KR20240069791A - 아제티딘 및 피롤리딘 parp1 저해제, 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
아제티딘 및 피롤리딘 PARP1 저해제, 및 상기 저해제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 기재된다. 대상 화합물 및 조성물은 암의 치료에 유용하다.
Description
교차 참조
본 출원은 2021년 10월 1일자 출원된 미국 임시 출원 제63/251,469호, 2022년 5월 9일자 출원된 미국 임시 출원 제63/339,597호 및 2022년 8월 31일자 출원된 미국 임시 출원 제63/402,835호를 우선권 주장하며, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에 참조로 인용된다.
폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제(PARP) 또는 폴리(ADP-리보오스)신타아제(PARS)는 DNA 복구 촉진, RNA 전사 제어, 세포 사멸 매개 및 면역 반응 조절에서 필수적인 역할을 한다. 이러한 작용으로 인해, PARP 저해제는 광범위한 장애의 표적이 된다. PARP 저해제는 다수의 질환 모델, 특히 허혈 재관류 손상, 염증성 질환, 퇴행성 질환, 세포독성 화합물의 유해 효과로부터의 보호 및 세포독성 암 요법의 강화 모델에서 효능이 입증되었다. PARP는 레트로바이러스 감염에서도 확인되었기 때문에, PARP 저해제는 항레트로바이러스 요법에 사용될 수 있다. PARP 저해제는 심근경색증, 뇌졸중, 기타 신경 외상, 기관 이식뿐 아니라, 눈, 신장, 소화관 및 골격근의 재관류 모델에서 허혈 재관류 손상을 예방하는 데 효과적이었다. PARP 저해제는 관절염, 통풍, 염증성 장질환, CNS 염증(예컨대, MS 및 알레르기성 뇌염), 패혈증, 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 폐 섬유증 및 포도막염과 같은 염증성 질환에서 효과적이었다. PARP 저해제는 당뇨병(및 합병증)과 파킨슨병(Parkinson's disease)을 포함하는 퇴행성 질환의 몇몇 모델에서도 이점을 나타냈다. PARP 저해제는 아세트아미노펜(acetaminophen) 과다 복용으로 인한 간 독성, 독소루비신(doxorubicin) 및 백금계 항신생물제로 인한 심장 및 신장 독성뿐 아니라, 설퍼 머스타드(sulfur mustard)로 인한 부차적인 피부 손상을 개선할 수 있다. 다양한 암 모델에서, PARP 저해제는 암세포의 세포 사멸을 증가시키고, 종양 성장을 제한하고, 전이를 감소시키고, 종양 보유 동물의 생존을 연장시키는 방식으로 방사선 및 화학요법을 강화시키는 것으로 나타났다.
PARP1과 PARP2는 DNA 손상 복구에서의 역할에 대해 가장 광범위하게 연구된 PARP이다. PARP1은 DNA 손상 파손에 의해 활성화되며, 폴리(ADP-리보오스)(PAR) 사슬을 표적 단백질에 부가하는 것을 촉진시키는 기능을 한다. 파릴화(PARylation)로도 알려진 이러한 번역 후 변형은, DNA 병변에 추가의 DNA 복구 인자를 동원하는 것을 매개한다.
이러한 동원 역할을 완료한 후, PARP 자가파릴화(auto-PARylation)는 DNA로부터 결합된 PARP의 방출을 촉발시킴으로써 다른 DNA 복구 단백질에 대한 접근을 가능하게 하여 복구를 완료한다. 따라서, 손상된 부위에의 PARP의 결합, 이의 촉매 활성 및 DNA로부터의 최종 방출은 모두 암세포가 화학요법제와 방사선 요법으로 인한 DNA 손상에 대응하는 중요한 단계이다.
PARP 패밀리 효소의 저해는 상보적인 DNA 복구 경로를 비활성화시키는 방식으로 암세포를 선택적으로 사멸시키는 전략으로 활용되어 왔다. 다수의 전임상 및 임상 연구에서, 상동 재조합(HR)에 의해 이중 가닥 DNA 파손(DSB) 복구에 관여하는 핵심 종양 억제 단백질인 BRCA1 또는 BRCA2의 유해한 변형을 보유하는 종양 세포가, DNA 복구 효소인 PARP 패밀리의 소분자 저해제에 선택적으로 민감하다고 입증되었다. 이러한 종양은 상동 재조합 복구(HRR) 경로가 결핍되어 있으며, 생존을 위해 PARP 효소 기능에 의존한다. PARP 저해제 요법은 주로 SRCA 돌연변이 암을 표적으로 삼았지만, PARP 저해제는 상동 재조합 결핍(HRD)을 나타내는 비(non)-SRCA 돌연변이 종양에서 임상적으로 시험되었다.
PARP1에 대한 선택성이 개선된 PARP 저해제가 다른 임상 PARP1/2 저해제에 비해 개선된 효능과 감소된 독성을 나타낼 수 있을 것으로 여겨진다. 또한, PARP1을 선택적으로 강력하게 저해하면, PARP1이 DNA에 포획되어, S단계에서 복제 분기점의 붕괴를 통해 DNA 이중 가닥 파손(DSB)이 발생하는 것으로 여겨진다. 또한, PARP1-DNA 포획이 HRD가 있는 종양 세포를 선택적으로 사멸시키는 효과적인 메커니즘인 것으로 여겨진다. 따라서, 효과적이고 안전한 PARP 저해제에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다. 특히, PARP1에 대해 선택성을 갖는 PARP 저해제.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
화학식 (I)
[식 중,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
X는 N 또는 CR2이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
R1과 R2는 함께 취해져 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
Z는 N 또는 CR4이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
Y는 N 또는 CR5이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
각각의 R8은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성하거나,
또는 동일한 탄소 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
p는 0 내지 4이고;
W는 존재하지 않거나, -C(R9)2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NRW)- 또는 -NRW-이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
2개의 R9는 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
RW는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
q는 0 내지 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되거나,
Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OC1-C6알킬, -S(=O)C1-C6알킬, -S(=O)2C1-C6알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHC1-C6알킬, -S(=O)2N(C1-C6알킬)2, -NH2, -NHC1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -NHC(=O)OC1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C6알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-C6알킬)2, -C(=O)NHC1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
동일한 원자 상의 2개의 R은 옥소를 형성하며,
단, 화학식 (I)의 화합물은 , 또는 이 아님].
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 또한 본원에 개시된다:
화학식 (II)
[식 중,
X1 및 X2와 함께 취해진 고리 B는 5원 헤테로시클로알킬 또는 5원 헤테로아릴이고;
X1은 C, CH 또는 N이고;
X2는 C, CH 또는 N이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
m은 0 내지 3이고;
Z는 N 또는 CR4이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
Y는 N 또는 CR5이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
각각의 R8은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성하거나,
또는 동일한 탄소 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
p는 0 내지 4이고;
W는 존재하지 않거나, -C(R9)2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NRW)- 또는 -NRW-이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
2개의 R9는 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
RW는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
q는 0 내지 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되거나,
Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OC1-C6알킬, -S(=O)C1-C6알킬, -S(=O)2C1-C6알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHC1-C6알킬, -S(=O)2N(C1-C6알킬)2, -NH2, -NHC1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -NHC(=O)OC1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C6알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-C6알킬)2, -C(=O)NHC1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
동일한 원자 상의 2개의 R은 옥소를 형성함].
본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체와, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본원에 개시된다.
암의 치료를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 또한 본원에 개시된다. 일부 실시형태에서, 상기 암은 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 혈액암, 위장관암 또는 폐암이다.
BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 대상에서 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 포함하는 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 또한 본원에 개시된다. 일부 실시형태에서, 상기 암은 방광암, 뇌 및 CNS의 암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 식도암, 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 비호지킨 림프종, 신장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 골수종, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암, 위암, 갑상선암 또는 자궁암이다.
참조로서의 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허출원은, 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 인용된 것으로 나타난 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 인용된다.
정의
하기 설명에서, 다양한 실시형태의 완전한 이해를 제공하기 위해 특정한 구체적 세부사항이 제시된다. 하지만, 당업자는, 본 발명이 이러한 세부사항 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 다른 예에서, 실시형태의 설명을 불필요하게 모호하게 하는 것을 회피하기 위해, 널리 알려진 구조는 상세하게 제시되거나 설명되지 않았다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, "포함한다", 및 "포함한" 및 "포함하는" 등과 같은 이의 변형은 개방적이고 포괄적인 의미, 즉, "포함하지만, 이에 제한되지 않는"이라는 의미로 해석되어야 한다. 나아가, 본원에 제공된 제목은 단지 편의를 위해 제공된 것으로, 청구된 발명의 범위 또는 의미를 해석하고자 하는 것이 아니다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "일부 실시형태" 또는 "일 실시형태"에 대한 언급은, 실시형태와 관련하여 기재된 특정한 특징, 구조 또는 특성이 적어도 하나의 실시형태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 위치에서 "하나의 실시형태에서" 또는 "일 실시형태에서"라는 구절의 등장이 반드시 모두 동일한 실시형태를 지칭하는 것은 아니다. 나아가, 특정한 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 실시형태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다. 또한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태의 표현은, 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한, 복수의 언급대상을 포함한다. 또한, "또는"이라는 용어는 일반적으로, 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한, "및/또는"을 포함하는 의미로 이용된다는 점에 유의해야 한다.
본원에 사용된 하기 용어는, 달리 지시되지 않는 한, 하기 의미를 갖는다:
"옥소"는 =O를 나타낸다.
"카르복실"은 -COOH를 나타낸다.
"시아노"는 -CN을 나타낸다.
"알킬"은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 1가 라디칼을 나타낸다. 이의 예에는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-아밀 및 헥실, 및 헵틸, 옥틸 등과 같은 더 긴 사슬의 알킬기가 포함된다. 본원에 제시되는 경우, "C1-C6 알킬" 또는 "C1-6알킬"과 같은 수치 범위는, 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 "알킬"이라는 용어의 존재도 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬은 C1-10알킬이다. 일부 실시형태에서, 알킬은 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, 알킬은 C1-5알킬이다. 일부 실시형태에서, 알킬은 C1-4알킬이다. 일부 실시형태에서, 알킬은 C1-3알킬이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 알킬기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 할로겐, -CN, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합과, 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 1가 라디칼을 나타낸다. 상기 기는 이중 결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 형태일 수 있으며, 두 가지 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해해야 한다. 이의 예에는, 비제한적으로, 에테닐(-CH=CH2), 1-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐[-C(CH3)=CH2], 부테닐, 1,3-부타디에닐 등이 포함된다. 본원에 제시되는 경우, "C2-C6 알케닐" 또는 "C2-6알케닐"과 같은 수치 범위는, 알케닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 "알케닐"이라는 용어의 존재도 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 알케닐기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알케닐은 옥소, 할로겐, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알케닐은 할로겐, -CN, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알케닐은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"알키닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합과, 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 1가 라디칼을 나타낸다. 이의 예에는, 비제한적으로, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디이닐 등이 포함된다. 본원에 제시되는 경우, "C2-C6 알키닐" 또는 "C2-6알키닐"과 같은 수치 범위는, 알키닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 "알키닐"이라는 용어의 존재도 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 알키닐기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알키닐은 옥소, 할로겐, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알키닐은 할로겐, -CN, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알키닐은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"알킬렌"은 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 나타낸다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 알킬렌기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬렌은 할로겐, -CN, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬렌은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 나타내며, 여기서 Ra는 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 알콕시기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알콕시는 할로겐, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알콕시는 할로겐, -CN, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알콕시는 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"아릴"은 6개 내지 30개의 탄소 원자와 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템에서 유도된 라디칼을 나타낸다. 아릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리 시스템일 수 있으며, 융합된(시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합되는 경우, 아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 아릴은 6원 내지 10원 아릴이다. 일부 실시형태에서, 아릴은 6원 아릴(페닐)이다. 아릴 라디칼에는, 비제한적으로, 안트릴렌, 나프틸렌, 페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴(pleiadene), 피렌 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리 시스템에서 유도된 아릴 라디칼이 포함된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 아릴은, 예를 들어 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 아릴은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"시클로알킬"은 부분 또는 완전 포화, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내며, 융합된(아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우, 시클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬은 완전 포화된 것이다. 대표적인 시클로알킬에는, 비제한적으로, 3개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C15 시클로알킬 또는 C3-C15 시클로알케닐), 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C10 시클로알킬 또는 C3-C10 시클로알케닐), 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C8 시클로알킬 또는 C3-C8 시클로알케닐), 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알케닐), 3개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C5 시클로알킬 또는 C3-C5 시클로알케닐), 또는 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C4 시클로알킬 또는 C3-C4 시클로알케닐)이 포함된다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬은 3원 내지 10원 시클로알킬 또는 3원 내지 10원 시클로알케닐이다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬은 3원 또는 6원 시클로알킬 또는 3원 또는 6원 시클로알케닐이다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬은 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 시클로알케닐이다. 모노시클릭 시클로알킬에는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다. 폴리시클릭 시클로알킬에는, 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 바이시클로[3.3.0]옥탄, 바이시클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 바이시클로[2.1.1]헥산, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 바이시클로[3.2.2]노난, 바이시클로[3.3.2]데칸 및 7,7-디메틸-바이시클로[2.2.1]헵타닐이 포함된다. 부분 포화 시클로알킬에는, 예를 들어 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐이 포함된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 시클로알킬은, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다. 일부 실시형태에서, 할로겐은 플루오로이다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 나타낸다.
"히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록실로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 알킬은 하나의 히드록실로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 히드록실로 치환된다. 히드록시알킬에는, 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 또는 히드록시펜틸이 포함된다. 일부 실시형태에서, 히드록시알킬은 히드록시메틸이다.
"아미노알킬"은 하나 이상의 아민으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 알킬은 하나의 아민으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 아민으로 치환된다. 아미노알킬에는, 예를 들어 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 또는 아미노펜틸이 포함된다. 일부 실시형태에서, 아미노알킬은 아미노메틸이다.
"시아노알킬"은 하나 이상의 시아노기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 알킬은 하나의 시아노로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1개 또는 2개의 시아노로 치환된다. 시아노알킬에는, 예를 들어 시아노메틸이 포함된다.
"듀테로알킬"은 하나 이상의 중수소로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 알킬은 하나의 중수소로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 중수소로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 중수소로 치환된다. 듀테로알킬에는, 예를 들어 CD3, CH2D, CHD2, CH2CD3, CD2CD3, CHDCD3, CH2CH2D 또는 CH2CHD2가 포함된다. 일부 실시형태에서, 듀테로알킬은 CD3이다.
"헤테로알킬"은, 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소(예를 들어, -NH-, -N(알킬)-), 황, 인, 또는 이들의 조합에서 선택되는 것인 알킬기를 나타낸다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 하나의 양태에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이며, 여기서 헤테로알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자와, 하나 이상의 탄소 이외의 원자, 예를 들어, 산소, 질소(예를 들어, -NH-, -N(알킬)-), 황, 인, 또는 이들의 조합으로 구성되고, 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 이러한 헤테로알킬의 예는, 예를 들어 -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NHCH3 또는 -CH2CH2N(CH3)2이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 헤테로알킬은, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"헤테로시클로알킬"은 2개 내지 23개의 탄소 원자와, 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 24원 부분 또는 완전 포화 고리 라디칼을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 완전 포화된 것이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 질소 및 산소로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 1개 내지 3개의 질소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 1개 또는 2개의 질소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬 하나의 질소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 하나의 질소와 하나의 산소를 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 헤테로시클로알킬 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리 시스템일 수 있으며, 융합된(아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되는 경우, 헤테로시클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로시클로알킬 라디칼 내 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 대표적인 헤테로시클로알킬에는, 비제한적으로, 2개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C15 헤테로시클로알킬 또는 C2-C15 헤테로시클로알케닐), 2개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C10 헤테로시클로알킬 또는 C2-C10 헤테로시클로알케닐), 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C8 헤테로시클로알킬 또는 C2-C8 헤테로시클로알케닐), 2개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C7 헤테로시클로알킬 또는 C2-C7 헤테로시클로알케닐), 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C6 헤테로시클로알킬 또는 C2-C6 헤테로시클로알케닐), 2개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C5 헤테로시클로알킬 또는 C2-C5 헤테로시클로알케닐), 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C4 헤테로시클로알킬 또는 C2-C4 헤테로시클로알케닐)이 포함된다. 이러한 헤테로시클로알킬 라디칼의 예에는, 비제한적으로, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 및 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일이 포함된다. 헤테로시클로알킬이라는 용어는 또한, 비제한적으로, 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 고리에 2개 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로시클로알킬 내 탄소 원자의 수를 언급할 때, 헤테로시클로알킬 내 탄소 원자의 수는 헤테로시클로알킬을 구성하는 원자(헤테로원자 포함)(즉, 헤테로시클로알킬 고리의 골격 원자)의 총 수와 동일하지 않음을 이해해야 한다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 3원 또는 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 4원 또는 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 3원 내지 8원 헤테로시클로알케닐이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 3원 또는 7원 헤테로시클로알케닐이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 3원 또는 6원 헤테로시클로알케닐이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 4원 또는 6원 헤테로시클로알케닐이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 5원 또는 6원 헤테로시클로알케닐이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 하기 제시되는 바와 같이, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴"은 1개 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5원 내지 14원 고리 시스템 라디칼을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 질소 및 산소로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 질소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 질소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 하나의 질소를 포함한다. 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리 시스템일 수 있으며, 융합된(시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합되는 경우, 헤테로아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 내 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 5원 헤테로아릴이다. 이의 예에는, 비제한적으로, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노일, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)이 포함된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 헤테로아릴은, 예를 들어 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"라는 용어는, 후속하여 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있으며, 해당 설명이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 "알킬" 또는 "치환된 알킬"을 의미한다. 나아가, 선택적으로 치환된 기는 미치환된(예를 들어, -CH2CH3), 완전히 치환된(예를 들어, -CF2CF3), 단일 치환된(예를 들어, -CH2CH2F), 또는 완전히 치환된 것과 단일 치환된 것 사이의 임의의 수준으로 치환된(예를 들어, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2 등) 것일 수 있다. 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 당업자는, 이러한 기가 입체적으로 실현 가능하지 않고/않거나 합성적으로 실행 가능하지 않은 임의의 치환 또는 치환 패턴(예를 들어, 치환된 알킬은 선택적으로 치환된 시클로알킬기를 포함하고, 이러한 선택적으로 치환된 시클로알킬기는 차례로 선택적으로 치환된 알킬기를 포함하며, 이러한 방식으로 잠재적으로 무한대로 치환기를 포함하는 것으로 정의되는 것)을 도입하고자 하는 의도가 아니라는 것을 이해할 것이다. 따라서, 기재된 임의의 치환기는 일반적으로 최대 분자량이 약 1,000 달톤, 및 보다 전형적으로 약 500 달톤 이하인 것으로 이해되어야 한다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은, 목적하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적인, 단일 용량 또는 일련의 용량의 일부로서의, 포유류 대상에게 투여되는 화합물의 양을 나타낸다.
