RU2479307C1

RU2479307C1 - Композиция 4-амино-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона

Info

Publication number: RU2479307C1
Application number: RU2011134499/15A
Authority: RU
Inventors: Энтони ТАТИНО; Майкл Т. КЕЛЛИ
Original assignee: Селджин Корпорейшн
Priority date: 2009-05-19
Filing date: 2010-05-19
Publication date: 2013-04-20
Also published as: ZA201105962B; UA102582C2; US20110045064A1; EP3351240A1; JP2012526855A; WO2010135396A2; CN105640918A; EP3199149A1; CO6430422A2; US20180325885A1; CR20110435A; AU2010249615B2; PE20120654A1; TR201905423T4; IL214644A; MX2011008554A; NI201100158A; LT2391355T; CN106176662A; PH12015501523A1

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой оральную лекарственную форму в форме капсулы, содержащую: 1) помалидомид в количестве от 0,1 до 3 мас.% от общей массы композиции; 2) связующее или наполнитель в количестве от 90 до 99 мас.% от общей массы композиции, где связующее или наполнитель представляют собой крахмал, маннит или их смесь. Изобретение обеспечивает стабильность заявленной лекарственной формы. 8 н. и 14 з.п. ф-лы, 7 пр., 6 табл.

Description

1. Область техники, к которой относится изобретение

Раскрываются композиции и лекарственные формы помолидомида, т.е. 4-амино-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона или СС-4047. Также раскрываются способы применения композиций и лекарственных форм.

2. Предшествующий уровень техники

Фармацевтические субстанции для лекарственных препаратов обычно вводят в виде компонента композиции в комбинации с одним или более другими веществами, выполняющими различные и специализированные функции. Лекарственные формы различных типов можно приготовить при избирательном использовании фармацевтических наполнителей. Фармацевтические наполнители обладают различными функциями и вносят свой вклад в фармацевтические композиции многими различными путями, например, приводя к солюбилизации, разведению, загущению, стабилизации, консервации, окрашиванию, приданию вкуса и запаха и т.д. Свойства, которые обычно принимают во внимание при формуляции активного вещества, включают биодоступность, простоту производства, простоту введения и стабильность лекарственной формы. С учетом различных свойств активного вещества, подлежащего формуляции, как правило, для лекарственных форм выбирают фармацевтические наполнители, которые уникальным образом подгоняются к активному веществу для достижения улучшенных физических и фармацевтических свойств.

Помолидомид, также известный как СС-4047, в химическом отношении представляет собой 4-амино-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион. Помолидомид является иммуномодулятором, который ингибирует, например, продукцию моноцитами TNFα, IL-1β, IL-12, IL-6, MIP-1, MCP-1, GM-CSF, G-CSF и COX-2, индуцированную LPS. Также известно, что соединение костимулирует активацию Т-клеток. Помолидомид и способ синтеза соединения описаны, например, в патенте США №5635517, который в полном объеме включен в данный документ для сведения.

По причине многообразия фармакологических свойств помолидомид является пригодным для лечения, профилактики и/или контроля различных заболеваний или расстройств. Таким образом, существует потребность в лекарственных формах помолидомида, обладающих преимущественными физическими и фармацевтическими свойствами.

3. Сущность изобретения

Раскрываются фармацевтические лекарственные формы помолидомида или его фармацевтически приемлемого стереоизомера, пролекарства, соли, сольвата, гидрата или клатрата. Также раскрываются способы лечения, менеджмента или предупреждения заболеваний или состояний, таких как, не ограничиваясь этим, рак, боль, макулярная дегенерация, кожное заболевание, заболевание легких, заболевание, вызванное воздействием асбеста, паразитарное заболевание, иммунодефицит, расстройство ЦНС, повреждение ЦНС, атеросклероз, расстройство сна, гемоглобинопатия, анемия, аутоиммунное заболевание, вирусное заболевание, наследственное заболевание, аллергическое заболевание, бактериальное заболевание, неоваскуляризация глаза, хороидальная неоваскуляризация, неоваскуляризация сетчатки и рубеоз, с использованием помолидомида или его фармацевтически приемлемого стереоизомера, пролекарства, соли, сольвата, гидрата или клатрата, в лекарственных формах, описанных в данном документе.

3.1. Определения

В том смысле, в котором в данном документе используется, и если не указано иначе, термин композиция, которая «по существу не содержит» соединения, означает, что композиция содержит менее чем примерно 20 мас.%, более предпочтительно менее чем примерно 10 мас.%, еще более предпочтительно менее чем примерно 5 мас.% и наиболее предпочтительно менее чем примерно 3 мас.% соединения.

В том смысле, в котором в данном документе используется, и если не указано иначе, термин «стереоизомерно чистая», он означает композицию, которая содержит один стереоизомер соединения и по существу не содержит других стереоизомеров соединения. Например, стереоизомерно чистая композиция соединения, содержащего один хиральный центр, по существу не будет содержать противоположный энантиомер соединения. Стереоизомерно чистая композиция соединения, содержащего два хиральных центра, по существу не будет содержать другие диастереоизомеры соединения. Типичное стереизомерно чистое соединение содержит более чем при 80 мас.% одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 20 мас.% других стереоизомеров соединения, более предпочтительно более чем примерно 90 мас.% одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 10 мас.% других стереоизомеров соединения, еще более предпочтительно более чем примерно 95 мас.% одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 5 мас.% других стереоизомеров соединения, и наиболее предпочтительно более чем примерно 97 мас.% одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 3 мас.% других стереоизомеров соединения.

В том смысле, в котором в данном документе используется, и если не указано иначе, термин «энантиомерно чистая», он означает стереоизомерно чистую композицию соединения, содержащего один хиральный центр.

В том смысле, в котором в данном документе используется, и если не указано иначе, термин «фармацевтически приемлемая соль(и)», он включает, не ограничиваясь этим, соли кислых и основных групп талидомида. Основные группы способны к образованию широкого ряда солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты таких основных соединений, представляют кислоты, образующие нетоксичные аддитивные соли кислоты, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы. Подходящие органические кислоты включают, не ограничиваясь этим, малеиновую, фумаровую, бензойную, аскорбиновую, янтарную, уксусную, муравьиную, щавелевую, пропионовую, винную, салициловую, лимонную, глюконовую, молочную, миндальную, циннамовую, олеиновую, дубильную, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, гликолевую, глутаминовую, глюконовую, глюкуроновую, сахарную, изоникотиновую, метансульфоновую, этансульфоновую, п-толуолсульфоновую, бензолсульфоновую или памоевую (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат) кислоты. Подходящие неорганические кислоты включают, не ограничиваясь этим, хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, серную, фосфорную или азотную кислоты. Соединения, которые содержат аминогруппу, способны к образованию фармацевтически приемлемых солей с различными аминокислотами, в дополнение к кислотам, указанным выше. Химические группы, которые являются кислыми по своей природе, способны к образованию основных солей с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примерами таких солей являются соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и, в частности, кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия или железа.

В том смысле, в котором в данном документе используется, и если не указано иначе, термин «сольват», он означает соединение, описанное в данном документе, или его соль, которое дополнительно содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными связями. В том случае, когда растворителем является вода, то сольват представляет гидрат.

В том смысле, в котором в данном документе используется, и если не указано иначе, термин «пролекарство», он означает производное соединение, которое может подвергаться гидролизу, окислению или взаимодействовать иным образом в биологических условиях (in vitro или in vivo) с образованием исходного соединения. Примеры пролекарств включают, не ограничиваясь этим, производные талидомида, содержащие биогидролизуемые группы, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфаты. Другие примеры пролекарств включают производные талидомида, содержащие группы -NO, -NO₂, -ONO или -ONO₂.

В том смысле, в котором в данном документе используются, и если не указано иначе, термины «биогидролизуемый карбамат», «биогидролизуемый карбонат», «биогидролизуемый уреид» и «биогидролизуемый фосфат», они означают соответственно карбамат, карбонат, уреид или фосфат соединения, которые: 1) не оказывают отрицательного влияния на биологическую активность соединения, но могут придавать соединению улучшенные свойства в условиях in vivo, такие как поглощение, продолжительность действия или начало действия или 2) являются биологически неактивными, но превращаются в условиях in vivo в биологически активное соединение. Примеры «биогидролизуемых карбаматов» включают, не ограничиваясь этим, низшие алкиламины, замещенные этилендиамины, аминокислоты, гидроксиалкиламины, гетероциклические или гетероароматические амины и полиэфирамины.

В том смысле, в котором в данном документе используется, и если не указано иначе, термин «биогидролизуемый сложный эфир», он означает сложный эфир соединения, который: 1) не оказывает отрицательного влияния на биологическую активность соединения, но может придавать соединению улучшенные свойства в условиях in vivo, такие как поглощение, продолжительность действия или начало действия или 2) является биологически неактивным, но превращается в условиях in vivo в биологически активное соединение. Примеры «биогидролизуемых сложных эфиров» включают, не ограничиваясь этим, низшие алкиловые сложные эфиры, алкоксиацилоксиэфиры, алкилациламиноалкиловые сложные эфиры и сложные холиновые эфиры.

В том смысле, в котором в данном документе используется, и если не указано иначе, термин «биогидролизуемый амид», он означает амид соединения, который: 1) не оказывает отрицательного влияния на биологическую активность соединения, но может придавать соединению улучшенные свойства в условиях in vivo, такие как поглощение, продолжительность действия или начало действия или 2) является биологически неактивным, но превращается в условиях in vivo в биологически активное соединение. Примеры «биогидролизуемых амидов» включают, не ограничиваясь этим, низшие алкиламиды, амиды α-аминокислот, алкоксиациламиды и алкиламиноалкилкарбониламиды.

В том смысле, в котором в данном документе используются, и если не указано иначе, термины «лечить», «процесс лечения» и «лечение», они предполагают действие, которое имеет место, когда пациент страдает определенным заболеванием или расстройством, которое приводит к снижению тяжести заболевания или расстройства, или подавляет, или замедляет прогрессирование заболевания или расстройства.

В том смысле, в котором в данном документе используются, и если не указано иначе, термины «профилактировать», «процесс профилактики» и «профилактика», они относятся к предупреждению начала, рецидива или прогрессирования заболевания или расстройства, или одного, или более его симптомов. Термины «профилактировать», «процесс профилактики» и «профилактика» предполагают действие, которое имеет место, прежде чем пациент начинает страдать конкретным заболеванием или расстройством, которое приводит к подавлению или снижению тяжести заболевания или расстройства.

В том смысле, в котором в данном документе используются, и если не указано иначе, термины «контролировать», «процесс контроля» и «контроль», они включают предупреждение рецидива определенного заболевания или расстройства у пациента, который уже страдает заболеванием или расстройством, и/или удлинение периода времени, в течение которого пациент, страдающий заболеванием или расстройством, остается в состоянии ремиссии. Термин включает модуляцию порога, прогрессирования и/или продолжительности течения заболевания или расстройства, или изменение характера реакций, какими пациент отвечает на причину заболевания или расстройства.

В том смысле, в котором в данном документе используется, и если не указано иначе, термин «примерно», когда он используется по отношению к дозам, количествам или массовым процентам ингредиентов в композиции или лекарственной форме, он означает дозу, количество или массовый процент, известный специалистам в данной области, для обеспечения фармакологического эффекта, эквивалентного полученному от конкретной дозы, количества или массового процента. В частности, термин «примерно» предусматривает дозу, количество или массовый процент в пределах 30%, 25%, 20%, 15%, 10% или 5% от конкретной дозы, количества или массового процента.

В том смысле, в котором в данном документе используется, и если не указано иначе, термин «стабильная по отношению к композиции или лекарственной форме, он означает, что активный ингредиент в композиции или лекарственной форме остается в солюбилизированном состоянии в течение определенного периода времени и существенно не деградирует или агрегирует, или становится модифицированным иным образом (например, по данным ВЭЖХ). В некоторых вариантах осуществления примерно 70% или выше, примерно 80% или выше, или примерно 90% или выше соединения остается солюбилизированным после определенного периода времени.

4. Подробное описание изобретения

Раскрываются фармацевтические лекарственные формы помолидомида или его фармацевтически приемлемого стереоизомера, пролекарства, соли, сольвата, гидрата или клатрата. В некоторых вариантах осуществления лекарственные формы подходят для перорального введения пациенту. В других вариантах осуществления лекарственные формы, раскрытые в данном документе, проявляют улучшенные физические и/или фармакологические свойства. Такие свойства включают, не ограничиваясь этим, простоту анализа, однородность состава, сыпучесть для производства, растворение и биодоступность, и стабильность. В некоторых вариантах осуществления лекарственные формы, раскрытые в данном документе, имеют период полураспада, составляющий, по меньшей мере, примерно 12 месяцев, по меньшей мере, примерно 24 месяца или, по меньшей мере, примерно 36 месяцев при хранении без охлаждения.

Также раскрываются наборы, содержащие фармацевтические композиции и лекарственные формы, описанные в данном документе. Также раскрываются способы лечения, контроля и/или профилактики заболевания или состояния, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции или лекарственной формы, описанной в данном документе.

