-(2- سيكلو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -111(2)- أون (12.7 مللي مول) في داي كلورو 5 ميثان (40 ‎(J‏ تمت إضافة ‎-N‏ إيثيل داي أيزو بروبيل أمين (11.1 ‎cde‏ 63.3 مللي ‎(Joe‏ يلي ذلك (5)-10-4- تيرت- بيوتيل أوكسي ‎Jig‏ -2- ميثيل بيبرازين )2.54 ‎can‏ 12.7 مللي مول ‎.(Combi-Blocks, Inc, San Diego, CA, USA‏ تم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة مئوية لمدة 1 ساعة؛ وبعد ذلك الإخماد باستخدام الماء والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان (3»). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة 0 فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 750-0 3: 1 ‎(ad‏ أسيتات.إيثانول/ هبتان) لتوفير (8)-تيرت- بيوتيل 4-(6؛ 7- داي كلورو -1-(2- سيكلو بروبيل -4- ميقيل بيريدين -3- يل)- 2- أوكسو-1» 2- داي هيدرو بيريدو ]2 073[ بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎ppm 844 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 833 (d, J = 5‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 485 (brs, 1 H), 4.16 (br d, J = 11.0 Hz,‏ 5.0 ‎H), 3.96 (br dd, J = 3.4, 2.2 Hz, 1 H), 3.82 (br d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.69 (q, J‏ 1 ‎Hz, 1 H), 3.19-3.29 (m, 1 H), 3.03-3.19 (m, 1 H), 1.95 (d, J = 3.9 Hz, 3‏ 12.0 =
‎H), 1.58-1.68 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.32 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 3 H), 0.88-0.97‏ ‎(m, 1 H), 0.77-0.86 (m, 1 H), 0.70-0.77 (m, 1 H), 0.59-0.69 (m, 1 H). m/z (ESI,‏ ‎+ve ion): 544.9 (M+H)*.‏ الخطوة 5: (53)-تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -1-(2- سيكلو بروييل -4- ميقيل بيربدين -3- يل)-7-(2- فلو و -6- هيدروكسي فيني |[ -2- أوكسو = 2- داي هيدرو بيريدو 2 073[ بيريميدين -4- يل)-3- ميقيل بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎4-(6-chloro-1-(2-cyclopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-7-(2-‏ انجانا1671-3-(35) ‎fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-oxo0-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-‏ ‎.methylpiperazine-1-carboxylate‏ تم نزع غاز من خليط من (5)-تيرت- بيوتيل 4- 0 (0؛ 7- داي كلورو -1-(2- سيكلو بروييل -4- ‎die‏ بيريدين -3- بيل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين - 1 - كريبوكسيلات (المركب الوسيط 7 992 مجم ¢ 82 . 1 مللي مول) ¢ حمض (2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل) بورونيك )510 ‎Ale 3.27 cane‏ مول ‎Combi-Blocks,‏ ‎«(San Diego, CA, USA‏ أسيتات بوتاسيوم )892 ‎Ae 9.09 cans‏ مول) و[1؛ 1- بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] داي كلورو بالاديوم ‎(MM)‏ معقد مع داي كلورو ميثان )119 ‎cane‏ 0.15 مللي مول) في 1؛ 4- دايوكسان (16 مل) باستخدام أرجون والتسخين عند 80 درجة مئوية. بعد 2 دقيقة تمت إضافة قطرتين من الماء إلى خليط التفاعل وتم رفع درجة الحرارة إلى 90 درجة مئوية. تم استكمال التسخين عند 90 درجة مئوية لمدة 1 ساعة؛ ويعد ذلك تم ترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة 0 الماء وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام إيثيل أسيتات (3>). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات ماغنسيوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 750-0 3: 1 إيثيل أسيتات-إيثانول/ هبتان) لتوفير (53)-تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -1-(2- سيكلو بروييل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-2- أوكسو-1 2- داي هيدرو 5 بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 10.04-10.22 (m, 1 H), 8.31-8.45 (m, 1‏ ‎H), 823 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.19-7.31 (m, 1 H), 7.09 (br s, 1 H), 6.60-6.76‏ ‎(m, 2 H), 475-5.02 (m, 1 H), 4.10-4.36 (m, 1 H), 3.92-4.06 (m, 1 H), 3.56-3.89‏ ‎(m, 2 H), 291-3.30 (m, 2 H), 1.90 (br d, J = 19.3 Hz, 3 H), 1.61-1.77 (m, 1 H),‏ ‎(s, 9 H), 1.30-1.40 (m, 3 H), 0.59-0.90 (m, 4 H). m/z (ESL, +ve ion): 620.9 30‏ 1.45
‎(M+H)*.‏ ‏الخطوة 6: 1-(2- سيكلو بروبيل -4- ميقيل -3- بيريدينيل)-6- كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فيتيل)-4-((52)-2- ميقيل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازبنيل) بيريدو ]2 1-3] بيربسيدين -111(2)- أون ‎1-(2-Cyclopropyl-4-methyl-‏ ‎3-pyridinyl)-6-chloro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-((2S5)-2-methyl-4-(2- 5‏ عصه-(2)111-منتنستم[1-01061221071(0171100]2,3-4-(0100©0071. تمت إضافة حمسض تراي فلورو أسيتيك )47 2مل»؛ 33.2 مللي مول) إلى محلول من ) ‎(S3‏ -تيرت- بيوتيل 4 - كلورو -1-(2- سيكلو بروييل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-2- أوكسو- | 2- داي هيدرو بيربدو ]2 ‎[d-3‏ بيربميدين - 0 4- يل)-3- ‎Jie‏ بيبرازين -1- كريوكسيلات )03 1 جم؛ 1.66 ملي مول) في داي كلورو ميثان )0 1 مل) . تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات ‎aang‏ ذلك تم التركيز. تمت إذابة المادة المتبقية في داي كلورو ميثان )10 مل)؛ والتبريد إللى 0 درجة مئوية؛ والمعالجة باستخدام 17- إيثيل داي أيزو بروبيل أمين )1.45 ‎(de‏ ‏9 مللي مول) يلي ذلك أكريلويل كلوريد (0.120 ‎«Js‏ 1.49 مللي مول)؛ بالتقطير عن طريق حقنة. تم تقليب التفاعل عند 0 درجة مئوية لمدة 2 ساعة؛ ويعد ذلك الإخماد باستخدام الماء و لاستخلاص باستخد ام داي كلورو ميثقان ) ‎(x3‏ . تم ‎head‏ الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل ‎hw‏ (تصفية: 750-0 3: 1 إيثيل أسيتات-إيثانول/ هبتان) لتوفير 6- كلورو -1-(2- سيكلو بروبيل -4- ميثيل -3- بيريدينيل)-7-(2- فلورو ‎Ss pm -6- 0‏ فينيل)-4-((52)-2- ميقيل -4-(2- بروبنويل)-1- بيبرازينيل) ‎sum‏ ]2 1-3] بيربميدين -111(2)- أون. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 10.06-10.26 (m, 1 H), 8.33-8.49 (m, 1‏ ‎H), 8.23 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.20-7.34 (m, 1 H), 7.09 (br d, J = 2.1 Hz, 1 H),‏ ‎(m, 1 H), 6.63-6.78 (m, 2 H), 6.16-6.29 (m, 1 H), 5.76 (dd, J = 104,‏ 6.79-6.92 ‎Hz, 1 H), 4.77-5.08 (m, 1 H), 4.21-4.47 (m, 2 H), 3.98-4.20 (m, 1 H), 3.39- 25‏ 2.3 ‎(m, 2 H), 2.92-3.28 (m, 1 H), 1.85-1.99 (m, 3 H), 1.62-1.79 (m, 1 H), 1.34‏ 3.92 ‎(br d, J = 19.5 Hz, 3 H), 0.74-0.88 (m, 3 H), 0.56-0.68 (m, 1 H). m/z (ESL, +ve‏ ‎ion): 574.9 (M+H)™.‏ المثال 45 0 6- كلورو -1-(2- سيكلو بروبيل -4- ‎fe‏ -3- بيريدينيل)-7-(2- فظورو فينيل)-
4 - ميقيل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -111(2)- أون ‎6-Chloro-1-(2-cyclopropyl-4-methyl-3-pyridinyl)-7-(2-‏ ‎fluorophenyl)-4-((25)-2-methyl-4-(2-propenoyl)- 1 -piperazinyl)pyrido[2,3-‏ ‎d]pyrimidin-2(1H)-one‏ ‏تمل عرش ‎DUS‏ الج 885 ‎PRISER as‏ 856 ا ا ا ءا ار الحم الخ تفيل ‎SN he SERS ge‏ تدمع ‎oH‏ ‏تا مول ‎Tg BE‏ نمه" ‎Cree‏ ‏م الى لل ب الس ااا دن اشم ما الود ‎Ey‏ مدت | بع ‎Tht‏ 3 سمي ابا الخطوة + “جيل الا المركب الوسبط لا الخطوة 1: (5)-تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -1-(2- سيكلو بروييل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-7-(2- فلورو فيتيل)-2- أوكسو-1 2- داي هيدرو بيريدو [2؛ 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات -6(-4 | ‎(S)-tert-Butyl‏ ‎chloro-1-(2-cyclopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-7-(2-fluorophenyl)-2-oxo0-1,2-‏ ‎.dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate 0‏ تسم نزع غاز خليط من (58)-تيرت- بيوتيل 4-(6؛ 7- داي كلورو -1-(2- سيكلو بروييل - 4- مييل بيريدين -3- يل)-2- | ‎a‏ 1« 2- داي هيدرو بيريدو ]2 ‎[d-3‏ ‏بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات (المركب الوسيط 7؛ 500 مجم؛ 0.92 مللي مول)؛ حمض (2- فلورو فينيل) بورونيك (269 مجم؛ 1.92 مللي 5 مول ‎¢(Combi-Blocks, San Diego, CA, USA‏ أسيتات بوتاسيوم (450 مجم؛ 4.58 مللي مول) )1( 1- بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] داي كلورو بالاديوم ‎(I)‏ ‏معقد مع داي كلورو ‎Olin‏ )5 7 مجم؛ 09 0 مللي مول) في 1 ¢ 4- دايوكسان )7 مل) باستخدام أرجون والتسخين عند 80 درجة مئوية. بعد 2 دقيقة تمت إضافة ثلاث قطرات من الماء إلى خليط ‎Jelall‏ وتم رفع درجة الحرارة إلى 90 درجة ‎gia‏ . تم استكمال 0 التسخين عند 90 درجة مثوية لمدة 1 ساعة؛ ‎dang‏ ذلك تم ترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة الماء وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام إيثيل أسيتات والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 740-0 3: 1 إيثيل أسيتات-إيثانول/ هبتان) لتوفير (8)-تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -1-(2-
سيكلو بروييل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-7-(2- فلورو فينيل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يبل)-3- ميثيل بيبرازين -1- ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.25 (d, J =‏ ‎Hz, 1 H), 7.49-7.56 (m, 1 H), 7.25-7.35 (m, 3 H), 7.11 (d, J = 48 Hz, 1 H), 5‏ 5.0 ‎(br d, J = 1.5 Hz, 1 H), 424 (br d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.93-4.07 (m, 1 H),‏ 490 ‎(br d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.65-3.79 (m, 1 H), 3.21-3.30 (m, 1 H), 3.09-3.20‏ 3.85 ‎(s, 9 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3‏ 1.45 ,بلا 1 ‎(m, 1 H), 1.96 (s, 3 H), 1.60-1.70 (m,‏ ‎H), 0.86-0.93 (m, 1 H), 0.72-0.83 (m, 2 H), 0.61-0.71 (m, 1 H). m/z (ESI, +ve‏ ‎ion): 605.0 M+H)*. 0‏ الخطوة 2: 6- كلورو -1-(2- سيكلو ‎Jug‏ -4- ميقيل -3- بيريدينيل)-7-(2- فلورو فينيل)-4-((52)-2- ميثيل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو ]2 3- ‎[d‏ بيريمسيدين ‎=(H1)2=‏ أون ‎6-Chloro-1-(2-cyclopropyl-4-methyl-3-pyridinyl)-7-‏ ‎(2-fluorophenyl)-4-((2S5)-2-methyl-4-(2-propenoyl)- 1-piperazinyl)pyrido[2,3-‏ عده-(111010-2)1رم[/7. تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )1.28 مل؛ 17.2 مللي مول) إلى محلول من (5)-تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -1-(2- سيكلو بروبيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-7-(2- فلورو فينيل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 ‎[d-3‏ بيريميدين -4- يل) -3- ميثيل بيبرازين -1- كريبوكسيلات ) 521 مجم» 0.86 مللي مول) في داي كلورو ميثان (10 مل). تم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات ويعد ذلك تم التركيز. تمت إذابة المادة المتبقية في داي كلورو ميقان )0 1 ‎(J‏ ¢ والتبريد إلى 0 درجة مثوية؛ والمعالجة باستخدام ‎J —N‏ داي أيزو بروبيل أمين )0.762 ‎«dae‏ 4.31 مللي مول)؛ يلي ذلك أكريلويل كلوريد (440. 0 ملء؛ 0.86 مللي مول) بالتقطير عن طريق حقنة .تم تقليب التفاعل عند 0 درجة مئوية لمدة 2 ساعة؛ ويعد ذلك الإخماد باستخدام الماء والاستخلاص باستخدام د اي كلورو ميثان ) 1 ‎(x‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات صوديوم غير ماثية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 750-0 3: ‎Joi 1‏ أسيتات-إيثانول/ هبتان) لتوفير 6- كلورو -1-(2- سيكلو بروبيل -4- ميثيل -3- بيريدينيل)-7-(2- فلورو فينيل)-4-((52)-2- ‎Jie‏ -4-(2- برويتويل)-1- بيبرازينيل) ‎[d=3 2] sup‏ بيريميدين -111(2)- أون.
'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ ppm 8.44 (br s, 1 H), 825 ) J = 5.0 Hz, 1
H), 7.48-7.56 (m, 1 H), 7.24-7.35 (m, 3 H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.78-6.92 (m, 1 H), 6.20 (br d, J = 16.2 Hz, 1 H), 572-579 (m, 1 H), 4.94 (br s, 1 H), 4.25-4.44 (m, 2 H), 3.99-4.20 (m, 1 H), 3.43-3.69 (m, 2 H), 3.02-3.15 (m, 1 H), 1.96 (d, J = 3.3 Hz, 3 H), 1.60-1.71 (m, 1 H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.89 (br 5 dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1 H), 0.72-0.84 (m, 2 H), 0.61-0.71 (m, 1 H). m/z (ESI, +ve ion): 559.0 (M+H)™. المتال 46 6-كلورو - 2-1- إشيل -4- ميل -3- بيريدينيل)-7-(2- فلورو ‎J wd‏ -4- 0 ((52)-2- ميثيل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين - 6-Chloro-1-(2-ethyl-4-methyl-3-pyridinyl)-7-(2-fluorophenyl)-4- ‏أون‎ —(HI)2 ((25)-2-methyl-4-(2-propenoyl)- 1-piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)- .one
ا متاو ا : ال 883 ‎a‏ ‎ee “5 2‏ بيش 5 عي © = ‎N 2 THF,‏ ‎LIE W Stag pad‏ متم ‎TY,‏ مادم( ‎i hy‏ ! { ‎STN Ar‏ ‎Lp‏ ‎Co o‏ تج ‎je Wong Py‏ ع ‎Soh‏ مج ‎dL a‏ ل تامع ‎FO‏ "0 5 أل لها مستي ‎EF 3 Arh UT‏ مر نيد م لاسر : ب ‎SAR‏ لبت ‎Wed‏ ‎arf LIER: SWNT THE a Fy‏ و9 تج . لها م الخطية ؟ ‎Fm oS‏ نظت ‎PID,‏ رح ‎MECH, a‏ ‎ies‏ )£7 ‎OAs,‏ بنيز امم لم2 ‎Bas‏ ; ‎١ 5‏ يض ييل ‎Batt]‏ ‎Zi ES‏ ¥ + يبيب ‎sd‏ = انا 3 ل اوبات اليا ’ ‎a‏ ‏اه له ال ‎i‏ ‏ع ص ل سيلا ام الخطيرع § داقو سا ‎x BH 2 Bald St‏ = ‎Segui?‏ 2 ويل 5 ‎fi Wg‏ ‎Worm, PETRA BOM Ere‏ ‎oF‏ 5 $ فاضي ‎i Ti‏ ,5 = 3 : سر مر كر #رجويل ‎J de ss‏ ‎Cr‏ ممع 04 ‎TS‏ ‘ م لاسر الا لل ‎Sond‏ & #خطة > سر ا 0 اتخطرة ‎gO ١‏ ‎Sy ad‏ = 7 الخطوة 1: 2- إيغيل -4- ميل بيريدين -3- أمين ‎2-Ethyl-4-methylpyridin-3-‏ ‎amine‏ (المركب الوسيط ‎٠. (W‏ تمت إضافة ‎J‏ ماغنسيوم بروميد ) 3 مولار محلول فى داي إيثقيل إيشرء 3.5 مل؛ 10.5 ‎Ae‏ مول) إلى محلول من زنك كلوريد )0.5 مولار في تترا هيدرو فيوران « 18 مل « 9.0 مللي مول) ببطء عن طريق حقنة. كانت ‎١‏ لإضافة طاردة للحرارة. تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق؛ ‎dang‏ ذلك تمت إضافة 3- أمينو -2- برومو -4- بيكولين ) 5 . 1 جم ¢ 0 . 8 مللي مول ¢ ‎Combi-‏ ‎(Blocks, San Diego, CA, USA‏ وداي كلورو ]1< 1- بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] د اي كلوريد با لاديوم 0 فائتض إضافة د اي كلورو ‎Ole‏ )0 2 1 مجم ‘ 6 1 . 0 0 مللي مول). تم تسخين الخليط الناتج عند 50 درجة مثوية لمدة 20 دقيقة؛ بعد ذلك تم إيقاف التسخين وتم ترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة . تم إخماد خليط التفاعل
باستخدام 710 محلول هيدروكسيد أمونيوم (30 مل) والاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات )80 ‎x 2 (J‏ 40 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبربتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سليليكا (تصفية: 75-1 ميثانول / داي كلورو ميثان) لتوفير 2- إيقيل -4- ميثيل بيريدين - ‎om -3 5‏ ‎-d) 5 ppm 7.92 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=4.8 a)sds siS'"H NMR (400 MHz,‏ ‎Hz, 1 H), 3.59 (br s, 2 H), 2.74 (q.
J=7.6 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.33 (t.
J=7.6‏ ‎Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve ion): 137.1 (M+H)*.‏ الخطوة 2: 2 5 6- تراي كلورو -171-((2- إيقيل -4- ‎Jie‏ بيريدين -3- يل) 0 كريامويم_ل) نبكوتينامبرد ‎2,5.6-Trichloro-N-((2-ethyl-4-methylpyridin-3-‏ ‎.yl)carbamoyDnicotinamide‏ إلى محلول من 2 5؛ 6- تراي كلورو نيكوتيناميد (المركب الوسيط ©» 2.5 ‎A 11.1 (an‏ مول) في تترا هيدرو فيوران (20 مل) تمت إضافة أوكساليل كلوريد (2 مولار محلول في داي كلورو ‎«lie‏ 5.4 مل؛ 10.8 مللي مول) ببطء عن طريق حقنة. تم تسخين الخليط الناتج عند 65 درجة مئوية لمدة 1.5 ساعة؛ بعد ذلك تم التسخين وتم ترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة محلول من 2- ‎Jf)‏ -4- ميثيل بيريدين -3- أمين (المركب الوسيط 7» 1.5 جم؛ 7 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )15 ‎(Je‏ بواسطة كانيولا. تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة؛ ‎aang‏ ذلك تم التركيز جزئياً لإزالة معظم تترا هيدرو فيوران. تم تقسيم المادة المتبقية بين بيكربونات صوديوم مائية مشبعة )30 مل) 0 وإيثيل أسيتات )50 مل). تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين (1»)؛ والتجفيف فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تعليق المادة المتبقية في 10: 1 هبتان/ إيثيل أسيتات )60 ‎(Js‏ والترشيح لتوفير 2 5 6- تراي كلورو -17-((2- ‎Jil‏ -4- ميثيل بيريدين -3- يل) كربامويل) نيكوتيناميد. تم نقل المنتج مباشرةً إلى الخطوة التالية. الخطوة 3: 6» 7- داي كلورو -1-(2- إيقيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل) بيريدو ‎cpa ayn ]0-3 2] 5‏ -2» 111(4» 113)- دايون ‎6,7-Dichloro-1-(2-ethyl-4-‏ ‎.methylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ إلى محلول مبرّد بالئلج من 2 5( 6- تراي كلورو -18-((2- ‎Jit)‏ -4- ميفيل بيريدين -3- يل)
كربامويل) نيكوتيناميد )10.7 مللي مول) في نترا هيدرو فيوران )60 مل) تمت إضافة بوتاسيوم هكسا ميثيل داي سيلازيد (1 مولار محلول في تترا هيدرو فيوران؛ 16.0 ‎(de‏ ‏0 مللي مول) ببطء عن طريق حقنة. تم تقليب المحلول الناتج عند 0 درجة مئوية لمدة 10 دقائق؛ وبعد ذلك الإخماد باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع (20 ‎(J‏ ‏5 والاستخلاص باستخدام ‎Jf)‏ أسيتات )60 مل). تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين (1»)؛ والتجغيف فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تعليق المادة المتبقية في 9: 1 هبتان/ ‎Ji)‏ أسيتات )60 مل) والترشيح لتوفير 6 7- داي كلورو - ‎Jl -2(-1‏ -4- ميثيل بيريدين -3- يل) بيريدو ]2 4-3] بيريميدين -2؛ ‎HIJA‏
‎—(H3‏ دايون. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 12.14-12.39 (m, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 10‏ ‎(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.41-2.49 (m, 2 H), 2.03 (s,‏ 8.47
‎3 H), 1.07 (t, J =7.5 Hz, 3H). m/z (ESL, +ve ion): 350.9 (M+H)". ‏الخطوة 4 (5)-تيرت- بيوتيل 4-(6؛ 7- داي كلورو -1-(2- إييل -4- مييل‎ -4- ‏بيريدين -3- يل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين‎
‎(S)-tert-Butyl 4-(6,7-dichloro-1-(2- ‏بيبرازين -1- كريوكسيلات‎ Jie ‏يل)-3-‎ 5 ethyl-4-methylpyridin-3-yl)-2-o0xo0-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-
‎.methylpiperazine-1-carboxylate‏ إلى محلول من 6 7- داي كلورو -1-(2- إيتيل
‏-4- ميثيل بيريدين -3- يل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -2,؛ 111(4؛ 13)- دايون
‏(0. 1 جم؛ 2.9 مللي مول) ‎Ny‏ - إيثيل ‎gh‏ أيزو ‎Jn‏ أمين )1.5 مل؛ 6 مالي
‏0 مول) في أسيتونيتريل (8 مل) تمت إضافة فوسفور أوكسي كلوريد (0.40 ‎(Je‏ 4.3
‏مللي مول). تم تسخين المحلول الناتج عند 80 درجة مثوية لمدة 30 ‎aang dads‏ ذلك تم
‏التبريد إلى 0 درجة مئوية. تمت إضافة ‎di) =N‏ داي أيزو بروييل أمين )1.5 مل؛ 8.6
‏مللي مول)؛ يلي ذلك (5)-10-4- تيرت- بيوتيل أوكسي كربونيل -2- ميثيل بيبرازين
‏(800 مجم؛ 4.0 مللي مول ‎.(Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA, USA‏ تم تدفئة
‏5 الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 30 دقيقة؛ بعد ذلك تم التخفيف
‏باستخدام إيثيل أسيتات (30 مل) والغسل باستخدام بيكريونات صوديوم ‎dle‏ مشبعة )10
‏مل) وبراين )10 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم غير مائية
والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 750-10 3 إيثيل أسيتات.-إيثانول/ هبتان) لتوفير (5)-تيرت- بيوتيل 4-(6؛ 7- داي كلورو ‎Ji) -2(-1-‏ -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎ppm 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 5‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d)‏
7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.85 (br s, 1 H), 4.12-4.21 (m, 1 H), 3.95 (br s, 1 H), 3.82 (br d, J = 12.9 Hz, 1 H), 3.69 (br d, J = 11.4 Hz, 1 H), 2.94-3.27 (m, 2 H), 2.25243 (m, 2 H), 1.94 (d, J = 1.7 Hz, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.32 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 1.05 (t, J=7.6 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve ion): 533.0 (M+H)".
10 الخطوة 15 (8)-تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -1-(2- إيثيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-7-(2- فلورو فينيل)-2- ‎(l= nS)‏ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ‎Jive‏ بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎(S)-tert-Butyl 4-(6-chloro-1-(2-‏ ‎ethyl-4-methylpyridin-3-yl)-7-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyrido[2,3-‏ ‎.d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate‏ تم نزع غاز خليط من (5)-
تيرت- بيوتيل 4-(6؛ 7- داي كلورو -1-(2- إيثيل -4- ميثيل بيريدين -3- يل)- 2- أوكسو- 1« 2- داي هيدرو بيريدو ]2 ‎[d-3‏ بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات (450 مجم 0.84 مللي ‎(Js‏ حمض (2- فلورو فينيل) بورونيك (199 مجم 1.43 مللي مول ‎¢(Combi-Blocks, San Diego, CA, USA‏ أسيتات بوتاسيوم )250 مجم ‎+٠‏ 2.55 مللي مول) ‎dd]‏ 1 بيس (داي فينيل فوسفينو)
فيروسين] داي كلورو بالاديوم 0 ¢ معقد مع داي كلورو ميثان ) 3 3 مجم ¢ 04 . 0 مللي مول) في 1 ‘ 4- دايوكسان ) 5 مل) والماء ) 1 مل) باستخدام نيتروجين والتسخين عند 5 درجة ‎Logie‏ لمدة 1.5 ساعة. تم ترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ بعد ذلك تم التخفيف باستخدام إيثيل أسيتات (40 مل) والغسل باستخدام بيكربونات صوديوم مائية
5 غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: ‎Ji 1 :3 750-10‏ أسيتات.-إيثانول/ هبتان) لتوفير (5)-تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو ‎Jil -2(-1-‏ -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-7-(2- فلورو فينيل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1-
‎ppm 8.43 (s, 1 H), 8.36 ) J = 5.0 Hz, 1 H),‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(m, 1 H), 7.20-7.33 (m, 4 H), 4.90 (br s, 1 H), 4.24 (br s, 1 H), 3.99‏ 7.47-7.55 ‎(brs, 1 H), 3.85 (br d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.72 (br d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.33-‏ ‎(m, 1 H), 3.03-3.21 (m, 1 H), 2.30-2.43 (m, 2 H), 1.95 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 5‏ 3.47 ‎H), 1.36 (t, J = 6.1 Hz, 3 H), 1.04 (dt, J = 7.5, 2.3 Hz, 3 H). "F NMR (377‏ 17]]كلوروفورم 592.9 ‎-d) 6 ppm -113.84 - -113.85 (2s, 1 F). m/z (ESI, +ve ion):‏ ‎(M+H)*.‏ ‏الخطوة 6: 6- كلورو -1-(2- ‎Ji)‏ -4- ميثيل -3- بيريدينيل)-7-(2- فلورو 0 فينيل)-4-((52)-2- ميقيل -4-(2- بروبتويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو ]2 0-3[ ‎cpa ay‏ -11(,2)- أون ‎6-Chloro-1-(2-ethyl-4-methyl-3-pyridinyl)-7-(2-‏ ‎fluorophenyl)-4-((2S5)-2-methyl-4-(2-propenoyl)- 1-piperazinyl)pyrido[2,3-‏ ع0ه-(7[01711001010-2)111. تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )3.0 مل؛ 40.3 ‎le‏ مول) إلى محلول من (5)-تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -1-(2- ‎Jil‏ -4- ميثيل بيريدين -3- يل)-7-(2- فلورو فينيل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات )500 مجم؛ 84 : 0 مللي مول) في د اي كلورو ميثان )0 1 ‎(J‏ . تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة ويعد ذلك تم التركيز. تمت إذابة المادة المتبقية في داي كلورو ميثان )10 مل) والمعالجة باستخدام 17- ‎di)‏ داي أيزو بروبيل أمين )0.500 0 مل؛ 2.86 ‎Ae‏ مول)؛ يلي ذلك محلول من أكريلويل كلوريد (0.100 مل؛ 1.23 مللي ‎(Js‏ في داي كلورو ميثان )2 مل). تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 ‎(dads‏ ويعد ذلك ‎J‏ لإخماد باستخدام بيكريبونات صوديوم مائية مشبعة )0 1 مل) وبراين ) 5 مل). تم استخلاص الخليط باستخدام إيثيل أسيتات )2 ‎x‏ 15 مل) وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق ‎clip‏ صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية : 0 1 -60 7 3 : 1 ‎Ji‏ أسيتات إيثانول/ هبتان) لتوفير 6- كلورو -1-(2- إيقيل -4- ‎fe‏ -3- بيريدينيل)-7-(2- فلورو فيتيل)-4-((52)-2- ميثيل -4-(2- برويتويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو ]2 ‎[d=3‏ ‏بيريميدين -111(2)- أون. ‎NMR (400 MHz,‏ 11'كلوروفورم ‎ppm 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.10 ), 1 H),‏ 6 (4-
7.38-7.46 (m, 1 H), 7.08-7.20 (m, 4 H), 6.62 (br s, 1 H), 6.42 (dd, J = 16.7, 1.6
Hz, 1 H), 5.82 (dd, J = 10.5, 1.8 Hz, 1 H), 4.24-5.21 (m, 3 H), 3.60-4.15 (m, 3
H), 3.00-3.36 (m, 1 H), 2.41-2.60 (m, 2 H), 2.00-2.12 (m, 3 H), 1.45-1.61 (m, 3 -d) § ppm -111.94 - ‏,(لكلوروفورم-‎ 1.15-1.22 (m, 3 H). "F NMR (377 MHz, 113.08 (m, 1 F). m/z (ESI, 4+ve ion): 547.2 M+H)*. 5 47 ‏المتال‎ ‏كلورو -1-(4»؛ 6- داي إيثيل -5- بيريميدينيل)-7-(2- فلورو فينيل)-4-‎ >6 - ‏ميثيل -4-(2- بروبنويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو [2» 1-3] بيريميدين‎ -2-)52(( 6-Chloro-1-(4,6-diethyl-5-pyrimidinyl)-7-(2-fluorophenyl)-4- ‏أون‎ —(HI)2 ((25)-2-methyl-4-(2-propenoyl)- 1-piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)- ~~ 10 one
Popping, D800, hi ss ye dy Bi, 0d A 7 oi = SER Be A ‏بجر‎ He. ‏ب ممع‎ i © ‏ب‎ ‏"م‎ ay A ‏ا مي يح ص 0 يد ييح‎ ‏ع وص اال لا‎ HN ِ ‏ليا‎ ‏ناوا ضئاع ات‎ ads = ‏ورغ‎ 8 are ] > ‏تن‎ ‎* ‏المركب الوسيط‎ ‏الخطيرة ؟‎ T Gea {VECO THE, 5 = {7 NH. combi
Tt 4 ‏م‎ x RE ‏ا سس 0 © 8 سردم المركية‎ © ‏صر اا اال اليم مض ميم الم‎ KHMER tS
WS ‏لمحتت‎ YW ‏اكه م‎ ‏صن ا و الي‎ ay oe 8 ‏سلا‎ ‏الحطظي 7 امه‎ TH ‏سير ماج اعد‎ 8 © fang ‏المركب‎ I # ‏مسي‎ ‎vy PUGH, TER,
Ble ‏مجع‎ ‎ls ‏يمسن‎ Hy ‏حمق مضا اموا‎ ‏يل المع‎ Hom . Bony . ‏سا‎ {3 of No { oF : ‏ان‎ J SRLS SN = m= =
SARE, Ferd Fo SOLE Sof C0 ge TT ‏سر أل‎ 2 ‏الخطية‎ Fa a3 ‏ا 8 دايولكسان:‎
A aed + gmat 7 ‏مسي‎ ‎8 2 $1) TRA DIM, Fors ML {7} DIES, { 0 ‏ات‎ ‏د‎ Cee wl 1 ‏ا‎ py ‏ا ال‎ a Ta - = — + ‏مر كر‎ ‏سيل‎
الخطوة 1: 4؛ 6- داي ‎id‏ بيرميدين -5- أمين ‎.4,6-Divinylpyrimidin-5-amine‏ ‏تم نزع غاز خليط من 4؛ 6- داي كلورو -5- أمينو بيريميدين (5.0 ‎can‏ 30.5 مللي مول ‎(Sigma Aldrich, St.
Louis, MO‏ بوتاسيوم قينيل تراي فلورو بورات ‎potassium‏ ‎vinyltrifluoroborate‏ )16.3 جم 122 مللي مول ‎Sigma Aldrich, St.