개체(예를 들어, 인간과 같은 포유동물) 또는 세포의 "치료(처리)"는, 개체 또는 세포의 자연적인 과정을 변경하고자 하는 시도에 사용되는 임의의 유형의 개입이다. 일부 실시형태에서, 치료(처리)는 병리학적 사건의 개시 또는 병인체와의 접촉 후 약제학적 조성물의 투여를 포함하며, 병태의 안정화(예를 들어, 병태가 악화되지 않음) 또는 병태의 완화를 포함한다.
"시너지" 또는 "시너지 효과를 낸다"는, 동일한 용량에서 각각의 구성요소 단독 효과를 합산한 것 보다 큰 조합의 효과를 나타낸다.
본원에 사용된 "PARP와 관련된 질환 또는 장애", 또는 대안적으로 "PARP 매개 질환 또는 장애"는, PARP 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 알려져 있거나 의심되는 임의의 질환 또는 다른 유해한 병태를 의미한다.
본원에 사용된 "PARP1과 관련된 질환 또는 장애", 또는 대안적으로 "PARP1 매개 질환 또는 장애"는, PARP 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 알려져 있거나 의심되는 임의의 질환 또는 다른 유해한 병태를 의미한다.
화합물
암의 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 기재된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
화학식 (I)
[식 중,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
X는 N 또는 CR2이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
R1과 R2는 함께 취해져 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
Z는 N 또는 CR4이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
Y는 N 또는 CR5이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
각각의 R8은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성하거나,
또는 동일한 탄소 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
p는 0 내지 4이고;
W는 존재하지 않거나, -C(R9)2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NRW)- 또는 -NRW-이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
2개의 R9는 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
RW는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
q는 0 내지 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되거나,
Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OC1-C6알킬, -S(=O)C1-C6알킬, -S(=O)2C1-C6알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHC1-C6알킬, -S(=O)2N(C1-C6알킬)2, -NH2, -NHC1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -NHC(=O)OC1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C6알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-C6알킬)2, -C(=O)NHC1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
동일한 원자 상의 2개의 R은 옥소를 형성하며,
단, 화학식 (I)의 화합물은 , 또는 이 아님].
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
화학식 (I)
[식 중,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
X는 N 또는 CR2이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
R1과 R2는 함께 취해져 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
Z는 N 또는 CR4이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
Y는 N 또는 CR5이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
각각의 R8은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성하거나,
또는 동일한 탄소 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
p는 0 내지 4이고;
W는 -C(R9)2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NRW)- 또는 -NRW-이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
2개의 R9는 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
RW는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
q는 0 내지 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되거나,
Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OC1-C6알킬, -S(=O)C1-C6알킬, -S(=O)2C1-C6알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHC1-C6알킬, -S(=O)2N(C1-C6알킬)2, -NH2, -NHC1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -NHC(=O)OC1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C6알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-C6알킬)2, -C(=O)NHC1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
동일한 원자 상의 2개의 R은 옥소를 형성하며,
단, 화학식 (I)의 화합물은 , 또는 이 아님].
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이다:
화학식 (Ia).
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이다:
화학식 (Ib)
[식 중, R8a은 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
p'는 0 내지 3임].
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (Ic)의 화합물이다:
화학식 (Ic).
화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1알킬, C3-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 수소, 중수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 C1-C6알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 C1알킬 또는 C3-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 시클로프로필이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 메틸 또는 에틸이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 에틸이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 중수소, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 중수소, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 할로겐, C1-C6할로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 할로겐 또는 시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 할로겐이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 시클로프로필이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1은 할로겐, C1-C6알킬 또는 시클로알킬이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, X는 N이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, X는 CR2이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R2는 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R2는 수소이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1과 R2는 함께 취해져 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1과 R2는 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R1과 R2는 함께 취해져 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 아릴과 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
화학식 (II)
[식 중,
X1 및 X2와 함께 취해진 고리 B는 5원 헤테로시클로알킬 또는 5원 헤테로아릴이고;
X1은 C, CH 또는 N이고;
X2는 C, CH 또는 N이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
m은 0 내지 3이고;
Z는 N 또는 CR4이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
Y는 N 또는 CR5이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
각각의 R8은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성하거나,
또는 동일한 탄소 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
p는 0 내지 4이고;
W는 존재하지 않거나, -C(R9)2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NRW)- 또는 -NRW-이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
2개의 R9는 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
RW는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
q는 0 내지 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되거나,
Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OC1-C6알킬, -S(=O)C1-C6알킬, -S(=O)2C1-C6알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHC1-C6알킬, -S(=O)2N(C1-C6알킬)2, -NH2, -NHC1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -NHC(=O)OC1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C6알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-C6알킬)2, -C(=O)NHC1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
동일한 원자 상의 2개의 R은 옥소를 형성함].
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, X1 및 X2와 함께 취해진 고리 B는 5원 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, X1 및 X2와 함께 취해진 고리 B는 피롤리디닐 또는 푸라닐이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, X1 및 X2와 함께 취해진 고리 B는 5원 헤테로아릴이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, X1 및 X2와 함께 취해진 고리 B는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, X1 및 X2와 함께 취해진 고리 B는 피라졸릴 또는 이미다졸릴이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, X1 및 X2와 함께 취해진 고리 B는 피라졸릴이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, X1 및 X2와 함께 취해진 고리 B는 푸라닐이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, X1은 C이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, X1은 CH이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, X1은 N이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, X2는 C이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, X2는 CH이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, X2는 N이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, Z는 N이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, Z는 CR4이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R4는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R4는 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R4는 수소이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, Y는 N이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, Y는 CR5이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R5는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R5는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R5는 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R5는 수소이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R6은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R6은 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R6은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R6은 수소이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 플루오로 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 플루오로이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R7은 수소이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 하나의 R7은 수소이고, 다른 하나의 R7은 C1-C6알킬이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성한다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, n은 1이다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, n은 2이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 -CN 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 인접한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 인접한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 (I), (Ia), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p는 0 내지 3이다. 화학식 (I), (Ia), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p는 0 내지 2이다. 화학식 (I), (Ia), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p는 0 또는 1이다. 화학식 (I), (Ia), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p는 2 내지 4이다. 화학식 (I), (Ia), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p는 2 또는 3이다. 화학식 (I), (Ia), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p는 1 내지 4이다. 화학식 (I), (Ia), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p는 1 내지 3이다. 화학식 (I), (Ia), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p는 1 또는 2이다. 화학식 (I), (Ia), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p는 0이다. 화학식 (I), (Ia), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p는 1이다. 화학식 (I), (Ia), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p는 2이다. 화학식 (I), (Ia), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p는 3이다.
화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p'는 0 내지 2이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p'는 0 또는 1이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p'는 2 또는 3이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p'는 1 내지 3이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p'는 1 또는 2이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p'는 0이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p'는 1이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p'는 2이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, p'는 3이다.
화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R8a는 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R8a는 중수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R8a는 중수소, 할로겐, -CN 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R8a는 -CN 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, R8a는 C1-C6알킬이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, W는 -C(R9)2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NRW)- 또는 -NRW-이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, W는 존재하지 않거나, -C(R9)2-, -O- 또는 -NRW-이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, W는 -C(R9)2-, -O- 또는 -NRW-이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, W는 -O- 또는 -NRW-이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, W는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -S(=O)(=NRW)-이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, W는 -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, W는 -O-이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, W는 -NRW2-이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, W는 존재하지 않는다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R9는 독립적으로 수소, 플루오로 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 플루오로이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R9는 수소이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 하나의 R9는 수소이고, 다른 하나의 R9는 C1-C6알킬이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 2개의 R9는 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 2개의 R9는 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성한다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 2개의 R9는 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, RW는 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 RW는 수소이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 고리 A는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 고리 A는 시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 고리 A는 헤테로시클로알킬이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 고리 A는 페닐이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 고리 A는 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 고리 A는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 고리 A는 5원 헤테로아릴이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 고리 A는 6원 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 고리 A는 피리디닐이 아니다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 고리 A는 이 아니다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 단, 하나의 R10은 -C(=O)NHCH3이 아니다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 -C(=O)NRcRd이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, q는 0 내지 3이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, q는 0 내지 2이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, q는 0 또는 1이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, q는 1 내지 4이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, q는 1 내지 3이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, q는 2 내지 4이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, q는 2 또는 3이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, q는 1 또는 2이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, q는 1이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, q는 2이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, q는 3이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 은 이 아니다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 은 이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 은 이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 시클로알킬이며, 여기서 알킬과 시클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬 또는 시클로알킬이며, 여기서 알킬과 시클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 시클로알킬이며, 여기서 알킬과 시클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 시클로알킬이며, 여기서 알킬과 시클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 또는 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 시클로알킬이며, 여기서 알킬과 시클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 시클로알킬이며, 여기서 알킬과 시클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, 또는 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, Rc는 시클로알킬이고, Rd는 수소이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OC1-C6알킬, -NH2, -NHC1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C6알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-C6알킬)2, -C(=O)NHC1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이거나, 동일한 원자 상의 2개의 R은 옥소를 형성한다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OC1-C6알킬, -NH2, -NHC1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이거나, 동일한 원자 상의 2개의 R은 옥소를 형성한다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 일부 실시형태에서, 각각의 R은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OC1-C6알킬, - C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이거나, 동일한 원자 상의 2개의 R은 옥소를 형성한다.
본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, Ra, Rb, Rc, Rd, R1과 R2가 함께 취해져 형성된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 2개의 R7이 함께 취해져 형성된 시클로알킬과 헤테로시클로알킬, 2개의 R8이 함께 취해져 형성된 시클로알킬과 헤테로시클로알킬, 2개의 R9가 함께 취해져 형성된 시클로알킬과 헤테로시클로알킬, 및 Rc와 Rd가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬은, 각각 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, Ra, Rb, Rc, Rd, R1과 R2가 함께 취해져 형성된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 2개의 R7이 함께 취해져 형성된 시클로알킬과 헤테로시클로알킬, 2개의 R8이 함께 취해져 형성된 시클로알킬과 헤테로시클로알킬, 2개의 R9가 함께 취해져 형성된 시클로알킬과 헤테로시클로알킬, 및 Rc와 Rd가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬은, 각각 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, Ra, Rb, Rc, Rd, R1과 R2가 함께 취해져 형성된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 2개의 R7이 함께 취해져 형성된 시클로알킬과 헤테로시클로알킬, 2개의 R8이 함께 취해져 형성된 시클로알킬과 헤테로시클로알킬, 2개의 R9가 함께 취해져 형성된 시클로알킬과 헤테로시클로알킬, 및 Rc와 Rd가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬은, 각각 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기들의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 표 1에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체이다.
[표 1]
절대 표지(abs)는 키랄 중심에 추가되어 도시된 입체이성체의 순수한 샘플임을 명백하게 나타낸다.
OR 표지(or)는 순수한 물질임을 나타내지만, 입체화학 중심의 절대 입체배치는 알려져 있지 않다. 단리된 순수한 구조를 이용한 키랄 분리 후, 동일한 수치를 갖는 다수의 OR 표지(OR은 순도를 나타냄)는 샘플이 한 쌍의 순수한 거울상이성체 중 하나임을 나타낸다(하지만, 입체화학 중심의 절대 입체배치는 알려져 있지 않음).
본원에 개시된 화합물의 추가 형태
이성질체/입체이성질체
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 보유한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen)(E) 및 주삼멘(zusammen)(Z) 이성질체뿐 아니라, 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 보유하며, 각각의 중심은 R 입체배치 또는 S 입체배치로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태뿐 아니라, 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가 실시형태에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환을 통해 생성된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 적용에 유용하다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분리제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수하는 방식으로 개별 입체이성질체로 제조된다. 일부 실시형태에서, 분리 가능한 복합체가 바람직하다. 일부 실시형태에서, 부분입체이성질체는 별개의 물리적 특성(예를 들어, 용융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 차이점을 이용하여 분리된다. 일부 실시형태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피, 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기반한 분리/분해 기술을 통해 분리된다. 일부 실시형태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는, 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실용적인 수단을 통해, 분할제와 함께 회수된다.
표지된 화합물
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 동위원소 표지된 형태로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소 표지된 화합물을 투여하는 방식으로 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 약제학적 조성물로서 이러한 동위원소 표지된 화합물을 투여하는 방식으로 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은, 본원에 언급된 바와 동일하지만, 하나 이상의 원자가 통상적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되었다는 사실만 다른 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는, 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 클로라이드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl가 포함된다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다. 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화된, 즉, 3H와 탄소-14, 즉, 14C 동위원소가 이의 제조 용이성과 검출 가능성으로 인해 특히 바람직하다. 나아가, 중수소, 즉, 2H와 같은 무거운 동위원소로의 치환은, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소와 같은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정한 치료적 이점을 생성한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은, 비제한적으로, 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하는 다른 수단에 의해 표지된다.
약제학적으로 허용 가능한 염
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 방식으로 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 약제학적 조성물로서 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 방식으로 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유하기 때문에, 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 또는 유기 산 중 임의의 것과 반응하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성한다. 일부 실시형태에서, 이러한 염은 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 입체이성질체의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서, 또는 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 단리하는 방식으로 제조된다.
약제학적으로 허용 가능한 염의 예에는, 본원에 기재된 화합물과 미네랄, 유기 산 또는 무기 염기와의 반응에 의해 제조된 염, 예컨대 하기를 포함하는 염이 포함된다: 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 히드록시벤조에이트, γ-히드록시부티레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 1-나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로설페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판설포네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설파이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 및 자일렌설포네이트.
나아가, 본원에 기재된 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을, 비제한적으로, 하기를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산과 반응시키는 방식으로 형성된 약제학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수 있다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등과 같은 무기 산; 및 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산과 같은 유기 산. 일부 실시형태에서, 옥살산과 같은 다른 산은, 그 자체로는 약제학적으로 허용 가능하지 않지만, 본원에 개시된 화합물, 이의 용매화물 또는 입체이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 얻는 데 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용된다.
일부 실시형태에서, 유리 산기를 포함하는 본원에 기재된 화합물을, 약제학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 황산염과 같은 적합한 염기; 암모니아; 또는 약제학적으로 허용 가능한 유기 1차, 2차, 3차 또는 4차 아민과 반응시킨다. 대표적인 염에는, 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 및 알루미늄 염 등이 포함된다. 염기의 예시적인 예에는, 수산화소듐, 수산화포타슘, 수산화콜린, 탄산소듐, N+(C1-4 알킬)4 등이 포함된다.
염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민에는, 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다. 본원에 기재된 화합물은 또한 이들이 함유한 임의의 염기성 질소 함유 기의 4차화를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 일부 실시형태에서, 이러한 4차화에 의해 수 또는 유 용해성 또는 분산성 생성물이 얻어진다.
용매화물
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로 존재한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 투여하는 방식으로 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 나아가 약제학적 조성물로서 이러한 용매화물을 투여하는 방식으로 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하며, 일부 실시형태에서, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매를 이용하여 형성된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우 알코올레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 동안 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은, 비제한적으로, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 포함하는 유기 용매를 사용하여, 수성/유기 용매 혼합물로부터 편리하게 제조될 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐 아니라, 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.
호변이성질체
일부 경우에, 화합물은 호변이성질체로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식 내 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 호변이성질체는 단일 결합과 인접한 이중 결합의 전환을 수반하는, 수소 원자의 이동에 의해 상호전환 가능한 화합물이다. 호변이성질화가 가능한 결합 배열에서, 호변이성질체의 화학 평형이 존재할 것이다. 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 고려된다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함하는 몇 가지 인자에 따라 달라진다.
치료 방법
PARP의 저해가 유익한 질환을 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다. PARP1의 저해가 유익한 질환을 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 또한 본원에 개시된다. 일부 실시형태에서, 상기 질환은 암이다. 일부 실시형태에서, 상기 암은 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 혈액암, 위장관암(예컨대, 위암 및 결장직장암) 또는 폐암이다. 일부 실시형태에서, 상기 암은 유방암, 난소암, 췌장암 또는 전립선암이다. 일부 실시형태에서, 상기 암은 백혈병, 결장암, 교모세포종, 림프종, 흑색종 또는 자궁경부암이다.
일부 실시형태에서, 상기 암은 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 포함하는 암은, 방광암, 뇌 및 CNS의 암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 식도암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 신장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 골수종, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암, 위암, 갑상선암 또는 자궁암이다.
일부 실시형태에서, 상기 암은 Flomologous 재조합(FIR) 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍된 암이다. FIR 의존성 DNA DSB 복구 경로는 상동 메커니즘을 통해 DNA 내 이중 가닥 파손(DSB)을 복구하여 연속적인 DNA 나선을 교정한다. FIR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 구성요소에는, 비제한적으로, ATM(NM_000051), RAD51(NM_002875), RAD51 L1(NM_002877), RAD51 C(NM_002876), RAD51 L3(NM_002878), DMC1(NM_007068), XRCC2(NM_005431), XRCC3(NM_005432), RAD52(NM_002879), RAD54L(NM_003579), RAD54B(NM_012415), BRCA1(NM_007295), BRCA2(NM_000059), RAD50(NM_005732), MRE11A(NM_005590) 및 NBS1(NM_002485)이 포함된다. FIR 의존성 DNA DSB 복구 경로에 관여하는 다른 단백질에는, EMSY와 같은 조절 인자가 포함된다. 일부 실시형태에서, FIR 의존성 DNA DSB 복구가 결핍된 암은, 정상 세포에 비해 해당 경로를 통해 DNA DSB를 복구하는 능력이 감소되거나 파괴된 하나 이상의 암세포를 포함하며, 즉, FIR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 활성이 하나 이상의 암세포에서 감소되거나 폐지될 수 있다.
일부 실시형태에서, FIR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 하나 이상의 구성요소의 활성이 FIR 의존성 DNA DSB 복구가 결핍된 암을 앓고 있는 개체의 하나 이상의 암세포에서 폐지되어 있다.
일부 실시형태에서, 암세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2 결핍 표현형을 가지고 있으며, 즉, BRCA1 및/또는 BRCA2 활성이 암세포에서 감소되거나 폐지되어 있다. 이러한 표현형을 갖는 암세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2가 결핍되어 있을 수 있으며, 즉, BRCA1 및/또는 BRCA2의 발현 및/또는 활성이, 예를 들어 인코딩 핵산의 돌연변이 또는 다형성으로 인해, 또는 조절 인자를 인코딩하는 유전자, 예를 들어 BRCA2 조절 인자를 인코딩하는 EMSY 유전자의 증폭, 돌연변이 또는 다형성으로 인해 암세포에서 감소되거나 폐지될 수 있다. BRCA1과 BRCA2는, 이형접합 보인자의 종양에서 야생형 대립유전자가 자주 소실되는 종양 억제제로 알려져 있다. BRCA2 결합 인자를 인코딩하는 EMSY 유전자의 증폭은 유방암 및 난소암과도 관련이 있는 것으로 알려져 있다. BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이 보인자는 또한 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 혈액암, 위장관암 및 폐암을 포함하는 특정 암에 걸릴 위험이 높다.