4.1. Композиции и лекарственные формы

В одном варианте осуществления в данном документе раскрывается отдельная разовая лекарственная форма, подходящая для перорального введения человеку, содержащая количество активного ингредиента, равное или выше чем примерно 1; 5; 10; 15; 20; 25; 30; 50; 75; 100; 150 или 200 мг; и фармацевтически приемлемый наполнитель; в которой активный ингредиент представляет помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат. В некоторых вариантах осуществления количество активного ингредиента находится в пределах примерно от 0,1 до примерно 100 мг, примерно от 0,5 до примерно 50 мг, примерно от 0,5 до примерно 25 мг, примерно от 1 до примерно 10 мг, примерно от 0,5 до примерно 5 мг или примерно от 1 до примерно 5 мг. В одном варианте осуществления количество активного ингредиента составляет примерно 0,5 мг. В еще одном варианте осуществления количество активного ингредиента составляет примерно 1 мг. В еще одном варианте осуществления количество активного ингредиента составляет примерно 2 мг. В еще одном варианте осуществления количество активного ингредиента составляет примерно 5 мг.

Фармацевтические композиции и препаративные формы, описанные в данном документе, могут находиться в виде отдельных лекарственных форм, таких как капсулы (например, гелькапсулы), таблетки в виде капсул, таблетки, пастилки, сосательные таблетки, дисперсии и суппозитории, где каждая форма содержит заранее определенное количество активного ингредиента в виде порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, эмульсии масло-в-воде или эмульсии вода-в-масле. За счет простоты введения таблетки, таблетки в виде капсул и капсулы являются предпочтительными разовыми лекарственными формами.

Как правило, таблетки, таблетки в виде капсул и капсулы содержат примерно от 50 мг до примерно 500 мг фармацевтической композиции (т.е. активного ингредиента и наполнителя(й)). Капсулы могут быть любого размера. Примеры стандартных размеров включают №000, №00, №0, №1, №2, №3, №4 и №5. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, page 1658-1659 (Alfonso Gennaro ed., Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania, 18^th ed., 1990), этот источник включен в данный документ для сведения. В некоторых вариантах осуществления капсулы, раскрытые в данном документе, имеют размер №1 или более, №2 или более, или №4 или более.

Также в данном документе раскрываются безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие активный ингредиент, поскольку вода может способствовать деградации некоторых соединений. Например, добавление воды (например, 5%) широко применяется в фармации как способ моделирования периода полураспада, т.е. длительного периода хранения, для определения таких характеристик, как период полураспада или стабильность композиций с течением времени. См., например, Jens T. Cartensen, Drug Stability: Principles&Practice, 2d Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-380. Фактически вода и нагревание ускоряют разложение. Таким образом, воздействие воды на композицию может иметь очень большое значение, поскольку влага и/или влажность являются обычными факторами во время производства, обращения, упаковки, хранения, транспортировки и применения композиций.

Безводные фармацевтические композиции следует готовить и хранить таким образом, чтобы сохранялось их безводное состояние. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления безводные композиции упаковывают с использованием материалов, о которых известно, что они предупреждают воздействие воды, так, что их можно включить в подходящие формулированные наборы. Примеры подходящих упаковок включают, не ограничиваясь этим, герметично закрытая фольга, пластик или тому подобное, контейнеры для разовых лекарственных форм, блистерные упаковки и стрип-упаковки.

В этом отношении также в данном документе раскрывается способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент посредством смешивания активного ингредиента и наполнителя в безводных условиях и/или условиях с низким содержанием влаги/влажности, в которой ингредиенты по существу не содержат воды. Способ может дополнительно включать упаковку безводной или негигроскопичной твердой композиции в условиях с низкой влажностью. При использовании таких условий риск контактирования с водой снижается, и разложение активного ингредиента можно предупредить и существенно снизить.

Также в данном документе раскрываются фармацевтические композиции и лекарственные формы, не содержащие лактозу. Композиции и лекарственные формы, содержащие активный ингредиент, который представляет первичный или вторичный амин, предпочтительно не содержат лактозу. В том смысле, в котором в данном документе используется термин «не содержащие лактозу», он означает, что количество присутствующей лактозы, если она вообще находится в композиции, является недостаточным для существенного увеличения скорости разложения активного ингредиента, представляющего собой первичный или вторичный амин. Не содержащие лактозу композиции, раскрытые в данном документе, могут содержать наполнители, хорошо известные в данной области и перечисленные в Фармакопее США (USP (XXI)/NF (XVI)), этот источник включен в данный документ для сведения.

В одном варианте осуществления помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат составляет примерно от 0,1 до примерно 10 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат составляет примерно от 0,1 до примерно 5 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат составляет примерно от 0,1 до примерно 3 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат составляет примерно от 0,5 до примерно 3 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат составляет примерно от 0,5 до примерно 2 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат составляет примерно 1 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат составляет примерно 0,8 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат составляет примерно 2 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат составляет примерно 1,7 мас.% к общей массе композиции.

В одном варианте осуществления активный ингредиент и носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель смешиваются непосредственно, как описано в данном документе. В еще одном варианте осуществления носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель включают маннит и/или крахмал. В еще одном варианте осуществления маннит представляет собой высушенный распылением маннит. В еще одном варианте осуществления крахмал представляет собой предварительно желатинированный крахмал.

В одном варианте осуществления носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель составляют примерно от 70 до примерно 99 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель составляют примерно от 80 до примерно 99 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель составляют примерно от 85 до примерно 99 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель составляют примерно от 90 до примерно 99 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель составляют примерно от 95 до примерно 99 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель составляют примерно 98 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель составляют примерно 99 мас.% к общей массе композиции.

В одном варианте осуществления лекарственные формы, описанные в данном документе, содержат одновременно маннит и крахмал. В одном варианте осуществления маннит и крахмал составляют примерно от 70 до примерно 99 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления маннит и крахмал составляют примерно от 80 до примерно 99 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления маннит и крахмал составляют примерно от 85 до примерно 99 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления маннит и крахмал составляют примерно от 90 до примерно 99 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления маннит и крахмал составляют примерно от 95 до примерно 99 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления маннит и крахмал составляют примерно 98 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления маннит и крахмал составляют примерно 99 мас.% к общей массе композиции.

В одном варианте осуществления соотношение маннит:крахмал в лекарственной форме находится в пределах примерно от 1:1 до примерно 1:1,5. В одном варианте осуществления соотношение маннит:крахмал в лекарственной форме составляет примерно 1:1,3.

В еще одном варианте осуществления лекарственная форма содержит смазывающее вещество. В одном варианте осуществления лекарственная форма содержит примерно 0,2; 0,3; 0,5; 0,6 или 0,8 мг смазывающего вещества. В еще одном варианте осуществления лекарственная форма содержит примерно 0,16; 0,32; 0,64 или 0,75 мг смазывающего вещества. В еще одном варианте осуществления смазывающее вещество представляет стеарилфумарат натрия (PRUV).

В одном варианте осуществления смазывающее вещество, например PRUV, составляет примерно от 0,01 до примерно 5 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления смазывающее вещество, например PRUV, составляет примерно от 0,01 до примерно 1 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления смазывающее вещество, например PRUV, составляет примерно от 0,1 до примерно 1 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления смазывающее вещество, например PRUV, составляет примерно от 0,1 до примерно 0,5 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления смазывающее вещество, например PRUV, составляет примерно от 0,2 до примерно 0,3 мас.% к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления смазывающее вещество, например PRUV, составляет примерно 0,25 мас.% к общей массе композиции.

С учетом того, что обычно помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат получают с чистотой ниже 100%, то в некоторых вариантах осуществления композиции и лекарственные формы, описанные в данном документе, можно определить, как композиции, препаративные формы или лекарственные формы, содержащие помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, в количестве, которое обеспечивает содержание определенного количества 100% чистого помолидомида.

Например, в одном варианте осуществления раскрывается отдельная разовая лекарственная форма, содержащая соответственно: 1) помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 0,5; 1; 2; 3; 4 или 5 мг и 2) примерно 60; 120; 250; 180; 240 и 300 мг носителя, разбавителя, связующего вещества или заполнителя. В одном варианте осуществления количество носителя, разбавителя, связующего вещества или заполнителя составляет соответственно 62; 124; 248; 177; 236 или 295 мг.

В одном варианте осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая соответственно: 1) помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 0,5 мг и 2) фармацевтически приемлемый наполнитель. В одном варианте осуществления общая масса лекарственной формы составляет примерно 62,5 мг. В одном варианте осуществления лекарственная форма подходит для введения в капсуле размера №4 или более крупной капсуле. В одном варианте осуществления наполнитель включает носитель, разбавитель, связующее вещество и заполнитель. В одном варианте осуществления наполнители включают носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель, и смазывающее вещество.

В одном варианте осуществления, где общая масса лекарственной формы составляет примерно 62,5 мг, носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель включают маннит и/или крахмал. В одном варианте осуществления наполнитель включает одновременно маннит и крахмал. В одном варианте осуществления, когда в лекарственной форме присутствуют одновременно маннит и крахмал, то лекарственная форма содержит примерно 35 мг крахмала, и остальная масса заполнена крахмалом. В одном варианте осуществления маннит представляет высушенный распылением маннит. В еще одном варианте осуществления крахмал представляет предварительно желатинированный крахмал.

В одном варианте осуществления, где общая масса лекарственной формы составляет примерно 62,5 мг и где присутствует смазывающее вещество, то смазывающее вещество представляет стеарилфумарат натрия. В одном варианте осуществления стеарилфумарат натрия находится в количестве примерно 0,2 мг. В одном варианте осуществления стеарилфумарат натрия находится в количестве примерно 0,16 мг.

В одном варианте осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая: 1) помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 0,5 мг; 2) примерно 35 мг предварительно желатинированного крахмала; 3) примерно 0,16 мг стеарилфумарата натрия и 4) высушенный распылением маннит в количестве, которое доводит общую массу лекарственной формы до 62,5 мг. В одном варианте осуществления лекарственная форма подходит для введения в капсуле размера №4 или более крупной капсуле.

В одном варианте осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая: 1) помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 1 мг и 2) фармацевтически приемлемый наполнитель. В одном варианте осуществления общая масса лекарственной формы составляет примерно 125 мг. В одном варианте осуществления лекарственная форма подходит для введения в капсуле размера №4 или более крупной капсуле. В одном варианте осуществления наполнитель включает носитель, разбавитель, связующее вещество и заполнитель. В одном варианте осуществления наполнители включают носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель, и смазывающее вещество.

В одном варианте осуществления, где общая масса лекарственной формы составляет примерно 125 мг, носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель включают маннит и/или крахмал. В одном варианте осуществления наполнитель включает одновременно маннит и крахмал. В одном варианте осуществления, когда в лекарственной форме присутствуют одновременно маннит и крахмал, то лекарственная форма содержит примерно 70 мг крахмала, и остальная масса заполнена крахмалом. В одном варианте осуществления маннит представляет высушенный распылением маннит. В еще одном варианте осуществления крахмал представляет предварительно желатинированный крахмал.

В одном варианте осуществления, где общая масса лекарственной формы составляет примерно 125 мг и где присутствует смазывающее вещество, то смазывающее вещество представляет стеарилфумарат натрия. В одном варианте осуществления стеарилфумарат натрия находится в количестве примерно 0,3 мг. В одном варианте осуществления стеарилфумарат натрия находится в количестве примерно 0,32 мг.

В одном варианте осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая: 1) помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 1 мг; 2) примерно 70 мг предварительно желатинированного крахмала; 3) примерно 0,32 мг стеарилфумарата натрия и 4) высушенный распылением маннит в количестве, которое доводит общую массу лекарственной формы до 125 мг. В одном варианте осуществления лекарственная форма подходит для введения в капсуле размера №4 или более крупной капсуле.

В одном варианте осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая: 1) помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 2 мг и 2) фармацевтически приемлемый наполнитель. В одном варианте осуществления общая масса лекарственной формы составляет примерно 250 мг. В одном варианте осуществления лекарственная форма подходит для введения в капсуле размера №2 или более крупной капсуле. В одном варианте осуществления наполнитель включает носитель, разбавитель, связующее вещество и заполнитель. В одном варианте осуществления наполнители включают носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель, и смазывающее вещество.

В одном варианте осуществления, где общая масса лекарственной формы составляет примерно 250 мг, носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель включают маннит и/или крахмал. В одном варианте осуществления наполнитель включает одновременно маннит и крахмал. В одном варианте осуществления, когда в лекарственной форме присутствуют одновременно маннит и крахмал, то лекарственная форма содержит примерно 140 мг крахмала, и остальная масса заполнена крахмалом. В одном варианте осуществления маннит представляет высушенный распылением маннит. В еще одном варианте осуществления крахмал представляет предварительно желатинированный крахмал.

