TW202506680A - 作為ｐａｒｐ１抑制劑之雜環化合物 - Google Patents

Abstract

本揭示案提供適用於抑制PARP1，及/或治療與PARP1相關之疾病、病症、或疾患諸如癌症的化合物、組合物、及方法。

Description

作為PARP1抑制劑之雜環化合物

本揭示案提供調節PARP1之活性並且可用於治療各種與PARP1相關之疾病，包括癌症的雜環化合物以及其醫藥組合物。

聚ADP-核糖聚合酶(PARP)為包含至少17個家族成員之酶超家族。此等PARP酶中之一些(包括PARP1、PARP2、PARP5A及PARP5B)催化NAD+受質以將聚ADP-核糖(PAR)共價連接至受體蛋白，該PAR為一種線性或分支鏈異質聚合物，而其他成員將單ADP-核糖(MAR)連接至受體蛋白。越來越多的證據表明，PARP酶具有不同的功能。在所鑑別之彼等PARP中，PARP1、PARP2及PARP3為DNA依賴性的，其酶活性受到內源性及外源性DNA損傷之強烈刺激(van Beek, L. 等人 Int. J. Mol. Sci., 2021, 22, 5112)。因此，此前三個PARP酶成員對於經由稱為聚ADP-核糖基化(PAR化)之機制來調節DNA損傷修復而言為重要的。

PAR化為動態、短暫之轉譯後修飾，其可在幾分鐘內發生。藉由PAR化產生之聚合物然後可經由稱為聚ADP-核糖糖水解酶(PARG)之另一種酶降解。此等關鍵酶保護細胞免受DNA損傷誘導之細胞功能障礙及細胞死亡。由於PAR之大尺寸及高電荷性質，PAR化顯著改變各種生物系統中對DNA損傷反應(DDR)、細胞應激反應及RNA轉錄/加工之調節(Feng, X. 等人 Int. Rev. Cell Mol. Biol., 2013, 304, 227; Kraus, W. L., Mol. Cell, 2015, 58, 902; Cohen, M. S., 等人 Nat. Chem. Biol., 2018, 14, 236)。

PARP1為PARP超家族之創始成員，促成超過90%之PAR化，已廣泛研究其在DNA損傷反應、尤其修復DNA單股斷裂(SSB)中之關鍵作用(Durkacz, B. W.等人 Nature, 1980, 283, 593)。靜止細胞中之基礎PAR化水準通常低於偵測。當暴露於遺傳毒性應激時，PARP1藉由自我修飾(自體PAR化)快速活化，從而啟動DNA損傷-反應信號傳導路徑。此過程包括自PARP蛋白與損傷位點之結合開始，至修復因子之PAR化及募集，且最終自損傷位點解離的信號傳導事件之複雜級聯(Bai, P., Mol. Cell, 2015, 58, 947)。PARP2亦參與DNA損傷修復。然而，與PARP1不同，越來越多的證據表明PARP2在造血細胞及一些其他組織之發育及維持中亦起關鍵作用。

臨床資料已清楚地證明PARP抑制劑在治療多種人類癌症、尤其BRCA1/2突變之同源重組缺陷(HRD)癌症中之有效性。PARP抑制藉由阻斷PAR化來損害SSB之修復。另一方面，PARP抑制劑亦將PARP蛋白捕獲至DNA損傷位點上。PARP捕獲導致DNA複製受阻，導致由於複製叉崩潰而導致單端DNA雙股斷裂(DSB)。此等斷裂需要同源重組(HR)以進行如實修復。否則，此等細胞將由於累積之DNA損傷及基因體不穩定性而死亡。在患有HRD腫瘤之癌症患者中經常觀察到PARP過度活化。此相關性清楚地指示此等腫瘤對PARP介導之DNA修復路徑之過度依賴(Helleday, T., Mol. Oncol., 2011, 5, 387)。此等機制研究提供用PARP抑制劑靶向HRD癌症之基本原理。

儘管PARP1為開發PARP抑制劑之主要靶標，但大多數(若非全部)當前PARP抑制劑亦抑制其他PARP，尤其PARP2之酶活性，其為PARP1之密切旁系同源物，與其催化域共享69%一致性。PARP2僅催化在PARP1存在時之細胞PAR化之約10% (Ame, J. C.等人 Bioessays, 2004, 26, 882; Ame, J. C.等人 J. Biol. Chem., 1999, 274, 17860)。儘管與PARP1具有功能冗餘，但PARP2在控制造血、精子生成、脂肪生成及轉錄調控方面亦具有其自身獨特功能。因此，PARP2酶之藥理學抑制可導致上述組織中之不利效應，從而導致臨床應用中之不良效應(Farres, J.等人 Blood, 2013, 122, 44; Chen, Q.等人 Nat.Commun., 2018, 9, 3233; Gui, B.等人 PNAS, 2019, 116, 14573)。綜上所述，預期在保留PARP2及其他PARP家族成員之基本功能之同時選擇性抑制PARP1可使PARP抑制劑治療人類癌症之功效最大化，同時最小化其不利副作用。

本揭示案尤其提供式I化合物： I或其醫藥學上可接受之鹽，其中組成成員在本文中予以定義。

本揭示案進一步提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。

本揭示案進一步提供抑制PARP1活性之方法，其包含使PARP1與本文所述化合物、或其醫藥學上可接受之鹽接觸。

本揭示案進一步提供藉由向患者投與治療有效量的本揭示案之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽來治療患者之與PARP1相關之疾病或病症之方法。

本揭示案進一步提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於本文所描述之任一方法中。

本揭示案進一步提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備用於本文所描述之任一方法中之藥劑的用途。

本申請案提供式I化合物： I或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C或N； Y為C或N； 為單鍵或雙鍵； m為0、1、2、3、4、5或6； p為0、1、2、3、4、5或6； q為0、1、2、3、4、5或6； 環B為C _5-10環烷基、苯基、5-10員雜環烷基或5-6員雜芳基； 環C為4-14員雜環烷基； 環D為C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基或5-10員雜芳基； L選自鍵、C _1-4伸烷基、C _1-4伸鹵烷基、C _3-7伸環烷基、4-7員伸雜環烷基、-C _3-7伸環烷基-C _1-4烷基-、-(4-7員伸雜環烷基)-C _1-4烷基-、-O-、-N(R ^L)-、-C(O)-、-C(O)N(R ^L)-、-N(R ^L)C(O)N(R ^L)-、-N(R ^L)C(O)O-、-S(O) ₂-、-N(R ^L)S(O) ₂-、及-N(R ^L)S(O) ₂N(R ^L)-，其中L之該C _1-4伸烷基、該C _1-4伸鹵烷基、該C _3-7伸環烷基、該4-7員伸雜環烷基、該C _3-7伸環烷基-C _1-4烷基、及該(4-7員伸雜環烷基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、或4個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^L獨立地選自H、C _1-6烷基、及C _1-6鹵烷基； R ¹選自H、鹵基、CN、C _1-3烷基、C _1-3鹵烷基、C _1-3烷氧基、及C _1-3鹵烷氧基； R ²選自H、鹵基、CN、C _1-3烷基、C _1-3鹵烷基、C _1-3烷氧基、及C _1-3鹵烷氧基； R ³選自H、鹵基、C _1-3烷基、及C _1-3鹵烷基； R ⁴選自H、鹵基、C _1-3烷基、及C _1-3鹵烷基； 或R ³及R ⁴與其所連接之碳原子一起形成C _3-7環烷基、或4-7員雜環烷基，其中該C _3-7環烷基及該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； R ⁵⁰選自H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a50、-SR ^a50、-NR ^c50R ^d50、-NO ₂、-C(O)R ^a50、-C(O)OR ^a50、-C(O)NR ^c50R ^d50、-C(O)NR ^c50(OR ^a50)、-OC(O)R ^a50、-OC(O)NR ^c50R ^d50、-OC(O)OR ^a50、-OS(O) ₂R ^b50、-OS(O) ₂NR ^c50R ^d50、-NR ^c50C(O)R ^a50、-NR ^c50C(O)OR ^a50、-NR ^c50C(O)NR ^c50R ^d50、-NR ^c50S(O) ₂R ^b50、-NR ^c50S(O) ₂NR ^c50R ^d50、-NR ^c50OR ^a50、-NR ^c50S(O)R ^b50、-NR ^c50S(O)NR ^c50R ^d50、-S(O)R ^b50、-S(O) ₂R ^b50、-S(O)NR ^c50R ^d50、-S(O) ₂NR ^c50R ^d50、-C(=NR ^e50)R ^a50、-C(=NR ^e50)NR ^c50R ^d50、-NR ^c50C(=NR ^e50)R ^a50、-NR ^c50C(=NR ^e50)NR ^c50R ^d50、-NR ^c50S(O)(=NR ^e50)R ^b50、-NR ^c50S(O)(=NR ^e50)NR ^c50R ^d50、-OS(O)(=NR ^e50)R ^b50、-S(O)(=NR ^e50)R ^b50、-S(O)(=NR ^e50)NR ^c50R ^d50、-C(O)NR ^c50S(O) ₂R ^b50、-C(O)NR ^c50S(O) ₂NR ^c50R ^d50、-S(O) ₂NR ^c50C(O)R ^b50、-NR ^c50S(O)NR ^c50C(O)R ^b50、及-P(O)R ^f50R ^g50，其中R ⁵⁰之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^a50、R ^c50、及R ^d50獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a50、R ^c50、及R ^d50之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c50及R ^d50與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^b50獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b50之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^e50獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f50及R ^g50獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 或R ⁵⁰及一個R ⁶與其所連接之原子一起形成選自以下各者之環A：C _5-10環烷基、苯基、5-10員雜環烷基、及5-6員雜芳基，其中該C _5-10環烷基、該苯基、該5-10員雜環烷基、及該5-6員雜芳基視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ⁵取代基取代； 各R ⁵獨立地選自側氧基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a5、-SR ^a5、-NR ^c5R ^d5、-NO ₂、-C(O)R ^a5、-C(O)OR ^a5、-C(O)NR ^c5R ^d5、-C(O)NR ^c5(OR ^a5)、-OC(O)R ^a5、-OC(O)NR ^c5R ^d5、-OC(O)OR ^a5、-OS(O) ₂R ^b5、-OS(O) ₂NR ^c5R ^d5、-NR ^c5C(O)R ^a5、-NR ^c5C(O)OR ^a5、-NR ^c5C(O)NR ^c5R ^d5、-NR ^c5S(O) ₂R ^b5、-NR ^c5S(O) ₂NR ^c5R ^d5、-NR ^c5OR ^a5、-NR ^c5S(O)R ^b5、-NR ^c5S(O)NR ^c5R ^d5、-S(O)R ^b5、-S(O) ₂R ^b5、-S(O)NR ^c5R ^d5、-S(O) ₂NR ^c5R ^d5、-C(=NR ^e5)R ^a5、-C(=NR ^e5)NR ^c5R ^d5、-NR ^c5C(=NR ^e5)R ^a5、-NR ^c5C(=NR ^e5)NR ^c5R ^d5、-NR ^c5S(O)(=NR ^e5)R ^b5、-NR ^c5S(O)(=NR ^e5)NR ^c5R ^d5、-OS(O)(=NR ^e5)R ^b5、-S(O)(=NR ^e5)R ^b5、-S(O)(=NR ^e5)NR ^c5R ^d5、-C(O)NR ^c5S(O) ₂R ^b5、-C(O)NR ^c5S(O) ₂NR ^c5R ^d5、-S(O) ₂NR ^c5C(O)R ^b5、-NR ^c5S(O)NR ^c5C(O)R ^b5、及-P(O)R ^f5R ^g5，其中R ⁵之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^a5、R ^c5及R ^d5獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a5、R ^c5及R ^d5之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c5及R ^d5與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^b5獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b5之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^e5獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f5及R ^g5獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ⁶獨立地選自側氧基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a6、-SR ^a6、-NR ^c6R ^d6、-NO ₂、-C(O)R ^a6、-C(O)OR ^a6、-C(O)NR ^c6R ^d6、-C(O)NR ^c6(OR ^a6)、-OC(O)R ^a6、-OC(O)NR ^c6R ^d6、-OC(O)OR ^a6、-OS(O) ₂R ^b6、-OS(O) ₂NR ^c6R ^d6、-NR ^c6C(O)R ^a6、-NR ^c6C(O)OR ^a6、-NR ^c6C(O)NR ^c6R ^d6、-NR ^c6S(O) ₂R ^b6、-NR ^c6S(O) ₂NR ^c6R ^d6、-NR ^c6OR ^a6、-NR ^c6S(O)R ^b6、-NR ^c6S(O)NR ^c6R ^d6、-S(O)R ^b6、-S(O) ₂R ^b6、-S(O)NR ^c6R ^d6、-S(O) ₂NR ^c6R ^d6、-C(=NR ^e6)R ^a6、-C(=NR ^e6)NR ^c6R ^d6、-NR ^c6C(=NR ^e6)R ^a6、-NR ^c6C(=NR ^e6)NR ^c6R ^d6、-NR ^c6S(O)(=NR ^e6)R ^b6、-NR ^c6S(O)(=NR ^e6)NR ^c6R ^d6、-OS(O)(=NR ^e6)R ^b6、-S(O)(=NR ^e6)R ^b6、-S(O)(=NR ^e6)NR ^c6R ^d6、-C(O)NR ^c6S(O) ₂R ^b6、-C(O)NR ^c6S(O) ₂NR ^c6R ^d6、-S(O) ₂NR ^c6C(O)R ^b6、-NR ^c6S(O)NR ^c6C(O)R ^b6、及-P(O)R ^f6R ^g6，其中R ⁶之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^a6、R ^c6、及R ^d6獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a6、R ^c6、及R ^d6之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c6及R ^d6與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^b6獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b6之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^e6獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f6及R ^g6獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ⁷獨立地選自側氧基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a7、-SR ^a7、-NR ^c7R ^d7、-NO ₂、-C(O)R ^a7、-C(O)OR ^a7、-C(O)NR ^c7R ^d7、-C(O)NR ^c7(OR ^a7)、-OC(O)R ^a7、-OC(O)NR ^c7R ^d7、-OC(O)OR ^a7、-OS(O) ₂R ^b7、-OS(O) ₂NR ^c7R ^d7、-NR ^c7C(O)R ^a7、-NR ^c7C(O)OR ^a7、-NR ^c7C(O)NR ^c7R ^d7、-NR ^c7S(O) ₂R ^b7、-NR ^c7S(O) ₂NR ^c7R ^d7、-NR ^c7OR ^a7、-NR ^c7S(O)R ^b7、-NR ^c7S(O)NR ^c7R ^d7、-S(O)R ^b7、-S(O) ₂R ^b7、-S(O)NR ^c7R ^d7、-S(O) ₂NR ^c7R ^d7、-C(=NR ^e7)R ^a7、-C(=NR ^e7)NR ^c7R ^d7、-NR ^c7C(=NR ^e7)R ^a7、-NR ^c7C(=NR ^e7)NR ^c7R ^d7、-NR ^c7S(O)(=NR ^e7)R ^b7、-NR ^c7S(O)(=NR ^e7)NR ^c7R ^d7、-OS(O)(=NR ^e7)R ^b7、-S(O)(=NR ^e7)R ^b7、-S(O)(=NR ^e7)NR ^c7R ^d7、-C(O)NR ^c7S(O) ₂R ^b7、-C(O)NR ^c7S(O) ₂NR ^c7R ^d7、-S(O) ₂NR ^c7C(O)R ^b7、-NR ^c7S(O)NR ^c7C(O)R ^b7、及-P(O)R ^f7R ^g7，其中R ⁷之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^a7、R ^c7、及R ^d7獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a7、R ^c7、及R ^d7之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c7及R ^d7與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^b7獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b7之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^e7獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f7及R ^g7獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ⁸獨立地選自側氧基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a8、-SR ^a8、-NR ^c8R ^d8、-NO ₂、-C(O)R ^a8、-C(O)OR ^a8、-C(O)NR ^c8R ^d8、-C(O)NR ^c8(OR ^a8)、-OC(O)R ^a8、-OC(O)NR ^c8R ^d8、-OC(O)OR ^a8、-OS(O) ₂R ^b8、-OS(O) ₂NR ^c8R ^d8、-NR ^c8C(O)R ^a8、-NR ^c8C(O)OR ^a8、-NR ^c8C(O)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8S(O) ₂R ^b8、-NR ^c8S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-NR ^c8OR ^a8、-NR ^c8S(O)R ^b8、-NR ^c8S(O)NR ^c8R ^d8、-S(O)R ^b8、-S(O) ₂R ^b8、-S(O)NR ^c8R ^d8、-S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-C(=NR ^e8)R ^a8、-C(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8C(=NR ^e8)R ^a8、-NR ^c8C(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8S(O)(=NR ^e8)R ^b8、-NR ^c8S(O)(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-OS(O)(=NR ^e8)R ^b8、-S(O)(=NR ^e8)R ^b8、-S(O)(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-C(O)NR ^c8S(O) ₂R ^b8、-C(O)NR ^c8S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-S(O) ₂NR ^c8C(O)R ^b8、-NR ^c8S(O)NR ^c8C(O)R ^b8、及-P(O)R ^f8R ^g8，其中R ⁸之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 或R ⁷及R ⁸與其所連接之原子一起形成C _5-10環烷基、苯基、5-10員雜環烷基、或5-6員雜芳基、其中該C _5-10環烷基、該苯基、該5-10員雜環烷基、或該5-6員雜芳基視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 各R ^a8、R ^c8、及R ^d8獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a8、R ^c8、及R ^d8之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c8及R ^d8與其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 各R ^b8獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b8之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 各R ^e8獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f8及R ^g8獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^8A獨立地選自側氧基、H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a8A、-SR ^a8A、-NR ^c8AR ^d8A、-NO ₂、-C(O)R ^a8A、-C(O)OR ^a8A、-C(O)NR ^c8AR ^d8A、-C(O)NR ^c8A(OR ^a8A)、-OC(O)R ^a8A、-OC(O)NR ^c8AR ^d8A、-OC(O)OR ^a8A、-OS(O) ₂R ^b8A、-OS(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AC(O)R ^a8A、-NR ^c8AC(O)OR ^a8A、-NR ^c8AC(O)NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AS(O) ₂R ^b8A、-NR ^c8AS(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AOR ^a8A、-NR ^c8AS(O)R ^b8A、-NR ^c8AS(O)NR ^c8AR ^d8A、-S(O)R ^b8A、-S(O) ₂R ^b8A、-S(O)NR ^c8AR ^d8A、-S(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-C(=NR ^e8A)R ^a8A、-C(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AC(=NR ^e8A)R ^a8A、-NR ^c8AC(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AS(O)(=NR ^e8A)R ^b8A、-NR ^c8AS(O)(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-OS(O)(=NR ^e8A)R ^b8A、-S(O)(=NR ^e8A)R ^b8A、-S(O)(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-C(O)NR ^c8AS(O) ₂R ^b8A、-C(O)NR ^c8AS(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-S(O) ₂NR ^c8AC(O)R ^b8A、-NR ^c8AS(O)NR ^c8AC(O)R ^b8A、及-P(O)R ^f8AR ^g8A，其中R ^8A之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^a8A、R ^c8A、及R ^d8A獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a8A、R ^c8A、及R ^d8A之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c8A及R ^d8A與其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^b8A獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b8A之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^e8A獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f8A及R ^g8A獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基；及 各R ^G獨立地選自H、OH、CN、鹵基、側氧基、C _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _1-4鹵烷基、氰基-C _1-4烷基、HO-C _1-4烷基、C _1-4烷氧基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C _1-4烷氧基、C _1-4鹵烷氧基、胺基、C _1-3烷基胺基、二(C _1-3烷基)胺基、硫基、C _1-3烷硫基、C _1-3烷基亞磺醯基、C _1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C _1-3烷基胺甲醯基、二(C _1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C _1-3烷基羰基、C _1-3烷氧基羰基、C _1-3烷基羰氧基、C _1-3烷基羰基胺基、C _1-3烷氧基羰胺基、胺基羰基氧基、C _1-3烷基胺基羰基氧基、二(C _1-3烷基)胺基羰基氧基、C _1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C _1-3烷基胺基磺醯基、二(C _1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C _1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C _1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C _1-3烷基胺基羰基胺基、及二(C _1-3烷基)胺基羰基胺基。

在一些實施例中，R ⁵⁰選自H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a50、-SR ^a50、-NR ^c50R ^d50、-NO ₂、-C(O)R ^a50、-C(O)OR ^a50、-C(O)NR ^c50R ^d50、-C(O)NR ^c50(OR ^a50)、-OC(O)R ^a50、-OC(O)NR ^c50R ^d50、-OC(O)OR ^a50、-OS(O) ₂R ^b50、-OS(O) ₂NR ^c50R ^d50、-NR ^c50C(O)R ^a50、-NR ^c50C(O)OR ^a50、-NR ^c50C(O)NR ^c50R ^d50、-NR ^c50S(O) ₂R ^b50、-NR ^c50S(O) ₂NR ^c50R ^d50、-NR ^c50OR ^a50、-NR ^c50S(O)R ^b50、-NR ^c50S(O)NR ^c50R ^d50、-S(O)R ^b50、-S(O) ₂R ^b50、-S(O)NR ^c50R ^d50、-S(O) ₂NR ^c50R ^d50、-C(=NR ^e50)R ^a50、-C(=NR ^e50)NR ^c50R ^d50、-NR ^c50C(=NR ^e50)R ^a50、-NR ^c50C(=NR ^e50)NR ^c50R ^d50、-NR ^c50S(O)(=NR ^e50)R ^b50、-NR ^c50S(O)(=NR ^e50)NR ^c50R ^d50、-OS(O)(=NR ^e50)R ^b50、-S(O)(=NR ^e50)R ^b50、-S(O)(=NR ^e50)NR ^c50R ^d50、-C(O)NR ^c50S(O) ₂R ^b50、-C(O)NR ^c50S(O) ₂NR ^c50R ^d50、-S(O) ₂NR ^c50C(O)R ^b50、-NR ^c50S(O)NR ^c50C(O)R ^b50、及-P(O)R ^f50R ^g50，其中R ⁵⁰之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^a50、R ^c50、及R ^d50獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a50、R ^c50、及R ^d50之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c50及R ^d50與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^b50獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b50之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^e50獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基；及 各R ^f50及R ^g50獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基。

在一些實施例中，R ⁵⁰及一個R ⁶與其所連接之原子一起形成選自以下各者之環A：C _5-10環烷基、苯基、5-10員雜環烷基、及5-6員雜芳基，其中該C _5-10環烷基、該苯基、該5-10員雜環烷基、及該5-6員雜芳基視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ⁵取代基取代；