Louis,‏ ‎(MO 5‏ ]1 1- بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] داي كلورو بالاديوم ‎(I)‏ )1.12 جم 1.52 مللي مول) وكربونات سيزيوم (49.7 ‎(a2‏ 152 مللي مول) في 1 4- دايوكسان )130 مل) والماء )13 مل) باستخدام نيتروجين والتسخين عند 100 درجة ‎Asie‏ لمدة 4 ساعات. تم ترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك التخفيف بالماء والاستخلاص تتابعياً باستخدام إيثيل أسيتات (3 ‎x‏ 100 مل) وداي كلورو ميثان 0 (5 100 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات ماغنسيوم غير مائية والتركيز . تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 0- 0 4: 1 داي كلورو ‎Lise‏ - ميثانول / داي كلورو ميثان) لتوفير 4 6- داي فينيل بيريميدين -5- أمين. ‎NMR (400 MHz,‏ 11لكلوروقورم 6.46 ‎H),‏ 2 بس) 6.80-6.89 ‎-d) 5 ppm 8.62 (s, 1 H),‏ ‎(dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 2 H), 5.71 (dd, J = 10.9, 1.8 Hz, 2 H), 3.86 (br s, 2 H). 15‏ ‎m/z (ESI, + ve ion): 148.1 (M+H)*.‏ الخطوة 2: 4 6- داي إيغيل بيريميدين -5- أمين ‎4,6-Diethylpyrimidin-5-amine‏ ‏(المركب الوسيط 6). تمت معالجة محلول من 4؛ 6- داي ‎did‏ بيريميدين -5- أمين (3.1 جم؛ 21.1 مللي مول) في إيثانول (50 مل) باستخدام بالاديوم (10 7 بالوزن 0 على ‎hide eS‏ 2 جم؛ 1.05 ‎Ae‏ مول). تم تطهير الخليط باستخدام 20 رطل لكل بوصة مريعة هيدروجين ‎(x4)‏ والتقليب تحت 20 رطل لكل بوصة مريعة هيدروجين عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل خلال طبقة من سيليت والتركيز للحصول على 4؛ 6- داي إيثيل بيريميدين -5- أمين. ‎NMR (400 MHz,‏ 11 كلو روفورم ‎-d) 6 ppm 8.59 (s, 1 H), 3.62 (br s, 2 H), 2.70 (q,‏ ‎J=7.6 Hz, 4 H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 6 H). m/z (ESL, + ve ion): 152.2 (M+H)*. 5‏ الخطوة 2:3 5 6- تراي كلورو -17-((4» 6- داي إيقيل بيرسميدين -5- يل) كريامووي سل ) نيكوتيناميملد ‎2,5,6-Trichloro-N-((4,6-diethylpyrimidin-5-‏
‎.yl)carbamoyl)nicotinamide‏ إلى معلق من 2 5؛ 6- تراي كلورو نيكوتيتاميد (المركب الوسيط ‎Hk 20.7 can 4.67 P‏ مول) في تترا هيدرو فيوران (100 مل) تمت إضافة أوكساليل كلوريد (2 مولار محلول في داي كلورو ميثان؛ 15.5 مل؛ 31.0 مللي مول). تم تسخين الخليط الناتج عند 65 درجة مئوية لمدة 1 ساعة؛ بعد ذلك تم التسخين وتم تركيز التفاعل إلى ثلث الحجم. تمت إضافة تولوين (100 مل) وتم تبريد الخليط إلى 0 درجة مئوية. تمت إضافة محلول من 4؛ 6- داي إيثيل بيريميدين -5- أمين (المركب الوسيط ‎X‏ 3.13 جم؛ 20.7 مللي مول) في 1؛ 2- داي كلورو إيثان ‎(Ue 20)‏ بالتقطير بواسطة كانيولا. تم تدفئة الخليط الناتج إلى درجة ‎Bly a‏ الغرفة والتقليب لمدة 15 دقيقة؛ وبعد ذلك تم التركيز. تم تعليق المادة المتبقية في ام تي بي إيه ‎MTBE 0‏ )50 مل) والترشيح. تم تجفيف المواد الصلبة المرشحة بسرعة في فرن تفريغ عند 50 درجة مئوية لتوفير 2 5؛ 6- تراي كلورو -18-((4؛ 6- داي إيثيل بيريميدين -5- يل) كريامويل) نيكوتيناميد. ‎m/z (ESL + ve ion): 402.1 (M+H)*‏ الخطوة 4: 6» 7- داي كلورو -1-(4»؛ 6- داي إيثيل بيريميدين -5- يل) بيريدو ]2 1-3] بيرريميدين -2 ‎«H1)4‏ 113)- دابيون ‎6,7-Dichloro-1-(4,6-diethylpyrimidin-‏ ‎.5-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione 5‏ إلى محلول مبرّد بالتلج من 2 5< 6- تراي كلورو -88-((4؛ 6- داي إيثيل بيريميدين -5- يل) كريامويل) نيكوتيناميد (7.28 جم؛ 18.1 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (100 مل) تمت إضافة بوتاسيوم هكسا ميثيل داي سيلازيد (1 مولار محلول في تترا هيدرو فيوران ‏ 36.2 مل؛ 36.2 ‎le‏ مول) ببطء عن طريق حقنة. تم تدفئة الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب ‎sad 0‏ 5 دقائق؛ وبعد ذلك الإخماد باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع والاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات (5 ‎x‏ 100 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات ماغنسيوم غير مائية والتركيز. تم تجفيف المادة المتبقية طوال الليل في فرن تفريغ عند 45 درجة مئوية لتوفير 6» 7- داي كلورو -1-(4؛ 6- داي إيثيل بيريميدين -5- يل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -2؛ ‎H1)4‏ 113)- دايون. تم استخدام هذه 5 المادة بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية. ‎.m/z (ESI, + ve ion): 366.0 (M+H)*‏ الخطوة 5: (5)-تيرت- بيوتيل 4-(6»؛ 7- داي كلورو -1-(4؛ 6- داي ‎J‏
بيربميدين -5- يل)-2- أوكسو- 1« 2- داي هيدرو بيربيدو ]2 ‎[d-3‏ بيربميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎(S)-tert-Butyl 4-(6,7-dichloro-1-(4,6-‏ ‎diethylpyrimidin-5-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-‏ ‎.methylpiperazine-1-carboxylate‏ ‏5 تمت معالجة محلول من 6» 7- داي كلورو -1 -(4؛ 6- داي ‎Ji‏ بيريميدين -5- يل) بيريدو ]2 ‎[d-3‏ بيريميدين -2؛ 04م ‎—(H3‏ دايون )87 3 جم؛ 10.6 مللي مول) في أسيتونيتريل )30 ‎(de‏ باستخدام تراي إيثيل أمين (3.71 ‎«Je‏ 26.4 مللي مول) يلي ذلك فوسفور أوكسي كلوريد (1.26 مل؛ 12.7 ‎(Ale‏ مول). تم تسخين الخليط الناتج عند 60 درجة ‎Agi‏ لمدة 30 دقيقة؛ وبعد ذلك تم التبريد إلى 0 درجة مثئوية. تمت 0 إضافة تراي ‎Ji)‏ أمين )1.50 مل؛ 10.7 ‎Ae‏ مول)؛ يلي ذلك (5)-11-4- تيرت- بيوتيل أوكسي كريونيل -2- ميثيل بيبرازين )2.22 ‎cpa‏ 11.1 مللي مولء؛ ‎Combi-‏ ‎(Blocks, Inc., San Diego, CA, USA‏ تم تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 30 دقيقة؛ بعد ذلك تم التقسيم بين ‎J)‏ أسيتات )00 1 مل) وبراين (40 مل). تم غسل الطبقة العضوية بالماء (30 ‎(J‏ وبراين (50 مل)؛ والتجفيف فوق 1 كبريتات ماغنسيوم غير ‎dle‏ والتركيز . تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 7100-0 إيثيل أسيتات/ هبتان) لتوفير (5)-تيرت- بيوتيل 4-(6؛ 7- داي كلورو -1 -(4؛ 6- داي ‎Jn)‏ بيريميدين -5- يل)-2- أوكسو- 1+ 2- داي هيدرو ‎sam‏ [2» 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 9.09 ) 1 H), 8.48 ) 1 H), 4.88 (brs, 1‏ ‎H), 4.19 (br d, J=13.7 Hz, 1 H), 3.90-4.00 (m, 1 H), 3.83 (br d, J = 13.7 Hz, 1 0‏ ‎H), 3.66-3.78 (m, 1 H), 3.05-3.35 (m, 2 H), 2.35-2.46 (m, 4 H), 1.45 (s, 9 H),‏ ‎(d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 6 H). m/z (ESI, +ve ion): 548.2‏ 1.33 ‎(M+H)™*.‏ ‏الخطوة 6: (5)-تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -1-(4» 6- داي إيثيل بيريميدين -5- 5 يل)-7-(2- فلورو فينيل)-2- أوكسو-1؛ 2- ‎(gla‏ هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ‎dive‏ بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎(S)-tert-Butyl 4-(6-chloro-1-(4,6-‏ ‎diethylpyrimidin-5-yl)-7-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyrido[2,3-‏ ‎.d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate‏ تم نزع غاز خليط من (5)- تيرت- بيوتيل 6-4؛ - داي كلورو -1 -(4؛ 6- داي ‎J‏ بيريميدين -5- يل)-2-
أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين - 1- كريبوكسيلات (4 35 مجم « 0.65 مللي مول ( حمض (2- فلورو فيتنيل) بورونيك )108 مجم؛ 0.78 مللي مول ‎«(Combi-Blocks, San Diego, CA, USA‏ أسيتات بوتاسيوم )317 مجم؛ 3.23 مللي مول) و[1؛ 1- بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] داي كلورو بالاديوم )0 6 معقد مع داي كلورو ميثان ) 23 مجم ¢ 03 . 0 مللي مول) في 1 - دايوكسان (6.5 مل) باستخدام أرجون لمدة 5 دقائق. تمت إضافة أريع قطرات من الماء وتم تسخين الخليط عند 90 درجة ‎Augie‏ لمدة 30 دقيقة. تم ترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة ‎(dd yall‏ ويعد ذلك التقسيم بين الماء )0 1 مل) وإيثيل أسيتات )20 مل) . تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام كمية إضافية داي كلورو ميثان (20 مل). تم ماغنسيوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 730-0 1:4 داي كلورو ميثان _ ميثانول / داي كلورو ‎(Oli‏ لتوفير (5)- تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -1-(4؛ 6- داي إيثيل بيريميدين -5- يل)-7-(2- فلورو فينيل)-2- أوكسو-1,؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)- 3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات . ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 9.01 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.49-7.57‏ ‎(m, 1 H), 7.26-7.34 (m, 2 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 4.88-4.98 (m, 1H), 4.27 (br d,‏ ‎J = 13.7 Hz, 1 H), 3.93-4.03 (m, 1 H), 3.85 (br d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.70-3.81‏ ‎(m, 1 H), 3.05-3.35 (m, 2 H), 2.35-2.46 (m, 4 H), 1.46 (s, 9 H), 1.37 (d, J = 6.6‏ ‎Hz, 3 H), 1.06 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 6 H). 9٠ NMR (377 MHz, DMSO-ds) &§ 20‏ ‎ppm -114.01 (s, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 608.2 (M+H)*.‏ الخطوة 7: 6- كلورو -1-(4؛ 6- داي إيقيل -5- بي رميدينيل)-7-(2- فلورو فينيل)-4-((52)-2- ميثيل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو ]2 ‎[d=3‏ ‎cpa sag‏ -11(2)- أون ‎6-Chloro-1-(4,6-diethyl-5-pyrimidinyl)-7-(2-‏ ‎fluorophenyl)-4-((2S5)-2-methyl-4-(2-propenoyl)- 1-piperazinyl)pyrido[2,3- 5‏ ‎.d]pyrimidin-2(1H)-one‏ تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )3.0 مل؛ 38.9 مللي مول) إلى محلول من (5)-تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو 0 1 -(4؛ 6- داي ‎J‏ ‏بيريميدين -5- يل)-7-(2- فلورو فينيل)-2- أوكسو-1 2- داي هيدرو بيريدو [2؛ 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات (327 مجم؛ 0.54
مللي مول ( في د اي كلورو ميثان ) 5 مل) . تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة ‎aang‏ ذلك تم التركيز. تمت إذابة المادة المتبقية في داي كلورو ميثان (10 مل)» والتبريد إلى 0 درجة مئوية؛ والمعالجة باستخدام 17- إيثيل داي أيزو ‎Jug‏ أمين )470 0 مل « 2.69 مللي مول) ¢ يلي ذلك أكريلويل كلوريد (045. 0 مل ¢ 0.9 مللي مول) . تم تقليب التفاعل عند 0 درجة مثوية لمدة 10 دقائق ؛ ويبعد ذلك إضافة كمية إضافية من 88- إيثيل داي أيزو بروبيل أمين (0.300 ‎«J‏ 1.71 مللي مول)؛ يلي ذلك كمية إضافية من أكريلويل كلوريد )0.020 مل؛ 0.25 ‎(AL‏ مول). بعد مدة إضافية 20 دقيقة عند 0 درجة مئوية؛ تم إخماد التفاعل باستخدام بيكريونات صوديوم ‎ule‏ مشبعة )0 1 مل) و لاستخلاص باستخدام د اي كلورو ميثان )2 ‎x‏ 30 مل) .تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات ماغنسيوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية : 60-0 7 4: 1 داي كلورو ميثان - ميشانول / داي كلورو ميثان) لتوفير 6- كلورو -1-(4؛ 6- داي إيثيل -5- بيريميدينيل)-7-(2- فلورو فينيل)-4-((52)-2- ميقيل -4-(2- بروينويل)- 1- بيبرازينيل) ‎sam‏ ]2 1-3] بيربميدين -111(2)- أون. ‎ppm 9.01 (s, 1 H), 848 (br d, J = 50 Hz, 1 5‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎H), 7.50-7.57 (m, 1 H), 7.27-7.35 (m, 3 H), 7.20-7.27 (m, 1 H), 6.79-6.93 (m, 1‏ ‎H), 6.17-6.26 (m, 1 H), 5.65-5.80 (m, 1 H), 4.92-5.02 (m, 1 H), 4.23-4.44 (m, 2‏ ‎H), 3.99-4.20 (m, 1 H), 3.72-3.88 (m, 1 H), 3.40-3.71 (m, 1 H), 2.35-2.48 (m, 4‏ ‎H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 6 H). 9٠١ NMR (377 MHz,‏ ‎DMSO-ds) 6 ppm -114.01 (s, 1 F). m/z (ESL +ve ion): 562.1 (M+H)*. 20‏ المثال 48 6 )5 -7-(2- فظلورو -6- هيدروكسي فينيل)-4-((52)-2- ميثيل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل)-1-(4-(2- بروياتيل)-1؛ 3- ثيازول -5- يل) بيريدو [2؛ ‎pr ayn ]13‏ -11(2)- أون ‎6-Chloro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-((25)-‏ ‎2-methyl-4-(2-propenoyl)-1-piperazinyl)-1-(4-(2-propanyl)-1,3-thiazol-5- 5‏ ‎yDpyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one‏
مقا ل( بام ‎THE‏ 70 ‎RG‏ جعي - ‎i.‏ ‏تاه أ قا لان : ‎Tg‏ ِ ‎wn ~ = Ba‏ شم هل - .مئتلت ‎Cf meee‏ ‎oi‏ ل سس ‎a Wat 0 1 VL‏ الخطوة + 03 قتف 1 3 > ‎١ gad‏ 3 ا المركب الوسيط 8 ‎PON, HOAs, 0‏ ‎ih TER, LOR Fa ML‏ ل ب ٍ لك ب ‎Cos Sond iF‏ ال :1 5 = أل ضف ام ‎Std‏ ‏يلا ‎=F al . Fl‏ : | الل الب ا ا ل يلا مر دض ‎TSE ete‏ ل تك ‎CHT‏ ‎He — es 88‏ م دابوكسان ‎a RET‏ ‎dd iy mit Fhe oT Ts‏ الخطوة 1: 2« 5< 6- تراي كلورو ‎"N=‏ ))4— أيزو بروييل ثيازول -5- يل) كربامويل) ‎2,5,6-Trichloro-N-((4-isopropylthiazol-5- >on lia‏ ‎.yl)carbamoyl)nicotinamide‏ إلى خليط من 2 5 6- تراي كلورو نيكوتيناميد (المركب الوسيط ‎<P‏ 1.00 جم « 4.5 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )0 2 مل ( تمت إضافة أوكساليل كلوريد ) 2 مولار محلول في د اي كلورو ‎Ole‏ 3 4 . 2 مل 3 9 . 4 مللي مول). تم تسخين الخليط الناتج عند 70 درجة مثوية لمدة 30 دقيقة؛ بعد ذلك تم التسخين وتم ترك ‎Jelall‏ ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ‎٠.‏ تمت إضافة 4-(برويان -2- يل)- 1 3- ثيازول -5- أمين )715 مجم 5.0 ‎A‏ مول ‎Enamine, Monmouth‏ ‎NJ, USA 0‏ بصمتاء«:1). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق ويعد ذلك تم التركيز. تم تعليق المادة المتبقية في ميثانول والترشيح. تم فصل المواد الصلبة المرشحة وتم تركيز ناتج الترشيح لتوفير 2» 5 6- تراي كلورو ‎A) N=‏ أيزو بروييل ثيازول -5- يل) كريامويل) نيكوتيناميد . ‎ppm 11.69 (br s, 1 H), 10.64 (br s, 1 H), 8.71‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(s, 1 H), 858 (s, 1 H), 3.13 (br d, J = 6.4 Hz, 1 H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). 15‏ ‎m/z (ESI, + ve ion): 393.0 (M+H)*.‏ الخطوة 2: 6 7- داي كلورو -1 -(4- أيزو بروييل تيازول -5- يل) بيربدو ]2 3- 0] بيريميدين -2؛ 111(4» ‎—=(H3‏ دايون ‎6,7-Dichloro-1-(4-isopropylthiazol-5-‏ ‏عمتك-(106-2,4)111,311نصستو10171100]2,3-4[0ر. إلى محلول مبؤد بالتلج من 2 ‎5S‏ ‏0 6- تراي كلورو ‎"N=‏ ))4— أيزو بروبيل ثيازول -5- يل) كربامويل) نيكوتيناميد (1.75
جم» 4.5 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )20 ‎(de‏ تمت إضافة بوتاسيوم هكسا ميثيل داي سيلازيد (1 مولار محلول في تترا هيدرو فيوران» 9.3 ‎He 9.3 «dw‏ مول). تم تدفثة الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 30 دقيقة؛ ثم تم إعادة التبريد إلى 0 درجة مئوية والمعالجة باستخدام بوتاسيوم هكسا ميثيل داي سيلازيد (1 مولار محلول في تترا هيدرو فيوران» 1.0 ‎eda‏ 1.0 مللي مول). تم تدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 15 دقيقة؛ وبعد ذلك الإخماد باستخدام نصف- كلوريد أمونيوم مائي مشبع )60 ‎(J‏ والاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات )2 ‎x‏ 50 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام الماء )60 مل)؛ التجفيف بواسطة التصفية خلال خرطوشة ‎(Agilent Technologies, Santa Clara, CA) Chem Elut addi ul‏ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 270-5 إيثيل أسيتات/ هبتان) لتوفير 6» 7- داي كلورو -1-(4- أيزو بروبيل ثيازول -5- يل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -2» 11(4؛ 113)- دايون. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 12.20 (s, 1 H), 9.14 ) 1 H), 8.54 (s, 1‏ ‎H), 2.86 (quin, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 6 H). m/z (ESL, + ve ion):‏ ‎M+H)*. 5‏ 357.0 الخطوة 3: (5)-تيرت- بيوتيل 4-(6؛ 7- داي كلورو -1-(4- أيزو بروييل ثيازول - 5- يل)-2- أوكسو-1 2- داي هيدرو بيريدو )2 1-3] بيرسيدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎(S)-tert-butyl 4-(6.7-dichloro-1-(4-‏ ‎isopropylthiazol-5-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-‏ ‎.methylpiperazine-1-carboxylate 0‏ إلى خليط من 6 7- داي كلورو -1-(4- أيزو بروييل تيازول -5- يل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -2؛ ‎—(H3 HI)4‏ دايون )3.01 جم؛ 8.4 ‎Ale‏ مول) في أسيتونيتريل (40 مل) تمت إضافة 7<- إيثيل داي أيزو بروبيل أمين (4.40 ‎(Ae 25.3 «Je‏ مول)»؛ يلي ذلك فوسفور أوكسي كلوريد )1.57 ‎«Je‏ 16.8 مللي مول). تم تسخين الخليط الناتج عند 80 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة؛ ‎aang‏ ذلك 5 التتبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎N‏ ل1داي ميثيل فورماميد (30 ‎(J‏ والمعالجة باستخدام 17- إيثيل داي أيزو بروبيل أمين )7.34 ‎(de‏ ‏2 ماني مول)؛ يلي ذلك (8)-180-4- تيرت- بيوتيل أوكسي كربونيل -2- ميثيل
بيبرازين (1.89 جم 9.5 مللي مول ‎(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA‏ تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 دقائق؛ ثم تمت إضافة الماء الللجي (100 مل) وتم تقليب الخليط لمدة إضافية 15 دقيقة. تم ترشيح الخليط وتمت إذابة المواد الصلبة المرشحة باستخدام داي كلورو ميثان» والتجفيف بواسطة التمرير خلال خرطوشة استخلاص ‎(Agilent Technologies, Santa Clara, CA) Chem Elut‏ والتركيز. تم تثقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 7100-40 ‎Ji‏ أسيتات/ هبتان) لتوفير (8)-تيرت- بيوتيل 4-(6؛ 7- داي كلورو -1-(4- أيزو بروبيل ثيازول -5- يل)-2- أوكسو-1 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين - 4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ ppm 9.10 (s, 1 H), 840 )4 7-17 Hz, 1 H), 0 4.85 (br s, 1 H), 4.07-4.18 (m, 1 H), 3.88-4.00 (m, 1 H), 3.81 (br d, J = 13.9
Hz, 1 H), 3.64-3.77 (m, 1 H), 3.28 (s, 1 H), 3.01-3.19 (m, 1 H,), 2.65 (t, J=13.3, 6.6 Hz, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.31 (dd, J=6.4, 3.3 Hz, 3 H), 1.09-1.13 (m, 6 H). m/z (ESI, +ve ion): 539.2 (M+H)*. 5 الخطوة 4 (83)-تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-(4- أيزو بروبيل ثيازول -5- يل)-2- أوكسو-1 2- داي هيدرو بيريدو [2» 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات 01 -167-(35) ‎4-(6-chloro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)- 1-(4-isopropylthiazol-5-yl)-2-oxo-‏ ‎.1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate‏ سم نزع غاز خليط من (8)-تيرت- بيوتيل 4-(6»؛ 7- داي كلورو -1-(4- أيزو بروييل يازول -5- يل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو [2» 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات (2.03 ‎ca‏ 3.76 مللي مول)ء أسيتات بوتاسيوم )1.86 ‎a 18.9 cas‏ مول)؛ حمض (2- فلورو -6- هيدروكسي ‎(Ji‏ ‏بورونيك (911 مجم 5.684 مللي مول ‎(Combi-Blocks, San Diego, CA, USA‏ ‎dls 5‏ 1 بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين]- داي كلورو بالاديوم ‎(II)‏ معقد مع داي كلورو ميثان (282 مجم؛ 0.39 مللي مول) في 1 4- دايوكسان )36 مل) باستخدام أرجون لمدة 5 دقائق. تمت إضافة قطرة من الماء وتم تسخين الخليط الناتج إلى 90 درجة مئوية لمدة 1.5 ساعة. تم ترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ‎dang‏
ذلك التقسيم بين الماء (50 مل) وإيثيل أسيتات )2 ‎x‏ 50 مل). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام الماء (60 مل) ؛» التجغفيف بواسطة التصفية خلال خرطوشة استخلاص ‎(Agilent Technologies, Santa Clara, CA) Chem Elut‏ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 7100-50 إيثيل أسيتات/ هبتان) لتوفير (53)-تيرت- بيوتيل 4-(6- كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينتيل) 0 1 -(4- أيزو بروييل تيازول -5- يل) -2- أوكسو- 1 ¢ 2- داي هيدرو ‎sam‏ [2» 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 10.10 (s, 1 H), 9.00 ) 1 H), 8.31-8.39‏ ‎(m, 1 H), 7.21-7.32 (m, 1 H), 6.65-6.77 (m, 2 H), 4.88 (br s, 1 H), 4.11-4.33‏ ‎(m, 1 H), 3.91-3.98 (m, 1 H), 3.83 (br d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.64-3.78 (m, 1 H), 10‏ ‎(br s, 1 H), 3.03-3.21 (m, 1 H), 2.63 (brs, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.36 (br s, 3‏ 3.28 ‎H), 1.09 (br d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). "°F NMR (376 MHz,‏ ‎DMSO-ds) 6 ppm -115.41 (br s, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 615.2 (M+H)*.‏ الخطوة 5: 6- كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-4-((52)-2- ‎fine‏ - 5 4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل)-1-(4-(2- برويانيل)-1؛ 3- ‎Jas‏ -5- يل) ‎goa sary ]0-3 2] so yy‏ -11(2)- أن ‎6-Chloro-7-(2-fluoro-6-‏ ‎hydroxyphenyl)-4-((2S5)-2-methyl-4-(2-propenoyl)- 1-piperazinyl)-1-(4-(2-‏ ‎.propanyl)-1,3-thiazol-5-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one‏ تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )0 1 مل 3 0 3 1 مللي مول) إلى محلول من ) ‎(S3‏ -تيرت _ 0 بيوتيل 4-(6- كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-(4- أيزو بروبيل تيازول -5- يل)-2- أوكسو- 1« 2- ‎gh‏ هيدرو بيريدو ]2 ‎[d-3‏ بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات (2.15 ‎(aa‏ 3.50 مللي مول) في داي كلورو ميثان )20 ‎(J‏ . تم تقليب التفاعل لمدة 30 دقيفة عند درجة حرارة الغرفة ‎ag‏ ‏ذلك تم التركيز. تمت إذابة المادة المتبقية في داي كلورو ميثان )20 مل)؛ والتبريد إلى 5 0 درجة مئوية؛ والمعالجة باستخدام 17- إيثيل داي أيزو بروبيل أمين (3.05 مل؛ 17.5 مللي مول)؛ يلي ذلك محلول أكريلويل كلوريد )0.258 مولار في داي كلورو ميثان؛ 84 10 مل 8 2 مللي مول) . تم تدفكة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 15 دقيقة»؛ ثم تم إعادة التبريد إلى 0 درجة ‎Agia‏ والمعالجة باستخدام محلول ‎dosh‏ كلوريد )8 25 0 مولار في داي كلورو ‎Olin‏ 3 0 . 2 مل 3 52 . 0 مللي مول) . بعد
‏التدفئة إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة إضافية 10 دقائق»؛ تم تركيز التفاعل. تم‎ dil 1 :3 7100-40 ‏تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية:‎ ‏أسيتات-إيثانول/ هبتان) لتوفير 6- كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-4-‎ -3 ‏ميثيل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل)-1-(4-(2- برويانيل)-1؛‎ -2-)52(( ‏ثيازول -5- يل) بيريدو ]2 1-3] بيربميدين -111(2)- أون.‎ 5 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ ppm 10.10 (s, 1 H), 9.01 ) 1 H), 8.37 (br s, 1 H), 7.22-7.32 (m, 1 H), 6.80-6.93 (m, 1 H), 6.66-6.77 (m, 2 H), 6.20 (br d, J = 16.6 Hz, 1 H), 5.71-5.81 (m, 1 H), 4.83-5.04 (m, 1 H), 3.98-4.45 (m, 3 H), 3.56-3.87 (m, 2 H), 3.07 (br dd, J = 4.1, 2.9 Hz, 1 H), 2.59-2.70 (m, 1 H), 1.33 (br d, J = 5.8 Hz, 3 H), 1.07-1.14 (m, 3 H), 1.01 (br d, J = 6.6 Hz, 3 H). YF 0
NMR (376 MHz, DMSO-ds) & ppm -115.41 (br s, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 569.2 (M+H)". 49 ‏المتال‎ ‏كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-(2-(2- ميثيل -2- برويانيل)‎ -6 [0-3 2] ‏فينيل)-4-((52)-2- ميقيل -4-(2- برويتويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو‎ 5 6-Chloro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-(2-(2- ‏أون‎ -)11(2- gp ay methyl-2-propanyl)phenyl)-4-((25)-2-methyl-4-(2-propenoyl)- 1- piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one 1 PCE, DER, (hima, ‏بلاغ‎ Cy
Gh ow Foren
YY 1 ‏بول ديع‎ ‏ب‎ 3 7 hay © a HS THE, Feed ‏ا اناس‎ © ERAS : od et ETH, Bar ed pps ‏مسبت‎ hy Sy EE eet Wa 0
HE 3 ‏الل الخطرة‎ LA sepa SF + ‏قط‎ ‏باج ايا‎ RW, = (« ‏الوسيط‎ al ‏الخطيع ؟‎
FRU WE 5 &
A 3 ‏اد يي مص 4{ ا‎ = 8 wre 5 J 5 ‏مز 7 الس ب‎ 885 ob = ROE &F { = ‏لح‎ aa ‏لتيل‎ i ~~ ‏ا‎ ‎FS ‏مج‎ IT fel Er Fd
FE Sn a ‏معنا بيع‎ FH 0 ‏د‎ ‎wo TEE ‏لا‎ + yt 7 ‏الخطوة 1: 77-((2-(تيرت- بيوتيل) فينيل) كريامويل)-2؛ 5؛ 6- تراي كلورو‎ 0 .N-((2-(tert-Butyl)phenyl)carbamoyl)-2,5,6-trichloronicotinamide ‏نيكوتيناميمبلد‎ ‎4 . 5 ¢ ‏جم‎ 1 . 02 P ‏إلى خليط من 2 5 ¢ 6- تراي كلورو نيكوتيناميد (المركب الوسيط‎
محلول في ‎(gla‏ كلورو ميثان» 2.5 مل؛ 5.0 مللي مول). تم تسخين الخليط الناتج عند ‎sie dan 70‏ لمدة 40 ‎(dads‏ بعد ذلك تم التسخين وتم ترك ‎Je lal)‏ ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة 2-تيرت- بيوتيل أنيلين )0.708 مل؛ 4.5 مللي مول ‎Ark‏ ‎(Pharm, Arlington Heights, IL, USA 5‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق ويعد ذلك تم التركيز. تم تعليق المادة المتبقية في ميثائنول والترشيح. تم تجميع المواد الصلبة المرشحة لتوفير 17-((2-(تيرت- بيوتيل) فينيل) كريامويل)-2» 5؛ 6- تراي كلورو نيكوتيناميد. ‎ppm 11.43 (br s, 1 H), 9.79-10.16 (m, 1 H),‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-de)‏ ‎(s, 1 H), 7.49 (br dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.43 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H), 0‏ 8.65 ‎(m, 2 H), 1.40 (s, 9 H). m/z (ESI, + ve ion): 422.0 (M+Na)*.‏ 7.18-7.28 الخطوة 2: 1 -(2-(تيرت- بيوتيل) فيتيل)-6؛ 7- داي كلورو بيريدو ]2 ‎[d-3‏ ‎or wap‏ -2؛ ‎HI)4‏ 113)- دايلون ‎1-(2-(tert-Butyl)phenyl)-6,7-‏ ‎.dichloropyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ إلى خليط مبرّد بالتلج من 17-((2-(تيرت = بيوتيل) فيتنيل) كريامويل) -2) 5 6- تراي كلورو نيكوتيناميد )26 1 جم ‎+٠‏ 3.1 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ) 20 مل) تمت إضافة بوتاسيوم ‎Jie Lala‏ د اي سيلازيد ) 1 ‎By‏ محلول في تترا هيدرو فيوران « 6 . 6 مل « 6 : 6 مللي مول ( . تم تدفثة الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 10 دقائق؛ ثم تم الإخماد عن التجغيف بواسطة التصفية خلال خرطوشة استخلاص ‎Agilent ) Chem Elut‏ ‎(Technologies, Santa Clara, CA‏ والتركيز. تم تعليق المادة المتبقية في ميثانول والترشيح . تم تجميع المواد الصلبة المرشحة لتوفير 1 -(2-(تيرت - بيوتيل) فينيل) —6 7- داي كلورو بيريدو ]2 ‎[d-3‏ بيريميدين -2 04م ‎—(H3‏ دايون. ‎ppm 12.19 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.65 (dd, J 25‏ ة 1150-40 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎Hz, 1 H), 741-746 (m, 1 H), 7.33 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.21‏ 1.3 ,82 = ‎(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 1.17 (s, 9 H). m/z (ESI, +ve ion): 364.0 (M+H)".‏ الخطوة 3: (8)-تيرت- بيوتيل 4-(1-(2-(تيرت- بيوتيل) فينيل)-6؛ 7- داي كلورو
-2- أوكسو- 1« 2- داي هيدرو بيربدو ]2 ‎[d-3‏ بيربميدين -4- يل)-3- ميثيل بيببرازين -1- كريوكسيلات ‎(S)-tert-Butyl 4-(1-(2-(tert-butyl)phenyl)-6,7-‏ ‎dichloro-2-o0xo0-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-‏ ‎carboxylate‏ إلى خليط من 1-(2-(تيرت- بيوتيل) فينيل)-6؛ 7- داي كلورو بيريدو ‎[d-3 2] 5‏ بيرميدين -2,؛ ‎HI)4‏ 03)- دايون )925 ‎(ane‏ 2.54 مللي مول) في أسيتونيتريل )20 مل) تمت إضافة ‎J —N‏ داي أيزو بروييل أمين )574 . 0 مل ‘ 30 3 ‎Ae‏ مول)»؛ يلي ذلك فوسفور أوكسي كلوريد )0.284 مل؛ 3.05 ‎(Ale‏ مول). تم تسخين الخليط الناتج عند 80 درجة ‎sie‏ لمدة 45 دقيقة؛ ‎Ag‏ ذلك التبريد إلى 0 درجة ‎sie‏ . تمت إضافة ‎-N‏ إيثيل داي أيزو بروبيل أمين (1.33 ‎(Ae 7.62 cde‏ مول)؛ يلي ذلك ‎-N-4=(S) 0‏ تيرت- بيوتيل أوكسي كربونيل -2- ميثيل بيبرازين )0.522 جم؛ 2.61 ‎le‏ مول ‎(Sigma-Aldrich, St.
Louis, MO, USA‏ تم ترك المحلول الناتج ليدفاً تدريجياً إلى درجة حرارة الغرفة على مدار فترة 40 دقيقة؛ ثم تم الصب في محلول بيكريونات صوديوم مائية مشبعة بارد (50 ‎(J‏ والتقليب لمدة إضافية 10 دقائق. تم استخلاص الخليط باستخدام إيثيل أسيتات (2 ‎x‏ 30 مل) وتم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة بواسطة التصفية خلال خرطوشة استخلاص ‎Agilent ( Chem Elut‏ ‎(Technologies, Santa Clara, CA‏ والتركيز. تم تثقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 780-30 إيثيل أسيتات/ هبتان) لتوفير (5)-تيرت- بيوتيل 4-(1-(2-(تيرت- بيوتيل) فينيل)-6» 7- داي كلورو -2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يبل)-3- ميثيل بيبرازين -1- ‎90S 20‏ كسيلات . ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § ppm 8.33-8.48 (m, 1 H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz,‏ ‎H), 7.36-7.42 (m, 1 H), 7.29 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 7.7, 1.0‏ 1 ‎Hz, 1 H), 4.68-4.89 (m, 1 H), 3.88-4.25 (m, 2 H), 3.77-3.86 (m, 1 H), 3.52-3.71‏ ‎(m, 1 H), 3.09-3.26 (m, 1 H), 2.84-3.07 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.24 (s, 3 H),‏ ‎(d, J = 2.3 Hz, 9 H). m/z (ESI, +ve ion): 546.2 (M+H)*. 5‏ 1.13 الخطوة 4: (53)-تيرت- بيوتيل 4-(1-(2-(تيرت- بيوتيل) فينيل)-6- كلورو -7- (2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-2- أوكسو- 1 ‘ 2- داي هيدرو بيربيدو ]2 ‎[d-3‏ ‏بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات -2(-1(-4 | ‎(38)-tert-Butyl‏ ‎(tert-butyl)phenyl)-6-chloro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-oxo-1,2-‏
‎.dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate‏ تسم نزع غاز خليط من (8)-تيرت- بيوتيل 4-(1-(2-(تيرت- بيوتيل) فينيل)-6؛ 7- داي كلورو -2- أوكسو- 1« 2- داي هيدرو بيريبيدو ]2 ‎[d-3‏ بيريميدين -4- يل)-3- ميتيلل بيبرازين - 1 0 كريبوكسيلات )00 . 1 جم ¢ 83 . 1 مللي مول) ¢ أسيتات بوتاسيوم ) 905 مجم 6 9.22 مللي مول) حمصض (2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل) بورونيك (347 مجم؛ 2.22 مللي ‎(Combi-Blocks, San Diego, CA, USA «Js‏ ¢1]5 1- بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين]- داي كلورو بالاديوم ‎(I)‏ معقد مع داي كلورو ميثان )137 ‎cane‏ 0.19 مللي مول) في 1؛ 4- دايوكسان (20 مل) باستخدام أرجون لمدة 5 دقائق. تمت إضافة قطرة من الماء وتم تسخين الخليط الناتج إلى 90 درجة ‎se‏ ‏10 لمدة 1.5 ساعة. تم ترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ‘ ويعد ذلك التقسيم بين المجمعة باستخدام الماء (40 مل)؛ التجفيف بواسطة التصفية خلال خرطوشة استخلاص ‎(Agilent Technologies, Santa Clara, CA) Chem Elut‏ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 7100-40 إيثيل أسيتات/ هبتان) 5 لتوفير (83)-تيرت- بيوتيل 4-(1-(2- (تيرت- بيوتيل) فيتيل)-6- كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 ‎[d=3‏ ‏بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎ppm 10.03-10.09 (m, 1 H), 8.31-8.39 (m, 1‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25-7.32 (m, 1 H), 7.18-7.24 (m, 2 H), 6.94 (br‏ ‎d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.61-6.73 (m, 2 H), 4.80 (br d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.09-4.25 20‏ ‎J = 9.1‏ يل ‎(m, 1 H), 3.92-4.01 (m, 1 H), 3.84 (br d, J = 12.9 Hz, 1 H), 3.63 (br‏ ‎Hz, 1 H), 2.99-3.26 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.29-1.37 (m, 3 H), 1.11 (s, 9 H).‏ ‎%F NMR (376 MHz, 1150-4 & ppm -115.35 - -115.44 (m, 1 ©. m/z (ESI,‏ ‎+ve ion): 622.2 (M+H)™.‏ الخطوة 5: 6- كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فيتنيل)-1-(2-(2- ميل - 2- بروباتيل) فينيل)-4-((52)-2- ميثيل -4-(2- بروبنويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو ‎pr sam [d-3 2]‏ -11(2)- أون ‎6-Chloro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-(2-‏ ‎(2-methyl-2-propanyl)phenyl)-4-((2S5)-2-methyl-4-(2-propenoyl)-1-‏ ‎.piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one‏ تمت إضافة حمض تراي فلورو
أسيتيك )5.0 ‎ce‏ 64.9 مللي مول) إلى محلول من (53)-تيرت- بيوتيل 4-(1-(2- (تيرت- بيوتيل) فينيل)-6- كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين - 1- كريبوكسيلات )984 مجم؛ 1.58 مللي مول) في داي كلورو ميثان )0 1 مل) . تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة ‎aang‏ ذلك تم التركيز. تمت إذابة المادة المتبقية في داي كلورو ميثان (10 ‎(J‏ والتبريد إلى 0 درجة مئوية؛ والمعالجة باستخدام 17- إيثيل داي أيزو بروييل أمين (1.38 مل؛ 7.91 مللي مول)؛ يلي ذلك محلول أكريلويل كلوريد (0.258 مولار في داي كلورو ميشان» 4.90 مل؛ 1.27 مللي مول). تم تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 30 دقيقة؛ ثم تم ‎sale) 0‏ التبريد إلى 0 درجة ‎Agia‏ والمعالجة باستخدام محلول أكريلويل كلوريد )0.258 مولار في داي كلورو ميثقان «0 . 1 مل ¢ 26 0 مللي مول) ‎٠.‏ بعد التدفكة إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة إضافية 5 دقائق» تم تركيز التفاعل. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سلليكا (تصفية: 7100-40 3: 1 ‎Ji)‏ أسيتات-إيثانول/ هبتان) لتوفير 6- كلورو -7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-(2-(2- ميثيل -2- 5 بروباتيل) فينيل)-4-((52)-2- ميثيل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو [2؛ 1-3] بيربميدين -111(2)- أون. ‎ppm 10.06 (br d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.38 (br‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎d, J - 12.2 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.17-7.32 (m, 3 H), 6.91-7.02‏ ‎(m, 1 H), 6.83 (br dd, J = 10.2, 16.4 Hz, 1 H), 6.61-6.74 (m, 2 H), 6.20 (br d, J‏ ‎Hz, 1 H), 5.72-5.80 (m, 1 H), 4.85 (br d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.07-4.51 (m, 20‏ 16.6 = ‎H), 3.59-3.81 (m, 3 H), 1.24-1.37 (m, 3 H), 1.06-1.13 (m, 9 H). F NMR‏ 3 ‎MHz, DMSO-ds) 6 ppm -115.42 (m, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 576.2‏ 376( ‎(M+H)*.‏ ‏المثال 50 5 6- كلورو -7-(2- فلورو فينيل)-4-((52)-2- ‎Jie‏ -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل)-1-(2-(2- بروياتيل) فينيل)-11(2)- بتيريدينون ‎6-Chloro-7-(2-‏ ‎fluorophenyl)-4-((25)-2-methyl-4-(2-propenoyl)- 1 -piperazinyl)- 1-(2-(2-‏ ‎propanyl)phenyl)-2(1H)-pteridinone‏
ممتي ‎FEEL,‏ ‎SE‏ 3 بع يجي 0 5 بدأ حار ل 8 ‎oo pe‏ ‎Se aw, Co‏ 5 ل ‎Bel a & Jo aw,‏ 2 ‎SU Te SS I‏ لست ‎hE‏ ‎aT of HE a Te‏ رموه ‎RH‏ تع ‎HN SREFHD,‏ ‎Pt‏ الخطوة ‎١ gga T‏ ‎PUY Nh Ee A‏ ب : 1 { ‎Ae‏ ‏ليآ ‎HBTS‏ م © = ‎fF Eo, ora‏ مص ذه «* 08 ل اا ‎ha,‏ جم © ‎Se ETH yf rt‏ لل ليه 4 ‎Bond‏ تسيلا نيش ‎THE,‏ اا ا 8 ‎a‏ الخطية ءٌ ب اليل ‎sod‏ ‏كا ل دا اد ل ‎REI, A‏ ‎mas”‏ }1{ + فك ‎ar‏ ‎nat = co | 4 53 8 «‏ 5 ‎en Hele‏ بي ‎Bnd‏ يلا اس ات اسمس ‎DH‏ ‎Sl aN > Gamal AN‏ ‎TN " 5‏ ‎we — 3‏ م اركب الوسبط * الخطوة 1: ميثيل 3- أمينو -6- كلورو -5-(2- فلورو فينيل) بيرازين -2- كريبوكسيلات ‎Methyl 3-amino-6-chloro-5-(2-fluorophenyl)pyrazine-2-‏ ‎carboxylate‏ تم نزع غاز خليط من ميثيل 3- أمينو -5؛ 6- داي كلورو بيرازين -2- كريوكسيلات )10.0 جم 45 ‎Ae‏ مول؛ ‎¢(Inc., Arlington Heights, IL ¢Ark Pharm‏ حمض (2- فلورو فينيل) بوروتيك )6.93 ‎Ae 49.5 can‏ مول ‎Combi-Blocks, San‏ ‎(Diego, CA, USA‏ وبوتاسيوم كريونات ) 1 جم؛ 95 مللي مول) في خليط 1:10 من 1 ¢ 2- داي ‎sig‏ إيثان / الماء (220 مل) باستخدام نيتروجين لمدة 5 دقائق ويعد ذلك تمت إضافة تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم )0( )1.04 جم؛ 0.90 مللى مول) . تم تقليب خليط التفاعل عند 90 درجة مئوية لمدة 16 ساعة؛ ثم تم تركه ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة والتقسيم بين ‎J‏ أسيتات ) 200 مل) و 1 ‎N‏ حمض هيدروكلوريك )200 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز لتوفير ميثيل 3- أمينو -6- كلورو -5-(2- فلورو فينيل) بيرازين -2- كريوكسيلات. ‎m/z (ES, +ve): 282.1 (M+H)*‏ 5 الخطوة 2: ميثيل 3 6- داي كلورو -5-(2- فلورو فينيل) بيرازين -2- كربوكسيلات
‎3,6-dichloro-5-(2-fluorophenyl)pyrazine-2-carboxylate‏ انطاء]. إلى محلول من ‎Ji‏ 3- أمينو -6- كلورو -5-(2- فلورو فينيل) بيرازين -2- كريوكسيلات )22.0 ‎con‏ 78 مللي مول) في تيرت- بيوتانول (220 مل) تمت إضافة أيزو أميل نيتريت )15.8 مل» 117 مللي مول) ونحاس كلوريد (12.6 ‎can‏ 94 مللي مول). تم تقليب الخليط الناتج عند 60 درجة مئوية لمدة 16 ساعة وبعد ذلك التقسيم بين الماء )1 ‎(L‏
‎Jl‏ أسيتات )2 ‎a5 (L‏ تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز . تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 75-0 إيثيل أسيتات/هكسان) لتوفير ‎(gla -6 3 (fie‏ كلورو -5-(2- فلورو فينيل) بيرازين -2- كريوكسيلات. ‎.m/z (ESL, +ve ion): 300.9 (M+H)"‏
‏0 الخطوة 3:3 6- داي كلورو -5-(2- فلورو فينثيل) بيرازين -2- كربوكساميد -3,6 ‎.Dichloro-5-(2-fluorophenyl)pyrazine-2-carboxamide‏ إلى محلول من ميل 3؛ 6- داي كلورو -5-(2- فلورو ‎(did‏ بيرازين -2- كريوكسيلات )13.5 ‎aa‏ 44.8 ‎ke‏ مول) في تترا هيدرو فيوران )150 ‎(de‏ تمت إضافة محلول هيدروكسيد أمونيوم (730» 150 مل؛ 44.8 مللي مول). تم تسخين الخليط الناتج عند 50 درجة مئوية لمدة
‏5 4 ساعات؛ ثم تم تركه ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة والتقسيم بين الماء وإيثيل أسيتات )500 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تتقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سلليكا (تصفية: 730-0 إيثيل أسيتات/هكسانات) لتوفير 3 6- داي كلورو -5-(2- فلورو فيتيل) بيرازين -2- كريوكساميد.
‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 832 (br s, 1 H), 8.16 (br s, 1 H), 7.64- 0 7.77 (m, 2 H), 7.41-7.47 (m, 2 H). m/z (ESL, +ve): 286.0 (M+H)*. (Jd ‏أيزو بروبيل‎ =2))"N—(disd ‏كلورو -5-(2- فلورو‎ (gla -6 3 :4 ‏الخطوة‎ ‎3,6-Dichloro-5-(2-fluorophenyl)-N-((2- ‏كرياموي_ل) بيرازين -2- كريوكساميد‎ 3 ‏تم تسخين خليط من‎ isopropylphenyl)carbamoyl)pyrazine-2-carboxamide
‏5 6- داي كلورو -5-(2- فلورو فينيل) بيرازين -2- كريوكساميد (704 مجم؛ 2.46 مللي مول) ومحلول أوكساليل كلوريد (2 مولار في داي كلورو ‎«d= 1.35 (gli‏ 2.71 مللي مول) في 1؛ 2- داي كلورو إيثان (15 مل) عند 80 درجة مئوية لمدة 1 ساعة.
تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وإضافة 2- أيزو بروبيل أنيلين (0.35 مل؛ 6 مللي مول). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات وبعد ذلك تم التركيز. تمت معالجة المادة المتبقية باستخدام إيثيل أسيتات؛ المعالجة بالموجات الصوتية والترشضيح. تم تجميع المواد الصلبة المرشحة لتوفير 3 6- داي كلورو -5- (2- فلورو فينيل)-18-((2- أيزو بروبيل فينيل) كريامويل) بيرازين -2- كريوكساميد. ‎.m/z (ES, +ve): 446.8 (M+H)*‏ الخطوة 5: 6- كلورو -7-(2- فلورو فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل فينيل) بتيريدين -2؛ ‎HI1)4‏ 113)- دا'______ون ‎6-Chloro-7-(2-fluorophenyl)-1-2-‏ ‎isopropylphenyl)pteridine-2,4(1H,3H)-dione‏ (المركب الوسيط آ). تمت إضافة 0 بوتاسيوم هكسا ميثيل داي سيلازيد (1 مولار محلول في تترا هيدرو فيوران» 0.93 مل؛ 3 مللي مول) إلى خليط مبرّد بالثلج من 3 6- داي كلورو -5-(2- فلورو فينيل)- 7-((2- أيزو بروبيل فينيل) كربامويل) بيرازين -2- كريوكساميد (208 مجم؛ 0.46 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (4 مل). تم ترك الخليط الناتج ‎Bad‏ إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب 2 ساعة. تم تقسيم التفاعل بين إيثيل أسيتات (10 مل) وكلوريد أمونيوم 5 مائي مشبع (2 ‎x‏ 5 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبربتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 750-0 ‎J)‏ أسيتات/ هبتان) لتوفير 6- كلورو -7-(2- فلورو فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل فينيل) بتيريدين -2» 111(4؛ 113)- دايون. ‎NMR (400 MHz,‏ 1الكلوروقورم ‎-d) 6 ppm 8.50 (br s, 1 H), 7.40-7.47 (m, 3 H),‏ ‎(dt, J=8.3, 42 Hz, 1 H), 7.17-7.24 (m, 2 H), 7.09-7.16 (m, 2 H), 2.69 20‏ 7.31 ‎(quin, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). m/z‏ ‎(ESL +ve): 410.9 (M+H)*.‏ الخطوة 6: 6- كلورو -7-(2- فلورو فينيل)-4-((52)-2- ميل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل)-1-(2-(2- برويانيل) فينيل)-01(2)- بتيريدينون -6 ‎Chloro-7-(2-fluorophenyl)-4-((2S)-2-methyl-4-(2-propenoyl)-1-piperazinyl)-1- ~~ 5‏ ‎.(2-(2-propanyl)phenyl)-2(1H)-pteridinone‏ إلى محلول من 6- كلورو -7-(2- فلورو فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل فينيل) بتيريدين -2» ‎H1)4‏ 13)- دايون )373
مجم؛ 0.91 مللي مول) في أسيتونيتريل (5 ‎(de‏ تمت إضافة 17- إيثيل داي أيزو بروييل أمين )0.269 ‎«Je‏ 1.54 مللي مول)؛ يلي ذلك فوسفور أوكسي كلوريد (0.127 مل؛ 1.36 مللي مول). تم تقليب المحلول الناتج عند 80 درجة مثوية لمدة 30 دقيقة ‎aang‏ ذلك تم التركيز. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎ON‏ 17-داي ميثيل فورماميد (5 مل)؛ والتبريد إلى 0 درجة مئوية؛ والمعالجة باستخدام 1<7- إيثيل داي أيزو بروبيل أمين )0.54 ‎(a‏ 08 3 مللي ‎«(Jy‏ يلي ذلك محلول من (5)- 1 -(3- ‎Jie‏ بيبرازين 0 1 0 يل) بروب-2- ين- 1 - أون 2 2 2- تراي فلورو أسيتات )582 مجم؛ 00. 1 مللي مول) في 7 17-داي ميثيل فورماميد )0.5 مل). تم تقليب المحلول الناتج عند 0 درجة ‎Logie‏ ‏لمدة 30 دقيقة وبعد ذلك تركه ليدفاً تدريجياً حتى درجة حرارة الغرفة. تم تقسيم التفاعل 0 بين إيثيل أسيتات )10 مل) والماء (2 ‎x‏ 10 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 73-0 ميشانول / داي كلورو ميثان) لتوفير 6- كلورو -7-(2- فلورو فينيل)-4-((52)-2- ميثيل .-4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل)-1-(2-(2- بروبائيل) فينيل)-111(2)- بتيريدينون. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 7.51-7.61 (m, 1 H), 7.44 (dt, J = 7.9, 5‏ ‎J = 7.7 Hz, 1‏ ا ‎Hz, 1 H), 7.33-7.38 (m, 2 H), 7.27-7.32 (m, 2 H), 7.24 (br‏ 1.9 ‎H), 7.13 (br dt, J = 7.9, 1.7 Hz, 1 H), 6.89 (br dd, J = 16.4, 10.4 Hz, 1 H), 6.22‏ ‎(br d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.76 (dd, J = 10.2, 1.2 Hz, 1 H), 4.68-5.54 (m, 1 H),‏ ‎(m, 6 H), 2.69-2.83 (m, 1 H), 1.21-1.31 (m, 3 H), 1.10 (t, J = 6.3 Hz,‏ 4.21-4.44 ‎3H), 0.99 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve): 546.8 (M+H)*. 0‏ المتال 51 7-- فلورو فينيل)-6- ميقل -4-((52)-2- ميثيل -4-(2- بروينويل)-[- بيبرازينيل)-1-(2-(2- بروياتيل) فينيل)-111(2)- بتيريدينون ‎7-(2-Fluorophenyl)-6-‏ ‎methyl-4-((25)-2-methyl-4-(2-propenoyl)- 1-piperazinyl)- 1-(2-(2-‏ ‎propanyl)phenyl)-2(1H)-pteridinone 5‏
‎Bou, tone‏ }1( ‎pes‏ ا ‎Pipi, alo, Le -‏ م ‎AY ّ , F HE‏ ‎Cx‏ ان ‎eT‏ اسار 5 ودش ‎Nel heey‏ 5 ‎Ne‏ ببسب سل . . ‎Wa cr‏ ب ‎WSS SEE‏ ‎FF‏ ليست ل ‎BEN nse‏ اليل الخطوة ¥ ‎Ey‏ | ابت ‎TING 3 Fh‏ رارضا عم ‎I‏ ‏را مدي الخطية ‎١‏ ‎fo‏ الخطوة مركب ‎ied‏ * الخطوة 1: 7-(2- فلورو فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل فينيل)-6- ميثيل بتيريدين -2؛ 4)؛ ‎7-(2-Fluorophenyl)-1-(2-isopropylphenyl)-6- (gla —(H3‏ ‎.methylpteridine-2,4(1H,3H)-dione‏ تم شحن وعاء تفاعل ‎Ke‏ 99 زجاجي باستخدام خليط من 6- كلورو -7-(2- فلورو فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل فينيل) بتيبريدين -2 04م ‎—(H3‏ دايون (المركب الوسيط 1“ 930 مجم؛ 2.27 مللي مول)ء ]1< ]= بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين]- داي كلورو بالاديوم )1( معقد مع داي كلورو ‎Oli‏ (66 1 مجم؛ 0.28 مللي مول)؛ تراي ميل بوروكسين (64. 0 ملء؛ 454 ‎bs‏ مول ‎(Sigma-Aldrich, St.
Louis, MO, USA‏ وبوتاسيوم كريونات (0.63 جم 4.54 مللي مول) في 10: 1 دايوكسان/ الماء (11 مل). تم نزع غاز التفاعل باستخدام نيتروجين لمدة 5 دقائق والتسخين في مفاعل ميكروويف ‎Biotage, ( Emrys Optimizer‏ ‎(Uppsala, Sweden‏ عند 100 درجة مئوية لمدة 1.5 ساعة. تم ترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ¢ ‎ag‏ ذلك التقسيم بين الماء )0 1 مل) ‎Jl‏ أسيتات )0 1 مل) . تم ‎Real‏ الطبقة العضوية فوق كبريتات صوديوم غير ‎dle‏ والتركيز . تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 740-0 إيثيل أسيتات/ هبتان) لتوفير 7-(2- فلورو فيتيل)-1-(2- أيزو بروبيل فينيل)-6- ميثيل بتيريدين -2؛ 4 113)- دايون. ‎NMR (400 MHz,‏ [الكلوروفورم ‎ppm 8.53 (brs, 1 H), 7.38-7.48 (m, 3 H),‏ ة (0- ‎(dt, J = 8.3, 4.2 Hz, 1 H), 7.08-7.20 (m, 4 H), 2.71 (quin, J = 6.8 Hz, 1 H),‏ 7.30 ‎(d, J =23 Hz 3 H), 121 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). 0‏ 2.61 ‎m/z (ESL, +ve): 391.0 (M+H)*,‏ الخطوة 2: 7-(2- فلورو فيتيل)-6- ميل -4-((52)-2- مييل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل)-1-(2-(2- بروياتيل) فينيل)-11(2)- بتيريدينون -7-6 ‎Fluorophenyl)-6-methyl-4-((25)-2-methyl-4-(2-propenoyl)- 1-piperazinyl)-1-(2-‏
‎.(2-propanyl)phenyl)-2(1H)-pteridinone‏ إلى محلول من 7-(2- فلورو فينثيل)-1- (2- أيزو ‎Jug‏ فينيل)-6- متيل بتيريدين -2 4) ‎—(H3 «HI‏ دايون )330 مجم؛ مللي مول) في أسيتونيتريل (5 ‎(de‏ تمت إضافة 17- إيثيل داي أيزو بروبيل أمين (0.252 مل؛ 1.44 مللي مول) يلي ذلك فوسفور أوكسي كلوريد (0.119 ‎«d=‏ 1.27 5 مللىي مول). تم تقليب المحلول الناتج عند 60 درجة مثوية لمدة 1 ساعة وبعد ذلك تم التركيز. تمت إذابة المادة المتبقية في 17 ‎GIN‏ ميثيل فورماميد (5 مل)؛ والتبريد إلى 0 درجة مثئوية والمعالجة باستخدام 1<7- إيثيل داي أيزو بروبيل أمين (0.51 مل؛ 2.88 مللي مول)؛ يلي ذلك محلول من (8)-1-(3- ميثيل بيبرازين -1- يل) بروب-2- ين- 1- أون 2+ 2 2- تراي فلورو أسيتات (544 مجم؛ 93 0 مللي مول) في ‎SIN «N‏ 0 ميثيل فورماميد )0.5 مل) بواسطة كانيولا. تم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة ‎sie‏ ‏لمدة 30 دقيقة وبعد ذلك تركه ليدفاً تدريجياً حتى درجة حرارة الغرفة. تم تقسيم التفاعل بين ‎Ji)‏ أسيتات (10 مل) والماء (2 ‎x‏ 10 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 73-0 ميشانول / داي كلورو ميثان) لتوفير 7-(2- فلورو فينيل)-6- 5 ميثيل -4-((82)-2- ‎J fae‏ -4-(2- بروينيل)-1- بيبرازينيل)-1-(2-(2- بروبائيل) فينيل)-111(2)- بتيريدينون. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 7.48-7.57 (m, 1 H), 7.42 (dt, J = 7.7,‏ ‎Hz, 1 H), 7.32-7.37 (m, 2 H), 7.20-7.31 (m, 3 H), 7.10 (br dt, J = 7.1, 1.0‏ 1.9 ‎Hz, 1 H), 6.80-6.95 (m, 1 H), 6.20 (br d, J = 16.6 Hz, 1 H), 5.75 (dd, J = 10.3,‏ ‎Hz, 1 H), 4.66-5.57 (m, 1 H), 4.13-4.46 (m, 3 H), 3.44-3.73 (m, 3 H), 2.56- 20‏ 2.0 ‎(m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.25 (br s, 3 H), 1.09 (t, J = 6.1 Hz, 3 H), 0.97 (dd,‏ 2.70 ‎J=16.6,1.7 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve): 527.0 11411(‏ ‎Jul‏ 52 7-- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-6- ‎tise‏ -4-((52)-2- ميثيل -4-(2- 5 بروينويل)-1- بيبرازينيل)-1-(2-(2- برويانيل) فينيل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين - ‎—(HI)2‏ أون ‎7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-6-methyl-4-((2S)-2-methyl-4-(2-‏ ‎propenoyl)-1-piperazinyl)-1-(2-(2-propanyl)phenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-‏ ‎2(1H)-one‏
ا ‎i {FOG D‏ ّ ب لاع ضيه ‎TES, ّ {Hah‏ مالم احبر / - ‎Bo eed Hd oi Sed‏ - خم 83 مل هلا ‎Se TET‏ من ماحز داعا مضي ‎TTT‏ يماي ‎Ti 25x 3 ¥ gat a‏ # لمعيه ‎FOC‏ جا : نع ا 5 » ‎THE,‏ رمم } ! ‎EE ENE :‏ ‎hw‏ لجع ; ‎ey‏ ‏م ‎es‏ ج ‎a‏ 3 بيع يسيم ‎BET‏ لم 8 رما يال ‎more:‏ ‎—_—m § 8 1 5 ar FH _—‏ ‎She)‏ ب حم اتن ل ري ‎rN‏ ‏أ ا ٍ 1 ‎STINT‏ - ‎EET TN < as‏ الخطيوة * ‎PAW.‏ ‏ع ‎BAS,‏ راض اا ‎I Tie St $m SE 0"‏ د { ينا ‎Bas‏ 5 _ ,= ان 0 3 { ‎Fre 13 TIFSA.
Ce‏ م ب ‎Sy‏ ; ب م ‎al SN‏ : كرتي حوري ‎eect Lawl aw‏ م" 3 ‎ad‏ ن طبض ره 3 ‎i Je wd 0 FE DOM Spe‏ ‎Mi‏ ب ‎FE ha‏ . ا % ; 0 الخطرة ¥ ‎A Cee a FT‏ ع ‎Fy‏ = 0 7-47 القطية 5 ‎TS‏ ‏الخطوة 1 : حمض 2 6- داي كلورو -5- ميل نيكوتينيك ‎2,6-Dichloro-5-‏ ‎acid‏ عنصنامعنصالإطا06. تم تسخين خليط من إيقيل 2 6- داي كلورو -5- ميثيل نيكوتينات )6.49 ‎Ae 27.7 can‏ مول ‎(Pharmablock Inc., Sunnyvale, CA, USA‏ في حمض تراي فلورو أسيتيك )0 3 مل) و5 2 ‎aan‏ هيدروكلوريك (24 مل) عند 90 درجة ‎ge‏ لمدة 16 ساعة. تم ترك ‎Jelall‏ ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك تم التركيز جزئياً. تمت إضافة الماء وتم ترشيح الخليط. تم تجميع المواد الصلبة المرشحة والتجفيف تحت التفريغ لتوفير حمض 2 6-د اي كلورو -5- ‎Jie‏ نيكوتينيك . ‎m/z‏ ‎(ES, +ve): 205.9 (M+H)*‏ الخطوة 2: 2 6- ‎J fe -5- gy (gla‏ نيكوتيناميبد ‎2,6-Dichloro-5-‏ ‎.methylnicotinamide‏ إلى خليط مبرّد بالتلج من ‎paws‏ 2 6- داي كلورو -5- ‎Jie‏ نيكوتينيك ) 4.55 جم ¢« 22.1 مللى مول) فى د اي كلورو ميثان )0 3 مل ( تمت إضافة أوكساليل كلوريد ) 2 مولار محلول في د اي كلورو ميثقان « 6 . 16 مل «1 . 33 مللي مول) يلى ذلك عدة قطرات من ‎«(N‏ 1-داى ‎Jie‏ فورماميد . تم ترك خليط التفاعل ليدفاً 5 تدريجياً إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 1 ساعة وبعد ذلك تم التركيز. تم تعليق المادة المتبقية في تولوين ) 15 مل) والتبريد إلى 0 درجة ‎ge‏ والمعالجة باستخدام
هيدروكسيد أمونيوم (730» 9.1 ‎«Je‏ 62 مللي مول). تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة وبعد ذلك الترشيح. تم غسل المواد الصلبة المرشحة بالماء والتجفيف تحت التفريغ لتوفير 2 6- داي كلورو -5- ميثيل نيكوتيناميد. ‎(BS,‏ عله ‎ve): 204.9 M+H)*‏ الخطوة 3: 2 6- داي كلورو -11-((2- أيزو بروييل فيثيل) كريامويل)-5- ميثيل 1151450 تست ‎2,6-Dichloro-N-((2-isopropylphenyl)carbamoyl)-5-‏ ‎.methylnicotinamide‏ تم تسخين خليط من 2 6- داي كلورو -5- ميثيل نيكوتيناميد )513 مجم؛ 2.50 ‎le‏ مول) وأوكساليل كلوريد (2 مولار محلول في داي كلورو ميثان؛ 8 مل؛ 2.63 ‎Ale‏ مول) في تترا هيدرو فيوران )10 مل) عند 65 درجة مئوية لمدة 0 1 ساعة. تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وإضافة 2- أيزو بروبيل أنيلين (0.36 ‎«ds‏ 2.63 مللي مول). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 1 ساعة وبعد ذلك تم التركيز. تم تقسيم المادة المتبقية بين إيثيل أسيتات )50 مل) وبيكريونات صوديوم مائية مشبعة )15 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تعليق المادة المتبقية في 5: 1 هبتان/ إيثيل أسيتات والترشيح. تم 5 تجميع المواد الصلبة المرشحة لتوفير 2 6- داي كلورو ‎N=‏ ))2= أيزو بروبيل فينيل) كريامويل)-5- ميثيل نيكوتيناميد. ‎m/z (ES, +ve): 365.8 (M+H)*‏ الخطوة 4: 7- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فينيل)-6- ميقيل بيريدو [2؛ 4-3] ‎cpa savy‏ -2؛ 111(4؛ ‎—(H3‏ داييون ‎7-Chloro-1-(2-isopropylphenyl)-6-‏ ‎.methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ تمت إضافة بوتاسييوم هكسا 0 ميثيل داي سيلازيد (1 مولار محلول في تترا هيدرو فيوران» 4.54 مل؛ 4.54 مالي مول) بواسطة حقنة إلى خليط مبرّدٍ بالثلج من 2 6- داي كلورو -17-((2- أيزو بروبيل فينيل) كربامويل)-5- ميثيل نيكوتيناميد (831 مجم 2.27 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (10 مل). تم ترك الخليط الناتج ‎Bad‏ إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب 2 ساعة. تم تقسيم التفاعل بين إيثيل أسيتات )20 ‎(Je‏ وكلوريد أمونيوم مائي مشبع (2 ‎x‏ ‏5 10 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تعليق المادة المتبقية في 5: 1 هبتان/ إيثيل أسيتات والترشيح. تم تجميع المواد الصلبة
المرشحة لتوفير 7- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فينيل)-6- ميثيل بيريدو ]2 ‎[d=3‏ بيريميدين -2 11(4؛ 113)- دايون. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ ppm 8.36 ) 1 H), 7.49 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.44 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.26-7.33 (m, 1 H), 7.23 (dd, J = 7.9, 1.7
Hz, 1 H), 2.68 (quin, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 5 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve): 329.9 (M+H)". الخطوة 5: تيرت- بيوتيل (5)-4-(7- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فينيل)-6- ميثيل -2- أوكسو- 1« 2- داي هيدرو بيربدو ]2 ‎[d-3‏ بيربميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريبوكسيلات ‎(S)-4-(7-chloro-1-(2-isopropylphenyl)-6-‏ 16-81 ‎methyl-2-0x0-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1- ~~ 0‏ ع81ا<8100. إلى محلول من 7- كلورو -1-(2- أيزو ‎Jug‏ فينيل)-6- ميثيل بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -2,» 111(4» 13)- دايون (444 ‎cane‏ 1.35 مللي مول) في أسيتونيتريل (5 ‎(Je‏ تمت إضافة ت<1- إيثيل ‎(sla‏ أيزو بروييل أمين (0.70 مل؛ ‏5 تقليب المحلول الناتج عند 80 درجة مثوية لمدة 2 ساعة ‎dang‏ ذلك تم التركيز. تمت إذابة المادة المتبقية في أسيتونيتريل (5 مل)؛ والتبريد إلى 0 درجة مئوية؛ والمعالجة باستخدام 17- إيثيل داي أيزو بروبيل أمين (0.70 مل؛ 4.04 مللي مول)؛ يلي ذلك (5)-10-4- تيرت- بيوتيل أوكسي كربونيل -2- ميثيل بيبرازين (297 مجم؛ 1.48 مللي مول ‎٠ (Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA, USA‏ تم تقليب الخليط الناتج ‏0 عند 0 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة وبعد ذلك تركه ليدفاً تدريجياً حتى درجة حرارة الغرفة. تم تقسيم التفاعل بين ‎J)‏ أسيتات )0 1 مل) والماء )2 ‎x‏ 10 مل) ‎٠.‏ تم ‎Real‏ الطبقة العضوية فوق كبربتات صوديوم غير مائية والتركيز . تم ‎dai‏ المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 730-0 3: 1 إيثيل أسيتات.إيثانول/ هبتان) لتوفير تيبرت- بيوتيل (5)-4-(7- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فيتيل)-6- ميثيل -2- أوكسو-1ء 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميفيل بيبرازين - ‏1- كريوكسيلات . ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ ppm 8.16 (d, J = 162 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = ‎6.8, 1.2 Hz, 1 H), 741 (br t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.28 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1 H), ‎7.09 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 470-490 (m, 1 H), 3.89-4.20 (m, 2 H), 3.97-
‎(m, 2 H), 3.76-3.88 (m, 1 H), 3.53-3.72 (m, 1 H), 2.44 (td, J = 6.8, 4.9 Hz,‏ 4.09 ‎H), 2.35, J =0.8 Hz, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.25 (br s, 3 H), 1.06 (d, J = 6.8, 3‏ 1 ‎H), 1.02 (dd, J= 6.8, 1.7 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve): 511.9 (M+H)*.‏ الخطوة 6: تيرت- بيوتيل (53)-4-(7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-(2- أيزو بروييل فينيل)-6- ميثيل -2- أوكسو-1»؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 0-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات -2(-7(-4-)35( | ‎tert-Butyl‏ ‎fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-(2-isopropylphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-‏ ‎.dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate‏ قسلسسم تسخين خليط من تيرت- بيوتيل (8)-4-(7- كلورو -1-(2- أيزو بروبيل فينيل)-6- 0 ميثيل -2- أوكسو-1» 2- داي هيدرو بيريدو )2 4-3[ بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات (458 مجم؛ 0.89 مللي مول)؛ أسيتات بوتاسيوم )439 مجم؛ 4.47 مللي مول)؛ حمض (2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل) بورونيك (418 مجم؛ 2.68 مللي مول ‎(Combi-Blocks, San Diego, CA, USA‏ ¢1]5 1- بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين]- داي كلورو بالاديوم ‎(I)‏ معقد مع داي كلورو 5 ميثان )65 مجم» 0.09 مللي مول) في 1. 4- دايوكسان (7 مل) والماء )0.05 عند 90 درجة مئوية لمدة 2 ساعة. تم ترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ‎dang‏ ذلك التقسيم بين بيكربونات صوديوم مائية مشبعة )15 مل) وإيثيل أسيتات (20 مل). تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين (10 مل)» والتجفيف فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 0- ‎Jad 1 :3 730 0‏ أسيتات.إيثانول/ هبتان) لتوفير تيرت- بيوتيل (53)-4-(7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-1-(2- أيزو بروبيل فينيل)-6- ميثيل -2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 0-3[ بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎m/z (ES, +ve): 587.9 (M+H)*‏ الخطوة 7: 7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-6- ميثيل -4-((52)-2- ميثيل - 5 4-(2- بروبنويل)-1- بيبرازينيل)-1-(2-(2- برويانيل) فينيل) بيريدو [2؛ 4-3[ ‎=(HI1)2= cpa way‏ أون ‎7-(2-Fluoro-6-hydroxyphenyl)-6-methyl-4-((28)-2-‏ ‎methyl-4-(2-propenoyl)-1-piperazinyl)-1-(2-(2-propanyl)phenyl)pyrido[2,3-‏ ‎.d]pyrimidin-2(1H)-one‏ تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )1.7 مل؛ 14.7
مللي مول) إلى محلول من تيرت _ بيوتيل ) 3 ‎(S‏ - 4- ) 7 - (2- فلورو "- 6 _ هيدروكسي فينتيل)-1-(2- أيزو بروبيل فينيل)-6- ميثيل -2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات )288 مجم 49 0 مللي مول) في داي كلورو ميثان )5 ‎(J‏ . تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة ويعد ذلك تم التركيز. تمت إذابة المادة المتبقية في داي كلورو ميثان )3 مل)؛ والتبريد إلى 0 درجة مثوية؛ والمعالجة باستخدام 17- إيثيل داي أيزو بروييل أمين (4 3 : 0 مل ¢ 96 . 1 مللي مول) 3 يلي ذلك محلول من ‎Jdsu‏ كلوريد ‎«Jw 0.042(‏ 0.51 مللي مول) في داي كلورو ميثان )0.5 مل). تم تدفئة خليط التفاعل إللى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 30 دقيقة؛ وبعد ذلك الإخماد باستخدام بيكريونات 0 صوديوم ماثية مشبعة (5 مل) والاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات (10 مل). تم غسل والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 750-0 3: 1 إيثيل أسيتات إيثانول/ هبتان) لتوفير 7-(2- فلورو -6- هيدروكسي فينيل)-6- ميثيل -1-(2- ميثيل -6-(2- بروياتيل) فينيل)-4-((52)-2- ميثيل -4-(2- 5 بروينويل)-1- بيبرازينيل) بيربدو ]2 1-3] بيربميدين -111(2)- أون. ‎ppm 9.94 (s, 1 H), 8.10-8.19 (m, 1H), 8‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.31 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 1 H), 7.16-7.24 (m, 2 H),‏ ‎(br dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1 H), 6.75-6.97 (m, 1 H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H),‏ 7.06 ‎(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.21 (br dd, J = 16.9, 5.7 Hz, 1 H), 5.76 (dd, J = 10.2,‏ 6.64 ‎Hz, 1 H), 4.76-4.98 (m, 1 H), 4.10-4.51 (m, 2 H), 3.24-3.81 (m, 4 H), 2.43- 20‏ 2.5 ‎(m, 1 H), 2.12 (d, J = 2.9 Hz, 3 H), 1.22-1.33 (m, 3 H), 1.05 (d, J = 6.8‏ 249 ‎Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve): 541.8 (M+H)".‏ المثال 53 6- كلورو -7-(2- فلورو فينيل)-1-(4- ميثيل -1-(2- برويانيل)-111- بيرازول - 5 5- يل)-4-((52)-2- مييل -4-(2- بروينويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو ]2 ‎[d=3‏ ‎—HI)2- pro ay‏ أون ‎6-Chloro-7-(2-fluorophenyl)-1-(4-methyl-1-(2-‏ ‎propanyl)-1H-pyrazol-5-yl)-4-((25)-2-methyl-4-(2-propenoyl)- 1-‏ ‎piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one‏
‎THE 5 1s‏ ل ‎gr‏ ‎HN‏ ‏ا 5 كايا ‎I‏ - تي ّي 0 ‎meee ESR a > wT‏ امل را فى ال ا 1 7-9 7( ‎C$ pT re‏ ‎ib LAN Ces wt, 50 “oe Sp THE, fared i ~‏ ‎T ead Fie‏ = = مركب الرسيط © ‎PEs i.
PPR. a0‏ ‎ins Wy 8‏ 3 ‎Se‏ يدع م بجلا ‎Brie i‏ الم جه سياد الم ‎BES Lg BEY 5 i;‏ ‎AN end‏ \ بل أ الس ملسست الها م — اا —_— ‎Hs‏ حم ‎Trg aN‏ ب 8 دم الاج ‎Ce i re” ١ + 0 «‏ لاسا ‎NE‏ ‎ugha‏ 2 أ ‎Tiga’ 0 § gpm wel‏ ‎To‏ ‎oo‏ بجع ‎Sos {VI TRA BERS‏ ‎Fy 0 0 { > 3 IPRA, hg‏ ‎Nas‏ كر اويل كور ل 2 2 سيل ‎TET Br td pd‏ ‎FSCS)‏ مت ما يؤل ‎Fo ; a 8 08 wi pa.‏ ‎Q rt Spans oh 0‏ ‎Ng & =r‏ ‎Tra‏ ! ¢ الخطوة 2:1 5« 6- تراي كلورو ‎"N=‏ ))1— أيزو بروييل -4- ميثيل -111- بيرازول -5- يل) كريامويل) نيكوتيناميد ‎2,5,6-Trichloro-N-((1-isopropyl-4-methyl- 1H-‏ ‎.pyrazol-5-yl)carbamoyl)nicotinamide‏ إلى خليط من 2 5؛ 6- تراي كلورو نيكوتيناميد (المركب الوسيط ‎P‏ 2.43 جم « 10.8 مللى مول) فى تترا هيدرو فيوران ) 5 . 1 2 مل ( تمت إضافة محلول أوكساليل كلوريد )(2 مولار في د اي كلورو ميثان 3 0 7 . 5 مل 4 11 مللى مول) عند درجة حرارة الغرفة . تم تسخين الخليط الناتج عند 65 ‎dan‏ ‏مثوية لمدة 3 ساعات؛ بعد ذلك تم التسخين وتم ترك التفاعل ليبرد إلى 0 درجة مئوية. تمت إضافة محلول من 1- أيزو بروييل -4- ‎Jie‏ -11[1- بيرازول -5- أمين ) 1.50 0 جم 10.8 مالي مول؛ ‎Diego «ChemBridge‏ عدي ‎(USA «CA‏ في تترا هيدرو فيوران ) 15 مل) بواسطة كانيولا . تم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة مثوية لمدة 30 دقيقة ‎Ag‏ ذلك ‎dant‏ إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة إضافية 6 ساعة. تم ترشيح خليط ‎«Je lal)‏ وتم تجميع المواد الصلبة ‎da Gall‏ والغسل باستخدام أسيتونيتردل )20 مل) لتوفير 2 5 6- تراي كلورو -17-((1- أيزو بروييل -4- ميثيل -111- بيرازول
-5- يل) كريامويل) نيكوتيناميد. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11.39 (br‏ ‎s, 1 H), 9.51 (br s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 4.33-4.44 (m, 1 H), 1.87 (s,‏ ‎3H), 1.33 (d, J= 6.6 Hz, 6 H). m/z (ESI, +ve ion): 389.9 (M+H)*.‏ الخطوة 2: 6< 7- داي كلورو -1-(1- أيزو بروبيل -4- ميثيل -111- بيرازول -5- يل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -2؛ 111(4؛ 113)- دايون ‎6,7-Dichloro-1-(1-‏ ‎isopropyl-4-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-‏ ‏©01016. تمت إضافة بوتاسيوم هكسا ‎Jie‏ داي سيلازيد ) 1 مولار محلول في تترا هيدرو 2» 5 6- تراي كلورو ا( 1- أيزو بروبيل -4- ميثيل -111- بيرازول -5- يل) 0 كربامويل) نيكوتيناميد (3.52 جم؛ 9.0 ‎Ale‏ مول) في نترا هيدرو فيوران (30 مل). بعد 0 دقائق تم ترك الخليط الناتج ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب 18 ساعة. تم إخماد الملاط الناتج باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع )50 مل) وبراين (50 مل)؛ وبعد ذلك تم الاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات )2 ‎x‏ 50 مل). تم غسل الطبقات 5 والتركيز لتوفير 6» 7- داي كلورو -1-(1- أيزو بروبيل -4- ميثيل -111- بيرازول -5- يل) بيريدو ]2 ‎[d-3‏ بيريميدين -2 04م ‎—(H3‏ دايون. تم ‎PAREN‏ هذه المادة بدون تنقية إضافية فى الخطوة التالية. ‎ppm 12.22 (br s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.45 (s,‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎H), 422-434 (m, 1 H), 1.78 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 6.6 Hz, 6 H). m/z (ESI, +ve‏ 1 ‎ion): 353.9 M+H)*. 0‏ الخطوة 3: 4« 6 7- تراي كلورو -1-(1- أيزو بروبيل -4- ميثيل -111- بيرازول -5- يل) ‎so ym‏ ]2 0-3] بيريسيدين -11(2)- أون ‎4,6,7-Trichloro-1-(1-‏ ‎.isopropyl-4-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one‏ 1——— محلول من 6 7= داي كلورو - 1 -) 1 - أيزو بروبيل -4- ميل 0 1 1- بيرازول - 5- يل) بيريدو ]2 0-3] بيريميدين -2 04م ‎—(H3‏ دايون (19. 3 جم؛ 9.0 مللي مول) ‎Ny‏ - إيتيل داي أيزو ‎Jug po‏ أمين ) 1 مل؛ 27.0 مللي مول) في أسيتونيتريل )60 مل) تمت إضافة فوسفور أوكسي كلووريد (68. 1 مل ¢ 0 18 مللي مول) . تم تسخين الخليط الناتج عند 80 درجة مثوية لمدة 30 دقيقة ¢ وبعد ذلك تم التبريد إلى درجة حرارة
الغرفة والتركيز لتوفير ‎cb‏ 6» 7- تراي كلورو -1-(1- أيزو بروبيل -4- ميثيل - 1- بيرازول -5- يل) بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -111(2)- أون. تم استخدام هذه المادة بدون تثنقية إضافية في الخطوة التالية. الخطوة 4: (58)-تيرت- بيوتيل 4-(6؛ 7- داي كلورو -11-1- أيزو بروييل -4- ميئيل -111- بيرازول -5- يل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو [2؛ 3-ل] بيريميدين -4- يل)-3- ‎Jie‏ بيبرازين -1- كريوكسيلات -6,7(-4 ‎(S)-tert-Butyl‏ ‎dichloro-1-(1-isopropyl-4-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-oxo-1,2-‏ ‎.dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine- 1-carboxylate‏ }1——— محلول من 4 6< 7- تراي كلورو -1-(1- أيزو بروبيل -4- ميثيل -111- بيرازول 0 -5- يل) بيريدو ]2 4-3[ بيريميدين -41(2)- أون )3.36 جم؛ 9.0 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )45 مل) تمت إضافة 8< إيثيل داي أيزو بروييل أمين (4.71 مل؛ 1 مللي مول)؛ يلي ذلك (8)-10-4- تيرت- بيوتيل أوكسي كريونيل -2- ميثيل بيبرازين (2.71 ‎(an‏ 13.6 مللي مول ‎San Diego, CA,‏ ...عم ‎Combi-Blocks,‏ ‎(USA‏ تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة؛ ‎dang‏ ذلك الإخماد 5 باستخدام بيكربونات صوديوم مائية مشبعة مبردة بالتلج )100 مل) والاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات )100 مل؛ 2 ‎x‏ 50 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 750-0 3: 1 إيفيل أسيتات.إيثانول/ هبتان) لتوفير (8)-تيرت- بيوتيل 4-(6» 7- داي كلورو -1-(1- أيزو ‎Jug‏ -4- ميثيل -111- بيرازول -5- 0 يل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو [2؛ 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ‎ise‏ ‏بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 843 (d, J = 19.1 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1‏ ‎H), 477-498 (m, 1 H), 4.15 (br dd, J = 26.7, 13.5 Hz, 1 H), 3.61-4.07 (m, 4‏ ‎H), 294-328 (m, 2 H), 1.72 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.32 (br dd, J =‏ ‎Hz, 3 H), 1.21-1.28 (m, 6 H). m/z (ESL, +ve ion): 536.0 (M+H)*. 5‏ 6.7 ,13.0 الخطوة 5: تيرت- بيوتيل (8)-4-(6- كلورو -7-(2- فلورو فينيل)-1-(1- أيزو بروبيل -4- ميثيل -111- بيرازول -5- يل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات -(ي) | ‎tert-Butyl‏
‎4-(6-chloro-7-(2-fluorophenyl)-1-(1-isopropyl-4-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-‏ ‎0x0-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-‏ ‎carboxylate‏ تم تسخين خليط من تيرت- بيوتيل (5)-4-(6؛ 7- داي كلورو -1- (1- أيزو بروبيل -4- ميثيل -111- بيرازول -5- يل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي 55 هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎cama 703)‏ 1.31 مللي ‎(Js‏ حمض (2- فلورو فينيل) بورونيك (330 مجم؛ 2.36 مللي مول ‎¢(Combi-Blocks, San Diego, CA, USA‏ كريونات صوديوم غير مائية ‎(ane 416(‏ 3.93 مللي مول) وتتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم )0( )151 مجم 3 مللي مول) في ‎cI‏ 4- دايوكسان (3.5 مل) والماء (0.87 مل) عند 80 درجة 0 مثوية لمدة 2 ساعة. تم تركيز التفاعل وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 7100-0 إيثيل أسيتات/ هبتان) لتوفير تيرت- بيوتيل (5)-4- (6- كلورو -7-(2- فلورو فينيل)-1-( 1- أيزو ‎dug pn‏ -4- ميثيل -111- بيرازول - 5- يل)-2- أوكسو-1؛ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 1-3] بيريميدين -4- يل)-3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات. ‎ppm 8.41 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.50-7.66 (m, 15‏ ة 1150-4 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎H), 7.24-7.37 (m, 4 H), 492 (br s, 1 H), 4.24 (br t, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.95-‏ 1 ‎(m, 2 H), 3.67-3.89 (m, 2 H), 3.00-3.29 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H), 1.45 (s, 9‏ 4.12 ‎H). °F NMR (376 MHz, DMSO-‏ 6 بس 1.14-1.28 ‎H), 1.36 (t, J = 6.6 Hz, 3 H),‏ ‎ds) 6 ppm -113.95 (d, J = 6.9 Hz, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 596.0 (M+H)".‏ 20 الخطوة 6: 6- كلورو -7-(2- فلورو فينيل)-1-(4- ميثيل -1-(2- برويانيل)-111- بيرازول -5- يل)-4-((52)-2- ميثيل -4-(2- بروبنويل)-1- بيبرازينيل) بيريدو ‎—(HI)2- pr sam ]0-3 2]‏ أون ‎6-Chloro-7-(2-fluorophenyl)-1-(4-methyl-1-‏ ‎(2-propanyl)- 1H-pyrazol-5-yl)-4-((2S5)-2-methyl-4-(2-propenoyl)-1-‏ ‎.piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one‏ تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (7.4 ‎Ae 63.6 (da‏ مول) إلى محلول من تيرت- بيوتيل (5)-4-(6- كلورو -7-(2- فلورو فيتيل)-1-(1- أيزو بروييل -4- ميثيل -111- بيرازول -5- يل)- 2- أوكسو - 1 ¢ 2- داي هيدرو بيريدو ]2 ‎[d-3‏ برد يبميدين -4- يل)-3- ‎J a‏ بيبرازين -1- كريوكسيلات )(2 3 مجم؛ 0.74 مللي مول) في داي كلورو ميثان )4 7 مل). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة ‎dang‏ ذلك تم التركيز.