투여
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 치료를 위해 투여된다. 특정 치료적 적용에서, 상기 조성물은 이미 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에게, 질환 또는 병태의 증상 중 적어도 하나를 치유하거나 적어도 부분적으로 중단시키는 데 충분한 양으로 투여된다. 이러한 용도에 유효한 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 약물에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 따라 달라진다. 치료적 유효량은 선택적으로, 비제한적으로, 용량 증량 및/또는 용량 범위 임상 시험을 포함하는 방법으로 결정된다.
예방적 적용에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태에 걸리기 쉽거나 달리 이에 대한 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적으로 유효한 양 또는 용량"으로 정의된다. 이러한 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라진다. 환자에서 사용되는 경우, 이러한 용도를 위한 유효량은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 약물에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 따라 달라진다. 하나의 양태에서, 예방적 치료는 치료하고자 하는 질환의 적어도 하나의 증상 또는 위험 인자를 이전에 경험하였고, 현재 관해 상태에 있는 포유동물에게, 질환 또는 병태의 증상이 다시 나타나는 것을 예방하기 위해, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
환자의 병태가 호전되지 않는 특정 실시형태에서, 환자의 질환 또는 병태의 증상을 개선하거나, 달리 제어 또는 제한하기 위해, 의사의 재량에 따라, 화합물의 투여는 만성적으로, 즉, 환자의 일생 동안을 포함하여 연장된 기간 동안 투여된다.
환자의 상태가 호전되는 특정 실시형태에서, 투여되는 약물의 용량은 특정 기간 동안 일시적으로 감소되거나 일시적으로 중단된다(즉, "약물 휴약기"). 특정 실시형태에서, 약물 휴약기의 길이는, 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일 또는 28일 초과의 기간을 포함하여, 2일 내지 1년이다. 약물 휴약기 동안 용량 감소는, 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%를 포함하여, 단지 예로서 10% 내지 100%이다.
환자의 병태가 호전되면, 필요한 경우 유지 용량이 투여된다. 후속으로, 특정 실시형태에서, 투여의 투여량 또는 빈도, 또는 둘 모두는 증상의 함수로서, 호전된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소된다. 하지만, 특정 실시형태에서, 증상의 임의의 재발 시, 환자는 장기간에 걸쳐 간헐적으로 또는 매일 치료가 필요하다.
이러한 양에 상응하는 소정의 작용제의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상 또는 숙주의 정체성(예를 들어, 체중, 성별)과 같은 인자에 따라 달라지지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들어 투여되는 특정 작용제, 투여 경로, 치료하고자 하는 병태, 및 치료하고자 하는 대상 또는 숙주를 포함하는 해당 사례를 둘러싼 특정 상황에 따라 결정된다.
하지만, 일반적으로, 성인 인간 치료에 이용되는 용량은 전형적으로 1일 0.01 mg 내지 5000 mg 범위이다. 하나의 양태에서, 성인 인간 치료에 이용되는 용량은 1일 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 하나의 실시형태에서, 목적하는 용량은 단일 용량으로, 또는 동시에 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할된 용량, 예를 들어 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위 용량으로 편리하게 제시된다.
하나의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 적절한 1일 투여량은, 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg이다. 일부 실시형태에서, 1일 투여량 또는 투여 형태의 활성량은 개별 치료 요법에 관한 다수의 변수에 기반하여 본원에 제시된 범위보다 낮거나 높다. 다양한 실시형태에서, 1일 및 단위 투여량은, 비제한적으로, 사용되는 화합물의 활성, 치료하고자 하는 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상의 요구사항, 치료하고자 하는 질환 또는 병태의 중증도, 및 의사의 판단을 포함하는 다수의 변수에 따라 변경된다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은, 비제한적으로, LD10 및 ED90을 결정하는 것을 포함하여, 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 따라 결정된다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며, 이는 LD50과 ED50 사이의 비로 표현된다. 특정 실시형태에서, 세포 배양물 검정과 동물 연구에서 얻은 데이터는, 인간을 포함하는 포유동물에 사용하기 위한 치료학적으로 유효한 1일 투여량 범위 및/또는 치료학적으로 유효한 단위 투여량을 제형화하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물의 1일 투여량은 독성이 최소화된 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 특정 실시형태에서, 1일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 이용되는 투여 형태와 이용되는 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라진다.
상기 언급된 양태 중 임의의 것에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량이 (a) 포유동물에게 전신적으로 투여되고/되거나; (b) 포유동물에게 경구로 투여되고/되거나; (c) 포유동물에게 정맥내로 투여되고/되거나; (d) 포유동물에게 주사로 투여되고/되거나; (e) 포유동물에게 국소적으로 투여되고/되거나; (f) 포유동물에게 비전신적으로 또는 국소적으로 투여되는 추가의 실시형태가 있다.
상기 언급된 양태 중 임의의 것에서, 유효량의 화합물의 단회 투여를 포함하는 추가의 실시형태가 있으며, 이에는 (i) 화합물이 1일 1회 투여되거나, (ii) 화합물이 하루에 걸쳐 포유동물에게 다회 투여되는 추가의 실시형태가 포함된다.
상기 언급된 양태 중 임의의 것에서, 유효량의 화합물의 다회 투여를 포함하는 추가의 실시형태가 있으며, 이에는 (i) 화합물이 단일 용량으로 연속으로 또는 간헐적으로 투여되거나; (ii) 다회 투여 사이의 시간이 6시간 간격이거나; (iii) 화합물이 8시간마다 포유동물에게 투여되거나; (iv) 화합물이 12시간마다 대상에게 투여되거나; (v) 화합물이 24시간마다 대상에게 투여되는 추가의 실시형태가 포함된다. 추가의 또는 대안적인 실시형태에서, 상기 방법은 화합물의 투여가 일시적으로 중단되거나 투여되는 화합물의 용량이 일시적으로 감소되는 약물 휴약기를 포함하며, 약물 휴약기의 종결 시, 화합물의 투여가 재개된다. 하나의 실시형태에서, 약물 휴약기의 길이는 2일 내지 1년으로 다양하다.
투여 경로
적합한 투여 경로에는, 비제한적으로, 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 비강 및 국소 투여가 포함된다. 또한, 단지 예로서, 비경구 전달에는, 근육내, 피하, 정맥내, 척수내 주사뿐 아니라, 경막내, 직접 뇌실내, 복강내, 림프내 및 비강내 주사가 포함된다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은, 예를 들어 종종 데포 제제 또는 서방형 제형으로, 기관으로 화합물의 직접 주사를 통해, 전신 방식이 아닌 국소 방식으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 지속 작용성 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사를 통해 투여된다. 나아가, 다른 실시형태에서, 약물은 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 기관 특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 전달된다. 이러한 실시형태에서, 리포좀은 기관에 대해 표적화되고, 기관에 의해 선택적으로 흡수된다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 급속 방출 제형의 형태, 연장 방출 제형의 형태 또는 중간 방출 제형의 형태로 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소적으로 투여된다.
약제학적 조성물/제형
본원에 기재된 화합물은 표준 약제학적 관행에 따라, 약제학적 조성물 중에 단독으로, 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합으로, 이를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 동물에게 투여될 수 있다. 상기 화합물은 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여 경로를 포함하여 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체와, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 약제학적 조성물은 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 사용하여 편리한 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 본원에 기재된 약제학적 조성물에 대한 개요는 하기에서 확인할 수 있다: 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; 문헌[Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980] 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)](상기 문헌들은 이러한 개시내용에 대해 참조로 인용됨).
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 담체, 결합제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 습윤제, 가소제, 안정화제, 침투 증강제, 습윤화제, 소포제, 항산화제, 보존제, 및 이들의 임의의 조합에서 선택된다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은, 비제한적으로, 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하는 적절한 투여 경로를 통해 대상에게 투여된다. 본원에 기재된 약제학적 제형에는, 비제한적으로, 수성 액체 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액, 자가유화 분산액, 고용체, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 경구 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제형, 제어 방출 제형, 급속 용해성 제형, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 당의정, 발포성 제형, 동결건조 제형, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 박동성 방출 제형, 다중미립자 제형, 및 즉시 및 제어 방출 복합 제형이 포함된다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 약제학적 조성물은, 통상적인 방식으로, 단지 예로서, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획화 또는 압축 공정을 이용하여 제조된다.
경구용 약제학적 조성물은 하나 이상의 고체 부형제를 하나 이상의 본원에 기재된 화합물과 혼합하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 목적하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 얻는 방식으로 수득된다. 적합한 부형제에는, 예를 들어 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당류와 같은 충전제; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 검, 메틸셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 제제; 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘과 같은 기타 부형제가 포함된다. 목적하는 경우, 가교된 크로스카르멜로오스 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염(예컨대, 소듐 알기네이트)과 같은 붕해제가 첨가된다. 일부 실시형태에서, 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 식별하거나 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료가 첨가된다.
경구로 투여되는 약제학적 조성물에는, 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐뿐 아니라, 젤라틴과, 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐이 포함된다. 푸시-핏 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정화제와 함께 혼합된 활성 성분을 함유한다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체 중에 용해되거나 현탁된다. 일부 실시형태에서, 안정화제가 첨가된다.
비경구용 약제학적 조성물은 주입제 또는 주사로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 주사 또는 주입에 적합한 약제학적 조성물에는, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 멸균 수용액, 분산액 또는 멸균 분말이 포함된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 액체 담체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 담체는, 예를 들어 물, 식염수, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질이다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 추가로 포함한다.
병용
본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를, 추가 치료제와 조합으로 사용하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제는 항암제이다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물과 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제와 본원에 개시된 화합물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물보다 덜 빈번하게 투여된다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물보다 더 빈번하게 투여된다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물의 투여 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물의 투여 후에 투여된다.
실시예
실시예 1
단계 1: 메틸 5-{[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
톨루엔(10 mL) 중 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트(1.00 g, 6.53 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(1.83 g, 9.79 mmol, 1.50 당량) 및 PPh3(2.57 g, 9.79 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 톨루엔(5 mL) 중 DBAD(2.26 g, 9.79 mmol, 1.50 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-{[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(4.0 g, PPh3와 Ph3PO 함유)를 수득하였다. 생성된 혼합물을 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] + =323.1.
단계 2:
tert-부틸 (3S)-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
MeOH(8.6 mL) 중 메틸 5-{[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(2.00 g, 6.20 mmol, 1.00 당량)와 메틸아민(8.6 mL, 물 중 25%)의 용액을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트(1.50 g, PPh3와 Ph3PO 함유)를 수득하였다. 미정제 생성물을 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] + =322.1.
단계 3: N-메틸-5-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]피리딘-2-카르복사미드, HCl 염의 제조:
tert-부틸 (3S)-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 미정제)와 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(8.0 mL, 4 M)의 용액을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. EtOAc를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, PE(3 x 10 mL)으로 세정하여 N-메틸-5-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(800 mg, 미정제)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =222.2.
단계 4: 5-{[(3S)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(5 mL) 중 N-메틸-5-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]피리딘-2-카르복사미드(250 mg, 미정제)와 DIEA(580 mg, 4.49 mmol, 5.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 KI(30 mg, 0.18 mmol, 0.20 당량)과 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(200 mg, 0.90 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-{[(3S)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(143.7 mg, 39.1%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=407.90. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.91-2.64 (m, 6H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.49-2.30 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.18 (t, 3H).
실시예 2
단계 1: 메틸 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
THF(10 mL) 중 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트(1.00 g, 6.53 mmol, 1.00 당량)와 tert-부틸 (3S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(1.83 g, 9.79 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 PPh3(3.43 g, 13.06 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 0℃까지 교반하였다. 상기 혼합물에, 0℃에서 DEAD(2.27 g, 13.06 mmol, 2.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(100 mL)을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 x 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 메틸 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(4.00 g, TPPO 함유)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =323.2.
단계 2:
tert-부틸 (3R)-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
MeOH(20 mL) 중 메틸 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(3.80 g, 미정제, TPPO 함유)의 교반된 용액에, 실온에서 메틸아민(20 mL, 물 중 25%wt 내지 30%wt)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하였다. tert-부틸 (3R)-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트(3.80 g, TPPO 함유)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =322.1.
단계 3:
N-메틸-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피리딘-2-카르복사미드, HCl 염의 제조
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 실온에서 tert-부틸 (3R)-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트(3.80 g, 미정제, TPPO 함유)와 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(40 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 공기 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하였다. N-메틸-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(400 mg, 미정제)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =222.0.
단계 4: 5-{[(3R)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
ACN(5 mL) 중 N-메틸-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피리딘-2-카르복사미드(200 mg, 미정제)와 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(120 mg, 0.53 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, DIEA(348 mg, 2.69 mmol, 5.00 당량)과 KI(9 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(700 mg)을 Prep-HPLC로 정제하고, 순수한 분획을 농축시키고 동결건조시켜 5-{[(3R)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(106.9 mg, 48.49%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=407.85. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.77 (d, 3H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.49-2.31 (m, 3H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.18 (t, 3H).
하기 실시예들은 실시예 2에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
실시예 3
단계 1: 에틸 2-브로모-2-시클로프로필아세테이트의 제조:
THF(100 mL) 중 에틸 2-시클로프로필아세테이트(10.00 g, 78.02 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 -78℃에서 LDA(42.9 mL, 85.82 mmol, 1.10 당량, THF 중 2.0 M)를 적가하였다. 반응액을 1시간 동안 교반한 후, TMSCl(8.48 g, 78.02 mmol, 1.00 당량)를 적가하고, 반응액을 실온까지 가온시키면서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 -78℃까지 냉각시키고, THF(50 mL) 중 NBS(15.28 g, 85.82 mmol, 1.10 당량)를 적가하였다. 이어서, 반응액을 2시간 동안 교반하고, 실온까지 가온시켰다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액(50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 Et2O(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 x 200 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-브로모-2-시클로프로필아세테이트(5.00 g, 30.95%)를 황색 액체로 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.25 (q, 2H), 3.58 (d, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.31 (t, 3H), 0.92-0.76 (m, 2H), 0.61-0.53 (m, 1H), 0.48-0.40 (m, 1H).
단계 2: 에틸 2-시클로프로필-2-(디에톡시포스포릴)아세테이트의 제조:
에틸 2-브로모-2-시클로프로필아세테이트(5.00 g, 24.14 mmol, 1.00 당량)와 트리에틸 포스파이트(5.22 g, 31.39 mmol, 1.30 당량)의 용액을 질소 분위기 하 130℃에서 24시간 동안 교반하였다. 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-시클로프로필-2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(2.40 g, 37.61%)를 황색 액체로 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.26-4.07 (m, 6H), 2.19 (dd, 1H), 1.30 (dt, 10H), 0.71 (dddd, 1H), 0.60 (ddddd, 1H), 0.47-0.37 (m, 1H), 0.24 (ddtd, 1H).
단계 3: 메틸 6-[(1Z)-2-시클로프로필-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-5-니트로피리딘-3-카르복실레이트의 제조:
THF(20 mL) 중 NaH(0.29 g, 7.14 mmol, 1.50 당량, 60 중량%)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 에틸 2-시클로프로필-2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(1.89 g, 7.14 mmol, 1.50 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 질소 분위기 하에서 10분 동안 40℃까지 가온시켰다. 생성된 혼합물을 -78℃까지 냉각시킨 후, THF(20 mL) 중 메틸 6-포르밀-5-니트로피리딘-3-카르복실레이트(1.00 g, 4.76 mmol, 1.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액(5 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 x 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-[(1Z)-2-시클로프로필-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-5-니트로피리딘-3-카르복실레이트(700 mg, 45.93%)를 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=320.8.
단계 4: 에틸 7-시클로프로필-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조:
EtOH(10 mL) 중 메틸 6-[(1Z)-2-시클로프로필-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-5-니트로피리딘-3-카르복실레이트(600 mg, 1.87 mmol, 1.00 당량)와 Fe(1.04 g, 18.73 mmol, 10.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 CaCl2(1.24 g, 11.24 mmol, 6.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(2 x 50 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 x 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 7-시클로프로필-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(200 mg, 41.34%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=259.0.
단계 5: 3-시클로프로필-7-(히드록시메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
에틸 7-시클로프로필-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(160 mg, 0.62 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 LiAlH4(0.50 mL, 1.23 mmol, 2.00 당량, THF 중 2.5 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 1 M HCl 수용액(1 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-시클로프로필-7-(히드록시메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(100 mg, 74.65%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=217.2.
단계 6: 7-(클로로메틸)-3-시클로프로필-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
DCM(10 mL) 중 3-시클로프로필-7-(히드록시메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(80 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량)과 DMF(3 mg, 0.04 mmol, 0.10 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 SOCl2(264 mg, 2.22 mmol, 6.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 7-(클로로메틸)-3-시클로프로필-1H-1,5-나프티리딘-2-온을 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=235.0.
단계 7: 5-{[(3R)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
ACN(10 mL) 중 (R)-N-메틸-5-(피롤리딘-3-일옥시)피콜린아미드, HCl 염(170 mg, 미정제)과 7-(클로로메틸)-3-시클로프로필-1H-1,5-나프티리딘-2-온(120 mg, 0.51 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 KI(8 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량)과 DIEA(330 mg, 2.55 mmol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(900 mg)을 Prep-HPLC로 정제하고, 순수한 분획을 감압 하에서 농축시킨 후 동결건조시켜 5-{[(3R)-1-[(7-시클로프로필-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(75.6 mg, 35.14%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=420.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.89 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 2.78 (d, 3H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.86-0.77 (m, 2H).
하기 실시예는 실시예 3에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
실시예 4
단계 1: 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실산의 제조:
MeOH(160 mL) 중 메틸 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(16.00 g, 1.00 당량, 미정제)의 교반된 혼합물에, 0℃에서 H2O 중 LiOH(50 mL, 2 M)을 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고, 수성상을 EA(100 mL*3)로 추출한 후, H3PO4을 이용하여 수성상을 pH 5 내지 6으로 조정하고, EA(100 mL*3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(100 mL)로 세정하고, 황산소듐 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 진공에서 농축시켜 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실산(6 g, 미정제)을 백색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =309.2.
단계 2:
tert-부틸 (3R)-3-{[6-(시클로프로필카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
DCM(20 mL) 중 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실산(2.00 g, 6.49 mmol, 1.00 당량), 아미노시클로프로판(444 mg, 7.78 mmol, 1.20 당량) 및 DIEA(3.35 g, 25.94 mmol, 4.00 당량)의 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 T3P(16.52 g, 25.94 mmol, 4.00 당량, EA 중 50%wt)을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고, EA(100 mL*3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(100 mL)로 세정하고, 황산소듐 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 진공에서 농축시켜 tert-부틸 (3R)-3-{[6-(시클로프로필카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 미정제)를 주황색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =348.2
단계 3: N-시클로프로필-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeOH(10 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-{[6-(시클로프로필카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트(2.00 g, 5.76 mmol, 1.00 당량)와 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(10 mL, 4 M)의 혼합물을 질소 분위기 하 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-시클로프로필-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피리딘-2-카르복사미드(900 mg, 63.22%)를 회백색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =248.0
단계 4: N-시클로프로필-5-{[(3R)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(5 mL) 중 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(120 mg, 0.54 mmol, 1.00 당량), N-시클로프로필-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피리딘-2-카르복사미드(159 mg, 0.65 mmol, 1.20 당량), DIEA(208 mg, 1.62 mmol, 3.00 당량) 및 KI(9 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 농축시키고 동결건조시켜 N-시클로프로필-5-{[(3R)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드(121 mg, 51.79%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=434.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.87 (ddt, 2H), 2.74 (dd, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.49-2.32 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 0.72-0.59 (m, 4H).