在一些實施例中，式I化合物為式II化合物： II或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C或N； Y為C或N； Z為C或N； 為單鍵或雙鍵； n為0、1、2、3、4、5或6； m為0、1、2、3、4、5或6； p為0、1、2、3、4、5或6； q為0、1、2、3、4、5或6； 環A為C _5-10環烷基、苯基、5-10員雜環烷基或5-6員雜芳基； 環B為C _5-10環烷基、苯基、5-10員雜環烷基或5-6員雜芳基； 環C為4-14員雜環烷基； 環D為C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基或5-10員雜芳基； L選自鍵、C _1-4伸烷基、C _1-4伸鹵烷基、C _3-7伸環烷基、4-7員伸雜環烷基、-C _3-7伸環烷基-C _1-4烷基-、-(4-7員伸雜環烷基)-C _1-4烷基-、-O-、-N(R ^L)-、-C(O)-、-C(O)N(R ^L)-、-N(R ^L)C(O)N(R ^L)-、-N(R ^L)C(O)O-、-S(O) ₂-、-N(R ^L)S(O) ₂-、及-N(R ^L)S(O) ₂N(R ^L)-，其中L之該C _1-4伸烷基、該C _1-4伸鹵烷基、該C _3-7伸環烷基、該4-7員伸雜環烷基、該C _3-7伸環烷基-C _1-4烷基、及該(4-7員伸雜環烷基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、或4個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^L獨立地選自H、C _1-6烷基、及C _1-6鹵烷基； R ¹選自H、鹵基、CN、C _1-3烷基、C _1-3鹵烷基、C _1-3烷氧基、及C _1-3鹵烷氧基； R ²選自H、鹵基、CN、C _1-3烷基、C _1-3鹵烷基、C _1-3烷氧基、及C _1-3鹵烷氧基； R ³選自H、鹵基、C _1-3烷基、及C _1-3鹵烷基； R ⁴選自H、鹵基、C _1-3烷基、及C _1-3鹵烷基； 或R ³及R ⁴與其所連接之碳原子一起形成C _3-7環烷基、或4-7員雜環烷基，其中該C _3-7環烷基及該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ⁵獨立地選自側氧基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a5、-SR ^a5、-NR ^c5R ^d5、-NO ₂、-C(O)R ^a5、-C(O)OR ^a5、-C(O)NR ^c5R ^d5、-C(O)NR ^c5(OR ^a5)、-OC(O)R ^a5、-OC(O)NR ^c5R ^d5、-OC(O)OR ^a5、-OS(O) ₂R ^b5、-OS(O) ₂NR ^c5R ^d5、-NR ^c5C(O)R ^a5、-NR ^c5C(O)OR ^a5、-NR ^c5C(O)NR ^c5R ^d5、-NR ^c5S(O) ₂R ^b5、-NR ^c5S(O) ₂NR ^c5R ^d5、-NR ^c5OR ^a5、-NR ^c5S(O)R ^b5、-NR ^c5S(O)NR ^c5R ^d5、-S(O)R ^b5、-S(O) ₂R ^b5、-S(O)NR ^c5R ^d5、-S(O) ₂NR ^c5R ^d5、-C(=NR ^e5)R ^a5、-C(=NR ^e5)NR ^c5R ^d5、-NR ^c5C(=NR ^e5)R ^a5、-NR ^c5C(=NR ^e5)NR ^c5R ^d5、-NR ^c5S(O)(=NR ^e5)R ^b5、-NR ^c5S(O)(=NR ^e5)NR ^c5R ^d5、-OS(O)(=NR ^e5)R ^b5、-S(O)(=NR ^e5)R ^b5、-S(O)(=NR ^e5)NR ^c5R ^d5、-C(O)NR ^c5S(O) ₂R ^b5、-C(O)NR ^c5S(O) ₂NR ^c5R ^d5、-S(O) ₂NR ^c5C(O)R ^b5、-NR ^c5S(O)NR ^c5C(O)R ^b5、及-P(O)R ^f5R ^g5，其中R ⁵之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^a5、R ^c5及R ^d5獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a5、R ^c5及R ^d5之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c5及R ^d5與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^b5獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b5之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^e5獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f5及R ^g5獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ⁶獨立地選自側氧基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a6、-SR ^a6、-NR ^c6R ^d6、-NO ₂、-C(O)R ^a6、-C(O)OR ^a6、-C(O)NR ^c6R ^d6、-C(O)NR ^c6(OR ^a6)、-OC(O)R ^a6、-OC(O)NR ^c6R ^d6、-OC(O)OR ^a6、-OS(O) ₂R ^b6、-OS(O) ₂NR ^c6R ^d6、-NR ^c6C(O)R ^a6、-NR ^c6C(O)OR ^a6、-NR ^c6C(O)NR ^c6R ^d6、-NR ^c6S(O) ₂R ^b6、-NR ^c6S(O) ₂NR ^c6R ^d6、-NR ^c6OR ^a6、-NR ^c6S(O)R ^b6、-NR ^c6S(O)NR ^c6R ^d6、-S(O)R ^b6、-S(O) ₂R ^b6、-S(O)NR ^c6R ^d6、-S(O) ₂NR ^c6R ^d6、-C(=NR ^e6)R ^a6、-C(=NR ^e6)NR ^c6R ^d6、-NR ^c6C(=NR ^e6)R ^a6、-NR ^c6C(=NR ^e6)NR ^c6R ^d6、-NR ^c6S(O)(=NR ^e6)R ^b6、-NR ^c6S(O)(=NR ^e6)NR ^c6R ^d6、-OS(O)(=NR ^e6)R ^b6、-S(O)(=NR ^e6)R ^b6、-S(O)(=NR ^e6)NR ^c6R ^d6、-C(O)NR ^c6S(O) ₂R ^b6、-C(O)NR ^c6S(O) ₂NR ^c6R ^d6、-S(O) ₂NR ^c6C(O)R ^b6、-NR ^c6S(O)NR ^c6C(O)R ^b6、及-P(O)R ^f6R ^g6，其中R ⁶之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^a6、R ^c6、及R ^d6獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a6、R ^c6、及R ^d6之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c6及R ^d6與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^b6獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b6之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^e6獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f6及R ^g6獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ⁷獨立地選自側氧基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a7、-SR ^a7、-NR ^c7R ^d7、-NO ₂、-C(O)R ^a7、-C(O)OR ^a7、-C(O)NR ^c7R ^d7、-C(O)NR ^c7(OR ^a7)、-OC(O)R ^a7、-OC(O)NR ^c7R ^d7、-OC(O)OR ^a7、-OS(O) ₂R ^b7、-OS(O) ₂NR ^c7R ^d7、-NR ^c7C(O)R ^a7、-NR ^c7C(O)OR ^a7、-NR ^c7C(O)NR ^c7R ^d7、-NR ^c7S(O) ₂R ^b7、-NR ^c7S(O) ₂NR ^c7R ^d7、-NR ^c7OR ^a7、-NR ^c7S(O)R ^b7、-NR ^c7S(O)NR ^c7R ^d7、-S(O)R ^b7、-S(O) ₂R ^b7、-S(O)NR ^c7R ^d7、-S(O) ₂NR ^c7R ^d7、-C(=NR ^e7)R ^a7、-C(=NR ^e7)NR ^c7R ^d7、-NR ^c7C(=NR ^e7)R ^a7、-NR ^c7C(=NR ^e7)NR ^c7R ^d7、-NR ^c7S(O)(=NR ^e7)R ^b7、-NR ^c7S(O)(=NR ^e7)NR ^c7R ^d7、-OS(O)(=NR ^e7)R ^b7、-S(O)(=NR ^e7)R ^b7、-S(O)(=NR ^e7)NR ^c7R ^d7、-C(O)NR ^c7S(O) ₂R ^b7、-C(O)NR ^c7S(O) ₂NR ^c7R ^d7、-S(O) ₂NR ^c7C(O)R ^b7、-NR ^c7S(O)NR ^c7C(O)R ^b7、及-P(O)R ^f7R ^g7，其中R ⁷之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^a7、R ^c7、及R ^d7獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a7、R ^c7、及R ^d7之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c7及R ^d7與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^b7獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b7之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^e7獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f7及R ^g7獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ⁸獨立地選自側氧基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a8、-SR ^a8、-NR ^c8R ^d8、-NO ₂、-C(O)R ^a8、-C(O)OR ^a8、-C(O)NR ^c8R ^d8、-C(O)NR ^c8(OR ^a8)、-OC(O)R ^a8、-OC(O)NR ^c8R ^d8、-OC(O)OR ^a8、-OS(O) ₂R ^b8、-OS(O) ₂NR ^c8R ^d8、-NR ^c8C(O)R ^a8、-NR ^c8C(O)OR ^a8、-NR ^c8C(O)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8S(O) ₂R ^b8、-NR ^c8S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-NR ^c8OR ^a8、-NR ^c8S(O)R ^b8、-NR ^c8S(O)NR ^c8R ^d8、-S(O)R ^b8、-S(O) ₂R ^b8、-S(O)NR ^c8R ^d8、-S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-C(=NR ^e8)R ^a8、-C(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8C(=NR ^e8)R ^a8、-NR ^c8C(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8S(O)(=NR ^e8)R ^b8、-NR ^c8S(O)(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-OS(O)(=NR ^e8)R ^b8、-S(O)(=NR ^e8)R ^b8、-S(O)(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-C(O)NR ^c8S(O) ₂R ^b8、-C(O)NR ^c8S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-S(O) ₂NR ^c8C(O)R ^b8、-NR ^c8S(O)NR ^c8C(O)R ^b8、及-P(O)R ^f8R ^g8，其中R ⁸之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 或R ⁷及R ⁸與其所連接之原子一起形成C _5-10環烷基、苯基、5-10員雜環烷基、或5-6員雜芳基、其中該C _5-10環烷基、該苯基、該5-10員雜環烷基、或該5-6員雜芳基視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 各R ^a8、R ^c8、及R ^d8獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a8、R ^c8、及R ^d8之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c8及R ^d8與其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 各R ^b8獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b8之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 各R ^e8獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f8及R ^g8獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^8A獨立地選自側氧基、H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a8A、-SR ^a8A、-NR ^c8AR ^d8A、-NO ₂、-C(O)R ^a8A、-C(O)OR ^a8A、-C(O)NR ^c8AR ^d8A、-C(O)NR ^c8A(OR ^a8A)、-OC(O)R ^a8A、-OC(O)NR ^c8AR ^d8A、-OC(O)OR ^a8A、-OS(O) ₂R ^b8A、-OS(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AC(O)R ^a8A、-NR ^c8AC(O)OR ^a8A、-NR ^c8AC(O)NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AS(O) ₂R ^b8A、-NR ^c8AS(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AOR ^a8A、-NR ^c8AS(O)R ^b8A、-NR ^c8AS(O)NR ^c8AR ^d8A、-S(O)R ^b8A、-S(O) ₂R ^b8A、-S(O)NR ^c8AR ^d8A、-S(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-C(=NR ^e8A)R ^a8A、-C(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AC(=NR ^e8A)R ^a8A、-NR ^c8AC(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AS(O)(=NR ^e8A)R ^b8A、-NR ^c8AS(O)(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-OS(O)(=NR ^e8A)R ^b8A、-S(O)(=NR ^e8A)R ^b8A、-S(O)(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-C(O)NR ^c8AS(O) ₂R ^b8A、-C(O)NR ^c8AS(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-S(O) ₂NR ^c8AC(O)R ^b8A、-NR ^c8AS(O)NR ^c8AC(O)R ^b8A、及-P(O)R ^f8AR ^g8A，其中R ^8A之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^a8A、R ^c8A、及R ^d8A獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a8A、R ^c8A、及R ^d8A之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c8A及R ^d8A與其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^b8A獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b8A之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^e8A獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f8A及R ^g8A獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基；及 各R ^G獨立地選自H、OH、CN、鹵基、側氧基、C _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _1-4鹵烷基、氰基-C _1-4烷基、HO-C _1-4烷基、C _1-4烷氧基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C _1-4烷氧基、C _1-4鹵烷氧基、胺基、C _1-3烷基胺基、二(C _1-3烷基)胺基、硫基、C _1-3烷硫基、C _1-3烷基亞磺醯基、C _1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C _1-3烷基胺甲醯基、二(C _1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C _1-3烷基羰基、C _1-3烷氧基羰基、C _1-3烷基羰氧基、C _1-3烷基羰基胺基、C _1-3烷氧基羰胺基、胺基羰基氧基、C _1-3烷基胺基羰基氧基、二(C _1-3烷基)胺基羰基氧基、C _1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C _1-3烷基胺基磺醯基、二(C _1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C _1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C _1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C _1-3烷基胺基羰基胺基、及二(C _1-3烷基)胺基羰基胺基。

在一些實施例中，X為N。

在一些實施例中，X為C。

在一些實施例中，Y為C。

在一些實施例中，Y為N。

在一些實施例中，X為N且Y為C。

在一些實施例中，Z為N。

在一些實施例中，Z為C。

在一些實施例中，X為N，Y為C，並且Z為N。

在一些實施例中，X為N，Y為C，並且Z為C。

在一些實施例中，環A為C _5-7環烷基、苯基、5-7員雜環烷基、或5-6員雜芳基。

在一些實施例中，環A為5-10員雜環烷基。

在一些實施例中，環A為5-7員雜環烷基。

在一些實施例中，環A為6員雜環烷基。

在一些實施例中，環A選自 、 、及 。

在一些實施例中，環A為 。

在一些實施例中，環A為 。

在一些實施例中，環A為 。

在一些實施例中，n為0、1、2、3、或4。

在一些實施例中，n為0、1、或2。

在一些實施例中，n為0或1。

在一些實施例中，n為0。

在一些實施例中，環B為C _5-7環烷基、苯基、5-7員雜環烷基、或5-6員雜芳基。

在一些實施例中，環B為5-10員雜環烷基或5-6員雜芳基。

在一些實施例中，環B為5-7員雜環烷基或5-6員雜芳基。

在一些實施例中，環B為5-6員雜芳基。

在一些實施例中，環B為5員雜芳基。

在一些實施例中，環B為6員雜芳基。

在一些實施例中，環B選自 及 。

在一些實施例中，環B為 。

在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，m為0、1、2、3、或4。

在一些實施例中，m為0、1、或2。

在一些實施例中，m為0或1。

在一些實施例中，m為0。

在一些實施例中，R ¹選自H、鹵基、C _1-3烷基、及C _1-3鹵烷基；

在一些實施例中，R ¹選自H、鹵基、及C _1-3烷基。

在一些實施例中，R ¹為鹵基。

在一些實施例中，R ¹為氟基。在一些實施例中，R ²選自H、鹵基、及C _1-3烷基。

在一些實施例中，R ²選自H及C _1-3烷基。

在一些實施例中，R ²選自H。

在一些實施例中，R ³選自H、鹵基、及C _1-3烷基。

在一些實施例中，R ³選自H及C _1-3烷基。

在一些實施例中，R ³為H。

在一些實施例中，R ⁴選自H、鹵基、及C _1-3烷基。

在一些實施例中，R ⁴選自H及C _1-3烷基。

在一些實施例中，R ⁴為H。

在一些實施例中，R ³及R ⁴各自為H。

在一些實施例中，環C為4-10員雜環烷基。

在一些實施例中，環C為4-7員雜環烷基。

在一些實施例中，環C為6員雜環烷基。

在一些實施例中，環C為哌嗪基。

在一些實施例中，環C為 。

在一些實施例中，p為0、1、2、3、或4。

在一些實施例中，p為0、1、或2。

在一些實施例中，p為0或1。

在一些實施例中，p為0。

在一些實施例中，環D為5-10員雜芳基。

在一些實施例中，環D為吡啶基。

在一些實施例中，L選自鍵、-O-、及-N(R ^L)-。

在一些實施例中，L為鍵。

在一些實施例中，L為-O-。

在一些實施例中，L為-N(R ^L)-。

在一些實施例中，q為0、1、2、3、4、或5。

在一些實施例中，q為1、2、3、4、或5。

在一些實施例中，q為1、2、3、或4。

在一些實施例中，q為1、2、或3。

在一些實施例中，q為1或2。

在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，各R ⁸獨立地選自鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-10環烷基、-CN、-OR ^a8、-SR ^a8、-NR ^c8R ^d8、-NO ₂、-C(O)R ^a8、-C(O)OR ^a8、-C(O)NR ^c8R ^d8、-C(O)NR ^c8(OR ^a8)、-OC(O)R ^a8、-OC(O)NR ^c8R ^d8、-OC(O)OR ^a8、-OS(O) ₂R ^b8、-OS(O) ₂NR ^c8R ^d8、-NR ^c8C(O)R ^a8、-NR ^c8C(O)OR ^a8、-NR ^c8C(O)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8S(O) ₂R ^b8、-NR ^c8S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-NR ^c8OR ^a8、-NR ^c8S(O)R ^b8、-NR ^c8S(O)NR ^c8R ^d8、-S(O)R ^b8、-S(O) ₂R ^b8、-S(O)NR ^c8R ^d8、-S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-C(=NR ^e8)R ^a8、-C(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8C(=NR ^e8)R ^a8、-NR ^c8C(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8S(O)(=NR ^e8)R ^b8、-NR ^c8S(O)(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-OS(O)(=NR ^e8)R ^b8、-S(O)(=NR ^e8)R ^b8、-S(O)(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-C(O)NR ^c8S(O) ₂R ^b8、-C(O)NR ^c8S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-S(O) ₂NR ^c8C(O)R ^b8、-NR ^c8S(O)NR ^c8C(O)R ^b8、及-P(O)R ^f8R ^g8，其中R ⁸之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、及該C _1-6鹵烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代。

在一些實施例中，各R ⁸獨立地選自鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-10環烷基、-CN、-OR ^a8、-SR ^a8、-NR ^c8R ^d8、-NO ₂、-C(O)R ^a8、-C(O)OR ^a8、-C(O)NR ^c8R ^d8、-C(O)NR ^c8(OR ^a8)、-OC(O)R ^a8、-OC(O)NR ^c8R ^d8、-OC(O)OR ^a8、-OS(O) ₂R ^b8、-OS(O) ₂NR ^c8R ^d8、-NR ^c8C(O)R ^a8、-NR ^c8C(O)OR ^a8、-NR ^c8C(O)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8S(O) ₂R ^b8、-NR ^c8S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-NR ^c8OR ^a8、-NR ^c8S(O)R ^b8、-NR ^c8S(O)NR ^c8R ^d8、-S(O)R ^b8、-S(O) ₂R ^b8、-S(O)NR ^c8R ^d8、-S(O) ₂NR ^c8R ^d8、及-P(O)R ^f8R ^g8，其中R ⁸之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、及該C _1-6鹵烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代。

在一些實施例中，各R ⁸獨立地選自鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、-CN、-OR ^a8、-NR ^c8R ^d8、-C(O)R ^a8、-C(O)OR ^a8、-C(O)NR ^c8R ^d8、及-NR ^c8C(O)R ^a8。

在一些實施例中，各R ⁸獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、-C(O)NR ^c8R ^d8、及-NR ^c8C(O)R ^a8。

在一些實施例中，各R ⁸獨立地選自C _1-6烷基及-C(O)NR ^c8R ^d8。

在一些實施例中，各R ⁸獨立地選自C _1-3烷基及-C(O)NR ^c8R ^d8。

在一些實施例中，各R ^a8、R ^b8、R ^c8、R ^d8、R ^e8、R ^f8、及R ^g8獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基。

在一些實施例中，各R ^a8、R ^b8、R ^c8、R ^d8、R ^e8、R ^f8、及R ^g8獨立地選自H、C _1-6烷基、及C _3-7環烷基。

在一些實施例中，各R ^c8及R ^d8獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基。

在一些實施例中，各R ^c8及R ^d8獨立地選自H、C _1-6烷基、及C _3-7環烷基。

在一些實施例中，各R ⁸獨立地選自C _1-6烷基及-C(O)NR ^c8R ^d8；及 各R ^c8及R ^d8獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基。

在一些實施例中，各R ⁸獨立地選自C _1-3烷基及-C(O)NR ^c8R ^d8；及 各R ^c8及R ^d8獨立地選自H、C _1-6烷基、及C _3-7環烷基。

在一些實施例中，各R ⁸獨立地選自甲基、甲基胺基羰基、及環丙基胺基羰基。

在一些實施例中： X為C或N； 為單鍵或雙鍵； m為0、1、2、3、或4； p為0、1、2、3、或4； q為0、1、2、3、或4； 環B為5-6員雜芳基； 環C為4-10員雜環烷基； 環D為5-10員雜芳基； L選自鍵、-O-、及-N(R ^L)-； 各R ^L獨立地選自H、C _1-6烷基、及C _1-6鹵烷基； R ¹選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ²選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ³選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ⁴選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ⁵⁰及一個R ⁶與其所連接之原子一起形成選自以下各者之環A：C _5-10環烷基、苯基、5-10員雜環烷基； 各R ⁸獨立地選自側氧基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、-CN、-OR ^a8、-SR ^a8、-NR ^c8R ^d8、-NO ₂、-C(O)R ^a8、-C(O)OR ^a8、-C(O)NR ^c8R ^d8、-C(O)NR ^c8(OR ^a8)、-OC(O)R ^a8、-OC(O)NR ^c8R ^d8、-OC(O)OR ^a8、-OS(O) ₂R ^b8、-OS(O) ₂NR ^c8R ^d8、-NR ^c8C(O)R ^a8、-NR ^c8C(O)OR ^a8、-NR ^c8C(O)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8S(O) ₂R ^b8、-NR ^c8S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-NR ^c8OR ^a8、-NR ^c8S(O)R ^b8、-NR ^c8S(O)NR ^c8R ^d8、-S(O)R ^b8、-S(O) ₂R ^b8、-S(O)NR ^c8R ^d8、-S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-C(=NR ^e8)R ^a8、-C(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8C(=NR ^e8)R ^a8、-NR ^c8C(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8S(O)(=NR ^e8)R ^b8、-NR ^c8S(O)(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-OS(O)(=NR ^e8)R ^b8、-S(O)(=NR ^e8)R ^b8、-S(O)(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-C(O)NR ^c8S(O) ₂R ^b8、-C(O)NR ^c8S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-S(O) ₂NR ^c8C(O)R ^b8、-NR ^c8S(O)NR ^c8C(O)R ^b8、及-P(O)R ^f8R ^g8，其中R ⁸之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、及該C _1-6鹵烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 各R ^a8、R ^c8、及R ^d8獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a8、R ^c8、及R ^d8之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c8及R ^d8與其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 各R ^b8獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b8之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 各R ^e8獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f8及R ^g8獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^8A獨立地選自側氧基、H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a8A、-SR ^a8A、-NR ^c8AR ^d8A、-NO ₂、-C(O)R ^a8A、-C(O)OR ^a8A、-C(O)NR ^c8AR ^d8A、-C(O)NR ^c8A(OR ^a8A)、-OC(O)R ^a8A、-OC(O)NR ^c8AR ^d8A、-OC(O)OR ^a8A、-OS(O) ₂R ^b8A、-OS(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AC(O)R ^a8A、-NR ^c8AC(O)OR ^a8A、-NR ^c8AC(O)NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AS(O) ₂R ^b8A、-NR ^c8AS(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AOR ^a8A、-NR ^c8AS(O)R ^b8A、-NR ^c8AS(O)NR ^c8AR ^d8A、-S(O)R ^b8A、-S(O) ₂R ^b8A、-S(O)NR ^c8AR ^d8A、-S(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-C(=NR ^e8A)R ^a8A、-C(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AC(=NR ^e8A)R ^a8A、-NR ^c8AC(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AS(O)(=NR ^e8A)R ^b8A、-NR ^c8AS(O)(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-OS(O)(=NR ^e8A)R ^b8A、-S(O)(=NR ^e8A)R ^b8A、-S(O)(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-C(O)NR ^c8AS(O) ₂R ^b8A、-C(O)NR ^c8AS(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-S(O) ₂NR ^c8AC(O)R ^b8A、-NR ^c8AS(O)NR ^c8AC(O)R ^b8A、及-P(O)R ^f8AR ^g8A； 各R ^a8A、R ^c8A、及R ^d8A獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^b8A獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^e8A獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基；及 各R ^f8A及R ^g8A獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基。

