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ES2615511T3 - Formulaciones de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolin-1,3-diona - Google Patents

Formulaciones de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolin-1,3-diona Download PDF

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ES2615511T3
ES2615511T3 ES10720107.1T ES10720107T ES2615511T3 ES 2615511 T3 ES2615511 T3 ES 2615511T3 ES 10720107 T ES10720107 T ES 10720107T ES 2615511 T3 ES2615511 T3 ES 2615511T3
Authority
ES
Spain
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pomalidomide
limited
mannitol
starch
disease
Prior art date
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Active
Application number
ES10720107.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Tutino
Michael T. Kelly
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42635489&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2615511(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2615511T3 publication Critical patent/ES2615511T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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Abstract

Una forma de dosificacion oral que comprende 1) pomalidomida en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 por ciento en peso del peso total de la composición; 2) un vehículo, diluyente, aglutinante o carga en una cantidad de aproximadamente 90 a aproximadamente 99 por ciento en peso del peso total de la composición, en donde el vehículo, diluyente, aglutinante o carga es almidón, manitol o una mezcla de los mismos, en donde el término "aproximadamente" indica que se abarcan porcentajes en peso dentro del 30% del porcentaje en peso especificado

Description

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35 mg, y el manitol está presente en una cantidad que lleva el peso total de la composición a aproximadamente 62,5 mg. En algunas realizaciones, la forma de dosificación comprende además estearil fumarato de sodio en una cantidad de aproximadamente 0,2 mg o aproximadamente 0,16 mg. En algunas realizaciones, se proporciona aquí una forma de dosificación que comprende: 1) pomalidomida, o un estereoisómero, profármaco, sal, solvato, o clatrato de la misma farmacéuticamente aceptable, presente en una cantidad que proporcione la potencia de 0,5 mg de pomalidomida; aproximadamente 35 mg de almidón pregelatinizado; aproximadamente 0,16 mg de estearil fumarato de sodio; y manitol secado por pulverización en una cantidad que lleve el peso total de la forma de dosificación a 62,5 mg; en donde la forma de dosificación es estable durante un periodo de al menos aproximadamente 12, aproximadamente 24, o aproximadamente 36 meses sin refrigeración. En una realización, la forma de dosificación es adecuada para administración en cápsulas de tamaño 4 o mayor.
En otra realización, se proporciona aquí una forma de dosificación que comprende: pomalidomida, o un estereoisómero, profármaco, sal, solvato, o clatrato de la misma farmacéuticamente aceptable, presente en una cantidad que proporcione la potencia de 1 mg de pomalidomida que es estable durante un periodo de al menos aproximadamente 12, aproximadamente 24, o aproximadamente 36 meses sin refrigeración. En algunas realizaciones, la forma de dosificación comprende manitol y/o almidón. En una realización donde ambos almidón y manitol están presentes en la forma de dosificación, el almidón está presente en una cantidad de aproximadamente 70 mg, y el manitol está presente en una cantidad que lleva el peso total de la composición a aproximadamente 125 mg. En algunas realizaciones, la forma de dosificación comprende además estearil fumarato de sodio en una cantidad de aproximadamente 0,3 mg o aproximadamente 0,32 mg. En algunas realizaciones, se proporciona aquí una forma de dosificación que comprende: 1) pomalidomida, o un estereoisómero, profármaco, sal, solvato, o clatrato de la misma farmacéuticamente aceptable, presente en una cantidad que proporcione la potencia de 1 mg de pomalidomida; aproximadamente 70 mg de almidón pregelatinizado; aproximadamente 0,32 mg de estearil fumarato de sodio; y manitol secado por pulverización en una cantidad que lleve el peso total de la forma de dosificación a 125 mg; en donde la forma de dosificación es estable durante un periodo de al menos aproximadamente 12, aproximadamente 24, o aproximadamente 36 meses sin refrigeración. En una realización, la forma de dosificación es adecuada para administración en cápsulas de tamaño 4 o mayor.
En otra realización, se proporciona aquí una forma de dosificación que comprende pomalidomida, o un estereoisómero, profármaco, sal, solvato, o clatrato de la misma farmacéuticamente aceptable, presente en una cantidad que proporcione la potencia de 2 mg de pomalidomida, que es estable durante un periodo de al menos aproximadamente 12, aproximadamente 24, o aproximadamente 36 meses sin refrigeración. En algunas realizaciones, la forma de dosificación comprende manitol y/o almidón. En una realización donde ambos almidón y manitol están presentes en la forma de dosificación, el almidón está presente en una cantidad de aproximadamente 140 mg, y el manitol está presente en una cantidad que lleva el peso total de la composición a aproximadamente 250 mg. En algunas realizaciones, la forma de dosificación comprende además estearil fumarato de sodio en una cantidad de aproximadamente 0,6 mg o aproximadamente 0,64 mg. En algunas realizaciones, se proporciona aquí una forma de dosificación que comprende: 1) pomalidomida, o un estereoisómero, profármaco, sal, solvato, o clatrato de la misma farmacéuticamente aceptable, presente en una cantidad que proporcione la potencia de 2 mg de pomalidomida; aproximadamente 140 mg de almidón pregelatinizado; aproximadamente 0,64 mg de estearil fumarato de sodio; y manitol secado por pulverización en una cantidad que lleva el peso total de la forma de dosificación a 250 mg; en donde la forma de dosificación es estable durante un periodo de al menos aproximadamente 12, aproximadamente 24, o aproximadamente 36 meses sin refrigeración. En una realización, la forma de dosificación es adecuada para administración en cápsulas de tamaño 2 o mayor.