실시예 5
단계 1: 메틸 5-{[(3R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
톨루엔(10 mL) 중 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트(0.30 g, 1.95 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(0.40 g, 1.96 mmol, 1.00 당량) 및 PPh3(1.03 g, 3.91 mmol, 2.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 톨루엔(5 mL) 중 DBAD(0.90 g, 3.91 mmol, 2.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 감압 하에서 농축시켜 메틸 5-{[(3R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(2.00 g, 미정제)를 수득하였다. 생성된 혼합물을 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] + =341.2.
단계 2:
tert-부틸 (3R,4R)-3-플루오로-4-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
MeOH(4.0 mL) 중 메틸 5-{[(3R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(1.00 g, 미정제)와 메틸아민(4.0 mL, 물 중 25%)의 용액을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 (3R,4R)-3-플루오로-4-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 미정제)를 수득하였다. 미정제 생성물을 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] + =340.2.
단계 3: 5-{[(3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, HCl 염의 제조:
tert-부틸 (3R,4R)-3-플루오로-4-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 미정제)와 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(8 mL, 4 M)의 용액을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. EtOAc(10 mL)를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, PE(3 x 10 mL)으로 세정하여 5-{[(3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(400 mg, 미정제)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] + =240.2.
단계 4: 5-{[(3R,4R)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(5 mL) 중 5-{[(3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(400 mg, 미정제)과 DIEA(290 mg, 2.24 mmol, 5.00 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 KI(15 mg, 0.09 mmol, 0.20 당량)과 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(100 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-{[(3R,4R)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(56.80 mg, 28.98%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=426.1. 광학 회전 [a]25 D (c = 0.5, MeOH): +1.8°; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.45-8.25 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65-7.44 (m, 2H), 5.28-5.11 (m, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.43-3.33 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.79 (d, 3H), 2.55-2.08 (m, 3H), 1.18 (t, 3H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d 6) δ -179.44.
실시예 6
단계 1: 메틸 5-(((3S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)옥시)피콜리네이트의 제조:
톨루엔(50 mL) 중 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트(300 mg, 1.96 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(402 mg, 1.96 mmol, 1.00 당량) 및 PPh3(1.03 g, 3.92 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 DBAD(902 mg, 3.92 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물 메틸 5-{[(3S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(4 g, 미정제)를 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =341.1.
단계 2: tert-부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-((6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
MeOH(5 mL) 중 메틸 5-{[(3S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(4 g, 미정제)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 메틸아민(5 mL, 25%wt 내지 30%wt)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(100 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 x 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트(2.7 g, 미정제)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =340.2.
단계 3: 5-(((3S,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드, HCl 염의 제조:
DCM(20 mL) 중 tert-부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트(2.7 g, 미정제)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(5 mL, 4 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(3 X 20 mL)를 이용한 분쇄로 정제하였다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 세정하였다. 5-(((3S,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드, HCl 염(1 g, 미정제)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =240.2
단계 4: 5-(((3S,4S)-1-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드의 제조:
MeCN(10 mL) 중 5-(((3S,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드, HCl 염(322 mg, 미정제)과 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(150 mg, 0.67 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 KI(22 mg, 0.14 mmol, 0.20 당량)과 DIEA(435 mg, 3.37 mmol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다.생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 x 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 농축시키고 동결건조시켜 5-(((3S,4S)-1-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(91.6 mg, 31.81%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =426.2. 광학 회전 [a]25 D (c = 0.5, MeOH): +0.4°; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 8.59 (q, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 5.36-5.00 (m, 2H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.36 (d, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.79 (d, 3H), 2.58-2.52 (m, 3H), 1.18 (t, 3H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d 6) δ -179.43.
실시예 7
단계 1: 5-브로모-3-니트로피콜린알데히드의 제조:
디옥산(300 mL) 중 5-브로모-2-메틸-3-니트로피리딘(20.00 g, 92.16 mmol, 1.00 당량)과 SeO2(51.13 g, 460.79 mmol, 5.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 110℃에서 밤새 교반하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 x 400 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 THF(3 x 300 mL)로 세정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 5-브로모-3-니트로피콜린알데히드(21 g, 미정제)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.95 (d, 1H).
단계 2: 에틸 (2Z)-3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-2-메틸프로프-2-에노에이트의 제조:
THF(250 mL) 중 NaH(4.93 g, 123.37 mmol, 1.50 당량, 60%wt)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 에틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(29.39 g, 123.37 mmol, 1.50 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 15분 동안 교반하고, 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, -78℃에서 THF(50 mL) 중 5-브로모-3-니트로피리딘-2-카르브알데히드(19.00 g, 82.25 mmol, 1.00 당량)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물에 물(600 mL)을 첨가하고, EtOAc(3 x 600 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 x 300 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (2Z)-3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-2-메틸프로프-2-에노에이트(13.20 g, 51%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =315/317. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.96 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.85 (q, 1H), 4.32 (q, 2H), 2.17 (d, 3H), 1.38 (t, 3H).
단계 3: 7-브로모-3-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
EtOH(200 ml) 중 에틸 (2Z)-3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-2-메틸프로프-2-에노에이트(7.60 g, 24.12 mmol, 1.00 당량)와 Fe(8.08 g, 144.71 mmol, 6.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 CaCl2(16.06 g, 144.71 mmol, 6.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 물(3 x 10 mL)로 세정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 7-브로모-3-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(5.00 g, 87%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =239/241. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.96 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 2.13 (d, 3H).
단계 4: 에틸 7-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조
EtOH(100 ml) 중 7-브로모-3-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(5.00 g, 20.91 mmol, 1.00 당량)과 Pd(PPh3)2Cl2(1.47 g, 2.09 mmol, 0.10 당량)의 혼합물에, NEt3(6.35 g, 62.74 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 일산화탄소 분위기(30 atm) 하 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 에틸 7-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(4.5 g, 93%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =233. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.06 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 4.38 (q, 2H), 2.18 (d, 3H), 1.35 (t, 3H).
단계 5: 7-(히드록시메틸)-3-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
THF(100 mL) 중 에틸 7-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(4.50 g, 19.38 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 LiAlH4(15.5 mL, 38.75 mmol, 2.00 당량, THF 중 2.5 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 HCl 수용액(20 ml, 1 M)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 7-(히드록시메틸)-3-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(2 g, 54%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =191.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.46 (t, 1H), 4.62 (d, 2H), 2.17-2.10 (m, 3H).
단계 6: 7-(클로로메틸)-3-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
DCM(5 mL) 중 7-(히드록시메틸)-3-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(250 mg, 1.31 mmol, 1.00 당량)과 DMF(10 mg, 0.13 mmol, 0.10 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 SOCl2(0.6 mL, 7.88 mmol, 6.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 7-(클로로메틸)-3-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(310 mg, 미정제)을 수득하였다. 미정제 생성물 혼합물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 209.0
단계 7: N-시클로프로필-5-{[(3R)-1-[(7-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(5 mL) 중 N-시클로프로필-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피리딘-2-카르복사미드(170 mg, 0.69 mmol, 1.20 당량), 7-(클로로메틸)-3-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(120 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량), DIEA(223 mg, 1.73 mmol, 3.00 당량) 및 KI(9.55 mg, 0.06 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 농축시키고 동결건조시켜 N-시클로프로필-5-{[(3R)-1-[(7-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드(125.3 mg, 51.94%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=420.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.72 (d, 2H), 2.95-2.67 (m, 4H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.13 (d, 3H), 1.87-1.77 (m, 1H), 0.72-0.58 (m, 4H).
하기 실시예는 실시예 7에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
실시예 8
단계 1: 메틸 5-{[(3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
테트라히드로푸란(10 mL) 중 tert-부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.44 mmol, 1.00 당량), 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트(373 mg, 2.44 mmol, 1.00 당량) 및 PPh3(1.34 g, 5.12 mmol, 2.10 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 THF(5 mL) 중 DBAD(1.12 g, 4.87 mmol, 2.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다.생성된 혼합물을 물(2 x 30 mL)로 세정하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 메틸 5-{[(3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(2 g, 미정제)를 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =341.1.
단계 2: tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
CH3OH(7 mL) 중 메틸 5-{[(3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(2 g, 미정제)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 물 중 CH3NH2(7 mL, 25%wt 내지 30%wt)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 잔류물을 NH4Cl 수용액(2 x 30 mL)으로 세정하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트(2 g, 미정제)를 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 340.1.
단계 3: 5-{[(3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, HCl 염의 제조:
CH2Cl2(5 mL) 중 tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트(2 g, 미정제)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 디옥산 중 HCl(8 mL, 4 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르/n-헥산(3 x 10 mL)을 이용한 분쇄로 정제하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 5-{[(3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(0.8 g, 미정제)을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 240.2.
단계 4: 5-{[(3R,4S)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
아세토니트릴(6 mL) 중 5-{[(3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(160 mg, 0.67 mmol, 1.00 당량)와 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온, HCl 염(300 mg, 미정제)의 교반된 혼합물에, 실온에서 KI(56 mg, 0.34 mmol, 0.50 당량)과 DIEA(432 mg, 3.35 mmol, 5.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 후, 잔류물을 Prep-HPLC 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 농축시키고 동결건조시켜 5-{[(3R,4S)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(36.0 mg, 12.55%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 426.05. 광학 회전 [a]25 D (c = 0.5, MeOH): -17°; 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 8.40-8.37 (dd, 2H), 7.98-7.95 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 5.51-5.33 (m, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.80-2.79 (d, 3H), 2.58-2.51 (m, 2H), 1.23-1.16 (t, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d 6) δ -195.59.
실시예 9
단계 1: 메틸 5-{[(3S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
톨루엔(10 mL) 중 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트(373 mg, 2.44 mmol, 1.00 당량), PPh3(1.28 g, 4.87 mmol, 2.00 당량) 및 tert-부틸 (3R,4R)-3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.44 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 DBAD(1.12 g, 4.87 mmol, 2.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 NaHCO3 포화 용액(1 x 20 mL)으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 메틸 5-{[(3S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(3.5 g, 미정제)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =341.2.
단계 2: tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-((6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
MeOH(30 mL) 중 메틸 5-(((3S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)옥시)피콜리네이트(3.5 g, 미정제)의 교반된 혼합물에, 실온에서 메틸아민(10 mL, 물 중 25%wt 내지 30%wt)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물에 NH4Cl 포화 용액(50 mL)을 첨가하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 x 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-((6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.2 g, 미정제)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =340.2.
단계 3: 5-(((3S,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드, HCl 염의 제조:
DCM(20 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-((6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.2 g, 미정제)의 교반된 용액에, 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(10 mL, 4 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(20 mL)을 이용한 분쇄로 정제하였다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 헥산(3 x 5 mL)으로 세정하였다. 침전된 고체를 감압 하에서 농축시켜 5-(((3S,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드, HCl 염(750 mg, 82.98%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =240.0.
단계 4: 5-(((3S,4R)-1-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드의 제조:
ACN(6 mL) 중 5-(((3S,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드, HCl 염(300 mg, 미정제)과 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(200 mg, 0.90 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 DIEA(580 mg, 4.49 mmol, 5.00 당량)과 KI(15 mg, 0.09 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응액을 실온에서 물(50 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/i-PrOH(3/1, 3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 x 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하고, 순수한 분획을 농축시킨 후 동결건조시켜 5-(((3S,4R)-1-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(49.5 mg, 10.76%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =426.1. 광학 회전 [a]25 D (c = 0.5, MeOH): +19°; 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 8.57 (q, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (dd, 2H), 5.57-5.26 (m, 1H), 5.18-5.03 (m, 1H), 3.88-3.71 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.79 (d, 3H), 2.61-2.52 (m, 2H), 1.18 (t, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d 6) δ -195.59.
실시예 10
단계 1: tert-부틸 (3R)-3-({6-[(2,2-디플루오로에틸)카르바모일]피리딘-3-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
DCM(28 mL) 중 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실산(1.00 g, 3.24 mmol, 1.00 당량), 2,2-디플루오로에탄아민(0.29 g, 3.57 mmol, 1.10 당량) 및 DIEA(2.10 g, 16.22 mmol, 5.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 T3P(6.19 g, 9.73 mmol, 3.00 당량, EA 중 50%wt)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 x 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-({6-[(2,2-디플루오로에틸)카르바모일]피리딘-3-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(310 mg, 25.74%)를 회백색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H-t-Bu]+ =316.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.97-8.84 (t, 1H), 8.39-8.27 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 6.29-5.78 (m, 1H), 3.74-3.34 (m, 8H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.40 (d, 9H).
단계 2: N-(2,2-디플루오로에틸)-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피리딘-2-카르복사미드, TFA 염의 제조:
DCM(6 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-({6-[(2,2-디플루오로에틸)카르바모일]피리딘-3-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(230 mg, 0.62 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 TFA(2 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =272.2.
단계 3: N-(2,2-디플루오로에틸)-5-{[(3R)-1-[(7-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(10 mL) 중 N-(2,2-디플루오로에틸)-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피리딘-2-카르복사미드, TFA 염(168 mg, 미정제)과 7-(클로로메틸)-3-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(142 mg, 0.68 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 KI(22 mg, 0.14 mmol, 0.20 당량)과 DIEA(440 mg, 3.40 mmol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 농축시킨 후 동결건조시켜 N-(2,2-디플루오로에틸)-5-{[(3R)-1-[(7-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드(82.1 mg, 29.75%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =444.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 6.40-5.85 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.81-3.58 (m, 4H), 2.92 (dd, 1H), 2.83-2.68 (q, 2H), 2.48-2.25 (m, 2H), 2.14 (d, 3H), 1.74-1.88 (m, 1H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d 6) δ-122.05
실시예 11
단계 1: 메틸 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일](메틸)아미노}피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
1,4-디옥산(10 mL) 중 메틸 5-브로모피리딘-2-카르복실레이트(800 mg, 3.70 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 (3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(890 mg, 4.44 mmol, 1.20 당량), Cs2CO3(2.41 g, 7.41 mmol, 2.00 당량), RuPhos Palladacycle Gen.3(310 mg, 0.37 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 x 20 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일](메틸)아미노}피리딘-2-카르복실레이트(488 mg, 39.29%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =336.25. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.30 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 4.79-4.6 (m, 1H), 3.80 (s,3H), 3.58-3.40 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.04 (d, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 2:
tert-부틸 (3R)-3-{메틸[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
MeOH(6 mL) 중 메틸 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일](메틸)아미노}피리딘-2-카르복실레이트(488 mg, 1.46 mmol, 1.00 당량)와 메틸아민 수용액(3 mL, 25%wt 내지 30%wt)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 tert-부틸 (3R)-3-{메틸[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트(450 mg, 92.48%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 335.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ8.34 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H) 3.57-3.39 (m, 3H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.87 (d, 3H), 2.78 (d. 3H), 2.05-2.02(m,2H), 1.41 (s, 9H).
단계 3: N-메틸-5-[메틸((3R)-피롤리딘-3-일)아미노]피리딘-2-카르복사미드, HCl 염의 제조:
1,4-디옥산 중 HCl(가스)(5 mL, 4 M) 중의 tert-부틸 (3R)-3-{메틸[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트(450 mg, 1.35 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 N-메틸-5-[메틸((3R)-피롤리딘-3-일)아미노]피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(300 mg, 미정제)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 235.2.
단계 4: 5-{[(3R)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일](메틸)아미노}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
ACN(6 mL) 중 N-메틸-5-[메틸((3R)-피롤리딘-3-일)아미노]피리딘-2-카르복사미드(237 mg, 1.01 mmol, 1.5 당량), 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(150 mg, 0.67 mmol, 1.00 당량), KI(20 mg, 0.12 mmol, 0.18 당량) 및 DIEA(261 mg, 2.02 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(15 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하고, 순수한 분획을 감압 하에서 농축시킨 후 동결건조시켜 5-{[(3R)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일](메틸)아미노}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(78.7 mg, 27.78%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 421.15. 광학 회전 [a]25 D (c = 0.5, MeOH): +6.6°; 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88-7.71 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.64 (d, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.77 (d, 3H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 3H), 2.43-2.13 (m, 2H), 1.92-1.60 (m, 1H), 1.18 (t, 3H).
실시예 12
단계 1: 메틸 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
DMF(10 mL) 중 NaH(139 mg, 3.47 mmol, 1.4 당량, 60%wt)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 DMF(1 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.48 mmol, 1.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 실온에서 메틸 5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(462 mg, 2.98 mmol, 1.20 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 MeOH을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(310 mg, 37.10%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =337.2. 광학 회전 [a]25 D (c = 0.5, MeOH): -23.9°; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ8.35 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (dd, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.38 (d, 9H).
단계 2: tert-부틸 (3R)-3-메틸-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
CH3OH(5 mL) 중 메틸 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(337 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량)와 CH3NH2(5 mL, 물 중 25%wt 내지 30%wt)의 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 x 30 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 (3R)-3-메틸-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트(319 mg, 95.23%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =336.2.
단계 3: N-메틸-5-{[(3R)-3-메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드, HCl 염의 제조:
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-메틸-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 0.89 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(2.5 mL, 4 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르(20 mL)를 이용한 분쇄로 정제하여 N-메틸-5-{[(3R)-3-메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(230 mg, 94.62%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =236.2.
단계 4: 5-{[(3R)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-3-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
ACN(5 mL) 중 N-메틸-5-{[(3R)-3-메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(205 mg, 0.75 mmol, 1.00 당량), 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(218 mg, 0.98 mmol, 1.30 당량), DIEA(488 mg, 3.77 mmol, 5.00 당량) 및 KI(25 mg, 0.15 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 농축시킨 후 동결건조시켜 5-{[(3R)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-3-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(140 mg, 44.03%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 422.10. 광학 회전 [a]25 D (c = 0.5, MeOH): -21.6°; 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.96 (d, 1H), 2.82-2.76 (m, 4H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 3H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).
하기 실시예들은 실시예 12에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
실시예 13
단계 1:
tert-부틸 (3R)-3-(브로모메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
DCM(20 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(3.00 g, 14.91 mmol, 1.00 당량)와 CBr4(7.41 g, 22.34 mmol, 1.50 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 DCM(5 mL) 중 PPh3(3.91 g, 14.91 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC(PE:EA=3:1, Rf=0.4)로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-(브로모메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.5 g, 63.4%)를 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.70-3.66 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.49-3.48 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 1H), 1.54 (s, 9H).