تمت إذابة المادة المتبقية فى داي كلورو ميثان (7.4 مل)» والتبريد إلى 0 درجة مئوية؛ والمعالجة باستخدام 17- إيثيل داي أيزو بروييل أمين (1.28 مل؛ 7.35 مللي مول)؛ يلي ذلك أكريلويل كلوريد )(2 : 0 مولار محلول في د اي كلورو ‎Ollie‏ « 67 : 3 مل « 74 . 0 مللي مول). تم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة مئوية ‎saad‏ 20 دقيقة؛ ‎aang‏ ذلك داي كلورو ‎x 2) Ole‏ 50 مل) . تم ‎Real‏ الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (تصفية: 750-0 إيثيل أسيتات/ هبتان يلي ذلك 750-0 4: 1 داي كلورو ‎Ole‏ - ميثانول / داي كلورو ميثان) لتوفير 6- كلورو -7-(2- فلورو فينيل)-1-(4- ميثيل - 0 1-(2- بروباتيل)-111- بيرازول -5- يبل)-4-((82)-2- ميثيل -4-(2- بروبنويل)-1- بيبرازينيل) بيربدو ]2 1-3] بيربميدين -111(2)- أون. ‎'H NMR (400 MHz, 1150-4 § ppm 8.44 (br d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.50-7.59‏ ‎(m, 1 H), 7.23-7.41 (m, 4 H), 6.77-6.93 (m, 1 H), 6.21 (br d, J = 16.4 Hz, 1 H),‏ ‎(m, 1 H), 4.96 (br s, 1 H), 422-446 (m, 2 H), 3.96-4.21 (m, 2 H),‏ 5.71-5.81 ‎(m, 2 H), 3.00-3.28 (m, 1 H), 1.71 (d, J = 2.5 Hz, 3 H), 1.34 (1, J = 5‏ 3.37-3.89 ‎Hz, 3 H), 1.12-1.29 (m, 6 H). YF NMR (376 MHz, DMSO-d) § ppm -‏ 6.8 ‎(d, J=9.5 Hz, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 550.2 (M+H)*.‏ 113.96 الجدول 12: أمثلة المركبات المنفصلة التى تتضمن الأيزومرات الفراغية» وتكون بعض منها عبارة عن أيزومرات بطيئة التحول البيني أمثلة المركبات المفصولة رقم ‎SM‏ راسيمية/ البنية الكيميائية الاسم المثال ظروف الفصل \ : 5( (53)-4-(5- كلورو 5-2[ 1 6-- هيدروكسي -1-اكروماتوجراف ‎SN -5-2‏ : و اج( ‎l](d—llely‏ 2[ ثيازولوامائع فوق الحرج ‎S‏ ‎OH‏ 0 كم كلا |]3 ‎[b=4‏ بيريدين =3=|) ~~ ‎Chiralpak‏ ‏@ يبل)-3- ‎(AD-H|-1- J five‏
رقم ‎SM‏ راسيمية/ البنية الكيميائية الاسم المثال ظروف الفصل أيزومر التصفية رقم بيبرازينيل) -2- برويان - 1 - ‎50x20‏ 1 مم ¢ 1 أون ‎5[14((35)-4-(5-chloro-‏ ميكرو مترء ‎6-(3-hydroxy-1-‏ 755 ميثانول / ‎naphthalenyl)[1,2]thiazo‏ ‎ lo[3.4-b]pyridin-3-y])-3-‏ اثاني أكسيد ‎methyl-1-piperazinyl)-2-‏ ‎«Oy e— Xi .‏ 80 ‎ propen-1-one‏ أو 1-| ~ مذ دقيقفة؛ ((3ع)-4-(5- كلورو - 0 بار). 6-- هيدروكسي -1- نافثالينيل)[1؛ 2] ثيازولو ]3 0-4] بيريدين -3- يبل)-3- ميل -1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون ‎1-((3R)-4-(5-chloro-‏ ‎6-(3-hydroxy-1-‏ ‎naphthalenyl)[1,2]thiazo‏ ‎lo[3,4-b]pyridin-3-yl)-3-‏ ‎methyl-1-piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‏1-((83)-4-(5- كلورو 5-2/ ميج (3- هيدروكسي -1- : 1 كروماتوجراف فثالينيل)[1؛ 2] ‎|S‏ . 2 ‎J‏ مائع فوق الحرج ‎ay [b—4 13]‏ -3- ‎SY 59‏ + = |) علمومس ‎No)? OH‏ يل)-3- مييل -1- ‎«AD-H C 2‏ بيبرازينيل)-2- بروبان-1- ‎(J‏ ببرازينيل) 2 برو 0 مي ‎1-(3R)-4-(5-chloro- Ol . .. 0"‏ ايزومر التصفية رقم 5 ميكرو مترء ‎6-(3-hydroxy-1-‏ ‎naphthalenyl)[1,2]thiazo 2‏ 755 ميثانول / ‎lo[3,4-b]pyridin-3-yl)-3-‏
رقم ‎SM‏ راسيمية/ البنية الكيميائية الاسم المثال ظروف الفصل ‎methyl-1-piperazinyl)-2-‏ ثانى ‎<j‏ ‎i ropen-1-one‏ 1- ) ‎prop‏ 3 الكوبيون؛ 80 93)-5-4- = ‎=5)=4=(S3))‏ كلورو | ‎iiss‏ ‏7-6 - هيدروكسى -1- (3- هيدرو ال تافثالينيل)[1؛ 2] تيازولو ‎pm [b—4 3]‏ -3- يبل)-3- مييل -1- بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون ‎1-((35)-4-(5-chloro-‏ ‎6-(3-hydroxy-1-‏ ‎naphthalenyl)[1,2]thiazo‏ ‎lo[3,4-b]pyridin-3-yl)-3-‏ ‎methyl-1-piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‏1-((53)-4-(5- كلورو -6-(5- ميل -1- 2 6 إندازول -4- يل)11, و كروماتوجراف مائع فوق ‎١‏ ‏نألو ]3 ‎bd‏ دين لسائع شوق الحرج حا يل)-3- ميئيل -1 ‎Phenomenex (٠‏ ‎(5.5)-Whelk-| 0 0"‏ ‎_D_ . J‏ نأ ‎1-٠‏ ‎Cl _N -6-2‏ نا 0 ( يرون ‎x250 <1 O‏ ‎NZ NH 1‏ درحاون -1010©-5)-4-(33))-1 20 3 ‎6-(5-methyl-1H-indazol-‏ ‎ 4-yD[12]thiazolo[34-| _‏ أميكرو مترء أيزومر التصفية ‎blpyridin-3-yl)-3-|p—=‏ 750 متشائول ‎methyl-1-piperazinyl)-2- 1‏ ميثانول / ‎propen-1-one‏ أو 1-اثاني أكسيد ((83)-4-(5- كلورو - الكريون يحتوي 6-(5- ميل -11-اعلى 20 مللي
رقم ‎SM‏ راسيمية البنية الكيميائية ‎ad‏ / ‎Ja‏ ظروف الفصل إندازول -4- يل) ] 1 2 مولار أمونيا ‘ ‎[b—4 3] ley‏ بيربيدين 60 جم/ دقيقة؛ -3- يل)-3- ميقيل -102-1 ‎(Ub‏ ‏بيبرازينيل)-2- بروبيان-1- أون ‎1-((3R)-4-(5-chloro-‏ ‎6-(5-methyl-1H-indazol-‏ ‎4-y)[1,2]thiazolo[3.,4-‏ ‎b]pyridin-3-yl)-3-‏ ‎methyl-1-piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‎-5)-4-(R3))-1‏ ‎=5)=4=(R3))‏ كلورو 16-2 -6-(5- متيل -11- ) كروماتوجراف إندازول -4- ‎d](d—‏ 2 ( مائع فوق الحرج تيازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين ‎Phenomenex (‏ ‎(d+ =3‏ =3= ميقيل 17 ‎(S.S)-Whelk-|‏ ‏سيؤازينيل)-2- برويان-1-ا0 1ء 250 ‎x‏ ‏أفنل ‎20[1-((3R)-4-(5-chloro-‏ مم 3 62 | بر ححص ‎O-(5methyl-1Heindazol,‏ أميكرو مترء ‎NH 5‏ ر ل ‎4-yD[1.2]thiazolo[3,8‏ ‎b]pyridin-3-yl)-3- N C‏ 0 ميثانول / ‎methyl-1-piperazinyl)-2- 7 0:‏ ثانى أيزومر التصفية رقم |ع«00ه-0-1عم30م. أو 1- ّ الكريون يحتوي 2 ((53)-4-(5- كلورو -
6-(5- زيل ا زم_اعسى 20 ملسي لار أمونياء إندازول 4 0( ا . 60 > دقيقة؛ ‎tot 31 ips‏ = ‎(J 102 |‏ -3- يل)-3- ‎die‏ -1-
رقم ‎SM‏ راسيمية البنية الكيميائية الاسم المثال ظروف الفصل بيبرازينيل)-2- بروبان-1- أون ‎1-((35)-4-(5-chloro-‏ ‎6-(5-methyl-1H-indazol-‏ ‎4-y1)[1,2]thiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-3-yl)-3-‏ ‎methyl-1-piperazinyl)-2-‏ ‎propen-1-one‏ ‏19-1/ ‏1-((53)-4-(5- كور و اكروماتوجراف —7— فا و -6-(3- مائع فوق الحرج ‎X 250 IC) -1- . Sow)‏ ‎N‏ داعا . _ ا ‎fp 30 ٠‏ 5 هر نافثالينيل)-2؛ 1- بنزو ‎N‏ 2 مبكر 3 ¢ ‎cl 1‏ .- تيازول -3- ي_ل)-3- مسرو مر — 5 . ‎Ji N A 1 1 9‏ | _ 1 _ بيبرازد 1 | (~2- 750 ميثانول / ‎F 0‏ ّ 1 0 ثانى أكسيد ‎OH‏ بروبان-1- أون ‎TET IHG)‏ أيزومر التصفية رقم ‎4-(5-chloro-7-fluoro-6-‏ الكوريون (ونن/ ‎(3-hydroxy-1- 1‏ ‎naphthalenyl)-2,1-‏ 0 مللي مولار ‎benzothiazol-3-yl)-3-‏ أموند ( 100 ‎methyl-1-piperazinyl)-2-‏ ‎[ao propen-1-one‏ دقيقة 0 بار). اي ((4-83-(3- كلوروا19-1/ ب" -7- فلورو -6-(3- كروماتوجراف ‎N‏ ءاج ‎١. cl 1‏ #يدروكسي -1- مائع فوق الحرج ‎LO)‏ ‎١١ 0 2-9‏ تافتالينيل)-2؛ 1- بنزوا(10 230 ‎x‏ ‎F‏ ‏م تيازول -3- يل) -3-|30 = — ‎5a‏ ‏أيزومر التصفية رقم ميثيل -1- بيبرازينيل)-2-اميكرو مترء
رقم ‎SM‏ راسيمية البنية الكيميائية الاسم المثال ظروف الفصل 2 بروبان-1- أون -(7501-38 ميثانول / ‎4-(5-chloro-7-fluoro-6-‏ ثانى ‎<j‏ ‎(3-hydroxy-1-‏ 7 ‎naphthalenyl)-2,1-‏ الكوريون (وزن/ ‎benzothiazol-3-yl)-3-‏ ‎methyl-1-piperazinyl)-2-‏ 0 مللي مولار ‎gol propen-1-one‏ 3 ( « 100 جم دقينفة 0 بار). 1-3/ كروماتوجراف 1 -(4-(5- كاللورو -7- مائع فوق الحرج فلورو -6-(3- هيدروكسي ‎OD-H)‏ 250 7 \ م 4 1- نافثاليتيبل) -2 ‎a 21 x|-1‏ 5 ‎N — © 0 oH| -1-3‏ بنزو تيازول -3- يل ( -[- ميكرو متر ‎ae SN‏ ‎NTL 3 1‏ بيبرازينيل)-2- بروبان-7401-1 ميثانول / أون -5-0010:0-7)-4)-1 إثاني أكسيد أيزومر التصفية رقم ‎fluoro-6-(3-hydroxy-1-‏ العريون وزن/ ‎١ naphthalenyl)-2,1- 1‏ ‎benzothiazol-3-yl)-1-‏ 0 مللي مولار ‎piperazinyl)-2-propen-1-‏ 4 _ ‎one‏ أموئيا)؛ 60 م / دقيقفة؛ 0 بار). 0 1+ (4-(5- كلورو -1-3-7/ ‎N‏ ‎al -1-3‏ 0 فلورو -6-(3- هيدروكسي |كروماتوجراف ‎OH‏ ب ‎I ( 2‏ -1- نافثا ‎Ju‏ ( -2 1- مائع فوق الحرج ‎F‏ ‏نر بنزو ثيازول -3- ‎OD-H)|=1-(d=‏ 250
رقم ‎SM‏ راسيمية/ البنية الكيميائية الاسم المثال ظروف الفصل أيزومر التصفية رقم بيبرازينيل)-2- برويان-1-ا»* 21 مم؛ 5 2 أون ‎gy Sud 1-(4-(5-chloro-7-‏ مقر ‎fluoro-6-(3-hydroxy-1-‏ 7140 ميثانول / ‎naphthalenyl)-2,1-‏ ; ‎benzothiazol-3-yl)-1-‏ ثانى أكسيد ‎piperazinyl)-2-propen-1-‏ ‎one‏ الكربون (وزن/ مللي مولار أمونيا)؛ 60 مذ دقيقفة؛ 0 بار). 6-8[ 6- كلورو -7-(2- فلو و أكروم اتوجراف -6- هيدروكسي فينيل) ‎١‏ .. مائع فوق الحرج 2((4)-2- ميل -4- ‎Chiralpak ) |‏ 2- نوم__ل)-1- ما )72 ‎ac] sn‏ ا ضر سسيبم--2 ا ‎N‏ مم 5 حي لروباتيد) فينيل) بيريدو 2 6-8- © 0 ميكرو مترء ‎١!‏ 9 3-ل] بيريميدين -31(2) ‎gant‏ ‎HO 1‏ ٌ 0 ميثانول اون ‎6-chloro-7-(2-‏ ثانى ‎i‏ ارده ‎fluoro-6-|‏ 7 ‎hydroxyphenyhd-@sy 07 7‏ العيون ‎Jes)‏ ‎2-methyl-4-(2- 1‏ ‎propenoyl)-1-‏ 0 مللي مولار ‎gol piperazinyl)-1-(2-(2-‏ 3 1(« 120 ‎propanyl)phenyl)pyrido[‏ ; ‎2,3-d]pyrimidin-2(1H)-‏ جم دقيقة؛ ‎one‏ ‏2 بار).
رقم ‎SM‏ راسيمية ‎and‏ الكيميائية الاسم / المثال ظروف الفصل 6-8[ 6- كلورو -7-(2- فلو و7 أكروم اتوجراف -6- هيدروكسي فينيل) ‎١‏ .. ” ( مائع فوق الحرج ‎—2-(S2))-4‏ ميل -4- ‎Chiralpak ) |‏ ‎Lo‏ 2 برويينومل)-1- ‎ac] LG a 2) f‏ 150 بيبرازينيل)-1-(2-(2- ‎LJ‏ 30 مم 5 ‎Cle 8‏ أ حرص بروياتيل) فينيل) بيريدو ]2 ومترء ‎yap )11(2- Gein [4-3 a‏ . ‎HO 2‏ - 0 73 ميثانول / أون ‎6-chloro-7-(2-‏ ثائى 1 ب ‎fluoro-6-‏ 2 ‎J ٠ J‏ - - بزومر ‎cI] hydroxyphenyl)-4-(s) | Fm‏ )533 ‎2-methyl-4-(2- 2‏ ‎propenoyl)-1-‏ 20 مللي مولار ‎piperazinyl)-1-(2-(2-‏ أموذ ( 120 ‎propanyl)phenyl)pyrido[‏ ; ‎2,3-d]pyrimidin-2(1H)-‏ جم دقيقة؛ ‎one‏ ‏2 بار). 6- كلورو -7-(2- فلورو 8- 1/ ‎(ph Sam 6‏ اتوجراف 0 ب 2-1-(2- بروبانيل) مائع فوق الحرج ب فينبل)-4-(4-(2-ا( ‎Chiralpak‏ ‎Cl‏ 2 ‎acl-l-(d———swad NYO 1-1-8‏ 30» ر 1 ‎HO 1‏ بيبرازنيبل) -2) 1 ‎(H‏ - 5 1 مم ¢ 5 كينتازولينون -6-0010:0-7أميكرو مترء أيزومر التصفية رقم ‎(2-fluoro-6-‏ 740 ميثانول / ‎hydroxyphenyl)-1-(2-(2- 1‏ ّ ‎ propanyl)phenyl)-4-(4-‏ ثاني أكسيد ‎(2-propenoyl)-1-‏ ا ‎piperazinyl)-2(1H)-‏ الكربون (وزن/
‎ail‏ الكيميائية الا ‎SM‏ رسيمية اا ار ا .5 ظروف الفصل ‎quinazolinone‏ 0 مللى ‎Ns‏ ‏أمونيا)؛ 135 جم دقينفة 8 بار). 1-8/ كروماتوجراف 6- كلورو -7-(2- فلورو مائع فوق الحرج ؤ -6- هيدروكسي فينيل) أ( ‎Chiralpak‏ ‏ما 21 بروبانيط) ين | ‎x300‏ ‎N‏ ‎Saas 24 4 ——4 )(‏ : (se NNO ‏الا‎ PCT dst 240 0112 ‏بيبرازينيبل)‎ wo J ‏و‎ كينازولينون ‎6-chloro-7-‏ ثائى ‎J‏ ‏أ التصضشة + ‎(2-fluoro-6-|‏ . ) >>" 7 7-1-2-2-7لومعطن:0ر. الكريون (وزن/ ‎propanyl)phenyl)-4-(4-‏ ‎(2-propenoyl)-1-‏ 20 ? مولار ‎piperazinyl)-2(1H)-‏ أمونيا)؛ 135 ‎quinazolinone‏ ‏جم دقينفة 8 بار). ما 6> كلورو -7-(2- فلوروا3-8/ 3 1 -6- هيدروكسي فينيل)- كروماتوجراف ‎—2-(S2))-4 N 0 -3-8‏ ميل -4- مائع فوق الحرج
Whelk-01) [= I= (d—5ing » =2) ‏ل‎ 1 250 )8 ‏بيبرازبنل)-1-(2-(2-(5»‎ J : HO C ‏بروباتيل) فينيل)-011(2)-)* 21 مم؛‎
رقم ‎SM‏ راسيمية/ ‎asd‏ الكيميائية الاسم المتال ظروف الفصل أيزومر التصفية رقم |كينتازولينون -6-01010:0-7أميكرو مترء ‎(2-fluoro-6- 1‏ 730 ار انول/ ‎hydroxyphenyl)-4-((2S)-‏ ‎2-methyl-4-(2-‏ ثانى أكسيد ‎CL propenoyl)-1-‏ ‎piperazinyl)-1-(2-(2-‏ الكربون (وزن/ ‎propanyl)phenyl)-‏ 20 ملا ‎y‏ ‎Ie 2(1H)-quinazolinone‏ ‎(gal‏ 70 جم دقينفة 7 بار). 3-8[ : كروم_اتوجراف 6- كلورو -7-(2- فلورو مائع فوق الحرج -6- هيدروكسي فينيل)- ‎Whelk-01)‏ ‎Lo‏ 4-((52)-2- ميثيل -4- ‎«S «S) N‏ 250 ل 0 )2 2 ‎TI (dss‏ ‎X N‏ 21 مم؛ 5 ‎cl‏ 52 بيبرازينيل)-1-(2-(2- -3- ®@ : ميكرو مترء ‎oy 3‏ ريل ‎(H(t‏ ‎HO 2‏ 0 إيثقانول/ كينازولينون ‎6-chloro-7-‏ ‎GF (2-fluoro-6-‏ أكسيد أيزومر التصفية رقم ‎hydroxyphenyD-4-((25)-‏ الكريون (وزن/ ‎١ 2-methyl-4-(2- 2‏ ‎propenoyl)-1-‏ 0 مللي ‎Vos‏ ‎piperazinyl)-1-(2-(2-‏ ْم ‎propanyl)phenyl)-‏ أمونيا) 70 ‎2(1H)-quinazolinone‏ | دقيقة 7 بار). الجدول 12 (ب) أمثلة المركبات المنفصلة التي تتضمن الأيزومرات بطيئة التحول البيني
المثال الفصل الراسيمية 39/ 6> كلورو -7-(2- | كروماتوجراف فلورو -6- هيدروكسي | مائع فوق الحرج مم فيتيل)-1-(2- ميقيل | )~~ ‎Chiralpak‏ ‏م 5 -6-(2- بروباتيل) | ‎«OD-H‏ 21" ‎rr 1-39‏ فينيل)-4-((52)-2- 2530 مم؛ 5 ا ‎ga‏ -4-(2- | ميكرو ‎a‏ ‏أيزومر ‎B=‏ | بروينويبل)-1- | 730 ميشانول / ‎Led‏ بيبرازينيل) بيريدو [2؛ | ثاني أكسيد ‎[d-3‏ بيريميدين - | الكريون ¢ 50 ‎sl - 2‏ مل/ دقيقة؛ 0 بار). 39/ 56 -7-(2- | كروماتوجراف فلورو -6- هيدروكسي | مائع فوق الحرج ع فيتيل)-1-(2- ميثيل | ) ‎Chiralpak‏ ‏تون 5 -6-(2- ‎x21 «OD-H | (J—=bgn‏ - 7 فينيل)-4-((82)-2- | 250 مم 5 ‎cs‏ ميث ل -4-(2- |ميكرو ‎te‏ ‏أيزوصر التتصفية | بروينويبل)-1- | 730 ميشانول / رقم 2 بيبرازينيل) بيريدو [2؛ | ثاني أكسيد ‎[d-3‏ بيريميدين - | الكريون ¢ 50 ‎sl - 2‏ مل/ دقيقة؛ 0 بار).
6 كلورو -7-(2- | كروماتوجراف فلورو فينيل)-1-(4- | مائع فوق الحرج م مش ل -2-(2- | ) ‎Chiralpak‏ ‏م 5 بروبانبضل)-3- | ‎x21 dC‏ 5 1 1 بيريبدينيل)-4-((52)- | 150 مم؛ 5 ال 2- ميل -21-4- |ميكرو ‎ia‏ ‏أيزومر التصفية بروينويب_ل)-1- | 260 ميشانول رقم 1 بيبرازبنيل) بيريدو [2؛ | ثاني أكسيد 3 بيريمي دين - | الكريون ؛ 50 2 - أون مل/ دقيقة 0 بار). 40[ 6. كلورو -7-(2- | كروماتوجراف فلورو فينيل)-1-(4- | مائع فوق الحرج ع مش ل -2-(2- | ) ‎Chiralpak‏ ‏م 5 ‎slg‏ ل)-3- | ‎x 21 ac‏ م 0 5 بيريدينيل)-4-((82)- 150 مم 5 © 2- ميل -4-(2- | ميكرو ‎(ie‏ ‏أيزومر التصفية | بروينو يب ل)-1- | 760 ميشانول / رقم 2 بيبرازينيل) بيريدو [2؛ | ثاني أكسيد 3 بيريميدين - | الكريبون؛ 50 2 - أون مل/ دقيقة؛ 0 بار).
6- 5—1 -7-(2- | كروماتوجراف فلورو -6- هيدروكسي | مائع فوق الحرج مي فينيل)-1-(4- ميقيل | )~~ ‎Chiralpak‏ ‏ا .5 5 -2-(2- بروباتيل)- | ‎x30 IC‏ ‎ok 1-41‏ 1 3 بيريدينيل)4- 250 مم 5 = ((52)-2- ميثيل -4- | ميكرو مترء أيزومر التصفية | )2 بروينويل)-١-‏ | 155 ميشائول / رقم ! بيبرازينيل) بيريدو [2؛ | ثاني أكسيد ‎con sar ]1-3‏ - | الكريون؛ 120 2 - أون ‎[aa‏ دقيقة
3 بار).
4
6- 5—1 -7-(2- | كروماتوجراف فلورو -6- هيدروكسي | مائع فوق الحرج 2 \ فيتيل)-1-(4- ميقيل | )~~ ‎Chiralpak‏ ‎FT‏ 5 -2-2- برويانيل)- | ‎x30 dC‏ ‎un‏ = 3- بيريدينيل)-4- | 250 5 - ((52)-2- ميثيل -4- | ميكرو مترء أيزومر التصفية | )2 بروينويل)-1- | 755 ميشانول / رقم 2 بيبرازينيل) بيريدو [2؛ | ثاني أكسيد ‎con sar ]1-3‏ - | الكريون؛ 120 2 - أون ‎[aa‏ دقيقة
3 بار).
2م 1-(2- سيكلو بروبيل | كروماتوجراف -4- ميقل <-3- | مائع فوق الحرج م8 بيربدينيل)-6- فلورو = |( ‎Chiralpak‏ ‎FR‏ 5 7-فلورو ‎ODH|~6-‏ 21" 1-42 ; 98 هيدروكسي فينيل)-4- 250 5 حا ((82)-2- ميقيل -4- | ‎ie 3p Ss‏ أيزومر التصفية | (2- بروينويبل)-1- | 720 إيشانول/ رقم ! بيبرازينيل) بيريدو [2؛ | ثاني أكسيد 1-3] بيريميبدين - | الكربون؛ 80 2 - أون ‎[Ja‏ دقيقة 0 بار). 2م 1-(2- سيكلو بروبيل | كروماتوجراف -4- ميقل <-3- | مائع فوق الحرج ‎N°‏ بيريدينيل)-6- فلورو - | )~~ ‎Chiralpak‏ ‎FR‏ 5 7-فلورو ‎ODH|~6-‏ 21" ديد 1 ‎Se‏ هيدروكسي فينيل)-4- | 250 مم 5 حا ((82)-2- ميقيل -4- | ميكرو مترء أيزومر التصفية | (2- بروينويبل)-1- | 720 إيشانول/ رقم 2 بيبرازينيل) بيريدو [2؛ | ثاني أكسيد 1-3] بيريميبدين - | الكربون؛ 80 2 - أون ‎[Ja‏ دقيقة 0 بار).
1-(2- سيكلو بروبيل | كروماتوجراف -4- ميقل <-3- | مائع فوق الحرج ع8 بيربدينيل)-6- فلورو = |( ‎Chiralpak‏ ‏م 5 7-فلورو ‎ODH|~6-‏ 21" ‎oe S 1-44‏ هيدروكسي فينيل)-4- | 250 ملم 5 ‎Ji -2-)52(( N=‏ -4- | ميكرو مترء أيزومر التصفية | )2 ‎~1=(dsging pp‏ | 720 إيشانول/ رقم ! بيبرازينيل) بيريدو ]2 | ثاني أكسيد 1-3] بيريميبدين - | الكربون؛ 80 2 - أون ‎[Ja‏ دقيقة 0 بار). 4 1-(2- سيكلو بروبيل | كروماتوجراف -4- ميقل <-3- | مائع فوق الحرج © بيريدينيل)-6- فلورو - | )~~ ‎Chiralpak‏ ‏م 5 7-فلورو ‎ODH|~6-‏ 21" 4د 1 ‎oe‏ هيدروكسي فينيل)-4- | 250 مم 5 ‎Ji -2-)52(( N=‏ -4- | ميكرو مترء أيزومر التصفية | (2- بروينويبل)-1- | 720 إيشانول/ رقم 2 بيبرازينيل) بيريدو [2؛ | ثاني أكسيد 1-3] بيريميبدين - | الكربون؛ 80 2 - أون ‎[Ja‏ دقيقة 0 بار).
كروماتوجراف 6> كلورو -1-(2- مائع فوق الحرج سيكلو بروييل -4- ‎Chiralpak ) \_/‏ ‎de | N‏ -3- بيريدينيل)- ‎x2] «OD-H $x _‏ ‎CO)‏ 7- لورو فقيل ‎I‏ . 1-5 مم 74 24م 2 ميد - ‎N=‏ ميكرو متر ¢ ‎y‏ .| 4 )2 برويتويل)-1- أيزومر التصفية ) ( 720 ‎al‏ انول/ 3 | بيبرازينيل) بيريدو ]2 ‎i‏ ‏رثم ثائى أكسيد 1-3] بيريميبدين - ’ ٍِ الكوربيون؛ 80 2 - أون مذ دقيقة 3 0 بار). 45[ كروماتوجراف 6> كلورو -1-(2- مائع فوق الحرج سيكلو بروييل -4- مأ )~~ ‎Chiralpak‏ ‎١ N‏ ميثيل -3- بيريدينيل)- ل ‎x21 «OD-H $d‏ 0 7- ظورو ‎Js | (GE‏ . 2-5 مم 74 |4ز(تم-2- ميد - ‎N=‏ ميكرو متر ¢ ‎y‏ .| 4 )2 برويتويل)-1- أيزومر التصفية ) ( 720 إرذ انول/ بيبرازينيل) بيريدو ]2 : رثم ثانى أكسيد 1-3] بيريميبدين - ’ ٍِ الكوربيون؛ 80 2 - أون مذ دقيقة 3 0 بار).
كروماتوجراف 6> كلورو -21-1- مائع فوق الحرج ‎J‏ -4- ميثيل -3- ‎Chiralpak ) \_‏ ‎N‏ بيري_ديثيل)-7-(2- ‎x20 <AD-H $d OR‏ ‎oO‏ فلورو فيتيل)-4- 250 5 1-6 مم 7 ((82)-2- ميثيل -4- ‎N=‏ )2 ( | ميكرو متر؛ء ‎of‏ ,| )2 برويتويل)-1- أيزومر التصفية 0 ‎[i-PrOH‏ ‏3 | بيبرازينيل) بيريدو ]2 : رثم ثائى أكسيد 1-3] بيرميدين - ٍِ الكوربيون؛ 50 2 - أون مذ دقيقة 3 0 بار). 46[ كروماتوجراف 6> كلورو -21-1- مائع فوق الحرج ‎Jay‏ -4- ميثيل -3- يأ ) ‎Chiralpak‏ ‎N‏ بيري_ديثيل)-7-(2- ‎x20 <AD-H $d OR‏ ‎gy 18 C0‏ فيتيل)-4- 550 5 2-6 مم ‎I‏ ((582)-2- ميثيل -4- ‎N=‏ )2 ( | ميكرو متر؛ء ‎of‏ ,| )2 برويتويل)-1- أيزومر التصفية 0 ‎[i-PrOH‏ ‏5 بيبرازينيل) بيريدو ]2 : رثم ثانى أكسيد 1-3] بيرميدين - ٍِ الكوربيون؛ 50 2 - أون مذ دقيقة 3 0 بار).
6> كا لورو -7-(2- إ: كروماتوجراف فلورو -6- هيدروكسي إ: مائع فوق الحرج »م فيتيبل)-21-2-1- ‎«Chiralpak IF) N‏ ‎f°‏ 0 أميثيل -2- بروباتيل) ‎x 1 05)‏ 250 ‎JN Hd 1-49‏ فينيل)-4-((52)-2- 0 5 ميكرو ‎rd “yao a] RO‏ ‎Lf‏ .”م ‎yp— Ga‏ ¢ 5 / أيزومر التصفية | بروينور ل)-1- قم 1 ميثانول / ثاني نم بيبرازينيل) بيريدو [2 أكسيد الكريبون؛ 173] بيريميبدين - ٍ 65 مل ‎(dads‏ ‎off - 2‏ 2 بار). 49[ 6> كا لورو -7-(2- إ: كروماتوجراف فلورو -6- هيدروكسي إ: مائع فوق الحرج م) فينيل)-21-2-1- ‎«Chiralpak IF) N‏ ‎f°‏ $0 أميثيل -2- بروباتيل) ‎x 1 0 7-49‏ 250 ‎No‏ با فيتيل)-4-((52)-2- 5 ‎Sie ¢ 0‏ و ل ‎“yao a]‏ ٍّ ‎yp— Ga FE. 8 5‏ ¢ 7.50 قر 2 ميثانول / ثاني نم بيبرازينيل) بيريدو [2 أكسيد الكريبون؛ 173] بيريميبدين - ٍ 65 مل ‎(dads‏ ‎off - 2‏ 2 بار). مي 6- كلورو -7-(2- | 50/ 1-0 7 َه د 5 فلورو فينيل)-4- | كروماتوجراف 8 ((52)-2- ميثيل -4- | مائع فوق الحرج 70
Chiralpak ) | ‏بروينويل)-1-‎ -2(
أيزومر الت لتصفية بيبرازيني ل -1-(2-(2- ‎X 21 «OD‏ رقم 1 بروباتيل) فينيل)- | 12530مم؛ 5 2 -- بتيريدينون؛ ميكرو مترء 7 ميشائول ثاني أكسيد الكوربيون؛ 80 جم دقينفة 2 بار). 50/ كروماتوجراف مائع فوق الحرج 6-كلورو -7-(2- ‎Chiralpak ) \ PO‏ - فشلورو فيتيل)-4- ام م ‎x21 «OD‏ )40 | ا ‎pant 2-50‏ 250 مم؛ 5 ‎a‏ 004 (2- بروبنويبل)-1- ازينيل)-1-(2-(2 ‎ME‏ ‎i‏ م ىن ا ‎Tle‏ (2 ( ايزومر التصفية 717 ‎Jel fue‏ / قم 2 بروباتثيل) فينيل)- : ركم ‎als‏ أكسيد 2 - بتيريدينون الكوربيون؛ 80 جم دقينفة 2 بار). م« 7-(2- فلورو فينيل)- | 51/ ‎N‏ ‏- بير أل |6 ميثيل -4-((82)- | كرو اتوجراف > 7 1 . ‎J dw -1 os 1-51‏ -4-(2- |مائع فوق الحرج 0 720 || م أيزومر = | بيبرازينيل)-1-(2-(2- | ‎Whelk-01‏ ‏رقم ! بروياتنيل) فينيل)- | 21 ‎x‏ 250
2 -) بتيربدينون مم؛ 53 ميكرو ‎yp— Ga‏ ¢ 7.60 ميثائول / ثاني أكسيد الكريبون؛ 60 جم/ دقيقةء 0 بار). 51/ كروماتوجراف إ: إ: مائع فوق الحرج 7-- فلورو فينيل)- م ‎sw)‏ ‎wn‏ | 6- ميثيل -4-((52)- ب" 5 ‎«Whelk-01‏ ‏0م 2- ميثيل -4-(2- ‎x 1 No 2-51‏ 250 و7 اميم ‎EEN‏ 2 مرو أيزومر التصفية | اننيد) ‎١‏ (2 ( مقر 760 د بروياتيل) فيتيل)- ‎A sine = 26‏ 2 بتيريدينون : ا أكسيد الكريبون؛ 60 جم/ دقيقةء 0 بار). 7- فلورو -6- | 52/ 2“ هيدروكسي فينيل)-6- | كروماتوجراف ‎N‏ ‎(°F‏ )1( | ميثيل -4-((82)-2- | مائع فوق الحرج بسب“ ‎Sens 1‏ ميل -4-(2- |( ‎Chiralpak‏ ‏دم بروينويل) -1- | ‎x 21 (AS-H‏ أيزومر التصفية | بيبرازينيل)-1-(2-(2- | 250 مم 5 رقم ! برويانيل) فينيل) بيريدو | ميكرو مترء ‎[d-3 2[‏ بيريميدين - | 725 ‎dsl‏ /
2 - أون ثاني أكسيد الكوربيون؛ 50 جم دقينفة
بار).
52/ كروماتوجراف 7-(2- فلورو -6- إ: مائع فوق الحرج هيدروكسي فينيل)-6- ‎Chiralpak ) NP‏ اميثيل -4-((52)-2- ‎JF‏ 5 ٍ تيه ‎x21‏ ‎DH TS NY‏ الى 5 ‎AE 2-52‏ ‎“I (san I‏ ازينيل)-1-(2-(2 ‎RR‏ ‎Lf‏ بر . .| ‎23١ ١ BOD‏ (2ه أيزومر التصفية 5 ميشائول 5 بروبانيل) فينيل) ‎se‏ : رقم ‎als‏ أكسيد ]2< 3-ل] بيريميدين - ٍِ الكوربيون؛ 50 2 - أون جم دقينفة 5 بار). 6- كاللورو -7-(2- 53/ فلورو فينيل)-1-(4- | كروماتوجراف م ‎wile | -2-1- dfn‏ فوق الحرج ‎N‏ ‎Han] SE‏ زرف دي يبلا بيرازول -5- يل)-4- | ‎(Whelk-01‏ ‏— 0
250 x 21 | -4- ‏ميثيل‎ -2-)52(( SA ‏أيزومر التصفية | (2- بروينويل)-1- امم 5 ميكرو‎ 125 « ‏رقم 1 بيبرازيني | ( بيريدو ]2 امقر‎ ‏بيريميدين - | ميشانول / ثاني‎ 1-3 ‏أون أكسيد الكريون؛‎ - 2
‏جم/ دقيقةء‎ 90 ‏بار).‎ 2 /53 ‏كلورو -7-(2- | كروماتوجراف‎ -6 ‏فلورو فينيل)-1-(4- | مائع فوق الحرج‎ (S S)) | 2) 1- d— 8 \
N
Whelk-01 | =HI=(d—— lig $d ~ 0 IS 7 © 250 x ‏بلا بيرازول -5- يل)-21-4‎ 08 ‏صر‎ 2-3 ‏ميثيل -4- | مم 5 ميكرو‎ -2-)52(( HI 125 ‏أيزومر التصفية | (2- بروينويل)-1- امقر‎ ‏رقم 2 بيبرازينيل) بيريدو ]2 | ميثانول / ثاني‎ ¢ ‏أكسيد الكريون‎ TO ayn [d-3 ‏دقيقة؛‎ [aa 90 ‏أون‎ —(H1)2 (Lb 102 ‏الجدول 13: البيانات التحليلية للإجرءات العامة‎
LRMS: : 3 : (ESL ‏رقص‎ ‎| ‏الرنين المغنا‎ ‏لرنين طيسي لنووي‎ +ve ion) ‏المثال‎ ‎m/z ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d¢) & 9.99 (br s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.81 - 6.94 (m, 2 H), 6.79 ) J = 29 Hz, 1
H), 6.19 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1 H), 5.77 (dd ), 6 9 ( > J 6 2 Z, ‏و‎ 5 ( 2 498 0 1-1
J = 10.5, 2.2 Hz, 1 H), 3.87 (br d, J = 19.5
Hz, 4 H), 3.63 (br t, J = 5.1 Hz, 4 H). “F
NMR (376 MHz, DMSO-d) ‏ة‎ -123.78 (s, 1
F). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 8.19 ) 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 441.1 2-1 2H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.35 (m,
2H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.7, 2.3
Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81-3.93 (m, 4H), 3.58-3.64 (m, 4H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 9.91 (br. 5 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 450.0 3-1 1H), 6.87 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.73-5.79 (m, 1H), 3.82-3.95 (m, 4H), 3.58-3.64 (m, 4H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 8.19 (5, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 464.0 4-1 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 1.9, 16.8
Hz, 1H), 5.74-5.80 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82-3.93 (m, 4H), 3.56-3.63 (m, 4H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 8.12 (5, 1H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.00 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 6.80-6.92 (m, 2H), 6.18 (dd, 432.0 5-1
J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.5, 2.3
Hz, 1H), 3.79-3.93 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.53-3.62 (m, 4H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ 9.98 (br 8٠ 1H), 8.10 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 6.68-6.90 (m, 3H), 4180 6-1 6.17 (dd, J = 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.78-3.93 (m, 4H), 3.53- 3.58 (m, 4H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.79 - 10.10 (1 H, m), 8.05 - 8.12 (1 H, m), 7.77 - 7.83 (1
H, m), 7.39 - 7.48 (1 H, m), 7.21 - 7.29 (3 H, m), 7.04 - 7.09 (1 H, m), 6.76 - 6.91 (1 H, m), 498 7-1 6.14 - 6.24 (1 H, m), 5.74 - 5.81 (1 H, m), 5.02 - 530 (1 H, m), 4.08 - 4.53 (3 H, m), 3.54 -3.81 (6 H, m). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.83 - 10.10 (1 H, m), 8.01 - 8.07 (1 H, m), 7.77 - 7.84 (1
H, m), 7.39 - 7.47 (1 H, m), 7.19 - 7.31 (3 H, 196 8-1 m), 7.04 - 7.10 (1 H, m), 6.80 - 6.94 (1 H, m), 6.15 - 6.28 (1 H, m), 5.75 - 5.83 (1 H, m), 4.38 - 4.58 (1 H, m), 4.06 - 427 (2 H, m),
3.51 - 3.89 (3 H, m), 3.19 - 3.29 (1 H, m),
EEE
'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.85 - 10.08 (1 H, m), 8.73 - 8.90 (1 H, m), 7.77 - 7.83 (1
H, m), 7.72 - 7.76 (1 H, m), 7.41 - 7.47 (1 H, m), 7.21 - 7.28 (3 H, m), 7.04 - 7.09 (1 H, m), 467.8 9-1 6.15 - 6.23 (2 H, m), 5.67 - 5.72 (1 H, m), 4.90 - 5.01 (1 H, m), 436 - 4.58 (2 H, m), 4.16 - 4.31 (1 H, m), 1.54 - 1.62 (3 H, m). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 13.03 - 13.21 (1 H, m), 8.05 - 8.11 (1 H, m), 7.53 - 7.63 (2 H, m), 7.35 - 7.41 (1 H, m), 6.80 - 6.99 (1 H, m), 6.15 - 6.28 (1 H, m), 5.74 - 470 10-1 5.83 (1 H, m), 428 - 4.55 (2 H, m), 4.15 - 4.28 (1 H, ‏.لت‎ 348 - 3.83 (4 H, m), 2.16 - 2.22 (3H, m), 1.17 - 1.28 (3 H, m). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.83 - 10.06 (1 H, m), 8.19 - 8.25 (1 H, m), 7.76 - 7.85 (1
H, m), 7.38 - 7.48 (1 H, m), 7.19 - 7.30 (3 H, m), 7.03 - 7.10 (1 H, m), 6.81 - 6.95 (1 H, m), 512 11-1 6.15 - 6.27 (1 H, m), 5.74 - 5.81 (1 H, m), 4.73 - 4.88 (1 H, m), 436 - 4.59 (2 H, m), 4.13 - 426 (1 H, m), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 3.49 - 3.80 (5H, m), 1.72 - 1.89 (2 H, m). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 8.26 - 8.34 (1 H, m), 8.00 - 8.09 (2 H, m), 7.70 - 7.77 (2
H, m), 7.53 - 7.61 (2 H, m), 7.41 - 7.49 (2 H, 511 19-1 m), 7.32 - 7.41 (2 H, m), 7.18 - 7.25 (1 H, m), 5.15 - 5.27 (1 H, m), 431 - 4.56 (2 H, m), 3.63 - 3.91 (2H, m), 3.42 - 3.60 (2 H, m). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ 8.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.8, 2.4 482.0 13-1
Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 3.82-3.94 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.63-3.69 (m, 4H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 9.91 (br. 5 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 3H), 468.0 14-1 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 16.6,
10.6 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 3.80-3.95 (m, 4H), 3.60-3.67 (m, 4H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 8.03 - 8.12 (1 H, m), 7.68 - 7.79 (1 H, m), 7.32 - 7.44 (1
H, m), 7.11 - 7.26 (3 H, m), 6.98 - 7.06 (1 H, m), 6.77 - 6.91 (1 H, m), 6.13 - 6.26 (1 H, m), 497.8 15-1 5.73 - 5.83 (1 H, m), 4.08 - 4.54 (3 H, m), 3.54 - 3.80 (7 H, m). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.88 - 10.15 (1 H, m), 8.08 - 8.16 (1 H, m), 7.77 - 7.83 (1
H, m), 7.40 - 7.48 (1 H, m), 7.18 - 7.30 (3 H, m), 7.05 - 7.10 (1 H, m), 6.80 - 6.92 (1 H, m), 498.0 16-1 6.15 - 6.24 (1 H, m), 5.73 - 5.80 (1 H, m), 4.58 - 471 (1 H, m), 426 - 4.43 (1 H, m), 3.99 - 4.24 (2 11, m), 3.39 - 4.00 (6 H, m). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.81 - 10.05 (1 H, m), 8.06 - 8.12 (1 H, m), 7.77 - 7.84 (1
H, m), 7.40 - 7.47 (1 H, m), 7.19 - 7.29 (3 H, m), 7.03 - 7.08 (1 H, m), 6.77 - 6.88 (1 H, m), 494.0 17-1 6.19 - 6.30 (1 H, m), 5.73 - 5.82 (1 H, m), 4.73 - 4.86 (2 H, m), 3.82 - 3.96 (2 H, m), 3.44 - 3.52 (2H, m), 1.88 - 2.14 (4 H, m). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.85 - 10.08 (1 H, m), 8.07 - 8.13 (1 H, m), 7.77 - 7.83 (1
H, m), 7.40 - 7.48 (1 H, m), 7.22 - 7.30 (3 H, m), 7.04 - 7.09 (1 H, m), 6.76 - 6.92 (1 H, m), 498.0 18-1 6.15 - 6.25 (1 H, m), 5.74 - 5.81 (1 H, m), 5.04 - 529 (1 H, m), 4.10 - 4.52 (3 H, m), 3.53 - 3.78 (5 H, m). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 9.90 - 10.04 (1 H, m), 8.02 - 8.08 (1 H, m), 7.76 - 7.82 (1 H, m), 7.38 - 7.46 (1 H, m), 7.20 - 7.30 (3 H, m), 7.04 - 7.08 (1 H, m), 6.79 - 6.95 (1 H, m), 6.14 - 6.27 (1 H, m), 5.73 - 482.0 19-1 5.81 (1 H, m), 438 - 455 (3 H, m), 4.28 - 437 (1 H, m), 4.12 - 426 (1 H, m), 3.46 - 3.83 (2H, m), 1.15- 1.21 (3H, m) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 9.83 - 10.08 (1 H, m), 8.04 - 8.11 (1 H, m), 7.77 - -19-1 7.84 (1 H, m), 7.38 - 7.48 (1 H, m), 7.19 - 482.0 7.31 3 H, m), 7.05 - 7.10 (1 H, m), 6.81 - 1 6.98 (1 H, m), 6.16 - 6.28 (1 H, m), 5.75 -
5.83 (1 H, m), 440 - 4.59 (1 H, m), 4.16 - 4.40 (1 H, m), 3.96 - 407 (1 H, m), 3.48 - 3.83 3 H, m), 3.16 - 3.29 (1 H, m), 1.10 - 1.31 (3 H, m). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 9.83 - 10.10 (1 H, m), 8.03 - 8.10 (1 H, m), 7.77 - 7.83 (1 H, m), 7.38 - 7.48 (1 H, m), 7.19 - 7.31 (3 H, m), 7.05 - 7.10 (1 H, m), 6.81 - 482 0 -19-1 6.98 (1 H, m), 6.15 - 6.28 (1 H, m), 5.73 - 2 5.83 (1 H, m), 4.39 - 4.56 (2 H, m), 4.15 - 438 (1 H, m), 3.97 - 410 (1 H, m), 3.48 - 3.84 (3H, m), 1.13 - 1.27 (3 H, m). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.83 - 10.05 (1 H, m), 9.11 - 9.35 (1 H, m), 8.02 - 8.07 (1
H, m), 7.76 - 7.83 (1 H, m), 7.40 - 7.47 (1 H, m), 7.20 - 7.28 (3 H, m), 7.02 - 7.09 (1 H, m), 6.33 - 6.46 (1 H, m), 6.11 - 6.22 (1 H, m), 454.0 20-1 5.69 - 5.78 (1 H, m), 4.69 - 4.80 (1 H, m), 440 - 449 (1 H, m), 431 - 441 (1 H, m), 4.21 - 4.30 (1 H, m), 3.99 - 4.09 (1 H, m). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.85 - 10.10 (1 H, m), 8.04 - 8.09 (1 H, m), 7.77 - 7.83 (1
H, m), 7.40 - 7.47 (1 H, m), 7.19 - 7.30 (3 H, m), 7.05 - 7.09 (1 H, m), 6.74 - 6.99 (1 H, m), 6.09 - 6.36 (1 H, m), 5.66 - 5.88 (1 H, m), 482.01 21-1 439 - 457 (2 H, m), 4.17 - 439 (1 H, m), 3.96 - 4.07 (1 H, m), 3.48 - 3.83 (3 H, m), 1.10- 1.29 (3 H, m). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.87 - 10.03 (1 H, m), 8.45 - 8.66 (1 H, m), 7.94 - 8.01 (1
H, m), 7.76 - 7.83 (1 H, m), 7.39 - 7.47 (1 H, m), 7.21 - 7.29 (3 H, m), 7.01 - 7.10 (1 H, m), 6.10 - 6.25 (2 H, m), 5.59 - 5.70 (1 H, m), 468.01 221 4.56 - 4.68 (1 H, m), 3.99 - 4.13 (1 H, m), 3.75 - 3.87 (2 H, m), 3.55 - 3.66 (1 H, m), 2.35 - 2.48 (1 H, m), 2.06 - 2.21 (1 H, m). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.85 - 10.06 (1 H, m), 8.27 - 8.35 (1 H, m), 7.95 - 8.00 (1
H, m), 7.76 - 7.84 (1 H, m), 7.39 - 7.48 (1 H, m), 7.20 - 7.29 (3 H, m), 7.01 - 7.10 (1 H, m), 482.0] 23-1 6.23 - 6.37 (1 H, m), 6.10 - 6.20 (1 H, m), 5.58 - 5.68 (1 H, m), 4.00 - 4.11 (1 H, m), 3.89 - 3.99 (1 H, m), 3.67 - 3.77 (1 H, m),
3.35 - 3.49 (2 H, m), 1.94 - 2.07 (2 H, m),
CORRAL
'H NMR (DMSO-d) 6: 9.83-10.11 (m, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.76-7.84 (m, 1H), 7.37- 7.49 (m, 1H), 7.19-7.31 (m, 3H), 7.06-7.10 (m, 1H), 6.86-7.00 (m, 1H), 6.22-6.31 (m, 496.2 7-2 1H), 5.78-5.86 (m, 1H), 4.07-4.22 (m, 3H), 3.89-4.01 (m, 1H), 3.71-3.84 (m, 1H), 3.40- 3.52 (m, 1H), 1.22-1.34 (m, 6H) 'H NMR (DMSO-de) &: 13.04-13.25 (m, 1H), 8.09-8.15 (m, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.35- 7.41 (m, 1H), 6.76-6.94 (m, 1H), 6.36-6.62 (m, 1H), 6.16-6.24 (m, 1H), 5.75-5.83 (m, 506.0 8-2 1H), 4.59-4.86 (m, 1H), 4.19-4.58 (m, 1H), 3.52-3.92 (m, 3H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.13- 3.27 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 3H) 'H NMR (DMSO-de) 5: 10.08-10.30 (m, 1H), 7.98-8.07 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, 1H), 6.72- 6.91 (m, 3H), 6.23-6.63 (m, 1H), 6.13-6.24 (m, 1H), 5.74-5.81 (m, 1H), 4.58-4.82 (m, 486.0 22 1H), 4.42-4.57 (m, 1H), 4.17-4.38 (m, 1H), 3.52-3.89 (m, 4H) 'H NMR (DMSO-ds) &: 9.83-10.06 (m, 1H), 7.93-8.06 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.39- 7.51 (m, 1H), 7.17-7.32 (m, 3H), 7.00-7.15 (m, 1H), 6.76-6.96 (m, 1H), 6.12-6.30 (m, 1H), 5.68-5.86 (m, 1H), 4.59-4.71 (m, 1H), 510.0 10-2 4.35-4.47 (m, 1H), 4.06-428 (m, 1H), 3.60- 4.06 (m, 3H), 3.43-3.58 (m, 1H), 2.08-2.25 (m, 1H), 1.00-1.11 (m, 3H), 0.86-0.97 (m, 3H) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.63 (s, 1
H) 8.04 (s, 1 H) 7.09 - 7.24 (m, 1 H) 6.72 - 6.95 (m, 3 H) 6.12 - 6.24 (m, 1 H) 5.74 — 5.77 436.0 28-1 (m, 1 H) 3.83 — 3.88 (d, 4 H) 3.52 - 3.72 (m, 4
H) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 9.97 (br. 5 1H), 8.72 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H), 451.0 1-9 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 3.81-3.95 (m, 4H), 3.68-
‏ال ل‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ 8.58 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.79- 6.93 (m, 1H), 6.13-6.24 (m, 1H), 5.77 (dd, J 447.0 2-2 = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 4.26-4.54 (m, 2H), 3.96- 4.25 (m, 1H), 3.65-3.84 (m, 2H), 3.76 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.47-3.64 (m, 2H), 1.19 (s, 3H). -ds) & 8.51 (s, 1H), ‏11!ميثانول‎ NMR (400 MHz, 7.25-7.34 (m, 1H), 6.74-6.93 (m, 1H), 6.65- 6.76 (m, 2H), 6.31 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.84 4330 3-2 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.41-4.53 (m, 2H), 4.03-4.15 (m, 1H), 3.54-3.88 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 8.67 ) 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.81-6.95 (m, 1H), 6.15-6.22 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.39-4.58 (m, 479.0 4-2 2H), 4.16-4.26 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.68- 3.84 (m, 2H), 3.48-3.64 (m, 2H), 1.22 (br. s, 3H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 9.96 ) 1H), 8.66 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.17-7.30 (m, 3H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80-6.94 (m, 1H), 465.0 5-2 6.14-6.27 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 10.6, 2.2 Hz, 1H), 3.97-4.57 (m, 3H), 3.48-3.83 (m, 4H), 1.22 (br. s, 3H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) § 13.11 (br. 5 1H), 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5
Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80-6.93 (m, 1H), 6.16-6.24 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 453.0 6-2 10.5, 2.3 Hz, 1H), 3.97-4.56 (m, 4H), 3.48- 3.85 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.22 (br s., 3H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.90-10.04 (1H, m), 8.10 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.41
Hz), 7.43 (1H, ddd, J = 1.96, 6.11, 8.17 Hz), 468.0 1-3 7.16-7.31 (3H, m), 7.07 (1H, d, J = 2.35 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 10.47, 16.73 Hz), 6.19 (1H,
dd, J = 2.25, 16.73 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 2.25, 10.47 Hz), 3.88 (4H, br d, J = 19.56
Hz), 3.61-3.72 (4H, ‏.بم‎ "’F NMR (376 MHz,
DMSO-de) § -123.78 (s, 1F). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) & 9.43 (br. s, 1
H) 8.12 (d, J = 15.1 Hz, 1 H) 7.77 (d, J = 9.6
Hz, 1 H) 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 469 ‏3د‎ ‎7.03 (br d, J = 10.4 Hz, 1 H) 6.95 (d, J = 15.1
Hz, 1 H) 6.71 (d, J = 9.6 Hz, 1 H) 3.93 - 4.14 (m, 4 H) 3.52 - 3.59 (m, 4 H). ’F NMR (376
MHz, CDCI3) § -123.91 (s, 1 F). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 8.82 - 8.88 (1 H, m), 8.52 - 8.63 (1 H, m), 8.09 - 8.22 (2
H 7.89 - 8.02 2 H 7.67 - 7.74 (1 H 2 m), 89 8 0 ( > m), 6 ( 2 453.0 3-3 m), 6.80 - 6.96 (1 H, m), 6.13 - 6.25 (1 H, m), 572 - 5.84 (1 H, m), 3.77 - 4.03 (4 H, m), 3.56 - 3.74 (4 H, m).