在一些實施例中： X為C或N； 為單鍵或雙鍵； m為0、1、2、3、或4； p為0、1、2、3、或4； q為0、1、2、3、或4； 環B為5-6員雜芳基； 環C為4-10員雜環烷基； 環D為5-10員雜芳基； L選自鍵、-O-、及-N(R ^L)-； 各R ^L獨立地選自H、C _1-6烷基、及C _1-6鹵烷基； R ¹選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ²選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ³選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ⁴選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ⁵⁰及一個R ⁶與其所連接之原子一起形成選自5-7員雜環烷基之環A； 各R ⁸獨立地選自鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、-CN、-OR ^a8、-NR ^c8R ^d8、-C(O)R ^a8、-C(O)OR ^a8、-C(O)NR ^c8R ^d8、及-NR ^c8C(O)R ^a8； 各R ^a8、R ^c8、及R ^d8獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基。

在一些實施例中，式I化合物為式II化合物，其中： X為C或N； Y為C或N； Z為C或N； 為單鍵或雙鍵； n為0、1、2、3、或4； m為0、1、2、3、或4； p為0、1、2、3、或4； q為0、1、2、3、或4； 環A為5-10員雜環烷基； 環B為5-6員雜芳基； 環C為4-10員雜環烷基； 環D為5-10員雜芳基； L選自鍵、-O-、及-N(R ^L)-； 各R ^L獨立地選自H、C _1-6烷基、及C _1-6鹵烷基； R ¹選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ²選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ³選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ⁴選自H、鹵基、及C _1-3烷基； 各R ⁸獨立地選自側氧基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、-CN、-OR ^a8、-SR ^a8、-NR ^c8R ^d8、-NO ₂、-C(O)R ^a8、-C(O)OR ^a8、-C(O)NR ^c8R ^d8、-C(O)NR ^c8(OR ^a8)、-OC(O)R ^a8、-OC(O)NR ^c8R ^d8、-OC(O)OR ^a8、-OS(O) ₂R ^b8、-OS(O) ₂NR ^c8R ^d8、-NR ^c8C(O)R ^a8、-NR ^c8C(O)OR ^a8、-NR ^c8C(O)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8S(O) ₂R ^b8、-NR ^c8S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-NR ^c8OR ^a8、-NR ^c8S(O)R ^b8、-NR ^c8S(O)NR ^c8R ^d8、-S(O)R ^b8、-S(O) ₂R ^b8、-S(O)NR ^c8R ^d8、-S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-C(=NR ^e8)R ^a8、-C(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8C(=NR ^e8)R ^a8、-NR ^c8C(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8S(O)(=NR ^e8)R ^b8、-NR ^c8S(O)(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-OS(O)(=NR ^e8)R ^b8、-S(O)(=NR ^e8)R ^b8、-S(O)(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-C(O)NR ^c8S(O) ₂R ^b8、-C(O)NR ^c8S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-S(O) ₂NR ^c8C(O)R ^b8、-NR ^c8S(O)NR ^c8C(O)R ^b8、及-P(O)R ^f8R ^g8，其中R ⁸之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、及該C _1-6鹵烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 各R ^a8、R ^c8、及R ^d8獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a8、R ^c8、及R ^d8之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c8及R ^d8與其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 各R ^b8獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b8之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 各R ^e8獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f8及R ^g8獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^8A獨立地選自側氧基、H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a8A、-SR ^a8A、-NR ^c8AR ^d8A、-NO ₂、-C(O)R ^a8A、-C(O)OR ^a8A、-C(O)NR ^c8AR ^d8A、-C(O)NR ^c8A(OR ^a8A)、-OC(O)R ^a8A、-OC(O)NR ^c8AR ^d8A、-OC(O)OR ^a8A、-OS(O) ₂R ^b8A、-OS(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AC(O)R ^a8A、-NR ^c8AC(O)OR ^a8A、-NR ^c8AC(O)NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AS(O) ₂R ^b8A、-NR ^c8AS(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AOR ^a8A、-NR ^c8AS(O)R ^b8A、-NR ^c8AS(O)NR ^c8AR ^d8A、-S(O)R ^b8A、-S(O) ₂R ^b8A、-S(O)NR ^c8AR ^d8A、-S(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-C(=NR ^e8A)R ^a8A、-C(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AC(=NR ^e8A)R ^a8A、-NR ^c8AC(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AS(O)(=NR ^e8A)R ^b8A、-NR ^c8AS(O)(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-OS(O)(=NR ^e8A)R ^b8A、-S(O)(=NR ^e8A)R ^b8A、-S(O)(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-C(O)NR ^c8AS(O) ₂R ^b8A、-C(O)NR ^c8AS(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-S(O) ₂NR ^c8AC(O)R ^b8A、-NR ^c8AS(O)NR ^c8AC(O)R ^b8A、及-P(O)R ^f8AR ^g8A； 各R ^a8A、R ^c8A、及R ^d8A獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^b8A獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^e8A獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基；及 各R ^f8A及R ^g8A獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基。

在一些實施例中，式I化合物為式II化合物，其中： X為C或N； Y為C或N； Z為C或N； 為單鍵或雙鍵； n為0、1、2、3、或4； m為0、1、2、3、或4； p為0、1、2、3、或4； q為0、1、2、3、或4； 環A為5-10員雜環烷基； 環B為5-6員雜芳基； 環C為4-10員雜環烷基； 環D為5-10員雜芳基； L選自鍵、-O-、及-N(R ^L)-； 各R ^L獨立地選自H、C _1-6烷基、及C _1-6鹵烷基； R ¹選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ²選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ³選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ⁴選自H、鹵基、及C _1-3烷基； 各R ⁸獨立地選自鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、-CN、-OR ^a8、-NR ^c8R ^d8、-C(O)R ^a8、-C(O)OR ^a8、-C(O)NR ^c8R ^d8、及-NR ^c8C(O)R ^a8； 各R ^a8、R ^c8、及R ^d8獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基。

在一些實施例中，式I化合物為式IIa化合物： IIa或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，式I化合物為式III化合物： III或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，式I化合物為式IIIa化合物： IIIa或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，式I化合物為式IIIb化合物： IIIb或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，式I化合物為式IV化合物： IV或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，式I化合物為式IVa化合物： IVa或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，式I化合物為式IVb化合物： IVb或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，式I化合物為式V化合物： V或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，式I化合物為式Va化合物： Va或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，式I化合物為式Vb化合物： Vb或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文提供之化合物選自： 5-(4-((7-氟-9-側氧基-2,3,8,9-四氫-1 H-3a,4,8,9a-四氮雜環戊[def]菲-6-基)甲基)哌嗪-1-基)- N,6-二甲基吡啶醯胺； N-環丙基-5-(4-((7-氟-9-側氧基-2,3,8,9-四氫-1H-3a,4,8,9a-四氮雜環戊[def]菲-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； 5-(4-((6-氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1-氧雜-3a,5,9-三氮雜芘-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N,6-二甲基吡啶醯胺； N-環丙基-5-(4-((6-氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1-氧雜-3a,5,9-三氮雜芘-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； 5-(4-((7-氟-5-側氧基-2,3,5,6-四氫-1H-[1,6]萘啶并[1,8,7-cde]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N,6-二甲基吡啶醯胺；及 N-環丙基-5-(4-((7-氟-5-側氧基-2,3,5,6-四氫-1H-[1,6]萘啶并[1,8,7-cde]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文提供之化合物選自： 5-(4-((3-乙基-9-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2-羥乙基)-6-甲基吡啶醯胺； N-(2-氰乙基)-5-(4-((3-乙基-9-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； N-(氰甲基)-5-(4-((3-乙基-9-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； 5-(4-((3-乙基-9-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1r,3r)-3-羥基環丁基)-6-甲基吡啶醯胺； 5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2-羥乙基)-6-甲基吡啶醯胺； N-(2-氰乙基)-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； N-(氰甲基)-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； N-環丙基-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； N-(1-氰基環丙基)-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； N-環丁基-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； 5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1s,3s)-3-羥基環丁基)-6-甲基吡啶醯胺； 5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1r,3r)-3-羥基環丁基)-6-甲基吡啶醯胺； N-((1R,5S,6r)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； N-((1r,3r)-3-氰基環丁基)-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； N-((1s,3s)-3-氰基環丁基)-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； N-(1-(氰甲基)環丙基)-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； N-環丙基-5-(4-((3-環丙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺；及 5-(4-((3-(氰甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-環丙基-6-甲基吡啶醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。

應進一步瞭解，本發明為清晰起見而描述於單獨實施例之上下文中之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。相反，本發明為簡便起見而描述於單一實施例之上下文中之各種特徵亦可單獨地或以任何適宜子組合提供。

在本說明書中之不同地方，描述二價連接取代基。每一二價連接取代基明確地意欲包括該連接取代基之正向及反向形式二者。舉例而言，-N(R ^L)C(O)-包括-N(R ^L)C(O)-及-C(O)N(R ^L)-二者(例如-NHC(O)-包括-NHC(O)-及-C(O)NH-二者)。倘若結構明顯需要連接基團，則應理解針對該基團所列示之馬庫什變數(Markush variable)為連接基團。

術語「n員」(其中n為整數)通常描述部分中成環原子之數目，其中成環原子之數目為n。舉例而言，六氫吡啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。

如本文所用，片語「視情況經取代」意指未經取代或經取代。取代基經獨立選擇，且取代可在任何化學可及之位置處。如本文所用，術語「經取代」意味著氫原子去除且由取代基置換。單一二價取代基(例如側氧基)可置換兩個氫原子。應理解，給定原子處之取代受化合價限制。

如本文所用，片語「每一『變數』獨立地選自」意指與其中「『變數』在每次出現時係選自」實質上相同。

在整個定義中，術語「C _n-m」及「C _m-n」指示包括端點之範圍，其中n及m為整數且指示碳數目。實例包括C _1-3、C _1-4、C _1-6及諸如此類。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C _n-m烷基」係指具有n至m個碳之可為直鏈或具支鏈之飽和烴基。烷基部分之實例包括(但不限於)諸如以下等化學基團：甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(n-Pr)、異丙基(iPr)、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；高碳數同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及諸如此類。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子、2至6個碳原子、2至4個碳原子、2至3個碳原子或1至2個碳原子。

如本文所用，「C _n-m烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有n至m個碳之烷基。實例烯基包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及諸如此類。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。

如本文所用，「C _n-m炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且具有n至m個碳之烷基。實例炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及諸如此類。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C _n-m烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳。實例烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基及第三丁氧基)及諸如此類。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳香族烴基，其可為單環或多環的(例如具有2、3或4個稠合環)。術語「C _n-m芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括(例如)苯基、萘基、蒽基、菲基及諸如此類。在一些實施例中，芳基具有5至10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基或萘基。在一些實施例中，芳基為苯基。

如本文所用，「鹵基」係指F、Cl、Br或I。在一些實施例中，鹵基為F、Cl或Br。在一些實施例中，鹵基為F或Cl。在一些實施例中，鹵基為F。在一些實施例中，鹵基為Cl。

如本文所用，「C _n-m鹵烷氧基」係指式-O-鹵烷基之基團，其具有n至m個碳原子。實例鹵烷氧基包括OCF ₃及OCHF ₂。在一些實施例中，鹵烷氧基僅經氟化。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C _n-m鹵烷基」係指具有1個鹵素原子至2s+1個可能相同或不同鹵素原子之烷基，其中「s」為該烷基中之碳原子數目，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，鹵烷基僅經氟化。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。實例鹵烷基包括CF ₃、C ₂F ₅、CHF ₂、CH ₂F、CCl ₃、CHCl ₂、C ₂Cl ₅及諸如此類。

如本文所用，「環烷基」係指非芳香族環烴，包括環化烷基及烯基。環烷基可包括單環或多環(例如具有2個稠合環)基團、螺環及橋接環(例如橋接雙環烷基)。環烷基之成環碳原子可視情況經側氧基或硫橋基(例如C(O)或C(S))取代。環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即具有共同鍵)之芳香族環的部分，例如環戊烷、環己烷及諸如此類之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳香族環之環烷基可經由任何成環原子連接，包括稠合芳香族環之成環原子。環烷基可具有3、4、5、6、7、8、9或10個成環碳( 亦即C _3-10)。在一些實施例中，環烷基為C _3-10單環或雙環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C _3-7單環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C _4-7單環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C _4-10螺環或橋接環烷基(例如橋接雙環烷基)。實例環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰基、降菔基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、立方烷、金剛烷、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[3.1.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、螺[3.3]庚烷基及諸如此類。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

如本文所用，「雜芳基」係指具有至少一個選自N、O、S及B之雜原子環成員之單環或多環(例如具有2個稠合環)芳香族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基為具有1、2、3或4個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員之5-10員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有1、2、3或4個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員之5員、7員、8員、9員或10員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子環成員之5-10員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子環成員之5員、7員、8員、9員或10員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有1或2個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員之5-6員單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有1或2個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員之5員單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子環成員之5員單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基含有5至10個、5至7個、3至7個或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基具有1至4個成環雜原子、1至3個成環雜原子、1至2個成環雜原子或1個成環雜原子。當雜芳基含有一個以上之雜原子環成員時，雜原子可相同或不同。實例雜芳基包括(但不限於)噻吩基(thienyl或thiophenyl)、呋喃基(furyl或furanyl)、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基及1,2-二氫-1,2-氮雜硼烷、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吖唑基(azolyl)、三唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基、三嗪基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1,5-萘啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、三唑并[4,3-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吲唑基及諸如此類。

如本文所用，「雜環烷基」係指具有至少一個非芳香族環(飽和或部分不飽和環)之單環或多環雜環，其中雜環烷基之一或多個成環碳原子經選自N、O、S及B之雜原子置換，且其中雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經一或多個側氧基或硫橋基( 例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O) ₂等)取代。當雜環烷基之成環碳原子或雜原子視情況經一或多個側氧基或硫橋基取代時，該基團之O或S係本文所指定之成環原子數目以外的(例如，1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-3-基為6員雜環烷基，其中一個成環碳原子經側氧基取代，且其中該6員雜環烷基進一步經甲基取代)。雜環烷基包括單環及多環(例如具有2個稠合環)系統。雜環烷基包括3至10員、4至10員、5至10員、4至7員、5至7員或5至6員單環及多環雜環烷基。雜環烷基亦可包括螺環及橋接環(例如5至10員橋接雙雜環烷基環，其一或多個成環碳原子經獨立地選自N、O、S及B之雜原子置換)。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。

雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與非芳香族雜環稠合(亦即具有共同鍵)之芳香族環的部分，例如六氫吡啶、嗎啉、氮呯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳香族環之雜環烷基可經由任何成環原子連接，包括稠合芳香族環之成環原子。

在一些實施例中，雜環烷基含有3至10個成環原子、4至10個成環原子、4至8個成環原子、3至7個成環原子或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜環烷基具有1至4個雜原子、1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。在一些實施例中，雜環烷基為4-6員單環雜環烷基，其具有1或2個獨立地選自N、O、S及B之雜原子且具有一或多個經氧化之環成員。在一些實施例中，雜環烷基為5-10員單環或雙環雜環烷基，其具有1、2、3或4個獨立地選自N、O、S及B之雜原子且具有一或多個經氧化之環成員。在一些實施例中，雜環烷基為5至10員單環或雙環雜環烷基，其具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子且具有一或多個經氧化之環成員。在一些實施例中，雜環烷基為5至6員單環雜環烷基，其具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子且具有一或多個經氧化之環成員。

實例雜環烷基包括吡咯啶-2-酮(或2-側氧基吡咯啶基)、1,3-異噁唑啶-2-酮、哌喃基、四氫哌喃、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、六氫吡啶基、吡咯啶基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、氮雜環庚烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉、四氫噻吩基、四氫噻吩基1,1-二氧化物、苯并氮雜環庚三烯(benzazapene)、氮雜雙環[3.1.0]己烷基、二氮雜雙環[3.1.0]己烷基、側氧基雙環[2.1.1]己烷基、氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、側氧基雙環[2.2.2]辛烷基、氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、氮雜金剛烷基、二氮雜金剛烷基、側氧基-金剛烷基、氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、二氮雜螺[3.3]庚烷基、氮雜螺[3.5]壬烷基、7-氮雜螺[3.5]壬烷基、側氧基-氮雜螺[3.3]庚烷基、氮雜螺[3.4]辛烷基、二氮雜螺[3.4]辛烷基、側氧基-氮雜螺[3.4]辛烷基、氮雜螺[2.5]辛烷基、二氮雜螺[2.5]辛烷基、氮雜螺[4.4]壬烷基、二氮雜螺[4.4]壬烷基、側氧基-氮雜螺[4.4]壬烷基、氮雜螺[4.5]癸烷基、二氮雜螺[4.5]癸烷基、二氮雜螺[4.4]壬烷基、側氧基-二氮雜螺[4.4]壬烷基、側氧基-二氫嗒嗪基、側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷基、側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、3-側氧基六氫吡嗪基、側氧基-吡咯啶基、側氧基-吡啶基及諸如此類。

如本文所用，「C _o-p環烷基-C _n-m烷基-」係指式環烷基-伸烷基-之基團，其中該環烷基具有o至p個碳原子且該伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。

如本文所用，「C _o-p芳基-C _n-m烷基-」係指式芳基-伸烷基-之基團，其中該芳基具有o至p個碳原子且該伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。

如本文所用，「雜芳基-C _n-m烷基-」係指式雜芳基-伸烷基-之基團，其中伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。

如本文所用，「雜環烷基-C _n-m烷基-」係指式雜環烷基-伸烷基-之基團，其中伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。

如本文所用，「烷基連接基團」或「伸烷基連接基團」為二價直鏈或具支鏈烷基連接基團(「伸烷基」)。舉例而言，「C _o-p環烷基-C _n-m烷基-」、「C _o-p芳基-C _n-m烷基-」、「苯基-C _n-m烷基-」、「雜芳基-C _n-m烷基-」及「雜環烷基-C _n-m烷基-」含有烷基連接基團。「烷基連接基團」或「伸烷基」之實例包括亞甲基、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基及諸如此類。

如本文所用，「鹵烷基連接基團」或「伸鹵烷基連接基團」為二價直鏈或具支鏈鹵烷基連接基團(「伸鹵烷基」)。實例伸鹵烷基包括-CF ₂-、-C ₂F ₄-、-CHF-、-CCl ₂-、-CHCl-、-C ₂Cl ₄-及諸如此類。

如本文所用，「環烷基連接基團」或「伸環烷基連接基團」為二價直鏈或具支鏈環烷基連接基團(「伸環烷基」)。「環烷基連接基團」或「伸環烷基」之實例包括環丙-1,1,-二基、環丙-1,2-二基、環丁-1,3,-二基、環戊-1,3,-二基、環戊-1,4,-二基、環己-1,2,-二基、環己-1,3,-二基、環己-1,4,-二基及諸如此類。

如本文所用，「雜環烷基連接基團」或「伸雜環烷基連接基團」為二價直鏈或具支鏈雜環烷基連接基團(「伸雜環烷基」)。「雜環烷基連接基團」或「伸雜環烷基」之實例包括氮雜環丁-1,2-二基、氮雜環丁-1,3-二基、吡咯啶-1,2-二基、吡咯啶-1,3-二基、吡咯啶-2,3-二基、六氫吡啶-1,2-二基、六氫吡啶-1,3-二基、六氫吡啶-1,4-二基、六氫吡啶-2,3-二基、六氫吡啶-2,4-二基及諸如此類。

如本文所用，「雜芳基連接基團」或「伸雜芳基連接基團」為二價直鏈或具支鏈雜芳基連接基團(「伸雜芳基」)。「雜芳基連接基團」或「伸雜芳基」之實例包括吡唑-1,3-二基、咪唑-1,2,-二基、吡啶-2,3-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-3,4-二基及諸如此類。

在某些地方，定義或實施例係指具體環(例如氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另有指示，否則該等環可連接至任何環成員，前提條件為不超過原子之化合價。舉例而言，氮雜環丁烷環可連接在環之任何位置，而吡啶-3-基環則連接在3位。

如本文所用，術語「側氧基」係指作為二價取代基之氧原子(亦即=O)，其在連接至碳時形成羰基(例如C=O或C(O))，或連接至氮或硫雜原子形成亞硝基、亞磺醯基或磺醯基。

如本文所用，術語「獨立地選自」意味著每次出現之變數或取代基( 例如每一R ^G)在每次出現時獨立地選自適用清單。

本文所描述之化合物可不對稱(例如具有一或多個立體中心)。除非另有指示，否則預期所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有不對稱取代之碳原子的本揭示案之化合物可以光學活性形式或外消旋形式分離。此項技術中已知由光學無活性起始材料製備光學活性形式之方法，諸如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成來製備。烯烴、C=N雙鍵及諸如此類之許多幾何異構物亦可存在於本文所描述之化合物中，且本發明中考慮所有此等穩定異構物。本揭示案之化合物之順式及反式幾何異構物已有描述，且可以異構物混合物形式或以分開的異構形式分離。在一些實施例中，化合物具有(R)-構形。在一些實施例中，化合物具有(S)-構形。本文所提供之各式(例如式I、式II等)包括化合物之立體異構物。

化合物之外消旋混合物之拆分可藉由此項技術中已知之眾多方法中之任一者實施。實例方法包括使用手性拆分酸之分段再結晶，該手性拆分酸為光學活性成鹽有機酸。用於分段再結晶方法之適宜拆分劑為(例如)光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。適用於分段結晶方法之其他拆分劑包括α-甲基苄胺之立體異構純形式(例如S及R形式或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘胺醇、去甲麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及諸如此類。

亦可藉由在填充有光學活性拆分劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶析來拆分外消旋混合物。適宜溶析溶劑組成可由熟習此項技術者確定。

本文所提供之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式源自單鍵與毗鄰雙鍵之調換以及質子之伴隨遷移。互變異構形式包括質子移變互變異構物，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。實例質子移變互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置之環形形式，例如1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑、1H-及2H-異吲哚、2-羥基吡啶及2-吡啶酮以及1H-及2H-吡唑。互變異構形式可呈平衡狀態或藉由適當取代在空間上鎖定成一種形式。

所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與其他物質(諸如水及溶劑)一起發現(例如水合物及溶劑合物)，或可分離。

在一些實施例中，化合物之製備可涉及添加酸或鹼以影響例如期望反應之催化或鹽形式(諸如酸加成鹽)之形成。

在一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意指化合物與形成或偵測到該化合物之環境至少部分地或實質上分離。部分分離可包括(例如)富含本文所提供之化合物之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本文所提供之化合物或其鹽之組合物。

如本文所用之術語「化合物」意欲包括所繪示結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。除非另有指定，否則本文藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

本申請案亦包括本文所描述化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之礦物酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽；及諸如此類。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽包括由例如無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物之習用無毒鹽。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽可藉由習用化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，此等鹽可藉由使該等化合物之遊離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；通常，非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)較佳。適宜鹽之清單參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，其各自係以全文引用的方式併入本文中。 合成

本發明之化合物(包括其鹽)可使用已知之有機合成技術且根據各種可能的合成途徑來製備。下文方案中提供用於製備本發明化合物之實例合成方法。

中間物( 例如，式 Int之化合物)例如根據方案I展示之程序來製備：當L為鍵並且W為N時，中間物 Int-3藉由包括以下之過程來製備：在合適條件(例如，親核芳族取代、Buchwald-Hartwig交叉偶合、Ullmann偶合、或Chan-Lam偶合)下，使式 Int-1及 Int-2化合物反應。當L為鍵並且W為C時，中間物 Int-6藉由包括以下之過程來製備：在合適條件(例如，Suzuki、Stille、或Negishi偶合)下，使式 Int-4及 Int-5化合物反應。式 Int化合物藉由在合適條件(例如，移除PG)下處理中間物 Int-3或 Int-6來製備。 方案I.