단계 2:
메틸 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]메틸}피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
DME(3 mL) 중 1,2-디메톡시에탄 디히드로클로라이드 니켈(25 mg, 0.11 mmol, 0.10 당량)과 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸피리딘-2-일)피리딘(31 mg, 0.11 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. tert-부틸 (3R)-3-(브로모메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 1.14 mmol, 1.00 당량), 메틸 5-브로모피리딘-2-카르복실레이트(245 mg, 1.14 mmol, 1.00 당량), 트리스(트리메틸실릴)실란(282 mg, 1.14 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3(740 mg, 2.27 mmol, 2.00 당량) 및 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtpby)PF6(38 mg, 0.03 mmol, 0.03 당량)의 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 상기 니켈 혼합물을 첨가하였다. 반응액을 2일 동안 교반하고, 청색 LED(30 와트)로 조사하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응액을 물(20 mL)에 부었다. 수성층을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]메틸}피리딘-2-카르복실레이트(200 mg, 54.9%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 321.1. 광학 회전 [a]25 D (c = 0.5, MeOH): +17.6°; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ8.59 (dd, 1H), 8.07-7.95 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.88-1.53 (m, 1H), 1.63-1.47 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
단계 3:
tert-부틸 (3R)-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
MeOH(2 mL) 중 메틸 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]메틸}피리딘-2-카르복실레이트(190 mg, 0.66 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 메틸아민(2 mL, 물 중 25%wt 내지 30%wt)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 (3R)-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트(190 mg, 미정제)를 수득하였다.
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 320.3.
단계 4:
N-메틸-5-[(3R)-피롤리딘-3-일메틸]피리딘-2-카르복사미드, HCl 염의 제조:
1,4-디옥산 중 HCl(가스)(4 M, 2 mL) 중의 tert-부틸 (3R)-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트(190 mg, 미정제)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 N-메틸-5-[(3R)-피롤리딘-3-일메틸]피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(190 mg, 미정제)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 220.1
단계 5:
5-{[(3R)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일]메틸}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
ACN(5 mL) 중 N-메틸-5-[(3R)-피롤리딘-3-일메틸]피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(150 mg, 미정제), 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(150 mg, 0.68 mmol, 1.00 당량), DIEA(436 mg, 3.38 mmol, 5.00 당량) 및 KI(22 mg, 0.14 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응액을 물(30 mL)에 부었다. 수성층을 EtOAc(4 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(200 mg)을 Prep-HPLC로 정제하고, 순수한 분획을 농축시킨 후 동결건조시켜 5-{[(3R)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일]메틸}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(62.6 mg, 22.9%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 406.10. 광학 회전 [a]25 D (c = 0.5, MeOH): +18.4°; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.69-8.66 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 3.74-3.58 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 5H), 2.62-2.52 (m, 4H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.51-1.38 (m, 1H), 1.18 (t, 3H).
실시예 14
단계 1: 메틸 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
톨루엔(20 mL) 중 메틸 5-브로모피리딘-2-카르복실레이트(2.00 g, 9.25 mmol, 1.00 당량)와 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트(1.75 g, 10.18 mmol, 1.10 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 XantPhos(1.07 g, 1.85 mmol, 0.20 당량), Pd2(dba)3(0.84 g, 0.90 mmol, 0.10 당량) 및 Cs2CO3(9.05 g, 27.77 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 x 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 메틸 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트(1.00 g, 31.98%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =308.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.00 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.30-4.23 (m, 3H), 3.79 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 2:
tert-부틸 3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
MeOH(5 mL) 중 메틸 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 1.62 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 메틸아민(5 mL, 물 중 25%wt 내지 30%wt)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하였다. tert-부틸 3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}아제티딘-1-카르복실레이트(500 mg, 94.30%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =307.1.
단계 3: 5-(아제티딘-3-일아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, HCl 염의 제조:
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 실온에서 tert-부틸 3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}아제티딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.63 mmol, 1.00 당량)와 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 5-(아제티딘-3-일아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(400 mg, 미정제)을 수득하였다. 생성된 미정제 혼합물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =207.2.
단계 4: 5-({1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]아제티딘-3-일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
ACN(5 mL) 중 5-(아제티딘-3-일아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(200 mg, 미정제)과 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(120 mg, 0.53 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 DIEA(348 mg, 2.69 mmol, 5.00 당량)과 KI(9 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하고, 순수한 분획을 감압 하에서 농축시키고 동결건조시켜 5-({1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]아제티딘-3-일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(65.6 mg, 30.30%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=393.2. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.36 (d,1H), 8.30 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.78-7.69 (t, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.00-6.87 (m, 2H), 4.11 (q, 1H), 3.75-3.64 (m, 4H), 2.95 (t, 2H), 2.76 (d, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 1.18 (t, 3H).
실시예 15
단계 1: 메틸 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
DMF(40 mL) 중 NaH(1.08 g, 27.08 mmol, 1.40 당량, 60%wt)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 DMF(5 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(4.71 g, 25.14 mmol, 1.30 당량)를 적가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물에, 실온에서 DMF(5 mL) 중 메틸 5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(3.00 g, 19.34 mmol, 1.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 0℃에서 MeOH(20 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA(100 mL)로 희석하고, 물(3 x 30 mL)로 세정하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(1.1 g, 17.64%)를 백색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =323.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.10-4.02 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-메틸-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
MeOH(5 mL) 중 메틸 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 1.55 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 CH3NH2(5 mL, 물 중 25.0%wt 내지 30.0%wt)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 tert-부틸 3-메틸-3-((6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트(508 mg, 미정제)를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =322.2.
단계 3: N-메틸-5-[(3-메틸아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-카르복사미드, TFA 염의 제조:
DCM(6 mL) 중 tert-부틸 3-메틸-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트(468 mg, 1.46 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 TFA(2 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 N-메틸-5-[(3-메틸아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-카르복사미드, TFA 염(396 mg, 미정제)을 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =222.2.
단계 4: 5-({1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-3-메틸아제티딘-3-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(5 mL) 중 N-메틸-5-[(3-메틸아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-카르복사미드, TFA 염(250 mg, 미정제)과 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(201 mg, 0.90 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 DIEA(467 mg, 3.62 mmol, 4.00 당량)과 KI(30 mg, 0.18 mmol, 0.20 당량)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2/MeOH(10:1)(150 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(300 mg)을 Prep-HPLC로 정제하고, 순수한 분획을 농축시킨 후 동결건조시켜 5-({1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-3-메틸아제티딘-3-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(90.8 mg, 24.65%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =408.15. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.85 (s, 1H), 8.54 (q, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.29-3.32 (m, 2H), 2.79 (d, 3H), 2.56-2.50 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.18-1.12 (t, 3H).
실시예 16
단계 1: 메틸 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
THF(100 ml) 중 DEAD(5.69 g, 32.65 mmol, 5.00 당량)와 PPh3(10.90 g, 39.18 mmol, 6.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(100 ml) 중 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트(1.00 g, 6.53 mmol, 1.00 당량)와 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(1.70 g, 9.79 mmol, 1.50 당량)에, 질소 분위기 하 0℃에서 상기 혼합물을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(4.5 g, 미정제, TPPO 함유)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =309.1.
단계 2: tert-부틸 3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
MeOH(20 mL) 중 메틸 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(3.50 g, 미정제, TPPO 함유)와 CH3NH2(20 mL, 물 중 25%wt 내지 30%wt)의 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물에 NH4Cl 포화 용액(100 mL)을 첨가하고, DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 x 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. tert-부틸 3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트(3.3 g, 미정제, TPPO 함유)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =308.1
단계 3: 5-(아제티딘-3-일옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, HCl 염의 제조:
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트(3.30 g, 미정제, TPPO 함유)의 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(10 mL, 디옥산 중 4 M)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(3 X 20 mL)를 이용한 분쇄로 정제하였다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 감압 하에서 농축시켰다. 5-(아제티딘-3-일옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(600 mg, 미정제)을 수득하였다.
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =208.2.
단계 4: 5-({1-[(7-시클로프로필-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]아제티딘-3-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
ACN(10 mL) 중 7-(클로로메틸)-3-시클로프로필-1H-1,5-나프티리딘-2-온(200 mg, 0.85 mmol, 1.00 당량), 5-(아제티딘-3-일옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(249 mg, 미정제), DIEA(550 mg, 4.26 mmol, 5.00 당량) 및 KI(28 mg, 0.17 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 50℃에서 MeOH(5 mL)을 이용한 분쇄로 정제하였다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, MeOH(2 x 1 mL)로 세정하였다. 순수한 분획을 농축시키고 동결건조시켜 5-({1-[(7-시클로프로필-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]아제티딘-3-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(35.9 mg, 10.24%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =406.25. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 8.56 (q, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (q, 2H), 5.01 (p, 1H), 3.79-3.75 (m, 4H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.78 (d, 3H), 2.16-2.10 (m, 1H), 0.98-0.95 (m, 2H), 0.88-0.77 (m, 2H).
하기 실시예는 실시예 16에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
실시예 17
단계 1: 메틸 5-{[(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
THF(15 mL) 중 tert-부틸 (2R,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(300 mg, 1.60 mmol, 1.00 당량), 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트(245 mg, 1.60 mmol, 1.00 당량) 및 PPh3(882 mg, 3.36 mmol, 2.10 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 THF(5 mL) 중 DBAD(738 mg, 3.20 mmol, 2.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 잔류물을 H2O(2 x 30 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 메틸 5-{[(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(1.5 g, 미정제)를 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 323.1.
단계 2: tert-부틸 (2R,3S)-2-메틸-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
CH3CN(7 mL) 중 메틸 5-{[(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(1.5 g, 미정제)와 CH3NH2(7 mL, 물 중 25%wt 내지 30%wt)의 용액을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 잔류물을 NH4Cl 수용액(2 x 30 mL)으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 tert-부틸 (2R,3S)-2-메틸-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 미정제)를 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 322.1.
단계 3: N-메틸-5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드, TFA 염의 제조:
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 (2R,3S)-2-메틸-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 미정제)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 TFA(7 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르/n-헥산(3 x 10 mL)을 이용한 분쇄로 정제하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 N-메틸-5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드, TFA 염(0.6 g, 미정제)을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 222.2.
단계 4: 5-{[(2R,3S)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
CH3CN(10 mL) 중 N-메틸-5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드, TFA 염(300 mg, 1.36 mmol, 1.00 당량)과 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(332 mg, 1.49 mmol, 1.10 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 KI(45 mg, 0.27 mmol, 0.20 당량)과 DIEA(700 mg, 5.42 mmol, 4.00 당량)을 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 순수한 분획을 진공 하에서 농축시킨 후 동결건조시켜 5-{[(2R,3S)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(56.8 mg, 10.22%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 408.2. 광학 회전 [a]25 D (c = 0.5, MeOH): -4.8°; 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.58-8.57 (q, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 4H), 2.58-2.51 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 6H).
하기 실시예들은 실시예 17에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
실시예 18
단계 1: 메틸 5-{[(2S,3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
톨루엔(10 mL) 중 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트(0.35 g, 2.28 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 (2S,3S)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(0.43 g, 2.28 mmol, 1.00 당량) 및 PPh3(1.20 g, 4.57 mmol, 2.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 톨루엔(5 mL) 중 DBAD(1.05 g, 4.57 mmol, 2.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 감압 하에서 농축시켜 메틸 5-{[(2S,3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(2.00 g, 미정제)를 수득하였다. 미정제 생성물을 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] + =323.1.
단계 2:
tert-부틸 (2S,3R)-2-메틸-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
MeOH(2 mL) 중 메틸 5-{[(2S,3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(1.00 g, 미정제)와 메틸아민(2 mL, 물 중 25%wt 내지 30%wt)의 용액을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 (2S,3R)-2-메틸-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 미정제)를 갈색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] + =322.1.
단계 3: N-메틸-5-{[(2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드, HCl 염의 제조:
1,4-디옥산 중 HCl(가스)(4 mL, 4 M) 중의 tert-부틸 (2S,3R)-2-메틸-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 미정제)의 용액을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. EtOAc를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, PE(3 x 10 mL)으로 세정하여 N-메틸-5-{[(2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(200 mg, 67.95%, 3단계)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] + =222.2.
단계 4: 5-{[(2S,3R)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(10 mL) 중 N-메틸-5-{[(2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(200 mg, 0.90 mmol, 1.10 당량)과 DIEA(531 mg, 4.11 mmol, 5.00 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 KI(27 mg, 0.16 mmol, 0.20 당량)과 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(157 mg, 0.82 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 농축시킨 후 동결건조시켜 5-{[(2S,3R)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(73.6 mg, 25.36%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=408.2. 광학 회전 [a]25 D (c = 0.5, MeOH): +8°; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23(d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.62 (q, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.82 (t, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 4H), 2.55-2.52 (m, 2H), 1.27-1.08 (m, 6H).
실시예 19
단계 1:
메틸 5-{[(2R,3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
THF(5 mL) 중 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트(245 mg, 1.60 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 (2R,3S)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(300 mg, 1.60 mmol, 1.00 당량) 및 Ph3P(840 mg, 3.20 mmol, 2.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 THF(2 mL) 중 DBAD(738 mg, 3.20 mmol, 2.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 감압 하에서 농축시켜 메틸 5-{[(2R,3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(1.6 g, Ph3PO 함유)를 회색 오일로 수득하였다. 생성된 혼합물을 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] + =323.2.
단계 2:
tert-부틸 (2R,3R)-2-메틸-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
MeOH(4 mL) 중 메틸 5-{[(2R,3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(1.60 g, 4.96 mmol, 1.00 당량)와 메틸아민(4 mL, 물 중 25%wt 내지 30%wt)의 용액을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 (2R,3R)-2-메틸-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트(1.53 g, Ph3PO 함유)를 회색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] + =322.2
단계 3: N-메틸-5-{[(2R,3R)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드, TFA 염의 제조:
DCM(3 mL) 중 tert-부틸 (2R,3R)-2-메틸-3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트(1.53 g, Ph3PO 함유)와 TFA(3 ml)의 용액을 질소 분위기 하 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 에테르(3 x 10 mL)로 세정하여 N-메틸-5-{[(2R,3R)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드, TFA 염(810 mg, Ph3PO 함유)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =222.1.
단계 4: 5-{[(2R,3R)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(5 mL) 중 N-메틸-5-{[(2R,3R)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드(546 mg, 2.47 mmol, 1.10 당량)와 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(500 mg, 2.24 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 KI(74 mg, 0.45 mmol, 0.20 당량)과 DIEA(1.45 g, 11.22 mmol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-{[(2R,3R)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(26.2 mg, 2.86%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=408.20. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.76 (q, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.37-3.35 (m, 2H),2.79 (d, 3H), 2.60-2.51 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 1.04 (d, 3H).
실시예 20
단계 1: 메틸 5-(((2S,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)피콜리네이트의 제조:
메틸벤젠(10 mL) 중 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트(400 mg, 2.61 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 (2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(489 mg, 2.61 mmol, 1.00 당량) 및 PPh3(1.40 g, 5.22 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 DBAD(1.20 g, 5.22 mmol, 2.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 x 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물(3.6 g, 미정제)을 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =323.1.
단계 2: tert-부틸 (2S,3S)-2-메틸-3-((6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
MeOH(10 mL) 중 메틸 5-(((2S,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)피콜리네이트(3.6 g, 미정제)의 교반된 용액에, 실온에서 CH3NH2(10 mL, 물 중 25%wt 내지 30%wt)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 NH4Cl 포화 용액(100 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 x 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물(3.5 g, 미정제)을 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =322.2
단계 3: N-메틸-5-(((2S,3S)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)피콜린아미드, HCl 염의 제조:
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 (2S,3S)-2-메틸-3-((6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트(3.5 g, 미정제)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(10 mL, 4 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(20 mL)를 이용한 분쇄로 정제하여 미정제 생성물(1.6 g, 미정제)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =222.0
단계 4: 5-(((2S,3S)-1-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드의 제조:
MeCN(10 mL) 중 N-메틸-5-(((2S,3S)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)피콜린아미드(298 mg, 수율 100%로 가정, 1.35 mmol, 2.00 당량)와 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(150 mg, 0.67 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 KI(22 mg, 0.14 mmol, 0.20 당량)과 DIEA(435 mg, 3.37 mmol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 x 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 농축시키고 동결건조시켜 5-(((2S,3S)-1-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(29.1 mg, 10.60%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =408.2. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.34(s, 2H), 2.79 (d, 3H), 2.56 (d, 2H), 1.18 (t, 3H), 1.04 (d, 3H).
실시예 21
단계 1: 메틸 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
톨루엔(80 mL) 중 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트(5.00 g, 32.65 mmol, 1.00 당량), PPh3(17.13 g, 65.30 mmol, 2.00 당량) 및 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(5.66 g, 32.65 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 톨루엔(40 mL) 중 DBAD(15.04 g, 65.30 mmol, 2.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(400 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 x 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 메틸 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(45 g, 미정제)를 회색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 309.1
단계 2: 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실산의 제조:
THF(40 mL)과 H2O(10 mL) 중 메틸 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(9.00 g, 8.76 mmol, 1.00 당량, 수율 30%로 가정)와 LiOH(0.84 g, 35.03 mmol, 4.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 물(200 mL)에 붓고, EtOAc(1 x 200 mL)로 추출하였다. HCl 수용액을 이용하여 수성층을 pH 4 내지 6까지 산성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 x 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다.생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실산(2.3 g, 89.25%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 295.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.92 (s, 1H), 8.33 (dd,1H), 8.02 (dd,1H), 7.38 (dd,1H), 5.20-5.17 (m,1H), 4.41-4.28 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 3-{[6-(시클로프로필카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
DCM(15 mL) 중 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실산(500 mg, 1.70 mmol, 1.00 당량)과 DIEA(1.10 g, 8.50 mmol, 5.00 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 아미노시클로프로판(107 mg, 1.87 mmol, 1.10 당량)과 T3P(4.32 g, 6.80 mmol, 4.00 당량, EA 중 50%wt)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 물(150 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 x 80 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 3-{[6-(시클로프로필카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트(780 mg, 미정제)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 334.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.55 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 4.34 (dd, 2H), 3.84 (dd, 2H), 2.94-2.82 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.78-0.61 (m, 4H).
단계 4: 5-(아제티딘-3-일옥시)-N-시클로프로필피리딘-2-카르복사미드, TFA 염의 제조:
DCM(20 mL) 중 tert-부틸 3-{[6-(시클로프로필카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트(700 mg, 2.10 mmol, 1.00 당량)와 TFA(7.20 g, 63.00 mmol, 30.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 5-(아제티딘-3-일옥시)-N-시클로프로필피리딘-2-카르복사미드, TFA 염(1.2 g, 미정제)을 갈색 미정제 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 234.2
단계 5: N-시클로프로필-5-({1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]아제티딘-3-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(2 mL) 중 5-(아제티딘-3-일옥시)-N-시클로프로필피리딘-2-카르복사미드, TFA 염(300 mg, 미정제)과 DIEA(871 mg, 6.74 mmol, 10.00 당량)의 용액에, 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(150 mg, 0.67 mmol, 1.00 당량)과 KI(22 mg, 0.14 mmol, 0.20 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 x 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 농축시킨 후 동결건조시켜 N-시클로프로필-5-({1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]아제티딘-3-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드(96.2 mg, 33.50%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 420.3. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (d, 1H),7.41 (dd, 1H), 5.02 (p, 1H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.87 (td, 1H), 2.57-2.52 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 0.68-0.65 (m, 4H).