H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 11.81 - 12.11 (1 H, m), 8.05 - 8.15 (1 H, m), 7.58 - 7.67 (1 H, m), 742 - 749 (1 H, m), 7.35 - 7.42 (1 H, m), 7.14 - 7.20 (1 H, m), 6.80 - _ 6.93 (1 H, m), 644 - 6.53 (1 H, m), 6.14 - 469.0 4-3 6.24 (1 H, m), 572 - 582 (1 H, m), 3.80 - 3.95 (4 H, m), 3.61 - 3.69 (4 H, m). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 12.99 - 13.26 (1 H, m), 8.10 - 8.14 (1 H, m), 7.54 - 7.60 (2 H, m), 7.33 - 7.40 (1 H, m), 6.81 - a 6.94 (1 H, m), 6.14 - 6.25 (1 H, m), 5.74 - 436.0 593 5.80 (1 H, m), 3.81 - 3.95 (4 H, m), 3.62 - 3.71 (4 H,m), 2.12 - 2.20 (3 H, m). -ds) § 7.84 (d, J = ‏ميثانول‎ 11 NMR (400 MHz, 1.17 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 6.75, 8.27 Hz, 1H), 6.71-6.90 (m, 2H), 6.62-6.71 (m, 1H), (dd, J = 1.96, 16.82 Hz, 1H), 5.79 (dd 6.25 (dd, J 96, 16.82 Hz, 1H), 5.79 (dd, J 436.0 6-3 = 1.86, 10.66 Hz, 1H), 3.91-4.03 (m, 4H), 3.57-3.71 (m, 4H), 3.33 (s, 1H). "F NMR -4( § -116.77 (1 F, s), ‏277بمبثانول-‎ MHz, 125.66 (1 F,d, J = 2.6 Hz) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 8.08 (s, 1 4380 73
H), 7.53 - 7.62 (m, 1 H), 747 (td, J = 9.7, 2.5
Hz, 1 H), 7.28 (td, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1 H), 5.71 - 579 (m, 1 H), 3.86 (br d, J = 19.6 Hz, 4 H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 4
H) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.38 (s, 1
H), 8.02 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 8.2, 25 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J = 16.6, 2.3 Hz, 1 H), 5.72 - 5.80 4322 8-3 (m, 1 H), 3.77 - 3.93 (m, 4 H), 3.62 (t, J = 5.1
Hz, 4 H), 1.94 (s, 3 H). °F NMR (376 MHz,
DMSO-ds) 6 -124.66 (s, 1 F) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) & 8.05 (s, 1
H) 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1 H) 7.02 - 7.07 (m, 1 H) 6.85 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1 H) 6.18 (dd, J = 16.7, 2.2
Hz, 1 H) 572 - 5.79 (m, 1 H) 3.86 (br d, J = 467.8 9-3 19.4 Hz, 4 H) 3.79 (s, 3 H) 3.62 (t, J = 5.1
Hz, 4 H). YF NMR (376 MHz, 1150-40 § - 123.83 (s, 1 © 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 10.09 (s, 1
H), 8.05 (s, 1 H), 7.39 (dd, J = 11.0, 9.6 Hz, 1
H), 6.97 (dd, J = 9.5, 7.1 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 16.6, 10.4 Hz, 1 H), 6.17 (dd, J = 16.6, 2.2
Hz, 1 H), 5.75 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 1 H), 454.0 10-3 3.76 - 3.95 (m, 4 H), 3.62 (br ‏ا‎ J = 5.1 Hz, 4
H). F NMR (376 MHz, DMSO-ds) & -122.67 (br s, 1 ©, -123.60 (d, J = 43 Hz, 1 F), - 130.52 (d, J - 2.6112, 1 © 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ 9.83 - 10.02 (1 H, m), 8.04 (1 H, s), 740 (1 H, br d, J = 8.6 Hz), 6.76 - 7.03 (3 H, m), 6.12 - 6.22 (1
H, m), 5.69 - 5.82 (1 H, m), 3.86 (4 H, br d, J 453.8 11-3 = 18.6 Hz), 3.63 (4 H, br d, J = 4.7 Hz). °F
NMR (376 MHz, DMSO-ds) & -124.09 (s, 1
F) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) & 8.00 (s, 1
H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 16.6, 10.4 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J = 431.0 12-3 16.7, 2.2 Hz, 1 H), 5.69 - 5.85 (m, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 3.86 (br d, J = 19.6 Hz, 4 H), 3.56 -
3.70 (m, 4 H), 1.88 (s, 3 H). ’F NMR (376
EEE
'H NMR (400 MHz, DMSO-d) & 9.98 (s, 1
H), 8.05 (s, 1 H), 7.54 (br d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 16.5, 10.5 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J = 16.6, 2.0 Hz, 1 H), 5.76 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 473.0 13-3 1 H), 3.86 (br d, J = 19.8 Hz, 4 H), 3.63 (br ‏با‎ ‎J = 49 Hz, 4 H), 2.03 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H).
YF NMR (376 MHz, DMSO-ds) & -124.58 (s, 1F) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) & 8.03 (s, 1
H), 7.01 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1 H), 6.62 - 6.71 (m, 1 H), 6.52 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1 H), 5.70 - 5.81 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 435.0 14-3
H), 3.86 (br d, J = 19.6 Hz, 4 H), 3.52 - 3.69 (m, 4 H). YF NMR (376 MHz, DMSO-ds) § - 123.91 (s, 1 F), -131.17 (s, 1 F) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) & 8.06 (s, 1
H), 6.85 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1 H), 6.63 (ddd, J = 13.0, 6.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.33 (br d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J = 16.6, 2.3 Hz, 1 453.0 15-3
H), 5.71 - 5.82 (m, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 3.76 - 3.96 (m, 4 H), 3.56 - 3.71 (m, 4 H) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 10.12 (s, 1
H), 8.08 (s, 1 H), 6.92 (ddd, J = 12.3, 6.5, 2.9
Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 16.6, 10.4 Hz, 1 H), 6.58 - 6.65 (m, 1 H), 6.18 (dd, J = 16.7, 2.2 453.9 16-3
Hz, 1 H), 5.72 - 5.79 (m, 1 H), 3.78 - 3.92 (m, 4 H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 4 H) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 10.86 (br 5 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 6.96 (s, 1
H), 6.85 (dd, J = 16.6, 10.4 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J = 16.6, 2.3 Hz, 1 H), 5.76 (dd, J = 486.0 17-3 10.5, 2.2 Hz, 1 H), 3.78 - 3.93 (m, 4 H), 3.56 - 3.68 (m, 4 H). YF NMR (376 MHz, DMSO- ds) §-123.87 (s, 1 F) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 1036 - 10.69 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.55 d, J = 11.0 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.85 469.9 18-3 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J =
16.7, 2.2 Hz, 1 H), 5.70 - 5.80 (m, 1 H), 3.86 (br d, J = 19.8 Hz, 4 H), 3.62 (br t, J = 5.1
Hz, 4 H). YF NMR (376 MHz, DMSO-de) § - 123.82 (s, 1 F), -132.61 (brs, 1 © 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) & 8.01 (s, 1
H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.17 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1 H), 5.67 - 5.82 (m, 1 H), 5.40 451.0 19-3 (s, 2 H), 3.85 (br d, J = 19.4 Hz, 4 H), 3.54 - 3.73 (m, 4 H). YF NMR (376 MHz, DMSO- ds) §-124.25 (1 F, s) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) & 8.04 (s, 1
H), 7.50 (s, 1 H), 6.85 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.18 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1 H), 5.76 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1 H), 5.70 (s, 485.0 20-3 2 H), 3.86 (br d, J = 19.8 Hz, 4 H), 3.63 (br d,
J = 49 Hz, 4 H). YF NMR (376 MHz,
DMSO-ds) 6 -124.05 (br s, 1 © 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 52 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 16.7, 10.5
Hz, 1 H), 6.10 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1 H), 5.62 - 575 (m, 1 H), 3.71 - 3.88 (m, 4 H), 4452 21-3 3.56 (br t, J = 5.3 Hz, 4 H), 2.49 - 2.64 (m, 1
H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 6.8
Hz, 3 H). YF NMR (376 MHz, DMSO-de) § - 123.04 (1 F, ‏(؟‎ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 10.52 (br s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.78 - 6.93 (m, 2 H), 6.19 (dd, J = 16.7, 2.2
Hz, 1 H), 5.70 - 5.82 (m, 1 H), 3.79 - 3.92 (m, 486.0 22-3 4 H), 3.63 (br t, J = 5.0 Hz, 4 H). °F NMR (376 MHz, 1150-4 § -124.13 (s, 1 F) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 8.03-8.14 (m, 3 H) 7.41-7.69 (m, 5 H) 6.84 — 6.91 (m, 1
H) 6.17 — 6.22 (m, 1 H) 5.76 — 5.79 (m, 1 H) 452.1 233 3.86 - 3.91 (m, 4 H) 3.65 - 3.67 (m, 4 H) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 8.78 - 8.87 (m, 1 H) 8.43 - 8.54 (m, 1 H) 8.04 — 8.40 (m, 2 H) 7.45 - 7.79 (m, 2 H) 7.53 - 7.65 (m, 1 H) 453 24-3 6.74 - 6.98 (m, 1 H) 6.09 - 6.26 (m, 1 H) 5.79 - 581 (m, 1 H) 3.83 - 3.93 (m, 4 H) 3.52 -
‏ا‎ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 8.03 (s, 1
H) 6.81-6.98 (m, 4 H) 6.15 — 6.20 (m, 1 H) 5.72 - 5.86 (m, 3 H) 3.83 — 3.88 (m, 4 H) 3.6 442 2573 - 3.62 (m, 4 H) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.82 - 10.04 (1 H, m), 7.79 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.66 (1 H, s), 7.43 (1 H, dt, J = 8.3, 4.0 Hz), 7.26 (1 H, d, J =23 Hz), 722 2H, d,J=37 Hz), 7.05 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 6.26 - 638 (1 H, m), 480.0 1-4 6.12 (1 H, dd, J = 16.8, 2.2 Hz), 5.66 - 5.72 (1 H, m), 4.58 - 4.67 (4 H, m), 4.50 (2 H, s), 4.22 (2 H, s). ”F NMR (376 MHz, DMSO-d) 5-123.98 (1 F, s) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) & 7.65 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 6.25 - 6.36 (1 H, m), 6.10 (1
H, dd, J = 17.0, 2.3 Hz), 5.64 - 5.72 (1 H, m), 4180 ‏بد‎ ‎4.58 (4 H, s), 447 (2 11, s), 4.18 (2 H, 5). °F ١
NMR (376 MHz, DMSO-ds) § -113.54 (1 © 5) 'H NMR (400 MHz, 0150-4 ‏ة‎ 7.93 (1 H, d, J = 84 Hz), 7.67 (1 H, 5), 745 - 7.57 2 H, m), 7.23 - 7.36 2 H, m), 7.16 (1 H, d, J = 2.5
Hz), 6.27 - 6.39 (1 H, m), 6.11 (1 H, dd, J = 17.0, 2.2 Hz), 5.65 - 5.76 (1 H, m), 4.58 - 494.0 374 4.67 (4 H, m), 450 (2 H, s), 422 (2 H, s), 3.93 3 11, s). ”F NMR (376 MHz, DMSO-d) 5-123.88 (1 F, s) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) & 8.93 (1 H, br s), 7.63 - 7.77 (1 H, m), 6.04 - 6.33 (2 H, m), 5.60 - 5.77 (1 H, m), 4.89 (1 H, br d, J = 3.3 Hz), 472 (2 H, br dd, J = 8.1, 3.6 Hz), 3918 4-4 428 (2 H, br dd, J = 8.0, 3.9 Hz). "’F NMR (377 MHz, DMSO-de) 6 -113.24 (1 F, 5) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & 8.92 - 9.00 (1 H, m), 7.93 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (1 H, s), 7.45 - 7.60 (2 H, m), 7.25 - 7.36 (2 H, m), 7.17 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 6.08 - 6.36 (2 H, 468.0 5-4 m), 5.69 (1 H, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 4.87 - 5.01 (1 H, m), 4.69 - 4.84 (2 H, m), 4.33 (2 H, br ‏بل‎ J = 3.3 Hz), 3.94 3 H, 5s). °F NMR (376
‏ان امس‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) ‏ة‎ 9.95 (1 H, s), 8.97 (1 H,d, J = 7.0 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (1 H, s), 7.39 - 7.49 (1 H, m), 7.16 - 7.32 3 H, m), 7.05 (1 H, d, J = 2.2
Hz), 6.08 - 6.36 (2 H, m), 5.65 - 5.73 (1 H, 454.0 6-4 m), 4.87 - 5.05 (1 H, m), 477 )2 H, td, J = 8.2, 2.6 Hz), 433 2 H, br t, J = 6.2 Hz). °F
NMR (376 MHz, DMSO-ds) § -124.03 (1 F, 5( 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ 9.23 - 2 (1 H, m), 8.04 (1 H, d, J = 1.0 Hz), 6.37 (1 H, dd, J = 17.0, 10.2 Hz), 6.15 (1 H, dd, J = 17.0, 2.0 Hz), 5.65 - 5.86 (1 H, m), 4.70 (1 H, br ‏با‎ J = 8.0 Hz), 4.35 - 448 (1 H, m), 4.25 - 391.8 7-4 4.33 (1 H, m), 422 (1 H, br dd, J = 9.0, 4.3
Hz), 3.99 (1 H, br dd, J = 10.3, 4.4 Hz). °F
NMR (376 MHz, DMSO-ds) & -113.81 (1 F, 5( 'H NMR (400 MHz, 0150-4 ‏ة‎ 8.64 (1 H, br s), 8.15 (1 H, br d, J = 8.8 Hz), 6.58 - 6.97 (1 H, m), 5.97 - 6.27 (1 H, m), 5.58 - 5.74 (1
H, m), 4.50 (1 H, br d, J = 11.5 Hz), 3.91 (1
H, br d, J = 13.5 Hz), 3.14 - 3.28 (2 H, m), 420.0 8-4 2.85 - 297 (1 H, m), 2.08 - 2.23 (1 H, m), 1.79 - 191 (1 H, m), 1.64 - 1.78 (1 H, m), 1.45 - 1.60 (1 H, m). YF NMR (376 MHz,
DMSO-de) § -114.17 (1 F, br s) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 9.87 - 10.07 (1 H, m), 8.50 - 8.70 (1 H, m), 8.06 - 8.23 (1
H, m), 7.70 - 7.88 (1 H, m), 7.39 - 7.48 (1 H, m), 7.19 - 7.28 (3 H, m), 7.02 - 7.08 (1 H, m), 6.68 - 6.93 (1 H, m), 6.05 - 6.23 (1 H, m), 564 - 578 (1 H, m), 451 - 4.63 (1 H, m), 482.0 24 4.06 - 4.17 (1 H, m), 391 - 4.04 (1 H, m), 3.14 - 3.30 (1 H, m), 291 - 3.01 (1 H, m), 2.14 - 229 (1 H, m), 1.83 - 1.96 (1 H, m), 1.68 - 1.82 (1 H, m), 1.49 - 1.65 (1 H, m). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.89 - 10.10 (m, 1 H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 468.0 1-5
H), 7.43 (ddd, J = 8.2, 5.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.20
- 7.30 (m, 3 H), 7.05 ) J = 2.2 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1 H), 6.10 - 6.23 (m, 1 H), 5.69 - 5.81 (m, 1 H), 5.37 - 5.59 (m, 1 H), 4.63 - 474 (m, 3 H), 4.53 - 461 (m, 1
H), 3.14 - 3.23 (m, 3 H). °F NMR (376 MHz,
DMSO-de) § -124.10 (1 F, 5) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.89 - 10.09 (m, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1
H), 7.69 (s, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.16 - 7.31 (m, 3 H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.20 - 6.32 (m, 1 H), 6.08 - 6.18 (m, 1 H), 5.65 468.2 2-5 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 2 H), 440 (br d, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.67 (s, 3 H). °F NMR (376 MHz, DMSO-d) 5-124.13 (1 F, s) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) & 9.95 (s, 1
H), 8.74 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 84 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.42 (br t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.16 - 728 (m, 3 H), 7.05 ) J = 2.2 Hz, 1 H), 6.23 - 6.41 (m, 1 H), 6.07 - 6.19 (m, 1 H), 484.0 3-5 5.66 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1 H), 5.36 (br ‏.ا‎ J = 5.8 Hz, 1 H), 449 (s, 4 H), 3.74 (br d, J = 5.5 Hz, 2 H). °F NMR (376 MHz, DMSO-d) §-124.12 (1 F, s) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) & 9.99 (s, 1
H), 8.02 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.52 (m, 1 H), 7.16 - 7.34 (m, 3 H), 7.07 (s, 1 H), 6.75 - 6.96 (m, 1 H), 6.11 - 6.35 (m, 1 H), 5.66 - 5.90 (m, 1 H), 443 - 491 (m, 4821 4-5 1 H), 4.07 - 4.39 (m, 1 H), 3.90 - 4.05 (m, 1
H), 3.71 - 3.87 (m, 1 H), 3.61 (br d, J = 9.7
Hz, 1 H), 3.33 - 3.51 (m, 2 H), 1.36 (br s, 3
H). F NMR (376 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ -124.10 (1F,s) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.97 (s, 1
H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.69 ) J = 44
Hz, 1 H), 7.38 - 7.49 (m, 1 H), 7.16 - 7.29 (m, 3 H), 7.05 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 6.54 - 6.86 (m, 1 H), 6.14 - 6.31 (m, 1 H), 5.74 - 5.80 (m, 480.1 5-5 1 H), 521 - 5.40 (m, 1 H), 4.96 - 5.17 (m, 1
H), 4.61 - 473 (m, 1 H), 4.15 - 4.42 (m, 2 H), 3.55 - 392 (m, 1 H), 2.25 - 247 (m, 1 H), 1.93 - 2.20 (m, 1 H)
'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ 9.97 (s, 1
H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 4.1
Hz, 1 H), 7.43 (dt, J = 8.1, 4.1 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 23 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.55 - 6.83 (m, 1
H), 6.23 (ddd, J = 16.5, 7.5, 22 Hz, 1 H), 480.1 63 5.79 (br d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.22 - 5.40 (m, 1
H), 4.96 - 5.18 (m, 1 H), 4.61 - 4.72 (m, 1 H), 4.18 - 4.44 (m, 2 H), 3.57 - 3.94 (m, 1 H), 2.27 - 2.45 (m, 1H), 1.92 - 2.24 (m, 1 H) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) & 9.97 (1 H, br s), 8.02 (1 H, s), 7.80 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 - 7.53 (1 H, m), 7.17 - 7.33 (3 H, m), 7.07 1 H, ‏بل‎ J = 2.3 Hz), 6.84 (1 H, dd, J = 16.7, 10.5 Hz), 6.19 (1 H, dd, J = 16.8, 1.7
Hz), 5.68 - 5.83 (1 H, m), 443 - 493 (1 H, 482.1 7-5 m), 4.08 - 4.39 (1 H, m), 3.93 - 4.05 (1 H, m), 3.79 (1 H, br d, J = 11.6 Hz), 3.54 - 3.66 (1
H, m), 3.37 - 3.50 (2 H, m), 1.35 (3 H, br s).
YF NMR (376 MHz, DMSO-ds) & -123.81 (1
F,d,J= 16.5 Hz) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.98 (s, 1
H), 7.86 (br d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.37 - 7.53 (m, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 3 H), 7.06 (br s, 1 H), 6.25 - 6.55 (m, 1
H), 6.11 - 6.24 (m, 1 H), 5.64 - 5.82 (m, 1 H), 480.0 8-5 5.14 - 5.44 (m, 1 H), 503 - 5.12 (m, 1 H), 4.24 - 459 (m, 1 H), 3.63 - 420 (m, 3 H), 2.22 - 248 (m, 2 H). YF NMR (376 MHz,
DMSO-de) 6 -124.17 - -123.93 (m, 1 © 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.98 (s, 1
H), 8.04 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.38 - 7.52 (m, 1 H), 7.15 - 7.35 (m, 3 H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1
H), 5.66 - 5.81 (m, 1 H), 4.94 - 5.06 (m, 1 H), 468.0 9-5 4.67 (br t, J = 8.7 Hz, 1 H), 449 (br dd, J = 9.4, 53 Hz, 1 H), 431 - 443 (m, 1 H), 4.21 (br dd, J = 10.6, 5.2 Hz, 1 H), 3.43 (s, 3 H).
YF NMR (376 MHz, DMSO-ds) 6 -124.00 (s, 1 F) (m, 1 H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.86 (dd,
J = 16.6, 10.6 Hz, 1 H), 657 (d, J = 8.9 Hz, 1
H), 6.38 (s, 2 H), 6.19 (dd, J = 16.8, 2.3 Hz, 1
H), 5.71 - 5.84 (m, 1 H), 3.86 (br d, J = 19.9
Hz, 4 H), 3.63 (br d, J = 1.0 Hz, 4 H). °F
NMR (376 MHz, DMSO-ds) § -126.04 (1 F, 5( 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 8.67 - 9 (1 H, m), 8.18 (1 H, dd, J = 8.3, 1.0 Hz), 8.10 (1 H, s), 7.61 (1 H, dd, J = 8.2, 4.7 Hz), 6.86 (1 H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz), 6.19 (1 H, dd, J = 16.8, 2.3 Hz), 5.77 (1 H, dd, J = 104, 2.3 437.0 2-6
Hz), 3.79 - 3.97 (4 H, m), 3.58 - 3.73 (4 H, ‏.لم‎ YF NMR (376 MHz, DMSO-ds) 6 - 125.75 (1 F, 9( 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 10.13 (br. s., 1 H) 8.12 (d, J =22 Hz, 1 H) 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) 743 (br t, J = 7.0 Hz, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 3 H) 7.08 (dd, J=5.8, 2.2 Hz, 1 H) 518.0 1-7 6.78 - 6.91 (m, 1 H) 627 - 6.70 (m, 1 H) 6.20 (dd, J = 16.6, 2.0 Hz, 1 H) 5.76 - 5.84 (m, 1
H) 4.73 - 4.87 (m, 1 H) 4.19 - 4.72 (m, 2 H) 3.55-3.90 (m, 3 H) 3.36 - 3.47 (m, 1 H) 'H NMR (DMSO-ds) 5: 9.73-10.17 (m, 1H), 8.04-8.12 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 1H), 7.39- 7.48 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.06-7.10 (m, 1H), 6.77-6.93 (m, 1H), 6.15-624 (m, 500.0 2-7 1H), 5.74-5.83 (m, 1H), 4.57-4.92 ) 3H), 4.14-4.54 (m, 2H), 3.55-3.87 (m, 3H), 3.21- 3.29 (m, 1H) 'H NMR (DMSO-ds) &: 9.76-10.22 (m, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 1H), 7.39- 7.48 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.04-7.11 596.0 3-7 (m, 1H), 6.82 (br. s., 1H), 6.14-6.22 (m, 1H), 5.77-5.83 (m, 1H), 3.68-5.36 (m, 4H), 3.60- 3.67 (m, 3H) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 10.06 (br. d., J =15.1Hz 1 H) 8.03 (d, J=12 Hz, 1 H) 7.51 — 7.56 (m, 1 H) 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.33 (tdd, J = 7.5, 7.5, 3.8, 1.4 Hz, 1 H) 7.14 547 1-8 - 7.25 (m, 2 H) 6.84 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1
H) 6.62 — 6.74 (m, 2 H) 6.14 — 6.26 (m, 2 H) 571 — 5.78 (m, 1 H) 3.71 - 3.99 (m, 8 H) 2.52 - 2.59 (m, 1 H) 1.02 — 1.12 (m, 6 H). °F
NMR (377 MHz, 1150-4 ‏ة‎ -113.6 (s, 1 ©
Tee 'H NMR (400 MHz, CDCl5) § 8.61 (1 H, br s) 8.17 (1 H, s) 7.49 - 7.55 (2 H, m) 7.35 - 7.43 (1 H, m) 7.23 - 7.30 (1 H, m) 7.09 (1 H, ‏يك‎ J = 7.88 Hz) 6.58 - 6.72 (3 H, m) 6.41 (1 H, dd,
J = 16.79, 1.66 Hz) 5.82 (1 H, dd, J = 10.47, 348.2 2-8 1.55 Hz) 3.80 - 4.15 (8 H, m) 2.71 (1 H, spt, J = 6.84 Hz) 1.23 (3 H, d, J = 6.84 Hz) 1.03 (4
H, d, J = 6.84 Hz) 'H NMR (400 MHz, ‏موص‎ § 7.81 (s, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 2 H) 7.18 - 7.32 (m, 1 H) 7.01 - 7.17 (m, 2 H) 6.67 - 6.74 (m, 1 H) 6.48 - 6.65 (m, 3 H) 6.32 - 6.44 (m, 1 H) 5.77 - 5.83 (m, 1 H) 4.19 - 5.14 (m, 3 H) 3.75 - 3.98 (m, 561 3-8 1 H) 3.41 - 3.68 (m, 2 H) 2.85 - 3.28 (m, 1 H) 2.49 — 2.71 (m, 1 H) 1.34 - 1.54 (m, 3 H) 1.13 - 1.21 (m, 3 H) 1.00 - 1.07 (m, 3 H). °F NMR (377 MHz, CDCl3) § —113.43 — -113.3 (m, 1
F) 114.3 —-113.9 (m, 1 F). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 7.82 (s, 1 H) 7.37 - 7.51 (m, 2 H) 7.21 - 7.34 (m, 1 H) 7.05 - 7.20 (m, 2 H) 6.70 (br d, J = 8.1 Hz, 1 H) 6.52 - 6.67 (m, 3 H) 6.39 (dd, J = 16.8, 1.7
Hz, 1 H) 5.80 (dd, J = 10.5, 1.6 Hz, 1 H) 4.26 - 5.00 (m, 3 H) 340 - 4.00 (m, 3 H) 3.06 - 561.2 | 1-3-8 3.24 (m, 1 H) 2.52 — 2.69 (m, 1 H) 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 6 H) 1.04 (br d, J = 6.4 Hz, 3 H).