En otra realización, se proporciona aquí una forma de dosificación que comprende pomalidomida, o un estereoisómero, profármaco, sal, solvato, o clatrato de la misma farmacéuticamente aceptable, presente en una cantidad que proporcione la potencia de 5 mg de pomalidomida, que es estable durante un periodo de al menos aproximadamente 12, aproximadamente 24, o aproximadamente 36 meses sin refrigeración. En algunas realizaciones, la forma de dosificación comprende manitol y/o almidón. En una realización donde ambos almidón y manitol están presentes en la forma de dosificación, el almidón está presente en una cantidad de aproximadamente 168 mg, y el manitol está presente en una cantidad que lleva el peso total de la composición a aproximadamente 300 mg. En algunas realizaciones, la forma de dosificación comprende además estearil fumarato de sodio en una cantidad de aproximadamente 0,8 mg o aproximadamente 0,75 mg. En algunas realizaciones, se proporciona aquí una forma de dosificación que comprende: 1) pomalidomida, o un estereoisómero, profármaco, sal, solvato, o clatrato de la misma farmacéuticamente aceptable, presente en una cantidad que proporcione la potencia de 5 mg de pomalidomida; aproximadamente 168 mg de almidón pregelatinizado; aproximadamente 0,75 mg de estearil fumarato de sodio; y manitol secado por pulverización en una cantidad que lleva el peso total de la forma de dosificación a 300 mg; en donde la forma de dosificación es estable durante un periodo de al menos 12, aproximadamente 24, o aproximadamente 36 meses sin refrigeración. En una realización, la forma de dosificación es adecuada para administración en cápsulas de tamaño 1 o mayor.
4.1.1 Segundos agentes activos
En ciertas realizaciones, se proporciona aquí composiciones y formas de dosificación de pomalidomida, o un estereoisómero, profármaco, sal, solvato, o clatrato de la misma farmacéuticamente aceptables, que pueden comprender además uno o más ingredientes activos secundarios. Ciertas combinaciones pueden funcionar
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sinérgicamente en el tratamiento de tipos particulares de enfermedades o trastornos, y afecciones y síntomas asociados con dichas enfermedades o trastornos. Pomalidomida, o un estereoisómero, profármaco, sal, solvato, o clatrato de la misma farmacéuticamente aceptables, pueden funcionar también para aliviar efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos, y vice versa.
Segundos compuestos activos específicos que pueden estar contenidos en las formulaciones y formas de dosificación proporcionados aquí varían dependiendo de la indicación específica que se va a tratar, prevenir o administrar.
Por ejemplo, para el tratamiento, prevención o administración del cáncer, segundos agentes activos incluyen, pero no se limitan a: semaxanib; ciclosporina; etanercept; doxiciclina; bortezomib; acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleukina; altretamina; ambomicina; acetato de ametrantona; amsacrina; anastrazol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clohidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sodio; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesin; cedefingol; celecoxib; clorambucil; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromate; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; estramustina fosfato de sodio; etanidazol; etoposido; fosfato de etoposido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina de sodio; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecan; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreótido; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol de sodio; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato mecloroetamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melphalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcin; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotane; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer de sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; sparfosato de sodio; sparsomicina; clorhidrato de spirogermanio; spiromustina; spiroplatino; streptonigrina; streptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan de sodio; taxotere; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; uracil mostaza; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; y clorhidrato de zorubicina.
Otros segundos agentes incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecypenol; adozelesina; aldesleukina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrographolide; inhibidores de angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalizante; antiandrógeno; carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de la apoptosis génica; reguladores de apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaruroporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafide; bistrateno A; bizelesina; breflate; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de canfotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado del cartílago; carzelesina; inhibidores de casein kinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorlns; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cisporfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combrestastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cycloplatam; cipemicina; octofostato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; Didex; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dihidrotaxol; dioxamicina; difenil spiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; dosifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur; epirubicina; epristeride; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; etoposide fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfama; heregulin; hexametilen bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (Gleevec®); imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor-1 de crecimiento
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similar a la insulina; agonistas de interferones; interferones; interleukinas; iobenguane; iododoxorubicina; 4ipomeanol; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplakinolida; kahalalide F; Lamellarina–N triacetato; lanreótido; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; factor de inhibición de la leucemia; interferón alfa de leucocitos; leuprólido+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liároslo; análogo de poliaminas lineales; péptido disacárido lipófilo; compuestos de platino lipófilo; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecan; lutetium texafirina; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafide; mitotoxinas de saporina del factor de crecimiento de fibroblastos; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A+pared celular sk microbacteriana; mopidamol; agentes mostaza anticáncer; micaperóxido B; extracto de pared celular microbacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®); O6-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; oracina; inductores de citoquinas por vía oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosan polisulfato de sodio; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perofosfamida; alcohol perílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo platino-triamina; porfímero de sodio; porfiromicina; prednisona; propil bisacridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; inmune modulador basado en la proteína A; inhibidor de la proteína quinasa C; inhibidores de la proteína quinasa C, microalgal; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de nucleósido fosforilasa de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilada; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de ras de la proteína farnesil transferasa; inhibidores de ras; inhibidores de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleóticos sentido; inhibidores de la transducción de la señal; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; esponjistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; metioduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan de sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante de la tiroides; etil etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de traducción; tretinoína; triacetiluridina; tricribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y estimulador de zinostatina.
Sin embargo otros segundos agentes activos incluyen, pero no se limitan a, 2-metoxiestradiol, telomestatina, inductores de apoptosis en células de mieloma múltiple (tales como, por ejemplo, TRAIL), estatinas, semaxanib, ciclosporina, etanecerpt, doxiciclina, bortezomib, oblimersén (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalán, dexametasona (Decadron®), estereoides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etopósido, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecan, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecán, xeloda, CPT-11, interferón alfa, interferón alfa pegilado (p.ej., PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina,IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinoelbina, ácido zoledrónico, palmitronate, biaxin, busulfán, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, estramustina fosfato de sodio (Emcyt®), sulindac, y etopósido.
En otra realización, ejemplos de segundos agentes específicos de acuerdo con las indicaciones a tratar, prevenir o administrar se pueden encontrar en las siguientes referencias: documentos de Patente U.S. Nos. 6,281,230 y 5,635,517.; publicaciones de Patente U.S. Nos. 2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228, y 2005/0143344; y la solicitud provisional U.S. No. 60/631,870.