式 Int中間物亦可根據方案Ia展示之程序來製備。在合適條件諸如親核取代條件或Mitsunobu反應條件下， Int-7(其中PG為合適保護基團諸如Boc；LG為合適離去基團諸如Br、OMs或OH)與 Int-8(其中L ¹為合適連接基團諸如OH或NH ₂)之反應可給出式 Int-9化合物。移除 Int-9中之保護基團可提供式 Int化合物。 方案Ia.

式 I-A化合物可例如根據方案II展示之程序來製備。在還原性胺化條件下、在適當試劑(例如，還原劑諸如NaBH(OAc) ₃或NaBH ₃CN)存在下，使化合物 II-1及化合物 II-2反應，隨後環化提供化合物 II-3，其可在合適條件(例如，用三光氣處理，隨後用NH ₄OH處理)下，轉化為化合物 II-4。在合適條件(例如，鈀催化交叉偶合)下處理化合物 II-4給出化合物 II-5。化合物 II-6然後藉由在合適條件(例如，Suzuki、Stille、或Negishi偶合)下處理化合物 II-5來製備。最後，用 Int處理化合物 II-6提供式 I-A化合物。 方案II.

式 I-B化合物可例如根據方案III展示之程序來製備。在合適條件(例如，親核芳族取代、或Buchwald-Hartwig交叉偶合)下，用化合物 III-2處理化合物 III-1提供化合物 III-3，其可在合適條件(例如，鈀催化交叉偶合)下轉化為化合物 III-4。化合物 III-4可隨後在合適條件(例如，用NaH處理，隨後用4-甲氧基苄基異氰酸酯處理)下轉化為化合物 III-5。化合物 III-6然後藉由在合適條件(例如，Suzuki、Stille、或Negishi偶合)下處理化合物 III-5來製備。最後，用 Int處理化合物 III-6提供式 I-B化合物。 方案III.

式 I-C化合物可例如根據方案IV展示之程序來製備。化合物 IV-3藉由用適當試劑(例如，9-BBN)處理化合物 IV-2，隨後在合適條件(例如，PdCl ₂(dppf)/K ₃PO ₄)下與化合物 IV-1交叉偶合來製備。隨後，化合物 IV-3經由移除Boc基團，隨後在合適條件(例如，親核芳族取代、或Buchwald-Hartwig交叉偶合)下進行環閉合來轉化為化合物 IV-4。在合適條件(例如，用NaH處理，隨後用4-甲氧基苄基異氰酸酯處理)下，化合物 IV-4可轉化為化合物 IV-5。化合物 IV-6然後藉由在合適條件(例如，Suzuki、Stille、或Negishi偶合)下處理化合物 IV-5來製備。最終，用 Int處理化合物 IV-6提供式 I-C之化合物。 方案IV.

用於製備本發明化合物之反應可在適宜溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適宜溶劑在進行反應之溫度(例如，範圍可為溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度之溫度)下可實質上不與起始材料(反應物)、中間物或產物反應。給定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。端視於特定反應步驟而定，熟習此項技術者可選擇用於特定反應步驟之適宜溶劑。

本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。熟習此項技術者可容易地確定保護及去保護之需要以及適當保護基團之選擇。保護基團之化學可參見(例如) T.W. Greene及P.G.M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley & Sons, Inc., New York (1999)，其係以全文引用的方式併入本文中。

可根據此項技術中已知之任何適宜方法來監測反應。舉例而言，產物形成可藉由光譜學手段(諸如核磁共振光譜法( 例如， ¹H或 ¹³C)、紅外光譜法、分光光度法( 例如UV-可見)或質譜法)或藉由層析(諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析)來監測。

如本文所用，表述「環境溫度」、「室溫」及「r.t.」為此項技術中所理解，且通常係指約為實施反應之房間溫度之溫度(例如反應溫度)，例如約20℃至約30℃之溫度。 使用方法

本揭示案提供本文所描述之化合物及組合物之用途。在一些實施例中，所提供之化合物及組合物用於醫學(例如作為療法)。在一些實施例中，所提供之化合物及組合物可用於治療疾病、病症或疾患，其中潛在病理完全或部分地由PARP1介導。在一些實施例中，所提供之化合物及組合物在研究中可用作(例如)生物檢定中之分析工具及/或對照化合物。

在一些實施例中，本揭示案提供向有需要之個體投與所提供化合物或組合物之方法。在一些實施例中，本揭示案提供向患有或易患與PARP1相關之疾病、病症或疾患之個體投與所提供化合物或組合物之方法。在一些實施例中，本揭示案提供向患有或易患疾病、病症或疾患之個體投與所提供化合物或組合物之方法，其中潛在病理完全或部分地由PARP1介導。

在一些實施例中，本文提供之化合物( 例如，式I化合物、或其醫藥學上可接受之鹽)可用作PARP1抑制劑。在一些實施例中，本揭示案提供抑制個體之PARP1之方法，其包含投與所提供之化合物或組合物。在一些實施例中，本揭示案提供抑制生物樣品中之PARP1之方法，其包含使該樣品與所提供之化合物或組合物接觸。

在一些實施例中，本揭示案提供治療有需要之個體的與PARP1相關之疾病、病症或疾患之方法，其包含向該個體投與所提供之化合物或組合物。在一些實施例中，疾病、病症或疾患與PARP1之過度表現相關。在一些實施例中，本揭示案提供治療有需要之個體的疾病、病症或疾患之方法，其中潛在病理完全或部分地由PARP1介導，該等方法包含向該個體投與所提供之化合物或組合物。

在一些實施例中，本揭示案提供治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與本文提供之化合物、鹽、或組合物。在一些實施例中，本揭示案提供治療增殖疾病之方法，其包含向有需要之個體投與本文提供之化合物、鹽、或組合物。在一些實施例中，本揭示案提供治療轉移性癌症之方法，其包含向有需要之個體投與本文提供之化合物、鹽、或組合物。例示性癌症包括但不限於乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、上皮性卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、子宮內膜癌、前列腺癌、睪丸癌、胰臟癌、食道癌、頭頸癌、胃癌、膀胱癌、肺癌( 例如腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC))、骨癌( 例如骨肉瘤)、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、腦及中樞神經系統癌症、神經膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、橫紋肌樣癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤( 例如脂肪肉瘤)、膀胱癌、子宮漿液性癌、肝癌( 例如肝細胞癌)、腎癌( 例如，腎細胞癌)、骨髓性病症( 例如，急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓發育不良症候群及前骨髓細胞性白血病)，及類淋巴病症( 例如白血病、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤)。

在一些實施例中，癌症選自卵巢癌、乳癌、前列腺癌及胰臟癌。在一些實施例中，癌症為卵巢癌。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，癌症為前列腺癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌。

當用作單一療法之單一劑時，預期本文所提供之化合物、鹽及組合物選擇性地殺死特徵在於同源重組缺陷之腫瘤細胞，同時對正常組織產生最小影響。在一些實施例中，本揭示案提供治療由失調之DNA修復系統誘導或相關之晚期癌症的方法，其包含向有需要之個體投與所提供之化合物或組合物。在一些實施例中，此類晚期癌症包括但不限於乳癌、卵巢癌、胰臟癌及前列腺癌。此等惡性腫瘤為參與DNA損傷修復路徑之關鍵基因之有害或疑似有害突變之特徵。在一些實施例中，此類關鍵基因包括但不限於 ATM、ATR、BAP1、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、PALB2、NBS1、WRN、RAD51C、RAD51D、MRE11A、CHEK1、BLM、RAD51B、及 BRIP1。可使用伴隨診斷來鑑別具有此類突變之癌症患者。預期具有同源重組缺陷之陽性狀態之晚期癌症患者受益於使用本文所提供之化合物、鹽或組合物之單一療法。

當用作前線維持療法時，本文所提供之化合物、鹽或組合物可用於治療以DNA損傷修復失調為特徵之癌症。例示性癌症包括但不限於三陰性乳癌、高級別漿液性卵巢癌、鉑敏感性晚期胰臟癌及去勢抗性前列腺癌。此等腫瘤通常對基於鉑之療法及其他DNA損傷劑敏感。作為維持療法，所提供之本揭示案之化合物及組合物可降低再發或複發之風險，且因此延長晚期癌症患者之無進展存活期。

在一些實施例中，本文提供增加患者之存活期或無進展存活期之方法，其包含向該患者投與本文所提供之化合物。在一些實施例中，患者患有癌症。在一些實施例中，患者患有本文所描述之疾病或病症。如本文所用，無進展存活期係指在實體腫瘤治療期間及之後，患者與疾病共存但該疾病未惡化之時間長度。無進展存活期可指自首次投與化合物直至死亡或疾病進展中較早者之時間長度。疾病進展可由RECIST 1.1版(實體腫瘤中之反應評估準則)定義，如由獨立的集中放射學審議委員會所評價。在一些實施例中，投與化合物產生大於約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約8個月、約9個月、約12個月、約16個月或約24個月之無進展存活期。在一些實施例中，投與化合物產生至少約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約8個月、約9個月或約12個月；且少於約24個月、約16個月、約12個月、約9個月、約8個月、約6個月、約5個月、約4個月、約3個月或約2個月之無進展存活期。在一些實施例中，投與化合物使得無進展存活期增加至少約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約8個月、約9個月或約12個月；且少於約24個月、約16個月、約12個月、約9個月、約8個月、約6個月、約5個月、約4個月、約3個月或約2個月。

本揭示案進一步提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於本文所描述之任一方法中。

本揭示案進一步提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於本文所描述之任一方法中之藥劑。

如本文所用，術語「細胞」意欲指活體外、離體或活體內細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自生物體(諸如哺乳動物)切除之組織樣品之一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為生活在生物體(諸如哺乳動物)中之細胞。

如本文所用，術語「接觸」係指使活體外系統或活體內系統中之指示部分置於一起。舉例而言，使PARP1與本文所描述之化合物「接觸」包括向具有PARP1之個體或患者(諸如人類)投與本文所描述之化合物，以及例如將本文所描述之化合物引入至含有含PARP1之細胞或經純化製劑之樣品中。

如本文所用，術語「個體」或「患者」可互換使用，其係指任何動物，包括哺乳動物，較佳小鼠、大鼠、其他齧齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。

如本文所用，片語「治療有效量」係指引發研究者、獸醫師、醫師或其他臨床醫師所尋求之組織、系統、動物、個體或人類之生物或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量，諸如如本文所揭示之任一固體形式或其鹽之量。可使用熟習此項技術者已知之技術確定任何個別病例中之適當「有效」量。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

如本文所用，片語「醫藥學上可接受之載劑或賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑或載劑通常安全、無毒且既不在生物學上亦不在其他方面不合意，且包括對於獸醫學用途以及人類醫藥用途可接受之賦形劑或載劑。在一個實施例中，每一組分為如本文所定義之「醫藥學上可接受」的。例如，參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005； Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版;Rowe等人編輯; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009； Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版;Ash及Ash編輯; Gower Publishing Company: 2007； Pharmaceutical Preformulation and Formulation，第2版;Gibson編輯; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009。

如本文所用，術語「治療(treating或treatment)」係指抑制疾病；例如，抑制正在經歷或展示疾病、疾患或病症之病狀或症狀之個體的疾病、疾患或病症(亦即，阻止病狀及/或症狀之進一步發展)，或改善疾病；例如，改善正在經歷或展示疾病、疾患或病症之病狀或症狀之個體的疾病、疾患或病症(亦即，逆轉病狀及/或症狀)，諸如減輕疾病之嚴重程度。

在一些實施例中，本發明之化合物可用於預防或降低發生本文所提及之任何疾病之風險；例如，預防或降低可能易患疾病、疾患或病症、但尚未經歷或展示疾病之病狀或症狀之個體發生該疾病、疾患或病症之風險。 組合療法

癌細胞生長及存活可受到多種信號傳導路徑中之功能障礙的影響。組合調節不同生物靶標之化合物可用於治療此類疾患。靶向多於一種信號傳導路徑或多於一種參與給定信號傳導路徑之生物分子亦可降低抗藥性之可能性。

在一些實施例中，本文所提供之化合物、鹽或組合物係作為組合療法之一部分投與。如本文所用，術語「組合療法」係指個體同時暴露於兩種或更多種治療或預防方案( 例如兩種或更多種治療或預防劑)之彼等情況。在一些實施例中，兩種或更多種方案可同時投與；在一些實施例中，此類方案可依序投與( 例如，第一方案之所有「劑量」均在投與第二方案之任何劑量之前投與)；在一些實施例中，該等劑係以重疊給藥方案投與。在一些實施例中，組合療法之「投與」可涉及向接受組合中之其他劑或方式之個體投與一或多種劑或方式。為清楚起見，組合療法不需要個別劑在單一組合物中一起投與(或甚至不一定在同一時間)，但在一些實施例中，兩種或更多種劑或其活性部分可以聯合組合物一起投與。

舉例而言，在一些實施例中，將本文所提供之化合物、鹽或組合物投與正在接受或已接受一或多種額外療法( 例如抗癌療法及/或用於解決此等抗癌療法之一或多種副作用或以其他方式提供姑息治療的療法) 之個體。

例示性其他療法包括但不限於化學療法、放射療法、消炎劑、類固醇、免疫抑制劑、免疫腫瘤劑、代謝酶抑制劑、趨化介素受體抑制劑、磷酸酶抑制劑及靶向療法，諸如激酶抑制劑。

在一些實施例中，本文所提供之化合物、鹽或組合物可與一或多種靶向以下生物靶標之劑組合，該等生物靶標包括但不限於Wee1、ATR、ATM、DNA-PK、CDK4/6、CHK1/2、HER2、PI3K、mTOR、EGFR、VEGFR、FGFR、PDGFR、BTK、IGF-1R、BRAF、MEK、KRAS、EZH2、BCL2、HSP90、HDAC、拓撲異構酶、HIF-2a、雄激素受體、雌激素受體、蛋白體、RAD51、RAD52、POLQ、WRN、PD-1及PD-L1。由HIF-2a抑制誘導之缺氧導致BRCA基因之表現下調，因此使腫瘤細胞更容易受到PARP1抑制之影響。PARP1及HIF-2a抑制劑之組合之例示性癌症包括但不限於透明細胞腎細胞癌，尤其具有腫瘤抑制因子von Hippel Lindau (VHL)缺陷之亞組。

在一些實施例中，本文所提供之化合物、鹽或組合物可與化學療法組合以治療癌症。在一些實施例中，本文所提供之化合物、鹽或組合物可與化學療法組合以治療高級別漿液性卵巢癌。例示性化學療法包括但不限於基於鉑之療法、基於紫杉烷之療法及一些其他療法，包括白蛋白結合之太平洋紫杉醇(paclitaxel)、阿曲他胺(altretamine)、卡培他濱(capecitabine)、環磷醯胺、吉西他濱(gemcitabine)、異環磷醯胺、伊立替康(irinotecan)、脂質體多柔比星、美法崙(melphalan)、培美曲塞(pemetrexed)、托泊替康(topotecan)及長春瑞濱(vinorelbine)。

在一些實施例中，本文所提供之化合物、鹽或組合物可與化學療法組合以治療晚期轉移性乳癌。例示性化學療法包括(但不限於)紫杉烷(taxane)，諸如太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel)及白蛋白結合之太平洋紫杉醇、蒽環(anthracycline)、鉑劑、長春瑞濱(vinorelbine)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、伊沙匹隆(ixabepilone)及艾日布林(eribulin)。在一些實施例中，此類組合療法可用於源自其他組織學之惡性腫瘤，包括但限於腦癌、肺癌、腎癌、肝癌及血液學癌症。

放射療法廣泛用於臨床治療癌症。本文所提供之化合物、鹽或組合物可經由其抑制DNA損傷修復之強效活性來改良放射療法之有效性。在一些實施例中，本文所提供之化合物、鹽或組合物可與放射療法組合以治療癌症。可用放射療法治療之例示性癌症包括但不限於小細胞肺癌、白血病、淋巴瘤、生殖細胞腫瘤、非黑色素瘤皮膚癌、頭頸癌、乳癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、肛門癌及前列腺癌。在一些實施例中，本文所提供之化合物、鹽或組合物可克服某些癌症對放射療法之抗性，尤其對於腎細胞癌及黑色素瘤。

包括PD1、PD-L1及CTLA4抗體之免疫療法已成功用於治療癌症。儘管取得了巨大成功，但對於絕大多數癌症患者而言，抗藥性及復發仍為挑戰。在一些實施例中，本文所提供之化合物、鹽或組合物可與免疫療法組合以藉由促進DNA損傷、增加突變負荷及調節STING先天免疫路徑來改良習知抗體介導之免疫療法之有效性。在一些實施例中，本文所提供之化合物、鹽或組合物可與免疫療法組合用於治療患有不可切除或轉移性腫瘤之成人及兒科患者。在一些實施例中，本文所提供之化合物、鹽或組合物可與免疫療法組合用於治療癌症。例示性癌症包括但不限於非小細胞肺癌、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、經典霍奇金氏淋巴瘤、尿路上皮癌、高微衛星不穩定性癌症、胃癌、子宮頸癌、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、肝細胞癌、默克細胞癌、腎細胞癌、食道癌、子宮內膜癌、腫瘤突變負荷高之癌症、皮膚鱗狀細胞癌、微衛星不穩定性高或錯配修復缺陷型結腸直腸癌及三陰性乳癌。

在一些實施例中，本文所提供之化合物、鹽或組合物可與公認治療靶標之靶向療法組合，該等靶向療法包括但不限於PI3K抑制劑、KRAS抑制劑、CDK4/6抑制劑、BRAF抑制劑、MEK抑制劑、雄激素受體抑制劑、選擇性雌激素受體調節劑、蛋白酶體抑制劑、mTOR抑制劑、EGFR抑制劑、FGFR抑制劑、MET抑制劑、PDGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、EZH2抑制劑、BTK抑制劑及BCL2抑制劑，其用於治療癌症。例示性癌症包括但不限於乳癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、透明細胞腎細胞癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、膀胱癌、前列腺癌、膽管癌及血液癌。

在一些實施例中，本文所提供之化合物、鹽或組合物可與其他DNA損傷修復蛋白之抑制劑組合，該等其他DNA損傷修復蛋白包括但不限於CHEK1、CHEK2、ATM、ATR、DNA-PK、WEE1、RAD51、RAD52、POLQ及WRN，該等抑制劑用於治療對DNA損傷敏感之癌症。在一些實施例中，本文所提供之化合物、鹽或組合物可與WEE1抑制劑組合用於治療子宮漿液性癌及具有 TP53基因突變之癌症。在一些實施例中，本文所提供之化合物、鹽或組合物可與WRN抑制劑組合用於治療微衛星不穩定性高之癌症，諸如結腸癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肝膽道癌、泌尿道癌、腦癌及皮膚癌。 醫藥調配物及劑型

當用作醫藥時，本文提供之化合物及鹽可以醫藥組合物之形式投與，該等醫藥組合物係指本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種醫藥學上可接受之載劑的組合。該等組合物可以醫藥技術中所熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，此取決於期望局部或全身性治療以及欲治療之區域。投與可為外用(包括經眼及投與至黏膜，包括鼻內、經陰道及直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內、鼻內、表皮及經皮)、經眼、經口或非經腸。經眼遞送之方法可包括外用投與(滴眼劑)、結膜下、眼周或玻璃體內注射或藉由以手術方式置入結膜囊中之氣囊導管或眼部插入件引入。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌內注射或輸注；或顱內(例如鞘內或室內)投與。非經腸投與可呈單一濃注劑量之形式，或可例如藉由連續灌注幫浦來實施。用於外用投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼劑、軟膏劑、洗劑、乳霜、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉末。習用醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及諸如此類可能為必需或期望的。

本發明亦包括醫藥組合物，其含有上文中本發明之一或多種化合物作為活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑的組合。在製備本發明之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，經賦形劑稀釋或包封在呈(例如)膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式之此一載體內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，該材料對活性成分起媒劑、載劑或介質作用。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉末、菱形錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有(例如)高達10重量%活性化合物之軟膏劑、軟質及硬質明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末。

在製備調配物時，在與其他成分組合之前，可將活性化合物碾磨以提供適當粒徑。若活性化合物實質上不可溶，則可將其碾磨至小於200目之粒徑。若活性化合物實質上可溶於水，則可藉由碾磨調整粒徑以在調配物中提供實質上均勻之分佈，例如約40目。

活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且通常係以在醫藥學上有效之量投與。然而，應理解，實際上投與之化合物之量通常將由醫師根據相關情況確定，該等相關情況包括欲治療之疾患、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及諸如此類。

為了製備固體組合物(諸如錠劑)，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組合物。在將該等預調配組合物稱為均質時，活性成分通常均勻分散於整個組合物中，使得可易於將組合物細分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著，將此固體預調配物細分成上文所描述類型之單位劑型。

本發明之錠劑或丸劑可經包衣或以其他方式複合，以提供具有持久作用優點之劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量組分及外部劑量組分，後者呈包被於前者上之形式。該兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用於抵抗胃中之崩解且允許內部組分完整通過進入十二指腸中或延遲釋放。

可併入本發明之化合物及組合物中以供經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適宜矯味之糖漿、水性或油性懸浮液以及用可食用油矯味之乳液。

用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及粉末。液體或固體組合物可含有如上文所描述之適宜的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由經口或經鼻呼吸途徑投與，以獲得局部或全身性效應。組合物可藉由使用惰性氣體來霧化。霧化溶液可直接自霧化器件呼吸或霧化器件可連接至面罩、帷罩或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之器件經口或經鼻投與。

投與給患者之化合物或組合物之量將端視於所投與藥物、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及諸如此類而變化。在治療應用中，可將組合物以足以治癒或至少部分地阻止疾病及其併發症之症狀之量投與給已患該疾病之患者。有效劑量將取決於所治療之疾病狀況以及臨床主治醫師端視諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及諸如此類等因素所作出之判斷。

投與給患者之組合物可呈上文所描述之醫藥組合物形式。該等組合物可藉由習用滅菌技術來滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可按原樣包裝使用，或凍亁，將凍亁製劑在投與之前與無菌水性載劑合併。化合物製劑之pH通常將介於3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，使用某些上述賦形劑、載劑或穩定劑將形成醫藥鹽。