В одном варианте осуществления, где общая масса лекарственной формы составляет примерно 250 мг и где присутствует смазывающее вещество, то смазывающее вещество представляет стеарилфумарат натрия. В одном варианте осуществления стеарилфумарат натрия находится в количестве примерно 0,6 мг. В одном варианте осуществления стеарилфумарат натрия находится в количестве примерно 0,64 мг.

В одном варианте осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая: 1) помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 2 мг; 2) примерно 140 мг предварительно желатинированного крахмала; 3) примерно 0,64 мг стеарилфумарата натрия и 4) высушенный распылением маннит в количестве, которое доводит общую массу лекарственной формы до 250 мг. В одном варианте осуществления лекарственная форма подходит для введения в капсуле размера №2 или более крупной капсуле.

В одном варианте осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая: 1) помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 3 мг и 2) фармацевтически приемлемый наполнитель. В одном варианте осуществления общая масса лекарственной формы составляет примерно 180 мг. В одном варианте осуществления лекарственная форма подходит для введения в капсуле размера №2 или более крупной капсуле. В одном варианте осуществления наполнитель включает носитель, разбавитель, связующее вещество и заполнитель. В одном варианте осуществления наполнители включают носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель, и смазывающее вещество.

В одном варианте осуществления, где общая масса лекарственной формы составляет примерно 180 мг, носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель включают маннит и/или крахмал. В одном варианте осуществления наполнитель включает одновременно маннит и крахмал. В одном варианте осуществления, когда в лекарственной форме присутствуют одновременно маннит и крахмал, то лекарственная форма содержит примерно 100 мг крахмала, и остальная масса заполнена крахмалом. В одном варианте осуществления маннит представляет высушенный распылением маннит. В еще одном варианте осуществления крахмал представляет предварительно желатинированный крахмал.

В одном варианте осуществления, где общая масса лекарственной формы составляет примерно 180 мг и где присутствует смазывающее вещество, то смазывающее вещество представляет стеарилфумарат натрия. В одном варианте осуществления стеарилфумарат натрия находится в количестве примерно 0,5 мг. В одном варианте осуществления стеарилфумарат натрия находится в количестве примерно 0,45 мг.

В одном варианте осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая: 1) помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 3 мг; 2) примерно 100,8 мг предварительно желатинированного крахмала; 3) примерно 0,45 мг стеарилфумарата натрия и 4) высушенный распылением маннит в количестве, которое доводит общую массу лекарственной формы до 180 мг. В одном варианте осуществления лекарственная форма подходит для введения в капсуле размера №2 или более крупной капсуле.

В одном варианте осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая: 1) помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 4 мг и 2) фармацевтически приемлемый наполнитель. В одном варианте осуществления общая масса лекарственной формы составляет примерно 240 мг. В одном варианте осуществления лекарственная форма подходит для введения в капсуле размера №2 или более крупной капсуле. В одном варианте осуществления наполнитель включает носитель, разбавитель, связующее вещество и заполнитель. В одном варианте осуществления наполнители включают носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель, и смазывающее вещество.

В одном варианте осуществления, где общая масса лекарственной формы составляет примерно 240 мг, носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель включают маннит и/или крахмал. В одном варианте осуществления наполнитель включает одновременно маннит и крахмал. В одном варианте осуществления, когда в лекарственной форме присутствуют одновременно маннит и крахмал, то лекарственная форма содержит примерно 135 мг крахмала, и остальная масса заполнена крахмалом. В одном варианте осуществления маннит представляет высушенный распылением маннит. В еще одном варианте осуществления крахмал представляет предварительно желатинированный крахмал.

В одном варианте осуществления, где общая масса лекарственной формы составляет примерно 240 мг и где присутствует смазывающее вещество, то смазывающее вещество представляет стеарилфумарат натрия. В одном варианте осуществления стеарилфумарат натрия находится в количестве примерно 0,6 мг.

В одном варианте осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая: 1) помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 4 мг; 2) примерно 134,4 мг предварительно желатинированного крахмала; 3) примерно 0,6 мг стеарилфумарата натрия и 4) высушенный распылением маннит в количестве, которое доводит общую массу лекарственной формы до 240 мг. В одном варианте осуществления лекарственная форма подходит для введения в капсуле размера №2 или более крупной капсуле.

В одном варианте осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая: 1) помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 5 мг и 2) фармацевтически приемлемый наполнитель. В одном варианте осуществления общая масса лекарственной формы составляет примерно 300 мг. В одном варианте осуществления лекарственная форма подходит для введения в капсуле размера №1 или более крупной капсуле. В одном варианте осуществления наполнитель включает носитель, разбавитель, связующее вещество и заполнитель. В одном варианте осуществления наполнители включают носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель, и смазывающее вещество.

В одном варианте осуществления, где общая масса лекарственной формы составляет примерно 300 мг, носитель, разбавитель, связующее вещество или заполнитель включают маннит и/или крахмал. В одном варианте осуществления наполнитель включает одновременно маннит и крахмал. В одном варианте осуществления, когда в лекарственной форме присутствуют одновременно маннит и крахмал, то лекарственная форма содержит примерно 168 мг крахмала, и остальная масса заполнена крахмалом. В одном варианте осуществления маннит представляет высушенный распылением маннит. В еще одном варианте осуществления крахмал представляет предварительно желатинированный крахмал.

В одном варианте осуществления, где общая масса лекарственной формы составляет примерно 300 мг и где присутствует смазывающее вещество, то смазывающее вещество представляет стеарилфумарат натрия. В одном варианте осуществления стеарилфумарат натрия находится в количестве примерно 0,8 мг. В одном варианте осуществления стеарилфумарат натрия находится в количестве примерно 0,75 мг.

В одном варианте осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая: 1) помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 5 мг; 2) примерно 168 мг предварительно желатинированного крахмала; 3) примерно 0,75 мг стеарилфумарата натрия и 4) высушенный распылением маннит в количестве, которое доводит общую массу лекарственной формы до 300 мг. В одном варианте осуществления лекарственная форма подходит для введения в капсуле размера №1 или более крупной капсуле.

В еще одном варианте осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 0,5 мг, которая является стабильной в течение, по меньшей мере, примерно 12, примерно 24 или примерно 36 месяцев при хранении без охлаждения. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма содержит маннит и/или крахмал. В одном варианте осуществления, когда в лекарственной форме присутствуют одновременно маннит и крахмал, то крахмал находится в количестве примерно 35 мг, и маннит находится в количестве, которое доводит общую массу лекарственной формы до 62,5 мг. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит стеарилфумарат натрия в количестве примерно 0,2 мг или примерно 0,16 мг. В некоторых вариантах осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая: 1) помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 0,5 мг; 2) примерно 35 мг предварительно желатинированного крахмала; 3) примерно 0,16 мг стеарилфумарата натрия и 4) высушенный распылением маннит в количестве, которое доводит общую массу лекарственной формы до 62,5 мг; где лекарственная форма является стабильной в течение, по меньшей мере, примерно 12, примерно 24 или примерно 36 месяцев при хранении без охлаждения. В одном варианте осуществления лекарственная форма подходит для введения в капсуле размера №4 или более крупной капсуле.

В еще одном варианте осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 1 мг, которая является стабильной в течение, по меньшей мере, примерно 12, примерно 24 или примерно 36 месяцев при хранении без охлаждения. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма содержит маннит и/или крахмал. В одном варианте осуществления, когда в лекарственной форме присутствуют одновременно маннит и крахмал, то крахмал находится в количестве примерно 70 мг, и маннит находится в количестве, которое доводит общую массу лекарственной формы до 125 мг. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит стеарилфумарат натрия в количестве примерно 0,3 мг или примерно 0,32 мг. В некоторых вариантах осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая: 1) помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 1 мг; 2) примерно 70 мг предварительно желатинированного крахмала; 3) примерно 0,32 мг стеарилфумарата натрия и 4) высушенный распылением маннит в количестве, которое доводит общую массу лекарственной формы до 125 мг; где лекарственная форма является стабильной в течение, по меньшей мере, примерно 12, примерно 24 или примерно 36 месяцев при хранении без охлаждения. В одном варианте осуществления лекарственная форма подходит для введения в капсуле размера №4 или более крупной капсуле.

В еще одном варианте осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 2 мг, которая является стабильной в течение, по меньшей мере, примерно 12, примерно 24 или примерно 36 месяцев при хранении без охлаждения. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма содержит маннит и/или крахмал. В одном варианте осуществления, когда в лекарственной форме присутствуют одновременно маннит и крахмал, то крахмал находится в количестве примерно 140 мг, и маннит находится в количестве, которое доводит общую массу лекарственной формы до 250 мг. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит стеарилфумарат натрия в количестве примерно 0,6 мг или примерно 0,64 мг. В некоторых вариантах осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая: 1) помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 2 мг; 2) примерно 140 мг предварительно желатинированного крахмала; 3) примерно 0,64 мг стеарилфумарата натрия и 4) высушенный распылением маннит в количестве, которое доводит общую массу лекарственной формы до 250 мг; где лекарственная форма является стабильной в течение, по меньшей мере, примерно 12, примерно 24 или примерно 36 месяцев при хранении без охлаждения. В одном варианте осуществления лекарственная форма подходит для введения в капсуле размера №2 или более крупной капсуле.

В еще одном варианте осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 5 мг, которая является стабильной в течение, по меньшей мере, примерно 12, примерно 24 или примерно 36 месяцев при хранении без охлаждения. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма содержит маннит и/или крахмал. В одном варианте осуществления, когда в лекарственной форме присутствуют одновременно маннит и крахмал, то крахмал находится в количестве примерно 168 мг, и маннит находится в количестве, которое доводит общую массу лекарственной формы до 300 мг. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно содержит стеарилфумарат натрия в количестве примерно 0,8 мг или примерно 0,75 мг. В некоторых вариантах осуществления раскрывается лекарственная форма, содержащая: 1) помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, находящийся в количестве, обеспечивающем содержание помолидомида примерно 5 мг; 2) примерно 168 мг предварительно желатинированного крахмала; 3) примерно 0,75 мг стеарилфумарата натрия и 4) высушенный распылением маннит в количестве, которое доводит общую массу лекарственной формы до 300 мг; где лекарственная форма является стабильной в течение, по меньшей мере, примерно 12, примерно 24 или примерно 36 месяцев при хранении без охлаждения. В одном варианте осуществления лекарственная форма подходит для введения в капсуле размера №1 или более крупной капсуле.

4.1.1. Вторые активные средства

В некоторых вариантах осуществления раскрываются композиции и лекарственные формы помолидомида или его фармацевтически приемлемого стереоизомера, пролекарства, соли, сольвата, гидрата или клатрата, которые могут дополнительно содержать один или более вторичных активных ингредиентов. Некоторые комбинации могут функционировать синергически при лечении конкретных типов заболеваний и расстройств, и состояний, и симптомов, ассоциированных с такими заболеваниями или расстройствами. Помолидомид или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат также могут ослаблять побочные эффекты, ассоциированные с некоторыми вторыми активными средствами, и наоборот.

Конкретные вторые активные соединения, которые могут входить в композиции и лекарственные формы, раскрытые в данном документе, различаются в зависимости от конкретного показания, которое подвергается лечению, профилактике или контролю.

Например, для лечения, профилактики и контроля злокачественного заболевания вторые активные ингредиенты включают, не ограничиваясь этим, семаксаниб; циклоспорин; этанерцепт; доксициклин; бортезомиб; ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелезин; алдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аментантрона ацетат; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепу; азотомицин; батимастат; бензодопу; бикалутамид; бизантрена гидрохлорид; биснафида димезилат; бизелесин; блеомицина сульфат; брехинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; целекоксиб; хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; кристанола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; дактиномицин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазиквон; доцетаксел; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромосталона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбузолон; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустин фосфат натрия; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенритинид; флоксорудин; флударабина фосфат; фторурацил; фторцитабин; фосквидон; фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевину; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; илмофозин; ипроплатин; иринотекан; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; лейпролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрия; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мехлорэтамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепу; митиндомин; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; паклитаксел; пегаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пипоксантрон; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфозат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; талисомицин; текогалан натрия; таксотере; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепу; тиазофурин; тирапазамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урациловый иприт; уредепу; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлейрозина сульфат; винорелбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин и зорубицина гидрохлорид.