Ejemplos de segundos agentes activos que se pueden usar para el tratamiento, prevención y/o control del dolor incluyen, pero no se limitan a, agentes terapéuticos convencionales que se usan para tratar o prevenir el dolor tales como antidepresivos, anticonvulsivos, antihipertensivos, anxiolíticos, bloqueantes de los canales de calcio, relajantes musculares, analgésicos no narcóticos, analgésicos opiáceos, anti inflamatorios, inhibidores de la cox-2, agentes inmunomoduladores, agonistas o antagonistas del receptor alfa-adrenérgico, agentes inmunosupresores, corticosteroides, oxígeno hiperbárico, ketamina, otros agentes anestésicos, antagonistas de NMDA, y otros agentes terapéuticos encontrados, por ejemplo, en Physician’s Desk reference 2003. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, acetato del ácido salicílico (Aspirin®), celecoxib (Celebrex®), Enbrel®, ketamina, gabapentina
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pero no limitadas a, timo; y otros agentes inmunológicos tales como, pero no limitados a, estimuladores de células B (p.ej., BAFF/BlyS), citoquinas (p.ej., IL-2, IL-4, y IL-5), factores de crecimiento (p.ej., TGF-α), anticuerpos (p.ej., antiCD40 y IgM), oligonucleótidos que contienen motivos CpG no metilados, y vacunas (p.ej., vacunas peptídicas víricas y tumorales).
Ejemplos de segundos agentes activos que se pueden usar para el tratamiento, prevención y/o control de trastornos del CNS incluyen, pero no se limitan a: opiáceos, un agonista o antagonista de dopamina, tal como, pero no limitado a Levodopa, L-DOPA, cocaina, α-metiltirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, dihidrocloruro de pramipexol, ropinorol, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolide, Sinemet CR, y Symmetrel; un inhibidor de MAO, tal como, pero no limitado a, iproniazid, clorglina, fenelzina, e isocarboxazid; un inhibidor de COMT, tal como, pero no limitado a, tolcapone y entacapone; un inhibidor de colinesterasa, tal como, pero no limitado a, saliclato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, bromuro de fisostigmina, bromuro de meostigmina, metilsulfato de neostigmina, cloruro de ambenonio, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, diacetil monoxima, endrofonio, piridostigmina, y demecario; un agente antiinflamatorio, tal como, pero no limitado a, naproxeno de sodio, diclofenaco de sodio, diclofenaco de potasio, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, inmunoglobulina Rho-D, micofenilato de mofetil, ciclosporina, azatioprina, tacrolimús, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofen, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, meclofenamato de sodio, tolmetina, ketorolaco, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazone, zileutón, aurotioglucosa, oro tiomalato de sodio, auranofin, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona o betametasona y otros glucocorticoides; y un agente antiemético, tal como, pero no limitado a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón, hidroxizina, acetilleucina, monoetanolamina, alizaprida, azasetrón, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclizina, metallatal, metopimazina, nabilona, oxiperndil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetrón, y un mezcla de los mismos.
Ejemplos de segundos agentes activos que se pueden usar para el tratamiento, prevención y/o control de lesiones del CNS y síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, antihipertensivos, anticonvulsivos, agentes fibrinolíticos, agentes antiplaquetarios, antipsicóticos, antidepresivos, benzodiazepinas, buspirona, amantadina, y otros agentes conocidos o convencionales usados en pacientes con lesión/daño en el CNS y síndromes relacionados. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a: esteroides (p.ej., glucocorticoides, tales como, pero no limitados a, metilprednisolona, dexametasona y betametasona); un agente antiinflamatorio, que incluye, pero no se limita a, naproxeno de sodio, diclofenaco de sodio, diclofenaco de potasio, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, inmunoglobulina Rho-D, micofenilato de mofetilo, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofen, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, meclofenamato de sodio, tolmetina, ketorolac, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaproxina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazone, zileutón, aurotioglucosa, oro tiomalato de sodio, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona; un análogo de cAMP que incluye, pero no se limita a, dbcAMP; un agente que comprende un fármaco metilfenidato, que comprende 1-treo-metilfenidato, d-treometilfenidato, dl-treo-metilfenidato, l-eritro-metilfenidato, d-eritro-metilfenidato, dl-eritro-metilfenidato, y una mezcla de los mismos; y un agente diurético tal como, pero no limitado a, manitol, furosemida, glicerol, y urea.
Ejemplos de un segundo agente activo que se puede usar para el tratamiento, prevención y/o control del sueño disfuncional y síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, un agente antidepresivo tricíclico, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un agente antiepiléptico (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramato), un agente antiarrítmico, un agente bloqueante de los canales de sodio, un inhibidor selectivo del mediador inflamatorio, un agente opiáceo, un segundo compuesto inmunomodulador, un agente de combinación, y otros agentes conocidos o convencionales utilizados en la terapia del sueño. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, Neurontina, oxicontina, morfina, topiramato, amitriptilina, nortriptilina, carbamazepina, Levodopa, L-DOPA, cocaina, α-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, dihidrocloruro de pramipexol, ropinorol, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR, Symmetrel, iproniazid, clorgilina, fenelzina, isocarboxazid, tolcapona, entacapona, saliclato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, bromuro de fisostigmina, bromuro de meostigmina, metilsulfato de neostigmina, cloruro de ambenonim, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, diacetil monoxim, endrofonio, piridostigmina, demecario, naproxeno de sodio, diclofenaco de sodio, diclofenaco de potasio, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, inmunoglobulina Rho-D, micofenilato mofetil, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofen, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, meclofenamato de sodio, tolmetina,
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linfocítica y mielocítica. Los compuestos proporcionados aquí se pueden usar para el tratamiento, prevención o control de tumores primarios o metastásicos.
Otros tipos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, enfermedades malignas avanzadas, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástasis cerebral múltiple, glioblastoma multiforme, glioblastoma, glioma del tronco encefálico, mal pronóstico del tumor cerebral maligno, glioma maligno, glioma maligno recurrente, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendocrino, adenocarcinoma rectal, cáncer colorrectal de Dukes C & D, carcinoma colorrectal no resecable, carcinoma hepatocelular metastásico, sarcopma de Kaposi, leucemia mieloide aguda con cariotipo, leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, linfoma cutáneo de células B, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular de bajo grado, melanoma metastásico (melanoma localizado, que incluye, pero no se limita a, melanoma ocular), mesotelioma maligno, síndrome mesotelioma de derrame pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de tejido blando, esclerodermia, vasculitis cutánea, histiocitosis de células de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresiva, cáncer de próstata hormono-refractario, sarcoma de tejido blando de alto riesgo resecado, carcinoma hepatocelular no resecable, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma ardiente, mieloa indolente, cáncer de la trompa de Falopio, cáncer de próstata independiente de andrógenos, cáncer de próstata no metastásico en estadio IV dependiente de andrógenos, cáncer de próstata insensible a las hormonas, cáncer de próstata insensible a la quimioterapia, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular de tiroides, carcinoma medular de tiroides, y leiomioma. En una realización específica, el cáncer es metastásico. En otra realización, el cáncer es refractario o resistente a la quimioterapia o radiación.
