MX2007011119A

MX2007011119A - Composiciones farmaceuticas de amlodipino y benazepril.

Info

Publication number: MX2007011119A
Application number: MX2007011119A
Authority: MX
Inventors: Himadrisen; Veena Vithalapuram; Vijaya Kumar Thommandru
Original assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2005-03-15
Filing date: 2006-01-25
Publication date: 2007-11-14
Also published as: WO2006097943A2; NZ561486A; US20080194542A1; AU2006224161A1; BRPI0607791A2; US10130624B2; WO2006097943A3; EP1863457A2

Abstract

Una composicion farmaceutica estable constituida por (a) benazepril, en sus formas libres o de sal farmaceuticamente aceptable; y (b) amlodipino en sus formas libre o de sal farmaceuticamente aceptable. La composicion no contiene fosfatos y carbonatos de metales alcalinos y alcalinoterreos. La composicion tampoco contiene excipientes que eleven el pH del microentorno a mas de 5. Por lo tanto no es necesario que los dos principios activos esten fisicamente separados en si.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE AMLODIPINO Y BENAZEPRIL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas estables de amlodipino o su sal farmacéuticamente aceptable y benazepril o su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizadas porque los dos principios activos no están físicamente separados entre sí, además, estas composiciones están desprovistas de fosfatos y carbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los bloqueadores de los canales de calcio o antagonistas del calcio (CCBs, por sus siglas en ingles) y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEIs, por sus siglas en ingles) tienen amplio uso en el tratamiento de la hipertensión y enfermedades y afecciones relacionadas . El amlodipino, un antagonista del calcio, y sus sales se describen en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4,879,303. También la sal maleato de amlodipino se expone en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4,572,909. El benazepril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, sus sales y el benazeprilato se describen en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4,410,520. La Patente de los Estados Unidos Núm. 6,162,802 reclama una composición farmacéutica constituida por amlodipino y benazepril en la que los dos principios activos están físicamente separados entre sí. En las especificaciones de esta patente, los inventores describen que la separación física entre el amlodipino y el benazepril es necesaria puesto que son sustancias incompatibles. La separación física de los dos principios activos se ha logrado de varias maneras, recubriendo granulos de un principio activo antes de incorporarlo en una tableta del otro, recubriendo por separado granulos de cada principio activo y vaciándolos en una cápsula, recubriendo granulos de un principio activo y vaciándolos en una cápsula que tenga el otro principio activo en polvo, microencapsulando por separado cada principio activo, con el fin de asegurar que las dos sustancias no entren en contacto, y después mezclándolos para usarlos en una tableta o cápsula, en un dispositivo transdérmico con compartimiento doble o múltiple, etc. Sin embargo, la separación física de los dos componentes, no sólo requiere de procesamiento laborioso sino que también tiene riesgos y complicaciones inherentes. Por ejemplo, la posible contaminación de un principio activo con el otro durante la preparación daría lugar a productos de degradación. Por lo tanto, se percibe la necesidad de encontrar formas de superar este problema utilizando medios de estabilización alternos. De manera inesperada, se ha encontrado que se puede preparar una composición estable de una combinación de amlodipino y benazepril utilizando excipientes distintos de los fosfatos y carbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos, obteniéndose un producto que muestra mejor estabilidad, por lo que se evita así la necesidad de la separación física entre los dos medicamentos.

OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, el principal objetivo de la invención es preparar una composición farmacéutica estable de amlodipino o su sal farmacéuticamente aceptable y benazepril o su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque los dos principios activos no están físicamente separados entre sí. Es otro objetivo de la invención preparar una composición farmacéutica estable de amlodipino o su sal farmacéuticamente aceptable y benazepril o su sal farmacéuticamente aceptable, que impida la degradación de los dos principios activos, mediante el uso de excipientes distintos de los fosfatos y carbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos.