Другие вторые средства включают, не ограничиваясь этим, 20-эпи-1,25-дигидровитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфулвен; адеципенол; адозелезин; алдеслейкин; антагонисты ALL-TK; алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; антидорсалирующий морфогенетический протеин-1; антиандроген при карциноме предстательной железы; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколина глицинат; модуляторы гена апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ара-CDP-DL-PTBA; деаминазу аргинина; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастин 1; аксинастин 2; аксинастин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин; бетакламицин В; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF; бикалутамид; бизантрен; бисаридинилспермин; биснафид; бистратен А; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионина сульфоксимин; кальципотриол; калфостин С; производные камптотецина; капецитабин; карбоксамид-амино-триазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; ингибитор, полученный из хрящевой ткани; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин В; сетрореликс; chlorlns; хлорхиноксалина сульфонамид; цикапрост; ци-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин А; коллисмицин В; комбретастатин А4; аналог комбретастина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин В; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; декстразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемнин В; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; 9-дигидротаксол; диоксамицин; дифенилспиромустин; доцетаксел; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; доксорубицин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эделфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогенов; антагонисты эстрогенов; этанидазол; этопозида фосфат; эксеместан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; фтордауноруницина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиний тексафирин; нитрат галлия; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы гелатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; герегулин; гексаметиленбисацетамид; гиперицин; ибандроновую кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат; иматиниб (Gleevec®); имихимод; пептиды-иммуностимуляторы; ингибитор рецептора инсулиноподобного ростового фактора-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; иододоксорубицин; 4-ипомеанол; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин В; итасетрон; джасплакинолид; кагалалид F; ламелларин-N триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; ингибирующий лейкоз фактор; лейкоцитарный альфа-интерферон; лейпролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; линейный аналог полиамина; липофильный дисахаридный пептид; липофильные производные платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; локсорибин; луртотекан; лутетия тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; манностатин А; маримастат; мазопрозол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матричной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназу; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефозин; миримостим; митогуазон; метолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксин ростовой фактор-сапорин фибробластов; митоксантрон; мофаротен; молграмостин; эрбитукс; человеческий хорионический гонадотропин; монофосфориллипид А + клеточная стенка миобактерий sk; мопидамол; противоопухолевый препарат на основе иприта; микапероксид В; экстракт клеточной стенки микобактерий; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестрип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; облимерсен (Genasense^®); О-6-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; орацин; индуктор цитокинов для перорального введения; ормаплатин; озатерон; оксиплатин; оксауномицин; паклитаксел; аналоги паклитаксела; производные паклитаксела; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргазу; пелдезин; пентосан полисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; перилловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпина гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин А; плацетин В; ингибитор активатора плазминогена; платиновый комплекс; производные платины; комплекс платина-триамин; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропил-бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасомы; иммуномодулятор на основе протеина А; ингибитор протеинкиназы С; ингибиторы протеинкиназы С; микроалгал; ингибиторы протеин-тирозин-фосфатазы; ингибиторы фосфорилазы пуриновых нуклеозидов; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина полиоксиэтилена; антагонисты raf; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы фарнезил-протеинтрансферазы ras; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; ретеллиптин деметилированный; рений Re 186 этидронат; ризоксин; рибозимы; ретинамид RII; рогитукин; ромуртид; рохинимекс; рубигинон В1; рубоксил; сафингол; саинтопин; SarCNU; саркофитол А; сарграмостим; миметики Sdi 1; семустин; производный сенесенса ингибитор 1, смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы сигнальной трансдукции; сизофиран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; солверол; соматомедин-связывающий белок; сонермин; спарфозивую кислоту; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; суперактивный антагонист вазоактивного кишечного пептида; сурадисту; сурамин; сваинсонин; таллимустин; тамоксифена метиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тималфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тиреоидный стимулирующий гормон; этилолово этиопурпурин; тирапазамин; титаноцена бихлорид; топсентин; торемифен; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; тропизетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убинимекс; ингибирующий фактор роста мочеполового синуса; антагонисты рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин В; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб и зиностатин стималамер.

Еще одни вторые активные средства включают, не ограничиваясь этим, 2-метоксиэстрадиол; теломестатин; индукторы апоптоза клеток множественной миеломы (такие как, например, TRAIL); статины; семаксаниб; циклоспорин; этанерцепт; доксициклин; бортезомиб; облимерсен (Genasense®); ремикаде; доцетаксел; целекоксиб; мелфалан; дексаметазон (Decadron®); стероиды; гемцитабин; цисплатин; темозоломид; этопозид; циклофосфамид; темодар; карбоплатин; прокарбазин; глиадел; тамоксифен; топотекан; метотрексат; Arisa®; таксол; таксотере; фторурацил; лейковорин; иринотекан; кселоду; CPT-11; интерферон-альфа; пегилированный интерферон-альфа (например, PEG INTRON-A); капецитабин; цисплатин; тиотепу; флударабин; карбоплатин; липосомальный даунорубицин; цитарабин; доцетаксол; паклитаксел; винбластин; IL-2; GM-CSF; дакарбазин; винорелбин; золедроновую кислоту; пальмитронат; биаксин; бусульфан; преднизон; бифосфонат; триоксид мышьяка; винкристин; доксорубицин (Doxil®); паклитаксел, ганцикловир; адриамицин; эстрамустин натрия фосфат (Emcyt®); сулиндак и этопозид.

В еще одном варианте осуществления примеры конкретных вторых средств для показаний, предназначенных для лечения, профилактики и контроля, можно найти в следующих источниках, которые все в полном объеме включены в данный документ для сведения: в патентах США №№ 6281230 и 5635517; в публикациях патентов США №№ 2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228 и 2005/0143344; и в предварительной заявке на патент США №60/631870.

Примеры вторых активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и контроля боли, включают, не ограничиваясь этим, обычные лекарственные препараты для лечения или профилактики боли, такие как антидепрессанты; противосудорожные средства; гипотензивные препараты; анксиолитики; блокаторы кальциевых каналов; мышечные релаксанты; ненаркотические анальгетики; опиодные анальгетики; противовоспалительные препараты; ингибиторы COX-2; иммуномодуляторы; агонисты или антагонисты альфа-адренергических рецепторов; иммуносупрессоры; кортикостероиды; терапию гипербарическим кислородом; кетамин; другие анестетики; антагонисты NMDA и другие лекарственные препараты, приведенные, например, в Physician's Desk Reference, 2003. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь этим, ацетилсалициловую кислоту (Aspirin®); целекоксиб (Celebrex®); Enbrel®; кетамин; габапентин (Neurontin®); фенитоин (Dilantin®); карбамазепин (Tegretol®); окскарбазепин (Trileptal®); вальпроевую кислоту (Depakene®); морфина сульфат; гидроморфон; преднизон; гризеофульвин; пентоний; алендронат; дифенгидрамид; гуанетидин; кеторолак (Acular®); тирокальцитонин; диметилсульфоксид (ДМСО); клонидин (Catapress®); бретилий; кетансерин; резерпин; дроперидол; атропин; фентоламин; бупивакаин; лидокаин; ацетаминофен; нортриптилин (Pamelor®); амитриптилин (Elavil®); имипрамин (Tofranil®); доксепин (Sinequan®); клопипрамин (Anafranil®); флуоксетин (Prozac®); сертралин (Zoloft®); напроксен; нефазодон (Serzone®); венлафаксин (Effexor®); тразодон (Desyrel®); бупропион (Wellbutrin®); мексилетин; нифедипин; пропранолол; трамадол; ламотригин; виокс; зиконотид; кетамин; декстрометорфан; бензодиазепины; баклофен; тизанидин и феноксибензамин.

Примеры вторых активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и контроля макулярной дегенерации и связанных синдромов, включают, не ограничиваясь этим, стероид; световой сенсибилизатор; интегрин; антиоксидант; интерферон; производное ксантина; гормон роста; нейротрофический фактор; регулятор неоваскуляризации; анти-VEGF-антитело; простагландин; антибиотик; фитоэстроген; противовоспалительный препарат или препарат, ингибирующий ангиогенез, или их комбинацию. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь этим, вертепорфин; пурлитин; ангиостатический стероид; rhuFab; интерферон-2α; пентоксифиллин; этиопурпурин олова; мотексафин; люцентис; лутетий; 9-фтор-11,21-дигидрокси-16,17-1-метилэтилидинбис(окси)прегна-1,4-диен-3,20-дион; латанопрост (см. патент США №6225348); тетрациклин и его производные; рифамицин и его производные; макролиды, метронидазол (патенты США №№ 6218369 и 6015803); генистеин; генистин; 6'-О-Mal генистин; 6'-О-Ac генистин; даидзин; 6'-О-Mal даидзин; 6'-О-Ac даидзин; глицитеин; глицитин; 6'-О-Mal глицитин; биоханин А; формононетин (патент США №6001368); триамцинолона ацетомид; дексаметазон (патент США №5770589); талидомид; глутатион (патент США №5632984); основный ростовой фактор фибробластов (bFGF); трансформирующий ростовой фактор b (TGF-b); нейротрофический фактор мозга (BDNF); активатор плазминогена фактор типа 2 (PAI-2); EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals); LY333531 (Eli Lilly); миравант и имплант RETISERT (Bausch&Lomb). Все источники, цитированные в данном документе, в полном объеме включены для сведения.

Примеры вторых активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и контроля кожных болезней, включают, не ограничиваясь этим, кератолитики; ретиноиды; α-оксикислоты; антибиотики; коллаген; ботулинистические токсины; интерферон; стероиды и иммуномодуляторы. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь этим, 5-фторурацил; мазопросол; трихлоруксусную кислоту; салициловую кислоту; молочную кислоту; лактат аммония; мочевину; третиноин; изотретиноин; антибиотики; коллаген; ботулинистические токсины; интерферон; кортикостероиды; трансретиноевую кислоту и коллагены, такие как плацентарный коллаген человека; плацентарный коллаген животных; дерматоген; аллодерм; фасциа; циметру; аутологен; зидерм; зипласт; резопласт и изолаген.

Примеры вторых активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и контроля легочной гипертензии и связанных нарушений, включают, не ограничиваясь этим, антикоагулянты; диуретики; сердечные гликозиды; блокаторы кальциевых каналов; вазодилататоры; аналоги простациклина; антагонисты эндотелина; ингибиторы фосфодиэстеразы (например, ингибиторы PDE V); ингибиторы эндопептидазы; препараты, снижающие содержание липидов; ингибиторы тромбоксана и другие лекарственные препараты, о которых известно, что они снижают легочное артериальное давление. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь этим, варфарин (Coumadin®); диуретик; сердечный гликозид; дигоксин-кислород; дилтиазем; нифедипин; вазодилататор, такой как простациклин (например, простагландин I2 (PGI1)); эпопростенол (EPO, Floran®); трептостинил (Remodulin®); оксид азота (NO); бозентан (Tracleer®); амлодипин; эпопростенол (Floran®); трепростинил (Remodulin®); простациклин; тадалафил (Cialis®); симвастатин (Zocor®); омапатрилат (Vanlev®); ирбесартан (Avapro®); правастатин (Pravachol®); дигоксин; L-аргинин; илопрост; бетапрост и силденафил (Viagra®).

Примеры вторых активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и контроля заболеваний, вызванных воздействием асбеста, включают, не ограничиваясь этим, антрациклин; платину; алкилирующий агент; облимерсен (Genasense®); цисплатину; циклофосфамид; темодар; карбоплатин; прокарбазин; глиадел; тамоксифен; топотекан; метотрексат; таксотере; иринотекан; капецитабин; цисплатин; тиотепу; флударабин; карбоплатин; липосомальный даунорубицин; цитарабин; доцетаксел; паклитаксел; винбластин; IL-2; GM-CSF; дакарбазин; винорелбин; золедроновую кислоту; пальмитонат; биаксин; бусульфан; преднизон; бисфосфонат; триоксид мышьяка; винкристин; доксорубицин (Doxil®); паклитаксел; ганцикловир; адриамицин; блеомицин; гуалуронидазу; митоцин С; мепакрин; тиотепу; тетрациклин и гемцитабин.

Примеры вторых активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и контроля паразитарных заболеваний, включают, не ограничиваясь этим, хлорхин; хинин; хинидин; пириметамин; сульфадиазин; доксициклин; клиндамицин; мефлохин; галофантрин; примахин; гидроксихлорхин; прогуанил; атоквон; азитромицин; сурамин; пентамидин; меларсопрол; нифуртимокс; амфотерецин В; производные пятивалентной сурьмы (например, стибоглюкоранта натрия); интерферон-гамма; интраконазол; комбинацию убитые промастиготы и BCG, лейковорин; кортикостероиды; сульфонамид; спирамицин; IgG (серология); триметоприм и сульфаметоксазол.

Примеры вторых активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и контроля иммунодефицитов, включают, не ограничиваясь этим, антибиотики (в терапевтических или профилактических целях), такие как, не ограничиваясь этим, ампициллин, тетрациклин, пенициллин, цефалоспорины, стрептомицин, канамицин и эритромицин; противовирусные препараты, такие как, не ограничиваясь этим, амантадин, римантадин, ацикловир и рибавирин; иммуноглобулин; плазму; иммуностимуляторы, такие как левамизол и изопринозин; биологические препараты, такие как, не ограничиваяь этим, гаммаглобулин, трансфер фактор, интерлейкины и интерфероны; гормоны, такие как, не ограничиваясь этим, гормон тимуса; и другие иммунологические препараты, такие как, не ограничиваясь этим, стимуляторы В-клеток (например, BAFF/BlyS); цитокины (например, IL-2, IL-4 и IL-5); ростовые факторы (например, TGF-α); антитела (например, анти-CD40-антитела и IgM); олигонуклеотиды, содержащие неметилированные CpG мотивы, и вакцины (например, вирусные вакцины и вакцины на основе опухолевых пептидов).