本發明化合物之治療劑量可根據例如所進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況以及開處醫師之判斷而變化。本發明化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可端視諸多因素(包括劑量、化學特性(例如疏水性)及投與途徑)而有所變化。劑量有可能取決於諸如以下等變數：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學功效、賦形劑之調配物及其投與途徑。有效劑量可根據自活體外或動物模型測試系統獲得之劑量反應曲線外推獲得。

本揭示案之組合物可進一步包括一或多種額外醫藥劑，諸如化學治療劑、類固醇、抗發炎性化合物或免疫抑制劑，其實例在本文中提供。 經標記化合物及分析方法

本發明之另一態樣係關於經螢光染料、自旋標記、重金屬或放射性標記之本發明化合物，其不僅將可用於成像且亦可用於活體外及活體內分析中，以供定位且量化組織樣品(包括人類)中之PARP1蛋白，且藉由抑制經標記化合物之結合來鑑別PARP1蛋白配位體。因此，本發明包括含有此等經標記化合物之PARP1生物化學分析。

本發明進一步包括經同位素標記之本發明化合物。「經同位素標記」或「經放射性標記」之化合物係一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常發現(亦即天然)之原子質量或質量數之原子置換或取代之本發明化合物。可併入在本發明化合物中之適宜放射性核種包括(但不限於) ²H (氘亦寫作D)、 ³H (氚亦寫作T)、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹³N、 ¹⁵N、 ¹⁵O、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ¹⁸F、 ³⁵S、 ³⁶Cl、 ⁸²Br、 ⁷⁵Br、 ⁷⁶Br、 ⁷⁷Br、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I及 ¹³¹I。併入在本發明經放射性標記之化合物中之放射性核種將取決於該經放射性標記之化合物之具體應用。舉例而言，對於 活體外PARP1標記及競爭分析而言，併有 ³H、 ¹⁴C、 ⁸²Br、 ¹²⁵I、 ¹³¹I、或 ³⁵S之化合物通常將最有用。對於放射性成像應用而言， ¹¹C、 ¹⁸F、 ¹²⁵I、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹³¹I、 ⁷⁵Br、 ⁷⁶Br或 ⁷⁷Br通常將最有用。

本文所呈現化合物之一或多個組成原子可經該等原子之同位素以天然或非天然豐度置換或取代。在一些實施例中，一或多個原子經氘置換或取代。舉例而言，本揭示案化合物中之一或多個氫原子可經氘原子置換(例如，式I之C _1-6烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如-CD ₃取代-CH ₃)。在一些實施例中，所揭示式(例如式I-式IV中之任一者之化合物)之烷基可經全氘化。

在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如式I-式IV中之任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽包含至少一個氘原子。

在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如式I-式IV中之任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽包含兩個或更多個氘原子。

在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如式I-式IV中之任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽包含三個或更多個氘原子。

在一些實施例中，對於本文所提供之化合物(例如式I-式IV中之任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，所有氫原子均經氘原子置換(亦即化合物為「全氘化」的)。

應理解，「經放射性標記」或「經標記化合物」係併有至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種係選自由以下組成之群： ³H、 ¹⁴C、 ¹²⁵I、 ³⁵S及 ⁸²Br。

將同位素納入有機化合物中之合成方法為此項技術中所已知(Deuterium Labeling in Organic Chemistry, Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange，Jens Atzrodt、Volker Derdau、Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究中，諸如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析。

經較重同位素(諸如氘)取代可因具有更強之代謝穩定性而提供某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，且因此在一些情況中可能較佳。(例如，參見A. Kerekes等人，J . Med. Chem.2011, 54, 201-210；R. Xu等人， J. Label Compd. Radiopharm.2015, 58, 308-312)。特定而言，在一或多個代謝位點處取代可提供一或多種治療優勢。

本發明之經放射性標記之化合物可用於篩選分析中以鑑別/評估化合物。一般而言，可評估新合成或鑑別之化合物(亦即測試化合物)降低本發明之經放射性標記化合物與PARP1蛋白結合之能力。因此，測試化合物與經放射性標記之化合物競爭結合至PARP1蛋白之能力直接與其結合親和力相關。 套組

本發明亦包括可用於例如治療或預防本文所提及之PARP1相關疾病或病症之醫藥套組，其包括一或多個含有醫藥組合物之容器，該醫藥組合物包含治療有效量之本發明化合物。如熟習此項技術者將易於明瞭，若期望，此等套組可進一步包括各種習用醫藥套組組件中之一或多者，諸如含有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、額外容器等。套組中亦可包括指示欲投與組分之量之說明書(作為插頁或作為標籤)、投與指南及/或混合組分之指南。

應瞭解，本揭示案為清晰起見而描述於單獨實施例之上下文中之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供(而該等實施例意欲如同以多重依賴形式書寫一般來組合)。相反，本揭示案為簡便起見而描述於單一實施例之上下文中之各種特徵亦可單獨地或以任何適宜子組合提供。

將藉助具體實例更詳細地描述本發明。以下實例係出於說明性目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別多個非關鍵參數，該等參數可進行改變或修改以產生基本上相同之結果。如下文所描述，發現實例化合物為PARP1抑制劑。 實例

如下文實例中所述，在某些例示性實施例中，根據以下一般程序製備化合物。應瞭解，儘管一般方法描繪本揭示案之某些化合物之合成，但一般熟習此項技術者已知之以下一般方法及其他方法可適用於如本文所述之所有化合物以及此等化合物每一者之亞類及種類。

最終化合物經製備規模反相高效液相層析(RP-HPLC)或急速層析(矽膠)純化，如實例指示。典型製備型反相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下：

TFA條件：管柱，Waters XSelect CSH C ₁₈5 μm粒徑，30 × 150 mm；用移動相A：水(0.05%三氟乙酸)、移動相B：乙腈溶析；流速，60 mL/min。

NH ₄HCO ₃條件：管柱，waters XBridge BEH C ₁₈5 μm粒徑，30 × 150 mm；用移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)、流動相B：乙腈溶析；流速，60 mL/min。

HCOOH條件：管柱，Sunfire Prep C ₁₈OBD 5 μm粒徑，30 × 150 mm；用移動相A：水(0.1%甲酸)、移動相B：乙腈溶析；流速，60 mL/min。

針對各化合物最佳化分離梯度。通常在以下條件下對經分離之化合物進行分析型液相層析質譜(LCMS)以進行純度檢查：儀器：Shimadzu LCMS-2020，管柱：Halo C ₁₈2 μm粒徑，3 × 30 mm；緩衝液：移動相A：水中之0.05% TFA，且移動相B：乙腈；梯度：在1.9 min內0至60% B，在0.35 min內60%至100% B，流速1.5 mL/min。 中間物 1. N,6- 二甲基 -5-( 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶醯胺 步驟1：5-溴-N,6-二甲基吡啶醯胺

在室溫下，5-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸(5 g，23.1 mmol)之混合物用 N, N-二甲基甲醯胺(80 mL)中之 O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)- N, N, N, N-四甲基脲六氟磷酸(10.56 g，27.8 mmol)處理30 min，隨後添加 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(14.96 g，115.7 mmol)及甲胺鹽酸鹽(2.34 g，34.7 mmol)。所得混合物在相同溫度下攪拌2 h，然後用乙酸乙酯(500 mL)稀釋。所得混合物用水(3 x 100 mL)及鹽水(3 x 100 mL)洗滌。合併有機物用無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用石油醚中之50%乙酸乙酯溶析以便提供呈白色固體之所需產物(4.53 g，85%)。針對C ₈H ₁₀BrN ₂O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 229.0；實測值228.9； ¹H NMR (300 MHz, CD ₃OD) δ8.11 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)。 步驟 2 ： 4-(2- 甲基 -6-( 甲基胺基甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯

將5-溴- N,6-二甲基吡啶-2-甲醯胺(700 mg，3.1 mmol)、哌嗪-1-甲酸 第三丁酯(854 mg，4.6 mmol)、乙酸鈀(II) (69 mg，0.31 mmol)、外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(285 mg，0.46 mmol)、及碳酸銫(1.99 g，6.1 mmol)於甲苯(12 mL)中之混合物在80℃下、在氮氣氛圍下攪拌18 h。冷卻至室溫之後，所得混合物在減壓下濃縮，並且殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用石油醚中之60%乙酸乙酯溶析以便提供呈黃色固體之所需產物(800 mg，78%)。針對C ₁₇H ₂₇N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 335.2；實測值335.3； ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ8.12 (brs, 1H), 8.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.04 (d, J= 5.1 Hz, 3H), 2.95-2.92 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。 步驟 3 ： N,6- 二甲基 -5-( 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶醯胺

將4-[2-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸 第三丁酯(150 mg，0.45 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之混合物用氯化氫(4 mL，二噁烷中之4 M)處理。在室溫下攪拌2 h之後，混合物在減壓下濃縮。向殘餘物饋入飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)。混合物用二氯甲烷(4 x 50 mL)萃取。合併有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮以便提供所需產物，其在不進一步純化的情況下用於下一個步驟。針對C ₁₂H ₁₉N ₄O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 235.2；實測值235.1。 中間物 2. N- 環丙基 -6- 甲基 -5-( 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶醯胺 步驟1：5-溴-N-環丙基-6-甲基吡啶醯胺

向5-溴-6-甲基吡啶甲酸(2 g，9.26 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液添加2-(7-偶氮苯并三唑-1-基)- N, N, N', N'-四甲基脲鎓六氟磷酸(4.22 g，11.11 mmol)。混合物在室溫下攪拌30 min。添加 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(5.98 g，46.29 mmol)，繼之以環丙胺(0.79 g，13.89 mmol)。在室溫下攪拌2 h之後，反應用水(300 mL)稀釋並且用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取。合併有機層用鹽水(800 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，將濾液濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用石油醚中之30%乙酸乙酯溶析以便給出呈黃色油之所需產物(1.83 g，77%)。針對C ₁₀H ₁₂BrN ₂O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 255.0；實測值255.0。 步驟 2 ： 4-(6-( 環丙基胺基甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯

向裝配有磁性攪拌棒之圓底燒瓶添加5-溴-N-環丙基-6-甲基吡啶醯胺(1.83 g，7.17 mmol)、碳酸銫(4.67 g，14.35 mmol)、外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.67 g，1.07 mmol)、乙酸鈀(0.16 g，0.72 mmol)及哌嗪-1-甲酸 第三丁酯(2 g，10.76 mmol)。燒瓶用橡膠隔膜密封，排空，並且回填氮氣(此過程重複總共三次)。添加甲苯(20 mL)並且反應混合物在80℃下加熱16 h。冷卻至室溫之後，將混合物濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用石油醚中之30%乙酸乙酯溶析以便給出呈棕色黃色油之所需產物(2.25 g，87%)。針對C ₁₉H ₂₉N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 361.2；實測值361.2； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.61-3.59 (m, 4H), 2.91-2.89 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 0.89-0.84 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H)。 步驟 3 ： N- 環丙基 -6- 甲基 -5-( 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶醯胺

將4-(6-(環丙基胺基甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸 第三丁酯(2.25 g，6.24 mmol)於氯化氫(1,4-二噁烷中之4 M，30 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。所得混合物濃縮。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)處理並且用二氯甲烷(5 x 80 mL)萃取。合併有機層經無水硫酸鈉乾燥並且過濾。濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之10%氨(甲醇中之7 N)溶析以便給出呈淺黃色固體之所需產物(1.58 g，97%)。針對C ₁₄H ₂₁N ₄O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 261.2；實測值261.2。 中間物 3. 6- 甲基 -5-( 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶甲酸甲酯 步驟1：5-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯

在0℃下，向5-溴-6-甲基吡啶甲酸(5 g，23.15 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之攪拌混合物添加 N, N-二甲基吡啶-4-胺(4.24 g，34.71 mmol)。逐份添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺HCl (4.67 g，24.36 mmol)。然後添加甲醇(10 mL，246.96 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用水(100 mL)稀釋並且用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。合併有機層經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用石油醚中之30%乙酸乙酯溶析以便給出呈白色固體之所需產物(3.7 g，69%)。針對C ₈H ₉BrNO ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 230.0；實測值229.9； ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.97 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)。 步驟 2 ： 4-(6-( 甲氧羰基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯

向裝配有磁性攪拌棒之圓底燒瓶添加5-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯(3.6 g，15.65 mmol)、碳酸銫(15.30 g，46.94 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙基聯苯(1.46 g，3.13 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(1.43 g，1.57 mmol)及哌嗪-1-甲酸 第三丁酯(3.21 g，17.21 mmol)。燒瓶用橡膠隔膜密封，排空，並且用氮氣回填(此過程重複總共三次)。添加甲苯(100 mL)。反應混合物在100℃下攪拌3 h。冷卻至室溫之後，將混合物濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用石油醚中之50%乙酸乙酯溶析以便給出呈棕色固體之所需產物(5 g，96%)。針對C ₁₇H ₂₆N ₃O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 336.2；實測值336.1； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.63-3.61 (m, 4H), 2.96-2.94 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。 步驟 3 ： 6- 甲基 -5-( 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶甲酸甲酯

將4-(6-(甲氧羰基)-2-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸 第三丁酯(5 g，14.91 mmol)於氯化氫(1,4-二噁烷中之4 M，50 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。所得混合物用氯仿中之25%異丙醇(3 x 200 mL)萃取。合併有機層用鹽水(2 x 300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之10%甲醇溶析以便給出呈棕色油之所需產物(3.3 g，94%)。針對C ₁₂H ₁₈N ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 236.1；實測值236.1； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.09-3.06 (m, 4H), 2.99-2.96 (m, 4H), 2.62 (s, 3H)。 實例1. 5-(4-((7-氟-9-側氧基-2,3,8,9-四氫-1 H-3a,4,8,9a-四氮雜環戊[def]菲-6-基)甲基)哌嗪-1-基)- N,6-二甲基吡啶醯胺 步驟1：2-溴-4-氯-3,6-二氟苯甲腈

將4-氯-2,5-二氟苯甲腈(6 g，34.57 mmol)、 N-溴代琥珀醯亞胺(6.77 g，38.03 mmol)、乙酸鈀(II)(0.78 g，3.46 mmol)及 對甲苯磺酸(3.29 g，17.29 mmol)於1,2-二氯乙烷(60 mL)中之混合物在70℃下、在氮氣氛圍下攪拌12 h。冷卻至室溫後，反應在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用石油醚中之50%乙酸乙酯溶析以便提供呈白色固體之所需產物(2.2 g，25%)。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.36 (dd, J= 7.8, 5.4 Hz, 1H)。 步驟2：4-溴-6-氯-5-氟-1H-吲唑-3-胺

在0℃下，向2-溴-4-氯-3,6-二氟苯甲腈(7 g，27.7 mmol)於 第三丁醇(70 mL)中之混合物逐滴添加水合肼(水中之80%溶液，8.67 g，138.7 mmol)。所得混合物在100℃下攪拌16 h。冷卻至室溫後，混合物在減壓下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯濕磨並且過濾。固體在真空下乾燥以便提供呈白色固體之所需產物(6.6 g，91%)。針對C ₇H ₃BrClFN ₃之LCMS (M-H) ^-m/z計算值 = 261.9；實測值261.8。 步驟3：10-溴-8-氯-9-氟-1,2,3,4-四氫嘧啶并[1,2-b]吲唑

在室溫下，向4-溴-6-氯-5-氟-1 H-吲唑-3-胺(2 g，7.56 mmol)於甲醇(30 mL)中之混合物添加3-(( 第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙醛(2.85 g，15.12 mmol)及乙酸(0.91 g，15.12 mmol)。所得混合物在50℃下攪拌5 h，然後冷卻至室溫。逐份添加氰基硼氫化鈉(1.43 g，22.69 mmol)。所得混合物在50℃下攪拌額外2 h。冷卻至室溫後，混合物用氨(甲醇溶液中之7 M)鹼化至pH=10。所得混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之30%乙酸乙酯溶析以便提供呈黃色固體之所需產物(400 mg，17%)。針對C ₁₀H ₉BrClFN ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 304.0；實測值303.9； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.40 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.36 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.54 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H)。 步驟4：10-溴-8-氯-9-氟-3,4-二氫嘧啶并[1,2-b]吲唑-1(2H)-甲醯胺

在0℃下，向10-溴-8-氯-9-氟-1,2,3,4-四氫嘧啶并[1,2-b]吲唑(400 mg，1.31 mmol)及 N, N-二甲基吡啶-4-胺(16.05 mg，0.13 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之混合物逐份添加三乙胺(2.66 g，26.26 mmol)及三光氣(1.95 g，6.57 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌2 h；然後冷卻至0℃。逐滴添加氨水(28%，15 mL)。所得混合物在室溫下攪拌額外10 min，然後用水(30 mL)稀釋。所得混合物用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之30%乙酸乙酯溶析以便提供呈黃色固體之所需產物(300 mg，65%)。針對C ₁₁H ₁₀BrClFN ₄O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 347.0；實測值346.9。 步驟5：6-氯-7-氟-2,3-二氫-1H-3a,4,8,9a-四氮雜環戊[def]菲-9(8H)-酮

向裝配有磁性攪拌棒之螺旋蓋小瓶添加10-溴-8-氯-9-氟-3,4-二氫嘧啶并[1,2-b]吲唑-1(2H)-甲醯胺(300 mg，0.86 mmol)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(99 mg，0.17 mmol)、二- 第三丁基[2',4',6'-參(丙-2-基)-[1,1'-聯苯]-2-基]磷化氫(147 mg，0.35 mmol)及碳酸銫(562 mg，1.73 mmol)。小瓶用特氟隆襯裡隔膜密封，排空並且用氮氣回填(此過程重複總共三次)。添加1,4-二噁烷(4 mL)。所得混合物在100℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之10%甲醇溶析以便提供呈灰白色固體之所需產物(85 mg，37%)。針對C ₁₁H ₉ClFN ₄O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 267.0；實測值267.1。 步驟6：7-氟-6-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-3a,4,8,9a-四氮雜環戊[def]菲-9(8H)-酮

向裝配有磁性攪拌棒之螺旋蓋小瓶添加6-氯-7-氟-2,3-二氫-1 H-3a,4,8,9a-四氮雜環戊[def]菲-9(8 H)-酮(135 mg，0.51 mmol)、(三丁基錫烷基)甲醇(325 mg，1.01 mmol)及XPhos Pd G3 (86 mg，0.1 mmol). 小瓶用特氟隆襯裡隔膜密封，排空並且用氮氣回填(此過程重複總共三次)。添加1,4-二噁烷(3 mL)。所得混合物在100℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之10%甲醇溶析以便提供呈黃色固體之所需產物(40 mg，30%)。針對C ₁₂H ₁₂FN ₄O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 263.1；實測值263.2。 步驟7：5-(4-((7-氟-9-側氧基-2,3,8,9-四氫-1H-3a,4,8,9a-四氮雜環戊[def]菲-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N,6-二甲基吡啶醯胺

在室溫下，向7-氟-6-(羥甲基)-2,3-二氫-1 H-3a,4,8,9a-四氮雜環戊[def]菲-9(8 H)-酮(20 mg，0.08 mmol)添加溴化氫(冰酸中之33 wt.%溶液，2 mL)。反應混合物在80℃下、在氮氣氛圍下加熱15 min。冷卻至室溫後，反應混合物在減壓下濃縮。向殘餘物添加乙腈(3 mL)，繼之以 N,6-二甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶醯胺(21 mg，0.09 mmol)及 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(98 mg，0.76 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16 h；然後在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱19*250 mm, 5 m；移動相A：水(0.05%三氟乙酸)，移動相B：乙腈；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內2% B至19% B；偵測器：254/220 nm)來純化。收集流份並且凍乾以便提供呈白色固體之所需產物之TFA鹽(22 mg)。針對C ₂₄H ₂₈FN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 479.2；實測值479.3； ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.32 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.91 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.65-3.56 (m, 4H), 3.34-3.27 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.50-2.44 (m, 2H)。 實例2. N-環丙基-5-(4-((7-氟-9-側氧基-2,3,8,9-四氫-1H-3a,4,8,9a-四氮雜環戊[def]菲-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺

在室溫下，向7-氟-6-(羥甲基)-2,3-二氫-1 H-3a,4,8,9a-四氮雜環戊[def]菲-9(8 H)-酮(20 mg，0.08 mmol)添加溴化氫(冰酸中之33 wt.%溶液，2 mL)。反應混合物在80℃下、在氮氣氛圍下加熱15 min。冷卻至室溫後，反應混合物在減壓下濃縮。向殘餘物添加乙腈(3 mL)；繼之以 N-環丙基-6-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶醯胺(24 mg，0.09 mmol)及 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(98 mg，0.76 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16 h；然後在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱19*250 mm, 5 m；移動相A：水(0.05%三氟乙酸)，移動相B：乙腈；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內6% B至23% B；偵測器：254/220 nm)來純化。收集流份並且凍乾以便提供呈白色固體之所需產物之TFA鹽(21 mg)。針對C ₂₆H ₃₀FN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 505.2；實測值505.3； ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.31 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.29-3.18 (m, 4H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H)。 實例3. 5-(4-((6-氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1-氧雜-3a,5,9-三氮雜芘-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N,6-二甲基吡啶醯胺 步驟1：5,7-二氯-6-氟喹啉-4-醇

在0℃下，向3,5-二氯-4-氟苯胺(10 g，55.5 mmol)於 異丙醇(100 mL)中之混合物逐滴添加5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(11.38 g，61.1 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1 h。沉澱固體藉由過濾來收集，用 異丙醇(3 x 100 mL)洗滌並且在真空下乾燥。殘餘物溶於二苯醚(150 mL)。所得混合物在230℃下攪拌30 min。沉澱固體藉由過濾來收集，用己烷(3 x 100 mL)洗滌然後在真空下乾燥以便提供呈棕色固體之所需產物(7 g，54%)。針對C ₉H ₅Cl ₂FNO之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 232.0；實測值231.9。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.86 (s, 1H), 7.89 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H)。 步驟 2 ： 3- 溴 -5,7- 二氯 -6- 氟喹啉 -4- 醇

在室溫下，向5,7-二氯-6-氟喹啉-4-醇(7 g，30.17 mmol)於乙酸(70 mL)中之混合物添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(5.37 g，30.17 mmol)。所得混合物在60℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，沉澱固體藉由過濾來收集，用水(5 x 200 mL)洗滌然後在真空下乾燥以便提供呈白色固體之所需產物(9 g，96%)。針對C ₉H ₄BrCl ₂FNO之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 309.9；實測值309.8。 步驟3：3-溴-4,5,7-三氯-6-氟喹啉

將3-溴-5,7-二氯-6-氟喹啉-4-醇(9 g，28.94 mmol)於磷醯基三氯化物(100 mL)中之混合物在100℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，混合物在減壓下濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯(500 mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 x 250 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥並且過濾。濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之30%乙酸乙酯溶析以便提供呈棕色固體之所需產物(9 g，94%)。針對C ₉H ₃BrCl ₃FN之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 327.8；實測值327.9。 步驟 4 ： 2-((3- 溴 -5,7- 二氯 -6- 氟喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 乙 -1- 醇

在25℃下，向3-溴-4,5,7-三氯-6-氟喹啉(3 g，9.11 mmol)於二甲亞碸(30 mL)中之混合物添加2-胺基乙-1-醇(0.67 g，10.93 mmol)。所得混合物在100℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，所得混合物用水(300 mL)稀釋並且用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取。合併有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之50%乙酸乙酯溶析以便提供呈白色固體之所需產物(3 g，93%)。針對C ₁₁H ₉BrCl ₂FN ₂O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 352.9；實測值352.9。 步驟5：8,10-二氯-9-氟-2,3-二氫-1H-[1,4]噁嗪并[2,3-c]喹啉