Es otro objetivo más de la invención preparar una composición farmacéutica aceptable de amlodipino o su sal farmacéuticamente aceptable y benazepril o su sal farmacéuticamente aceptable, que impida la degradación de los dos principios activos, de manera que el pH del microentorno es inferior a 5.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica estable constituida por (a) benazepril, en sus formas libres o de sal farmacéuticamente aceptable; y (b) amlodipino en sus formas libre o de sal farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque los dos principios activos no están físicamente separados entre sí. La estabilización se logra mediante el uso de excipientes distintos de los fosfatos y carbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos y distintos de los que elevan el pH del microentorno por arriba de 5.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con composiciones farmacéuticas estabilizadas de amlodipino o su sal farmacéuticamente aceptable y benazepril y su sal farmacéuticamente aceptable que están protegidas contra la degradación al evitar el uso de excipientes seleccionados entre fosfatos y carbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos. La composición también se estabiliza al evitar el uso de excipientes que elevan el pH del microentorno a más de 5. La composición así preparada no necesita que los dos principios activos estén físicamente separados entre sí. El término "amlodipino" que se utiliza en la presente se refiere al amlodipino en sus formas libre o de sal farmacéuticamente aceptable. El término "benazepril" que se utiliza en la presente se refiere al benazepril en sus formas libre o de sal farmacéuticamente aceptable. Los carbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos a los que se hace referencia en la presente especificación incluyen carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, fosfato de sodio, fosfato de calcio y fosfato de calcio anhidro. Los excipientes que elevan el pH a más de 5, incluyen bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, meglumina y lo similar. El efecto desestabilizador de estos excipientes se observó durante estudios de preformulación. Estos estudios se llevaron a cabo haciendo una mezcla de amlodipino y benazepril y mezclándola a su vez con excipientes en las cantidades que se utilizarían en las composiciones propuestas. Por ejemplo, se hicieron las siguientes mezclas: amlodipino : benazepril : diluyente en una relación 0.7:1:10, amlodipino : benazepril : disgregante en una relación 0.7:1:2, amlodipino : benazepril : aglutinante en una relación 0.7:1:2 y amlodipino :benazepril : lubricante en una relación 0.7:1:0.5. Luego, la mezcla se expuso a condiciones de estabilidad aceleradas de 40°C y 75% de HR (humedad relativa) . Las muestras de preformulación se observaron para detectar cambios físicos, por ejemplo, en el color de la mezcla. Las muestras que de ninguna forma mostraron cambios de color, se analizaron por el método HPLC (por sus siglas en ingles de cromatografía de líquidos de alta resolución) validado, para detectar productos de degradación de amlodipino y benazepril. Durante el estudio se observó que el carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, carbonato de calcio, fosfato dibásico de calcio, carbonato de magnesio, la meglumina y el polietilenglicol, mostraron cambios en el color de la mezcla de blanco a crema, amarillento, café claro o café oscuro. Se observó que la combinación amlodipino: benazepril puede ser incompatible con los fosfatos y carbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos. También se observó que los excipientes que elevan el pH de la mezcla a más de 5, ocasionan cambios de color en la mezcla de preformulación. Estos excipientes incluyen la meglumina además de los fosfatos y carbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos . Los resultados de las muestras que se analizaron para la detección de impurezas, se resumen en los Cuadros Ka) , l(b) y l(c) .

Cuadro 1 (a) : Estudio de compatibilidad de preformulación en el que se encontró incompatibilidad Se hicieron mezclas de amlodipino : benazepril : diluyente en una relación 0.7:1:10, amlodipino ¡benazepril : disgregante en una relación 0.7:1:2, amlodipino : benazepril : aglutinante en una relación 0.7:1:2 y amlodipino : benazepril : lubricante en una relación 0.7:1:0.5 y se almacenaron a 40°C y 75% de HR durante un mes. Las muestras se analizaron para detectar productos de degradación.

Se ha observado que la combinación de los dos principios activos fue inestable en presencia de fosfato dibásico de calcio, estearil fumarato de sodio y almidón glicolato de sodio.

Cuadro 1 (b) : Estudio de compatibilidad de preformulación en el que no se encontró incompatibilidad de los excipientes La combinación de los dos principios activos fue estable al combinarse con manitol, lactosa, crospovidona y celulosa microcristalina.

Cuadro l(c): Estudio de compatibilidad de preformulación Los dos principios activos se mezclaron entre sí sin ningún excipiente y se sometieron a la prueba de estabilidad.