하기 실시예들은 실시예 21에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
실시예 22
단계 1: tert-부틸 3-(4-시아노페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
DMF(20 mL) 중 4-플루오로벤조니트릴(1.00 g, 8.26 mmol, 1.00 당량)과 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(2.15 g, 12.39 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 K2CO3(3.42 g, 24.77 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응액을 실온에서 물(80 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 x 10 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 3-(4-시아노페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트(170 mg, 7.51%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M-tBu+ACN]+= 260.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.84-7.75 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 5.17-5.05 (m, 1H), 4.49-4.24 (m, 2H), 3.86-3.76 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 2: 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조니트릴, TFA 염의 제조:
DCM(3 mL) 중 tert-부틸 3-(4-시아노페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트(160 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 TFA(1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조니트릴, TFA 염(232 mg, 미정제)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 175.0
단계 3:
4-({1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조니트릴의 제조:
MeCN(5 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조니트릴(221 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량, 46%wt)과 DIEA(377 mg, 2.92 mmol, 5.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(130 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량)과 KI(4 mg, 0.02 mmol, 0.04 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(60 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 x 10 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(200 mg)을 Prep-HPLC로 정제하고, 순수한 분획을 감압 하에서 농축시킨 후 동결건조시켜 4-({1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조니트릴(86.7 mg, 41.24%, 2단계)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 361.10. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.82-7.66 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 5.01-4.90 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 4H), 3.21-3.04 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 1.18 (t, 3H).
하기 실시예들은 실시예 22에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
실시예 43
단계 1: tert-부틸 (2R,3S)-3-((6-시아노피리딘-3-일)옥시)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
THF(30 mL) 중 NaH(1.49 g, 37.37 mmol, 1.20 당량, 오일 중 60%)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 THF(30 mL) 중 tert-부틸 (2R,3S)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(6.99 g, 37.35 mmol, 1.20 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 0℃에서 THF(30 mL) 중 5-플루오로피리딘-2-카르보니트릴(3.8 g, 31.12 mmol, 1.00 당량)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 물(10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R,3S)-3-((6-시아노피리딘-3-일)옥시)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(6.24 g, 65.0%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H-tBu]+ =234.1.
단계 2: 5-(((2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)피콜린산의 제조:
물(40 mL) 중 tert-부틸 (2R,3S)-3-[(6-시아노피리딘-3-일)옥시]-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(6.6 g, 22.81 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 NaOH(20 mL, 물 중 2 N)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물에, 0℃에서 THF(40 mL)과 Boc2O(9.96 g, 45.62 mmol, 2.00 당량)를 10분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 6시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 시트르산을 이용하여 혼합물을 pH 3 내지 4까지 산성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(((2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)피콜린산(6.2 g, 88.2%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =309.2. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 4.82-4.65 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 2H), 3.72-3.56 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 (2R,3S)-3-{[6-(시클로프로필카르바모일)피리딘-3-일]옥시}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
DCM(5 mL) 중 5-{[(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실산(600 mg, 1.95 mmol, 1.00 당량), HATU(1.11 g, 2.92 mmol, 1.50 당량) 및 DIEA(503 mg, 3.89 mmol, 2.00 당량)의 교반된 용액에, 0℃에서 아미노시클로프로판(133 mg, 2.33 mmol, 1.20 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물(3 x 20 mL)로 세정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R,3S)-3-{[6-(시클로프로필카르바모일)피리딘-3-일]옥시}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(600 mg, 88.7%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 348.1
단계 4: N-시클로프로필-5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드, HCl 염의 제조:
DCM(3 mL) 중 tert-부틸 (2R,3S)-3-{[6-(시클로프로필카르바모일)피리딘-3-일]옥시}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.44 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(5 mL, 4 mol/L)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O(2 X 10 mL)를 이용한 분쇄로 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 N-시클로프로필-5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(400 mg, 미정제)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 248.2.
단계 5: N-시클로프로필-5-{[(2R,3S)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드의 제조:
CH3CN(8 mL) 중 N-시클로프로필-5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(200 mg, 미정제)과 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(150 mg, 0.67 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 KI(56 mg, 0.34 mmol, 0.5 당량)과 DIEA(697 mg, 5.39 mmol, 8 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 후, 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 진공 하에서 농축시켜 N-시클로프로필-5-{[(2R,3S)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드(109.3 mg, 37.3%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M-H]+ = 434.25, 광학 회전 [a]25 D (c = 0.25, DCM/MeOH=10/1): -12°; 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.54-8.52 (d, 1H), 8.39-8.38 (d, 1H), 8.22-8.21 (d, 1H), 7.96-7.93 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59-7.58 (d, 1H), 7.45-7.42 (dd, 1H), 4.64-4.58 (q, 1H), 3.94-3.90 (d, 1H), 3.83-3.79 (t, 1H), 3.66-3.62 (d, 1H), 3.39-3.34 (q, 1H), 2.91-2.76 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 6H), 0.71-0.60 (m, 4H).
실시예 44
단계 1: 메틸 5-(((2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)피콜리네이트, HCl 염의 제조:
MeOH(10 mL) 중 tert-부틸 3-{[6-(디히드록시메틸)피페리딘-3-일]옥시}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(600 mg, 1.90 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 SOCl2(1.13 g, 9.48 mmol, 5.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =223.2.
단계 2: 메틸 5-(((2R,3S)-1-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)피콜리네이트의 제조:
CH3CN(5 mL) 중 메틸 5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(380 mg, 1.71 mmol, 1.00 당량), KI(28 mg, 0.17 mmol, 0.10 당량) 및 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(456 mg, 2.05 mmol, 1.20 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 DIEA(884 mg, 6.84 mmol, 4.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(40 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-{[(2R,3S)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(400 mg, 57.3%)를 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=409.2
단계 3: 5-(((2R,3S)-1-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)피콜린산의 제조:
MeOH(3 mL) 중 메틸 5-{[(2R,3S)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(300 mg, 0.73 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 NaOH(수용액, 3 mL, H2O 중 2 N)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 수성층을 CH2Cl2(2 x 30 mL)으로 추출하였다. HCl 수용액을 이용하여 혼합물을 pH 6 내지 7까지 산성으로 만들었다. 수성층을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(40 mL)을 이용한 분쇄로 정제하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(1 x 20 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=395.2.
단계 4: 5-(((2R,3S)-1-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)-N-(옥세탄-3-일)피콜린아미드의 제조:
DMF(5 mL) 중 5-{[(2R,3S)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실산(200 mg, 0.51 mmol, 1.00 당량), DIEA(262 mg, 2.03 mmol, 4.00 당량) 및 옥세탄-3-아민(45 mg, 0.61 mmol, 1.20 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 HATU(289 mg, 0.76 mmol, 1.50 당량)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(1 x 30 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(130 mg)을 Prep-HPLC로 정제하여 5-(((2R,3S)-1-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)-N-(옥세탄-3-일)피콜린아미드(15.6 mg, 6.6%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=450.2. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 5.01 (q, 1H), 4.75-4.61 (m, 5H), 3.93 (d, 1H), 3.82 (t, 1H), 3.65 (d, 1H), 2.80 (t, 1H), 2.57 (d, 2H), 1.24-1.14 (m, 6H).
실시예 54와 실시예 55
단계 1: 7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실산의 제조:
MeOH(15 mL) 및 H2O(3 mL) 중 메틸 7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(1.15 g, 4.95 mmol, 1.00 당량)의 용액에, 실온에서 NaOH(0.59 g, 14.86 mmol, 3.00 당량)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 6 N HCl 수용액을 이용하여 잔류물을 pH 4까지 산성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 감압 하에서 농축시켜 7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실산(800.0 mg, 미정제)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 218.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.43 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 2.62-2.54 (m, 2H), 1.20 (t, 3H).
단계 2: 7-에틸-N-메톡시-N-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드의 제조:
DMF(8 mL) 중 7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실산(800 mg, 미정제) 및 N,O-디메틸히드록실아민(336 mg, 5.50 mmol, 1.50 당량)의 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 EDCI(2.10 g, 11.00 mmol, 3.00 당량)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 x 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-에틸-N-메톡시-N-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드(540 mg, 45.44%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 262.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.02 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.31(s, 3H), 2.57 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
단계 3: 7-아세틸-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
THF(5 mL) 중 7-에틸-N-메톡시-N-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드(540 mg, 2.07 mmol, 1.00 당량)의 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 CH3MgBr(1.4 mL, 4.13 mmol, 2.00 당량, THF 중 3 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 물을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물(15 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 x 60 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-아세틸-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(397 mg, 88.83%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 217.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.06 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.58 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
단계 4: 5-{[(2R,3S)-1-[1-(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
DCM(5 mL) 중 7-아세틸-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(400 mg, 1.85 mmol, 1.00 당량)과 N-메틸-5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드(614 mg, 2.78 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 혼합물에, 테트라키스(프로판-2-일옥시)티타늄(1.58 g, 5.55 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 잔류물을 EtOH(10 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물에, NaBH3CN(233 mg, 3.70 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물(20 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2/MeOH=1:1(3 x 40 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(350 mg)을 Prep-HPLC로 정제하여 5-{[(2R,3S)-1-[1-(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(160 mg, 20.52%)를 수득하였다.
단계 5: 5-{[(2R,3S)-1-[(1R*)-1-(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드와 5-{[(2R,3S)-1-[(1R*)-1-(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
라세미체 5-{[(2R,3S)-1-[1-(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(160 mg)를 Prep-Chiral-HPLC로 분리하여 5-{[(2R,3S)-1-[(1R*)-1-(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(66.6 mg, ee=100%)와 5-{[(2R,3S)-1-[(1R*)-1-(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(48.6 mg, ee=100%)를 수득하였다.
실시예 54: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 422.15. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.81 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.72-3.40 (m, 4H), 2.77 (d, 3H), 2.56 (m, 2H), 1.43 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.17 (t, 3H).
실시예 55: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 422.15. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.89 (s, 1H), 8.58 (q, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 4.55 (q, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.25 (t, 1H), 2.92-2.73 (m, 4H), 2.60-2.52 (m, 2H), 1.19 (q, 6H), 0.70 (d, 3H).
하기 실시예들은 실시예 54 및 실시예 55에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
실시예 63
단계 1: tert-부틸 (2R,3R)-2-메틸-3-{[4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
DCM(20 mL) 중 tert-부틸 (2R,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 5.34 mmol, 1.00 당량), Et3N(1.62 g, 16.02 mmol, 3.00 당량) 및 DMAP(0.03 g, 0.26 mmol, 0.05 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 DCM(10 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(1.44 g, 5.87 mmol, 1.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC(PE/EA=2/1, KMnO4)로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R,3R)-2-메틸-3-{[4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트(1.7 g, 76.4%)를 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.08-8.04 (m, 2H), 7.88-7.85 (m, 2H), 5.13-5.12 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.36 (d, 3H).
단계 2: tert-부틸 (2R,3S)-3-[5-(메톡시카르보닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
DMF(20 mL) 중 tert-부틸 (2R,3R)-2-메틸-3-{[4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.52 mmol, 1.00 당량)와 메틸 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실레이트(445 mg, 2.52 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 Cs2CO3(1.65 g, 5.05 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 H2O(3 x 100 mL)로 세정하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R,3S)-3-[5-(메톡시카르보닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(460 mg, 52.2%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 346.1
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 (2R,3S)-2-메틸-3-[5-(메틸카르바모일)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
tert-부틸 (2R,3S)-3-[5-(메톡시카르보닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(460 mg, 1.39 mmol, 1.00 당량)와 ACN(3 mL)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 물 중 CH3NH2(3 mL, 30%wt)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(50 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 x 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R,3S)-2-메틸-3-[5-(메틸카르바모일)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트(450 mg, 93.2%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 345.2. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.66-8.64 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.53-4.51(m, 1H), 4.27 (t, 1H), 4.14 (dd, 1H), 2.84 (d, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 4: N-메틸-1-[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드 히드로클로라이드의 제조:
tert-부틸 (2R,3S)-2-메틸-3-[5-(메틸카르바모일)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트(450 mg, 1.30 mmol, 1.00 당량)와 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(5 mL, 디옥산 중 4 M/L)의 교반된 혼합물에, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산/Et2O=1:1(50 mL)를 이용한 분쇄로 정제하였다. 미정제 생성물 N-메틸-1-[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드 히드로클로라이드(320 mg)를 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 245.1
단계 5: 1-[(2R,3S)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]-N-메틸피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드의 제조:
ACN(5 mL) 중 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(200 mg, 0.89 mmol, 1.00 당량), N-메틸-1-[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드 히드로클로라이드(241 mg, 수율 100%로 가정, 0.98 mmol, 1.10 당량) 및 KI(29 mg, 0.18 mmol, 0.20 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 DIEA(580 mg, 4.49 mmol, 5.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 DMSO(3 mL)에 용해시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 이어서, 순수한 분획을 진공 하에서 농축시킨 후 동결건조시켜 1-[(2R,3S)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]-N-메틸피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드(126.2 mg, 32.2%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 431.15. 광학 회전 [a]25 D (c = 0.5, MeOH): -26.4°; 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.84 (d, 3H), 2.56-2.51 (m, 2H), 1.2-1.16 (m, 6H).
하기 실시예들은 실시예 63에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
실시예 66
단계 1: 메틸 5-{[(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
PhMe(20 mL) 중 메틸 3-플루오로-5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 2.92 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 (2R,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(547 mg, 2.92 mmol, 1.00 당량) 및 PPh3(1.53 g, 5.84 mmol, 2.00 당량)의 용액을 0℃에서 PhCH3(5 mL) 중 DBAD(1.35 g, 5.84 mmol, 2.00 당량)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 x 40 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 메틸 5-{[(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(4.2 g, 미정제)를 검은색 오일로 수득하였다. 생성된 미정제 혼합물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 341.05.
단계 2: 5-{[(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-3-플루오로피리딘-2-카르복실산의 제조:
THF(14 mL) 중 메틸 5-{[(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(4.00 g, 미정제)의 용액을 0℃에서 H2O(7 mL) 중 NaOH(0.94 g, 23.50 mmol, 2.00 당량)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(40 ml)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 70 mL)로 추출하였다. HCl 수용액(1 mol/L)을 이용하여 수성층을 pH 4까지 산성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 70 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 x 60 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 5-{[(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-3-플루오로피리딘-2-카르복실산(900 mg, 2단계에 걸친 수율 94.2%)을 수득하였다.
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =327.1.
단계 3: tert-부틸 (2R,3S)-3-{[6-(시클로프로필카르바모일)-5-플루오로피리딘-3-일]옥시}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
DMF(10 mL) 중 5-{[(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-3-플루오로피리딘-2-카르복실산(600 mg, 1.83 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 HATU(1.05 g, 2.75 mmol, 1.50 당량)으로 10분 동안 처리한 후, 실온에서 아미노시클로프로판(524 mg, 9.19 mmol, 5.00 당량)과 DIEA(950. mg, 7.35 mmol, 4.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 x 80 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R,3S)-3-{[6-(시클로프로필카르바모일)-5-플루오로피리딘-3-일]옥시}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(600 mg, 89.3%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =366.10. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): δ 8.48 (d,1H), 8.12 (dd,1H), 7.40 (dd,1H), 4.83- 4.78 (m,1H), 4.31-4.22 (m, 2H), 3.64 (dd,1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.43 (d, 3H), 0.71- 0.65 (m, 2H), 0.62-0.57 (m, 2H).
단계 4:
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드히드로클로라이드의 제조:
EA(20 mL) 중 tert-부틸 (2R,3S)-3-{[6-(시클로프로필카르바모일)-5-플루오로피리딘-3-일]옥시}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(600 mg, 1.64 mmol, 1.00 당량)의 용액을 0℃에서 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(10 mL, 4 M)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. N-시클로프로필-3-플루오로-5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드 히드로클로라이드(600 mg, 미정제)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =266.05.
단계 5:
N-시클로프로필-5-{[(2R,3S)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-3-플루오로피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(10 mL) 중 N-시클로프로필-3-플루오로-5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드 히드로클로라이드(285 mg, 수율 100%로 가정, 1.07 mmol, 1.20 당량)와 DIEA(464 mg, 3.59 mmol, 4.00 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(200 mg, 0.89 mmol, 1.00 당량)과 KI(29.82 mg, 0.18 mmol, 0.20 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 x 30 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. N-시클로프로필-5-{[(2R,3S)-1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-3-플루오로피리딘-2-카르복사미드(112.9 mg, 27.8%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =452.20. 광학 회전 [a]25 D (c = 0.1, MeOH): -6.0°; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6): δ 11.86 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 4.64 (q, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.82 (t, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.38 (t, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 1.28 (m, 6H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.61-0.56 (m, 2H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d 6) δ -118.55.
실시예 75
단계 1: 7-브로모-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
AcOH(60 mL) 중 5-아미노피리딘-2-올(5.00 g, 45.41 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 2,2,3-트리브로모프로판알(13.38 g, 45.40 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물(200 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 x 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-1H-1,5-나프티리딘-2-온(2.50 g, 24.4%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=225.00/227.00. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 9.8 ㎐, 1H).
단계 2: 7-브로모-3-(디플루오로메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
MeCN(20 mL)과 H2O(6 mL) 중 7-브로모-1H-1,5-나프티리딘-2-온(2.30 g, 10.22 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 소듐 디플루오로메탄설피네이트(3.53 g, 20.44 mmol, 2.00 당량, 80%wt)와 포타슘 퍼옥시디설페이트(11.05 g, 40.88 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM/MeOH(10:1)(3 x 100 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-3-(디플루오로메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(490 mg, 17.4%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=275.00/277.00. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.17-6.76 (m, 1H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d 6) δ-119.76.
단계 3: 3-(디플루오로메틸)-7-(히드록시메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
1,4-디옥산(30 mL) 중 7-브로모-3-(디플루오로메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(2.20 g, 7.99 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 (트리부틸스타닐)메탄올(2.83 g, 8.79 mmol, 1.10 당량)과 2세대 XPhos 전촉매(314 mg, 0.40 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(디플루오로메틸)-7-(히드록시메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(650 mg, 35.9%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=227.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.36 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.18-6.78 (m, 1H), 5.57 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.67 (d, J = 5.6 ㎐, 2H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d 6) δ -119.24.
단계 4: 7-(클로로메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
DCM(5 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-7-(히드록시메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(290 mg, 1.28 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 DMF(9 mg, 0.12 mmol, 0.10 당량)와 SOCl2(0.93 mL, 12.82 mmol, 10.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 7-(클로로메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(310 mg, 미정제)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=245.1.