F NMR (377 MHz, CDCI3) & -113.31 (br ‏به‎ ‎J - 63.3 Hz, 1 © -113.99 (br d, J = 33.8 Hz, 1 F). 'H NMR (400 MHz, CDCl3) § 7.79 (br s, 1 H) 7.35 - 7.48 (m, 2 H) 7.21 - 7.32 (m, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 2 H) 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 6.49 - 6.66 (m, 3 H) 6.36 (br d, J = 16.6 Hz, 1 H) 5.78 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 1 © 4.29 - 5.11 (m, 2 H) 3.46 - 4.02 (m, 3 H) 2.93 - 329 (m, 5612) 2-3-8 2 H) 249 - 2.68 (m, 1 H) 1.48 (dd, J=14.5, 2.1 Hz, 6 H) 1.03 (br ‏بك‎ J=6.0 Hz, 3 H). °F
NMR (377 MHz, CDCl3) & -113.32 (br ‏بك‎ ‎J=9.5 Hz, 1 F) -114.02 - -113.78 (m, 1 F).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.58 (5, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 741 — 7.50 (m, 1 H) 7.32 (s, 1
H) 7.30 (s, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 6.53 — 6.75 (m, 3 H) 6.42 (dd, J = 16.8, 1.7 Hz, 1 H) 577 - 5.86 (m, 1 H) 3.53 - 525 (m, 6 H) 576 4-8 298 — 3.34 (m, 1 H) 2.16 — 2.49 (m, 4 H) 1.52 (br d, J = 19.5 Hz, 3 H) 1.07 - 1.17 (m, 6
H). YF NMR (377 MHz, CDCI3) § -104.8 (br.s., 1 F)-104.9 (br. s., 1 F). 'H NMR (400 MHz, 1150-85 10.08 — 10.10 (m, 1 H) 8.47 — 8.48 (m, 1 H) 8.37 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.16 - 7.26 (m, 1H) 7.04 — 7.25 (m, 1 H) 6.82 — 6.90 (m, 1 H) 6.63 - 6.77 (m, 2 H) 6.30 — 6.31 (m, 1 H) 6.16 546.2 5-8 - 621 (m, 1 H) 572 - 579 (m, 1 H) 3.84 - 4.02 (m, 6 H) 3.76 — 3.81 (m, 2 H), 1.54 - 1.55 (m, 1 H) 1.23 (s, 2H) 0.74 - 0.85 (m, 1
H), 0.52 - 0.69 (m, 1 H) 'H NMR (400 MHz, CDCl5) § 8.62 (1 H, br s) 8.10 - 8.13 (1 H, m) 7.49 - 7.56 (2 H, m) 7.35 - 7.43 (1 H, m) 7.22 - 7.30 (1 H, m) 7.10 (1 H, brs) 6.54 - 6.73 (3 H, m) 6.38 - 6.45 (1 H, m) 562.1 5.82 (1 H, dd, J = 10.57, 1.45 Hz) 2.60 - 5.27 (8 H, m) 1.42 - 154 3 H, m) 1.23 3H, d, J = 6.84 Hz) 1.03 3 H, d, J = 6.84 Hz) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) 6 10.42 (br d,
J = 17.0 Hz, 1 H), 7.86 - 8.11 (m, 1 H), 7.50 - 7.63 (m, 1 H), 747 (br t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.15 - 7.26 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.78 - 6.96 (m, 1 611.0 1-9
H), 6.44 - 6.58 (m, 1 H), 6.11 - 6.29 (m, 2 H), 571 - 5.82 (m, 1 H), 4.68 - 498 (m, 1 H), 3.96 - 452 (m, 3 H), 3.52 - 3.85 (m, 2 H), 3.34 - 3.51 (m, 1 H), 2.95 - 3.26 (m, 1 H), 1.27 - 1.41 (m, 3 H), 0.95 - 1.13 (m, 6 H) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) § 7.91 - 8.08 (m, 1 H), 7.49 - 7.67 (m, 2 H), 7.41 (br d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.21 (br s, 1 H), 6.76 - 6.98 (m, 1 H), 6.52 - 6.67 (m, 1 H), 6.09 - 6.29 (m, 1 5310 ‏بد‎ ‎H), 5.75 (br s, 1 H), 4.61 - 4.96 (m, 1 H), 4.23 - 4.48 (m, 1 H), 3.93 - 4.21 (m, 2 H), 3.50 - 3.77 (m, 1H), 3.33 - 3.49 (m, 1 H), 3.23 - 3.28 (m, 1 H), 2.94 - 3.24 (m, 1 H), 1.27 (br d, J =
‏و اس الس‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ 7.88 - 8.01 (m, 1 H), 7.49 - 7.61 (m, 1 H), 7.46 (br ‏ا‎ J = 7.6 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.76 - 6.95 (m, 1 H), 6.57 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1
H), 6.17 - 6.32 (m, 2 H), 6.11 - 6.16 (m, 1 H), 576.2 3-9 5.72 - 5.81 (m, 1 H), 540 (br d, J = 10.8 Hz, 2 H), 4.66 - 499 (m, 1 H), 421 - 452 (m, 2
H), 3.94 - 420 (m, 2 H), 3.53 - 3.82 (m, 2 H), 3.36 - 3.51 (m, 1 H), 1.27 - 1.40 (m, 3 H), 0.95 - 1.12 (m, 6 H) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.94 (br. s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 743-751 (m, 1H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.11- 7.27 (m, 4H), 6.68-6.93 (m, 2H), 6.14-6.36 593.2 4-9 (m, 2H), 5.70-5.83 (m, 1H), 3.72-4.12 (m, 8H), 2.23-2.40 (m, 1H), 1.32-1.65 (m, 2H), 0.95-1.16 (m, 3H), 0.36-0.75 (m, 3H). 'H NMR (400 MHz, 1150-85 7.97 (s, 1 H) 7.85 - 7.90 (m, 2 H) 7.64 - 7.72 (m, 2 H) 7.10 - 7.18 (m, 1 H) 6.73 — 6.78 (m, 1 H) 6.57 - 6.67 (m, 2 H) 6.33 (s, 1 H) 6.10 - 530.2 5-9 6.14 (m, 1 H) 5.66 — 5.72 (m, 1 H) 3.85 - 3.96 (m, 4 H) 3.48 — 3.79 (m, 2 H) 3.68 - 3.75 (m, 2 H) 'H NMR (400 MHz, 1150-85 9.92 — 10.25 (m, 1 H) 844 — 8.82 (m, 1 H) 8.27 — 8.40 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.27- 7.28 (m, 1 H) 7.11 — 7.21 (m, 1 H) 6.72 — 6.91 (m, 546.2 1 H) 6.48 — 6.71 (m, 2 H) 6.03 - 6.31 (m, 2
H) 5.48 — 5.79 (m, 1 H) 3.57 4.16 (m, 8 H) 1.36 - 1.70 (m, 1 H) 0.21 — 0.92 (m, 4 H) -ds) 5 8.44 - 8.56 Jsli!'H NMR (400 MHz, (m, 1 H) 8.41 - 8.44 (m, 1 H) 8.00 — 8.03 (m, 1 H) 7.35 - 7.37 (m, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 6.75 - 6.83 ‏بس‎ 1 H), 6.56 - 6.66 ‏بم‎ 2 my| 012 779 6.40 — 6.46 (m, 1 H) 625 — 631 (m, 1 H) 575 — 5.82 (m, 1 H) 4.42 — 4.67 (m, 2 H) 3.59 - 3.89 (m, 2 H) 1.57 - 1.70 (m, 1 H) 1.45
- 1.52 (m, 3 H) 1.27 (s, 4H) 0.80 — 0.88 ) 3
EE
-ds) 5 8.43 — 8.50 Jsli'H NMR (400 MHz, (m, 1 H) 8.30 — 8.36 (m, 1 H) 7.91 — 7.97 (m, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 6.70 — 6.78 (m, 1 H) 6.47 - 6.60 (m, 2 H) 6.33 5612 - 6.41 (m, 1 H) 6.16 - 6.26 (m, 1 H) 5.68 — 5.77 (m, 1 H) 4.32 - 4.52 (m, 2 H) 3.50 - 3.81 (m, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 1 H) 1.36 -1.41 (m, 3
H) 1.19 (s, 4 H) 0.74 - 0.85 (m, 3 H) -ds) 5 8.48 — 8.57 Jslin'H NMR (400 MHz, (m, 1 H) 8.31 — 8.41 (m, 1 H) 8.13 — 8.18 (m, 1 H) 7.38 - 7.54 (m, 3 H) 7.28 — 7.40 (m, 1 H) 6.82 — 6.95 (m, 1 H) 6.45 -6.50 (m, 1 H) 6.28 - 638 (m, 1 H) 5.81 — 590 (m, 1 H) 447 -| 2 4.63 (m, 2 H) 4.07 — 4.25 (m, 1 H) 3.63 - 3.94 (m, 2 H) 2.13 — 2.21 (m, 3 H) 1.62 - 1.75 (m, 1 H) 1.51 - 1.57 (m, 3 H) 1.27 - 1.37 (m, 3 H) 0.86 - 0.95 (m, 3 H) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 8.01 (br d,
J = 18.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 1 H), 7.39 - 7.49 (m, 2 H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.09 - 7.27 (m, 2 H), 6.78 - 6.97 (m, 1 H), 6.14 - 6.29 (m, 2 H), 571 - 5.82 (m, 1 H), 4.70 - 498 (m, 1 H), 397.2 10-9 3.98 - 454 (m, 3 H), 3.39 - 3.85 (m, 2 H), 2.91 - 329 (m, 1 H), 127 - 1.41 (m, 3 H), 1.10 (br t, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.94 - 1.07 (m, 3
H) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 7.99 (br d,
J = 16.6 Hz, 1 H), 7.49 - 7.68 (m, 2 H), 7.29 - 7.48 (m, 4 H), 7.10 - 7.26 (m, 2 H), 6.76 - 6.96 (m, 1 H), 6.12 - 6.31 (m, 2 H), 5.71 - 5.82 (m, 1 H), 468 - 497 (m, 1 H), 3.95 - 561.2 1-9 4.51 (m, 3 H), 3.44 - 3.85 (m, 2 H), 2.92 - 326 (m, 2 H), 1.27 - 1.41 (m, 3 H), 1.06 - 1.17 (m, 3 H), 0.92 - 1.06 (m, 3 H) 'H NMR (400 MHz, CDCI3) & 835 (s, 1 H) 8.08 (d, J = 83 Hz, 1 H) 7.51 — 7.59 (m, 1 H) 583 12-9 7.34 — 7.44 (m, 3 H) 7.21 (td, J = 7.7, 0.8 Hz,
1 H) 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 6.56 — 6.75 (m, 1 H) 6.45 (dd, J = 16.8, 1.7 Hz, 1 H) 5.81 - 590 (m, 1 H) 433 - 525 (m, 3 H) 3.82 - 4.01 (m, 1 H) 3.05 - 3.71 (m, 3 H) 240 - 2.58 (m, 2 H) 2.20 — 2.37 (m, 2 H) 1.57 (br d,
J = 18.0 Hz, 3 H) 1.10 (td, J = 7.6, 0.8 Hz, 6
H). 'H NMR (400 MHz, ‏نوص‎ § 7.93 (0.5 H, s) 7.92 (0.5 H, s) 7.69 - 7.74 (1 H, m) 7.18 - 7.51 (7 H, m) 7.11 - 7.16 (1 H, m) 6.88 (1 H, dd, J = 25.82, 2.54 Hz) 6.59 - 6.68 (2 H, m) 6.42 (1 H, dd, J = 16.82, 1.76 Hz) 5.82 (1 H, 579.2 13-9 dd, J = 10.56, 1.56 Hz) 3.81 - 4.11 (8 H, m) 2.65 - 2.74 (1 H m) 1.25 (1.5 H, d, J = 5
Hz) 1.22 (1.5 H, d, J = 6.85 Hz) 1.13 (1.5 H, d,J=6.85Hz) 0.98 (1.5H,d, J = 6.85 Hz) 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 10.21 (0.6
H, br s) 10.12 (0.4 H, br s) 8.29 - 8.35 (1 H, m) 7.28 - 7.38 (1 H, m) 6.73 - 6.85 (3 H, m) 6.17 (1 H, dd, J = 16.59, 2.28 Hz) 5.74 (1 H, dd, J = 10.37, 2.28 Hz) 5.30 - 5.38 (0.6 H, m) 540.2 14-9 5.00 - 5.06 (0.4 H, m) 3.61 - 3.96 (8 H, m) 2.90 - 3.06 (1 H, m) 1.69 - 1.83 (1 H, m) 1.15 - 1.52 (6 H, m) 0.69 - 1.04 (6 H, m) 111 NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 10.15 (1 H, brs) 833 (1 H, s) 7.36 - 7.45 2 H, m) 7.24 - 7.36 (4 H, m) 6.90 (1 H, dd, J = 16.63, 10.37
Hz) 6.70 - 6.80 (2 H, m) 6.18 (1 H, dd, J = 503.1 1-10 16.73, 2.25 Hz) 5.75 (1 H, dd, J = 10.56, 2.15
Hz) 3.83 - 3.97 (4 H, m) 3.47 - 3.62 (4 H, m) 1.98 - 2.06 (3H, m) 'H NMR (CDCls) §: 8.16-8.24 (m, 1H), 7.61- 7.67 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 1H), 6.92-7.02 (m, 1H), 6.70-6.82 (m, 2H), 6.57-6.69 (m, 1H), 519.2 2-10 6.30-6.40 (m, 1H), 5.68-5.81 (m, 1H), 3.81- 4.03 (m, 4H), 349-371 (m, 7H), 2.52-2.66 (m, 1H). -4( § 8.35 (1 H, ‏ميثانول‎ 11 NMR (400 MHz, s) 7.38 - 742 (1 H, m) 7.37 (1 H, s) 7.31 - 736 (2 H. m) 7.21 (1 H, ud, J = 831, 685| 237.0] 0
Hz) 6.83 (1 H, dd, J = 16.73, 10.66 Hz) 6.69 (1 H,d, J - 8.41 ‏هل‎ 663 (1H, brt, J= 880
Hz) 6.24 (1 H, dd, J = 16.82, 1.96 Hz) 5.77 (1
H, dd, J = 10.66, 1.86 Hz) 3.94 - 4.01 (4 H, m) 3.58 - 3.66 (4 H, m) 1.99 - 2.04 (3 H, m) -4( § 834 (1 H, ‏ميثانول‎ 11 NMR (400 MHz, s) 7.44 - 7.51 (2 H, m) 7.34 (1 H, d, J = 4.30
Hz) 7.27 - 7.32 (1 H, m) 7.15 - 7.25 (2 H, m) 6.83 (1 H, dd, J = 16.82, 10.56 Hz) 6.66 (1 H, 53121 4-10 d, J = 822 Hz) 6.57 - 6.64 (1 H, m) 6.21 - 6.27 (1 H, m) 5.77 (1 H, dd, J = 10.66, 1.86
Hz) 3.93 - 4.02 (4 H, m) 3.56 - 3.65 (4 H, m) 2.46 - 2.56 (1 H, m) 0.98 - 1.13 (6 H, m) -4( § 844 (1 H, ‏ميثانول‎ 11 NMR (400 MHz, s) 7.46 - 7.57 (3 H, m) 7.26 - 7.44 (3 H, m) 6.94 (1 H, dd, J = 16.73, 10.66 Hz) 6.77 (1 H, d, J = 822 Hz) 6.68 - 6.75 (1 H, m) 6.35 (1 517.1 5-10
H, dd, J = 16.73, 1.86 Hz) 5.88 (1 H, dd, J = 10.76, 1.96 Hz) 4.04 - 4.12 (4 H, m) 3.67 - 3.76 (4 H, m) 2.36 - 2.60 (2 H, m) 1.06 (3 H, q.J = 7.63 Hz) -4( § 8.56 (1 H, ‏ميثانول‎ 11 NMR (400 MHz, br d, J = 5.09 Hz) 8.51 (1 H, s) 842 (1 H, s) 749 (1 H, br d, J = 5.09 Hz) 7.43 (1 H, s) 7.22 - 7.29 (1 H, m) 6.87 (1 H, dd, J = 16.73, 10.66 Hz) 6.72 (1 H, br d, J = 841 Hz) 6.67| S041] 06710 (1H, brt, J - 8.71 Hz) 6.28 (1 H, dd, J = 16.73, 1.27 Hz) 5.79 - 5.84 (1 H, m) 3.98 - 4.06 (4 H, m) 3.64 - 3.73 (4 H, m) 2.19 (3 H, 5( -4( 5 8.46 (1 H, ‏ميثانول‎ 11 NMR (400 MHz, s) 7.24 - 741 )5 H, m) 6.93 (1 H, dd, J = 16.82, 10.56 Hz) 6.76 (1 H, d, J = 8.41 Hz) 6.68 - 674 (1 11, m) 6.34 (1 H, dd, J = 16.82, | 2172] 70 1.96 Hz) 5.87 (1 H, dd, J = 10.56, 1.96 Hz) 4.05 - 4.11 (4 H, m) 3.68 - 3.76 (4 H, m) 2.02 (3H, ‏(؟‎ 2.00 (3H, s) -4( § 8.62 (1 H, ‏ميثانول‎ 11 NMR (400 MHz, dd, J = 4.89, 1.56 Hz) 8.43 (1 H, s) 7.87 (1 H, 504 2 8-10 dd, J = 7.73, 1.47 Hz) 7.48 (1 H, dd, J = 7.63, 5.09 Hz) 7.43 (1 H, s) 7.27 (1 H, td, J = 8.31,
6.85 Hz) 6.89 (1 H, dd, J = 16.82, 10.56 Hz) 6.74 (1 H, d, J = 822 Hz) 6.68 (1 H, t, J = 8.80 Hz) 6.30 (1 H, dd, J = 16.73, 1.86 Hz) 5.83 (1 H, dd, J = 10.66, 1.86 Hz) 3.99 - 4.07 (4 H, m) 3.65 - 3.74 (4 11, m) 2.34 (3 H, 5) -4( § 833 (1 H, ‏ميثانول‎ 11 NMR (400 MHz, s) 7.75 (1 H, s) 7.52 - 7.56 (1 H, m) 7.12 - 7.28 (4 H, m) 6.82 (1 H, dd, J = 16.73, 10.66
Hz) 6.64 (1 H, d, J = 8.41 Hz) 6.55 - 6.61 (1 5282 9-10
H, m) 6.24 (1 H, dd, J = 16.82, 1.96 Hz) 6.14 (1 H, dd, J = 3.33, 0.78 Hz) 5.77 (1 H, dd, J = 10.56, 1.96 Hz) 3.91 - 4.01 (4 H, m) 3.55 - 3.63 (4 H, m) -4( § 8.52 (1 H, ‏ميثانول‎ 11 NMR (400 MHz, s) 7.55 - 7.63 (2 H, m) 7.44 - 7.51 (2 H, m) 7.35 - 7.43 (1 11, m) 7.24 (1 H, t, J = 7.04 Hz) 7.02 (1 H, dd, J = 16.73, 10.66 Hz) 6.83 - 6.90 (1 H, m) 6.76 - 6.83 (1 H, m) 643 (1 u,| 229.1 | 10-10 dd, J = 16.73, 1.66 Hz) 5.97 (1 H, dd, J = 10.66, 1.66 Hz) 4.13 - 4.19 (4 H, m) 3.76 - 3.82 (4 H, m) 1.56 - 1.70 (1 H, m) 0.70 - 0.92 (3 H, m) 0.55 - 0.68 (1 H, m) -4( 5 840 (1 H, ‏ميثانول‎ 11 NMR (400 MHz, s) 7.50 - 7.70 (4 H, m) 742 (1 H, s) 7.22 - 7.30 (1 H, m) 6.89 (1 H, dd, J = 16.73, 10.66 52311 11-10
Hz) 6.63 - 6.76 (2 H, m) 6.30 (1 H, dd, J = 16.73, 1.86 Hz) 5.83 (1 H, dd, J = 10.56, 1.96
Hz) 3.98 - 4.10 (4 H, m) 3.62 - 3.76 (4 H, m) -ds) & 8.45 (1 H, Jslise'H NMR (400 MHz, s) 7.63 - 7.67 (1 H, m) 7.51 - 7.54 (1 H, m) 7.44 - 7.48 (1 H, m) 7.34 - 7.37 (1 H, m) 7.21 (1 H, td, J = 8.22, 6.85 Hz) 6.90 (1 H, dd, J = 5431 | 12-10 16.73, 10.66 Hz) 6.58 - 6.72 (2 H, m) 6.31 (1
H, dd, J = 16.82, 1.96 Hz) 5.84 (1 H, dd, J = 10.56, 1.96 Hz) 4.03 - 4.08 (4 H, m) 3.69 - 3.75 (4H, m) 2.22 (1.25 H, 8) 2.20 (1.75 H, ‏(؟‎ ‎'"H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 10.26 (1 H, br s) 8.31 (1 H, s) 8.14 (1 H, s) 7.31 - 7.40 (1
H, m) 6.78 - 6.92 3 H, m) 6.17 (1 H, dd, J = 447.01] 13-10 16.63, 2.35 Hz) 5.74 (1 H, dd, J = 10.37, 2.35
Hz) 3.79 - 3.92 (4 H, m) 3.46 - 3.55 (4 H, m)
'H NMR (400 MHz, CDCl3) § 10.28 (1 H, br s) 7.94 (1 H, s) 7.35 - 7.49 (4 H, m) 7.25 - 731 (2 H, m) 7.11 (1 H, d, J = 7.67 Hz) 6.64 (1 H, dd, J = 16.79, 10.57 Hz) 6.54 (1 H, s) “1-11 6.41 (1 H, dd, J = 16.79, 1.87 Hz) 5.81 (1 H, 567.2 dd, J = 10.57, 1.66 Hz) 3.83 - 4.07 (8 H, m) 1 2.74 (1 H, spt, J = 6.84 Hz) 2.13 (3 H, 5) 1.23 (3H, ‏ا‎ J=684 Hz) 1.04 3H, d, J = 4
Hz) 'H NMR (400 MHz, CDCl3) § 10.37 (1 H, br s) 7.94 (1 H, s) 7.34 - 7.50 (4 H, m) 7.21 - 731 (2 H, m) 7.13 (1 H, d, J = 7.67 Hz) 6.64 (1 H, dd, J = 16.90, 10.68 Hz) 6.55 (1 H, s) “1-11 6.41 (1 H, dd, J = 16.79, 1.66 Hz) 5.81 (1 H, 567.2 dd, J = 10.47, 1.55 Hz) 3.83 - 4.08 (8 H, m) 2 2.70 (1 H, spt, J = 6.84 Hz) 2.13 (3 H, 5) 1.22 (3H, ‏ا‎ J=684 Hz) 1.03 (3H, d J = 684
Hz). MS (ESI, +ve) m/z: 567.2 [M + HJ". -ds) ‏ة‎ 8.12-821 Jylin'H NMR (400 MHz, (m, 1H), 7.30-7.56 (m, 6H), 7.21 (d, J = 7.7
Hz, 1H), 6.80-6.97 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.30-6.41 (m, 1H), 5.79-5.94 (m, 1H), 5.02- -2-11 5.14 (m, 1H), 4.39-4.69 (m, 2H), 4.07-430| 3 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.21-3.51 (m, 1H), 2.68-2.84 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.54 (br d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H) -ds) 5 8.15 (5s, Jslin'H NMR (400 MHz, 1H), 7.42-7.58 (m, 4H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81-6.98 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.29-6.41 (m, 1H), 5.87 (dd, J = 1.35, 10.68 Hz, 1H), 5.02-5.12 (m, 1H), 4.42-| 5812 —2-11 4.69 (m, 2H), 4.05-429 (m, 1H), 3.65-3.93 2 (m, 2H), 321-347 (m, 1H), 2.64-2.79 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.53 (br d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.23 (br d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.8
Hz, 3H) ‏الجدول 14: البيانات التحليلية للأمثلة المستقلة‎
‏ا ا‎ m/z 'H NMR (CDCls) ‏ة‎ 8.30-8.37 (m, 1H), 8.11- 8.18 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 1H), 6.96-7.18 (m, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 6.76-6.85 (m, 1H), 6.59-6.72 (m, 1H), 6.31-6.42 (m, 1H), 453.2 1 5.73-5.84 (m, 1H), 3.73-4.05 (m, 4H), 3.35- 3.62 (m, 4H), 2.40-2.52 (m, 1H), 1.35-1.42 (m, 1H), 129-1.34 (m, 1H), 1.03-1.14 (m, 2H). m/z (ESI) M+H: 453.2. 'H NMR (CDCls) 6: 7.96-8.09 (m, 2H), 7.46- 7.57 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.96-7.07 (m, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 1H), 504.2 13 6.54-6.67 (m, 1H), 6.29-6.41 (m, 1H), 5.68- 5.82 (m, 1H), 3.74-3.96 (m, 4H), 3.12-3.43 (m, 4H). 'H NMR (CDCls) ‏ة‎ 8.10-8.22 (m, 2H), 7.29- 7.38 (m, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 6.77-6.85 (m, 1H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.33-6.44 (m, 1H), 5.74-5.85 (m, 1H), 3.82-4.05 (m, 4H), 481.2 14 3.75-3.82 (m, 1H), 3.40-3.63 (m, 4H), 2.06- 2.24 (m, 4H), 1.81-1.96 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H). 'H NMR (CDCls) 6: 8.08-8.15 (m, 1H), 7.98- 8.05 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, 1H), 6.86-6.94 (m, 1H), 6.76-6.85 (m, 1H), 6.59-6.70 (m, 1H), 6.30-6.43 (m, 1H), 5.72-5.84 (m, 1H), 496.2 15 3.77-4.05 (m, 4H), 3.40-3.56 (m, 4H), 3.32- 3.38 (m, 4H), 1.73-1.85 (m, 4H), 1.64-1.70 (m, 2H) 'H NMR (CDCls) ‏ة‎ 8.41-8.45 (m, 1H), 8.17- 8.20 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.78-6.87 (m, 505.2 16 2H), 6.59-6.70 (m, 1H), 6.31-6.41 (m, 1H), 5.97-6.06 (m, 1H), 5.74-5.81 (m, 1H), 3.76- 4.03 (m, 4H), 3.38-3.53 (m, 4H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.97 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 3H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 662-671 (m, 2H), 3.80- 339.2 1=17 3.93 (m, 4H), 3.62-3.69 (m, 4H), 3.07 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H).
'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.97 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 3H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62-6.71 (m, 2H), 3.80- 325.0 2-17 3.93 (m, 4H), 3.62-3.69 (m, 4H), 3.07 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.43 (br. s, 1H), 5.20 (br. s, 1H), 5.14 (t, 512.0 1-18
J = 5.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.94 ) 3H), 3.78-3.85 (m, 4H), 3.54-3.66 (m, 4H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 9.96 (br. s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.07 (d, J = 24 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.38 (s, 560.0 2-18 1H), 4.38 (s, 2H), 3.84-3.93 (m, 4H), 3.62- 3.72 (m, 4H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 9.98 (br. s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.43 (br. s, 1H), 5.20 (br. 498.0 3-18 s, 1H), 5.07-5.14 (m, 1H), 4.12 (br. s, 2H), 3.78-3.86 (m, 4H), 3.57-3.66 (m, 4H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 16.6, 10.6 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 486.0 1-19 5.76 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 3.85-3.95 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.72 (m, 4H), 3.56 (s, 3H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.40 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81-6.91 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 472.0 2-19 1H), 3.81-3.94 (m, 4H), 3.62-3.70 (m, 4H), 3.52 (s, 3H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77-6.90 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 472.0 3-19 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.80-3.94 (m, 4H), 3.58-
‏نالل كا‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 9.93 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J = 12 Hz, 1H), 743 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.83 (br s, 512 20 4H), 3.63 (br s, 4H), 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H). YFNMR (377 MHz,
DMSO-ds) § -123.8 (s, 1F). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) & 8.81 (dd, J = 42,13 Hz, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 728 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J = 8.4, 43 Hz, 1 H) 6.56 - 6.66 (m, 1 H) 6.40 469 21 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1 H) 5.78 - 5.87 (m, 1
H) 4.01 (br. s, 2 H) 3.89 (br. s, 2 H) 3.50 - 3.60 (m, 4 H). 9٠ NMR (376 MHz, CDCI3) §-121.33 (s, 1 F). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ 3.14 - 3.28 (m, 1 H) 3.52 - 3.87 (m, 3 H) 4.15 - 5.03 (m, 2 H) 5.15 - 5.23 (m, 1 H) 5.77 - 5.83 (m, 1 H) 6.13 - 6.24 (m, 1 H) 6.86 (br. s, 1 H) 7.06 - 512.0 22 7.12 (m, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 3 H) 7.38 - 7.49 (m, 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 1 H) 8.07 - 8.13 (m, 1 H) 9.98 (br. s, 1 H) 13.42 (br. s, 1 H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & 1292 - 13.19 (1 H, m), 8.02 - 8.21 (I H, m), 7.47 - 7.60 (2 H, m), 7.02 - 7.09 (1 H, m), 6.80 - 6.93 (1 H, m), 6.15 - 6.25 (1 H, m), 5.71 - 482.0 23 5.82 (1 H, m), 3.80 - 3.96 (4 H, m), 3.60 - 3.72 (4 H, m), 1.55 - 1.74 (1 H, m), 0.72 - 0.79 (2 H, m), 0.58 - 0.71 (2 H, m). -ds) § 790 (s, Jylin'H NMR (400 MHz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 743 (t, J = 4
Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 482 0 24 7.4 Hz, 1H), 6.72-6.84 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.15-6.28 (m, 1H), 5.68-5.81 (m, 1H), 3.87- 3.97 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.90 (s, 3H). -ds) § 7.85 (s, Jylin'H NMR (400 MHz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (1, J = 7.6 | 408.0 25
Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J =
7.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 10.8, 16.8 Hz, 1H), 6.2 (dd, J = 1.5, 16.8 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 1.5, 10.8 Hz, 1H), 3.82-3.93 (m, 4H), 3.50-3.66 (m, 4H) -ds) § 790 (s, Jylin'H NMR (400 MHz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, J - 7.6 Hz, 1H), 6.67-681 ‏بس‎ 2H), 6.19 (dd, | 468.0 26 = 1.8, 16.6 Hz, 1H), 572 (dd, J = 1.8, 10.6
Hz, 1H), 3.87-3.93 (m, 4H), 3.56-3.66 (m, 4H). 'H NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 9.51 (0.6 H, br s) 8.98 (0.4 H, br s) 7.63 (0.4 H, ‏ب‎ 7.58 (0.6
H, s) 7.35 - 743 (2 H, m) 7.10 - 7.26 (3 H, m) 6.78 (1 H, dd, J = 16.63, 8.22 Hz) 6.59 - 6.71 (2 H, m) 6.36 (1 H, dd, J = 16.82, 1.57 512.3 27
Hz) 5.78 (1 H, dd, J = 10.56, 1.37 Hz) 4.10 - 4.38 (4 H, m) 3.80 - 4.03 (4 H, m) 2.60 - 2.72 (1 H, m) 2.61 (1.2 H, s) 2.59 (1.8 H, s) 0.91 - 1.08 (6 H, m) -4( § 8.27 (1 H, Jsic'H NMR (400 MHz, s) 8.15 (0.33 H, s) 8.10 (0.67 H, s) 7.19 - 7.31 (5H, m) 7.10 - 7.16 (1 H, m) 6.86 (1 H, dd, J = 16.73, 10.66 Hz) 6.62 - 6.78 (2 H, m) 6.27 517.1 28 (1 H, dd, J = 16.82, 1.96 Hz) 5.80 (1 H, dd, J = 10.66, 1.86 Hz) 4.94 - 501 (1 H, m) 3.93 - 4.03 (4 H, m) 3.49 - 3.60 (4 H, m) 1.81 (3 H, d,J = 7.04 Hz) -ds) § 832 (1 H, Jsisd'H NMR (400 MHz, s) 8.19 (1 H, s) 7.26 - 7.34 (3 H, m) 6.98 (2
H, ‏ا‎ J = 8.71 Hz) 6.69 - 6.91 (3 H, m) 6.28 521 1 29 (1 H, dd, J = 16.92, 1.86 Hz) 5.82 (1 H, dd, J = 10.56, 1.76 Hz) 4.54 - 4.65 (2 H, m) 3.99 (4H, m) 3.58 (4 H, m) -d) § 821 (1 H, ‏11'كلوروفورم‎ NMR (400 MHz, s) 8.06 (1 H, s) 7.62 - 7.69 (2 H, m) 745 - 7.51 (3 H, m) 7.24 - 7.32 (1 H, m) 6.81 - 6.90 (1H, m)675 (1 Ht J=841 Hz) 665 (1 H,| 4890 30 dd, J = 16.82, 10.56 Hz) 6.38 (1 H, dd, J = 16.82, 1.76 Hz) 5.79 (1 H, dd, J = 10.56, 1.76 Hz) 3.86 - 4.02 (4 H, m) 3.57 - 3.76 (4
‏ا‎ ‎'H NMR (400 MHz, ‏ة موص‎ 8.15 (1 H, s) 8.12 (1 H, s) 7.68 - 7.73 (2 H, m) 7.53 - 7.58 (3 H, m) 7.30 (1 H, br td, J = 8.22, 6.65 Hz) 6.88 (1 H, d, J = 822 Hz) 6.78 (1 H, t, J = 489 1 31 8.61 Hz) 6.57 (1 H, dd, J = 16.82, 10.56 Hz) 6.28 (1 H, dd, J = 16.73, 1.66 Hz) 5.71 (1 H, dd, J = 10.56, 1.56 Hz) 3.78 - 3.89 (4 H, m) 3.51-3.73 (4 H, m) 'H NMR (400 MHz, CDCl) § 823 (1 H, ‏و‎ ‎8.11 (1 H, s) 7.32 (1 H, td, J = 8.31, 6.46 Hz) 6.88 (1 H, d, J = 8.22 Hz) 6.77 - 6.83 (1 H, m) 6.65 (1 H, dd, J = 16.82, 10.56 Hz) 6.37 443.1 32 (1 H, dd, J = 16.82, 1.76 Hz) 5.79 (1 H, dd, J = 10.47, 1.86 Hz) 4.18 (3 H, s) 3.79 - 4.05 (4
H, m) 3.34 - 3.54 (4 H, m) 'H NMR (400 MHz, ‏موص‎ § 832 (1 H, ‏و‎ ‎8.01 (1 H, s) 7.32 (1 H, td, J = 8.27, 6.55 Hz) 6.89 (1 H, d, J = 8.22 Hz) 6.77 - 6.83 (1 H, m) 6.60 (1 H, dd, J = 17.02, 10.56 Hz) 6.30 443.1 33 (1 H, dd, J = 16.82, 1.76 Hz) 5.75 (1 H, dd, J = 10.56, 1.76 Hz) 4.22 (3 H, s) 3.67 - 3.98 (4
H, m) 3.25 - 3.55 (4 H, m) 'H NMR (400 MHz, CDCl3) § ppm 8.13 (1
H, s) 8.12 (1 H, s) 7.28 - 7.36 (4 H, m) 7.20 - 7.26 (1 H, m) 6.65 (1 H, dd, J=16.82, 10.56 4271 34
Hz) 6.37 (1 H, dd, J=16.82, 1.57 Hz) 5.78 (1
H, dd, J=10.56, 1.56 Hz) 4.61 (2 H, s) 3.83 - 4.01 (4 H, m) 3.48 - 3.62 (4 H, m). 'H NMR (400 MHz, CDCl3) § 8.13 (1 H, ‏و‎ ‎8.11 (1 H, s) 7.12 - 7.37 (6 H, m) 6.91 (1 H, d, J = 822 Hz) 6.77 (1 H, t, J = 8.61 Hz) 6.64 (1 H, dd, J = 16.82, 10.56 Hz) 6.37 (1 503.1 35
H, dd, J = 16.82, 1.76 Hz) 5.79 (1 H, dd, J = 10.56, 1.96 Hz) 4.55 (2 H, s) 3.34 - 4.01 (8
H, m) 'H NMR (400 MHz, CDCl3) § 8.12 (1 H, ‏و‎ ‎8.05 (1 H, s) 7.26 - 7.36 (5 H, m) 7.19 - 7.24 (1 H, m) 6.93 (1 H, d, J = 8.41 Hz) 6.76 (1 H, 503.1 36 t, J = 831 Hz) 658 (1 H, dd, J = 16.82, 10.76 Hz) 6.28 (1 H, dd, J = 16.82, 1.76 Hz)
5.75 (1 H, dd, J = 10.56, 1.76 Hz) 4.54 (2 H,
UTTAR
'H NMR (400 MHz, ‏منص‎ § 8.23 (0.6 H, s) 8.22 (0.4 H, s) 8.02 (0.4 H, s) 8.00 (0.6 H, s) 7.19 - 7.57 (8 H, m) 6.68 (0.4 H, dd, J = 16.82, 10.56 Hz) 6.60 (0.6 H, dd, J = 16.82, 10.56 Hz) 6.38 (0.4 H, dd, J = 16.63, 1.76 573 37
Hz) 6.32 (0.6 H, dd, J = 16.82, 1.76 Hz) 5.79 (04 H, dd, J = 10.56, 1.76 Hz) 5.73 (0.6 H, dd, J = 10.56, 1.76 Hz) 4.67 (1.2 H, s) 4.60 (0.8 H, s) 3.74 - 4.06 (4 H, m) 3.46 - 3.70 (4
H,m) 2.21 (1.8 H, 5) 2.06 (1.2 H, s) 'H NMR (400 MHz, CDCl3) § 8.04 (1 H, s) 7.26 - 733 (1 H, m) 6.82 (1 H, d, J = 8.29
Hz) 6.71 (1 H, t, J = 8.91 Hz) 6.51 (1 H, dd,
J = 16.79, 10.57 Hz) 6.30 (1 H, dd, J = 16.79, 1.45 Hz) 572 (1 H, dd, J = 10.47, 483.3 38 1.55 Hz) 4.15 (2 H, br d, J = 6.43 Hz) 3.69 - 3.90 (8 H, m) 1.14 - 1.27 (4 H, m) 0.73 - 0.88 (1H, m) ‏الجدول 14(ب): البيانات التحليلية للأمثلة المستقلة‎
LRMS: ion) m/z 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 576.0 1-39 10.07 (s, 1 H), 9.96-10.13 (m, 1 H), 8.39 (br s, 1H), 7.17-7.26 (m, 3 H), 7.09 (br d,
J =59 Hz, 1 H), 6.84 (br s, 1 H), 6.60- 6.71 (m, 2 H), 6.20 (br d, J = 17.2 Hz, 1
H), 574-578 (m, 1 H), 4.77-4.99 (m, 1
H), 4.26 (br s, 3 H), 3.58-3.86 (m, 1 H), 3.57 (s, 1 H), 3.13 (br d, J = 1.7 Hz, 1 H), 1.85 (br s, 3 H), 1.34 (br d, J = 6.4 Hz, 3
H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3 H). “YF NMR (376 MHz, -d) 5 ppm -104.54 (br d, J = 10.4 ‏كلوروقورم‎ ‎Hz, 1F). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 576.0 1-39 10.07 (s, 1 H), 8.42 (br s, 1 H), 7.19-7.26 (m, 3 H), 7.10 (br d, J = 6.0 Hz, 1 H),
6.80-6.91 (m, 1 H), 6.70 ) J = 8.0 Hz, 1
H), 6.65 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.21 (br d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.74-5.79 (m, 1 H), 4.94 (brs, 1 H), 427 (brs, 2 H), 4.03 (br d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.61-3.86 (m, 2 H), 2.94- 3.20 (m, 1 H), 1.85 (br s, 3 H), 1.32 (br d,
J = 6.2 Hz, 3 H), 1.02-1.08 (m, 4 H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). YF NMR (376 MHz, -d) 5 ppm -104.83 - -103.96 (m, ‏كلوروقورم‎ ‎1F). ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 560.9 1-40 8.45 (br d, J = 5.4 Hz, 1 H), 839 (d, J = 5.0 Hz, 1 H),7.47-7.55 (m, 1 H), 7.17-7.34 (m, 4 H), 6.81-6.92 (m, 1 H), 6.16-6.26 (m, 1 H), 5.73-5.80 (m, 1 H), 4.95 (br s, 1
H), 3.99-445 (m, 3 H), 3.71-3.85 (m, 1
H), 3.60-3.69 (m, 0.5 H), 3.41-3.53 (m, 0.5 H), 3.06-327 (m, 1 H), 2.65-2.75 (m, 1 H), 1.94 (s, 3 H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3
H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3 H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 560.9 2-40 8.46 (br d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1 H),7.47-7.55 (m, 1 H), 7.17-7.34 (m, 4 H), 6.81-6.92 (m, 1 H), 6.16-6.26 (m, 1 H), 5.73-5.80 (m, 1 H), 4.95 (br s, 1
H), 3.99-445 (m, 3 H), 3.71-3.85 (m, 1
H), 3.60-3.69 (m, 0.5 H), 3.41-3.53 (m, 0.5 H), 3.06-327 (m, 1 H), 2.65-2.75 (m, 1 H), 1.93 (s, 3 H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3
H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3 H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 561.2 1-41 10.20 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.24-8.34 (m, 1 H), 7.23-7.32 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.87 (td, J = 16.3, 11.0 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1
H), 6.69 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.21 (br d, J = 16.2 Hz, 1 H), 5.74-5.80 (m, 1 H), 4.91 (br s, 1 H), 423-445 (m, 2 H), 3.971 (m, 1 H), 3.44-379 (m, 2 H), 3.11-3.31 (m, 1 H), 2.67-2.77 (m, 1 H), 1.91 (s, 3
H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.08 (d, J =
ننس 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 561.2 2-1 10.20 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.24-8.34 (m, 1 H), 7.23-7.32 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.87 (td, J = 16.3, 11.0 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1
H), 6.69 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.21 (br d, J = 16.2 Hz, 1 H), 5.74-5.80 (m, 1 H), 4.91- 4.99 (br s, 1 H), 423-4.45 (m, 2 H), 3.97- 421 (m, 1 H), 344-379 (m, 2 H), 3.11- 3.31 (m, 1 H), 2.67-2.77 (m, 1 H), 1.91 (s, 3 H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 559.0 1-42 10.25 (br s, 1 H), 8.16-8.34 (m, 2 H), 7.22-7.34 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 5.0 Hz, 1
H), 6.79-6.94 (m, 1 H), 6.58-6.77 (m, 2
H), 6.13-6.27 (m, 1 H), 5.70-5.83 (m, 1
H), 4.86 (br s, 1 H), 4.26-4.48 (m, 2 H), 3.95-420 (m, 1 H), 3.45-3.73 (m, 2 H), 3.11-3.27 (m, 1 H), 1.91 (s, 3 H), 1.68 (br d, J =39Hz 1 11. 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3
H), 0.82-0.88 (m, 1 H), 0.71-0.82 (m, 2
H), 0.58-0.66 (m, 1 H). YF NMR (376
MHz, DMSO-ds) § ppm -116.15 (s, 1 F), - 127.30 (s, 1 F). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 559.0 2-2 10.22 (s, 1 H), 8.28-8.35 (m, 1 H), 8.25 (br d, J = 44 Hz, 1 H), 7.28 (q. J = 6
Hz, 1 H), 7.11 (br d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.80-6.93 (m, 1 H), 6.65-6.78 (m, 2 H), 6.20 (br d, J = 16.8 Hz, 1 H), 5.76 (br d, J = 10.6 Hz, 1 H), 496 (br d, J = 3.1 Hz, 1
H), 420-446 (m, 2 H), 3.97-4.18 (m, 1
H), 3.39-3.83 (m, 2 H), 3.02-3.29 (m, 1
H), 1.92 (s, 3 H), 1.69 (br s, 1 H), 1.31 (br d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.71-0.90 (m, 3 H), 0.62 (br d, J = 6.4 Hz, 1 H). YF NMR (376 MHz, DMSO-ds) & ppm -115.37 (s, 1
F), -128.36 (s, 1 F).