向裝配有磁性攪拌棒之螺旋蓋小瓶添加2-((3-溴-5,7-二氯-6-氟喹啉-4-基)胺基)乙-1-醇(1.4 g，3.955 mmol)、碳酸銫(2.58 g，7.91 mmol)及RockPhos Pd G3 (0.33 g，0.396 mmol)。小瓶用特氟隆襯裡隔膜密封，排空並且用氮氣回填(此過程重複總共三次)。添加甲苯(30 mL)。所得混合物在120℃下攪拌16 h。冷卻至室溫後，反應混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之50%乙酸乙酯溶析以便提供呈白色固體之所需產物(150 mg，14%)。針對C ₁₁H ₈Cl ₂FN ₂O之LCMS (M+H) ⁺m/計算值z = 273.0；實測值273.1。 步驟6：7-氯-6-氟-5-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫-1-氧雜-3a,5,9-三氮雜芘-4(5H)-酮

在0℃下、在氮氣氛圍下，向8,10-二氯-9-氟-2,3-二氫-1H-[1,4]噁嗪并[2,3-c]喹啉(150 mg，0.55 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物添加氫化鈉(44 mg，1.10 mmol，礦物油中之60%)。混合物攪拌20 min，隨後在0℃下添加1-(異氰酸基甲基)-4-甲氧基苯(134 mg，0.82 mmol)。所得混合物在相同溫度下攪拌1 h；然後用水(50 mL)淬滅。所得混合物用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之50%乙酸乙酯溶析以便提供呈白色固體之所需產物(160 mg，73%)。針對C ₂₀H ₁₆ClFN ₃O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 400.1；實測值400.0。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.42 (s, 1H), 7.56 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.7, 2H), 6.86 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.34 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H)。 步驟7：6-氟-7-(羥甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫-1-氧雜-3a,5,9-三氮雜芘-4(5H)-酮

向裝配有磁性攪拌棒之螺旋蓋小瓶添加7-氯-6-氟-5-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫-1-氧雜-3a,5,9-三氮雜芘-4(5H)-酮(80 mg，0.20 mmol)、(三丁基錫烷基)甲醇(96 mg，0.30 mmol)及XPhos Pd G3 (34 mg，0.04 mmol)。小瓶用特氟隆襯裡隔膜密封，排空並且用氮氣回填(此過程重複總共三次)。添加1,4-二噁烷(1 mL)。所得混合物在100℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之10%甲醇溶析以便提供呈黃色固體之所需產物(70 mg，88%)。針對C ₂₁H ₁₉FN ₃O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 396.1；實測值396.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.38 (s, 1H), 7.42 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.41 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.53 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.35 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.96 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H)。 步驟8：5-(4-((6-氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1-氧雜-3a,5,9-三氮雜芘-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N,6-二甲基吡啶醯胺

在室溫下，向6-氟-7-(羥甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫-1-氧雜-3a,5,9-三氮雜芘-4(5H)-酮(35 mg，0.09 mmol)添加溴化氫(冰酸中之33 wt.%溶液，1 mL)。反應混合物在80℃下、在氮氣氛圍下加熱30 min。冷卻至室溫後，反應混合物在減壓下濃縮。向殘餘物添加乙腈(2 mL)，繼之以 N,6-二甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶醯胺(22 mg，0.09 mmol)及 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(296 mg，2.30 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16 h；然後在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱19*250 mm, 5 m；移動相A：水(0.05%三氟乙酸)，移動相B：乙腈；流速：40 mL/min；梯度：在15 min內2% B至40% B；偵測器：254/220 nm)來純化。收集流份並且凍乾以便提供呈白色固體之所需產物之TFA鹽(20 mg)。針對C ₂₅H ₂₇FN ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 492.2；實測值492.3； ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.45 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.61-3.49 (m, 4H), 3.39-3.34 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)。 實例4. N-環丙基-5-(4-((6-氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1-氧雜-3a,5,9-三氮雜芘-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺

在室溫下，向6-氟-7-(羥甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫-1-氧雜-3a,5,9-三氮雜芘-4(5H)-酮(35 mg，0.09 mmol)添加溴化氫(冰酸中之33 wt.%溶液，1 mL)。反應混合物在80℃下、在氮氣氛圍下加熱30 min。冷卻至室溫後，反應混合物在減壓下濃縮。向殘餘物添加乙腈(2 mL)，繼之以 N-環丙基-6-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶醯胺(24 mg，0.09 mmol)及 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(298 mg，2.28 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16 h；然後在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱19*250 mm, 5 m；移動相A：水(0.05%三氟乙酸)，移動相B：乙腈；流速：40 mL/min；梯度：在10 min內6% B至40% B；偵測器：254/220 nm)來純化。收集流份並且凍乾以便提供呈白色固體之所需產物之TFA鹽(25 mg)。針對C ₂₇H ₂₉FN ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 518.2；實測值518.3； ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.49 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.32-3.30 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 0.88-0.80 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H)。 實例 5. 5-(4-((7- 氟 -5- 側氧基 -2,3,5,6- 四氫 -1H-[1,6] 萘啶并 [1,8,7-cde] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N,6- 二甲基吡啶醯胺 步驟 1 ： (3-(4,5,7- 三氯 -6- 氟喹啉 -3- 基 ) 丙基 ) 胺甲酸第三丁酯

在室溫下、在氮氣氛圍下，向 N-(丙-2-烯-1-基)胺甲酸 第三丁酯(310 mg，1.97 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之混合物添加9-硼雙環[3.3.1]壬烷(四氫呋喃中之0.5 M，7.89 mL，3.947 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌2 h。在室溫下，向上述混合物添加3-溴-4,5,7-三氯-6-氟喹啉(實例3，步驟3：500 mg，1.52 mmol)、磷酸鉀(838 mg，3.95 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物二氯甲烷複合物(124 mg，0.15 mmol)及水(1.5 mL)。所得混合物在室溫下攪拌16 h。溶劑移除之後，殘餘物在乙酸乙酯(50 mL)與水(50 mL)之間分溶。水層分離並且用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。合併有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用石油醚中之30%乙酸乙酯溶析以便提供呈白色固體之所需產物(200 mg，32%)。針對C ₁₇H ₁₉Cl ₃FN ₂O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 407.0；實測值407.1； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.70 (s, 1H), 8.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。 步驟2：8,10-二氯-9-氟-1,2,3,4-四氫苯并[h][1,6]萘啶

向(3-(4,5,7-三氯-6-氟喹啉-3-基)丙基)胺甲酸 第三丁酯(180 mg，0.42 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之攪拌混合物添加2,2,2-三氟乙酸(2 mL)。所得混合物攪拌30 min。溶劑移除之後，殘餘物溶於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)。向上述混合物添加碳酸鉀(293 mg，2.12 mmol)。所得混合物在100℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，殘餘物在乙酸乙酯(30 mL)與水(30 mL)之間分溶。水層分離並且用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。合併有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用石油醚中之50%乙酸乙酯溶析以便提供呈白色固體之所需產物(113 mg，98%)。針對C ₁₂H ₁₀Cl ₂FN ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 271.0；實測值271.0； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.21 (s, 1H), 7.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H), 2.86 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H)。 步驟 3 ： 8- 氯 -7- 氟 -6-(4- 甲氧基苄基 )-1,2,3,6- 四氫 -5H-[1,6] 萘啶并 [1,8,7-cde] 喹唑啉 -5- 酮

向8,10-二氯-9-氟-1,2,3,4-四氫苯并[h][1,6]萘啶(100 mg，0.37 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之攪拌混合物添加氫化鈉(礦物油中之60%分散液，30 mg，0.74 mmol)。所得混合物在0℃下攪拌30 min。在0℃下，向上述混合物逐滴添加1-(異氰酸基甲基)-4-甲氧基苯(92 mg，0.55 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌2 h。在0℃下，反應混合物用飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅。所得混合物用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。合併有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用石油醚中之50%乙酸乙酯溶析以便提供呈淺黃色固體之所需產物(122 mg，83%)。針對C ₂₁H ₁₈ClFN ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 398.1；實測值398.0。 步驟 4 ： 7- 氟 -8-( 羥甲基 )-6-(4- 甲氧基苄基 )-1,2,3,6- 四氫 -5H-[1,6] 萘啶并 [1,8,7-cde] 喹唑啉 -5- 酮

向裝配有磁性攪拌棒之螺旋蓋小瓶添加8-氯-7-氟-6-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6-四氫-5H-[1,6]萘啶并[1,8,7-cde]喹唑啉-5-酮(100 mg，0.25 mmol)、XPhos Pd G3 (43 mg，0.05 mmol)、及(三丁基錫烷基)甲醇(161 mg，0.5 mmol)。小瓶用特氟隆襯裡隔膜密封，排空並且用氮氣回填(此過程重複總共三次)。添加1,4-二噁烷(2 mL)。所得混合物在100℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之10%甲醇溶析以便提供呈淺黃色固體之所需產物(90 mg，91%)。針對C ₂₂H ₂₁FN ₃O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 394.2；實測值394.3。 步驟 5 ： 5-(4-((7- 氟 -5- 側氧基 -2,3,5,6- 四氫 -1H-[1,6] 萘啶并 [1,8,7-cde] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N,6- 二甲基吡啶醯胺

在室溫下，向7-氟-8-(羥甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6-四氫-5H-[1,6]萘啶并[1,8,7-cde]喹唑啉-5-酮(40 mg，0.1 mmol)添加溴化氫(冰酸中之33 wt.%溶液，1 mL)。反應混合物在80℃下、在氮氣氛圍下加熱15 min。冷卻至室溫後，反應混合物在減壓下濃縮。向殘餘物添加乙腈(3 mL)，繼之以 N,6-二甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶醯胺(26 mg，0.11 mmol)及 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(131 mg，1.02 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16 h；然後在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之10%甲醇溶析以便提供粗產物，其用以下條件、藉由反相急速層析來進一步純化：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1%三氟乙酸)中之乙腈，在25 min內10%至40%梯度；偵測器，UV 254 nm。收集流份並且凍乾以便提供呈白色固體之所需產物之TFA鹽(20 mg)。針對C ₂₆H ₂₉FN ₇O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 490.2；實測值490.2； ¹H NMR (300 MHz, CD ₃OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.11 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.63-3.60 (m, 4H), 3.31-3.27 (m, 4H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 2H)。 實例 6. N- 環丙基 -5-(4-((7- 氟 -5- 側氧基 -2,3,5,6- 四氫 -1H-[1,6] 萘啶并 [1,8,7-cde] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-6- 甲基吡啶醯胺

在室溫下，向7-氟-8-(羥甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6-四氫-5H-[1,6]萘啶并[1,8,7-cde]喹唑啉-5-酮(40 mg，0.1 mmol)添加溴化氫(冰酸中之33 wt.%溶液，1 mL)。反應混合物在80℃下、在氮氣氛圍下加熱15 min。冷卻至室溫後，反應混合物在減壓下濃縮。向殘餘物添加乙腈(3 mL)，繼之以N-環丙基-6-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶醯胺(29 mg，0.11 mmol)及 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(131 mg，1.02 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16 h；然後在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之10%甲醇溶析以便提供粗產物，其用以下條件、藉由反相急速層析來進一步純化：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1%三氟乙酸)中之乙腈，在25 min內10%至40%梯度；偵測器，UV 254 nm。收集流份並且凍乾以便提供呈白色固體之所需產物之TFA鹽。針對C ₂₈H ₃₁FN ₇O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 516.3；實測值516.4； ¹H NMR (300 MHz, CD ₃OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.11 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.61-3.56 (m, 4H), 3.32-3.28 (m, 4H), 2.97 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 2H), 0.71-0.65 (m, 2H)。 實例 7. 5-(4-((3- 乙基 -9- 氟 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(2- 羥乙基 )-6- 甲基吡啶醯胺 步驟1：2-胺基-4-溴-6-氟苯甲腈

將4-溴-2,6-二氟苯甲腈(10 g，45.87 mmol)及氫氧化銨(16.08 g，458.7 mmol)於丙-2-醇(25 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 h。冷卻至室溫後，反應混合物用水(500 mL)稀釋。沉澱固體藉由過濾來收集並且用水(2 x 100 mL)洗滌。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用石油醚中之20%乙酸乙酯溶析以便提供呈白色固體之所需產物(5.8 g，59%)。針對C ₇H ₃BrFN ₂之LCMS (M-H) ^-m/z計算值 = 212.9；實測值212.9。 步驟2：7-溴-5-氟喹唑啉-4-胺

將2-胺基-4-溴-6-氟苯腈(3.9 g，18.14 mmol)、乙酸銨(21 g，272.1 mmol)及原甲酸三乙酯(40.32 g，272.1 mmol)於乙醇(40 mL)中之混合物在110℃下攪拌16 h。冷卻至室溫後，反應混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用石油醚中之50%乙酸乙酯溶析以便提供呈黃色固體之所需產物(3.3 g，75%)。針對C ₈H ₆BrFN ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 242.0；實測值242.0。 步驟 3 ： 7- 溴 -N ⁵ -(4- 甲氧基苄基 ) 喹唑啉 -4,5- 二胺

將7-溴-5-氟喹唑啉-4-胺(1 g，4.13 mmol)及(4-甲氧基苯基)甲胺(763.2 mg，6.2 mmol)於二甲亞碸(10 mL)中之混合物在80℃下攪拌5 h。冷卻至室溫後，反應混合物用水(100 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取並且經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之80%乙酸乙酯溶析以便提供黃色固體(1 g，67%)。針對C ₁₆H ₁₆BrN ₄O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 359.1；實測值359.0。 步驟 4 ： 7- 溴 -6- 氟 -N ⁵-(4- 甲氧基苄基 ) 喹唑啉 -4,5- 二胺

將7-溴-N ⁵-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-4,5-二胺(1 g，2.78 mmol)於PS-750-M (水中之3%，12 mL)中之混合物在室溫下、在氮氣氛圍下攪拌2 min，隨後在室溫下，在5 min內逐份添加THF (12 mL)中之N-氟苯磺醯亞胺(2.19 g，6.96 mmol)。所得混合物在60℃下攪拌16 h。冷卻至室溫後，反應混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之7%甲醇溶析以便提供呈黃色固體之所需產物(450 mg，43%)。針對C ₁₆H ₁₅BrFN ₄O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 377.0；實測值377.0； ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 8.49 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.96-6.88 (m, 2H), 4.10 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H)。 步驟5：8-溴-9-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3H)-酮

將7-溴-6-氟-N ⁵-[(4-甲氧基苯基)甲基]喹唑啉-4,5-二胺(710 mg，1.88 mmol)、三光氣(1117 mg，3.76 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(486.5 mg，3.76 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物在室溫下、在氮氣氛圍下攪拌1 h；然後在0℃下，用飽和氯化銨(水溶液)淬滅。沉澱固體藉由過濾來收集並且用水(3 x 100 mL)洗滌。殘餘物藉由用乙酸乙酯(100 mL)濕磨來純化。所得產物為黃色固體(400 mg，53%)，其在不進一步純化的情況下用於下一個步驟。針對C ₁₇H ₁₃BrFN ₄O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 403.0；實測值403.1。 步驟6：8-溴-3-乙基-9-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3H)-酮

在0℃下，將8-溴-9-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3H)-酮(170 mg，0.42 mmol)及碳酸鉀(116.5 mg，0.84 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物用碘化乙烷(131.5 mg，0.84 mmol)處理。所得混合物在室溫下攪拌16 h，然後用水(30 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。合併有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之10%甲醇溶析以便提供黃色固體(145 mg，80%)。針對C ₁₉H ₁₇BrFN ₄O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 431.1；實測值431.0。 步驟7：3-乙基-9-氟-1-(4-甲氧基苄基)-8-乙烯基-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3H)-酮

向裝配有磁性攪拌棒之500 mL圓底燒瓶添加8-溴-3-乙基-9-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3H)-酮(5.85 g，13.56 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(1.11 g，1.36 mmol)、乙烯基硼酸頻哪醇酯(6.89 g，27.13 mmol)及碳酸銫(8.84 g，27.13 mmol)。燒瓶用橡膠隔膜密封，排空，並且用氮氣回填(此過程重複總共三次)。添加1,4-二噁烷(100 mL)，隨後添加水(20 mL)。混合物在80℃下攪拌4 h。冷卻至室溫之後，反應混合物用水(295 mL)稀釋。所得沉澱物藉由過濾來收集並且在真空下乾燥。粗固體藉由矽膠管柱層析(己烷中之0-100% EtOAc)來純化以便提供呈輕微黃色固體之所需產物(3.00 g，58%)。針對C ₂₁H ₂₀FN ₄O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 379.2；實測值379.2。 步驟8：3-乙基-9-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-甲醛

在室溫下，向3-乙基-9-氟-1-(4-甲氧基苄基)-8-乙烯基-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3H)-酮(4.70 g，12.42 mmol)添加THF (90 mL)及水(30 mL)。然後添加高碘酸鈉(13.28 g，62.1 mmol)，隨後添加四氧化鋨(水中之4%，3.25 mL，0.50 mmol)及2,6-二甲基吡啶(2.86 mL，24.84 mmol)。反應混合物在45℃下攪拌18小時。冷卻至室溫之後，反應混合物用水(200 mL)稀釋。所得沉澱物藉由過濾來收集並且用水(250 mL)洗滌。向沉澱物添加水(800 mL)。混合物在室溫下攪拌1小時。固體藉由過濾來收集並且乾燥以便提供呈輕微黃色固體之所需產物(3.92 g，83%)。針對C ₂₀H ₁₈FN ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 381.1；實測值381.1。 步驟9：3-乙基-9-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-甲醛

在室溫下，向3-乙基-9-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-甲醛(3.92 g，10.31 mmol)添加三氟乙酸(100.0 mL)。所得混合物在冷卻至室溫之前在75℃下攪拌18小時。向反應混合物添加二氯甲烷(50 mL)及水(300 mL)。分離水相用飽和碳酸氫鈉水溶液中和直到7與8之間之pH為止。所得混合物用二氯甲烷中之10%甲醇(8×200 mL)萃取。合併有機層濃縮以便提供呈輕微黃色固體之所需產物(1.98 g，72%)。針對C ₁₂H ₁₀FN ₄O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 261.1；實測值261.1。 步驟 10 ： 5-(4-((3- 乙基 -9- 氟 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-6- 甲基吡啶甲酸甲酯

向3-乙基-9-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-甲醛(817 mg，3.14 mmol)及6-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯(中間物3：923 mg，3.92 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之攪拌混合物添加甲醇(5 mL)，隨後添加乙酸(19 mg，0.31 mmol)。混合物在室溫下攪拌1 h。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.66 g，12.56 mmol)。所得混合物攪拌16 h，然後濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用CH ₂Cl ₂中之10% MeOH溶析以便給出呈白色固體之所需產物(950 mg，63%)。針對C ₂₄H ₂₇FN ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 480.2；實測值480.1。 步驟 11 ： 5-(4-((3- 乙基 -9- 氟 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-6- 甲基吡啶甲酸

向5-(4-((3-乙基-9-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(850 mg，1.77 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物添加四氫呋喃(2 mL)及水(3 mL)。然後添加氫氧化鋰一水化物(149 mg，3.55 mmol)。反應在70℃下攪拌2 h。冷卻至室溫之後，將混合物濃縮。在0℃下，殘餘物用氯化氫(1 M，3.6 mL)中和。所得混合物濃縮以便給出呈黃色固體之粗所需產物(0.95 g)，其在不進一步純化的情況下直接使用。針對C ₂₃H ₂₅FN ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 466.2；實測值466.2。 步驟 12 ： 5-(4-((3- 乙基 -9- 氟 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(2- 羥乙基 )-6- 甲基吡啶醯胺

在室溫下，向5-(4-((3-乙基-9-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶甲酸(20 mg，0.04 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之混合物添加2-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸(25 mg，0.06 mmol)。將反應攪拌15 min，隨後添加2-胺基乙-1-醇(5 mg，0.09 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(16.7 mg，0.13 mmol)。將反應混合物攪拌額外2 h。然後，混合物用以下條件藉由製備型HPLC來純化(管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱30*250 mm，5 μm；移動相：水(0.05%三氟乙酸)中之乙腈；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內10% B至28% B；偵測器：254/220 nm)。收集溶析流份並且凍乾以便提供呈白色固體之所需產物之TFA鹽。針對C ₂₅H ₃₀FN ₈O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 509.2；實測值509.3； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.83 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.42 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.16 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.59-3.23 (m, 10H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.23 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 8. N-(2- 氰乙基 )-5-(4-((3- 乙基 -9- 氟 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-6- 甲基吡啶醯胺

標題化合物根據實例7描述之程序，在步驟12中使用3-胺基丙腈代替2-胺基乙-1-醇來製備。針對C ₂₆H ₂₉FN ₉O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 518.2；實測值518.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.82 (s, 1H), 8.82 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.15 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.58-3.27 (m, 8H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.79 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.23 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 9. N-( 氰甲基 )-5-(4-((3- 乙基 -9- 氟 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-6- 甲基吡啶醯胺

標題化合物根據實例7描述之程序，在步驟12中使用2-胺基乙腈代替2-胺基乙-1-醇來製備。針對C ₂₅H ₂₇FN ₉O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 504.2；實測值504.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.84 (s, 1H), 9.15 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.29 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.16 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.61-3.03 (m, 8H), 2.54 (s, 3H), 1.23 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例10. 5-(4-((3-乙基-9-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1r,3r)-3-羥基環丁基)-6-甲基吡啶醯胺

標題化合物根據實例7描述之程序，在步驟12中使用(1r,3r)-3-胺基環丁-1-醇代替2-胺基乙-1-醇來製備。針對C ₂₇H ₃₂FN ₈O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 535.3；實測值535.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.82 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.56-4.42 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.16 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.57-2.98 (m, 8H), 2.54 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.23 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 13. 5-(4-((3- 乙基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(2- 羥乙基 )-6- 甲基吡啶醯胺 步驟1：8-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3H)-酮

在0℃下，向7-溴- N5-[(4-甲氧基苯基)甲基]喹唑啉-4,5-二胺(實例7，步驟3：18 g，50.1 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(19.4 g，150.3 mmol)於THF (300 mL)中之混合物逐滴添加三光氣(15.6 g，52.6 mmol)四氫呋喃(100 mL)。允許反應加溫至室溫並且攪拌3 h。所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(500 mL)處理。沉澱固體藉由過濾來收集並且用水(3 x 100 mL)洗滌。固體在減壓下乾燥以便提供呈黃色固體之所需產物(12 g，62%)。針對C ₁₇H ₁₄BrN ₄O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 385.0；實測值385.0。 步驟2：8-溴-3-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3H)-酮

在0℃下，向8-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3 H)-酮(2 g，5.2 mmol)及碳酸鉀(1.44 g，10.4 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之混合物逐滴添加碘乙烷(1.6 g，10.4 mmol)。允許反應加溫至室溫並且攪拌16 h。所得混合物用水(100 mL)稀釋。水溶液用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。合併有機層用鹽水(2 x 200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用石油醚中之75%乙酸乙酯溶析以便提供呈淺黃色固體之所需產物(1.5 g，70%)。針對C ₁₉H ₁₈BrN ₄O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 413.1；實測值413.1。 步驟3：3-乙基-8-(羥甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3H)-酮