En una realización, las enfermedades o trastornos son diversas formas de leucemia tales como leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda, incluyendo leucemias que son recaídas, refractarias o resistentes, como se describe en la publicación de Patente U.S. No. 2006/0030594, publicado el 9 de Febrero, 2006.
El término “leucemia” se refiere a neoplasmas malignos de los tejidos que forman la sangre. La leucemia incluye, pero no se limita a, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda. El termino “recaída” se refiere a una situación donde los pacientes que han tenido una remisión de la leucemia después de la terapia vuelven a tener células leucémicas en la médula y una disminución de las células sanguíneas normales. El término “refractario o resistente” se refiere a una circunstancia donde los pacientes, incluso después de un tratamiento intensivo, tienen células leucémicas residuales en su médula.
En otra realización, las enfermedades o trastornos son diversos tipos de linfomas, incluyendo el linfoma no-Hodgkin (NHL). El término “linfoma” se refiere a un grupo de neoplasmas heterogéneos que surgen en los sistemas reticuloendotelial y linfático. “NHL” se refiere a una proliferación monoclonal maligna de células linfoides en sitios del sistema inmune, incluyendo ganglios linfáticos, médula ósea, bazo, hígado y tracto gastrointestinal. Ejemplos de NHL incluyen, pero no se limitan a, linfoma de células de manto (MCL), linfoma linfocítico de diferenciación intermedia, linfoma linfocítico intermedio (ILL), linfoma linfocítico difuso poco diferenciado (PDL), linfoma centrocítico, linfoma difuso de células escindidas pequeñas (DSCCL), linfoma folicular, y cualquier tipo de linfoma de células de manto que se puede observar bajo el microscopio (linfoma nodular, difuso, blástico y de la zona del manto).
Ejemplos de enfermedades y trastornos asociados con, o caracterizados por, angiogénesis indeseada incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades genéticas, enfermedades alérgicas, enfermedades bacterianas, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroideas, enfermedades neovasculares de la retina, y rubeosis (neovascularización del ángulo). Ejemplos específicos de las enfermedades y trastornos asociados con, o caracterizados por, angiogénesis indeseada incluyen, pero no se limitan a, artritis, endometriosis, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca avanzada, insuficiencia renal, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, osteoartritis, replicación de retrovirus, debilitante, meningitis, fibrosis inducida por sílice, fibrosis inducida por amianto, trastorno veterinario, hipercalcemia asociada a una enfermedad maligna, derrame cerebral, choque circulatorio, periodontitis, gingivitis, anemia macrocítica, anemia refractaria, y síndrome de deleción de 5q.
Ejemplos de dolor incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en la publicación de Patente U.S. No. 2005/0203142, publicada el 15 de Septiembre, 2005.
Tipos específicos de dolor incluyen, pero no se limitan a, dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor mixto de dolor nociceptivo y dolor neuropático, dolor visceral, migraña, dolor de cabeza y postoperatorio.
Ejemplos de dolor nociceptivo incluyen, pero no se limitan a, dolor asociado con quemaduras químicas o térmicas, cortes de la piel, contusiones de la piel, osteoartritis, artritis reumatoide, tendinitis y dolor miofascial.
Ejemplos de dolor neuropático incluyen, pero no se limitan a, CRPS tipo I, CRPS tipo II, distrofia simpática refeja (RSD), distrofia neurovascular refleja, distrofia refleja, síndrome del dolor mantenido simpáticamente, causalgia, atrofia ósea de Sudeck, algoneurodistrofia, síndrome de hombro-mano, distrofia post traumática, neuralgia del
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trigémino, neuralgia post herpética, dolor relacionado con el cáncer, dolor del miembro fantasma, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor de lesión de la médula espinal, dolor post-accidente cerebrovascular central, radiculopatía, neuropatía diabética, dolor post-accidente cerebrovascular, neuropatía luética, y otras afecciones neuropáticas dolorosas tales como las inducidas por fármacos tales como vincristina y velcade.
Como se usa aquí, los términos “ Síndrome del dolor regional complejo”, “CRPS” y “CRPS y síndromes relacionados” significan un trastorno doloroso crónico caracterizado por uno o más de los siguientes: dolor, ya sea espontáneo o evocado, incluyendo alodinia (respuesta dolorosa a un estímulo que no es normalmente doloroso) e hiperalgesia (respuesta exagerada a un estímulo que normalmente es solo ligeramente doloroso); dolor que es desproporcionado en relación con el motivo que lo desencadena (p.ej., años de dolor intenso después de un esguince de tobillo); dolor regional que no se limita a una sola distribución nerviosa periférica; y desregulación autonómica (p.ej., edema, alteración del flujo sanguíneo e hiperhidrosis) asociada a cambios tróficos en la piel (anomalías en el crecimiento del cabello y de las uñas y ulceración cutánea).
Ejemplos de MD y síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la publicación de Patente U.S. No. 2004/0091455, publicado el 13 de Mayo, 2004.
Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, MD atrófica (seca), MD exudativa (húmeda), maculopatía relacionada con la edad (ARM), neovascularización coroidea (CNVM), desprendimiento epitelial de pigmento retiniano (PED), atrofia del epitelio pigmentario de la retina (RPE).
Ejemplos de enfermedades de la piel incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas en la publicación de Patente
U.S. No. 2005/0214328A1, publicada el 29 de Septiembre, 2005.
Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, queratosis y síntomas relacionados, enfermedades o trastornos de la piel caracterizados por sobrecrecimiento de la epidermis, acné, y arrugas.