단계 5: N-시클로프로필-5-{[(2R,3S)-1-{[7-(디플루오로메틸)-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일]메틸}-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드의 제조:
ACN(5 mL) 중 7-(클로로메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(110 mg, 0.45 mmol, 1.00 당량), N-시클로프로필-5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드(144 mg, 0.58 mmol, 1.30 당량) 및 KI(14 mg, 0.09 mmol, 0.20 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 DIEA(290 mg, 2.25 mmol, 5.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 잔류물을 물(50 mL)에 용해시켰다. 용액을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물(90 mg)을 수득하였다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 단리하여 N-시클로프로필-5-{[(2R,3S)-1-{[7-(디플루오로메틸)-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일]메틸}-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드(54.6 mg, 26.39%, 순도 99.0%, [a]D 25= -9.800 (C=1, MeOH:DCM=1:1) PHA 중 시험)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] + =456.15. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.30 (s, 1H), 8.54-8.47 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.72-4.51 (m, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.95-2.74 (m, 2H), 1.22 (d, 3H), 0.73-0.55 (m, 4H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d 6) δ -119.30.
실시예 76
단계 1: 3-브로모-2-메톡시-6-메틸-5-니트로피리딘의 제조:
MeOH(50 mL) 중 3-브로모-2-클로로-6-메틸-5-니트로피리딘(20.00 g, 79.54 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 NaOMe(15.76 g, 87.49 mmol, 1.10 당량, 30%wt)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC(PE:EA=1:1, Rf=0.4)로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 물(100 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 x 200 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 3-브로모-2-메톡시-6-메틸-5-니트로피리딘(20 g, 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.66 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.70(s, 3H).
단계 2:
(E)-2-(5-브로모-6-메톡시-3-니트로피리딘-2-일)-N,N-디메틸에텐-1-아민의 제조:
DMF-DMA(100 mL)와 DMF(100 mL) 중 3-브로모-2-메톡시-6-메틸-5-니트로피리딘(15.00 g, 60.72 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 5-브로모-6-메톡시-3-니트로피콜린알데히드의 제조:
THF(100 mL)과 H2O(100 mL) 중 (E)-2-(5-브로모-6-메톡시-3-니트로피리딘-2-일)에테닐]디메틸아민(18.01 g, 미정제)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 NaIO4(28.00 g, 131.07 mmol, 2.20 당량)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 실온에서 티오황산소듐 포화 수용액(100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 x 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.16 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 4.10 (s, 3H).
단계 4: 에틸 7-브로모-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조:
EtOH(100 mL) 중 5-브로모-6-메톡시-3-니트로피리딘-2-카르브알데히드(7.00 g, 미정제)와 에틸 3,3-디에톡시프로파노에이트(20.40 g, 107.27 mmol, 4.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 SnCl2(26.25 g, 134.09 mmol, 5.00 당량)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 탄산수소소듐 포화 용액(100 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산(50 mL)을 이용한 분쇄로 정제하여 에틸 7-브로모-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(3.50 g, 3단계에 걸친 수율 18.5%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=311.0/313.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.22 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 4.42 (q, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.39 (t 3H).
단계 5: 에틸 7-클로로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조:
DMF(10 mL) 중 에틸 7-브로모-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(1.20 g, 3.85 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 CuCl(0.57 g, 5.78 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물(10% NH3·H2O)(3 x 30 mL)로 세정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 7-클로로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(800 mg, 77.78%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =267.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.27 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.37 (t, 3H).
단계 6: 에틸 7-클로로-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조:
CH3CN(8 mL) 중 에틸 7-클로로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(800 mg, 3.00 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 TMSI(1.80 g, 9.00 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 수성층을 물(10% Et3N)(3 x 50 mL)로 세정하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 7-클로로-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(740 mg, 97.64%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =252.9. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ12.61 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 4.39 (q, 2H), 1.36 (t, 3H).
단계 7: 3-클로로-7-(히드록시메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
THF(6 mL) 중 에틸 7-클로로-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(740 mg, 2.92 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 LiAlH4(2.5 mL, 5.85 mmol, 2.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 1 M HCl을 이용하여 혼합물을 pH 5까지 산성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-7-(히드록시메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(250 mg, 40.53%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =211.00. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ12.49 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 5.53 (t, 1H), 4.64 (d, 2H).
단계 8: 3-클로로-7-(클로로메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
CH2Cl2(5 mL) 중 3-클로로-7-(히드록시메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(250 mg, 1.18 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 SOCl2(423 mg, 3.56 mmol, 3.00 당량)와 DMF(8 mg, 0.11 mmol, 0.10 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 3-클로로-7-(클로로메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(280 mg, 미정제)을 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =228.95.
단계 9: 5-{[(2R,3S)-1-[(7-클로로-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-시클로프로필피리딘-2-카르복사미드의 제조:
ACN(3 mL) 중 N-시클로프로필-5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드 히드로클로라이드(178 mg, 0.72 mmol, 1.10 당량), 3-클로로-7-(클로로메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(150 mg, 0.65 mmol, 1.00 당량), KI(21 mg, 0.13 mmol, 0.20 당량) 및 DIEA(423 mg, 3.27 mmol, 5.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(50 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 5-{[(2R,3S)-1-[(7-클로로-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-시클로프로필피리딘-2-카르복사미드(82.1 mg, 27.93%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =440.15. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.45 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 4.62 (q, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.82 (t, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.40 (q, 1H), 2.93-2.74 (m, 2H), 1.21 (d, 3H), 0.76-0.57 (m, 4H).
실시예 106
단계 1: (2E)-N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-3-에톡시프로프-2-엔아미드의 제조:
DCM(300 mL) 중 3-브로모-2-플루오로아닐린(20.00 g, 105.25 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 피리딘(14.99 g, 189.45 mmol, 1.80 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 실온에서 (2E)-3-에톡시프로프-2-에노일 클로라이드(21.24 g, 157.88 mmol, 1.50 당량)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(500 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 물(3 x 500 mL)로 세정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2E)-N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-3-에톡시프로프-2-엔아미드(24.6 g, 81.1%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =288.0/290.0.
단계 2: 7-브로모-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온의 제조:
H2SO4(85 mL) 중 (2E)-N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-3-에톡시프로프-2-엔아미드(17.00 g, 59.00 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얼음물(1 L)에 생성된 혼합물을 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 물(3 x 200 mL)로 세정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 7-브로모-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온(14.30 g, 미정제)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =242.0/244.0.
단계 3: 7-브로모-3-클로로-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온의 제조:
CH3COOH(50 mL) 중 7-브로모-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온(3.00 g, 12.39 mmol, 1.00 당량)과 NCS(2.65 g, 19.83 mmol, 1.60 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 2,2-디클로로아세트산(0.32 g, 2.47 mmol, 0.20 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-3-클로로-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온(2.48 g, 미정제)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =275.9/277.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.52 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H).
단계 4: 3-클로로-7-에테닐-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온의 제조:
디옥산(50 mL) 중 7-브로모-3-클로로-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온(2.48 g, 8.97 mmol, 1.00 당량), CsF(4.09 g, 26.91 mmol, 3.00 당량), Pd(dppf)Cl2(0.33 g, 0.44 mmol, 0.05 당량) 및 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.38 g, 8.97 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 H2O(5 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-7-에테닐-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온(750 mg, 37.3%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =224.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 17.7, 11.2 ㎐, 1H), 6.07 (dd, J = 17.7, 1.0 ㎐, 1H), 5.57 (dd, J = 11.2, 1.0 ㎐, 1H).
단계 5: 3-클로로-8-플루오로-2-옥소-1H-퀴놀린-7-카르브알데히드의 제조:
THF(15 mL) 중 3-클로로-7-에테닐-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온(750 mg, 3.35 mmol, 1.00 당량), K2OsO2(OH)4(123 mg, 0.33 mmol, 0.10 당량), NaIO4(2.87 g, 13.41 mmol, 4.00 당량) 및 2,6-디메틸피리딘(718 mg, 6.70 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 H2O(1.5 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-8-플루오로-2-옥소-1H-퀴놀린-7-카르브알데히드(630 mg, 83.2%)를 수득하였다. LC-MS: (ES-H, m/z): [M-H]- =224.1.
단계 6: 5-{[(2R,3S)-1-[(3-클로로-8-플루오로-2-옥소-1H-퀴놀린-7-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
DCM(10 mL) 중 3-클로로-8-플루오로-2-옥소-1H-퀴놀린-7-카르브알데히드(100 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량)와 N-메틸-5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드(98 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 혼합물에, 실온에서 CH3COOH(13 mg, 0.22 mmol, 0.50 당량)과 EtOH(10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 50℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 상기 혼합물에, 실온에서 NaBH3CN(56 mg, 0.88 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 물(3 mL)을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-{[(2R,3S)-1-[(3-클로로-8-플루오로-2-옥소-1H-퀴놀린-7-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(180 mg, 미정제)를 수득하였다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 5-{[(2R,3S)-1-[(3-클로로-8-플루오로-2-옥소-1H-퀴놀린-7-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(97.2 mg, 50.8%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =431.05. 광학 회전 [a]25 D (c = 0.27, MeOH): +38.5°; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.36 (s, 1H), 8.57 (q, J = 4.7 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.22 (d, J= 2.9 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.9 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 8.1, 6.3 ㎐, 1H), 4.58 (q, J = 5.9 ㎐, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.81 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 8.1, 5.7 ㎐, 4H), 1.20 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d 6) δ -135.11.
하기 실시예는 실시예 106에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
실시예 110
단계 1: 메틸 5-{[(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-6-플루오로피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
DMF(10 mL) 중 5-{[(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실산(800 mg, 2.59 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 DIEA(1.00 g, 10.38 mmol, 4.00 당량)과 CH3I (320 μL, 5.19 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 염수(50 x 2 mL)로 세정하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-{[(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-6-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 56.6%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=323.1.
단계 2: 메틸 5-{[(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-6-플루오로피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
MeCN(10 mL) 중 메틸 5-{[(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(400 mg, 1.24 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 디플루오로은(904 mg, 6.20 mmol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2(250 mL)으로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-{[(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-6-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(250 mg, 59.2%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =341.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 10.1, 8.2 ㎐, 1H), 4.89-4.79 (m, 1H), 4.37-4.19 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73-3.67 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.39 (s, 9H). 19F NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ -82.91.
단계 3: 5-{[(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-6-플루오로피리딘-2-카르복실산의 제조:
THF(5 mL) 중 메틸 5-{[(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-6-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(900 mg, 2.64 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 LiOH.H2O(222 mg, 5.28 mmol, 2.00 당량)(물 1 mL 중)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. HCl 수용액(1 N)을 이용하여 수성층을 pH 3까지 산성으로 만들었다. 수성층을 EA(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 x 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 5-{[(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-6-플루오로피리딘-2-카르복실산(800 mg, 92.7%)을 수득하였다. LC-MS: (ES-H, m/z): [M-H]- =325.3.
단계 4: tert-부틸 (3S)-3-({2-플루오로-6-(메틸-d3-카르바모일)피리딘-3-일}옥시)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
CH2Cl2(5 mL) 중 5-{[(2S,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-6-플루오로피리딘-2-카르복실산(400 mg, 1.22 mmol, 1.00 당량)과 메탄-d3-아민, 히드로클로라이드(259 mg, 3.67 mmol, 3.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 DIEA(792 mg, 6.13 mmol, 5.00 당량)과 T3P(1 g, 3.67 mmol, 3.00 당량, CH2Cl2 중 50%)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 염수(2 x 100 mL)로 세정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Prep-TLC(PE/EA 1:1)로 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-({2-플루오로-6-(메틸-d3-카르바모일)피리딘-3-일}옥시)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(350 mg, 83.4%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H-tBu]+ =287.1.
단계 5: 6-플루오로-N-메틸-d3-5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드 히드로클로라이드의 제조:
CH2Cl2(5 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-({2-플루오로-6-[(2H3)메틸카르바모일]피리딘-3-일}옥시)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(350 mg, 1.02 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(5 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 6-플루오로-N-메틸-d3-5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드 히드로클로라이드(300 mg, 미정제)를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =243.2.
단계 6: 5-{[(2R,3S)-1-[(2-에틸-5-플루오로-3-옥소-4H-퀴녹살린-6-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-6-플루오로-N-메틸-d3 피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(5 mL) 중 6-플루오로-N-메틸-d3-5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드 히드로클로라이드(200 mg, 0.71 mmol, 수율 100%로 가정, 1.00 당량)와 7-(브로모메틸)-3-에틸-8-플루오로-1H-퀴녹살린-2-온(204 mg, 0.71 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 KI(23 mg, 0.14 mmol, 0.20 당량)과 DIEA(463 mg, 3.59 mmol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2/MeOH(10:1, 200 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(400 mg)을 HP-FLASH로 정제하고, 순수한 분획을 진공 하에서 농축시키고 동결건조시켜 5-{[(2R,3S)-1-[(2-에틸-5-플루오로-3-옥소-4H-퀴녹살린-6-일)메틸]-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-6-플루오로-N-메틸-d3 피리딘-2-카르복사미드(163.8 mg, 50.5%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =447.15. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 10.2, 8.2 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.26 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.60 (q, J = 5.9 ㎐, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.81 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.40 (q, J= 6.0 ㎐, 1H), 2.81 (q, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.23-1.19 (m, 6H). 19F NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ -84.70, 136.09.
실시예
단계 1에서 단계 2: N-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-2H-피라졸-3-카르복사미드의 제조:
SOCl2(30 mL) 중 2H-피라졸-3-카르복실산(3.00 g, 26.76 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액을 질소 분위기 하 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 톨루엔(3 x 50 mL)으로 세정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 1,6,7,12-테트라아자트리시클로[7.3.0.0^{3,7}]도데카-3,5,9,11-테트라엔-2,8-디온(2.3 g)을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
THF(100 mL) 중 1,6,7,12-테트라아자트리시클로[7.3.0.0^{3,7}]도데카-3,5,9,11-테트라엔-2,8-디온(2.30 g, 12.22 mmol, 1.00 당량)과 3-브로모-2,6-디플루오로아닐린(5.09 g, 24.45 mmol, 2.00 당량)의 교반된 용액에, -10℃에서 NaHMDS(2 mol/L, 30.56 mL, 61.12 mmol, 5.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. CH3COOH을 이용하여 혼합물을 pH 7까지 중화시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O(100 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 x 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-2H-피라졸-3-카르복사미드(6 g, 74.4%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =301.9. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.49 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.78-7.66 (m, 1H), 7.25 (td, J = 9.1, 1.9 ㎐, 1H), 6.77 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d 6) δ -109.45, -117.16.
단계 3: 7-브로모-6-플루오로-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4-온의 제조:
DMA(2 mL) 중 N-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-2H-피라졸-3-카르복사미드(5.80 g, 19.20 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 NaH(1.15 g, 28.80 mmol, 1.50 당량, 60%)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 0℃에서 물(50 mL)을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 x 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO(20 mL)에 용해시켰다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-6-플루오로-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4-온(1.5 g, 26.3%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =281.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.14 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.21 (s, 1H).
단계 4: 6-플루오로-7-(히드록시메틸)-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4-온의 제조:
디옥산(16 mL) 중 7-브로모-6-플루오로-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4-온(1.00 g, 3.54 mmol, 1.00 당량)과 (트리부틸스타닐)메탄올(1366 mg, 4.25 mmol, 1.20 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 2세대 XPhos 전촉매(279 mg, 0.35 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM/MeOH=(1:5)(3 x 150 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-7-(히드록시메틸)-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4-온(400 mg, 45.9%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =234.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 7.0 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.42 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 4.63(dd, J = 5.8, 1.5 ㎐, 2H).
단계 5: 7-(클로로메틸)-6-플루오로-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4-온의 제조:
DCM(8 mL) 중 6-플루오로-7-(히드록시메틸)-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4-온(300 mg, 1.28 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 SOCl2(765 mg, 6.43 mmol, 5.00 당량)와 DMF(5 mg, 0.07 mmol, 0.05 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, DCM(3 x 30 mL)으로 세정하였다. 미정제 생성물(7-(클로로메틸)-6-플루오로-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4-온)을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =252.0
단계 6: 5-{[(2R,3S)-1-({6-플루오로-4-옥소-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-7-일}메틸)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(6 mL) 중 7-(클로로메틸)-6-플루오로-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4-온(120 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량)과 N-메틸-5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드 히드로클로라이드(147 mg, 0.57 mmol, 1.20 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 KI(15 mg, 0.09 mmol, 0.20 당량)과 DIEA(246 mg, 1.90 mmol, 4.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-{[(2R,3S)-1-({6-플루오로-4-옥소-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-7-일}메틸)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(88 mg, 42.2%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =437.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.97 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.99-7.88 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.9 ㎐, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 4.59 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 3.91 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.83 (t, J = 6.3 ㎐, 1H), 3.69 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.1 ㎐, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d 6) δ -131.63.
하기 실시예들은 실시예 113에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
실시예 115
단계 1: 메틸 3-아미노-2-플루오로-4-요오도벤조에이트의 제조:
AcOH(250 mL) 중 메틸 3-아미노-2-플루오로벤조에이트(20.00 g, 118.23 mmol, 1.00 당량)와 NIS(23.94 g, 106.41 mmol, 0.90 당량)의 용액을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물(200 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 x 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-아미노-2-플루오로-4-요오도벤조에이트(4.00 g, 11.4%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=295.80. 1H NMR (300 ㎒, DMSO- d 6) δ 7.52(dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 6.81(dd, J = 8.3, 6.7 ㎐, 1H), 5.43(s, 2H), 3.83 (s, 3H).
단계 2: 메틸 2-플루오로-3-(푸란-3-아미도)-4-요오도벤조에이트의 제조:
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 실온에서 메틸 3-아미노-2-플루오로-4-요오도벤조에이트(4.00 g, 13.55 mmol, 1.00 당량), 3-푸로산(1.52 g, 13.55 mmol, 1.00 당량), T3P(43.14 g, 67.78 mmol, 5.00 당량, EA 중 50%) 및 DIEA(2.08 g, 16.10 mmol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 x 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-플루오로-3-(푸란-3-아미도)-4-요오도벤조에이트(4.50 g, 85.3%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=389.85. 1H NMR (300 ㎒, DMSO- d 6) δ 9.99 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.91 (dd, J= 8.4, 1.2 ㎐, 1H), 7.83 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 7.0 ㎐, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 3.86 (s, 3H).
단계 3: 메틸 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)푸란-3-아미도]-2-플루오로-4-요오도벤조에이트의 제조:
DCE(50 mL) 중 메틸 2-플루오로-3-(푸란-3-아미도)-4-요오도벤조에이트(2.60 g, 6.68 mmol, 1.00 당량)와 (Boc)2O(2.92 g, 13.36 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 DMAP(0.82 g, 6.68 mmol, 1.00 당량)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC(PE:EA=5:1)로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)푸란-3-아미도]-2-플루오로-4-요오도벤조에이트(3.00 g, 91.7%)를 수득하였다.