向裝配有磁性攪拌棒之螺旋蓋小瓶放置8-溴-3-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3 H)-酮(1.5 g，3.6 mmol)及XPhos Pd G3 (307 mg，0.36 mmol)。小瓶用特氟隆襯裡隔膜密封，排空並且用氮氣回填(此過程重複總共三次)。經由注射器添加(三丁基錫烷基)甲醇(1.748 g，5.45 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液。反應在80℃下攪拌3 h。冷卻至室溫後，混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之10%甲醇溶析以便提供呈淺黃色固體之所需產物(1.2 g，91%)。針對C ₂₀H ₂₁N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 365.2；實測值365.1。 步驟4：8-(溴甲基)-3-乙基-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3H)-酮

將3-乙基-8-(羥甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3 H)-酮(500 mg，1.4 mmol)及溴化氫(冰酸中之33 wt.%溶液，4 mL)之混合物在80℃下攪拌8 h。冷卻至室溫後，混合物在真空中濃縮以便給出粗產物，其在不進一步純化的情況下直接用於下一個步驟。針對C ₁₂H ₁₂BrN ₄O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 307.0；實測值307.0。 步驟 5 ： 5-(4-((3- 乙基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-6- 甲基吡啶甲酸甲酯

向8-(溴甲基)-3-乙基-1 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3 H)-酮(400 mg，1.3 mmol)及6-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中間物3：337 mg，1.43 mmol)於乙腈(8 mL)中之混合物添加 N,N-二異丙基乙胺(1.68 g，13 mmol)。反應混合物在50℃下攪拌16 h。冷卻至室溫後，混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之10%甲醇溶析以便提供呈灰白色固體之所需產物(500 mg，83%)。針對C ₂₄H ₂₈N ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 462.2；實測值462.2。 步驟 6 ： 5-(4-((3- 乙基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-6- 甲基吡啶甲酸

在室溫下，向5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(580 mg，1.26 mmol)於四氫呋喃(6 mL)、甲醇(2 mL)及水(2 mL)中之混合物添加氫氧化鋰一水化物(106 mg，2.5 mmol)。反應混合物在60℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，混合物用鹽酸水溶液(1 N)中和至pH 6。所得混合物在減壓下濃縮以便給出粗產物，其在不進一步純化的情況下直接用於下一個步驟。針對C ₂₃H ₂₆N ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 448.2；實測值448.2。 步驟 7 ： 5-(4-((3- 乙基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(2- 羥乙基 )-6- 甲基吡啶醯胺將5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶甲酸(50 mg，0.11 mmol)及2-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸(51 mg，0.13 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌15 min。向上述混合物添加2-胺基乙-1-醇(10 mg，0.17 mmol)及 N,N-二異丙基乙胺(72 mg，0.56 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌2 h然後用以下條件藉由製備HPLC來純化(管柱：Xselect CSH C18 OBD 管柱30*150 mm 5 μm；移動相：水(0.1%三氟乙酸)中之乙腈；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內40% B至60% B；偵測器：254/220 nm)。收集溶析流份並且凍乾以便提供呈白色固體之所需產物之TFA鹽。針對C ₂₅H ₃₁N ₈O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 491.2；實測值491.3。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.63 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.26 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.70 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.09-3.02 (m, 4H), 2.74-2.68 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例 14. N-(2- 氰乙基 )-5-(4-((3- 乙基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-6- 甲基吡啶醯胺

標題化合物根據實例13描述之程序，在步驟7中使用3-胺基丙腈代替2-胺基乙-1-醇來製備。針對C ₂₆H ₃₀N ₉O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 500.3；實測值500.3。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.80 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.31 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.58-3.49 (m, 4H), 3.31-3.23 (m, 4H), 2.78 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例 15. N-( 氰甲基 )-5-(4-((3- 乙基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-6- 甲基吡啶醯胺

標題化合物根據實例13描述之程序，在步驟7中使用2-胺基乙腈代替2-胺基乙-1-醇來製備。針對C ₂₅H ₂₈N ₉O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 486.2；實測值486.3。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.82 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.39-4.26 (m, 4H), 3.62-3.49 (m, 4H), 3.31-3.21 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例 16. N- 環丙基 -5-(4-((3- 乙基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-6- 甲基吡啶醯胺

標題化合物根據實例13描述之程序，在步驟7中使用環丙胺代替2-胺基乙-1-醇來製備。針對C ₂₆H ₃₁N ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 487.3；實測值487.3。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.82 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.32 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.58-3.49 (m, 4H), 3.32-3.20 (m, 4H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.86-0.80 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H)。 實例 17. N-(1- 氰基環丙基 )-5-(4-((3- 乙基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-6- 甲基吡啶醯胺

標題化合物根據實例13描述之程序，在步驟7中使用1-胺基環丙-1-腈代替2-胺基乙-1-醇來製備。針對C ₂₇H ₃₀N ₉O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 512.3；實測值512.3。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.90 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.22 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.35 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.35 – 3.25 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 5H)。 實例 18. N- 環丁基 -5-(4-((3- 乙基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-6- 甲基吡啶醯胺

標題化合物根據實例13描述之程序，在步驟7中使用環丁胺代替2-胺基乙-1-醇來製備。針對C ₂₇H ₃₃N ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 501.3；實測值501.4。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.81 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.32 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.60-3.46 (m, 4H), 3.31-3.21 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例19. 5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1s,3s)-3-羥基環丁基)-6-甲基吡啶醯胺

標題化合物根據實例13描述之程序，在步驟7中使用(1s,3s)-3-胺基環丁-1-醇代替2-胺基乙-1-醇來製備。針對C ₂₇H ₃₃N ₈O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 517.3；實測值517.3。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.82 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.32 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 4H), 3.31-3.22 (m, 4H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例20. 5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1r,3r)-3-羥基環丁基)-6-甲基吡啶醯胺

標題化合物根據實例13描述之程序，在步驟7中使用(1r,3r)-3-胺基環丁-1-醇代替2-胺基乙-1-醇來製備。針對C ₂₇H ₃₃N ₈O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 517.3；實測值517.3。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.82 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.64-4.55 (m, 3H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.32 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.58-3.48 (m, 4H), 3.31-3.21 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.46-2.35 (m, 4H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例21. N-((1R,5S,6r)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺

標題化合物根據實例13描述之程序，在步驟7中使用(1R,5S,6r)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-胺代替2-胺基乙-1-醇來製備。針對C ₂₈H ₃₃N ₈O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 529.3；實測值529.3。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.81 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.32 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.58-3.47 (m, 4H), 3.31-3.21 (m, 4H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例24. N-((1r,3r)-3-氰基環丁基)-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺

標題化合物根據實例13描述之程序，在步驟7中使用(1r,3r)-3-胺基環丁-1-腈代替2-胺基乙-1-醇來製備。針對C ₂₈H ₃₂N ₉O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 526.3；實測值526.3； ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.90 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.22 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.35 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.31-3.22 (m, 5H), 2.71-2.63 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例25. N-((1s,3s)-3-氰基環丁基)-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺

標題化合物根據實例13描述之程序，在步驟7中使用(1s,3s)-3-胺基環丁-1-腈代替2-胺基乙-1-醇來製備。針對C ₂₈H ₃₂N ₉O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 526.3；實測值526.3； ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.91 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.24 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.59-4.48 (m, 1H), 4.36 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 4H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.60-2.54 (m, 1H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例 26. N-(1-( 氰甲基 ) 環丙基 )-5-(4-((3- 乙基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-6- 甲基吡啶醯胺 步驟1：1-(溴甲基)環丙-1-胺

在室溫下，向(1-(溴甲基)環丙基)胺甲酸 第三丁酯(100 mg，0.4 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之混合物添加三氟乙酸(0.5 mL)。將反應混合物攪拌2 h。所得混合物在減壓下濃縮以便提供粗產物之TFA鹽，其在不進一步純化的情況下直接用於下一個步驟。針對C ₄H ₉BrN之LCMS (M+H) ⁺m/z 計算值= 150.0；實測值150.0。 步驟 2 ： N-(1-( 溴甲基 ) 環丙基 )-5-(4-((3- 乙基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-6- 甲基吡啶醯胺

在室溫下，將5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶甲酸(實例13，步驟6：50 mg，0.11 mmol)及2-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸(64 mg，0.17 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之混合物攪拌0.5 h。向上述混合物添加1-(溴甲基)環丙-1-胺(25 mg，0.17 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(72 mg，0.56 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。混合物用以下條件藉由反相急速層析來純化(管柱：C18矽膠；移動相：水(10 mmol/L碳酸氫銨)中之乙腈；梯度：在20 min內30%至50%；偵測器：254 nm)。將溶析流份收集並且濃縮以便提供呈淺黃色固體之所需產物(33 mg，51%)。針對C ₂₇H ₃₂BrN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 579.2；實測值579.0。 步驟 3 ： N-(1-( 氰甲基 ) 環丙基 )-5-(4-((3- 乙基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-6- 甲基吡啶醯胺

將 N-(1-(溴甲基)環丙基)-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺(30 mg，0.05 mmol)及氰化鉀(10 mg，0.16 mmol)於二甲亞碸(2 mL)中之混合物在40℃下攪拌3 h。冷卻至室溫後，所得混合物用水(30 mL)稀釋。所得混合物用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。合併有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮。然後，粗產物用以下條件藉由製備型HPLC來純化(管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱30*250 mm，5 μm；移動相：水(0.05%三氟乙酸)中之乙腈；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內5% B至23% B；偵測器：254/220 nm)。收集溶析流份並且凍乾以便提供呈白色固體之所需產物之TFA鹽。針對C ₂₈H ₃₂N ₉O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 526.3；實測值526.3； ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.79 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.31 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.58-3.48 (m, 4H), 3.31-3.19 (m, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.07-0.97 (m, 4H)。 實例31. N-環丙基-5-(4-((3-環丙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺 步驟1：8-溴-3-環丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3H)-酮

向裝配有磁性攪拌棒之螺旋蓋小瓶放置8-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3 H)-酮(實例13，步驟1：1 g，2.6 mmol)、環丙基硼酸(0.45 g，5.2 mmol)、乙酸酮(0.94 g，5.2 mmol)及吡啶(0.41 g，5.2 mmol)。小瓶用特氟隆襯裡隔膜密封，排空並且用氧氣回填(此過程重複總共三次)。添加1,2-二氯乙烷(10 mL)。反應在80℃下攪拌16 h。冷卻至室溫後，混合物用水(30 mL)稀釋。水層用二氯甲烷(3 x 30 mL)萃取。所得混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用石油醚中之50%乙酸乙酯溶析以便提供呈白色固體之所需產物(130 mg，12%)。針對C ₂₀H ₁₈BrN ₄O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 425.1；實測值425.1。 步驟2：3-環丙基-8-(羥甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3H)-酮

向裝配有磁性攪拌棒之螺旋蓋小瓶放置8-溴-3-環丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3 H)-酮(130 mg，0.3 mmol)、(三丁基錫烷基)甲醇(196 mg，0.6 mmol)及XPhos Pd G3 (52 mg，0.06 mmol)。小瓶用特氟隆襯裡隔膜密封，排空並且用氮氣回填(此過程重複總共三次)。添加1,4-二噁烷(3 mL)。反應混合物在100℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，所得混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之10%甲醇溶析以便提供呈白色固體之所需產物(80 mg，69%)。針對C ₂₁H ₂₁N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 377.2；實測值377.2。 步驟3：N-環丙基-5-(4-((3-環丙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺

在室溫下，向3-環丙基-8-(羥甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3 H)-酮(60 mg，0.16 mmol)添加溴化氫(冰酸中之33 wt.%溶液，2 mL)。然後，反應混合物在80℃下攪拌16 h。冷卻至室溫後，反應混合物在減壓下濃縮。殘餘物溶於乙腈(3 mL)，隨後添加 N-環丙基-6-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶醯胺(中間物2：46 mg，0.18 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(207 mg，1.6 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16 h，然後在減壓下濃縮。殘餘物用以下條件藉由反相急速層析來純化(管柱：C18矽膠；移動相：水(0.1%三氟乙酸)中之乙腈；梯度：在30 min內5% B至95% B；偵測器：254/220 nm)。溶析流份凍乾以便提供呈白色固體之所需產物之TFA鹽。針對C ₂₇H ₃₁N ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 499.3；實測值499.3； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.60 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.37 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.51-3.25 (m, 6H), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.18-1.10 (m, 2H), 0.88-0.79 (m, 2H), 0.75-0.67 (m, 2H), 0.67-0.60 (m, 2H)。 實例 32. 5-(4-((3-( 氰甲基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N- 環丙基 -6- 甲基吡啶醯胺 步驟1：2-(8-溴-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-3-基)乙腈

在0℃下，向8-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-2(3 H)-酮(200 mg，0.52 mmol)及碳酸鉀(實例13，步驟1：143 mg，1.0 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物逐滴添加碘乙腈(104 mg，0.6 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2 h。混合物用水(20 mL)稀釋。水層用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。所得混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用石油醚中之50%乙酸乙酯溶析以便提供呈黃色固體之所需產物(210 mg，95%)。針對C ₁₉H ₁₅BrN ₅O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 424.0；實測值424.1。 步驟2：2-(8-溴-2-側氧基-1,2-二氫-3H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-3-基)乙腈

在室溫下，向2-(8-溴-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫-3 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-3-基)乙腈(500 mg，1.18 mmol)於乙腈(5 mL)及水(5 mL)中之混合物添加聯銨硝酸鈰(IV) (1.95 g，3.54 mmol)。在室溫下攪拌16 h之後，反應混合物用水(50 mL)稀釋。水層用二氯甲烷(3 x 100 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用石油醚中之75%乙酸乙酯溶析以便提供呈黃色固體之所需產物(100 mg，28%)。針對C ₁₁H ₅BrN ₅O之LCMS (M-H) ^-m/z計算值 = 302.0；實測值302.0。 步驟3：2-(8-(羥甲基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-3-基)乙腈

向裝配有磁性攪拌棒之螺旋蓋小瓶放置2-(8-溴-2-側氧基-1,2-二氫-3 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-3-基)乙腈(100 mg，0.33 mmol)、(三丁基錫烷基)甲醇(158 mg，0.5 mmol)及XPhos Pd G3 (55 mg，0.07 mmol)。小瓶用特氟隆襯裡隔膜密封，排空並且用氮氣回填(此過程重複總共三次)。添加1,4-二噁烷(3 mL)。反應混合物在100℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，所得混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用二氯甲烷中之10%甲醇溶析以便提供呈白色固體之所需產物(50 mg，59%)。針對C ₁₂H ₁₀N ₅O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 256.1；實測值256.1。 步驟4：2-(8-甲醯基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-3-基)乙腈

在室溫下，向2-(8-(羥甲基)-2-側氧基-1,2-二氫-3 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-3-基)乙腈(45 mg，0.18 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物添加Dess-Martin過碘烷(374 mg，0.88 mmol)及碳酸氫鈉(30 mg，0.35 mmol)。在室溫下攪拌6 h之後，反應混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備TLC (二氯甲烷中之10%甲醇)純化以便提供呈黃色固體之所需產物(10 mg，22%)。針對C ₁₂H ₈N ₅O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 254.1；實測值254.1。 步驟 5 ： 5-(4-((3-( 氰甲基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 嘧啶并 [4,5,6-de] 喹唑啉 -8- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N- 環丙基 -6- 甲基吡啶醯胺

將2-(8-甲醯基-2-側氧基-1,2-二氫-3 H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-3-基)乙腈(10 mg，0.04 mmol)、 N-環丙基-6-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶醯胺(中間物2：12 mg，0.05 mmol)及乙酸(7 mg，0.12 mmol)於甲醇(1 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min。在0℃下，向上述混合物添加氰基硼氫化鈉(5 mg，0.08 mmol)。在室溫下攪拌16 h之後，反應混合物用以下條件藉由反相急速層析來純化(管柱：C18矽膠；移動相：水(0.1%三氟乙酸)中之乙腈，梯度：在25 min內10%至50%；偵測器：254 nm)。收集溶析流份並且凍乾以便提供呈白色固體之所需產物之TFA鹽。針對C ₂₆H ₂₈N ₉O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值 = 498.2；實測值498.3； ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.86 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.62-3.49 (m, 4H), 3.32-3.18 (m, 4H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 0.86-0.80 (m, 2H), 0.70-0.62 (m, 2H)。 實例A. PARP1 WT及剔除細胞中PAR化之細胞內西方量測

此基於細胞之檢定之目的為量測合成PARP抑制劑在具有及不具有PARP1表現之細胞中抑制過氧化氫誘導之PAR化的效力及選擇性。此檢定中使用了幾種細胞株。HeLa細胞(具有 PARP1基因之野生型)購自ATCC。不含 PARP1基因之HAP1細胞株(#HZGHC003943c006)購自Horizon Discovery。使用含有10%胎牛血清之完全培養基培養細胞。在檢定前一天，將細胞以20,000個細胞/孔之密度接種至96孔板中之80 uL完全培養基中。使用DMSO溶解化合物且使用完全培養基稀釋至工作濃度。將細胞用化合物預處理60 min，且接著用10 mM過氧化氫刺激15 min。刺激後，立即使用冰冷甲醇將細胞固定20 min。固定後，使用1X PBST緩衝液洗滌細胞3次，每次5 min，以消除殘餘甲醇。將細胞在室溫下於阻斷緩衝液(PBST中之10%山羊血清、1% BSA、0.1% Triton X-100)中阻斷1 h。將一級抗體以每孔50 uL稀釋於阻斷緩衝液中。將細胞與一級抗體(Adipogen, AG-20T-0001-M001, 1:300)在4℃下培育18 h。接著使用1X PBST將孔洗滌3次，每次5 min。使用稀釋緩衝液以1/1000稀釋IRDye® 680RD山羊抗小鼠IgG (H + L)二級抗體，且以每孔50 uL添加。二級抗體在室溫下培育1 h。接著，細胞使用1X PBST洗滌3次，每次5 min。使用LI-COR Odyssey DLx成像系統偵測並分析信號。收集資料且使用GraphPad Prism進一步處理以進行IC ₅₀估計。

上文針對HeLa_WT描述之檢定之結果呈現於表1中。本揭示案所表示之化合物顯示在以下範圍內之IC ₅₀值： A: IC ₅₀≤ 10 nM； B: 10 nM ＜ IC ₅₀≤ 100 nM； C: 100 nM ＜ IC ₅₀≤ 500 nM； D: 500 nM ＜ IC ₅₀≤ 1,000 nM； E: 1,000 nM ＜ IC ₅₀≤ 10,000 nM。 表1.

化合物	HeLa_WT_IC 50(nM)
1	B
2	B
3	A
4	A
5	A
6	A
7	A
8	A
9	A
10	A
13	A
14	A
15	A
16	A
17	A
18	A
19	A
20	A
21	A
24	A
25	A
26	A

實例B. BRCA2同基因細胞中細胞毒性之細胞效價Glo量測

此細胞檢定之目的為量測所選PARP1抑制劑在具有及不具有 BRCA2基因之DLD1同基因細胞中之細胞毒性及細胞殺傷活性。 BRCA2剔除DLD1細胞株(#HD 105-007)及其同基因野生型對照購自Horizon Discovery。使用含有10%胎牛血清及青黴素-鏈黴素之RPMI 1640完全培養基培養細胞。在檢定前一天，將細胞以每孔50-750個細胞接種於96孔板中。將化合物溶解並稀釋於DMSO中，且添加至完全培養基中至最終工作濃度。治療持續7天。在此檢定結束時，以每孔100 uL添加Promega Cell-titer Glo試劑(#G7573)。將板在定軌振盪器上保持2 min。然後將此等板在CO2培育器中再保持10分鐘。使用SpectraMax i3x讀板儀量測發光信號。使用GraphPad Prism進一步分析資料以進行IC ₅₀估計。

除本文所描述之彼等修改以外，熟習此項技術者根據前述說明亦將明瞭對本發明之各種修改。此等修改亦意欲屬於請求項之範圍內。本申請案中所引用之每一參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)係以全文引用的方式併入本文中。

Claims (49)