Como se usa aquí, el término “queratosis” se refiere a cualquier lesión en la epidermis marcada por la presencia de sobrecrecimiento circunscrito de la capa córnea, incluyendo pero no limitado a queratosis actínica, queratosis seborreica, queratoacantoma, queratosis folicular (enfermedad de Darier), queratosis folicular invertida, queratodermia palmoplantar (PPK, queratosis palmaris y plantaris), queratosis pilaris, y queratosis del estuco. El término “queratosis actínica” se refiere también a queratosis senil, queratosis seniles, verruca senilis, verruca plana senilis, queratosis solar, queratoderma o queratoma. El término “queratosis seborreica” se refiere también a verruga seborreica, verruga senil, o papiloma basocelular. La queratosis se caracteriza por uno o más de los siguientes síntomas: apariencia áspera, escamosa, pápulas eritematosas, placas, espículas o nódulos en las superficies expuestas (p.ej., cara, manos, oidos, cuello, piernas y torax), excrescencias de queratina conocidas como cuernos cutáneos, hiperqueratosis, telangiectasias, elastosis, lentiginas pigmentadas, acantosis, paraqueratosis, disqueratosis, papilomatosis, hiperpigmentación de las células basales, atipia celular, figuras mitóticas, adhesión célula-célula anómala, infiltrados inflamatorios densos y pequeña prevalencia de carcinomas de células escamosas.
Ejemplos de enfermedades o trastornos de la piel caracterizados por el crecimiento excesivo de la epidermis incluyen, pero no se limitan a, cualquier afecciones, enfermedades o trastornos marcados por la presencia del crecimiento excesivo de la epidermis, incluyendo pero no limitado a, infecciones asociadas con el virus del papiloma, queratosis arsénica, signo de Leser-Trélat, disqueratoma Warty (WD), trichostasis espinulosa (TS), eritroqueratodermia variabilis (EKV), ictiosis fetal (ictiosis arlequina), almohadillas de nudillos, melanoacantoma cutáneo, poroqueratosis, psoriasis, carcinoma de células escamosas, papilomatosis confluente y reticulada (CRP), acrochordón, cuerno cutáneo, enfermedad de cowden (síndrome de hamartoma múltiple), dermatosis papulosa nigra (DPN), síndrome del nevo epidérmico (ENS), ictiosis vulgar, molusco contagioso, prurigo nodular, y acantosis nigricans (AN).
Ejemplos de trastornos pulmonares incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la publicación de Patente
U.S. No. 2005/0239842A1, publicada el 27 de Octubre, 2005.
Ejemplos específicos incluyen hipertensión pulmonar y trastornos relacionados. Ejemplos de hipertensión y trastornos relacionados incluyen, pero no se limitan a: hipertensión pulmonar primaria (PPH); hipertensión pulmonar secundaria (SPH); PPH familiar; PPH esporádica; hipertensión pulmonar precapilar; hipertensión pulmonar; arteriopatía pulmonar trombótica (TPA); arteriopatía pulmonar plexogénica; hipertensión pulmonar clases funcionales I a IV; y hipertensión pulmonar asociado con, relacionado con, o secundaria a, disfunción ventricular izquierda, enfermedad valvular mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, cardiomiopatía, fibrosis mediastínica, drenaje venoso pulmonar anómalo, enfermedad venooclusiva pulmonar, enfermedad vascular colágena, cardiopatía congénita, infecciones por virus HIV, fármacos y toxinas tales como fenfluraminas, enfermedades congénitas del corazón, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos respiratorios del sueño, trastorno de hipoventilación alveolar, exposición crónica a gran altitud, enfermedad pulmonar neonatal, displasia alveolar capilar, enfermedad de células falciformes, otros trastornos de coagulación, tromboembolia crónica, enfermedad del tejido conectivo, lupus incluyendo lupus sistémico y cutáneo, esquistosomiasis, sarcoidosis o hemangiomatosis capilar pulmonar.
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Ejemplos de trastornos relacionados con el amianto incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la publicación de Patente U.S. No. 2005/0100529, publicada el 12 de Mayo, 2005.
Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, mesotelioma, asbestosis, derrame pleural maligno, derrame exudativo benigno, placas pleurales, calcificación pleural, espesamiento pleural difuso, atelectasia redondeada, masas fibróticas, y cáncer de pulmón.
Ejemplos de enfermedades parasitarias incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas en la publicación de Patente U.S. No. 2006/0154880, publicada el 13 de Julio, 2006.
Enfermedades parasitarias incluyen enfermedades y trastornos causados por parásitos intracelulares humanos tales como, pero no limitados a, P. Falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aethiopica, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis, T. Gondii, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis, E. histolytica, I. belli, S. Manzoni, S. haematobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp., y O. volvulus. También se abarcan otras enfermedades y trastornos causados por parásitos intracelulares no-humanos tales como, pero no limitados a, Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp., y Theileria ssp., Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, malaria, babesiosis, tripanosomiasis, leishmaniasis, toxoplasmosis, meningoencefalitis, queratitis, amebiasis, giardiasis, criptosporidiosis, isosporiasis, ciclosporiasis, microsporidiasis, ascariasis, tricuriasis, ancilostomiasis, estrongiloidiasis, toxocariasis, triquinosis, filariasis linfática, oncocercosis, filariasis, esquistosomiasis y dermatitis causada por esquistosomas animales.
Ejemplos de trastornos de inmunodeficiencia incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la solicitud de patente U.S. No. 11/289,723, archivada el 30 de Noviembre, 2005. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, deficiencia de adenosina deaminasa, deficiencia de anticuerpos con Igs normales o elevados, ataxiatenlangiectasia, síndrome de linfocitos desnudos, inmunodeficiencia variable común, deficiencia de Ig con hiper IgM, deleción de cadena pesada de Ig, deficiencia de IgA, inmunodeficiencia con timoma, disgénesis reticular, síndrome de Nezelof, deficiencia selectiva de la subclase de IgG, hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, síndrome de Wistcott-Aldrich, agammaglobulinemia ligada a X, inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X.
Ejemplos de trastornos del CNS incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la publicación de Patente U.S. No. 2005/0143344, publicada el 30 de Junio, 2005,
Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Juntington, esclerosis múltiple, otros trastornos neuroinmunológicos tales como síndrome de Tourette, delirium, o perturbaciones en la conciencia que ocurren durante un corto periodo de tiempo, y trastorno amnésico, o discapacidades de memoria discretas que ocurren en ausencia de otras discapacidades del sistema nervioso central.
Ejemplos de lesiones del CNS y síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la publicación de Patente U.S. No. 2006/0122228, publicada el 8 de Junio, 2006.
Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, lesión/daño del CNS y síndromes relacionados, incluyen, pero no se limitan a, lesion cerebral primaria, lesion cerebral secundaria, lesion cerebral traumática, lesión cerebral focal, lesión axonal difusa, lesión en la cabeza, conmoción cerebral, síndrome post conmoción cerebral, contusión cerebral, laceración, hematoma subdural, hematoma epidermal, epilepsia post traumática, estado vegetativo crónico, SCI completa, SCI incompleta, SCI aguda, SCI subaguda, SCI crónica, síndrome del cordón central, síndrome de Brown-Sequard, síndrome del cordón anterior, síndrome del cono medular, síndrome de Cauda equina, choque neurogénico, choque espinal, alteración del nivel de conciencia, dolor de cabeza, nauseas, vómitos, pérdida de memoria, mareos, diplopía, visión borrosa, labilidad emocional, alteraciones del sueño, irritabilidad, falta de concentración, nerviosismo, alteraciones del comportamiento, deficit cognitivo, y convulsiones.
Otras enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a, enfermedades víricas, genéticas, alérgicas y autoinmunes. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, HIV, hepatitis, síndrome de dificulatad respiratoria del adulto, enfermedades de resorción ósea, enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas, dermatitis, fibrosis cística, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post isquémica, meningitis, psoriasis, enfermedad fibrótica, caquexia, enfermedad de injerto contra huésped, rechazo de injerto, enfermedad auto inmune, espondilitis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en la lepra, daño por radiación, cáncer, asma, o lesión alveolar hiperóxica.
Ejemplos de aterosclerosis y afecciones relacionadas incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas en la publicación de Patente U.S. No. 2002/0054899, publicada el 9 de Mayo, 2002.
Ejemplos específicos incluyen, pero no se limita a, todas las formas de afecciones que implican aterosclerosis, incluyendo restenosis después de la intervención vascular tal como angioplastia, colocación de stent, aterectomía e injerto. Todas las formas de intervención vascular se contemplan aquí, incluyendo enfermedades del sistema cardiovascular y renal, tal como, pero no limitado a, angioplastia renal, intervención coronaria percutánea (PCI),
angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), angioplastia transluminal percutánea de la carótida (PTA), injerto de derivación coronaria, angioplastia con implantación de stent, intervención transluminal percutánea periférica de las arterias iliaca, femoral o popliteal, e intervención quirúrgica usando injertos artificiales impregnados. La siguiente tabla proporciona un listado de las principales arterias sistémicas que pueden necesitar tratamiento, todos los cuales se contemplan aquí:
Arteria
Áreas corporales suministradas
Axilar
Hombro y axila
Branquial
Parte superior del bazo
Braquiocefálica
Cabeza, cuello y brazo
Celíaco
Divididas en arterias gástrica izquierda, esplénica, y hepática
Carótida común
cuello
Ilíaca común
Divididas en arterias ilíacas externas e internas
Coronaria
Corazón
Femoral profunda
Muslo
Digital
Dedos
Dorsal del pie
Pie
Carótida externa
Cuello y regiones externas de la cabeza
Ilíaca externa
Arteria femoral
Femoral
Muslo
Gástrica
Estómago
Hepática
Hígado, vesícula biliar, páncreas y duodeno
Mesentérica inferior
Colon descendente, recto y pared de la pelvis
Carótida interna
Cuello y regiones internas de la cabeza
Ilíaca interna
Recto, vejiga urinaria, genitales externos, glúteos, útero y vagina
Gástrica izquierda
Esófago y estómago
Sacra mediana
Sacro
Ovario
Ovarios
Arco palmar
Mano
peroneo
Pantorrilla
poplíteo
Rodilla
Tibial posterior
pantorrilla
Pulmonar
Pulmones
Radial
Antebrazo
Renal
Riñón
Esplénica
Estómago, páncreas y bazo
subclavia
Hombro
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Arteria
Áreas corporales suministradas
Mesentérica superior
Páncreas, intestino delgado, colon ascendente y transverso
Testicular
Testículos
Ulnar
Antebrazo
Ejemplos de sueño disfuncional y síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la publicación de Patente U.S. No. 2005/0222209A1, publicada el 6 de Octubre, 2005.
Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ronquidos, apnea del sueño, insomnio, narcolepsia, síndrome de piernas inquietas, terrores nocturnos, sonambulismo, trastorno alimentario relacionado con el sueño, y sueño disfuncional asociado con afecciones neurológicas o inflamatorias crónicas. Las afecciones neurológicas o inflamatorias crónicas, incluyen, pero no se limitan a, Síndrome del Dolor Regional Complejo, dolor lumbar crónico, dolor musculoesquelético, artritis, radiculopatía, dolor asociado con el cáncer, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor visceral, dolor de la vejiga, pancreatitis crónica, neuropatías (diabética, post-herpética, traumática o inflamatoria), y trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, bradicinesisa; rigidez muscular; temblor parkinsoniano; andar parkisionano; congelación del movimiento; depresión; memoria defectuosa a largo plazo, síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS); demencia; inestabilidad postural; trastornos hipocinéticos; trastornos de las sinucleínas; atrofias de múltiples sistemas; degeneración striatonigral; atrofia olivopontocerebelar; síndrome de Shy-Drager; enfermedad de las neuronas motoras con características parkisonianas; demencia de cuerpos de Lewy; trastornos de patología Tau; parálisis supranuclear progresiva; degeneración corticobasal; demencia frontotemporal; trastornos de patología amiloide; defecto cognitivo leve; enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo; enfermedad de Wilson; enfermedad de Hallervorden-Spatz; enfermedad de Chediak-Hagashi; degeneración espinocerebelosa SCA-3; distonía-parkinsonismo ligada al cromosoma X; enfermedad del prión; trastornos hipercinéticos; corea; galismo; temblores de distonía; esclerosis lateral amiotrófica (ALS); trauma del CNS y mioclonía.
Ejemplos de hemoglobinopatía y trastornos relacionados incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la publicación de Patente U.S. No. 2005/0143420A1, publicada el 30 de Junio, 2005.
Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, hemoglobinopatía, anemia de células falciformes, y cualquier otro trastorno relacionado con la diferenciación de las células CD34+.
Ejemplos de trastornos relacionados con TNFα incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en los documentos de Patente WO 98/03502 y WO 98/54170.
Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a: endotoxemia o síndrome de choque tóxico; caquexia; síndrome de dificultad respiratoria en adultos; enfermedades de resorción ósea tales como artritis; hipercalcemia; reacción de injerto contra húesped; malaria cerebral; inflamación; crecimiento tumoral; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; lesión por reperfusión; infarto de miocardio; derrame cerebral; choque circulatorio; artritis reumatoide; enfermdad de Crohn; infección HIV y AIDS; otros trastornos tales como artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis soriática y otras afecciones artríticas, choque séptico, septis, choque endotóxico, enfermedad injerto contra húesped, síndrome de desgaste, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, eritematosis del lupus sistémico, ENL en la lepra, HIV, AIDS, y infecciones oportunista en AIDS; trastornos tales como choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injertos, afecciones oncogénicas o cancerosas, asma, enfermedad autoinmune, daños por radiación, y lesión alveolar hiperóxica; infecciones virales, tales como aquellas causadas por los virus del herpes; conjuntivitis viral; o dermatitis atópica.
En otras realizaciones, se proporciona aquí el uso de formulaciones, composiciones o formas de dosificación en diversas aplicaciones inmunológicas, en particular, como adyuvantes de vacunas, particularmente como adyuvantes de vacunas contra el cáncer, como se describe en la publicación de Patente U.S. No. 2007/0048327, publicada el 1 de Marzo, 2007.
Estas realizaciones se refieren también a los usos de las composiciones, formulaciones, o formas de dosificación proporcionadas aquí en combinación con vacunas para tratar o prevenir el cáncer o enfermedades infecciosas, y otros diversos usos tales como la reducción o desensibilización de reacciones alérgicas.
5. Ejemplos
Las realizaciones proporcionadas aquí pueden entenderse más completamente por referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos están destinados a ser ilustrativos de las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas proporcionadas aquí, pero no son de ninguna manera limitantes.
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5.1 Ejemplo 1: dosis de fuerza de 0,5mg de pomalidomida por cápsula
La tabla 1 ilustra un lote de formulación y una formulación de dosificación unitaria para una fuerza de 0,5 mg de pomalidomida en una única dosis unitaria en una cápsula de tamaño #4. Tabla 1. Formulación para cápsulas de fuerza de 0,5 mg de pomalidomida
Material
Tanto por ciento en peso Cantidad
(mg/cápsula)
Pomalidomida
~1 % 0,5*
Almidón 1500
56 % 35
Estearil fumarato de sodio
~0,3 % 0,16
Manitol secado por pulverización
Resto Resto
(Mannogem EZ)
Total
100,0 % 62,5
*Indica la cantidad de pomalidomida que corresponde a la cantidad que proporciona la potencia de 0,5 mg de pomalidomida.
La pomalidomida se pasó a través de una malla de 35-mesh. El manitol y el almidón se pasaron cada uno por separado por una malla de 25-mesh. La pomalidomida se premezcló con una parte de manitol y almidón. La premezcla se molió a través de una malla de 0,039 pulgadas. El resto del manitol y el algodón se molió también a través de una malla de 0,039 pulgadas. La premezcla se mezcló con el resto del manitol y el almidón. A esta mezcla, fumarato de sodio, que se pasó a través de una malla de 60 mesh, se mezcló también. La mezcla final se encapsuló en una cápsula de tamaño #4.
5.2 Ejemplo 2: dosis de fuerza de 1 mg de pomalidomida por cápsula
La tabla 2 ilustra un lote de formulación y una formulación de dosificación unitaria para una fuerza de 1 mg de pomalidomida en una única dosis unitaria en una cápsula de tamaño #4. Tabla 2. Formulación para cápsulas de fuerza de 1 mg de pomalidomida Material Tanto por ciento en peso Cantidad
(mg/cápsula) Pomalidomida ~1 % 1* Almidón 1500 56 % 70 Estearil fumarato de sodio ~0,3 % 0,32 Manitol secado por pulverización Resto Resto (Mannogem EZ) Total 100,0 %
125
*Indica la cantidad de pomalidomida que corresponde a la cantidad que proporciona la potencia de 1 mg de pomalidomida.
La pomalidomida se pasó a través de una malla de 35-mesh. El manitol y el almidón se pasaron cada uno por separado por una malla de 25-mesh. La pomalidomida se premezcló con una parte de manitol y almidón. La premezcla se molió a través de una malla de 0,039 pulgadas. El resto del manitol y el algodón se molió también a través de una malla de 0,039 pulgadas. La premezcla se mezcló con el resto del manitol y el almidón. A esta mezcla, fumarato de sodio, que se pasó a través de una malla de 60 mesh, se mezcló también. La mezcla final se encapsuló en una cápsula de tamaño #4.
5.3 Ejemplo 3: dosis de fuerza de 2 mg de pomalidomida por cápsula
5
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La tabla 3 ilustra un lote de formulación y una formulación de dosificación unitaria para una fuerza de 2 mg de pomalidomida en una única dosis unitaria en una cápsula de tamaño #2.
Tabla 3. Formulación para cápsulas de fuerza de 2 mg de pomalidomida
Material
Tanto por ciento en peso Cantidad
(mg/cápsula)
Pomalidomida
~1 % 2*
Almidón 1500
56 % 140
Estearil fumarato de sodio
~0,3 % 0,64
Manitol secado por pulverización
Resto Resto
(Mannogem EZ)
Total
100,0 % 250
*Indica la cantidad de pomalidomida que corresponde a la cantidad que proporciona la potencia de 2 mg de pomalidomida.