De manera sorprendente, en contraste con las descripciones de la técnica anterior, encontramos que el amlodipino y el benazepril no son incompatibles sino inestables cuando están juntos pero sólo en presencia de ciertos excipientes y condiciones de pH. Se prepararon composiciones farmacéuticas evitando el uso de excipientes que degradan la combinación de los dos principios activos. Estas composiciones pueden estar en forma de tabletas sin recubrir de un principio activo y la mezcla en polvo del otro, dentro de cápsulas; granulos sin recubrir de los dos principios activos ya sea en cápsulas o comprimidos en tabletas; mezclas de los dos principios activos en polvo dentro de cápsulas; perlas sin recubrir de los dos principios activos en cápsulas; microtabletas de los dos principios activos en cápsulas, y lo similar. Las composiciones farmacéuticas estables también contienen excipientes seleccionados entre el grupo constituido por diluyentes farmacéuticamente aceptables, aglutinantes, disgregantes y lubricantes, muy conocidos para los expertos en la técnica. Los diluyentes a los que se hace referencia en la presente invención incluyen uno o más seleccionados entre manitol, lactosa, dextrosa, xilitol, sorbitol, sacarosa, celulosa microcristalina, almidón, almidón pregelatinizado, y aquellos similares a los conocidos para los expertos en la técnica. Los disgregantes a los que se hace referencia en la presente invención incluyen de preferencia aquellos del tipo de los superdisgregantes muy conocidos para los expertos en la técnica. Como ejemplos de estos disgregantes se pueden mencionar los siguientes: polivinilpirrolidonas reticuladas, almidones modificados, en particular, almidón glicolato de sodio y glicolis de bajo pH, celulosas modificadas, resinas de intercambio catiónico insolubles y L-HPC (por sus siglas en ingles de celulosa hidroxipropílica de bajo grado de sustitución) . La croscarmelosa sódica se comercializa con el nombre comercial AC-Di-Sol, el almidón glicolato sódico con los nombres de Primojel y Explotab y los productos comerciales de crospovidona con los nombres Kollidon CL y Poliplasdona XL. Los aglutinantes a los que se hace referencia en la presente invención, incluyen aquellos muy conocidos para los expertos en la técnica y como ejemplos se pueden mencionar: celulosas como hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, etil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa o mezclas de las mismas, acrilatos, metacrilatos, povidona y otros materiales conocidos por sus propiedades cohesivas y aglutinantes. Los lubricantes a los que se hace referencia en la presente invención, incluyen aquellos muy conocidos para los expertos en la técnica y como ejemplos se pueden mencionar: estearato de calcio, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, talco, dióxido de silicio coloidal, ácido palmítico, cera de carnauba, monoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, monoestearatos de polioxietileno, grasas y ácido esteárico o mezclas de los mismos. La composición farmacéutica constituida por amlodipino y benazepril puede presentarse en forma de una tableta o de cápsula preparada mezclando los dos principios activos con excipientes, haciendo por separado un granulado con los principios activos sin recubrir los granulos, comprimir en tableta uno de los principios activos y mezclándola con el otro en polvo o en granulos. La formulación se hace mediante las técnicas bien conocidas para los expertos, por ejemplo, compresión directa, granulación en húmedo, formación de varias capas, peletización, etc. Las composiciones se caracterizan por el hecho de que los dos principios activos no están físicamente separados entre sí. Las formulaciones preparadas tal como se menciona en lo anterior, se analizaron para determinar el pH. Cada composición equivalente a una dosis de amlodipino y benazepril se dispersó en 20 mL de agua y se midió el pH de la dispersión resultante. Los datos de pH de estas formulaciones se resumen en el Cuadro 3. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención y de ninguna manera deberán considerarse como limitativos del alcance de la presente invención, ya que estos ejemplos y otros equivalentes a los mismos serán evidentes para los expertos en la técnica a la luz de la presente exposición y las reivindicaciones adjuntas. Se llevaron a cabo varias pruebas de formulación utilizando excipientes que se encontraron compatibles con la combinación de los dos principios activos. Estas incluyeron la preparación de una tableta sin recubrir de uno de los principios activos en una cápsula de gelatina dura con una mezcla en polvo del otro principio activo. La tableta se puede preparar en húmedo o en seco. Como alternativa, se pueden vaciar los granulos de un principio activo en cápsulas con la mezcla en polvo del otro principio activo o los dos principios activos se pueden mezclar y vaciarse en cápsulas de gelatina dura.

Ejemplo 1 Cápsulas que contienen benazepril (20 mg) presentan en forma de tableta sin recubrir y amlodipino (10 mg) en forma de polvo Se mezclan el clorhidrato de benazepril, la lactosa, celulosa microcristalina y crospovidona, se hace la granulación con solución de povidona en alcohol isopropílico y los granulos se secan. Se mezclan los gr nulos con crospovidona, sílice hidrofóbica, estearato de magnesio y se comprimen en forma de tabletas mediante el equipo adecuado .

Se mezclan el besilato de amlodipino, la celulosa microcristalina y la crospovidona y la mezcla se lubrica con estearato de magnesio. La mezcla final de amlodipino y la tableta de benazepril sin recubrir se vacía en cápsulas.

Ejemplo 2 Mediante proceso en seco se prepararon cápsulas que contienen benazepril (20 mg) en forma de tableta sin recubrir y amlodipino (10 mg) en forma de polvo Se mezclan el clorhidrato de benazepril, la lactosa, crospovidona, el dióxido de silicio coloidal y el aceite de ricino hidrogenado y la mezcla se comprime directamente en forma de tabletas mediante el equipo adecuado .

Ejemplo 3 Se prepararon cápsulas que contienen benazepril (20 mg) y amlodipino (10 mg) en forma de polvo, de la manera siguiente: Se mezclan el clorhidrato de benazepril, manitol, la crospovidona y se hace el granulado con la etilcelulosa disuelta en el alcohol isopropílico. Los granulos se secan y se lubrican con el aceite de ricino hidrogenado.

Se mezclan el besilato de amlodipino, el manitol, la crospovidona y la sílice hidrofóbica y la mezcla se lubrica con estearato de magnesio. La mezcla de benazepril y los granulos de amlodipino se vacía en cápsulas de gelatina dura.

Ejemplo 4 Se prepararon cápsulas que contienen benazepril (20 mg) y amlodipino (10 mg) mezclando los dos principios activos .

Se mezclan el besilato de amlodipino, el clorhidrato de benazepril, manitol, sílice hidrofóbica y la crospovidona. La mezcla se lubrica con el estearato de magnesio. La mezcla final de amlodipino y benazepril se vacía en cápsulas . Las formulaciones preparadas conforme a los ejemplos anteriores se sometieron a estudios de estabilidad en condiciones aceleradas de temperatura y humedad de 40°C y 75% de HR durante un mes. Los resultados de estos estudios de estabilidad se resumen a continuación en el Cuadro 2.

Cuadro 2: Datos de estabilidad Cuadro 3 : Datos de pH de las formulaciones Como puede observarse en los Ejemplos 1 a 4, las formulaciones que contienen el amlodipino y el benazepril sin estar físicamente separados entre sí, se pueden estabilizar mediante la adecuada selección del pH y los excipientes .

Claims

REIVINDICACIONES : 1. Una composición farmacéutica estable constituida por (a) benazepril, en sus formas libres o de sal farmacéuticamente aceptable; y (b) amlodipino en sus formas libre o de sal farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque los dos principios activos no están físicamente separados entre sí.
2. Una composición farmacéutica estable constituida por (a) benazepril, en sus formas libres o de sal farmacéuticamente aceptable; y (b) amlodipino en su formas libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde la composición no contiene fosfatos y carbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos
3. Una composición farmacéutica estable constituida por (a) benazepril, en su formas libre o de sal farmacéuticamente aceptable; y (b) amlodipino en su formas libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde la composición no contiene excipientes que eleven el pH del microentorno a más de 5.
4. La composición farmacéutica estable según la reivindicación 2, en donde los fosfatos y carbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos se seleccionan entre el grupo constituido por carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, fosfato sódico, fosfato disódico, fosfato trisódico, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio anhidro, carbonato de magnesio.
5. La composición farmacéutica estable según la reivindicación 3, en donde los excipientes que elevan el pH del microentorno a más de 5, incluyen bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de calcio y meglumina.
6. Las composiciones farmacéuticas estables según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde el benazepril es clorhidrato de benazepril.
7. Las composiciones farmacéuticas estables según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde el amlodipino es besilato de amlodipino.
8. Las composiciones farmacéuticas estables según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde la relación entre benazepril y amlodipino corresponde a una relación en peso entre el clorhidrato de benazepril y amlodipino base libre de 1:8 a 16:1.
9. Las composiciones farmacéuticas estables según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde la cantidad de benazepril es de 5 mg a 160 mg de clorhidrato de benazepril.
10. La composición farmacéutica estable según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde la cantidad de amlodipino es de 2.5 mg a 20 mg de a lodipino base libre.
11. Las composiciones farmacéuticas estables según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, que también pueden incluir excipientes seleccionados entre el grupo constituido por diluyentes, aglutinantes, disgregantes y lubricantes .
12. Las composiciones farmacéuticas estables según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, presentadas en forma de cápsula que contiene (a) una tableta sin recubrir de benazepril y (b) amlodipino en polvo.
13. Las composiciones farmacéuticas estables según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, presentadas en forma de cápsula que contiene mezclas en polvo de amlodipino y benazepril .
14. Las composiciones farmacéuticas estables según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, presentadas en forma de cápsula que contiene granulos de benazepril y polvo de amlodipino.
15. Un proceso para preparar una composición estable según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde los dos principios activos se mezclan con excipientes, se preparan en granulos por separado, se mezclan sin recubrirlos y se vacían en cápsulas.
16. Un proceso para preparar una composición estable según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde un principio activo se prepara en forma de tableta sin recubrir y se mezcla con el polvo o granulos del otro y la mezcla se vacía en cápsulas de gelatina dura.
17. Un proceso para preparar una composición estable según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde mezclas de polvo de los dos principios activos se mezclan y se vacían en cápsulas de gelatina dura.
18. Un proceso para preparar una composición estable según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde los dos principios activos se mezclan con excipientes, se preparan por separado en forma de granulos sin recubrir y se comprimen en forma de tabletas .
19. Un proceso para preparar una composición estable según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde las mezclas en polvo de los dos principios activos se mezclan y se comprimen en forma de tabletas .
20. Una composición farmacéutica básicamente como la que se describe y ejemplifica en la presente.