1. 一種式I化合物， I或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C或N； Y為C或N； 為單鍵或雙鍵； m為0、1、2、3、4、5或6； p為0、1、2、3、4、5或6； q為0、1、2、3、4、5或6； 環B為C _5-10環烷基、苯基、5-10員雜環烷基或5-6員雜芳基； 環C為4-14員雜環烷基； 環D為C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基或5-10員雜芳基； L選自鍵、C _1-4伸烷基、C _1-4伸鹵烷基、C _3-7伸環烷基、4-7員伸雜環烷基、-C _3-7伸環烷基-C _1-4烷基-、-(4-7員伸雜環烷基)-C _1-4烷基-、-O-、-N(R ^L)-、-C(O)-、-C(O)N(R ^L)-、-N(R ^L)C(O)N(R ^L)-、-N(R ^L)C(O)O-、-S(O) ₂-、-N(R ^L)S(O) ₂-、及-N(R ^L)S(O) ₂N(R ^L)-，其中L之該C _1-4伸烷基、該C _1-4伸鹵烷基、該C _3-7伸環烷基、該4-7員伸雜環烷基、該C _3-7伸環烷基-C _1-4烷基、及該(4-7員伸雜環烷基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、或4個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^L獨立地選自H、C _1-6烷基、及C _1-6鹵烷基； R ¹選自H、鹵基、CN、C _1-3烷基、C _1-3鹵烷基、C _1-3烷氧基、及C _1-3鹵烷氧基； R ²選自H、鹵基、CN、C _1-3烷基、C _1-3鹵烷基、C _1-3烷氧基、及C _1-3鹵烷氧基； R ³選自H、鹵基、C _1-3烷基、及C _1-3鹵烷基； R ⁴選自H、鹵基、C _1-3烷基、及C _1-3鹵烷基； 或R ³及R ⁴與其所連接之碳原子一起形成C _3-7環烷基、或4-7員雜環烷基，其中該C _3-7環烷基及該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； R ⁵⁰選自H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a50、-SR ^a50、-NR ^c50R ^d50、-NO ₂、-C(O)R ^a50、-C(O)OR ^a50、-C(O)NR ^c50R ^d50、-C(O)NR ^c50(OR ^a50)、-OC(O)R ^a50、-OC(O)NR ^c50R ^d50、-OC(O)OR ^a50、-OS(O) ₂R ^b50、-OS(O) ₂NR ^c50R ^d50、-NR ^c50C(O)R ^a50、-NR ^c50C(O)OR ^a50、-NR ^c50C(O)NR ^c50R ^d50、-NR ^c50S(O) ₂R ^b50、-NR ^c50S(O) ₂NR ^c50R ^d50、-NR ^c50OR ^a50、-NR ^c50S(O)R ^b50、-NR ^c50S(O)NR ^c50R ^d50、-S(O)R ^b50、-S(O) ₂R ^b50、-S(O)NR ^c50R ^d50、-S(O) ₂NR ^c50R ^d50、-C(=NR ^e50)R ^a50、-C(=NR ^e50)NR ^c50R ^d50、-NR ^c50C(=NR ^e50)R ^a50、-NR ^c50C(=NR ^e50)NR ^c50R ^d50、-NR ^c50S(O)(=NR ^e50)R ^b50、-NR ^c50S(O)(=NR ^e50)NR ^c50R ^d50、-OS(O)(=NR ^e50)R ^b50、-S(O)(=NR ^e50)R ^b50、-S(O)(=NR ^e50)NR ^c50R ^d50、-C(O)NR ^c50S(O) ₂R ^b50、-C(O)NR ^c50S(O) ₂NR ^c50R ^d50、-S(O) ₂NR ^c50C(O)R ^b50、-NR ^c50S(O)NR ^c50C(O)R ^b50、及-P(O)R ^f50R ^g50，其中R ⁵⁰之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^a50、R ^c50、及R ^d50獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a50、R ^c50、及R ^d50之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c50及R ^d50與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^b50獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b50之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^e50獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f50及R ^g50獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 或R ⁵⁰及一個R ⁶與其所連接之原子一起形成選自以下各者之環A：C _5-10環烷基、苯基、5-10員雜環烷基、及5-6員雜芳基，其中該C _5-10環烷基、該苯基、該5-10員雜環烷基、及該5-6員雜芳基視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ⁵取代基取代； 各R ⁵獨立地選自側氧基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a5、-SR ^a5、-NR ^c5R ^d5、-NO ₂、-C(O)R ^a5、-C(O)OR ^a5、-C(O)NR ^c5R ^d5、-C(O)NR ^c5(OR ^a5)、-OC(O)R ^a5、-OC(O)NR ^c5R ^d5、-OC(O)OR ^a5、-OS(O) ₂R ^b5、-OS(O) ₂NR ^c5R ^d5、-NR ^c5C(O)R ^a5、-NR ^c5C(O)OR ^a5、-NR ^c5C(O)NR ^c5R ^d5、-NR ^c5S(O) ₂R ^b5、-NR ^c5S(O) ₂NR ^c5R ^d5、-NR ^c5OR ^a5、-NR ^c5S(O)R ^b5、-NR ^c5S(O)NR ^c5R ^d5、-S(O)R ^b5、-S(O) ₂R ^b5、-S(O)NR ^c5R ^d5、-S(O) ₂NR ^c5R ^d5、-C(=NR ^e5)R ^a5、-C(=NR ^e5)NR ^c5R ^d5、-NR ^c5C(=NR ^e5)R ^a5、-NR ^c5C(=NR ^e5)NR ^c5R ^d5、-NR ^c5S(O)(=NR ^e5)R ^b5、-NR ^c5S(O)(=NR ^e5)NR ^c5R ^d5、-OS(O)(=NR ^e5)R ^b5、-S(O)(=NR ^e5)R ^b5、-S(O)(=NR ^e5)NR ^c5R ^d5、-C(O)NR ^c5S(O) ₂R ^b5、-C(O)NR ^c5S(O) ₂NR ^c5R ^d5、-S(O) ₂NR ^c5C(O)R ^b5、-NR ^c5S(O)NR ^c5C(O)R ^b5、及-P(O)R ^f5R ^g5，其中R ⁵之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^a5、R ^c5及R ^d5獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a5、R ^c5及R ^d5之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c5及R ^d5與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^b5獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b5之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^e5獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f5及R ^g5獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ⁶獨立地選自側氧基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a6、-SR ^a6、-NR ^c6R ^d6、-NO ₂、-C(O)R ^a6、-C(O)OR ^a6、-C(O)NR ^c6R ^d6、-C(O)NR ^c6(OR ^a6)、-OC(O)R ^a6、-OC(O)NR ^c6R ^d6、-OC(O)OR ^a6、-OS(O) ₂R ^b6、-OS(O) ₂NR ^c6R ^d6、-NR ^c6C(O)R ^a6、-NR ^c6C(O)OR ^a6、-NR ^c6C(O)NR ^c6R ^d6、-NR ^c6S(O) ₂R ^b6、-NR ^c6S(O) ₂NR ^c6R ^d6、-NR ^c6OR ^a6、-NR ^c6S(O)R ^b6、-NR ^c6S(O)NR ^c6R ^d6、-S(O)R ^b6、-S(O) ₂R ^b6、-S(O)NR ^c6R ^d6、-S(O) ₂NR ^c6R ^d6、-C(=NR ^e6)R ^a6、-C(=NR ^e6)NR ^c6R ^d6、-NR ^c6C(=NR ^e6)R ^a6、-NR ^c6C(=NR ^e6)NR ^c6R ^d6、-NR ^c6S(O)(=NR ^e6)R ^b6、-NR ^c6S(O)(=NR ^e6)NR ^c6R ^d6、-OS(O)(=NR ^e6)R ^b6、-S(O)(=NR ^e6)R ^b6、-S(O)(=NR ^e6)NR ^c6R ^d6、-C(O)NR ^c6S(O) ₂R ^b6、-C(O)NR ^c6S(O) ₂NR ^c6R ^d6、-S(O) ₂NR ^c6C(O)R ^b6、-NR ^c6S(O)NR ^c6C(O)R ^b6、及-P(O)R ^f6R ^g6，其中R ⁶之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^a6、R ^c6、及R ^d6獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a6、R ^c6、及R ^d6之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c6及R ^d6與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^b6獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b6之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^e6獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f6及R ^g6獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ⁷獨立地選自側氧基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a7、-SR ^a7、-NR ^c7R ^d7、-NO ₂、-C(O)R ^a7、-C(O)OR ^a7、-C(O)NR ^c7R ^d7、-C(O)NR ^c7(OR ^a7)、-OC(O)R ^a7、-OC(O)NR ^c7R ^d7、-OC(O)OR ^a7、-OS(O) ₂R ^b7、-OS(O) ₂NR ^c7R ^d7、-NR ^c7C(O)R ^a7、-NR ^c7C(O)OR ^a7、-NR ^c7C(O)NR ^c7R ^d7、-NR ^c7S(O) ₂R ^b7、-NR ^c7S(O) ₂NR ^c7R ^d7、-NR ^c7OR ^a7、-NR ^c7S(O)R ^b7、-NR ^c7S(O)NR ^c7R ^d7、-S(O)R ^b7、-S(O) ₂R ^b7、-S(O)NR ^c7R ^d7、-S(O) ₂NR ^c7R ^d7、-C(=NR ^e7)R ^a7、-C(=NR ^e7)NR ^c7R ^d7、-NR ^c7C(=NR ^e7)R ^a7、-NR ^c7C(=NR ^e7)NR ^c7R ^d7、-NR ^c7S(O)(=NR ^e7)R ^b7、-NR ^c7S(O)(=NR ^e7)NR ^c7R ^d7、-OS(O)(=NR ^e7)R ^b7、-S(O)(=NR ^e7)R ^b7、-S(O)(=NR ^e7)NR ^c7R ^d7、-C(O)NR ^c7S(O) ₂R ^b7、-C(O)NR ^c7S(O) ₂NR ^c7R ^d7、-S(O) ₂NR ^c7C(O)R ^b7、-NR ^c7S(O)NR ^c7C(O)R ^b7、及-P(O)R ^f7R ^g7，其中R ⁷之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^a7、R ^c7、及R ^d7獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a7、R ^c7、及R ^d7之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c7及R ^d7與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^b7獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b7之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-7環烷基、該苯基、該4-7員雜環烷基、該5-6員雜芳基、該C _3-7環烷基-C _1-4烷基、該苯基-C _1-4烷基、該(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^e7獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f7及R ^g7獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、苯基-C _1-4烷基、(4-7員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-6員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ⁸獨立地選自側氧基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a8、-SR ^a8、-NR ^c8R ^d8、-NO ₂、-C(O)R ^a8、-C(O)OR ^a8、-C(O)NR ^c8R ^d8、-C(O)NR ^c8(OR ^a8)、-OC(O)R ^a8、-OC(O)NR ^c8R ^d8、-OC(O)OR ^a8、-OS(O) ₂R ^b8、-OS(O) ₂NR ^c8R ^d8、-NR ^c8C(O)R ^a8、-NR ^c8C(O)OR ^a8、-NR ^c8C(O)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8S(O) ₂R ^b8、-NR ^c8S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-NR ^c8OR ^a8、-NR ^c8S(O)R ^b8、-NR ^c8S(O)NR ^c8R ^d8、-S(O)R ^b8、-S(O) ₂R ^b8、-S(O)NR ^c8R ^d8、-S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-C(=NR ^e8)R ^a8、-C(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8C(=NR ^e8)R ^a8、-NR ^c8C(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8S(O)(=NR ^e8)R ^b8、-NR ^c8S(O)(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-OS(O)(=NR ^e8)R ^b8、-S(O)(=NR ^e8)R ^b8、-S(O)(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-C(O)NR ^c8S(O) ₂R ^b8、-C(O)NR ^c8S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-S(O) ₂NR ^c8C(O)R ^b8、-NR ^c8S(O)NR ^c8C(O)R ^b8、及-P(O)R ^f8R ^g8，其中R ⁸之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 或R ⁷及R ⁸與其所連接之原子一起形成C _5-10環烷基、苯基、5-10員雜環烷基、或5-6員雜芳基、其中該C _5-10環烷基、該苯基、該5-10員雜環烷基、或該5-6員雜芳基視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 各R ^a8、R ^c8、及R ^d8獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a8、R ^c8、及R ^d8之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c8及R ^d8與其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 各R ^b8獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b8之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 各R ^e8獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f8及R ^g8獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^8A獨立地選自側氧基、H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a8A、-SR ^a8A、-NR ^c8AR ^d8A、-NO ₂、-C(O)R ^a8A、-C(O)OR ^a8A、-C(O)NR ^c8AR ^d8A、-C(O)NR ^c8A(OR ^a8A)、-OC(O)R ^a8A、-OC(O)NR ^c8AR ^d8A、-OC(O)OR ^a8A、-OS(O) ₂R ^b8A、-OS(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AC(O)R ^a8A、-NR ^c8AC(O)OR ^a8A、-NR ^c8AC(O)NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AS(O) ₂R ^b8A、-NR ^c8AS(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AOR ^a8A、-NR ^c8AS(O)R ^b8A、-NR ^c8AS(O)NR ^c8AR ^d8A、-S(O)R ^b8A、-S(O) ₂R ^b8A、-S(O)NR ^c8AR ^d8A、-S(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-C(=NR ^e8A)R ^a8A、-C(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AC(=NR ^e8A)R ^a8A、-NR ^c8AC(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AS(O)(=NR ^e8A)R ^b8A、-NR ^c8AS(O)(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-OS(O)(=NR ^e8A)R ^b8A、-S(O)(=NR ^e8A)R ^b8A、-S(O)(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-C(O)NR ^c8AS(O) ₂R ^b8A、-C(O)NR ^c8AS(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-S(O) ₂NR ^c8AC(O)R ^b8A、-NR ^c8AS(O)NR ^c8AC(O)R ^b8A、及-P(O)R ^f8AR ^g8A，其中R ^8A之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^a8A、R ^c8A、及R ^d8A獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a8A、R ^c8A、及R ^d8A之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c8A及R ^d8A與其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^b8A獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b8A之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^G取代基取代； 各R ^e8A獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f8A及R ^g8A獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基；及 各R ^G獨立地選自H、OH、CN、鹵基、側氧基、C _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _1-4鹵烷基、氰基-C _1-4烷基、HO-C _1-4烷基、C _1-4烷氧基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C _1-4烷氧基、C _1-4鹵烷氧基、胺基、C _1-3烷基胺基、二(C _1-3烷基)胺基、硫基、C _1-3烷硫基、C _1-3烷基亞磺醯基、C _1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C _1-3烷基胺甲醯基、二(C _1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C _1-3烷基羰基、C _1-3烷氧基羰基、C _1-3烷基羰氧基、C _1-3烷基羰基胺基、C _1-3烷氧基羰胺基、胺基羰基氧基、C _1-3烷基胺基羰基氧基、二(C _1-3烷基)胺基羰基氧基、C _1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C _1-3烷基胺基磺醯基、二(C _1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C _1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C _1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C _1-3烷基胺基羰基胺基、及二(C _1-3烷基)胺基羰基胺基。
2. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物為式II化合物： II或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z為C或N；及 各 獨立地為單鍵或雙鍵。
3. 如請求項1或2之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N。
4. 如請求項1至3中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為C。
5. 如請求項2至4中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為N。
6. 如請求項2至4中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為C。
7. 如請求項1或2之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自 、 、及 。
8. 如請求項2至7中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0或1。
9. 如請求項2至7中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
10. 如請求項1至9中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自 及 。
11. 如請求項1至10中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0或1。
12. 如請求項1至10中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
13. 如請求項1至12中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹選自H、鹵基、及C _1-3烷基。
14. 如請求項1至12中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹為鹵基。
15. 如請求項1至12中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹為氟基。
16. 如請求項1至15中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²選自H、鹵基、及C _1-3烷基。
17. 如請求項1至15中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²選自H。
18. 如請求項1至17中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³選自H、鹵基、及C _1-3烷基。
19. 如請求項1至17中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³為H。
20. 如請求項1至19中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴選自H、鹵基、及C _1-3烷基。
21. 如請求項1至19中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴為H。
22. 如請求項1至17中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³及R ⁴各自為H。
23. 如請求項1至22中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C為4-7員雜環烷基。
24. 如請求項1至22中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C為 。
25. 如請求項1至24中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0或1。
26. 如請求項1至24中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0。
27. 如請求項1至26中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中L選自鍵、-O-、及-N(R ^L)-。
28. 如請求項1至26中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為鍵。
29. 如請求項1至28中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中環D為5-10員雜芳基。
30. 如請求項1至28中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中環D為吡啶基。
31. 如請求項1至30中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1、2、或3。
32. 如請求項1至30中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為2。
33. 如請求項1至32中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ⁸獨立地選自鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、-CN、-OR ^a8、-NR ^c8R ^d8、-C(O)R ^a8、-C(O)OR ^a8、-C(O)NR ^c8R ^d8、及-NR ^c8C(O)R ^a8。
34. 如請求項1至32中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ⁸獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、-C(O)NR ^c8R ^d8、及-NR ^c8C(O)R ^a8。
35. 如請求項1至32中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ⁸獨立地選自C _1-6烷基及-C(O)NR ^c8R ^d8；及 各R ^c8及R ^d8獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基。
36. 如請求項1至32中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ⁸獨立地選自C _1-3烷基及-C(O)NR ^c8R ^d8；及 各R ^c8及R ^d8獨立地選自H、C _1-6烷基、及C _3-7環烷基。
37. 如請求項1至32中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ⁸獨立地選自甲基、甲基胺基羰基、及環丙基胺基羰基。
38. 如請求項2之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C或N； Y為C或N； Z為C或N； 為單鍵或雙鍵； n為0、1、2、3、或4； m為0、1、2、3、或4； p為0、1、2、3、或4； q為0、1、2、3、或4； L選自鍵、-O-、及-N(R ^L)-； 各R ^L獨立地選自H、C _1-6烷基、及C _1-6鹵烷基； 環A為5-10員雜環烷基； 環B為5-6員雜芳基； 環C為4-10員雜環烷基； 環D為5-10員雜芳基； R ¹選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ²選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ³選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ⁴選自H、鹵基、及C _1-3烷基； 各R ⁸獨立地選自側氧基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、-CN、-OR ^a8、-SR ^a8、-NR ^c8R ^d8、-NO ₂、-C(O)R ^a8、-C(O)OR ^a8、-C(O)NR ^c8R ^d8、-C(O)NR ^c8(OR ^a8)、-OC(O)R ^a8、-OC(O)NR ^c8R ^d8、-OC(O)OR ^a8、-OS(O) ₂R ^b8、-OS(O) ₂NR ^c8R ^d8、-NR ^c8C(O)R ^a8、-NR ^c8C(O)OR ^a8、-NR ^c8C(O)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8S(O) ₂R ^b8、-NR ^c8S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-NR ^c8OR ^a8、-NR ^c8S(O)R ^b8、-NR ^c8S(O)NR ^c8R ^d8、-S(O)R ^b8、-S(O) ₂R ^b8、-S(O)NR ^c8R ^d8、-S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-C(=NR ^e8)R ^a8、-C(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8C(=NR ^e8)R ^a8、-NR ^c8C(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-NR ^c8S(O)(=NR ^e8)R ^b8、-NR ^c8S(O)(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-OS(O)(=NR ^e8)R ^b8、-S(O)(=NR ^e8)R ^b8、-S(O)(=NR ^e8)NR ^c8R ^d8、-C(O)NR ^c8S(O) ₂R ^b8、-C(O)NR ^c8S(O) ₂NR ^c8R ^d8、-S(O) ₂NR ^c8C(O)R ^b8、-NR ^c8S(O)NR ^c8C(O)R ^b8、及-P(O)R ^f8R ^g8，其中R ⁸之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、及該C _1-6鹵烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 各R ^a8、R ^c8、及R ^d8獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^a8、R ^c8、及R ^d8之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _1-6鹵烷基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R ^c8及R ^d8與其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 各R ^b8獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基，其中R ^b8之該C _1-6烷基、該C _1-6鹵烷基、該C _2-6烯基、該C _2-6炔基、該C _3-10環烷基、該C _6-10芳基、該4-10員雜環烷基、該5-10員雜芳基、該C _3-10環烷基-C _1-4烷基、該C _6-10芳基-C _1-4烷基、該(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及該(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基各自視情況經1、2、3、4、5、或6個獨立選擇之R ^8A取代基取代； 各R ^e8獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^f8及R ^g8獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^8A獨立地選自側氧基、H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基、-CN、-OR ^a8A、-SR ^a8A、-NR ^c8AR ^d8A、-NO ₂、-C(O)R ^a8A、-C(O)OR ^a8A、-C(O)NR ^c8AR ^d8A、-C(O)NR ^c8A(OR ^a8A)、-OC(O)R ^a8A、-OC(O)NR ^c8AR ^d8A、-OC(O)OR ^a8A、-OS(O) ₂R ^b8A、-OS(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AC(O)R ^a8A、-NR ^c8AC(O)OR ^a8A、-NR ^c8AC(O)NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AS(O) ₂R ^b8A、-NR ^c8AS(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AOR ^a8A、-NR ^c8AS(O)R ^b8A、-NR ^c8AS(O)NR ^c8AR ^d8A、-S(O)R ^b8A、-S(O) ₂R ^b8A、-S(O)NR ^c8AR ^d8A、-S(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-C(=NR ^e8A)R ^a8A、-C(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AC(=NR ^e8A)R ^a8A、-NR ^c8AC(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-NR ^c8AS(O)(=NR ^e8A)R ^b8A、-NR ^c8AS(O)(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-OS(O)(=NR ^e8A)R ^b8A、-S(O)(=NR ^e8A)R ^b8A、-S(O)(=NR ^e8A)NR ^c8AR ^d8A、-C(O)NR ^c8AS(O) ₂R ^b8A、-C(O)NR ^c8AS(O) ₂NR ^c8AR ^d8A、-S(O) ₂NR ^c8AC(O)R ^b8A、-NR ^c8AS(O)NR ^c8AC(O)R ^b8A、及-P(O)R ^f8AR ^g8A； 各R ^a8A、R ^c8A、及R ^d8A獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^b8A獨立地選自C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基； 各R ^e8A獨立地選自H、OH、CN、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基；及 各R ^f8A及R ^g8A獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基。
39. 如請求項2之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C或N； Y為C或N； Z為C或N； 為單鍵或雙鍵； n為0、1、2、3、或4； m為0、1、2、3、或4； p為0、1、2、3、或4； q為0、1、2、3、或4； L選自鍵、-O-、及-N(R ^L)-； 各R ^L獨立地選自H、C _1-6烷基、及C _1-6鹵烷基； 環A為5-10員雜環烷基； 環B為5-6員雜芳基； 環C為4-10員雜環烷基； 環D為5-10員雜芳基； R ¹選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ²選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ³選自H、鹵基、及C _1-3烷基； R ⁴選自H、鹵基、及C _1-3烷基； 各R ⁸獨立地選自鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、-CN、-OR ^a8、-NR ^c8R ^d8、-C(O)R ^a8、-C(O)OR ^a8、-C(O)NR ^c8R ^d8、及-NR ^c8C(O)R ^a8； 各R ^a8、R ^c8、及R ^d8獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C _3-10環烷基-C _1-4烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-4烷基、及(5-10員雜芳基)-C _1-4烷基。
40. 如請求項1或2之化合物，其為式III化合物： III或其醫藥學上可接受之鹽。
41. 如請求項1或2之化合物，其為式IV化合物： IV或其醫藥學上可接受之鹽。
42. 如請求項1或2之化合物，其為式V化合物： V或其醫藥學上可接受之鹽。
43. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物選自： 5-(4-((7-氟-9-側氧基-2,3,8,9-四氫-1 H-3a,4,8,9a-四氮雜環戊[def]菲-6-基)甲基)哌嗪-1-基)- N,6-二甲基吡啶醯胺； N-環丙基-5-(4-((7-氟-9-側氧基-2,3,8,9-四氫-1H-3a,4,8,9a-四氮雜環戊[def]菲-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； 5-(4-((6-氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1-氧雜-3a,5,9-三氮雜芘-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N,6-二甲基吡啶醯胺； N-環丙基-5-(4-((6-氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1-氧雜-3a,5,9-三氮雜芘-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； 5-(4-((7-氟-5-側氧基-2,3,5,6-四氫-1H-[1,6]萘啶并[1,8,7-cde]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N,6-二甲基吡啶醯胺；及 N-環丙基-5-(4-((7-氟-5-側氧基-2,3,5,6-四氫-1H-[1,6]萘啶并[1,8,7-cde]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
44. 一種化合物，其選自： 5-(4-((3-乙基-9-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2-羥乙基)-6-甲基吡啶醯胺； N-(2-氰乙基)-5-(4-((3-乙基-9-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； N-(氰甲基)-5-(4-((3-乙基-9-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； 5-(4-((3-乙基-9-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1r,3r)-3-羥基環丁基)-6-甲基吡啶醯胺； 5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2-羥乙基)-6-甲基吡啶醯胺； N-(2-氰乙基)-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； N-(氰甲基)-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； N-環丙基-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； N-(1-氰基環丙基)-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； N-環丁基-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； 5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1s,3s)-3-羥基環丁基)-6-甲基吡啶醯胺； 5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1r,3r)-3-羥基環丁基)-6-甲基吡啶醯胺； N-((1R,5S,6r)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； N-((1r,3r)-3-氰基環丁基)-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； N-((1s,3s)-3-氰基環丁基)-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； N-(1-(氰甲基)環丙基)-5-(4-((3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺； N-環丙基-5-(4-((3-環丙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶醯胺；及 5-(4-((3-(氰甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4,5,6-de]喹唑啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-環丙基-6-甲基吡啶醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽 。
45. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至44中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、及醫藥學上可接受之載劑。
46. 一種抑制PARP1之方法，其包含向個體投與如請求項1至44中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽。
47. 一種治療與PARP1相關之疾病、病症、或疾患的方法，其包含向有需要之個體投與如請求項1至44中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽。
48. 一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項1至44中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽。
49. 如請求項48之方法，其中該癌症選自卵巢癌、乳癌、前列腺癌、及胰臟癌。