단계 4: 메틸 6-플루오로-4-옥소-5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-7-카르복실레이트의 제조:
DMF(30 mL) 중 메틸 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)푸란-3-아미도]-2-플루오로-4-요오도벤조에이트(3.00 g, 6.13 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 PCy3(344 mg, 1.22 mmol, 0.20 당량), Pd(OAc)2(275 mg, 1.22 mmol, 0.20 당량) 및 K2CO3(1.69 g, 12.26 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 최종 반응 혼합물에 120℃에서 마이크로파 방사선을 2시간 동안 조사하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 x 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-플루오로-4-옥소-5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-7-카르복실레이트(310 mg, 19.3%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H+MeCN] +=302.95.
단계 5: 메틸 6-플루오로-4-옥소-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-7-카르복실레이트의 제조:
CF3CH2OH(50 mL) 중 메틸 6-플루오로-4-옥소-5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-7-카르복실레이트(200 mg, 0.76 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 Pd/C(163 mg, 10%)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2/MeOH(10:1, 3 x 50 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-플루오로-4-옥소-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-7-카르복실레이트(70 mg, 34.7%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=263.95. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.68 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.85 (t, J = 9.4 ㎐, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.10 (t, J = 9.4 ㎐, 2H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d 6) δ -124.45.
단계 6: 6-플루오로-7-(히드록시메틸)-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-4-온의 제조:
THF(5 mL) 중 메틸 6-플루오로-4-옥소-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-7-카르복실레이트(60 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 LiAlH4(0.18 mL, 0.45 mmol, 2.00 당량, THF 중 2.5 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 HCl 수용액(1 M, 0.5 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-7-(히드록시메틸)-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-4-온(50 mg, 93.2%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=236.0
단계 7: 7-(클로로메틸)-6-플루오로-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-4-온의 제조:
DCM(10 mL) 중 6-플루오로-7-(히드록시메틸)-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-4-온(50 mg, 0.21 mmol, 1.00 당량)과 DMF(2 mg, 0.02 mmol, 0.10 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 SOCl2(253 mg, 2.13 mmol, 10.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 7-(클로로메틸)-6-플루오로-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-4-온(50 mg, 92.7%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=254.0
단계 8: 5-{[(2R,3S)-1-({6-플루오로-4-옥소-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-7-일}메틸)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(3 mL) 중 N-메틸-5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드(62 mg, 0.28 mmol, 1.10 당량)의 용액을 질소 분위기 하 실온에서 DIEA(132 mg, 1.02 mmol, 4.00 당량)으로 5분 동안 처리한 후, KI(4 mg, 0.02 mmol, 0.10 당량)과 7-(클로로메틸)-6-플루오로-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-4-온(65 mg, 0.25 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-{[(2R,3S)-1-({6-플루오로-4-옥소-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-7-일}메틸)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(62.0 mg, 54.0%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=439.10. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.40 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 1H), 4.82 (t, J = 9.3 ㎐, 2H), 4.58 (q, J = 5.9 ㎐, 1H), 3.96-3.76 (m, 2H), 3.69 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.07 (t, J = 9.2 ㎐, 2H), 2.81-2.74 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d 6) δ -133.55.
하기 실시예들은 실시예 113에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
실시예 121
단계 1: 에틸 4-플루오로-2H-피라졸-3-카르복실레이트의 제조:
EtOH(15 mL) 중 4-플루오로-2H-피라졸-3-카르복실산(850 mg, 6.53 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 SOCl2(4.66 g, 39.21 mmol, 6.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 에틸 4-플루오로-2H-피라졸-3-카르복실레이트(1.00 g, Y=96.7%)를 수득하였다. LC-MS: (ES-H, m/z): [M-H]- =157.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.60 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 2: 에틸 1-벤질-4-플루오로-1H-피라졸-3-카르복실레이트와 에틸 1-벤질-4-플루오로-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조:
DMF(30 mL) 중 에틸 4-플루오로-2H-피라졸-3-카르복실레이트(1.00 g, 6.32 mmol, 1.00 당량)와 K2CO3(2.62 g, 18.97 mmol, 3.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 (브로모메틸)벤젠(2.16 g, 12.64 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물(2 x 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-벤질-4-플루오로-1H-피라졸-3-카르복실레이트와 에틸 1-벤질-4-플루오로-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 혼합물(1.30 g, Y=82.8%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =249.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.50 - 7.29 (m, 6H), 7.28 - 7.20 (m, 4H), 5.69 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.46 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 1.43 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 ㎐, 2H).
단계 3: 1-벤질-4-플루오로-1H-피라졸-3-카르복실산과 1-벤질-4-플루오로-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조:
THF(15 mL) 중 에틸 1-벤질-4-플루오로-1H-피라졸-3-카르복실레이트와 에틸 1-벤질-4-플루오로-1H-피라졸-5-카르복실레이트(1.30 g, 5.23 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 LiOH(15 mL, 30.00 mmol, 5.73 당량, 물 중 2 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(1 x 80 mL)로 추출하였다. 시트르산을 이용하여 수성층을 pH 6까지 산성으로 만들었다. 수성층을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 1-벤질-4-플루오로-1H-피라졸-3-카르복실산과 1-벤질-4-플루오로-1H-피라졸-5-카르복실산(1.10 g, Y=95.4%)을 수득하였다. LC-MS: (ES-H, m/z): [M-H]- =219.1.
단계 4: 2-벤질-N-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피라졸-3-카르복사미드와 1-벤질-N-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-플루오로-1H-피라졸-3-카르복사미드의 제조:
T3P(40 mL, EA 중 50%) 중 1-벤질-4-플루오로-1H-피라졸-3-카르복실산과 1-벤질-4-플루오로-1H-피라졸-5-카르복실산(1.10 g, 4.99 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 DIEA(1.94 g, 14.98 mmol, 3.00 당량)과 3-브로모-2,6-디플루오로아닐린(1.25 g, 5.99 mmol, 1.20 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(120 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물(2 x 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-벤질-N-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피라졸-3-카르복사미드와 1-벤질-N-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-플루오로-1H-피라졸-3-카르복사미드의 혼합물(1.60 g, Y=78.0%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =410.0/412.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.22 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 7.84 - 7.67 (m, 2H), 7.45 - 7.28 (m, 7H), 7.28 - 7.15 (m, 3H), 5.56 (s, 1H), 5.40 (s, 2H).
단계 5: 에틸 3-(2-벤질-4-플루오로피라졸-3-아미도)-2,4-디플루오로벤조에이트와 에틸 3-(1-벤질-4-플루오로-1H-피라졸-3-카르복사미도)-2,4-디플루오로벤조에이트의 제조:
EtOH(8 mL) 중 2-벤질-N-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피라졸-3-카르복사미드와 1-벤질-N-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-플루오로-1H-피라졸-3-카르복사미드(1.20 g, 2.92 mmol, 1.00 당량)의 용액에, 압력 탱크 내 Pd(dppf)Cl2(214 mg, 0.29 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물에 질소를 10분 동안 퍼징한 후, 120℃에서 일산화탄소를 이용하여 밤새 50 atm까지 가압하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-(2-벤질-4-플루오로피라졸-3-아미도)-2,4-디플루오로벤조에이트와 에틸 3-(1-벤질-4-플루오로-1H-피라졸-3-카르복사미도)-2,4-디플루오로벤조에이트의 혼합물(1.10 g, Y=93.2%)을 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =404.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 10.00 (s, 2H), 8.21 (d, J = 4.4 ㎐, 2H), 7.99 - 7.86 (m, 3H), 7.78 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 16H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 5.56 (s,2H), 5.40 (s, 4H), 4.38-4.3 (m, 6H), 1.35-1.28 (m, 9H).
단계 6: 에틸 2,4-디플루오로-3-(4-플루오로-2H-피라졸-3-아미도)벤조에이트의 제조:
MeOH/HCl(10:1, 20 mL) 중 에틸 3-(2-벤질-4-플루오로피라졸-3-아미도)-2,4-디플루오로벤조에이트와 에틸 3-(1-벤질-4-플루오로-1H-피라졸-3-카르복사미도)-2,4-디플루오로벤조에이트(500 mg, 1.24 mmol, 1.00 당량)의 용액에, 압력 탱크 내 Pd(OH)2/C(1.04 g, 1.49 mmol, 1.20 당량, 20%)을 첨가하였다. 혼합물을 30 psi의 수소 압력 하 실온에서 밤새 수소첨가반응시키고, 셀리트 패드를 통해 여과하고, DCM:MeOH=10:1(3 x 50 mL)로 세정하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2,4-디플루오로-3-(4-플루오로-2H-피라졸-3-아미도)벤조에이트(150 mg, Y=38.6%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =314.1.
단계 7: 에틸 3,6-디플루오로-4-옥소-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실레이트의 제조:
DMF(10 mL) 중 에틸 2,4-디플루오로-3-(4-플루오로-2H-피라졸-3-아미도)벤조에이트(160 mg, 0.51 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 Cs2CO3(499 mg, 1.53 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(40 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2:IPA(10:1, 3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(2 x 40 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3,6-디플루오로-4-옥소-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실레이트(60 mg, Y=40.0%)를 수득하였다. LC-MS: (ES-H, m/z): [M-H]- =292.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.11 (s, 1H), 8.32 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 8.8, 1.3 ㎐, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 6.9 ㎐, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 8: 3,6-디플루오로-7-(히드록시메틸)-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4-온의 제조:
THF(4 mL) 중 에틸 3,6-디플루오로-4-옥소-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실레이트(60 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 LiEt3BH(0.61 mL, 0.61 mmol, 3.00 당량, THF 중 1 M)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 물(0.2 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3,6-디플루오로-7-(히드록시메틸)-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4-온(50 mg, Y=97.2%)을 수득하였다. LC-MS: (ES-H, m/z): [M-H]- =249.9.
단계 9: 7-(클로로메틸)-3,6-디플루오로-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4-온의 제조:
DCM(1 mL) 중 3,6-디플루오로-7-(히드록시메틸)-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4-온(50 mg, 0.19 mmol, 1.00 당량)과 DMF(1 mg, 0.02 mmol, 0.10 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 SOCl2(118 mg, 0.99 mmol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 7-(클로로메틸)-3,6-디플루오로-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4-온(50 mg, 미정제)을 수득하였다. LC-MS: (ES-H, m/z): [M-H]- =268.0.
단계 10: 5-{[(2R,3S)-1-({3,6-디플루오로-4-옥소-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-7-일}메틸)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(5 mL) 중 7-(클로로메틸)-3,6-디플루오로-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4-온(120 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량)과 N-메틸-5-{[(2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드 히드로클로라이드(126 mg, 0.49 mmol, 1.10 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 KI(15 mg, 0.09 mmol, 0.20 당량)과 DIEA(115 mg, 0.89 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, MeCN(3 x 5 mL)로 세정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN(10 mL)을 이용한 분쇄로 정제하였다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, MeCN(3 x 5 mL)로 세정하여 5-{[(2R,3S)-1-({3,6-디플루오로-4-옥소-5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-7-일}메틸)-2-메틸아제티딘-3-일]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(87 mg, 43.0%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =455.10. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.97 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 2H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.9 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 6.8 ㎐, 1H), 4.59 (q, J = 5.9 ㎐, 1H), 3.90 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.82 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 3.68 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 3.38 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 2.82-2.78 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 19F NMR (282 ㎒, DMSO-d 6) δ -131.38, -168.36.
실시예 A: 세포 성장 저해 검정
본 연구의 목적은 DLD-1 BRCA2(-/-) 및 DLD-1 모 동종 세포주 쌍과, MDA-MB-436(돌연변이된 BRCA1) 세포주에서의 세포 생존능 검정을 통해 본 발명의 화합물이 세포 증식에 미치는 영향을 평가하기 위한 것이다. CellTiter-Glo(CTG) 기반 세포 생존능 검정은 대사적으로 활성인 세포의 존재를 나타내는 ATP를 정량화하는 방식으로, 화합물 효과로 인해 배양물에서 생존 가능한 세포의 수를 결정하도록 설계되었다.
DLD-1 BRCA2(-/-) 및 DLD-1 모 동종 세포주 쌍은 10% 소 태아 혈청(FBS)이 보충된 RPMI 1640에서 배양하였고, MDA-MB-436 세포는 10% FBS가 보충된 DMEM에서 배양하였다. 두 가지 모두 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. Echo 음파 액체 분주기(acoustic liquid handler)를 사용하여 본 발명의 화합물을 384웰 플레이트(Corning, 3764)에 분배하여, 최고 용량이 10 μM 또는 30 μM인 1:3 연속 희석 최종 농도를 형성하였다. 세포를 50개 세포/웰(DLD-1 모), 200개 세포/웰(DLD-1 BRCA2-/-) 또는 500개 세포/웰(MDA-MB-436)의 밀도로 플레이트에 씨딩하였다. 짧게 회전시킨 후, 세포를 교란 없이 가습이 잘 되는 인큐베이터 내 37℃, 5% CO2에서 7일 동안 배양하였다. CellTiter Glo 2.0 검정 키트(Promega, G9243)로 세포 생존능을 측정하고, 성장 저해율을 계산하여 최종 화합물 농도에 대해 플롯팅하고, 데이터를 Xfit에 핏팅하여 IC50을 생성하였다.
실시예 B: 생화학적(FP) 검정
형광 편광(FP)에 기반한 검정은 균일한 형식, 강력한 성능 및 다른 검정에서 볼 수 있는 간섭의 결여로 인해 약물 발견에 널리 이용되어 왔다. 본 발명의 화합물을 특징분석하기 위해, 본 발명자들은 WO2014/064149 및 WO2021/013735A1에서 수행된 검정에 예시된 바와 같이, 상업적으로 입수 가능한 형광 표지된 PARP 1/2 저해제(PARPi-FL, Tocris Biosciences, #6461)의 대체(displacement)를 측정하는 검정을 이용하였다. 하기 방법을 이용하여 검정을 수행하였다:
화합물을 DMSO에 용해시키고, Echo550 액체 분주기를 이용하여 Optiplate-384F 플레이트에 목적하는 농도 범위로 연속 희석을 만들었다. 100% DMSO를 고 대조군 샘플(단백질 함유)과 저 대조군 샘플(단백질 미함유)에 사용하였다. 20 nL의 화합물 또는 DMSO 단독을 개별 검정 플레이트 웰에 첨가하였다.
PARP1 단백질과 PARP2 단백질을 발현시키고, 정제한 후, 50 mM Tris, pH 8.0, 0.001% Triton X-100, 10 mM MgCl2, 150 mM NaCl이 함유된 검정 완충액 중에 최종 농도 20 nM로 희석하였다. 이어서, PARPi-FL을 최종 농도 3 nM로 첨가하였다.
검정 플레이트를 1000 rpm으로 1분 동안 원심분리하고, 실온에서 4시간 동안 인큐베이션하였다.
하기 설정으로 Envision 플레이트 판독기를 사용하여 형광 편광을 판독하였다:
여기 필터 - FITC FP 480-Ex Slot 3
방출 필터 - FITC FP P-pol 535-Em Slot 4
2차 방출 필터 - FITC FP S-pol 535-Em Slot 3
미러 모듈 - FITC FP Dual Enh-Slot 1
저해율은 하기 방정식에 따라 대조군 샘플보다 큰 순열된 마할라노비스(Mahalanobis) 거리(mP 값)의 백분율을 사용하여 계산하였다:
XLFit(방정식 201)을 사용하여 각각의 화합물에 대해 보고된 IC50을 계산하였다.
실시예 A와 실시예 B의 데이터는 표 2에 제시되어 있다.
[표 2]
Claims (85)
- 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
화학식 (I)
[식 중,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
X는 N 또는 CR2이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
R1과 R2는 함께 취해져 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
Z는 N 또는 CR4이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
Y는 N 또는 CR5이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
각각의 R8은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성하거나,
또는 동일한 탄소 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
p는 0 내지 4이고;
W는 존재하지 않거나, -C(R9)2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NRW)- 또는 -NRW-이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
2개의 R9는 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
RW는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
q는 0 내지 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되거나,
Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OC1-C6알킬, -S(=O)C1-C6알킬, -S(=O)2C1-C6알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHC1-C6알킬, -S(=O)2N(C1-C6알킬)2, -NH2, -NHC1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -NHC(=O)OC1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C6알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-C6알킬)2, -C(=O)NHC1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
동일한 원자 상의 2개의 R은 옥소를 형성하며,
단, 화학식 (I)의 화합물은 , 또는 이 아님]. - 제1항에 있어서, R1이 수소, 중수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬 또는 시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 C1-C6알킬 또는 시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1알킬 또는 C3-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸 또는 에틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 에틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CR2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항에 있어서, R1과 R2가 함께 취해져 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
화학식 (II)
[식 중,
X1 및 X2와 함께 취해진 고리 B는 5원 헤테로시클로알킬 또는 5원 헤테로아릴이고;
X1은 C, CH 또는 N이고;
X2는 C, CH 또는 N이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
m은 0 내지 3이고;
Z는 N 또는 CR4이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
Y는 N 또는 CR5이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
각각의 R8은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성하거나,
또는 동일한 탄소 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
p는 0 내지 4이고;
W는 존재하지 않거나, -C(R9)2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NRW)- 또는 -NRW-이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
2개의 R9는 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
RW는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
q는 0 내지 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환되거나,
Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OC1-C6알킬, -S(=O)C1-C6알킬, -S(=O)2C1-C6알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHC1-C6알킬, -S(=O)2N(C1-C6알킬)2, -NH2, -NHC1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -NHC(=O)OC1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C6알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-C6알킬)2, -C(=O)NHC1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나,
동일한 원자 상의 2개의 R은 옥소를 형성함]. - 제15항에 있어서, X1 및 X2와 함께 취해진 고리 B가 5원 헤테로시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제15항에 있어서, X1 및 X2와 함께 취해진 고리 B가 5원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 C인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 CH인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 N인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 C인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 CH인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 N인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CR4인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제23항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제23항, 제25항 또는 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 또는 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제23항, 또는 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR5인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제28항 또는 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제28항, 제30항 또는 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소 또는 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제28항, 또는 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소 또는 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로 또는 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R7이 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8이 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8이 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8이 독립적으로 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 탄소 상의 2개의 R8이 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 탄소 상의 2개의 R8이 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1 내지 4인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, p가 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, W가 -C(R9)2-, -O- 또는 -NRW-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, W가 -O- 또는 -NRW-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, W가 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -S(=O)(=NRW)-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, W가 -O-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, W가 -NRW2-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9가 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9가 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로 또는 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9가 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R9가 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, RW가 수소 또는 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RW가 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 아릴 또는 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 5원 또는 6원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 5원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 6원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 이 아닌, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10이 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 단, 하나의 R10은 -C(=O)NHCH3이 아닌, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10이 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10이 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10이 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10이 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1 내지 4인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, q가 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 표 1의 화합물에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체와, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제82항에 있어서, 암이 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 혈액암, 위장관암 또는 폐암인, 방법.
- BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 대상에서 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 포함하는 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제84항에 있어서, 암이 방광암, 뇌 및 CNS의 암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 식도암, 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 비호지킨 림프종, 신장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 골수종, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암, 위암, 갑상선암 또는 자궁암인, 방법.
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