'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 5902 43 9.06 (s, 1 H), 8.46-8.52 (m, 1 H), 7.48- 7.55 (m, 1 H), 7.26-734 (m, 2 H), 7.17 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1 H), 6.82-6.93 (m, 1
H), 6.22 (br d, J = 16.6 Hz, 1 H), 5.75- 5.80 (m, 1 H), 5.00 (br s, 1 H), 4.31-4.43 (m, 2 H), 402-421 (m, 1 H), 3.81 (br d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.45-3.70 (m, 1 H), 3.10- 3.30 (m, 1 H), 2.73 (br d, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.09 (d, J = 6.6
Hz, 6 H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 6 H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 10.07- 574.9 1-44 10.22 (m, 1 H), 8.39 (br s, 1 H), 8.24 ) J = 4.8 Hz, 1 H), 7.25 (q, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.12 (br s, 1 H), 6.79-6.93 (m, 1 H), 6.62- 6.75 (m, 2 H), 6.20 (br d, J = 15.8 Hz, 1
H), 5.71-5.83 (m, 1 H), 4.88 (br s, 1 H), 425-445 (m, 2 H), 398-421 (m, 1 H), 3.54 (br d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.09-3.32 (m, 1 H), 1.92 (br d, J = 15.8 Hz, 3 H), 1.62- 1.82 (m, 1 H), 1.37 (br s, 3 H), 0.85 (br s, 1 H), 0.76 (br s, 2 H), 0.65 (br s, 1 H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 10.07- 574 9 2-4 10.21 (m, 1 H), 8.44 (br s, 1 H), 8.25 ) J = 5.0 Hz, 1 H), 7.25 (q, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.13 (br s, 1 H), 6.86 (dt, J = 16.9, 8.3 Hz, 1 H), 6.63-6.75 (m, 2 H), 6.21 (br d, J = 16.8 Hz, 1 H), 5.72-5.80 (m, 1 H), 4.99 (br d, J = 2.3 Hz, 1 H), 421-446 (m, 2
H), 4.01-4.18 (m, 1 H), 3.40-3.59 (m, 2
H), 3.02-334 (m, 1 H), 1.92 (br d, J = 18.5 Hz, 3 H), 1.62-1.81 (m, 1 H), 1.31 (br s, 3 H), 0.83-0.91 (m, 1 H), 0.77 (br s, 2 H), 0.65 (brs, 1 H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 559.0 1-45 8.44 (br s, 1 H), 825 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.49-7.57 (m, 1 H), 7.30-7.35 (m, 1 H), 7.24-7.30 (m, 2 H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1
H), 6.80-6.93 (m, 1 H), 6.15-6.25 (m, 1
H), 5.73-5.80 (m, 1 H), 4.94 (br d, J = 4.6
Hz, 1 H), 4.28 (br s, 1 H), 3.98-4.19 (m, 1
H), 3.70-3.82 (m, 2 H), 3.41-3.68 (m, 1
H), 3.05-3.29 (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H), 1.64
(br d, J = 4.1 Hz, 1 H), 1.34 (d, J = 6.8
Hz, 3 H), 0.86-0.94 (m, 1 H), 0.77-0.84 (m, 1 H), 0.70-0.76 (m, 1 H), 0.67 (br d, J = 8.1 Hz, 1 H). YF NMR (376 MHz,
DMSO-ds) 6 ppm -113.35 (s, 1 F). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 559.0 2-5 8.44 (br d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 48 Hz, 1 H), 748-757 (m, 1 H), 7.25- 7.35 (m, 3 H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.77-6.94 (m, 1 H), 620 (br d, J = 17.2
Hz, 1 H), 5.71-5.79 (m, 1 H), 4.95 (br s, 1
H), 4.24-444 (m, 2 H), 3.98-4.22 (m, 1
H), 3.71-3.87 (m, 1 H), 3.56-3.67 (m, 1
H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 1.96 (s, 3 H), 1.68 (brs, 1 H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.86- 0.93 (m, 1 H), 0.73-0.84 (m, 2 H), 0.61- 0.72 (m, 1 H). YF NMR (376 MHz,
DMSO-ds) 6 ppm -113.48 (s, 1 F). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 547.2 1-46 8.42-8.47 (m, 1 H), 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1
H), 7.48-7.55 (m, 1 H), 7.21-7.33 (m, 4
H), 6.80-6.91 (m, 1 H), 621 (br d, J = 17.0 Hz, 1 H), 5.74-5.79 (m, 1 H), 4.93 (br s, 1 H), 3.98-4.44 (m, 3 H), 3.53-3.88 (m, 3 H), 233-245 (m, 2 H), 1.97 (s, 3
H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.03-1.07 (m, 3 H). ’F NMR (376 MHz, DMSO-ds) ppm -113.84 (s, 1 F). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 547.0 2-6 8.48 (br s, 1 H), 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.47-7.56 (m, 1 H), 7.21-7.33 (m, 4 H), 6.80-6.92 (m, 1 H), 6.21 (br d, J = 16.4
Hz, 1 H), 577 (br d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.97 (br s, 1 H), 4.00-4.48 (m, 3 H), 3.77 (td, J = 12.2, 6.1 Hz, 2 H), 3.04-3.33 (m, 1
H), 2.35-2.47 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.33 (br d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.00-1.08 (m, 3
H). YF NMR (376 MHz, DMSO-ds) ‏ةق‎ ‎ppm -113.86 (s, 1 F). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 562 1 47 9.01 (s, 1 H), 8.48 (br d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.50-7.57 (m, 1 H), 7.27-7.35 (m, 3 H), 7.20-7.27 (m, 1 H), 6.79-6.93 (m, 1 H),
6.17-6.26 (m, 1 H), 5.65-5.80 (m, 1 H), 492-502 (m, 1 H), 423-444 (m, 2 H), 3.99-420 (m, 1 H), 3.72-3.88 ‏بت‎ 1 H), 3.40-3.71 (m, 1 H), 2.35-2.48 (m, 4 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.06 (t, J = 7.5
Hz, 6 H). YF NMR (377 MHz, 1150-7 6 ppm -114.01 (s, 1 F). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 5692 48 10.10 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.37 (brs, 1
H), 7.22-7.32 (m, 1 H), 6.80-6.93 (m, 1
H), 6.66-6.77 (m, 2 H), 620 (br d, J = 16.6 Hz, 1 H), 5.71-5.81 (m, 1 H), 4.83- 5.04 (m, 1 H), 3.98-445 (m, 3 H), 3.56- 3.87 (m, 2 H), 3.07 (br dd, J = 4.1, 2.9 Hz, 1 H), 2.59-2.70 (m, 1 H), 1.33 (br d, J = 5.8 Hz, 3 H), 1.07-1.14 (m, 3 H), 1.01 (br d, J = 6.6 Hz, 3 H). °F NMR (376 MHz,
DMSO-ds) 6 ppm -115.41 (brs, 1 F). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 576.2 1-49 10.05 (s, 1 H), 8.40 (br s, 1 H), 7.54 (br d,
J =177 Hz, 1 H), 7.17-7.33 (m, 3 H), 6.78- 7.01 (m, 2 H), 6.61-6.75 (m, 2 H), 6.20 (br d, J = 15.6 Hz, 1 H), 5.76 (br d, J = 10.8
Hz, 1 H), 4.86 (br s, 1 H), 4.26-4.52 (m, 1
H), 3.96-4.25 (m, 2 H), 3.36-3.74 (m, 2
H), 2.93-3.13 (m, 1 H), 1.28 (br s, 3 H), 1.11 (brs, 9 H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 576.2 2-9 10.07 (br s, 1 H), 8.37 (br s, 1 H), 7.54 (br d, J =79 Hz, 1 H), 725-733 (m, 1 H), 7.17-7.25 (m, 2 H), 6.96 (br d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.77-6.90 (m, 1 H), 6.71 (d, J = 8.3
Hz, 1 H), 6.65 (br t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.20 (br d, J = 16.6 Hz, 1 H), 5.72-5.80 (m, 1
H), 4.85 (br s, 1 H), 4.18-4.43 (m, 2 H), 3.96-4.17 (m, 1 H), 3.70 (br s, 1 H), 3.41- 3.64 (m, 1 H), 3.22 (brs, 1 H), 1.33 (br d,
J=6.2Hz, 3 H), 1.08-1.14 (m, 9 H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 546.8 1-50 7.51-7.61 (m, 1 H), 743 (dd, J = 7.9, 1.0
Hz, 1 H), 7.33-7.39 (m, 2 H), 7.28-7.33 (m, 2 H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1 H), 6.90 (br dd, J = 16.3, 10.5 Hz, 1 H), 6.21 (br d, J = 16.6 Hz, 1 H), 5.76 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1
H), 5.13-5.59 (m, 1 H), 4.64-4.94 (m, 1
H), 3.99-441 (m, 3 H), 3.47-3.90 (m, 2
H), 2.75 (quin, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.25 (br s, 3 H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.99 (d,
J=6.8 Hz, 3 H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 546.8 2-50 7.50-7.61 (m, 1 H), 7.44 (dd, J = 7.7, 0.8
Hz, 1 H), 7.33-7.39 (m, 2 H), 7.28-7.33 (m, 2 H), 7.24 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1 H), 6.89 (br dd, J = 16.3, 10.7 Hz, 1 H), 6.21 (br d, J = 16.6 Hz, 1 H), 5.76 (dd, J = 9.9, 1.2 Hz, 1
H), 5.13-5.59 (m, 1 H), 4.69-4.92 (m, 1
H), 3.97-439 (m, 3 H), 3.61-3.75 (m, 1
H), 3.44-3.60 (m, 1 H), 2.64-2.73 (m, 1
H), 1.25 (br s, 3 H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3
H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 526.8 1-51 7.48-7.59 (m, 1 H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.0
Hz, 1 H), 7.32-7.39 (m, 2 H), 7.25-7.32 (m, 2 H), 7.22 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1 H), 6.82-6.94 (m, 1 H), 6.21 (br d, J = 16.0 Hz, 1 H), 5.76 (dd, J = 10.4, 2.1 Hz, 1 H), 4.70-5.56 (m, 1 H), 3.95441 (m, 3 H), 3.45-3.79 (m, 3 H), 2.55-2.65 (m, 1 H), 2.43 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 1.25 (br s, 3 H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 526.8 2-51 7.49-7.60 (m, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.7, 1.7
Hz, 1 H), 7.30-7.38 (m, 2 H), 7.26-7.30 (m, 2 H), 7.23 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1 H), 6.70-6.97 (m, 1 H), 6.21 (br d, J = 16.6 Hz, 1 H), 5.76 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 1 H), 4.73-5.50 (m, 1 H), 3.89-479 (m, 3 H), 3.31-3.73 (m, 3 H), 2.63-2.73 (m, 1 H), 2.43 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 1.25 (br s, 3 H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 541.8 1-52 9.94 (br s, 1 H), 8.12 (br s, 1 H), 7.38 (dd, 727.5, 1.7 ‏,هلا‎ 1H), 731d, J=177, 15
Hz, 1 H), 7.15-7.24 (m, 2 H), 7.06 (dd, J = 6.0, 1.0 Hz, 1 H), 6.78-6.95 (m, 1 H), 6.70 (d, J = 83 Hz, 1 H), 6.64 (t, J = 8.8 Hz, 1
H), 6.21 (dd, J = 16.7, 5.3 Hz, 1 H), 5.77 (dd, J = 104, 2.3 Hz, 1 H), 4.80 (br s, 1
H), 4.11-4.48 (m, 4 H), 3.45-3.67 (m, 2
H), 3.07-3.25 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3
H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 541.8 2-52 9.94 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.32 (td, J = 6.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.16-7.25 (m, 2 H), 7.06 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1 H), 6.81-6.93 (m, 1 H), 6.70 (d, J = 83 Hz, 1 H), 6.63 (t, J = 8.8 Hz, 1
H), 6.20 (br dd, J = 15.8, 54 Hz, 1 H), 5.77 (dd, J = 10.2, 2.5 Hz, 1 H), 4.87-4.98 (m, 1 H), 3.98-4.47 (m, 3 H), 3.57-3.80 (m, 3H), 2.97-3.11 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 1.30 (br d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 550.2 1-53 8.45 (br s, 1 H), 7.49-7.60 (m, 1 H), 7.22- 7.41 (m, 4 H), 6.78-6.93 (m, 1 H), 6.21 (br d, J = 16.2 Hz, 1 H), 5.72-5.81 (m, 1 H), 4.98 (br s, 1 H), 422-446 (m, 2 H), 3.99- 421 (m, 2 H), 3.37-3.90 (m, 2 H), 2.99- 3.28 (m, 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.33 (br d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.21 (br dd, J = 33.2, 6.4
Hz, 6 H). YF NMR (376 MHz, DMSO-ds) 6 ppm -113.97 (s, 1 F). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 550.2 1-53 8.43 (brs, 1 H), 7.55 ). J = 6.2 Hz, 1 H), 7.24-7.40 (m, 4 H), 6.79-6.93 (m, 1 H), 6.21 (br d, J = 16.2 Hz, 1 H), 5.77 (br d, J = 11.8 Hz, 1 H), 4.95 (br s, 1 H), 4.23- 4.47 (m, 2 H), 3.98-4.21 (m, 2 H), 3.39- 3.89 (m, 2 H), 3.04-3.28 (m, 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.35 (br d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.21 (br dd, J = 35.5, 6.4 Hz, 6 H). ’F NMR (376
بيانات ‎pal)‏ الحيوبة بالنسبة للمركبات في الجدول 15؛ تم استخدام ظروف التجرية التالية: تجرية تبديل نيوكليوتيد مقترن ‎Nucleotide Exchange Assay‏ ل000016: يتم الاحتضان الأولي لبروتين ‎KRAS‏ مرتبط ب ‎GDP‏ منقى )1-169 8ه)؛ يحتوي على ‎AS‏ من استبدالات الحمض الأميني ©6120 و01188 وعلامة ‎His‏ بطرف ‎oN‏ مع معيار استجابة لجرعة مركب لمدة 2 ساعة في محلول منظم للتجرية (25 مللي مولار ‎HEPES‏ رقم هيدروجيني 7.4 10 ‎A‏ مولار كلووريد مغنسيوم»؛ و 70.01 ‎(Triton X-100‏ بعد الاحتضان الأولي للمركب؛ تمت إضافة بروتين ‎SOS‏ منقى ‎GTP (1049-564 aa)‏ ‎Roche)‏ 10106399001) إلى عيون التجرية والاحتضان لمدة ساعة إضافية. ولتحديد 0 مدى تثبيط تبادل نيوكليوتيد ناتج عن اس أوه اس 505» تمت إضافة سي آر أيه اف ‎cRAF‏ بعلامة ‎GST‏ منقى ‎aa)‏ 149-1)» مركب نيكل خلابي ‎chelate‏ امنامنه لكريات مستقبل ‎«(PerkinElmer AL108R) AlphaLISA‏ وكريات مانح ‎AlphaScreen‏ ‏جلوتاتيون ‎PerkinElmer) glutathione‏ 6765302) إلى عيون التجرية والاحتضان لمدة 0 دقائق. ثم تمت قراءة أطباق التجرية على قارئ ‎PerkinElmer ~~ EnVision‏ ‎cMultilabel 5‏ باستخدام تقنية ‎cAlphaScreen®‏ وتم تحليل البيانات باستخدام نموذج منطقي ذو 4 متغيرات لاحتساب قيم ‎ICs0‏ ‏تجرية فوسفو- 1450 ‎tERK1/2‏ تم استتبات خلايا ‎ATCC® CRL) MIA PaCa2‏ ‎(ATCC® |. CCL-185™) A549 5 (1420™‏ في وسط ‎ThermoFisher ~~) 1640 RPMI‏ ‎(Scientific 11875093‏ يحتوي على £10 مصل جنين بقري ‎fetal bovine serum‏ ‎(ThermoFisher Scientific 16000044) 0‏ و1 ‎X‏ بنسيلين ‎penicillin‏ — سترببتوميسين ‎streptomycin‏ -جلوتامين ‎.(ThermoFisher Scientific 10378016) glutamine‏ قبل ستة عشر ساعة من المعالجة بالمركب؛ تم نشر خلايا ‎PaCa2‏ 1018 أو ‎A549‏ في أطباق استنبات خلايا ذات 96 عين بكثافة 25.000 خلية/ عين والاحتضان عند 37 درجة مئوية؛ 75 ثاني أكسيد الكريون. تم تخفيف معيار الاستجابة لجرعة المركب في
وسط نموء والإضافة إلى عيون ملائمة بطبق استنبات الخلاياء وبعد ذلك الاحتضان عند 7 درجة مثوية»؛ 75 ثاني أكسيد الكريون لمدة 4 ساعات. بعد المعالجة بالمركب؛ تم تحفيز الخلايا باستخدام 10 نانو ‎faa‏ مل إيه جي اف ‎Roche) EGF‏ 1 لمدة 10 دقائق؛ والغسل باستخدام محلول ملحي منظم بالفوسفات ‎we Dulbecco 5‏ 3% بالتلج؛ بدون م أى ‎ThermoFisher Scientific) Mg?‏ ‎aig (14190144‏ 3 ذلك الحل في محلول منظم آر أي بي أيه ‎RIPA‏ )50 مللي مولار ترس- حمض هيدروكلوريك رقم هيدروجيني 7.5 71 ‎dgepal‏ 70.5 صوديوم ديوكسيكولات» 150 مللي مولار كلووريد صوديوم» و70.5 صوديوم دوديسيل كبريتات) يحتوي على مثبتات بروتياز ‎Roche)‏ 4693132001( ومثبطات فوسفاتاز ‎Roche)‏ ‏0 4906837001). تم تخزين نواتج حل الخلية مجمدة عند -80 درجة مئوية طوال الليل. تم تقييم تواجد الفوسفوريل ب 1518161/2 في نواتج الحل المعالجة بالمركب باستخدام أطقم حل خلية كاملة فوسفو -88161/2 ‎(Meso Scale Discovery ~~ K151DWD)‏ وفقاً لبروتوكول المصنّع. تم قراء أطباق التجرية على ‎Meso Scale Discovery Sector‏ ‎dmager 0‏ وتم تحليل البيانات باستخدام نموذج منطقي ذو 4 متغيرات لاحتساب قيم ى]. الجدول 15: النشاط الكيميائي الحيوي والخلوي للمركبات ‎ICso‏ للتبادل | ‎p-ERK ICso | MIA ) p-ERK ICso‏ رقم المثال | المقترن (ميكرو | 00002 ميك | ‎AMI)‏ ميكرو مولار) مولار) مولار) ا ام ااا p-ERK ‏ور‎ | MIA ( p-ERK ‏للتبادل | و1‎ ICs ‏رقم المثال | المقترن (ميكرو | 0000-2 ميك | (8549؛ ميكرو‎
مولار) مولار) مولار) ام ااا ا ‎ee‏ ‎es‏ ‎wa‏ ‎ee‏ ‎we [a]‏ ‎w=‏ p-ERK ‏ور‎ | MIA ( p-ERK ‏للتبادل | و1‎ ICs ‏رقم المثال | المقترن (ميكرو | 0000-2 ميك | (8549؛ ميكرو‎
مولار) مولار) مولار) ‎ew =‏ ‎we‏ ‎wee‏ ‎w=‏ ‎ww‏ ‎ee‏ p-ERK ‏ور‎ | MIA ( p-ERK ‏للتبادل | و1‎ ICs ‏رقم المثال | المقترن (ميكرو | 0000-2 ميك | (8549؛ ميكرو‎
مولار) مولار) مولار) ‎ewe‏ ‎see‏ ‎swe‏ ‎TT mm‏ ‎ee‏ ‎ee] ee‏ ‎ee] ew‏ ‎ee‏ ‎ee ee‏ p-ERK ‏ور‎ | MIA ( p-ERK ‏للتبادل | و1‎ ICs ‏رقم المثال | المقترن (ميكرو | 0000-2 ميك | (8549؛ ميكرو‎
مولار) مولار) مولار) ما ‎ee‏ ‎wee‏ ‎wal es‏ ‎ws‏ ‎sw‏ p-ERK ‏ور‎ | MIA ( p-ERK ‏للتبادل | و1‎ ICs ‏رقم المثال | المقترن (ميكرو | 0000-2 ميك | (8549؛ ميكرو‎
مولار) مولار) مولار) ‎am om] ew‏ ل ‎we a ow] oo‏ م | 0 ‎we am‏ ‎am ow‏ ال ا ‎ow‏ ل ال ل ‎ww‏ p-ERK ‏ور‎ | MIA ( p-ERK ‏للتبادل | و1‎ ICs ‏رقم المثال | المقترن (ميكرو | 0000-2 ميك | (8549؛ ميكرو‎
مولار) مولار) مولار) ا ‎ew‏ ‎[awe ow‏ ‎we‏ p-ERK ‏ور‎ | MIA ( p-ERK ‏للتبادل | و1‎ ICs ‏رقم المثال | المقترن (ميكرو | 0000-2 ميك | (8549؛ ميكرو‎
مولار) مولار) مولار) ل ‎ww‏ ‎[ww‏ ‎ww‏ ‎wow‏ ‎[aw‏ ‎ew‏ ‎ew‏ ‎wm‏ ‎ww‏ ‎wm #«‏ ‎ww‏
‎ICsp‏ للتبادل | و1 ‎MIA ( p-ERK‏ | ىر ‎p-ERK‏ ‏رقم المتال | المقترن (ميكرو | ‎PaCa-2‏ ميكرو ‎<A549)‏ مبكرو مولار) مولار) مولار) ‎ww‏ ‏بالنسبة للمركبات في الجدول 16( تم استخدام ظروف التجرية التالية: اختبار تبادل نوكليوتيد مقترن: تمت حضانة أولية لبروتين ‎KRAS‏ مقترن ب ‎GDP‏ منقى (الحمض الأميني 169-1)؛ يحتوي على كل من استبدالات الحمض الأميني 6126 و0118/8وعلامة ‎His‏ بالطرف ‎oN‏ مع معايرة من جرعة إلى استجابة مركب لمدة 5 دقائق في محلول منظم للاختبار )25 ‎(le‏ مولار من ‎HEPES‏ بالرقم الهيدروجيني 7.4 0 ملي مولار من ‎MgCl‏ و70.01 من تريتون ‎(X-100‏ عقب الحضانة الأولية للمركب؛ تمت إضافة بروتين ‎SOS‏ منقى (الحمض الأميني 1049-564( ‎Roche)GTP‏ 10106399001) إلى عيون الاختبار وحضانته لمدة 30 دقيقة إضافية. لتحديد مدى التثبيط ‎Jalal‏ نوكليوتيد يتدخل فيه ‎cRAF (SOS‏ مرقم ب ‎GST‏ ‏0 منقى (الحمض الأميني 149-1)»؛ كريات مستقبل 810101158 من عامل خلابي من النيكل ‎¢(PerkinElmer | AL108R)‏ وتمت إضافة كريات ‎mila‏ جلوتاثيون ‎AlphaScreen‏ ‎PerkinElmer)‏ 6765302) إلى عيون الاختبار وحضانتها لمدة 5 دقائق. ثم تمت قراءة أطباق الاختبار على أداة قراءة ‎<EnVision ~~ Multilabel‏ باستخدام تقنية ‎¢AlphaScreen®‏ ‏وتم تحليل البيانات باستخدام نموذج منطقي من 4 متغيرات لحساب قيم ‎ACs0‏ ‏5 اختبار ‎MSD‏ من ‎ERK1/2‏ فوسفو: تمت ‎del)‏ خلايا ‎ATCC® CRL-) MIA PaCa-2‏ ‎(ATCC® |. CCL-185™)A549 5 (1420™‏ في وسط ‎ThermoFisher ~~) 1640 RPMI‏ ‎(Scientific 11875093‏ يحتوي على 710 من مصل بقري جنيني ( ‎ThermoFisher‏ ‎(Scientific 16000044‏ و1 ضعف من بنسيلين -سترببتوميسين -جلوتامين ‎(ThermoFisher Scientific 10378016)‏ ستة عشر ساعة قبل المعالجة بالمركب؛ تمت 0 زراعة خلايا ام أي أيه ‎PaCa-2 MIA‏ أو ‎A549‏ في أطباق زراعة خلية من 96 عين
بكثافة 25.000 خلية/عين وحضانتها في 27 درجة مئوية؛ 75 من ثاني أكسيد الكربون. تم تخفيف عيار من جرعة إلى استجابة لمركب في أوساط نموء إضافتها إلى العيون الملائمة لطبق مزرعة خلية؛ ويعد ذلك حضانتها في 37 درجة مئوية؛ 75 من ثاني أكسيد الكريون لمدة 2 ساعة. عقب المعالجة بالمركب؛ تمت استثارة الخلايا بمقدار من نانوجرام/مل من ‎Roche) EGF‏ 11376454001) لمدة 10 دقائق»؛ غسلها بمحلول ملحي منظم بفوسفات ‎Dulbecco phosphate-buffered saline‏ مبرد بالثلج؛ وليس ب حم أو ‎aang ¢(ThermoFisher Scientific 14190144( Mg™‏ ذلك تحليلها في محلول منظم من ‎RIPA‏ )50 مللي مولار من تريس- حمض هيدروكلوربك بالرقم الهيدروجيني 5 71 أجيبالء 5 من ديوكسي كولات الصوديوم» 150 مللي مولار من كلوريد 0 صوديوم» و70.5 من كبريتات دوديسيل الصوديوم ‎(sodium dodecyl sulfate‏ الذي يحتوي على مثبطات بروتياز ‎Roche) protease‏ 4693132001( ومثبطات فوسفاتاز ‎Roche)‏ 4906837001). تم اختبار المعالجة بالفوسفوريل ل ‎ERK1/2‏ في نواتج تحلل معالجة بالمركب باستخدام أطقم ناتج تحلل ‎dda‏ كاملة لفوسفو- 88161/2( ‎Meso Scale‏ ‎Lig (Discovery KISIDWD‏ لبروتوكول الصانع. تمت قراءة أطباق الاختبار على 5 جهاز قراءة 6000 بمقطع كشف بحجم متوسط ) ‎Meso Scale Discovery Sector‏ ‎(Imager 6000‏ وتم تحليل البيانات باستخدام نموذج منطقي من 4 متغيرات لحساب قيم 10 الجدول 16: النشاط الكيميائي الحيوي والخلوي للمركبات ‎ICso‏ بتبادل | ‎p-ERK ICs | p-ERK ICs0‏ رقم المثال | مقترن (ميكرو ‎A549) | {MIA PaCa-2)‏ ميبكرو مولار) ميكرو مولار) مولار) ‎ww‏ ‎ww‏ ‎www‏ ‎ew eel iw‏
‏اس‎ ‎—— ‎—— ‎—— ‎I ‎—— ‎= ‎—— ‎—— ‎—— ‎—— ‎I ‎—— ‎—— ‎—— ‎—— ‎—— ‎—— ‎— ‎— ‎I ‎—— ‎—— ‏لع‎
Tew] ‏لق‎ ‎wml ‏ا‎ em wa [em] ow ow w=
CT om ew] wm wn mw wm mw
Cw om] ee )7( = غير مختبر يتم وصف الاختراع الحالي بالترافق مع التجسيدات المفضلة. مع ذلك؛ يجب أن يكون من المفهوم أن الاختراع لا يتقيد بالتجسيدات التي تم الكشف عنها. يكون من المفهوم ‎cad‏ بالترافق مع وصف تجسيدات الاختراع في هذه الوثيقة؛ يمكن إجراء التعديلات المختلفة بواسطة شخص ماهر في المجال. يتم تضمين هذه التعديلات بواسطة عناصر الحماية أدناه.

Claims (3)

  1. ‏عناصر الحماية‎ ‏مركب؛ حيث يتم اختيار المركب من:‎ .1 ‏يأ يأ‎ 7 7 ‏مما‎ ‎fh rds Hg N ‏م‎ ‎7 “٠ 7 “٠ aly! 8s CoO 0 7 ‏ا د‎ 7 \ 7 \ 0 ‏م‎ $ ¢ N= ¢ N= ¢ \ \ \ \ ‏بم بم بم نم‎ Cl R 5 Cl R 5 CIR Sa Cl F N= N = N = N ‏بر‎ ‎J 3 : 0 0 3 : 0 J 3 : 0 J 3 ‏ا‎ 0 N N N OH N ¢ N= ¢ N= ‘, N= N=" 0 \ 2 ‏نما ما‎ N N ‏ف‎ Cl F I) Cl R rl etn nto CD Pa \ J NOR N N NN 8 HO JN HO JN ny oy TI Pi N ¢ ¢ N ¢ N=/ ‏ل م١ نما‎ ١ "١ cl E hn ‏م نم‎ ‏ول‎ $d 8 4 JF $a a Cl F 8% HED TD THRO 4 = IN IN HO IN ‏وو 6 امم‎ / 0 : / 0 / 3 5 ‏منه.‎ pharmaceutically acceptable salt [FY ‏أو ملح مقبول صيد‎ ‏تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب وفقًا لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلانيًاً‎ .2 pharmaceutically acceptable ‏منه» وسواغ مقبول صيدلانيًاً‎ pharmaceutically acceptable salt .excipient 0 ‏حيث تتدخل في السرطان‎ cancer ‏لعنصر الحماية 1 لاستخدامه في علاج سرطان‎ Gay ‏مركب‎ .3 .KRAS 6120 ‏طفرة‎ cancer
    4 المركب للاستخدام وفقًا لعنصر الحماية 3( حيث يكون السرطان ‎cancer‏ هو سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ‎cell lung cancer‏ 02[1؟-000 سرطان الأمعاء الدقيقة ‎small intestine‏ ‎cancer‏ سرطان الزائدة الدودية ‎appendix cancer‏ سرطان القولون والمستقيم ‎«colorectal cancer‏ سرطان بطانة الرحم ‎endometrial cancer‏ سرطان البنكرياس ‎epancreatic cancer‏ سرطان الكبد ‎cliver cancer‏ سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة ‎cell lung cancer‏ القدص»؛ سرطان عنق الرحم ‎cervical cancer‏ سرطان ‎LIAN‏ الجرثومية الورم ‎cgerm cell tumor‏ سرطان ‎ovarian anal‏ :© ورم الغدد الصماء العصبية في البنكرياس ‎pancreatic neuroendocrine tumor‏ سرطان المثانة ‎cbladder cancer‏ خلل التنسج النقوي أو ا لأورام التكاثرية النقوية ‎myelodysplastic or‏ ‎emyeloproliferative neoplasms 10‏ سرطان الرأس والعنق ‎chead and neck cancer‏ سرطان المريء ‎cesophageal cancer‏ ساركوما الأنسجة الرخوة ‎esoft tissue sarcoma‏ ورم المتوسطة الخبيث ‎mesothelioma‏ أصمقصدعنلمه» سرطان الغدة الدرقية ‎cthyroid cancer‏ ابيضاض الدم ‎«leukemia‏ ‏سرطان الجلد ‎¢skin cancer‏ سرطان المعدة ‎cgastric cancer‏ سرطان تجويف ‎nasal cavity ay!‏ ‎«cancer‏ أو سرطان القناة الصفراوية ‎.bile duct cancer‏
    5. المركب للاستخدام ‎By‏ لعنصر الحماية 3 حيث يكون السرطان ‎cancer‏ هو سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ‎cell lung cancer‏ 02[1؟-000 سرطان الأمعاء الدقيقة ‎small intestine‏ ‎cancer‏ سرطان الزائدة الدودية ‎appendix cancer‏ سرطان القولون والمستقيم ‎«colorectal cancer‏ سرطان بطانة الرحم ‎cendometrial cancer‏ سرطان البنكرياس ‎cancer‏ ع0800:6811» سرطان الجلد ‎cskin cancer 0‏ سرطان المعدة ‎gastric cancer‏ سرطان تجويف ‎«nasal cavity cancer iy!‏ وسرطان القناة الصفراوية ‎.bile duct cancer‏
    6. المركب للاستخدام ‎Big‏ لعنصر الحماية 3( حيث يكون السرطان ‎cancer‏ هو سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ‎.non-small cell lung cancer‏
    7. المركب للاستخدام وفقًا لعنصر الحماية 3 حيث يكون السرطان ‎cancer‏ هو سرطان القولون والمستقيم ‎.colorectal cancer‏
    8. المركب للاستخدام ‎Gg‏ لعنصر الحماية 3 حيث يكون السرطان ‎cancer‏ هو سرطان البنكرياس
    ‎.pancreatic cancer 5‏
    9. مركب للاستخدام في علاج سرطان ‎cancer‏ حيث تتدخل في السرطان ‎cancer‏ طفرة ‎KRAS‏ ‏ا ‎FF‏ 5 بر لم ‎GI2C‏ وحيث يكون المركب هو ‎N=‏ أو ملح مقبول صديدلانيًا ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
    0. المركب للاستخدام وفقًا لعنصر الحماية 9< حيث يكون السرطان ‎cancer‏ هو سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ‎cell lung cancer‏ 02[1؟-000 سرطان الأمعاء الدقيقة ‎small intestine‏ ‎cancer‏ سرطان الزائدة الدودية ‎appendix cancer‏ سرطان القولون والمستقيم ‎«colorectal cancer‏ سرطان بطانة الرحم ‎endometrial cancer‏ سرطان البنكرياس ‎epancreatic cancer‏ سرطان الكبد ‎cancer 5‏ »»ناء سرطان الرئة ذو ‎LIAN‏ الصغيرة ‎csmall cell lung cancer‏ سرطان عنق الرحم ‎cervical cancer‏ سرطان ‎LIAN‏ الجرثومية الورم ‎cgerm cell tumor‏ سرطان المبيض ‎ovarian‏ ‏:© ورم الغدد الصماء العصبية في البنكرياس ‎pancreatic neuroendocrine tumor‏ سرطان المثانة ‎cbladder cancer‏ خلل التنسج النقوي أو ا لأورام التكاثرية النقوية ‎myelodysplastic or‏ ‎cmyeloproliferative neoplasms‏ سرطان الرأس والعنق ‎chead and neck cancer‏ سرطان المريء ‎cesophageal cancer 0‏ ساركوما الأنسجة الرخوة ‎esoft tissue sarcoma‏ ورم المتوسطة الخبيث ‎mesothelioma‏ أصمقصدعنلمه» سرطان الغدة الدرقية ‎cthyroid cancer‏ ابيضاض الدم ‎«leukemia‏ ‏سرطان الجلد ‎¢skin cancer‏ سرطان المعدة ‎cgastric cancer‏ سرطان تجويف ‎nasal cavity <a!‏ ‎«cancer‏ أو سرطان القناة الصفراوية ‎.bile duct cancer‏
    1. المركب للاستخدام ‎Gg‏ لعنصر الحماية 9< حيث يكون السرطان ‎cancer‏ هو سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ سرطان الأمعاء الدقيقة ‎small intestine‏ ‎cancer‏ سرطان الزائدة الدودية ‎appendix cancer‏ سرطان القولون والمستقيم ‎«colorectal cancer‏ سرطان بطانة الرحم ‎cendometrial cancer‏ سرطان البنكرياس ‎cancer‏ ع0800:6811» سرطان الجلد ‎¢skin cancer‏ سرطان المعدة ‎cgastric cancer‏ سرطان تجويف الأنف ‎cavity cancer‏ 08521 وسرطان القناة الصفراوية ‎.bile duct cancer‏
  2. 2. المركب للاستخدام وفقًا لعنصر الحماية 9< حيث يكون السرطان ‎cancer‏ هو سرطان الرئة ذو 0 الخلايا غير الصغيرة ‎.non-small cell lung cancer‏
  3. 3. المركب للاستخدام وفقًا لعنصر الحماية 9< حيث يكون السرطان ‎cancer‏ هو سرطان القولون والمستقيم ‎.colorectal cancer‏ 5 1 14. المركب للاستخدام ‎Lad,‏ لعنصر الحماية 9 حيث يكون السرطان ‎cancer‏ هو سرطان البتكرياس ‎.pancreatic cancer‏ ‎o‏ 0ه ‎XT‏
    ‏.6 % ‎H H |‏
    5. مركب؛ حيث يكون المركب فى ‎TINIE‏ : 0 2 رض 0< 0 16. مركب؛ حيث يكون المركب هو ا" .
    ‎Cl‏ ‏0 َم 27 7م
    7. مركب؛ حيث يكون المركب هو جا . 0 0 1 1 ‎L‏ ‏> يض
    م
    8. مركب؛ حيث يكون المركب هو . ) ‎L‏ ‎N= NX F E‏ َم يض
    19. مركب؛ حيث يكون المركب هو . ‎H‏ ‎B‏ ‎L‏ ‎NZ xr F‏ ع الل
    0. مركب؛ حيث يكون المركب هو ‎EE‏
    TN \ A A \ 1 ْ A to % { % No 5 / 1 ‏سس‎ 5 ‏اكيت لد ا‎ J : ONAN ‏يمي‎ 7 hi 3 > ne Le A ‏كح الك حك كح‎ ON WAT ee CW 72 TT le A 0 2 ‏ل نام مسحي م‎ ; Sf 7 ‏ل" بت‎ Gr (22 Ir CAA 7 AR a ‏رس‎ 0 Zo CA : SS Py A SS 0 ‏م‎ ‎¥ ¢ a + ~ i 0 Fi ‏م كر م ص مل‎ 0 4 J . 1 ‏م‎ ‎/ ‎¥ ‏سد‎ ‎١ ‏شكل‎ i 0 ‏ا‎ A A < : ‏ّم‎ ‎ْ ‏ا‎ ‎3 i - 2% RR RN RT TR NE RR RT ‏ال > م ال‎ 1 ‏ب ااا ب ا ب : ب‎ v i “ = he 2 3 ‏ا ا‎ ; oi ie 0 ‏ا‎ Le NN ON 3 4 NS NT 1 Seer aT = = : RT 2 PAE SE ‏تي نجي من‎ 3 ve ‏صر‎ LN
    >. ra sl oF io Eve A A . 5 ‏نس‎ > © ‏ل الم امن مر أن‎ ES ‏اص ان م‎ “ea ES YS Ax A i; a 3 5 ٍْ ‏م ا را مز 7 م‎ A 1 ‏ال ا ا لقا‎ J > ‏ب‎ ‎£ x Te Y 7 3 2 VA ‏شكل ؟‎
    ‏ا‎ A TTT Thee ] ‏ام‎ ‏ب ا‎ \ 5, Oe 7 . > ‏ا‎ . AR N < oo rT ‏شب‎ 7 ً ٠ ‏لا أ م‎ No Ee ١ 1 \ ‏متسس ل \ ا‎ J ‏تسيل‎ _— \Y ee 4 i ‏بين‎ ‏الس ا‎ ‏ا صا ا‎ 5 VY 0 J ‏سخ‎ VY Sa = J.
    Ee FER / TNE tele a ‏ا يات + م‎ 1 4 Wem TT a me ee WN SOE 7 Den mm SE Wo Ne Nr DNS mn a ‏ل‎ 72 ] je 0 ‏لسريس لي‎ A ye \ l= De ١ ‏ممصي‎ TN ‏ل‎ _ \ | . Pea ١ ١ ‏ص لأ‎ £ 5 > + i a 3 ree iy 7 ‏اا‎ i : 1 ‏ا‎ il dD Te Ys ‏ل‎ 0 ok a ‏ب‎ J ‏د ين‎ 1 I / a ‏حل‎ 1 a ! . ry 2 ‏بج لا‎ ~ ’ + . a, a LOLOL 0 & {dd SOI Ty The > Y ¢ oa 1 ‏بن‎ ْ - ‏ا‎ oro ‏الم‎ ‎7 ‏حو نطق كق‎ ‏بل‎ AD IRE VY ‏ااه ب‎ ee A Sm ‏في‎ TREE Bh: ‏لأسا اي‎ SHIN vv i a ‏شكل‎
    ‎YY A‏ ¢ ‎i f‏ = ب ا 5 1 م م ; ‎XN‏ ‏الي أي ل تع تحر تير تحير تخي تير تير ند رت تر لمر تدر لدي تر للع بي ا أ أ ندر ب صر ص ‎TE‏ ‎ty AL : SA “‏ { يب ‎ho SS‏ م ا 4 لان د لان لل الله لد اد اند كد ند ند اد لاد ا د ‎wi iil NaS N‏ و ‎eee RET‏ أ ا ا و ل ا ا ‎ee‏ ا ل وجا ‎BE‏ 9 ‎Ge‏ ا يد كي مكاي ا يل امك اك ايا الك كا 0 ‎pay Set‏ ل . ‎SON‏ ب > 5 ‎EN EY NO : i,‏ © حك ‎i‏ ‏ال تخا ليوا ال ال ‎MR‏ ا ‎NOR‏ الريك رمحي ‎EN‏ ‎١4‏ بك ‎Se a‏ - ا ‎RN‏ ‏ا الست ان سم من ‎TT Re TT an IT‏ أن قرا ان اا اا ‎ETN‏ ا ص 22 ا ع 8< 1 إْ \ ‎bY RE Y‏ ا 1 4 ‎A y 3‏ ‎٠‏ + شكل ‎V‏ ‏1 % 3 > ‎YY‏ 1 ‎A % 5‏ ¥ حك 4 ‎i‏ > % ‎i‏ 5 ‎Te f TF 7 - Sf‏ ; ص ‎oo Lo EK Pa 6) 7 = rs Re‏ ‎Fy gr CA‏ = 7 7ن م ب تر ست ‎oe XA‏ 7 ا ا ل ل ال لاد ‎A‏ - ب == - تين ب ‎na‏ ‎A‏ يا اكاك الي اي اال ا ا ا ا ا ‎Id RE‏ ‎nN i > ae 4 £‏ الك الحا ت- ب ‎ANS‏ ‎NT Ph nl ON ere A‏ > لش حر اا 4 \ ‎ade ee A‏ اك ‎Co mde yn ER NN‏ ‎Po‏ ص م م" ا ب سب ار ‎I A A‏ ا ‎Fg a!‏ ص ‎Lt‏ ص ب ب : 7 ‎oF El A‏ ا و ‎Vv Ed pd‏ ¥ ب ا حر ‎i a LS vd a Vo RT‏ ‎J | \‏ ‎i A‏ 9 ‎A { 5‏ ‎i i A‏ و ¢ ‎A‏ ‎A JS‏
    ا ‎A TY 5‏ ا { ¢ § > ّم ‎oo‏ 5 1 م 3 ‎EL‏ 1 ‎Y bY i’ &‏ ¥ 2 | % اال الا نل ‎wm Ne NN TN RG NTR CN‏ ‎DU nd‏ با ل > ¥ . 5 ‎SRN‏ يل كاي الال ال اا ال ّ - : $ ‎Tn Th TR TT Ty TN Te TR NT‏ ‎NR‏ يخ الكل 1 ‎ON LON‏ ل ال خا الال ال الكل ا را الت ‎a EN ONSEN NANNY NNN y Sop‏ ‎A et FAM‏ لان ا اراد لاوا كاي ‎A TTT‏ ‎PR rs‏ ا اخ من من م ا ات ا ل ب ا ‎SG 8 ar A AA Es‏ الا ‎re)‏ لنت اا لح ‎a‏ حجن اسمن كبن تر را أ أن ان ‎oT‏ 7 ا ا ام ص 2 ‎SA‏ ام اد د اد ‎CAE VT‏ ب ‎i‏ 1 ٍ: : 3 ا ‎A Es A 7 rd‏ وما و 3ق ‎A I oa A oo‏ ل ك5 ~ ‎“$F‏ { ال ل ل ‎hy‏ 1 5 7 ا ااا ا ا الا 5 الح 8 ب مسا اي الال الا و و ا ‎yen‏ = 1 2 ‎wr ei Foo NSA ST 7 7 2 hast‏ ‎he ras CAA SAN -‏ ‎AE SESSA a Y‏ سن سحن ‎"(١‏ ‏ل ‎tN‏ , ير ‎i A‏ ‎Pr oo SS CS AN rs‏ اق د ته لق د ل ‎lt el‏ ا \ ‎X‏ ‏3 ‏4 ‎i)‏ '. 1 ‎A /‏ 4 م § * ‎i‏ م 1 ‎J i‏ 5 0 م ‎A,‏ ‎Js |‏ 5 ‎ne eh eR‏ ‎ho Tn eT RE‏ ‎Te be‏ ار أ ‎ig he my Tere Te he‏ سحي حي حي يح ييحي حي ييحي ‎ie‏ ‏و 2 ‎SES AT a Eira T oe‏ & ‎Sd A A Fa‏ من الم ‎SET Ew a‏ 4 ‎Ed ٍ‏ . مر 2 ‎A Se AA pe‏ م" 0 ‎rs‏ ٍ م ام من ا ا ل ا ‎i i‏ ‎ii oo Pe g‏ ا م اسم نسم ‎A‏ امل أن مي عي 4 : بم 1 سم رم راد م ته رتم تح رت ركف رك رم ص ‎re oo or‏ ص ا 2 2 ‎LX‏ و2 م م حم م لتم عي ينآر ان اكات ‎die‏ ا ‎a Kl prion engi‏ ¢ ‎Ye, Dn‏ ا ب ‎EN i‏ > > > اا 1 ‎ha‏ ‎Fo‏ و ا ‎NON ST‏ - ‎ee Th Me eR Th CORO‏ ال ‎RE So‏ ا ا ا ا عي أت أن تر أ عن تر ل تي تكد رت عي عن كل ل رار ا ‎i‏ ع اي يق ان حب ب اتن لبي من الحم لخن الم صن رامن ا من مناخ مين ‎SN‏ حبر اس من ا ‎SS‏ كل مر أن ‎Ee pa Ear‏ حي كن أ تن ا ا أ اح ا سم من م اخ ا
    % ,2 شكل ‎Ye‏
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA522432081A 2017-05-22 2019-11-24 Kras g12c مثبطات وطرق لاستخدامها SA522432081B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762509629P 2017-05-22 2017-05-22
PCT/US2018/033714 WO2018217651A1 (en) 2017-05-22 2018-05-21 Kras g12c inhibitors and methods of using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA522432081B1 true SA522432081B1 (ar) 2023-02-19

Family

ID=62620997

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA519410622A SA519410622B1 (ar) 2017-05-22 2019-11-24 مثبطات kras g12c و طرق لاستخدامها
SA522432081A SA522432081B1 (ar) 2017-05-22 2019-11-24 Kras g12c مثبطات وطرق لاستخدامها

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA519410622A SA519410622B1 (ar) 2017-05-22 2019-11-24 مثبطات kras g12c و طرق لاستخدامها

Country Status (39)

Country Link
US (4) US10519146B2 (ar)
EP (2) EP3974429A1 (ar)
JP (4) JP6785819B2 (ar)
KR (4) KR102300499B1 (ar)
CN (2) CN115626923B (ar)
AR (9) AR111882A1 (ar)
AU (3) AU2018273356B2 (ar)
BR (1) BR112019024525B1 (ar)
CA (1) CA3063469C (ar)
CL (2) CL2019003394A1 (ar)
CO (1) CO2019013010A2 (ar)
CR (2) CR20240126A (ar)
CY (1) CY1125289T1 (ar)
DK (1) DK3630761T3 (ar)
EA (1) EA201992781A1 (ar)
ES (1) ES2905676T3 (ar)
HR (1) HRP20212017T1 (ar)
HU (1) HUE057632T2 (ar)
IL (2) IL270490B (ar)
JO (1) JOP20190272A1 (ar)
LT (1) LT3630761T (ar)
MA (1) MA48772B1 (ar)
MX (2) MX2019013858A (ar)
MY (1) MY199303A (ar)
NZ (1) NZ758786A (ar)
PE (1) PE20200733A1 (ar)
PH (1) PH12019502579A1 (ar)
PL (1) PL3630761T3 (ar)
PT (1) PT3630761T (ar)
RS (1) RS62800B1 (ar)
SA (2) SA519410622B1 (ar)
SG (1) SG10201913195RA (ar)
SI (1) SI3630761T1 (ar)
SM (1) SMT202200053T1 (ar)
TW (2) TWI780154B (ar)
UA (1) UA127968C2 (ar)
UY (1) UY37744A (ar)
WO (1) WO2018217651A1 (ar)
ZA (3) ZA201907651B (ar)

Families Citing this family (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS62456B1 (sr) * 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva
JOP20190272A1 (ar) * 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
MX2020002502A (es) 2017-09-08 2020-07-20 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para utilizarlos.