La pomalidomida se pasó a través de una malla de 35-mesh. El manitol y el almidón se pasaron cada uno por separado por una malla de 25-mesh. La pomalidomida se premezcló con una parte de manitol y almidón. La premezcla se molió a través de una malla de 0,039 pulgadas. El resto del manitol y el algodón se molió también a través de una malla de 0,039 pulgadas. La premezcla se mezcló con el resto del manitol y el almidón. A esta mezcla, fumarato de sodio, que se pasó a través de una malla de 60 mesh, se mezcló también. La mezcla final se encapsuló en una cápsula de tamaño #2.
5.4 Ejemplo 4: dosis de fuerza de 3 mg de pomalidomida por cápsula
La tabla 4 ilustra un lote de formulación y una formulación de dosificación unitaria para una fuerza de 0,5 mg de pomalidomida en una única dosis unitaria en una cápsula de tamaño #2. Tabla 4. Formulación para cápsulas de fuerza de 3 mg de pomalidomida Material Tanto por ciento en peso Cantidad
(mg/cápsula) Pomalidomida ~1 % 3* Almidón 1500 56 % 100,8 Estearil fumarato de sodio ~0,3 % 0,45 Manitol secado por pulverización Resto Resto (Mannogem EZ) Total 100,0 % 180
*Indica la cantidad de pomalidomida que corresponde a la cantidad que proporciona la potencia de 3 mg de
pomalidomida. La pomalidomida se pasó a través de una malla de 35-mesh. El manitol y el almidón se pasaron cada uno por separado por una malla de 25-mesh. La pomalidomida se premezcló con una parte de manitol y almidón. La premezcla se molió a través de una malla de 0,039 pulgadas. El resto del manitol y el algodón se molió también a través de una malla de 0,039 pulgadas. La premezcla se mezcló con el resto del manitol y el almidón. A esta mezcla, fumarato de sodio, que se pasó a través de una malla de 60 mesh, se mezcló también. La mezcla final se encapsuló en una cápsula de tamaño #2.
5.5 Ejemplo 5: dosis de fuerza de 4 mg de pomalidomida por cápsula
La tabla 5 ilustra un lote de formulación y una formulación de dosificación unitaria para una fuerza de 0,5 mg de pomalidomida en una única dosis unitaria en una cápsula de tamaño #2. Tabla 5. Formulación para cápsulas de fuerza de 4 mg de pomalidomida
5
10
15
20
25
30
35
40
Material
Tanto por ciento en peso Cantidad
(mg/cápsula)
Pomalidomida
~1 % 4*
Almidón 1500
56 % 134,4
Estearil fumarato de sodio
~0,3 % 0,6
Manitol secado por pulverización
Resto Resto
(Mannogem EZ)
Total
100,0 % 240
*Indica la cantidad de pomalidomida que corresponde a la cantidad que proporciona la potencia de 4 mg de pomalidomida.
La pomalidomida se pasó a través de una malla de 35-mesh. El manitol y el almidón se pasaron cada uno por separado por una malla de 25-mesh. La pomalidomida se premezcló con una parte de manitol y almidón. La premezcla se molió a través de una malla de 0,039 pulgadas. El resto del manitol y el algodón se molió también a través de una malla de 0,039 pulgadas. La premezcla se mezcló con el resto del manitol y el almidón. A esta mezcla, fumarato de sodio, que se pasó a través de una malla de 60 mesh, se mezcló también. La mezcla final se encapsuló en una cápsula de tamaño #2.
5.6 Ejemplo 6: dosis de fuerza de 5 mg de pomalidomida por cápsula
La tabla 6 ilustra un lote de formulación y una formulación de dosificación unitaria para una fuerza de 5 mg de pomalidomida en una única dosis unitaria en una cápsula de tamaño #1. Tabla 4. Formulación para cápsulas de fuerza de 5 mg de pomalidomida Material Tanto por ciento en peso Cantidad
(mg/cápsula) Pomalidomida ~2 % 5* Almidón 1500 56 % 168 Estearil fumarato de sodio ~0,3 % 0,75 Manitol secado por pulverización Resto Resto (Mannogem EZ) Total 100,0 % 300
*Indica la cantidad de pomalidomida que corresponde a la cantidad que proporciona la potencia de 5 mg de
pomalidomida. La pomalidomida se pasó a través de una malla de 35-mesh. El manitol y el almidón se pasaron cada uno por separado por una malla de 25-mesh. La pomalidomida se premezcló con una parte de manitol y almidón. La premezcla se molió a través de una malla de 0,039 pulgadas. El resto del manitol y el algodón se molió también a través de una malla de 0,039 pulgadas. La premezcla se mezcló con el resto del manitol y el almidón. A esta mezcla, fumarato de sodio, que se pasó a través de una malla de 60 mesh, se mezcló también. La mezcla final se encapsuló en una cápsula de tamaño #1.
5.7 Ejemplo 7: Estabilidad de la formulación
La estabilidad acelerada se evaluó a 40ºC /75% RH, y los niveles de impurezas se deteminaron durante el periodo de tiempo inicial, 1 mes, 3 meses, y 6 meses. Se evaluó también la estabilidad a largo plazo a 25ºC/60% RH durante 0-24 meses. Para la determinación del nivel de impurezas, se empleó un método de gradiente de HPLC usando las siguientes condiciones:
Columna: Zorbax SB-CN, 150 mm x 4,6 mm di, tamaño de párticula 5µm Temperatura: Ambiente Fase móvil: A: 10/90 metanol/0,1% ácido trifluoroacético
B: 80/20 metanol/0,1% ácido trifluoroacético
5 Perfil del gradiente: Tiempo (min) %A %B 0 90 10 5 90 10 50 20 80 51 90 10
10 60 90 10 Velodidad de flujo: 1,0 mL/min Volumen de inyección: 25 µL Detección: UV, 240 nm Tiempo de ejecución: 60 minutos
15 A partir de los experimentos, se obsevó que las impurezas en la formulación proporcionada aquí permanecieron negligentes durante el periodo de tiempo investigado. Las características de rendimiento de la dosificación se mantuvieron también durante el periodo de tiempo investigado. Estos resultados muestran que las formulaciones proporcionadas aquí tienen la estabilidad adecuada para usos clínicos y otros usos.

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