Примеры вторых активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и контроля расстройств ЦНС, включают, не ограничиваясь этим, опиоды; агонист или антагонист допамина, такой как, не ограничиваясь этим, леводопа, L-DOPA, кокаин, α-метилтирозин, резерпин, тетрабеназин, бензотропин, паргилин, фенодолпама мезилат, каберголин, прамипексола дигидрохлорид, ропинорол, амантадина гидрохлорид, селегилина гидрохлорид, карбидопа, перголида мезилат, синемет CR и симметрел; ингибитор MAO, такой как, не ограничиваясь этим, ипрониазид, клоргилин, фенелзин и изокарбоксазид; ингибитор COMT, такой как, не ограничиваясь этим, толкапон и энтакапон; ингибитор холинэстеразы, такой как, не ограничиваясь этим, физостигмина саликлат, физостигмина сульфат, физостигмина бромид, меостигмина бромид, неостигмина метилсульфат, амбенонима хлорид, эдрофоний хлорид, такрин, палидоксина хлорид, обидоксима хлорид, тримедоксима бромид, диацетилмоноксим, эндрофоний, пиридостигмин и демекарий; противовоспалительный препарат, такой как, не ограничиваясь этим, напроксен натрия, диклофенак натрия, диклофенак калия, целекоксиб, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, этодолак, мелоксикам, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, соли золота, иммунноглобулин Rho-D, микофенилат мофетил, циклоспорин, азатиоприн, такролимус, базиликсимаб, даклизумаб, салициловую кислоту, ацетилсалициловую кислоту, метилсалицилат, дифлунисал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, мефенамовую кислоту, меклофенамат натрия, толметин, кеторолак, диклофенак, флурбинпрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, апазон, зилейтон, ауротиоглюкозу, тиомалат золота и натрия, ауранофин, метотрексат, колхицин, аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон или бетаметазон, и другие глюкокортикоиды; и противорвотные препараты, такие как, не ограничиваясь этим, метоклопромид, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамид, ондансетрон, гранисетрон, гидроксизин, ацетиллейцин моноэтаноламин, ализаприд, азасетрон, бензхинамид, биетанаутин, бромоприд, буклизин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифенидол, доласетрон, меклизин, металлатал, метопимазин, набилон, оксипендил, пипамазин, скополамин, сульпирид, тетрагидроканнабинол, тиэтилперазин, тиопроперазин, трописетрон и их комбинации.

Примеры вторых активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и контроля повреждений ЦНС и связанных синдромов, включают, не ограничиваясь этим, иммуномодуляторы; иммуносупрессоры; гипотензивные препараты; противосудорожные препараты; фибринолитические средства; антитромбоцитарные средства; антипсихотики; антидепрессанты; бензодиазепины; буспирон; амантадин и другие известные и традиционные препараты, которые применяют у пациентов с травмой/повреждением ЦНС и близкими синдромами. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь этим, стероиды (например, глюкокортикоиды, такие как, не ограничиваясь этим, метилпреднизолон, дексаметазон и бетаметазон); противовоспалительный препарат, включая, не ограничиваясь этим, напроксен натрия, напроксен натрия, диклофенак натрия, диклофенак калия, целекоксиб, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, этодолак, мелоксикам, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, соли золота, иммунноглобулин Rho-D, микофенилат мофетил, циклоспорин, азатиоприн, такролимус, базиликсимаб, даклизумаб, салициловую кислоту, ацетилсалициловую кислоту, метилсалицилат, дифлунизал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, мефенамовую кислоту, меклофенамат натрия, толметин, кеторолак, диклофенак, флурбинпрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, апазон, зилейтон, ауротиоглюкозу, тиомалат золота и натрия, ауранофин, метотрексат, колхицин, аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон или бетаметазон; аналог cAMP, включая, не ограничиваяь этим, db-cAMP; средство, включающее метилфенидат, которое содержит l-треометилфенидат, d-треометилфенидат, dl-треометилфенидат, l-эритрометилфенидат, d-эритрометилфенидат, dl-эритрометилфенидат и их комбинации; и диуретик, такой как, не ограничиваясь этим, маннит, фуросемид, глицерин и мочевину.

Примеры вторых активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и контроля нарушений сна и связанных синдромов, включают, не ограничиваясь этим, трициклический антидепрессант; избирательный ингибитор захвата серотонина; антиэпилептический препарат (габапентин, прегабалин, карбамазепин, окскарбазепин, левитирацетам, топирамат); антиаритмическое средство; блокатор натриевых каналов; селективный ингибитор медиаторов воспаления; опиодное средство; второй иммуномодулятор; комбинированный препарат и другие известные и традиционные препараты, которые применяют для лечения сна. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь этим, нейронтин; оксиконтин; морфин; топирамат; амитриптилин; нортриптилин; карбамазепин; леводопу; L-DOPA; кокаин; α-метилтирозин; резерпин; тетрабензаин; бензотропин; паргилин; фенодолпама мезилат; каберголин; прамипексола дигидрохлорид; ропинорол; амантадина гидрохлорид; селегилина гидрохлорид; карбидопу; перголида мезилат; синемет CR; симметрел; ипрониазид; клоргилин; фенелзин и изокарбоксазид; толкапон; энтакапон; физостигмина саликлат; физостигмина сульфат; физостигмина бромид; меостигмина бромид; неостигмина метилсалицилат; амбенонина хлорид; эдрофоний хлорид; такрин; палидоксина хлорид; обидоксима хлорид; тримедоксима бромид; диацетилмоноксим; эндрофоний; пиридостигмин и демекарий; напроксен натрия; диклофенак натрия; диклофенак калия; целекоксиб; сулиндак; оксапрозин; дифлунизал; этодолак; мелоксикам; ибупрофен; кетопрофен; набуметон; рефекоксиб; метотрексат; лефлуномид; сульфасалазин; соли золота; иммунноглобулин Rho-D; микофенилат мофетил; циклоспорин; азатиоприн; такролимус; базиликсимаб; даклизумаб; салициловую кислоту; ацетилсалициловую кислоту; метилсалицилат; дифлунисал; салсалат; олсалазин; сульфасалазин; ацетаминофен; индометацин; сулиндак; мефенамовую кислоту; меклофенамат натрия; толметин; кеторолак; диклофенак; флурбинпрофен; оксапрозин; пироксикам; мелоксикам; ампироксикам; дроксикам; пивоксикам; теноксикам; фенилбутазон; оксифенбутазон; антипирин; аминопирин; апазон; зилейтон; ауротиоглюкозу; тиомалат золота натрия; ауранофин; метотрексат; колхицин; аллопуринол; пробенецид; сульфинпиразон и бензбромарон или бетаметазон и другие глюкокортикоиды; метоклопромид; домперидон; прохлорперазин; прометазин; хлорпромазин; триметобензамид; ондансетрон; гранисетрон; гидроксизин; ацетиллейцин моноэтаноламин; ализаприд; азасетрон; бензхинамид; биетанаутин; бромоприд; буклизин; клебоприд; циклизин; дименгидринат; дифенидол; доласетрон; меклизин; металлатал; метопимазин; набилон; оксиперидил; пипамазин; скополамин; сульпирид; тетрагидроканнабинол; тиэтилперазин; тиопроперазин; трописетрон и их комбинации.

Примеры вторых активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и контроля гемоглобинопатии и связанных нарушений, включают, не ограничиваясь этим, интерлейкины, такие как IL-2 (включая рекомбинантный IL-II («rIL2») и канарипокс IL-2), IL-10, IL-12 и IL-18; интерфероны, такие как интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-n1, интерферон альфа-n3, интерферон бета-Ia и интерферон гамма-Ib; и G-CSF; гидроксимочевину; бутираты или производные бутиратов; оксид азота; гидроксимочевину; HEMOXIN^TM (NIPRISAN^TM; смотри патент США №5800819); антагонисты каналов Gardos, такие как клотримазол или производные триарилметана; дефероксамин; протеин С; и переливание крови или кровезаменители, такие как Hemospan^TM или Hemospan^TM PS (Sangart).

4.2. Способ получения лекарственных форм

Лекарственные формы, раскрытые в данном документе, можно приготовить любыми способами, обычно применяемыми в фармации, но все способы включают стадию объединения активного ингредиента с наполнителем, который включает один или более необходимых ингредиентов. В общем композиции готовят смешением до однородной массы (например, прямым смешиванием) активного ингредиента с жидкими наполнителями или мелко измельченными твердыми наполнителями, или обоими вместе, и затем, при необходимости, приданием продукту желаемой формы (например, прессованием, таким как вальцовое прессование). Если желательно, то таблетки можно покрыть оболочками с использованием стандартных способов, в которых применяются водные или неводные жидкости.

Лекарственную форму, раскрытую в данном документе, можно приготовить прессованием или формованием, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить с использованием подходящего аппарата прессованием активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси с наполнителем, указанным выше, и/или поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Формованные таблетки можно приготовить формованием смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем, на подходящем аппарате. Инкапсулирование лекарственных форм, описанных в данном документе, можно провести с использованием капсул из метилцеллюлозы, альгината натрия или желатина.

В некоторых вариантах осуществления активные ингредиенты и наполнители подвергают прямому смешиванию и наполняют смесью, например, капсулы, или непосредственно прессуют ее в таблетки. В некоторых случаях прямо смешанная лекарственная форма может быть более преимущественной по сравнению с прессованной (например, полученной с использованием вальцового прессования), поскольку прямое смешивание может снизить или даже полностью устранить отрицательные для здоровья эффекты, причиной которых могут быть аэрозольные частицы ингредиентов, образующиеся в производстве с использованием прессования.

В некоторых случаях композиции, полученные прямым смешиванием, могут иметь преимущества, поскольку для них требуется только одна стадия смешивания активного ингредиента и наполнителей перед формуляцией в конечную лекарственную форму, например таблетку или капсулу. Это может снизить до минимума образование аэрозольных частиц или пыли, в то время как для вальцового прессования характерно образование пыли. В процессе вальцового прессования прессованный материал часто измельчают до более мелких частиц для последующей обработки. При измельчении могут образоваться большие количества аэрозольных частиц, поскольку целью данной стадии производства является уменьшение размера частиц. Затем измельченный материал смешивают с другими ингредиентами перед приготовлением конечной лекарственной формы.

Для некоторых активных ингредиентов, в частности соединений с низкой растворимостью, размер частиц активного ингредиента уменьшают до размера частиц мелкого порошка с целью повышения скорости солюбилизации активного ингредиента. Повышение скорости солюбилизации часто является необходимым для эффективного всасывания активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте. Однако для того, чтобы мелкие порошки можно было подвергнуть прямому смешиванию и загрузить в капсулы, предпочтительно наполнители должны придать некоторые характеристики, которые делают ингредиенты подходящими для прямого смешивания. Примеры таких характеристик включают, не ограничиваясь этим, приемлемую сыпучесть. Следовательно, в одном варианте осуществления раскрываются применение и композиции, содержащие наполнители, которые могут обеспечить характеристики, делающие полученную смесь подходящей для прямого смешивания, например хорошую сыпучесть.

4.2.1. Скрининг

Способ получения фармацевтических композиций по изобретению предпочтительно включает скрининг активного ингредиента и наполнителя(й). В одном варианте осуществления активный ингредиент просеивают через сито с отверстиями размером примерно от 200 до 750 мкм. В еще одном варианте осуществления активный ингредиент просеивают через сито с отверстиями размером примерно от 200 до 400 мкм. В еще одном варианте осуществления активный ингредиент просеивают через сито с отверстиями размером примерно от 300 до 400 мкм. В зависимости от используемого наполнителя(й) отверстия сита могут различаться. Например, разрыхлители и связующие вещества просеивают через отверстия размером примерно от 430 до 750 мкм, примерно от 600 до 720 мкм или примерно 710 мкм. Как правило, смазывающие вещества просеивают через более мелкие отверстия, например, размером примерно от 150 до 250 мкм. В одном варианте осуществления смазывающее вещество просеивают через сито с отверстиями размером примерно 210 мкм.

4.2.2. Предварительное смешивание

После просеивания ингредиентов наполнитель и активный ингредиент смешивают в смесителе с диффузионным механизмом. В одном варианте осуществления время смешивания находится в пределах примерно от 1 мин до примерно 50 мин, примерно от 5 мин до примерно 45 мин, примерно от 10 мин до примерно 40 мин или примерно от 10 мин до примерно 25 мин. В еще одном варианте осуществления время смешивания составляет примерно 15 мин.

В том случае, когда используют более чем один наполнитель, то наполнители можно смешать в барабанном смесителе в течение примерно от 1 мин до примерно 20 мин или примерно от 5 мин до примерно 10 мин перед смешиванием с активным ингредиентом.

4.2.3. Вальцовое прессование

В одном варианте осуществления предварительную смесь можно необязательно пропустить через вальцовый пресс с молотковой мельницей, присоединенной к разгрузочному механизму пресса.

4.2.4. Конечная смесь

В том случае, когда используют смазывающее вещество, например стеарилфумарат натрия, то смазывающее вещество смешивают с предварительной смесью в конце способа с получением конечной композиции. Данное дополнительное смешивание проводят в течение примерно от 1 мин до примерно 10 мин или примерно от 3 мин до примерно 5 мин.

4.2.5. Инкапсулирование

Затем смесь, предназначенную для формуляции, инкапсулируют в оболочку капсул желаемого размера с использованием, например, аппарата для заполнения капсул или роторного пресса для изготовления таблеток.

4.3. Наборы

Также обеспечиваются фармацевтические упаковки или наборы, содержащие фармацевтические композиции или лекарственные формы, раскрытые в данном документе. Пример набора содержит уведомление в форме, предписанной правительственной организацией, регулирующей производство, применение или продажу фармацевтических или биологических продуктов, где в данном уведомлении приводится разрешение организации на производство, применение или продажу для лечения людей.

4.4. Способы лечения, профилактики и контроля

Раскрываются способы лечения, профилактики и/или контроля некоторых заболеваний или нарушений с использованием препаративных форм, композиций и/или лекарственных форм, раскрытых в данном документе.

Примеры заболеваний и нарушений включают, не ограничиваясь этим, рак, расстройства, ассоциированные с ангиогенезом, боль, включая, не ограничиваясь этим, комплексный регионарный болевой синдром («CRPS»), макулярную дегенерацию («MD») и связанные синдромы, кожные заболевания, заболевания, вызванные воздействием асбеста, паразитарные заболевания, иммунодефициты, расстройства ЦНС, повреждение ЦНС, атеросклероз и связанные нарушения, расстройство сна и связанные нарушения, гемоглобинопатию и связанные нарушения (например, анемию), связанные с TNFα нарушения и другие различные заболевания и расстройства.

Примеры злокачественных заболеваний и предзлокачественных состояний включают, не ограничиваясь этим, описанные в патентах США №№ 6281230 и 5635517, Muller et al.; в различных публикациях патентов США, Zeldis, включая публикации 2004/0220144А1, опубликованную 4 ноября 2004 (Treatment of Myelodysplastic Syndrome); 2004/0029832А1, опубликованную 12 февраля 2004 (Treatment of Various Types of Cancer); и 2004/0087546, опубликованную 6 мая 2004 (Treatment of Myeloproliferative Diseases). Примеры также включают заболевания, описанные в международной заявке WO 2004/103274, опубликованной 2 декабря 2004. Все эти источники в полном объеме включены в данный документ для сведения.

Некоторые примеры злокачественного заболевания включают, не ограничиваясь этим, рак: кожи, такой как меланома; лимфатического узла; молочной железы; шейки матки; органов желудочно-кишечного тракта; легких; яичников; предстательной железы; ободочной кишки; прямой кишки; ротовой полости; мозга; головы и шеи; горла; яичка; почек; поджелудочной железы; костей; селезенки; печени; мочевого пузыря; гортани; носовых путей; и связанные со СПИДом злокачественные заболевания. Соединения также являются пригодными для лечения злокачественных заболеваний крови и костного мозга, таких как множественная миелома и острый и хронический лейкозы, например лимфобластный, миелогенный, лимфоцитарный и миелоцитарный лейкозы. Соединения, раскрытые в данном документе, можно использовать для лечения, профилактики или контроля первичных или метастатических опухолей.

Другие злокачественные заболевания включают, не ограничиваясь этим, злокачественное заболевание на поздних стадиях; амилоидоз; нейробластому; менингиому; гемангиоперицитому; множественные метастазы в мозг; мультиформную глиобластому; глиобластому; глиому ствола мозга; злокачественную опухоль мозга с неблагоприятным прогнозом; злокачественную глиому; рецидивирующую злокачественную глиому; анапластическую астроцитому; анапластическую олигодендроглиому; нейроэндокринную опухоль; колоректальный рак с распространенностью C&D по Dukes; неоперабельную колоректальную карциному; метастатическую гепатоцеллюлярную карциному; саркому Капоши; острый миелобластный лейкоз; хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL); лимфому Ходжкина; неходжкинскую лимфому; кожную Т-клеточную лимфому; кожную В-клеточную лимфому; диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому; фолликулярную лимфому низкой степени злокачественности; метастатическую меланому (локализованную меланому, включая, не ограничиваясь этим, окулярную меланому); злокачественную мезотелиому; злокачественную мезотелиому с плевральной эффузией; перитонеальную карциному; папиллярную серозную карциному; гинекологическую саркому; саркому мягких тканей; склеродерму; кожный васкулит; гистиоцитоз из клеток Лангерганса; лейомиосаркому; прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию; нечувствительную к гормонам злокачественную опухоль предстательной железы; операбельную саркому мягких тканей с высоким риском; неоперабельную гепатоцеллюлярную карциному; макроглобулинемию Вальденстрома; вялотекущую миелому; вялотекущую миелому; рак фаллопиевых труб; андроген-независимый рак предстательной железы; андроген-зависимый неметастатический рак предстательной железы на IV стадии; гормон-независимый рак предстательной железы; нечувствительный к химиотерапии рак предстательной железы; папиллярную карциному щитовидной железы; фолликулярную карциному щитовидной железы; медуллярную карциному щитовидной железы и лейомиому. В конкретном варианте осуществления злокачественная опухоль является метастатической. В еще одном варианте осуществления злокачественная опухоль является устойчивой или резистентной к химиотерапии или лучевой терапии.

В одном варианте осуществления заболевания или нарушения представляют собой различные формы лейкозов, такие как хронический лимфоцитарный лейкоз; хронический миелоцитарный лейкоз; острый лимфобластный лейкоз; острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз, включая, не ограничиваясь этим, лейкозы, которые являются рецидивирующими, рефратерными или резистентными, которые раскрыты в публикации патента США №2006/0030594, опубликованной 9 февраля 2006, которая включена в данный документ для сведения.

Термин «лейкоз» относится к злокачественным новообразованиям кроветворных тканей. Лейкозы включают, не ограничиваясь этим, хронический лимфоцитарный лейкоз; хронический миелоцитарный лейкоз; острый лимфобластный лейкоз; острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. Лейкоз может быть рецидивирующим, рефратерным или резистентным к обычной химиотерапии. Термин «рецидивирующий» относится к случаям, когда пациенты, у которых имела место ремиссия лейкоза после терапии, происходят рецидив роста лейкозных клеток в костном мозге и снижение количества нормальных клеток в крови. Термин «рефрактерный или резистентный» относится к случаям, когда у пациентов даже после интенсивной терапии сохраняются остаточные лейкозные клетки в костном мозге.

В еще одном варианте осуществления заболевания или нарушения представляют собой различные типы лимфом, включая неходжкинскую лимфому (NHL). Термин «лимфома» относится к гетерогенной группе новообразований, происходящих из ретикулоэндотелиальной и лимфатической систем. «NHL» относится к злокачественной моноклональной пролиферации лимфоидных клеток в иммунной системе, включая лимфатические узлы, костный мозг, селезенку, печень и желудочно-кишечный тракт. Примеры NHL включают, не ограничиваясь этим, лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), лимфоцитарную лимфому с промежуточной степенью дифференцировки, промежуточную лимфоцитарную лимфому (ILL), диффузную слабодифференцированную лимфоцитарную лимфому (PDL), центроцитарную лимфому; диффузную мелкоклеточную лимфому с расщепленными ядрами (DSCCL); фолликулярную лимфому и любой тип лимфом из клеток мантийной зоны, которые можно обнаружить под микроскопом (нодулярную, диффузную, бластную и лимфому из клеток мантийной зоны).

Примеры заболеваний и нарушений, ассоциированных с или характеризующихся, нежелательным ангиогенезом, включают, не ограничиваясь этим: воспалительные заболевания; аутоиммунные заболевания; вирусные заболевания; наследственные заболевания; аллергенные заболевания; бактериальные заболевания; неовакуляризацию глаз; хороидальную неоваскуляризацию; неоваскуляризацию сетчатки и рубеоз (неоваскуляризация угла передней камеры глаза). Конкретные примеры заболеваний и нарушений, ассоциированных с или характеризующихся нежелательным ангиогенезом, включают, не ограничиваясь этим, артрит; эндометриоз; болезнь Крона; сердечную недостаточность; сердечную недостаточность на поздних стадиях заболевания; нарушение функции почек; эндотоксемию; токсический шок; остеоартрит; ретровирусную инфекцию; истощение; менингит; вызванный диоксидом кремния фиброз; вызванный асбестом фиброз; ветеринарное заболевание; гиперкальцемию в результате рака; инсульт; циркуляторный шок; периодонтит; гингивит; макроцитарную анемию; рефрактерную анемию и 5q-делеционный синдром.

Примеры боли включают, не ограничиваясь этим, описанные в публикации патента США №2005/0203142, опубликованной 15 сентября 2005, которая включена в данный документ для сведения. Конкретные примеры боли включают, не ограничиваясь этим, ноцицептивную боль; нейропатическую боль; смешанную боль из ноцицептивной и нейропатической боли; висцеральную боль; мигрень; головную боль и послеоперационную боль.

Примеры ноцицептивной боли включают, не ограничиваясь этим, боль, связанную с химическим или термическим ожогом; порезами на коже; остеоартритом; ревматоидным артритом; тендонитом, и миофасциальную боль.

Примеры нейропатической боли включают, не ограничиваясь этим, CRPS типа I; CRPS типа II; рефлекторную симпатическую дистрофию (RSD); рефлекторную нейроваскулярную дистрофию; рефлекторную дистрофию; симпатически сохраняющуюся боль; каузалгию; атрофию костей Судека; алгонейродистрофию; синдром плечо-рука; посттравматическую дистрофию; невралгию тройничного нерва; постгерпетическую невралгию; боль, связанную с раком; фантомную боль в конечностях; фибромиалгию; синдром хронической усталости; боль при травме спинного мозга; центральную постинсультную боль; радикулопатию; диабетическую нейропатию; постинсультную боль; нейропатию при сифилисе и другие болезненные нейропатические состояния, такие как вызванные лекарственными препаратами, такими как винкристин и велкаде.

В том смысле, в котором в данном документе используются термины «комплексный регионарный болевой синдром», «CRPS» и «CRPS и связанные синдромы», они означают хронический болевой синдром, характеризующийся одним или более из следующего: болью, спонтанной или индуцированной, включая аллодинию (болевая реакция на стимул, который обычно не является болезненным) и гипералгезию (сильная реакция на стимул, который обычно является только слабоболезненным); боль, которая является диспропорциональной на событие, которое ее вызвало (например, сильная боль в течение многих лет после растяжения голеностопного сустава); региональную боль, которая не ограничивается по ходу одного периферического нерва и автономную дисрегуляцию (например, отек, изменение кровотока и гипергидроз), ассоциированную с трофическими изменениями кожи (аномалии роста волос и ногтей и кожные изъязвления).

Примеры MD и связанных синдромов включают, не ограничиваясь этим, описанные в публикации патента США №2004/0091455, опубликованной 13 мая 2004, которая включена в данный документ для сведения. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь этим, атрофическую (сухую) MD; экссудативную (влажную) MD; возрастную макулопатию (ARM); хороидальную неоваскуляризацию (CNVM); отслоение пигментного эпителия сетчатки (PED) и атрофию пигментного эпителия сетчатки (RPE).

Примеры кожных заболеваний включают, не ограничиваясь этим, описанные в публикации патента США №2005/0214328А1, опубликованной 29 сентября 2005, которая включена в данный документ для сведения. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь этим, кератозы и связанные симптомы; кожные заболевания и нарушения, характеризующиеся повышенным ростом эпидермиса; угри и морщины.

В том смысле, в котором в данном документе, используется термин «кератоз», он относится к любому участку поражения в эпидермисе, характеризующемуся ограниченным повышенным ростом рогового слоя, включая, не ограничиваясь этим, актинический кератоз; себоррейный кератоз; кератоакантому; фолликулярный кератоз (болезнь Дарье); инвертированный фолликулярный кератоз; ладонно-подошвенную кератодерму (PPK, кератоз ладоней и стоп); кератоз век и штукатурный кератоз. Термин «актинический кератоз» также относится к старческому кератозу; сенильному кератозу; старческим бородавкам; старческим плоским бородавкам; солнечному кератозу; кератодерме или кератоме. Термин «себоррейный кератоз» также относится к себоррейным бородавкам; старческим бородавкам или базальноклеточной папилломе. Для кератоза характерны следующие симптомы: грубый внешний вид, чешуйчатые, эритематозные папулы, бляшки, спикулы или узелки на открытых поверхностях (например, лице, руках, ушах, шее, ногах и груди), разрастания кератина, относящиеся к роговым кератомам, гиперкератоз, телеангиэктазия, эластоз, пигментированные высыпания, акантоз, паракератоз, дискератозы, папилломатоз, гиперпигментация базальных клеток эпидермиса, клеточная атипия, митотические фигуры, аномальная клеточная адгезия, плотные воспалительные инфильтраты и небольшой процент плоскоклеточных карцином.

Примеры кожных болезней или нарушений, характеризующихся повышенным ростом эпидермиса, включают, не ограничиваясь этим, любые состояния, заболевания или нарушения, характеризующиеся разрастанием эпидермиса, включая, не ограничиваясь этим, инфекции, вызванные вирусом папилломы; арсеникальные кератозы; симптом Лесера-Трелата; бородавчатую дискератому (WD); пучкообразные волосы (TS); вариабельную эритрокератодермию (EKV); ихтиоз плода (ихтиоз Арлекина); врожденную узловатость пальцев; кожную меланоакантому; порокератоз; псориаз; плоскоклеточную карциному; сливной и ретикулярный папилломатоз (CRP); мягкие бородавки; роговую кератому; болезнь Коудена (синдром множественной гамартомы); папуллезный дерматоз негров (DPN); эпидермальный невус (ENS); ихтиоз вульгарный; моллюск контагиозный; узловатое пруриго и черный акантоз (AN).

Примеры заболеваний легких включают, не ограничиваясь этим, описанные в публикации патента США №2005/0239842А1, опубликованной 27 октября 2005, которая включена в данный документ для сведения. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь этим, легочную гипертензию и связанные нарушения. Примеры легочной гипертензии и связанных нарушений включают, не ограничиваясь этим, первичную легочную гипертензию (PPH); вторичную легочную гипертензию (SPH); семейную форму РРН; спорадическую РРН; прекапиллярную легочную гипертензию; артериальную гипертензию (РАН); легочную артериальную гипертензию; идиопатическую артериальную гипертензию; тромботическую легочную артериопатию (ТРА); плексогенную легочную артериопатию; легочную гипертензию функционального класса I-IV и легочную гипертензию, ассоциированную, связанную или вторичную дисфункции левого желудочка; болезнь митрального клапана; констриктивный перикардит; стеноз аорты; кардиомиопатию; медиастинальный фиброз; аномальный легочно-венозный дренаж; веноокклюзивное заболевание легких; коллагеновое сосудистое заболевание; застойную болезнь сердца; ВИЧ-инфекцию; воздействие лекарственных препаратов и токсинов, таких как фенфлурамины; застойную болезнь сердца; легочно-венозную гипертензию; хроническое обструктивное заболевание легких; интерстициальное заболевание легких; расстройство сна, связанное с нарушением дыхания; альвеолярную гиповентиляцию; длительное воздействие высокогорных условий; заболевание легких у новорожденных; альвеолярно-капиллярную дисплазию; болезнь серповидных эритроцитов; другие нарушения коагуляции; хроническую тромбоэмболию; соединительнотканное заболевание; волчанку, включая системную и кожную волчанку; шистосомоз; саркоидоз или легочной капиллярный гемангиоматоз.

Примеры заболеваний, вызванных воздействием асбеста, включают, не ограничиваясь этим, описанные в публикации патента США №2005/0100529, опубликованной 12 мая 2005, которая включена в данный документ для сведения. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь этим, мезотелиому; асбестоз; злокачественную плевральную эффузию; доброкачественную плевральную эффузию; плевральные бляшки; плевральное обызвествление; диффузное плевральное уплотнение; округлый ателектаз; фиброзные массы и рак легких.

Примеры паразитарных заболеваний включают, не ограничиваясь этим, описанные в публикации патента США №2006/0154880, опубликованной 13 июля 2006, которая включена в данный документ для сведения. Паразитарные заболевания включают заболевания и нарушения, вызванные внутриклеточными паразитами человека, такими как, не ограничиваясь этим, P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aethiopica, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis, T. gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis, E. histolytica, I. belli, S. mansonii, S. haematobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp. и O. volvulus. Также включаются другие заболевания и нарушения, вызванные внутриклеточными паразитами животных, такие как, не ограничиваясь этим, Babesia bovis, Babesia canis, Babesia gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp. и Theileria ssp. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь этим, малярию; бабезиоз; трипаносомоз; лейшманиоз; токсоплазмоз; менингоэнцефалит; кератит; амебиаз; гиардиаз; криптоспоридиоз; изоспороз; циклоспороз; микроспороз; аскаридоз; трихоцефалез; анкилостомоз; стронгилез; токсокароз; трихинеллез; лимфатический филяриоз; онхоцеркоз; филяриоз; шистосомоз и дерматит, вызванный шистосомами, паразитирующими у животных.

Примеры иммунодефицитов включают, не ограничиваясь этим, описанные в заявке на патент США №11/289723, поданной 30 ноября 2005. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь этим, недостаточность аденозиндеаминазы; дефицит антител с нормальным или повышенным уровнем Ig; атаксию-тенлангиектазию; неподтвержденный лимфоцитарный синдром; общий вариабельный иммунодефицит; Ig-недостаточность с гипер-IgM; делеции тяжелой цепи Ig; недостаточность IgA; иммунодефицит с тимомой; ретикулярный дисгенез; синдром Незелофа; селективную недостаточность субкласса IgG; временную гипогаммаглобулинемию новорожденных; синдром Вискотта-Алдриха; Х-сцепленную агаммаглобулинемию; Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит.

Примеры расстройств ЦНС включают, не ограничиваясь этим, описанные в публикации патента США №2005/0143344, опубликованной 30 июня 2005. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь этим, амиотрофический боковой склероз; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; болезнь Гантингтона; рассеянный склероз, другие нейроиммунологические расстройства, такие как синдром Туретта; делерий; или незначительные нарушения в сознании, которые имеют место в течение короткого периода времени, и амнезию, или незначительные нарушения памяти, имеющие место при отсутствии других нарушений центральной нервной системы.

Примеры повреждения ЦНС и связанных синдромов включают, не ограничиваясь этим, описанные в публикации патента США №2006/0122228, опубликованной 8 июня 2006, которая включена в данный документ для сведения. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь этим, повреждение/нарушение ЦНС и связанные синдромы; включая, не ограничиваясь этим, первичное повреждение головного мозга; вторичное повреждение головного мозга; травматическое повреждение головного мозга; фокальное повреждение головного мозга; диффузное аксональное повреждение; травму головы; сотрясение; синдром после сотрясения; церебральную контузию и травматическую рану; субдуральную гематому; эпидермальную гематому; посттравматическую эпилепсию; полный SCI; неполный SCI; острый SCI; подострый SCI; хронический SCI; синдром центральной части спинного мозга; синдром Брауна-Секварда; синдром передней части спинного мозга; синдом эпиконуса; синдром «конского хвоста»; нейрогенный шок; спинальный шок; измененное сознание; головную боль; тошноту; рвоту; потерю памяти; головокружение; диплопию; расплывчатое зрение; эмоциональную лабильность; нарушения сна; раздражительность; неспособность концентрироваться; нервозность; поведенческие нарушения; когнитивный дефицит и судороги.

Другие заболевания или нарушения включают, не ограничиваясь этим, вирусные, наследственные, аллергические и аутоиммунные заболевания. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь этим, ВИЧ-инфекцию; гепатит; респираторный дистресс-синдром у взрослых; резорбцию костей; хронические заболевания легких; дерматит; кистозный фиброз; септический шок; эндотоксический шок; гемодинамический шок; септический синдром; постишемическое реперфузионное повреждение; менингит; псориаз; фиброз; кахексию; синдром трансплантат против хозяина; отторжение трансплантата; аутоиммунное заболевание; ревматоидный спондилит; болезнь Крона; язвенный колит; воспалительное заболевание кишечника; рассеянный склероз; системную красную волчанку; ENL при проказе; последствия облучения; рак; астму или повреждение альвеол при гипероксии.

Примеры атеросклероза и связанных синдромов включают, не ограничиваясь этим, описанные в публикации патента США №2002/0054899, опубликованной 9 мая 2002. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь этим, все формы состояний, включающих атеросклероз, в том числе рестеноз после вмешательства на сосудах, такого как ангиопластика; стентирование; атерэктомия и трансплантация. В данном документе предусматриваются все виды вмешательств на сосудах, которые имеют место при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и почек, такие как, не ограничиваясь этим, ангиопластику почечных сосудов, перкутанное коронарное вмешательство (PCI); перкутанную транслуминальную коронарную ангиопластику (PTCA); перкутанную транслуминальную ангиопластику сонной артерии (PTA); анастомоз коронарной артерии; ангиопластику с имплантацией стента; периферическое перкутанное транслуминальное вмешательство на подвздошной, бедренной или подколенной артериях и хирургическое вмешательство с использованием импрегнированных искусственных трансплантатов. В следующей таблице приводится перечень основных системных артерий, для которых может потребоваться лечение, которые все предусматриваются в данном документе:

Артерия	Области тела, которые она снабжает кровью
подмышечная	плечо и подмышечная впадина
плечевая	верхняя часть руки
плечеголовная	голова, шея и рука
брюшная	разделяется на левую желудочную, селезеночную и печеночную артерии
общая сонная	шея
общая подвздошная	разделяется на наружную и внутреннюю подвздошные артерии
коронарная	сердце
глубокая бедренная	бедро
пальцевая	пальцы
тыльная артерия стопы	ступни
наружная сонная	шея и наружные области головы
наружная подвздошная	бедренная артерия
бедренная	бедро
желудочная	желудок
печеночная	печень, желчный пузырь, поджелудочная железа и двенадцатиперстная кишка
нижняя брыжеечная	нисходящая кишка, прямая кишка и стенка таза
внутренняя сонная	шея и внутренние области головы
внутренняя подвздошная	прямая кишка, мочевой пузырь, наружные половые органы, ягодицы, матка и влагалище
левая желудочная	пищевод и желудок
средняя сакральная	крестец
яичниковая	яичники
ладонная дуга	рука
малоберцовая	икра
подколенная	колено
большеберцовая	икра
легочная	легкие
радиальная	предплечье
почечная	почки
селезеночная	желудок, поджелудочная железа и селезенка
подключичная	плечо
верхняя брыжеечная	поджелудочная железа, тонкий кишечник, восходящая и поперечная ободочная кишка
тестикулярная	семенники
локтевая	локоть

Примеры нарушений сна и связанных синдромов включают, не ограничиваясь этим, описанные в публикации патента США №2005/022229 A1, опубликованной 6 октября 2005. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь этим, храпение во время сна; апноэ во время сна; бессонницу; нарколепсию; синдром «беспокойных ног»; ночной страх; хождение во время сна; прием пищи во время сна; и нарушения сна, связанные с хроническими неврологическими или воспалительными заболеваниями. Хронические неврологические или воспалительные состояния включают, не ограничиваясь этим, комплексный регионарный болевой синдром; хроническая боль в нижнем отделе спины; мышечноскелетная боль; артрит; радикулопатию; боль при раке; фибромиалгию; синдром хронической усталости; висцеральную боль; боль в мочевом пузыре; хронический панкреатит; нейропатии (диабетические, постгерпетические, травматические или воспалительные); и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона; болезнь Альцгеймера; амиотрофический боковой склероз; рассеянный склероз; болезнь Гантингтона; брадикинезия; ригидность мышц; тремор при болезни Паркинсона; походка при болезни Паркинсона; замедленные движения; депрессия; нарушенная долгосрочная память; синдром Рубинштейна-Таиби (RTS); деменция; постуральная нестабильность; гипокинетические расстройства; расстройства, вызванные синуином; полисистемные атрофии; стриатонигриальная дегенерация; оливопонтоцеребральная атрофия; болезнь Ши-Драгера; болезнь моторных нейронов с признаками паркинсонизма; деменция с тельцами Леви; Тау-патология; прогрессирующий надъядерный паралич; кортикобазальная дегенерация; фронтотемпоральная деменция; амилоидные болезни; умеренное когнитивное расстройство; болезнь Альцгеймера с паркинсонизмом; болезнь Вильсона; болезнь Галлервордена-Спатца; болезнь Хедиака-Гагаши; спиноцеребральная атаксия SCA-3; Х-сцепленная дистония; паркинсонизм; прионовая болезнь; гиперкинетические расстройства; хорея; баллизм; дистонические судороги; амиотрофический боковой склероз (ALS); травма ЦНС и миоклонические судороги.

Примеры гемоглобинопатии и связанных синдромов включают, не ограничиваясь этим, описанные в публикации патента США №2005/0143420А1, опубликованной 30 июня 2005, которая включена в данный документ для сведения. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь этим, гемоглобинопатию; серповидноклеточную анемию и любые другие расстройства, связанные с дифференцировкой CD34+ клеток.

Примеры расстройств, связанных с TNFα, включают, не ограничиваясь этим, описанные в международных заявках WO 98/03502 и WO 98/54170, которые обе включены в данный документ для сведения. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь этим, эндотоксемию или токсический шок; кахексию; респираторный дистресс-синдром у взрослых; резорбцию костей, такую как артрит; гиперкальцемию; реакцию трансплантат против хозяина; церебральную малярию; воспаление; рост опухоли; хронические воспалительные заболевания легких; реперфузионное повреждение; инфаркт миокарда; инсульт; циркуляторный шок; ревматоидный артрит; болезнь Крона; ВИЧ-инфекцию и СПИД; другие нарушения, такие как ревматоидный артрит; ревматоидный спондилит; остеоартрит; псориатический артрит и другие формы артрита; септический шок; сепсис; эндотоксический шок; синдром трансплантат против хозяина; истощение; болезнь Крона; язвенный колит; рассеянный склероз; системную красную волчанку; ENL при проказе; ВИЧ; СПИД и оппортунистические инфекции при СПИДе; такие нарушения, как шок; сепсис; эндотоксический шок; гемодинаический шок и септический синдром; постишемическое реперфузионное повреждение; малярию; микобактериальную инфекцию; менингит; псориаз; застойную сердечную недостаточность; фиброз легких; кахесию; отторжение трансплантата; онкогенное или злокачественное заболевание; астму; аутоиммунное заболевание; последствия облучения и повреждение альвеол в результате гипероксии; вирусные инфекции, например, вызванные герпес вирусами; вирусный конъюнктивит или атопический дерматит.

В других вариантах осуществления также раскрывается применение препаративных форм, композиций и лекарственных форм, описанных в данном документе, в различных иммунологических применениях, в частности в качестве адъювантов для вакцин, например, адъювантов для противоопухолевых вакцин, раскрытых в публикации №2007/0048327, опубликованной 1 марта 2007, которая в полном объеме включена в данный документ для сведения. Данные варианты осуществления также относятся к применениям композиций, препаративных форм или лекарственных форм, раскрытых в данном документе, в комбинации с вакцинами для лечения или профилактики рака или инфекционных заболеваний, и другим различным применениям, таким как снижение или десенсибилизация аллергических реакций.

5. ПРИМЕРЫ

Варианты осуществления, раскрытые в данном документе, можно понять полнее при обращении к последующим примерам. Данные примеры предназначены для иллюстрации фармацевтических композиций и лекарственных форм, описанных в данном документе, и никоим образом для ограничения.

5.1. Пример 1: капсулы с содержанием помолидомида 0,5 мг

В таблице 1 приведены рецептура смеси и рецептура разовой лекарственной формы для одной разовой дозы с содержанием помолидомида 0,5 мг в капсуле размера №4.

Таблица 1 Рецептура для капсулы с содержанием помолидомида 0,5 мг
Вещество	Мас.%	Количество (мг/капсулу)
Помолидомид	~1%	0,5*
Крахмал 1500	56%	35
Стеарилфумарат натрия (PRUV)	~0,3%	0,16
Высушенный распылением маннит (Mannogem EZ)	остальное	остальное
В целом	100%	62,5
* Означает количество помолидомида, соответствующее количеству, которое обеспечивает содержание помолидомида 0,5 мг.

Помолидомид просеивали через сито с размером отверстий 35 меш. Маннит и крахмал каждый по отдельности просеивали через сито с размером отверстий 25 меш. Помолидомид предварительно смешивали с частью маннита и крахмала. Предварительную смесь просеивали через сито с размером отверстий 0,039 дюймов. Оставшуюся часть маннита и крахмала также просеивали через сито с размером отверстий 0,039 дюймов. Предварительную смесь смешивали с остальной частью маннита и крахмала. Затем к данной смеси добавляли стеарилфумарат натрия, который просеивали через сито с размером отверстий 60 меш. Конечную смесь инкапсулировали в капсулу размера №4.

5.2. Пример 2: капсулы с содержанием помолидомида 1 мг

В таблице 2 приведена рецептура смеси и рецептура разовой лекарственной формы для одной разовой дозы с содержанием помолидомида 1 мг в капсуле размера №4.

Таблица 2 Рецептура для капсулы с содержанием помолидомида 1 мг
Вещество	Мас.%	Количество (мг/капсулу)
Помолидомид	~1%	1*
Крахмал 1500	56%	70
Стеарилфумарат натрия (PRUV)	~0,3%	0,32
Высушенный распылением маннит (Mannogem EZ)	остальное	остальное
В целом	100%	125
* Означает количество помолидомида, соответствующее количеству, которое обеспечивает содержание помолидомида 1 мг.

5.3 Пример 3: капсулы с содержанием помолидомида 2 мг

В таблице 3 приведены рецептура смеси и рецептура разовой лекарственной формы для одной разовой дозы с содержанием помолидомида 2 мг в капсуле размера №2.

Помолидомид просеивали через сито с размером отверстий 35 меш. Маннит и крахмал каждый по отдельности просеивали через сито с размером отверстий 25 меш. Помолидомид предварительно смешивали с частью маннита и крахмала. Предварительную смесь просеивали через сито с размером отверстий 0,039 дюймов. Оставшуюся часть маннита и крахмала также просеивали через сито с размером отверстий 0,039 дюймов. Предварительную смесь смешивали с остальной частью маннита и крахмала. Затем к данной смеси добавляли стеарилфумарат натрия, который просеивали через сито с размером отверстий 60 меш. Конечную смесь инкапсулировали в капсулу размера №2.

5.4. Пример 4: капсулы с содержанием помолидомида 3 мг

В таблице 4 приведены рецептура смеси и рецептура разовой лекарственной формы для одной разовой дозы с содержанием помолидомида 3 мг в капсуле размера №2.

5.5. Пример 5: капсулы с содержанием помолидомида 4 мг

В таблице 5 приведены рецептура смеси и рецептура разовой лекарственной формы для одной разовой дозы с содержанием помолидомида 4 мг в капсуле размера №2.

5.6. Пример 6: капсулы с содержанием помолидомида 5 мг

В таблице 6 приведены рецептура смеси и рецептура разовой лекарственной формы для одной разовой дозы с содержанием помолидомида 5 мг в капсуле размера №1.

Таблица 6 Рецептура для капсулы с содержанием помолидомида 5 мг
Вещество	Мас.%	Количество (мг/капсулу)
Помолидомид	~2%	5*
Крахмал 1500	56%	168
Стеарилфумарат натрия (PRUV)	~0,3%	0,75
Высушенный распылением маннит (Mannogem EZ)	остальное	остальное
В целом	100%	300
* Означает количество помолидомида, соответствующее количеству, которое обеспечивает содержание помолидомида 5 мг.

Помолидомид просеивали через сито с размером отверстий 35 меш. Маннит и крахмал каждый по отдельности просеивали через сито с размером отверстий 25 меш. Помолидомид предварительно смешивали с частью маннита и крахмала. Предварительную смесь просеивали через сито с размером отверстий 0,039 дюймов. Оставшуюся часть маннита и крахмала также просеивали через сито с размером отверстий 0,039 дюймов. Предварительную смесь смешивали с остальной частью маннита и крахмала. Затем к данной смеси добавляли стеарилфумарат натрия, который просеивали через сито с размером отверстий 60 меш. Конечную смесь инкапсулировали в капсулу размера №1.

5.7. Пример 7: стабильность композиции

Стабильность в условиях ускоренного старения оценивали при 40°/75% относительной влажности, и определяли содержание примесей в течение 0; 1; 3 и 6 месяцев. Также оценивали стабильность в условиях длительного хранения при 25°/60% в течение 0-24 месяцев. Для определения содержания примесей использовали градиентную ВЭЖХ в следующих условиях:

Колонка	Zorbax SB-CN, 150 мм × 4,6 мм внутренний диаметр, размер частиц 5 мкм
Температура	комнатная
Подвижная фаза	А: 10/90 метанол/0,1% трифторуксусная кислота
Профиль градиента	Время (мин)	%А	%В
	0	90	10
	5	90	10
	50	20	80
	51	90	10
	60	90	10
Скорость потока	1,0 мл/мин
Объем инжектирования	25 мкл
Детектирование	УФ, 240 нм
Время анализа	60 мин

Результаты опытов свидетельствуют о том, что содержание примесей в композиции, раскрытой в данном документе, оставалось на уровне ниже чувствительности метода в течение всего периода испытаний. Функциональные характеристики лекарственной формы также сохранялись в течение всего периода испытаний. Результаты свидетельствуют, что композиции, описанные в данном документе, обладают адекватной стабильностью для клинических и других применений.

Специалистам в данной области, очевидно, понятно, что несмотря на то, что в данном документе описаны некоторые конкретные варианты осуществления, возможно, сделать различные изменения и модификации. Такие модификации также входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

Claims

1. Оральная лекарственная форма в форме капсулы, содержащая: 1) помалидомид в количестве от 0,1 до 3 мас.% от общей массы композиции; 2) связующее или наполнитель в количестве от 90 до 99 мас.% от общей массы композиции, где связующее или наполнитель представляют собой крахмал, маннит или их смесь.

2. Лекарственная форма по п.1, в которой помалидомид присутствует в количестве от 0,5 до 2 мас.% от общей массы композиции.

3. Лекарственная форма по п.2, в которой связующее или наполнитель присутствует в количестве от 95 до 99 мас.% от общей массы композиции.

4. Лекарственная форма по п.3, в которой связующее или наполнитель представляет собой смесь крахмала и маннита.

5. Лекарственная форма по п.4, в которой крахмал представляет собой предварительно желатинированный крахмал.

6. Лекарственная форма по п.4, в которой маннит представляет высушенный распылением маннит.

7. Лекарственная форма по п.2, дополнительно включающая смазывающее вещество в количестве от 0,01 до 1,0 мас.% от общей массы композиции.

8. Лекарственная форма по п.7, где смазывающее вещество содержится в количестве от 0,1 до 0,5 мас.% от общей массы композиции.

9. Лекарственная форма по п.7 или 8, в которой смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия.

10. Оральная лекарственная форма в форме капсулы, имеющая массу 62,5 мг и содержащая: 1) помалидомид, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват в количестве, обеспечивающем эффективность 0,5 мг помалидомида; 2) предварительно желатинированный крахмал в количестве 35 мг; 3) стеарилфумарат натрия в количестве 0,16 мг; и 4) высушенный распылением маннит находится в количестве, которое доводит общую массу композиции до 62,5 мг.

11. Лекарственная форма по п.10, предназначенная для введения в капсуле размера №4 или более крупной капсуле.

12. Оральная лекарственная форма, имеющая массу 125 мг и содержащая: 1) помалидомид, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват в количестве, обеспечивающем эффективность 1,0 мг помалидомида; 2) предварительно желатинированный крахмал в количестве 70 мг; 3) стеарилфумарат натрия в количестве 0,32 мг; и 4) высушенный распылением маннит находится в количестве, которое доводит общую массу композиции до 125 мг.

13. Лекарственная форма по п.12, предназначенная для введения в капсуле размера №4 или более крупной капсуле.

14. Оральная лекарственная форма, имеющая массу 250 мг и содержащая: 1) помалидомид, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват в количестве, обеспечивающем эффективность 2,0 мг помалидомида; 2) предварительно желатинированный крахмал в количестве 140 мг; 3) стеарилфумарат натрия в количестве 0,64 мг; и 4) высушенный распылением маннит находится в количестве, которое доводит общую массу композиции до 250 мг.

15. Лекарственная форма по п.14, предназначенная для введения в капсуле размера №2 или более крупной капсуле.

16. Оральная лекарственная форма, имеющая массу 180 мг и содержащая: 1) помалидомид, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват в количестве, обеспечивающем эффективность 3,0 мг помалидомида и 2) предварительно желатинированный крахмал в количестве 100,8 мг; 3) стеарилфумарат натрия в количестве 0,45 мг; и 4) высушенный распылением маннит находится в количестве, которое доводит общую массу композиции до 180 мг.

17. Лекарственная форма по п.16, предназначенная для введения в капсуле размера №2 или более крупной капсуле.

18. Оральная лекарственная форма имеющая массу 240 мг и содержащая: 1) помалидомид, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват в количестве, обеспечивающем эффективность 4,0 мг помалидомида и 2) предварительно желатинированный крахмал в количестве 134,4 мг; 3) стеарилфумарат натрия в количестве 0,6 мг; и 4) высушенный распылением маннит находится в количестве, которое доводит общую массу композиции до 240 мг.

19. Лекарственная форма по п.18, предназначенная для введения в капсуле размера №2 или более крупной капсуле.

20. Оральная лекарственная форма, имеющая массу 300 мг и содержащая: 1) помалидомид, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват в количестве, обеспечивающем эффективность 5,0 мг помалидомида и 2) предварительно желатинированный крахмал в количестве 168 мг; 3) стеарилфумарат натрия в количестве 0,75 мг; и 4) высушенный распылением маннит находится в количестве, которое доводит общую массу композиции до 300 мг.

21. Лекарственная форма по п.20, предназначенная для введения в капсуле размера №1 или более крупной капсуле.

22. Способ лечения, предупреждения или менеджмента рака, боли, макулярной дегенерации, кожного заболевания, заболевания легких, заболевания, вызванного воздействием асбеста, паразитарного заболевания, иммунодефицитного заболевания, расстройства ЦНС, повреждения ЦНС, атеросклероза, расстройства сна, гемоглобинопатии, анемии, аутоиммунного заболевания, вирусного заболевания, наследственного заболевания, аллергического заболевания, бактериального заболевания, неоваскуляризации глаза, хороидальной неоваскуляризации, неоваскуляризации сетчатки или рубеоза, включающий введение пациенту оральной лекарственной формы по одному из пп.1-21.