AU2019249231B2 (en) 2018-04-04 2022-04-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
MA52501A (fr) * 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
TW202012415A (zh) 2018-05-08 2020-04-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 化學化合物
MA52564A (fr) * 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019284472B2 (en) * 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
CA3104647A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Naphthyridinone compounds useful as t cell activators
PL3814348T3 (pl) 2018-06-27 2023-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Podstawione związki naftyrydynonu przydatne jako aktywatory komórek t
WO2020085493A1 (ja) 2018-10-26 2020-04-30 大鵬薬品工業株式会社 新規なインダゾール化合物又はその塩
JP7516029B2 (ja) * 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
KR20210103498A (ko) 2018-12-10 2021-08-23 아이디어야 바이오사이언시스 인코포레이티드 메티오닌 아데노실트랜스퍼라제 2a 억제제로서 2-옥소퀴나졸린 유도체
AU2020214032A1 (en) * 2019-01-29 2021-08-19 Brightgene Bio-Medical Technology Co., Ltd. Benzopyridone heterocyclic compound and use thereof
EP3924053A1 (en) * 2019-02-12 2021-12-22 Novartis AG Pharmaceutical combination comprising tno155 and a krasg12c inhibitor
JP2022529523A (ja) * 2019-04-22 2022-06-22 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ －オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 小児対象において神経膠腫を治療するためのｔｇ０２の使用
KR20220012255A (ko) * 2019-04-28 2022-02-03 젠플리트 테라퓨틱스 (상하이) 아이엔씨. 옥사아자퀴나졸린-7(8h)-케톤 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 응용
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972972A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
MX2021014126A (es) 2019-05-21 2022-01-04 Amgen Inc Formas en estado solido.
BR112021023136A2 (pt) * 2019-05-21 2022-01-04 Inventisbio Co Ltd Compostos heterocíclicos, métodos de preparação e usos dos mesmos
EP3978490A4 (en) * 2019-05-29 2023-04-19 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. HETEROCYCLIC DERIVATIVE REGULATOR CONTAINING NITROGEN, METHOD FOR PREPARATION AND APPLICATION
CN112552294B (zh) * 2019-09-10 2023-12-19 上海翰森生物医药科技有限公司 含哌嗪杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2020239123A1 (zh) * 2019-05-31 2020-12-03 上海翰森生物医药科技有限公司 芳香杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
EP3990448A4 (en) * 2019-06-24 2023-08-02 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF KRAS G12C
CN113993860B (zh) * 2019-06-25 2023-08-01 正大天晴药业集团股份有限公司 作为kras g12c突变蛋白抑制剂的七元杂环类衍生物
CN110256421A (zh) * 2019-06-26 2019-09-20 微境生物医药科技(上海)有限公司 Kras-g12c抑制剂
TW202115089A (zh) * 2019-07-01 2021-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 喹唑啉酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN112300194B (zh) * 2019-07-30 2022-01-14 上海凌达生物医药有限公司 一类稠环吡啶酮类化合物、制备方法和用途
JP2022543767A (ja) * 2019-08-02 2022-10-14 シャンハイ ジェミンケア ファーマシューティカルズ カンパニー、リミテッド 四環式化合物、その調製と使用の方法
TWI752580B (zh) * 2019-08-07 2022-01-11 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 Kras突變蛋白抑制劑
CN112390788A (zh) * 2019-08-13 2021-02-23 苏州闻天医药科技有限公司 一种用于抑制krasg12c突变蛋白的化合物及其制备方法和用途
CN112390797A (zh) * 2019-08-15 2021-02-23 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型螺环类K-Ras G12C抑制剂
CN112390796B (zh) * 2019-08-19 2023-06-27 贝达药业股份有限公司 Kras g12c抑制剂及其在医药上的应用
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
CN112479993A (zh) * 2019-09-11 2021-03-12 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种应用于kras抑制剂类药物杂环中间体的合成方法
CN119462689A (zh) * 2019-09-20 2025-02-18 上海济煜医药科技有限公司 稠合吡啶酮类化合物及其制备方法和应用
US12122787B2 (en) 2019-09-20 2024-10-22 Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co., Ltd Fused pyridone compound, and preparation method therefor and use thereof
JP2022548791A (ja) * 2019-09-24 2022-11-21 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド 組み合わせ療法
US20240139193A1 (en) 2019-10-15 2024-05-02 Amgen Inc. Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CN112225734B (zh) * 2019-10-25 2021-12-07 南京瑞捷医药科技有限公司 Kras g12c抑制剂及其用途
WO2021086833A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
JP7601869B2 (ja) * 2019-10-30 2024-12-17 ▲勁▼方医▲薬▼科技（上海）有限公司 置換された複素環－環系化合物、その調製方法及び医薬への応用
EP4054720A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2022553858A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
TW202132271A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑化合物之改善的合成
AU2020381492A1 (en) 2019-11-14 2022-05-26 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
WO2021093758A1 (zh) * 2019-11-15 2021-05-20 四川海思科制药有限公司 一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用
CA3162632A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Turning Point Therapeutics, Inc. Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
US20230061083A1 (en) * 2019-11-29 2023-03-02 Evopoint Biosciences Co., Ltd. Kras g12c inhibitor compound and use thereof
CN111377918B (zh) * 2019-11-29 2021-03-02 苏州信诺维医药科技有限公司 一种kras抑制剂化合物
WO2021106231A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
WO2021113595A1 (en) * 2019-12-06 2021-06-10 Beta Pharma, Inc. Phosphorus derivatives as kras inhibitors
CN115666563A (zh) * 2019-12-10 2023-01-31 得克萨斯系统大学评议会 作为kras抑制剂的取代的7-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶类似物的组合物和方法
US20230028414A1 (en) 2019-12-16 2023-01-26 Amgen Inc. Dosing regimen of kras g12c inhibitor
WO2021120045A1 (en) * 2019-12-18 2021-06-24 InventisBio Co., Ltd. Heterocyclic compounds, preparation methods and uses thereof
CR20220351A (es) 2019-12-19 2022-10-31 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Inhibidores de proteínas kras mutantes
WO2021120890A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
WO2021139678A1 (zh) * 2020-01-07 2021-07-15 广州百霆医药科技有限公司 吡啶并嘧啶类kras g12c突变蛋白抑制剂
TWI770760B (zh) * 2020-01-08 2022-07-11 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 螺環四氫喹唑啉
CN114671866A (zh) * 2020-12-25 2022-06-28 苏州泽璟生物制药股份有限公司 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
CN111205286B (zh) * 2020-01-13 2022-12-13 中科苏州药物研究院 作为kras g12c突变蛋白抑制剂的腈甲基哌嗪类衍生物及其应用
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
WO2021147965A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 南京明德新药研发有限公司 作为kras抑制剂的大环类化合物
GB202001344D0 (en) 2020-01-31 2020-03-18 Redx Pharma Plc Ras Inhibitors
CN112159405B (zh) * 2020-02-04 2021-09-14 广州必贝特医药技术有限公司 吡啶并嘧啶酮类化合物及其应用
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
CN113248521B (zh) * 2020-02-11 2023-07-18 上海和誉生物医药科技有限公司 一种k-ras g12c抑制剂及其制备方法和应用
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
EP4112606A4 (en) * 2020-02-24 2024-04-10 Shanghai Zheye Biotechnology Co., Ltd. AROMATIC COMPOUND AND ITS USE IN THE PREPARATION OF ANTINEOPLASIC DRUGS
WO2021175199A1 (zh) * 2020-03-02 2021-09-10 上海喆邺生物科技有限公司 一类芳香杂环类化合物及其在药物中的应用
WO2021185233A1 (en) * 2020-03-17 2021-09-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Kras mutant protein inhibitors
EP4129997A4 (en) * 2020-04-03 2024-01-24 Medshine Discovery Inc. OCTAHYDROPYRAZINODIAZANAPHTHYRIDINDIONE COMPOUNDS
CN115427414A (zh) * 2020-04-28 2022-12-02 贝达药业股份有限公司 稠环化合物及其在医药上的应用
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
EP4154891A4 (en) 2020-05-18 2023-12-06 Wellmarker Bio Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF RON MUTATION ASSOCIATED NON-SMALL CELL LUNG CANCER AND METHOD FOR THE USE THEREOF
WO2021236920A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of amg-510 and process for preparation thereof
CN112574199B (zh) * 2020-05-20 2021-05-18 首药控股(北京)股份有限公司 Kras-G12C抑制剂杂环化合物
CN114585624A (zh) * 2020-06-02 2022-06-03 上海喆邺生物科技有限公司 一种手性中间体及其制备方法
CR20220614A (es) 2020-06-02 2023-05-08 Univ Vanderbilt 2-amino-3-cianotiofenos anulados y derivados para el tratamiento del cáncer
WO2021249563A1 (zh) * 2020-06-12 2021-12-16 苏州泽璟生物制药股份有限公司 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
JP2023530351A (ja) 2020-06-18 2023-07-14 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、及び、治療する方法
JP2023531049A (ja) 2020-06-24 2023-07-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｏｓ１阻害剤及びｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤を含む抗がん剤併用療法
WO2021260111A1 (en) * 2020-06-25 2021-12-30 Tolremo Therapeutics Ag Combination of a cbp/p300 bromodomain inhibitor and a kras inhibitor for the treatment of cancer
CN113929676A (zh) * 2020-07-14 2022-01-14 浙江海正药业股份有限公司 吡啶并杂环类衍生物及其制备方法和用途
CN113980032B (zh) * 2020-07-27 2023-06-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022028346A1 (zh) 2020-08-02 2022-02-10 上海喆邺生物科技有限公司 一种芳香类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN116406363A (zh) * 2020-08-21 2023-07-07 浙江海正药业股份有限公司 四环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途
WO2022037560A1 (zh) * 2020-08-21 2022-02-24 广东东阳光药业有限公司 嘧啶酮衍生物及其在药物中的应用
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
EP4214209A1 (en) 2020-09-15 2023-07-26 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
WO2022066805A1 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
KR20230083318A (ko) 2020-10-07 2023-06-09 암젠 인크 7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 회전장애이성질체의 라세미화 및 단리 방법
WO2022083569A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Amgen Inc. Heterocyclic spiro compounds and methods of use
US20230406860A1 (en) 2020-10-27 2023-12-21 Amgen Inc. Heterocyclic spiro compounds and methods of use
KR20230088781A (ko) * 2020-11-13 2023-06-20 제넨테크, 인크. 고형 종양 치료를 위한 krasg12c 억제제 및 vegf 억제제를 포함하는 방법 및 조성물
AR124105A1 (es) * 2020-11-20 2023-02-15 Amgen Inc Procedimiento para preparar 7-cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1h,3h)-diona
CN116390919A (zh) * 2020-11-24 2023-07-04 杭州多域生物技术有限公司 一种芳香化合物、其制备方法及应用
TW202227412A (zh) * 2020-11-24 2022-07-16 大陸商杭州多域生物技術有限公司 一種芳香化合物、其製備方法及應用
US20240325394A1 (en) * 2020-11-26 2024-10-03 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Salt and crystal form of nitrogen-containing heterocyclic derivative, preparation method therefor and application thereof
WO2022121839A1 (zh) * 2020-12-08 2022-06-16 上海和誉生物医药科技有限公司 吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物及其制备方法和应用
AU2021397319A1 (en) * 2020-12-11 2023-07-27 Erasca, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer
WO2022127847A1 (zh) * 2020-12-17 2022-06-23 广东东阳光药业有限公司 嘧啶酮衍生物及其在药物中的应用
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN116529249A (zh) * 2020-12-18 2023-08-01 正大天晴药业集团股份有限公司 吡啶并嘧啶酮类化合物
WO2022140246A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
CN114685502A (zh) * 2020-12-25 2022-07-01 由理生物医药（上海）有限公司 作为kras-g12c抑制剂的螺环类化合物
MX2023007918A (es) 2021-01-08 2023-07-13 Amgen Inc Uso de un inhibidor de kras g12c en el tratamiento de canceres.
US20240140948A1 (en) * 2021-03-10 2024-05-02 Beta Pharma, Inc. Pyridopyrimidine derivatives as kras inhibitors
US20240189313A1 (en) * 2021-03-11 2024-06-13 InventisBio Co., Ltd. Solid dispersions
CN113018415B (zh) * 2021-03-17 2022-07-01 遵义医科大学 一种药物组合及其应用
WO2022204112A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Incyte Corporation Imidazole and triazole kras inhibitors
US20240238294A1 (en) 2021-04-09 2024-07-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer therapy
EP4329749A4 (en) * 2021-04-27 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme Llc SMALL MOLECULE INHIBITORS OF KRAS G12C MUTANT
CN117651700A (zh) 2021-04-29 2024-03-05 安进公司 2-氨基苯并噻唑化合物及使用方法
JP2024517847A (ja) 2021-05-05 2024-04-23 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
US20240254122A1 (en) 2021-05-19 2024-08-01 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Process for preparation of sotorasib and solid state form thereof
JP2024519845A (ja) * 2021-05-19 2024-05-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 併用療法
JP2024520457A (ja) * 2021-05-25 2024-05-24 エラスカ・インコーポレイテッド 硫黄含有ヘテロ芳香族三環式ｋｒａｓ阻害剤
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
WO2022262797A1 (en) * 2021-06-18 2022-12-22 Shanghai Antengene Corporation Limited Combination of an erk inhibitor and a kras inhibitor and uses thereof
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
EP4227305A1 (en) 2022-02-10 2023-08-16 Sandoz AG Crystalline form of sotorasib
JP2024523518A (ja) 2021-06-24 2024-06-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト ソトラシブの結晶形態
TW202317566A (zh) * 2021-08-10 2023-05-01 美商安進公司 雜環化合物及使用方法
JP2024532374A (ja) 2021-09-01 2024-09-05 ノバルティス アーゲー Ｔｅａｄ阻害剤を含む医薬品組み合わせ物及び癌の治療のためのその使用
EP4389751A1 (en) 2021-09-03 2024-06-26 Kumquat Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN114605406B (zh) * 2021-09-18 2023-05-26 都创(上海)医药开发有限公司 Amg510化合物的晶型及其制备方法和用途
US12030883B2 (en) 2021-09-21 2024-07-09 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
KR20240069791A (ko) 2021-10-01 2024-05-20 신테라, 인크. 아제티딘 및 피롤리딘 parp1 저해제, 및 이의 용도
EP4408536A1 (en) 2021-10-01 2024-08-07 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
MX2024004444A (es) 2021-10-14 2024-05-08 Incyte Corp Compuestos de quinolina como inhibidores de la proteina del virus de sarcoma de rata kirsten (kras).
AU2022371727A1 (en) 2021-10-22 2024-05-02 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Nitrogen-containing tetracyclic compound, preparation method therefor, and medical use thereof
CA3237199A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
WO2023078424A1 (zh) * 2021-11-05 2023-05-11 苏州信诺维医药科技股份有限公司 Kras突变体抑制剂的晶型、其制备方法及其应用
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
TW202332429A (zh) 2021-11-24 2023-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
TW202337431A (zh) 2021-12-01 2023-10-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
EP4448526A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
CN118339153A (zh) 2021-12-22 2024-07-12 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗癌症的杂芳族化合物
TW202340202A (zh) 2021-12-22 2023-10-16 美國加利福尼亞大學董事會 Gtp酶抑制劑及其用途
NZ813695A (en) 2022-01-21 2024-10-25 Xinthera Inc Parp1 inhibitors and uses thereof
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
MX2024010045A (es) 2022-02-16 2024-08-26 Amgen Inc Compuestos de quinazolina y uso de los mismos como inhibidores de proteinas mutantes kras.
MX2024010043A (es) 2022-02-16 2024-08-26 Amgen Inc Compuestos de quinazolina y uso de los mismos como inhibidores de proteinas kras mutantes.
WO2023172858A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Amgen Inc. A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
IL315099A (en) 2022-03-11 2024-10-01 Kumquat Biosciences Inc Heterocyclic compounds and their uses
MX2024010728A (es) 2022-03-31 2024-09-10 Eisai R&D Man Co Ltd Composicion farmaceutica para tratar tumores.
EP4504203A1 (en) 2022-04-04 2025-02-12 Sanofi Therapeutic combination of kras g12c inhibitor and tead inhibitor
WO2023199180A1 (en) 2022-04-11 2023-10-19 Novartis Ag Therapeutic uses of a krasg12c inhibitor
TW202400596A (zh) 2022-04-28 2024-01-01 美商辛瑟拉股份有限公司 三環parp1抑制劑及其用途
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
IL318647A (en) 2022-08-05 2025-03-01 Kumquat Biosciences Inc Heterocyclic compounds and their uses
WO2024040131A1 (en) 2022-08-17 2024-02-22 Treeline Biosciences, Inc. Pyridopyrimidine kras inhibitors
GB202212641D0 (en) 2022-08-31 2022-10-12 Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd Novel compounds
CN115368358A (zh) * 2022-09-01 2022-11-22 浙江九洲药业股份有限公司 一种Sotorasib新晶型及其制备方法与应用
WO2024081674A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Aadi Bioscience, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer
WO2024102421A2 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Revolution Medicines, Inc. Compounds, complexes, and methods for their preparation and of their use
WO2024112654A1 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyrimidine kras inhibitors
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
TW202446388A (zh) 2023-04-14 2024-12-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
US20240352038A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2024243441A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Kumquat Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2024246114A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Survivin as a biomarker for predicting the responsiveness of cancer treatment
WO2025007000A1 (en) 2023-06-30 2025-01-02 Kumquat Biosciences Inc. Substituted condensed tricyclic amine compounds and uses thereof as ras inhibitors
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025034849A1 (en) * 2023-08-08 2025-02-13 Theras, Inc. Fused pyridazines for the treatment of cancer and other indications

Family Cites Families (235)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232027A (en) 1979-01-29 1980-11-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2-Dihydro-2-oxo-4-phenyl-3-quinolinecarbonitrile derivatives
EP0090505B1 (en) 1982-03-03 1990-08-08 Genentech, Inc. Human antithrombin iii, dna sequences therefor, expression vehicles and cloning vectors containing such sequences and cell cultures transformed thereby, a process for expressing human antithrombin iii, and pharmaceutical compositions comprising it
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP2762522B2 (ja) 1989-03-06 1998-06-04 藤沢薬品工業株式会社 血管新生阻害剤
GB8912336D0 (en) 1989-05-30 1989-07-12 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5112946A (en) 1989-07-06 1992-05-12 Repligen Corporation Modified pf4 compositions and methods of use
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
CA2066898A1 (en) 1991-04-29 1992-10-30 Chuan Shih Pharmaceutical compounds
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
GB9125660D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ZA935112B (en) 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
ZA935111B (en) 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
JP3560609B2 (ja) 1992-11-13 2004-09-02 イミュネックス・コーポレーション Ｅｌｋリガンドと呼ばれる新規なサイトカイン
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5516658A (en) 1993-08-20 1996-05-14 Immunex Corporation DNA encoding cytokines that bind the cell surface receptor hek
AU693475B2 (en) 1993-10-01 1998-07-02 Novartis Ag Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2175215C (en) 1993-11-19 2008-06-03 Yat Sun Or Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
BR9408323A (pt) 1993-12-17 1997-08-19 Sandoz Ag Derivados de rapamicina
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
WO1995028484A1 (en) 1994-04-15 1995-10-26 Amgen Inc. Hek5, hek7, hek8, hek11, new eph-like receptor protein tyrosine kinases
DE59500788D1 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
US6303769B1 (en) 1994-07-08 2001-10-16 Immunex Corporation Lerk-5 dna
US5919905A (en) 1994-10-05 1999-07-06 Immunex Corporation Cytokine designated LERK-6
US6057124A (en) 1995-01-27 2000-05-02 Amgen Inc. Nucleic acids encoding ligands for HEK4 receptors
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DE69536015D1 (de) 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
NZ304859A (en) 1995-04-03 2000-01-28 Novartis Ag 4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, medicaments and processes for the preparation thereof
PT821671E (pt) 1995-04-20 2001-04-30 Pfizer Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
AU712193B2 (en) 1995-06-09 1999-10-28 Novartis Ag Rapamycin derivatives
DE69619114T2 (de) 1995-07-06 2002-10-02 Novartis Ag, Basel Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
DE19534177A1 (de) 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ES2183905T3 (es) 1995-12-20 2003-04-01 Hoffmann La Roche Inhibidores de metaloproteasa de matriz.
PT888349E (pt) 1996-01-23 2002-10-31 Novartis Ag Pirrolopirimidinas e processos para a sua preparacao
JP3406763B2 (ja) 1996-01-30 2003-05-12 東レ・ダウコーニング・シリコーン株式会社 シリコーンゴム組成物
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19608588A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19629652A1 (de) 1996-03-06 1998-01-29 Thomae Gmbh Dr K 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
BR9709443B1 (pt) 1996-03-15 2009-05-05 n-7-heterociclil-pirrol[2,3-d]pirimidinas, bem como composições farmacêuticas compreendendo as mesmas.
EA001595B1 (ru) 1996-04-12 2001-06-25 Варнер-Ламберт Компани Необратимые ингибиторы тирозинкиназ
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1997049688A1 (en) 1996-06-24 1997-12-31 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
EP0937082A2 (en) 1996-07-12 1999-08-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AR007855A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios, uso en medicinay composiciones farmaceuticas que los contienen
ID19609A (id) 1996-07-13 1998-07-23 Glaxo Group Ltd Senyawa-senyawa heterosiklik
KR20000067904A (ko) 1996-07-18 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 매트릭스 메탈로프로테아제의 포스피네이트계 억제제
DK0920505T3 (da) 1996-08-16 2008-09-08 Schering Corp Pattedyrcelleoverfladeantigener og tilhörende reagenser
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
EP0922030A1 (en) 1996-08-23 1999-06-16 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ES2297864T3 (es) 1996-08-23 2008-05-01 Novartis Ag Pirrolopirimidinas sustituidas y procesos para su preparacion.
US6251911B1 (en) 1996-10-02 2001-06-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
WO1998014449A1 (en) 1996-10-02 1998-04-09 Novartis Ag Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9621757D0 (en) 1996-10-18 1996-12-11 Ciba Geigy Ag Phenyl-substituted bicyclic heterocyclyl derivatives and their use
AU5131998A (en) 1997-01-06 1998-08-03 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
ATE248812T1 (de) 1997-02-03 2003-09-15 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylhydroxamsäurederivate
DE69839338T2 (de) 1997-02-05 2008-07-10 Warner-Lambert Company Llc Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
IL131123A0 (en) 1997-02-11 2001-01-28 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6150395A (en) 1997-05-30 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Indole-3-carbinol (I3C) derivatives and methods
US6329375B1 (en) 1997-08-05 2001-12-11 Sugen, Inc. Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
JP3448275B2 (ja) 1997-08-08 2003-09-22 ファイザー・プロダクツ・インク アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
WO2000012089A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
AU1102399A (en) 1997-10-21 1999-05-10 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor receptor-like proteins tr11, tr11sv1, and tr11sv2
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP2002502607A (ja) 1998-02-09 2002-01-29 ジェネンテク・インコーポレイテッド 新規な腫瘍壊死因子レセプター相同体及びそれをコードする核酸
WO1999045009A1 (en) 1998-03-04 1999-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
IL139934A0 (en) 1998-05-29 2002-02-10 Sugen Inc Pyrrole substituted 2-indolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
CA2336848A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
DE69915004T2 (de) 1998-11-05 2004-09-09 Pfizer Products Inc., Groton 5-Oxo-pyrrolidine-2-Carbonsäure-Hydroxamidderivate
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
AU766081B2 (en) 1999-03-30 2003-10-09 Novartis Ag Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
DE60027564T3 (de) 1999-06-07 2009-07-23 Immunex Corp., Thousand Oaks Tek-antagonisten
US6521424B2 (en) 1999-06-07 2003-02-18 Immunex Corporation Recombinant expression of Tek antagonists
ATE376837T1 (de) 1999-07-12 2007-11-15 Genentech Inc Stimulierung oder hemmung von angiogenese und herzvaskularisierung mit tumor nekrose faktor ligand/rezeptor homologen
CN1293081C (zh) 1999-08-24 2007-01-03 阿里亚德基因治疗公司 28－表雷帕霉素类似物,其制备方法，药物组合物和用途
DK1244647T3 (da) 1999-11-05 2006-09-25 Astrazeneca Ab Quinzolinderivater som VIGF-inhibitorer
EP1233943B1 (en) 1999-11-24 2011-06-29 Sugen, Inc. Ionizable indolinone derivatives and their use as ptk ligands
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6727225B2 (en) 1999-12-20 2004-04-27 Immunex Corporation TWEAK receptor
AU4721901A (en) 2000-02-25 2001-09-03 Immunex Corp Integrin antagonists
US6960614B2 (en) 2000-07-19 2005-11-01 Warner-Lambert Company Oxygenated esters of 4-lodo phenylamino benzhydroxamic acids
US6630500B2 (en) 2000-08-25 2003-10-07 Cephalon, Inc. Selected fused pyrrolocarbazoles
BR0116452A (pt) 2000-12-21 2003-09-30 Glaxo Group Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
JP2002233610A (ja) 2002-02-18 2002-08-20 Olympia:Kk スロットマシン
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US20050009849A1 (en) 2003-01-03 2005-01-13 Veach Darren R. Pyridopyrimidine kinase inhibitors
KR20060052681A (ko) 2003-05-23 2006-05-19 와이어쓰 Ｇｉｔｒ 리간드, ｇｉｔｒ 리간드-연관 분자, 항체 및그의 용도
MXPA06000117A (es) 2003-07-08 2006-04-27 Novartis Ag Uso de rapamicina y derivados de rapamicina para el tratamiento de perdida osea.
WO2005016252A2 (en) 2003-07-11 2005-02-24 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing macrocycles
US20050048054A1 (en) 2003-07-11 2005-03-03 Shino Hanabuchi Lymphocytes; methods
AR045134A1 (es) 2003-07-29 2005-10-19 Smithkline Beecham Plc Compuesto de 1h - imidazo [4,5-c] piridin-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, proceso para prepararla, su uso para preparar dicha composicion farmaceutica, combinacion farmaceutica, uso de la combinacion farmaceutica para la preparacion de un medicamento, procedimientos para preparar dic
EP1656376A1 (en) 2003-08-22 2006-05-17 Avanir Pharmaceuticals Substituted naphthyridine derivatives as inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and their use in the treatment of human diseases
EP1692318A4 (en) 2003-12-02 2008-04-02 Genzyme Corp COMPOSITIONS AND METHODS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF LUNG CANCER
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
US20060002932A1 (en) 2004-06-04 2006-01-05 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
ME01788B (me) 2004-08-26 2011-02-28 Pfizer Enantiomerno čista aminoheteroaril jedinjenja kao inhibitori protein kinaza
EP1799699A1 (en) 2004-10-13 2007-06-27 Wyeth Analogs of 17-hydroxywortmannin as pi3k inhibitors
BRPI0516609A (pt) 2004-10-18 2008-04-29 Amgen Inc composto ou sal, hidrato, ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP1866339B8 (en) 2005-03-25 2021-12-01 GITR, Inc. Gitr binding molecules and uses therefor
AU2006244885B2 (en) 2005-05-09 2011-03-31 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CN101267824A (zh) 2005-09-20 2008-09-17 辉瑞产品公司 使用酪氨酸激酶抑制剂的治疗剂型和方法
JP5199885B2 (ja) 2006-01-18 2013-05-15 アムジエン・インコーポレーテツド プロテインキナーゼｂ（ｐｋｂ）阻害剤としてのチアゾール化合物
WO2007133822A1 (en) 2006-01-19 2007-11-22 Genzyme Corporation Gitr antibodies for the treatment of cancer
CL2007003520A1 (es) 2006-12-07 2008-08-22 Piramed Ltd Genentech Inc Compuestos derivados de heterociclos sustituidos con morfolina, inhibidores de la actividad pi3 quinasa; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; kit farmaceutico; y su uso para el tratamiento profilactico o terapeutico del cancer.
AU2008231384B2 (en) 2007-03-23 2011-09-15 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use
DK2139882T3 (en) 2007-03-23 2014-03-10 Amgen Inc 3-substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)
CA2681136C (en) 2007-03-23 2012-05-22 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
CA2689092C (en) 2007-06-07 2013-01-15 Amgen Inc. Raf kinase modulators and methods of use
EP2175884B8 (en) 2007-07-12 2017-02-22 GITR, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
CA2692713A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
AU2008276512A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
AU2008282728B2 (en) 2007-08-02 2012-04-19 Amgen Inc. Pl3 kinase modulators and methods of use
ES2537352T3 (es) 2007-09-12 2015-06-05 Genentech, Inc. Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa y agentes quimioterapéuticos, y metodos para su uso
ES2439705T3 (es) 2007-10-25 2014-01-24 Genentech, Inc. Proceso para la preparación de compuestos de tienopirimidina
WO2009085230A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
AU2008343932B2 (en) 2007-12-19 2013-08-15 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
CA2719538C (en) 2008-04-07 2014-03-18 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
WO2009155121A2 (en) 2008-05-30 2009-12-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
EA201170031A1 (ru) 2008-07-02 2011-08-30 Эмерджент Продакт Дивелопмент Сиэтл, Ллс СВЯЗЫВАЮЩИЕ НЕСКОЛЬКО МИШЕНЕЙ БЕЛКИ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТАГОНИСТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ ПО ОТНОШЕНИЮ К TGF-β
JPWO2010030002A1 (ja) 2008-09-12 2012-02-02 国立大学法人三重大学 外来性ｇｉｔｒリガンド発現細胞
WO2010083246A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Amgen Inc. Fluoroisoquinoline substituted thiazole compounds and methods of use
AU2010216239B2 (en) 2009-02-18 2012-06-14 Amgen Inc. Indole/benzimidazole compounds as mTOR kinase inhibitors
WO2010108074A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
MX2011012037A (es) 2009-05-13 2012-02-28 Amgen Inc Compuestos de heteroarilo como inhibidores de pikk.
JP2012531436A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環式化合物およびそれらのｐｉ３ｋ活性阻害剤としての使用
JP2012531438A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環式化合物およびその使用
US8754089B2 (en) 2009-06-25 2014-06-17 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
EP2445900B1 (en) 2009-06-25 2016-03-02 Amgen, Inc Polycyclic derivatives of pyridine and their use in the treatment of (inter alia) rheumatoid arthritis and similar diseases
EP2266984A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Pyrido[2,3-d]pyrimidines as Wnt antagonists for treatment of cancer and arthritis
RU2646139C1 (ru) 2009-09-03 2018-03-01 Мерк Шарп И Доум Корп. Анти-gitr-антитела
PT2475368E (pt) 2009-09-11 2015-02-10 Amgen Inc N-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-(4- metil-2-tienil)-1-ftalazinamina para utilização no tratamento de cancro resistente aos agentes antimitóticos
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
WO2011075747A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Glaxosmithkline Llc Therapeutic compounds
US20130089554A1 (en) 2009-12-29 2013-04-11 Emergent Product Development Seattle, Llc RON Binding Constructs and Methods of Use Thereof
US9133164B2 (en) 2011-04-13 2015-09-15 Innov88 Llc MIF inhibitors and their uses
US20130108641A1 (en) 2011-09-14 2013-05-02 Sanofi Anti-gitr antibodies
US20150087628A1 (en) 2012-04-10 2015-03-26 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
JP6374384B2 (ja) 2012-08-07 2018-08-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
EP2970121B1 (en) 2013-03-15 2017-12-13 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras g12c
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
GB201312059D0 (en) 2013-07-05 2013-08-21 Univ Leuven Kath Novel GAK modulators
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
UA119971C2 (uk) 2013-10-10 2019-09-10 Араксіс Фарма Ллк Інгібітори g12c kras
GB201320729D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
EA031317B1 (ru) 2014-01-20 2018-12-28 Клив Байосайенсиз, Инк. КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КОМПЛЕКСА p97
WO2016035008A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Lupin Limited Pyridopyrimidine derivatives as mek inhibitors
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
WO2016049565A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Compositions and methods for inhibition of ras
JP2017528498A (ja) * 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
WO2016161361A1 (en) * 2015-04-03 2016-10-06 Nantbioscience, Inc. Compositions and methods of targeting mutant k-ras
CN107849022A (zh) 2015-04-10 2018-03-27 亚瑞克西斯制药公司 取代的喹唑啉化合物和其使用方法
ES2856880T3 (es) 2015-04-15 2021-09-28 Araxes Pharma Llc Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos
EP3325447A1 (en) 2015-07-22 2018-05-30 Araxes Pharma LLC Substituted quinazoline compounds and their use as inhibitors of g12c mutant kras, hras and/or nras proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EA038635B9 (ru) 2015-11-16 2021-10-26 Араксис Фарма Ллк 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
WO2017201161A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2018068017A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Araxes Pharma Llc Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
RS62456B1 (sr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
MX2020002502A (es) 2017-09-08 2020-07-20 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para utilizarlos.
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
CA3103049A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oga inhibitor compounds
CN112313231B (zh) 2018-06-21 2023-05-09 詹森药业有限公司 Oga抑制剂化合物
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
MX2021014126A (es) 2019-05-21 2022-01-04 Amgen Inc Formas en estado solido.
EP3972972A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
TW202132271A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑化合物之改善的合成
AU2020381492A1 (en) 2019-11-14 2022-05-26 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
US20230028414A1 (en) 2019-12-16 2023-01-26 Amgen Inc. Dosing regimen of kras g12c inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
US20210009577A1 (en) 2021-01-14
AR122790A2 (es) 2022-10-05
WO2018217651A1 (en) 2018-11-29
EP3630761A1 (en) 2020-04-08
US20240174660A1 (en) 2024-05-30
PL3630761T3 (pl) 2022-04-11
JP2022126763A (ja) 2022-08-30
SMT202200053T1 (it) 2022-03-21
JP7095052B2 (ja) 2022-07-04
JOP20190272A1 (ar) 2019-11-21
KR102573230B1 (ko) 2023-08-31
CA3063469C (en) 2022-03-22
MA48772A (fr) 2020-04-08
AU2023263502A1 (en) 2023-11-30
CL2020002405A1 (es) 2020-12-28
KR20240119348A (ko) 2024-08-06
CY1125289T1 (el) 2024-02-16
MA48772B1 (fr) 2022-02-28
CN110997668B (zh) 2022-11-01
CN110997668A (zh) 2020-04-10
AU2021245150A1 (en) 2021-11-04
SI3630761T1 (sl) 2022-02-28
HUE057632T2 (hu) 2022-05-28
MX2019013858A (es) 2020-01-20
TW202323252A (zh) 2023-06-16
AR122787A2 (es) 2022-10-05
ZA202100644B (en) 2023-03-29
JP2021020948A (ja) 2021-02-18
AR122788A2 (es) 2022-10-05
JP2024109775A (ja) 2024-08-14
AR122783A2 (es) 2022-10-05
PT3630761T (pt) 2022-02-02
KR20200010384A (ko) 2020-01-30
SG10201913195RA (en) 2020-02-27
JP7495444B2 (ja) 2024-06-04
LT3630761T (lt) 2022-01-10
CR20190534A (es) 2020-03-20
IL270490B (en) 2022-03-01
TWI834294B (zh) 2024-03-01
IL290399B2 (en) 2023-07-01
UA127968C2 (uk) 2024-02-28
ES2905676T3 (es) 2022-04-11
US10519146B2 (en) 2019-12-31
CR20240126A (es) 2024-05-07
CA3063469A1 (en) 2018-11-29
BR112019024525B1 (pt) 2021-08-10
AR122784A2 (es) 2022-10-05
IL290399B1 (en) 2023-03-01
CL2019003394A1 (es) 2020-04-13
RS62800B1 (sr) 2022-02-28
TW201906821A (zh) 2019-02-16
JP2019031476A (ja) 2019-02-28
ZA201907651B (en) 2024-01-31
TWI780154B (zh) 2022-10-11
PH12019502579A1 (en) 2020-07-13
EA201992781A1 (ru) 2020-04-01
AU2018273356B2 (en) 2021-09-16
PE20200733A1 (es) 2020-07-23
US11905281B2 (en) 2024-02-20
CN115626923A (zh) 2023-01-20
KR102690360B1 (ko) 2024-08-05
US20200055845A1 (en) 2020-02-20
CO2019013010A2 (es) 2020-04-01
ZA202202559B (en) 2024-02-28
CN115626923B (zh) 2024-08-02
NZ758786A (en) 2023-03-31
AU2018273356A1 (en) 2019-11-21
HRP20212017T1 (hr) 2022-04-01
AR122786A2 (es) 2022-10-05
KR20210111900A (ko) 2021-09-13
DK3630761T3 (da) 2022-02-07
JP6785819B2 (ja) 2020-11-18
AR122785A2 (es) 2022-10-05
AU2021245150B2 (en) 2023-11-23
KR20230128589A (ko) 2023-09-05
MY199303A (en) 2023-10-24
MX2021011115A (es) 2021-10-13
EP3974429A1 (en) 2022-03-30
EP3630761B1 (en) 2021-11-24
IL290399A (en) 2022-04-01
AR122789A2 (es) 2022-10-05
US20180334454A1 (en) 2018-11-22
UY37744A (es) 2019-01-02
KR102300499B1 (ko) 2021-09-13
BR112019024525A2 (pt) 2020-06-09
SA519410622B1 (ar) 2022-07-16
AR111882A1 (es) 2019-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA522432081B1 (ar) Kras g12c مثبطات وطرق لاستخدامها
US12083121B2 (en) Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
US10988485B2 (en) KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3802535B1 (en) Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2024219455A1 (en) Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as KRAS G12C inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
CN115873067A (zh) Ras抑制剂
CA3098574A1 (en) Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN113015724A (zh) Kras g12c抑制剂化合物的关键中间体的改善合成
JP2023509394A (ja) Ｓｍａｒｃａ分解剤およびそれらの使用
US20220162193A1 (en) Pyrazolesulfonamides as antitumor agents
AU2014351413B2 (en) Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as BET inhibitors
EA044387B1 (ru) Ингибиторы g12c kras и способы их применения
NZ795677A (en) Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as KRAS G12C inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer