ES2886657T3

ES2886657T3 - Regímenes de dosificación inmunoterapéutica que comprenden pomalidomida y un anticuerpo anti-CS1 para el tratamiento de cáncer

Info

Publication number: ES2886657T3
Application number: ES16738609T
Authority: ES
Inventors: Christopher Lee Mulligan; Justin Blake Bartlett; Michael Darron Robbins
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2015-06-29
Filing date: 2016-06-28
Publication date: 2021-12-20
Anticipated expiration: 2036-06-28
Also published as: BR112017027692A2; CA2990478A1; EA035888B1; WO2017003990A1; MX2017015765A; HRP20211478T1; SMT202100567T1; DK3313528T3; EA201890035A1; US20180185348A1; PT3313528T; EP3313528A1; HUE056491T2; SI3313528T1; PL3313528T3; CY1124543T1; LT3313528T; CN107949425A; JP6754785B2; EP3313528B1

Abstract

Un régimen terapéutico de combinación en el que cada componente de dicha combinación se administra por separado, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de elotuzumab, y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, para su uso en un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que ha progresado después de recibir un tratamiento inicial, en donde dicha combinación detiene dicha progresión y trata eficazmente el mieloma múltiple de dicho paciente.

Description

DESCRIPCIÓN

Regímenes de dosificación inmunoterapéutica que comprenden pomalidomida y un anticuerpo anti-CS1 para el tratamiento de cáncer

Campo de la Invención

La invención descrita en el presente documento se refiere a regímenes de dosificación terapéutica y combinaciones de los mismos para uso en la mejora de la eficacia terapéutica de anticuerpos anti-CS1 en combinación con uno o más agentes inmunoterapéuticos.

Antecedentes de la Invención

El Instituto Nacional del Cáncer ha estimado que solo en los Estados Unidos, 1 de cada 3 personas sufrirán cáncer durante su vida. Además, aproximadamente del 50 % al 60 % de las personas que contraen cáncer eventualmente sucumbirán a la enfermedad. La aparición generalizada de esta enfermedad subraya la necesidad de mejores regímenes contra el cáncer para el tratamiento de la malignidad.

El cáncer puede ocurrir en cualquier tejido u órgano del cuerpo. Neoplasmas de células plasmáticas, incluyendo mieloma múltiple, mieloma de hueso “solitario”, plasmacitoma extramedular, leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia (incluida la macroglobulinemia de Waldenstrom), enfermedad de cadena pesada, amiloidosis primaria, gammapatía monoclonal de significado desconocido (MGUS) se asocian con la expresión incrementada de inmunoglobulinas. La leucemia linfocítica crónica (LLC), una neoplasia de células no plasmáticas, también se asocia con altos niveles de expresión de inmunoglobulinas.

El aumento de la expresión de inmunoglobulina también se puede observar en enfermedades malignas. Al igual que los trastornos autoinmunes, la etiología del cáncer es similarmente de origen multifactorial. El cáncer, que es la segunda causa de muerte en los Estados Unidos, se ha relacionado con mutaciones en el ADN que causan un crecimiento incontrolado de las células. La predisposición genética juega un papel importante en el desarrollo de muchos tipos de cáncer, combinado con factores ambientales, como el tabaquismo y la mutagénesis química.

Los mielomas son tumores de células plasmáticas derivadas de un solo clon, que normalmente se origina en el tejido linfoide secundario y luego migra hacia y reside en el tejido de la médula ósea. Los mielomas comúnmente afectan la médula ósea y las estructuras óseas adyacentes, con síntomas primarios de dolor óseo y fracturas o lesiones patológicas (lesiones óseas osteolíticas), sangrado anormal, anemia y mayor susceptibilidad a las infecciones. Las etapas avanzadas de la enfermedad incluyen insuficiencia renal, deformidades esqueléticas, compactación de la médula espinal e hipercalcemia. El mieloma afecta a las células óseas al inducir la resorción de hueso por los osteoclastos, lo que diezma la estructura ósea y aumenta la concentración de calcio en el plasma. La etiología de los mielomas es actualmente desconocida. Se han postulado la conexión con el daño por radiación, mutaciones en oncogenes, causas familiares y expresión de IL6 anormal.

Los mielomas múltiples son tumores de células plasmáticas con múltiples orígenes. Los mielomas múltiples representan casi 10 % de todas las neoplasias de células plasmáticas, y son el cáncer de tumor óseo más común en adultos, con una incidencia anual de 3 a 4 casos por 100.000 personas con una edad mediana en diagnóstico de entre 63 y 70 años. En los Estados Unidos, los mielomas múltiples son la segunda neoplasia hematológica más común después del linfoma no Hodgkin, con aproximadamente 50.000 casos solo en los Estados Unidos y aproximadamente 13.500 nuevos casos informados cada año. En Europa, la incidencia de mielomas múltiples es de 6 casos por cada 100.000 personas por año. El pronóstico para los pacientes diagnosticados de mieloma múltiple es sombrío, con solo varios meses a un año para los pacientes con formas avanzadas de la enfermedad.

Las regiones de tratamiento tradicionales para el mieloma y los mielomas múltiples (en lo sucesivo denominados “mieloma”) consisten en quimioterapia, radioterapia y cirugía. Además, se recomienda el trasplante de médula ósea para pacientes que por lo demás gozan de buena salud. La tasa de curación para los pacientes se acerca al 30 %, y es el único método conocido que puede curar los mielomas. Sin embargo, para las personas que son mayores o no pueden tolerar los procedimientos de trasplante de médula ósea, la quimioterapia es la más adecuada.

Recientemente, importantes avances en terapias de mieloma múltiple tales como la introducción de autotrasplante de células madre (ASCT) y la disponibilidad de talidomida, lenalidomida (fármacos inmunomoduladores o IMiDs) y bortezomib han cambiado el tratamiento de estos pacientes y han permitido un aumento en supervivencia global (OS) (Kristinsson et al., J. Clin. Oncol, 25: 1993-1999 (2007); Brenner et al., Blood, 111: 2521-2526 (2008); y Kumar et al, Blood, 111:2516 - 2520 (2008)). Los pacientes menores de 60 años tienen una probabilidad de supervivencia a 10 años de ~30 % (Raab et al, Lancet, 374:324-339 (2009)). Talidomida (Rajkumar et al., J. Clin. Oncol, 26: 2171-2177 (2008)), lenalidomida (Rajkumar et al., Lancet Oncol, 11:29-37 (2010));o bortezomib (Harousseau et al., J. Clin. Oncol, 28:4621 -4629 (2010)), en combinación con dexametasona como parte de un régimen de terapia de inducción antes de ASCT ha conducido a tasas de casi CR del 8 %, 15 % y 16 %, respectivamente; mientras que los esquemas de inducción de tres fármacos de bortezomib-dexametasona más doxorrubicina (Sonneveld et al., Blood (a Sh Annual Meeting Abstracts), 16:23 (2010)), ciclofosfamida (Reeder et al, Leukemia, 23: 1337-1341 (2009)), talidomida (Cavo et al., Lancet, 376:2075 - 2085 (2010)); o lenalidomida (Richardson et al, Blood, 116: 679-686 (2010)), permite tasas de logro de casi CR de 7 %, 39 %, 32 % y 57 %, respectivamente. Sin embargo, a pesar de estos avances, casi todos los pacientes con mieloma múltiple recaen.

La aparición de anticuerpos anormales, conocidos como proteína M, es un indicador de diagnóstico de mieloma múltiple. El aumento de la producción de proteína M se ha relacionado con el síndrome de hiperviscosidad en mielomas múltiples, causando efectos secundarios debilitantes, incluyendo fatiga, dolores de cabeza, dificultad para respirar, confusión mental, dolor en el pecho, daño y falla renal, problemas de visión y fenómeno de Raynaud (pobre circulación de sangre, particularmente dedos de manos, pies, nariz y orejas). La crioglobulinemia ocurre cuando la proteína M en la sangre forma partículas bajo condiciones frías. Estas partículas pueden bloquear los vasos sanguíneos pequeños y causar dolor y entumecimiento en los dedos de los pies, los dedos y otras extremidades durante el clima frío. También se han estudiado los indicadores pronósticos, como supresiones cromosómicas, niveles elevados de microglobulina beta-2, niveles de creatinina sérica e isotipificación de IgA. Tricot, G. et al., “Poor Prognosis in Multiple Myeloma”, Blood, 86: 4250-4252 (1995).

La pomalidomida es una IMiD potente de segunda generación. Ha demostrado actividad en el mieloma múltiple, mientras que logra un mejor perfil de toxicidad con respecto a la lenalidomida y la talidomida (Lacy et al., Am. J. Hematol, 85 (2): 95-96 (2009)). En ensayos clínicos con Ph II, se observó una tasa de respuesta global del 63 % con una mediana de supervivencia libre de progresión de 11.6 meses en pacientes a los que se les administró pomalidomida, y el 33 % de ellos lograron una tasa de respuesta muy buena (VGPR) o respuesta completa (CR) (Lacy et al. (2009)). Esto se compara con una tasa de respuesta de 40 %-50 % para pacientes tratados con lenalidomida (von Lilienfield-Toal et al., Eur. J. Haematol, 81: 247-252 (2008)), y tasa respuesta de 38 % para pacientes tratados con bortezomib (Richardson et al., N. Eng. J. Med., 348: 2609 - 2617 (2003)). POMALYST® fue aprobado por la FDA de los Estados Unidos en 2013 para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple avanzado cuya enfermedad progresó después de haber sido tratados con otro fármaco contra el cáncer.

El documento US 8673939 B describe métodos para tratar el cáncer que comprenden administrar uno o más compuestos inmunomoduladores solo o en combinación con otros agentes terapéuticos. También describe la administración de pomalidomida y dexametasona para el tratamiento del mieloma múltiple.

El elotuzumab es un anticuerpo IgG1 monoclonal humanizado dirigido contra CS-1, una glicoproteína de la superficie celular, que es altamente y uniformemente expresada en el mieloma múltiple. El elotuzumab induce una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos significativa (ADCC) contra células de mieloma múltiple primarias en la presencia de linfocitos periféricos (Tai et al., Blood, 112: 1329-1337 (2008)). Se han reportado resultados de tres estudios que evaluaron la seguridad y eficacia de este fármaco administrado solo (Zonder et al, Blood, 120 (3): 552 - 559 (2012)), en combinación con bortezomib (Jakubowiak et al., J. Clin. Oncol., 30 (16): 1960-1965 (1 de junio de 2012)), o lenalidomida y dosis bajas de dexametasona (Lonial et al., J. Clin. Oncol., 30: 1953-1959 (2012); y Richardson et al., Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 116:986 (2010) para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recurrente o refractario. Las tres combinaciones mostraron un perfil de seguridad manejable y actividad alentadora. Por ejemplo, un estudio de Fase I/II que evalúa la seguridad y eficacia de elotuzumab en combinación con lenalidomida y dosis bajas de dexametasona para el tratamiento del mieloma múltiple recurrente o refractario demostró una PFS de 33 meses y una tasa de respuesta del 92 % para los pacientes que recibieron la dosis de 10 mg/kg (Lonial et al., J. Clin. Oncol., 31 (Suppl), Abstr. 8542) (2013)). Los ensayos clínicos en fase III de lenalidomida/dexametasona con o sin elotuzumab en pacientes con mieloma múltiple no tratados previamente están en curso, mientras que otro ensayo de fase III diseñado para evaluar esta misma combinación en el contexto de primera línea también está en curso.

Elotuzumab demuestra un mecanismo dual que incluye activación de células NK directas y ADCC mediada por células. En cuanto a la actividad de activación de células NK, se ha mostrado que elotuzumab activa células NK mediante la regulación positiva de CD69 y la expresión de granzima B de una manera independiente de la porción Fc del anticuerpo (ver Collins et al., Cancer Immunol. Immunother., 62 (12): 1841 -1849 (2013)). Por lo tanto se ve apoyada por la capacidad Elotuzumabs para modular la función de células NK y la matanza de líneas celulares MM humanas en ausencia de unión de CD16 (un componente crítico para la ADCC). Además, el elotuzumab puede activar (inducción de IFNy) células NK primarias y una línea de células NK deficiente en CD16 que respalda el papel que desempeña elotuzumab en la activación directa de las células NK a través de SLAMF7 en la presencia de EAT-2 e independiente de CDCC mediada por CD16. Por lo tanto, esto es coherente con el papel de SLAMF7 como receptor co-activador en células NK (Cruz-Muñoz et al., Nat. Immunol, 10 (3): 297-305 (2009)). Por último, el mecanismo de acción del elotuzumab muestra que la ADCC mediada por células NK (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos) es un componente principal de la actividad observada in vitro (Tai et al, Blood, 112: 1329-1337 (2008); y Hsi et al. al, Clin. Cancer Res., 14 (9): 2775 - 2784 (2008)).

Los presentes inventores han descubierto, por primera vez, que la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida con una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1 y dexametasona, resulta en regresiones sinérgicas de células de mieloma múltiple y tumores, estableciendo así esta combinación como una opción de tratamiento potencial para pacientes con mieloma múltiple.

Sumario de la Invención

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un régimen terapéutico de combinación en el que cada componente de dicha combinación se administra por separado, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de elotuzumab, y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, para su uso en un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que ha progresado después de recibir un tratamiento inicial, en el que dicha combinación detiene dicha progresión y trata eficazmente mieloma múltiple de dicho paciente. En una realización, el régimen terapéutico de combinación se utiliza en un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que ha progresado después de recibir un tratamiento inicial, en el que el tratamiento inicial es el tratamiento con lenalidomida.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un régimen terapéutico de combinación en el que cada componente de dicha combinación se administra por separado, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de elotuzumab, y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, para su uso en un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que es resistente a lenalidomida, en el que dicha combinación supera la resistencia a lenalidomida de dicho paciente y trata eficazmente dicho mieloma múltiple del paciente.

De acuerdo con una realización del primer y segundo aspecto de la invención, la pomalidomida se administra a una dosis de 4 mg, elotuzumab se administra a una dosis de 10 mg/kg y la dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 28 mg a 40 mg, o por vía intravenosa a una dosis de 8 mg.

Según otra realización del primer y segundo aspecto de la invención, la pomalidomida se administra a una dosis de 4 mg al día durante 21 días, el elotuzumab se administra a una dosis de 10 mg/kg semanalmente y la dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 28 mg a 40 mg diarios durante 21 días, o por vía intravenosa en una dosis de 8 mg semanales.

Según una realización particular del primer y segundo aspecto de la invención, (i) pomalidomida se administra a una dosis de 4 mg por vía oral los días 1-21 de cada ciclo, (ii) elotuzumab se administra a una dosis de 10 mg/kg por vía intravenosa (IV) los días 1, 8, 15 y 22 de los ciclos 1 y 2, y luego se administra a una dosis de 20 mg/kg IV el día 1 de los ciclos 3 y posteriores, y (iii) la dexametasona se administra a una dosis de 28 mg por vía oral y 8 mg por vía intravenosa en los días de dosificación de elotuzumab (días 1, 8, 15 y 22 de los ciclos 1 y 2 y día 1 de los ciclos 3 y posteriores), y a una dosis de 40 mg por vía oral por semana en semanas sin dosis de elotuzumab en sujetos <75 años, y administrado a una dosis de 8 mg por vía oral y 8 mg por vía intravenosa en los días de administración de elotuzumab (días 1, 8, 15 y 22 de los ciclos 1 y 2 y día 1 de los ciclos 3 y posteriores), y a una dosis de 20 mg por vía oral por semana en semanas sin dosis de elotuzumab en sujetos > 75 años, en el que un ciclo se define como 28 días.

En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un régimen terapéutico de combinación en el que cada componente de dicha combinación se administra por separado, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de elotuzumab, y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, para su uso en un método para tratar un paciente con mieloma múltiple, en el que dicha combinación trata eficazmente el mieloma múltiple de dicho paciente. Según una realización del tercer aspecto de la invención, la pomalidomida se administra a una dosis de 4 mg, elotuzumab se administra a una dosis de 10 mg/kg y la dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 28 mg a 40 mg, o por vía intravenosa a una dosis de 8 mg. Según otra realización del tercer aspecto de la invención, la pomalidomida se administra a una dosis de 4 mg al día durante 21 días, el elotuzumab se administra a una dosis de 10 mg/kg semanalmente y la dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 28 mg a 40 mg al día durante 21 días, o por vía intravenosa a una dosis de 8 mg semanales en un ciclo de dosificación general de 28 días, y opcionalmente donde elotuzumab se administra a una dosis de 20 mg/kg en ciclos de dosificación posteriores distintos del primero y segundo ciclo. Según una realización particular del tercer aspecto de la invención, (i) se administra pomalidomida a una dosis de 4 mg por vía oral los días 1-21 de cada ciclo, (ii) se administra elotuzumab a una dosis de 10 mg/kg por vía intravenosa (IV) los días 1, 8, 15 y 22 de los ciclos 1 y 2, y luego se administra a una dosis de 20 mg/kg IV el día 1 de los ciclos 3 y posteriores, y (iii) se administra dexametasona a una dosis de 28 mg por vía oral y 8 mg por vía intravenosa en los días de dosificación de elotuzumab (días 1, 8, 15 y 22 de los ciclos 1 y 2 y día 1 de los ciclos 3 y posteriores), y a una dosis de 40 mg por vía oral por semana en las semanas sin dosificación de elotuzumab en sujetos < 75 años, y administrada a una dosis de 8 mg por vía oral y 8 mg IV en los días de dosificación de elotuzumab (días 1, 8, 15 y 22 de los ciclos 1 y 2 y día 1 de los ciclos 3 y posteriores), y a una dosis de 20 mg por vía oral por semana en semanas sin dosificación de elotuzumab en sujetos > 75 años, en el que un ciclo se define como 28 días.

En algunas realizaciones de la presente invención, los regímenes terapéuticos de combinación proporcionados por la presente invención dan como resultado la reducción sinérgica de la carga tumoral, la regresión tumoral, el desarrollo tumoral, la reducción de los niveles de proteína M, las células plasmáticas y/o la regresión de dicho cáncer.

Si bien lo anterior se refiere a la invención tal como se reivindica literalmente, el resto de la presente solicitud proporciona una descripción que se refiere tanto a la invención tal como se reivindica como a la descripción más amplia proporcionada en el presente documento.

La presente divulgación proporciona un método para tratar un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en la carga tumoral, la regresión tumoral, el desarrollo tumoral, la reducción en los niveles de proteína M, las células plasmáticas y/o la regresión del cáncer.

La presente divulgación proporciona un método para tratar un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas y/o regresión del cáncer, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de: mieloma, mieloma múltiple, mieloma múltiple recidivante, mieloma múltiple refractario y mieloma múltiple latente, entre otros.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas y/o regresión del cáncer, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de: mieloma, mieloma múltiple, mieloma múltiple recurrente, mieloma múltiple refractario y mieloma múltiple latente, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico combinado que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis entre aproximadamente 10 mg/kg y 20 mg/kg.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico combinado que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico combinado que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg cada tres semanas.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg los días 1, 8, 15 y 22 cada 28 días por ciclo.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg los días 1, 8, 15 y 22 cada 28 días por ciclo para los ciclos 1 y 2, y luego se administra en una dosis de 10 mg/kg en los días 1 y 15 cada 28 días por ciclo para los ciclos 3 y posteriores.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis entre aproximadamente 10 mg/kg y 20 mg/kg, y en donde la pomalidomida se administra en una dosis entre aproximadamente 1 mg y 4 mg.

La presente divulgación proporciona un método para tratar un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico combinado que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg, y en donde la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico combinado que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg cada tres semanas, y en donde la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg al día.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg cada tres semanas, y en donde la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg diarios durante 21 días durante un ciclo de 28 días.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico combinado que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg los días 1, 8, 15 y 22 cada 28 días por ciclo, y en donde se administra pomalidomida en una dosis de 4 mg al día durante 21 días en un ciclo de 28 días.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg los días 1, 8, 15 y 22 cada 28 días por ciclo para los ciclos 1 y 2, y luego se administra en una dosis de 10 mg/kg en los días 1 y 15 cada 28 días por ciclo para los ciclos 3 y posteriores, y en donde la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg diarios durante 21 días durante un ciclo de 28 días.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en la carga tumoral, la regresión tumoral, el desarrollo tumoral, la reducción en los niveles de proteína M, las células plasmáticas y/o la regresión del cáncer.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de: mieloma, mieloma múltiple, mieloma múltiple en recaída, mieloma múltiple refractario y mieloma múltiple latente, entre otros.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico combinado que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de: mieloma, mieloma múltiple, mieloma múltiple recurrente, mieloma múltiple refractario y mieloma múltiple latente, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis entre aproximadamente 10 mg/kg y 20 mg/ g, administrándose pomalidomida en una dosis entre aproximadamente 1 mg a 4 mg, y en donde se administra dexametasona en una dosis entre aproximadamente 28 mg a 40 mg por administración oral, o en una dosis de aproximadamente 8 mg por administración IV.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico combinado que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg, en donde la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg, y en donde se administra dexametasona en una dosis de 28 mg por administración oral.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico combinado que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg, en donde la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg, y en donde se administra dexametasona en una dosis de 40 mg por administración oral.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg, en donde la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg, y en donde se administra dexametasona en una dosis de 8 mg por administración IV.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg cada tres semanas, en donde la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg al día, y en donde se administra dexametasona en una dosis de 28 mg diarios por administración oral.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico combinado que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg cada tres semanas, en donde la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg diarios, y en donde se administra dexametasona en una dosis de 40 mg diarios por administración oral.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico combinado que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg cada tres semanas, en donde la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg al día, y en donde se administra dexametasona en una dosis de 8 mg semanalmente por administración IV.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico combinado que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg cada tres semanas, en donde la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg al día durante 21 días durante un ciclo de 28 días, y en donde la dexametasona se administra en una dosis de 28 mg diarios por administración oral durante un ciclo de 28 días.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg cada tres semanas, en donde la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg al día durante 21 días durante un ciclo de 28 días, y en donde la dexametasona se administra en una dosis de 40 mg diarios para administración oral durante un ciclo de 28 días.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción en niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg cada tres semanas, en donde la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg al día durante 21 días durante un ciclo de 28 días, y en donde se administra dexametasona en una dosis de 8 mg por semana para administración oral durante un ciclo de 28 días.

La presente divulgación proporciona un método para tratar un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en la carga tumoral, la regresión del tumor, el desarrollo del tumor, la reducción en los niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg en los días 1, 8, 15, y 22 cada 28 días por ciclo, en donde la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg al día durante 21 días durante un ciclo de 28 días, y en donde la dexametasona se administra en una dosis de 28 mg al día para la administración oral durante un ciclo de 28 días.

La presente divulgación proporciona un método para tratar un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en la carga tumoral, la regresión del tumor, el desarrollo del tumor, la reducción en los niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg los días 1, 8, 15 y 22 cada 28 días por ciclo, en los que pomalidomida se administra a una dosis de 4 mg al día durante 21 días durante un ciclo de 28 días, y en los que se administra dexametasona a una dosis de 40 mg al día para administración oral durante un ciclo de 28 días.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; y (iii) un montaje terapéuticamente aceptable de dexametasona, en el que dicha combinación da como resultado la reducción sinérgica de la carga tumoral, la regresión del tumor, el desarrollo del tumor, la reducción de los niveles de proteína M, las células plasmáticas y/o la regresión de dicho cáncer, en el que dicho anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra a una dosis de 10 mg/kg en los días 1, 8, 15, y 22 cada 28 días por ciclo, en donde la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg al día durante 21 días durante un ciclo de 28 días, y en donde la dexametasona se administra en una dosis de 8 mg a la semana por administración IV durante un ciclo de 28 días.

La presente divulgación proporciona un método para tratar un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en la carga tumoral, la regresión tumoral, el desarrollo del tumor, la reducción en los niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg en los días 1, 8, 15, y 22 cada 28 días por ciclo para los ciclos 1 y 2, y después se administra en una dosis de 10 mg/kg en los días 1 y 15 cada 28 días por ciclo para los ciclos 3 y posteriores, en donde la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg al día durante 21 días durante un ciclo de 28 días, y en donde la dexametasona se administra en una dosis de 28 mg al día por administración oral durante un ciclo de 28 días.

La presente divulgación proporciona un método para tratar un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico que comprende la combinación: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en la carga tumoral, la regresión del tumor, el desarrollo del tumor, la reducción en los niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg en los días 1, 8, 15, y 22 cada 28 días por ciclo para los ciclos 1 y 2, y después se administra en una dosis de 10 mg/kg en los días 1 y 15 cada 28 días por ciclo para los ciclos 3 y posteriores, en donde la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg al día durante 21 días durante un ciclo de 28 días, y en donde la dexametasona se administra en una dosis de 40 mg al día por administración oral durante un ciclo de 28 días.

La presente divulgación proporciona un método para tratar un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación resulta en la reducción sinérgica en la carga tumoral, la regresión del tumor, el desarrollo del tumor, la reducción en los niveles de proteína M, células plasmáticas, y/o regresión del cáncer, en donde el anticuerpo anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab y se administra en una dosis de 10 mg/kg en los días 1, 8, 15, y 22 cada 28 días por ciclo para los ciclos 1 y 2, y después se administra en una dosis de 10 mg/kg en días 1 y 15 cada 28 días por ciclo para los ciclos 3 y posteriores, en donde la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg al día durante 21 días durante un ciclo de 28 días, y en donde la dexametasona se administra en una dosis de 8 mg a la semana por administración oral durante un ciclo de 28 días.

En otro aspecto, se proporcionan métodos para tratar el mieloma múltiple en un paciente humano, comprendiendo los métodos administrar al paciente una cantidad eficaz de:

(a) un anticuerpo anti-CS1 que comprende los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 en una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia establecida en SEQ ID NO: 2, y los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 en una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia establecida en la SEQ ID NO: 1; y

(b) pomalidomida.

(a) un anticuerpo anti-CS1 que comprende los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 en una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia establecida en la SEQ ID NO: 2, y los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 en una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia expuesta en la SEQ ID NO: 1; y

(b) pomalidomida;

en donde el anticuerpo anti-CS1 se administra en una dosis entre aproximadamente 10 mg/kg a 20 mg/kg; y en donde la pomalidomida se administra en una dosis entre aproximadamente 1 mg a 4 mg.

(a) un anticuerpo anti-CS1 que comprende los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 en una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia establecida en la SEQ ID NO: 2, y los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 en una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia establecida en la SEQ ID NO: 1; y

(b) pomalidomida;

en donde el anticuerpo anti-CS1 se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg/kg; y en donde la pomalidomida se administra en una dosis de aproximadamente 4 mg.

(b) pomalidomida;

en donde el anticuerpo anti-CS1 se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg/kg una vez cada 21 días por cada ciclo de 28 días; y

en donde la pomalidomida se administra en una dosis de aproximadamente 4 mg al día durante 21 días por cada ciclo de 28 días.

(b) pomalidomida;

en donde el anticuerpo anti-CS1 se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg/kg en los días 1, 8, 15, y 21 por cada ciclo de 28 días; y

(a) un anticuerpo anti-CS1 que comprende los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 en una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia establecida en la SEQ ID NO: 2, y los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 en una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia expuesta en la SEQ ID NO: 1;

(b) pomalidomida; y

(c) dexametasona.

(b) pomalidomida; y

(c) dexametasona;

en donde el anticuerpo anti-CS1 se administra en una dosis entre aproximadamente 10 mg/kg a 20 mg/kg; y en donde la pomalidomida se administra en una dosis entre aproximadamente 1 mg a 4 mg; y

en donde la dexametasona se administra en una dosis entre 28 mg a 40 mg por administración oral, o en una dosis de aproximadamente 8 mg por administración IV.

(b) pomalidomida; y

(c) dexametasona;

en donde el anticuerpo anti-CS1 se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg/kg; y

en donde la pomalidomida se administra en una dosis oral de aproximadamente 4 mg; y

en donde la dexametasona se administra en una dosis oral de aproximadamente 28 mg.

(a) un anticuerpo anti-CS1 que comprende los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 en una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia establecida en la SEQ ID NO: 2, y los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 en una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia establecida en la SEQ ID NO: 1;

(b) pomalidomida;

(c) dexametasona; y

en donde el anticuerpo anti-CS1 se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg/kg; y en donde la pomalidomida se administra en una dosis oral de aproximadamente 4 mg; y

(b) pomalidomida; y

(c) dexametasona;

en donde la dexametasona se administra en una dosis de aproximadamente 8 mg vía IV.

(b) pomalidomida; y

(c) dexametasona;

en donde la pomalidomida se administra en una dosis oral de aproximadamente 4 mg al día durante 21 días por cada ciclo de 28 días; y

en donde la dexametasona se administra en una dosis oral de aproximadamente 28 mg diarios por cada ciclo de 28 días.

(b) pomalidomida; y

(c) dexametasona;

en donde la dexametasona se administra en una dosis oral de aproximadamente 40 mg diario por cada ciclo de 28 días.

(a) un anticuerpo anti-CS1 que comprende los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 en una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia establecida en la SEQ ID NO: 2, y los dominios de CDR1, CDR2 y CDR3 en una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia establecida en la SEQ ID NO: 1;

(b) pomalidomida; y

(c) dexametasona;

en donde la dexametasona se administra en una dosis IV de aproximadamente 8 mg a la semana por cada ciclo de 28 días.

(b) pomalidomida; y

(c) dexametasona;

en donde la pomalidomida se administra en una dosis de aproximadamente 4 mg al día durante 21 días por cada ciclo de 28 días; y

en donde la dexametasona se administra en una dosis oral de aproximadamente 28 mg diario por cada ciclo de 28 días.

(b) pomalidomida; y

(c) dexametasona;

en donde la dexametasona se administra en una dosis oral de aproximadamente 40 mg diarios por cada ciclo de 28 días.

(a) un anticuerpo anti-CS1 que comprende los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 en una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia establecida en SEQ ID NO: 2, y los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 en una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 1;

(b) pomalidomida; y

(c) dexametasona;

en donde la dexametasona se administra en una dosis oral IV de aproximadamente 8 mg a la semana por cada ciclo de 28 días.

En ciertas modalidades, cada dosis de pomalidomida se administra a aproximadamente 1, 2, 3, o 4 mg por vía oral. En una modalidad preferida, cada dosis del anticuerpo anti-CS1 se administra a 4 mg por vía oral. En otras modalidades, cada dosis del anticuerpo anti-CS1 se administra en aproximadamente 0,1, 0,3, 1, 3, 6, 10 o 20 mg/kg de peso corporal. En una modalidad preferida, cada dosis del anticuerpo anti-CS1 se administra en 10 mg/kg. En otras modalidades, cada dosis de dexametasona se administra por vía oral en aproximadamente 28 mg o 40 mg, o 8 mg vía IV. En una modalidad preferida, cada dosis de la dexametasona se administra en 28 mg/kg por vía oral o 8 mg vía IV.

En una modalidad, la pomalidomida y el anticuerpo anti-CS1 se administran a las siguientes dosis:

(a) 1 mg de pomalidomida y 10 mg/kg de anticuerpo anti-CS1;

(b) 2 mg de pomalidomida y 10 mg/kg de anticuerpo anti-CS1;

(c) 3 mg de pomalidomida y 10 mg/kg de anticuerpo anti-CS1; o

(d) 4 mg de pomalidomida y 10 mg/kg de anticuerpo anti-CS1.

En una modalidad, la pomalidomida, el anticuerpo anti-CS1, y la dexametasona se administran a las siguientes dosis:

(a) 1 mg de pomalidomida, 10 mg/kg de anticuerpo anti-CS1, y 28 mg de dexametasona;

(b) 2 mg de pomalidomida, 10 mg/kg de anticuerpo anti-CS1, y 28 mg de dexametasona;

(c) 3 mg de pomalidomida, 10 mg/kg de anticuerpo anti-CS1, y 28 mg de dexametasona; o

(d) 4 mg de pomalidomida, 10 mg/kg de anticuerpo anti-CS1, y 28 mg de dexametasona.

(a) 1 mg de pomalidomida, 10 mg/kg de anticuerpo anti-CS1, y 40 mg de dexametasona;

(b) 2 mg de pomalidomida, 10 mg/kg de anticuerpo anti-CS1, y 40 mg de dexametasona;

(c) 3 mg de pomalidomida, 10 mg/kg de anticuerpo anti-CS1, y 40 mg de dexametasona; o

(d) 4 mg de pomalidomida, 10 mg/kg de anticuerpo anti-CS1, y 40 mg de dexametasona.

En una modalidad, la pomalidomida, el anticuerpo anti-CS1, y dexametasona se administran a las siguientes dosis:

(a) 1 mg de pomalidomida, 10 mg/kg de anticuerpo anti-CS1, y 8 mg de dexametasona IV;

(b) 2 mg de pomalidomida, 10 mg/kg de anticuerpo anti-CS1, y 8 mg de dexametasona IV;

(c) 3 mg de pomalidomida, 10 mg/kg de anticuerpo anti-CS1, y 8 mg de dexametasona IV; o

(d) 4 mg de pomalidomida, 10 mg/kg de anticuerpo anti-CS1, y 8 mg de dexametasona IV.

En una modalidad, el anticuerpo anti-CS1 y la pomalidomida se administran como una primera (“frontal”) línea de tratamiento (por ejemplo, el tratamiento inicial o primero). En otra modalidad, la pomalidomida y el anticuerpo anti-CS1 se administran como una segunda línea de tratamiento (por ejemplo, después del tratamiento inicial con el mismo o diferente agente terapéutico, incluyendo después de la recaída y/o en donde el primer tratamiento ha fallado).

En una modalidad, el anticuerpo anti-CS1, la pomalidomida, y la dexametasona se administran como una primera (“frontal”) línea de tratamiento (por ejemplo, el tratamiento inicial o primero). En otra modalidad, el anticuerpo anti-CS1, la pomalidomida, y la dexametasone se administran como una segunda línea de tratamiento (por ejemplo, después del tratamiento inicial con el mismo o diferente agente terapéutico, incluyendo después de la recaída y/o en donde el primer tratamiento ha fallado).

La eficacia de los métodos de tratamiento proporcionados en la presente puede evaluarse utilizando cualquier medio adecuado. En una modalidad, el tratamiento produce por lo menos un efecto terapéutico seleccionado del grupo que consiste de respuesta completa, respuesta parcial muy buena, respuesta parcial, y enfermedad estable. En otra modalidad, la administración de pomalidomida y un anticuerpo anti-CS1 tiene un efecto sinérgico sobre el tratamiento en comparación con la administración de cualquier terapia sola.

La eficacia de los métodos de tratamiento proporcionados en la presente puede evaluarse utilizando cualquier medio adecuado. En una modalidad, el tratamiento produce por lo menos un efecto terapéutico seleccionado del grupo que consiste de respuesta completa, respuesta parcial muy buena, respuesta parcial, y enfermedad estable. En otra modalidad, la administración de pomalidomida, un anticuerpo anti-CS1, y dexametasona tiene un efecto sinérgico sobre el tratamiento en comparación con la administración de cualquier terapia sola.

También se proporcionan composiciones que comprenden:

(b) pomalidomida.

También se proporcionan composiciones que comprenden:

(b) pomalidomida; y

(c) dexametasona

La presente divulgación proporciona un método para tratar un paciente con mieloma múltiple que ha progresado después de recibir un tratamiento inicial que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación en donde cada componente de la combinación se administra por separado, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz cantidad de pomalidomida; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación detiene la progresión y eficacia trata a los pacientes de mieloma múltiple.

La presente invención proporciona un régimen terapéutico de combinación en donde cada componente de la combinación se administra por separado, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, para su uso en un método para tratar a un paciente de mieloma múltiple que ha progresado después de recibir un tratamiento inicial, en donde la combinación detiene la progresión y eficacia trata a los pacientes de mieloma múltiple, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab.

La presente invención proporciona un régimen terapéutico de combinación en el que cada componente de dicha combinación se administra por separado, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, para su uso en un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que ha progresado después de recibir un tratamiento inicial, en el que dicha combinación detiene dicha progresión y trata eficazmente a dichos pacientes con mieloma múltiple, en la que dicho anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab, y en la que la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg, dicho elotuzumab se administra en una dosis de 10 mg/kg, y la dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 28 mg a 40 mg, o por vía intravenosa a una dosis de 8 mg.

La presente divulgación proporciona un método para tratar un paciente con mieloma múltiple que ha progresado después de recibir un tratamiento inicial que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación en donde cada componente de combinación se administra por separado, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación detiene la progresión y trata eficazmente a los pacientes de mieloma múltiple, en donde el anticuerpo anti-CS es elotuzumab, y en donde pomalidomida se administra en una dosis de aproximadamente 4 mg al día durante 21 días, el anticuerpo anti-CS1 se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg/kg una vez cada tres semanas, y la dexametasona se administra por vía oral en una dosis de aproximadamente 28 mg a 40 mg al día durante 21 días, o vía IV en una dosis de aproximadamente 8 mg a la semana.

La presente divulgación proporciona un método para tratar un paciente con mieloma múltiple que es resistente a lenalidomida comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación en donde cada componente de la combinación se administra por separado, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación supera la resistencia de lenalidomida de los pacientes y trata eficazmente convites los pacientes de mieloma múltiple.

La presente invención proporciona un régimen terapéutico de combinación en donde cada componente de combinación se administra por separado, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, para su uso en un método para tratar a un paciente de mieloma múltiple que es resistente a la lenalidomida, en donde la combinación supera la resistencia a la lenalidomida de los pacientes y trata eficazmente a los pacientes de mieloma múltiple, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab.

La presente invención proporciona un régimen terapéutico de combinación en donde cada componente de la combinación se administra por separado, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, para su uso en un método para tratar a un paciente de mieloma múltiple que es resistente a la lenalidomida, en donde la combinación supera la resistencia a la lenalidomida de los pacientes y trata eficazmente los pacientes de mieloma múltiple, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab, y en donde la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg, el anticuerpo anti-CS1 se administra en una dosis de 10 mg/kg, y la dexametasona se administra por vía oral en una dosis de 28 mg a 40 mg, o vía IV en una dosis de 8 mg.

La presente divulgación proporciona un método para tratar un paciente con mieloma múltiple que es resistente a lenalidomida que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación en donde cada componente de combinación se administra por separado, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación supera la resistencia a la lenalidomida de los pacientes y trata eficazmente los pacientes de mieloma múltiple, en donde el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab, y en donde la pomalidomida se administra en una dosis de aproximadamente 4 mg al día durante 21 días, el anticuerpo anti-CS1 se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg/kg una vez cada tres semanas, y dexametasona se administra por vía oral en una dosis de aproximadamente 28 mg hasta 40 mg al día durante 21 días, o vía IV en una dosis de aproximadamente 8 mg a la semana.

La presente divulgación proporciona un método para tratar un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación en donde cada componente de la combinación se administra por separado, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de anticuerpo anti-CS1; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación trata efectivamente los pacientes de mieloma múltiple, en donde el agente inmunomodulador se administra en una dosis de aproximadamente 4 mg, el anticuerpo anti-CS1 se administra a una dosificación de aproximadamente 10 mg/kg (opcionalmente en 20 mg/kg), y la dexametasona se administra por vía oral en una dosis de aproximadamente 28 mg a 40 mg, o vía IV en una dosis de aproximadamente 8 mg.

La presente divulgación proporciona un método para tratar un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen terapéutico de combinación en el que cada componente de dicha combinación se administra por separado, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de anticuerpo anti-CS1; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en la que dicha combinación trata eficazmente a dichos pacientes con mieloma múltiple, en la que dicho agente inmunomodulador se administra en una dosis de aproximadamente 4 mg, dicho anticuerpo anti-CS1 se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg/kg (opcionalmente a 20 mg/kg), y la dexametasona se administra por vía oral a una dosis de aproximadamente 28 mg a 40 mg, o por vía intravenosa a una dosis de aproximadamente 8 mg, en la que dicho agente inmunomodulador se administra a una dosis de aproximadamente 4 mg al día durante 21 días, dicho anticuerpo anti-CS1 se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg/kg una vez cada tres semanas, y la dexametasona se administra por vía oral a una dosis de aproximadamente 28 mg a 40 mg al día durante 21 días, o vía IV a una dosis de aproximadamente 8 mg semanales en un ciclo de dosificación global de 28 días y, opcionalmente, en la que dicho anticuerpo anti-CS1 se administra a una dosis de aproximadamente 20 mg/kg en ciclos de dosificación posteriores distintos del primer ciclo.

La presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que comprende la administración de un régimen de terapia de combinación, en donde cada componente de la combinación se administra por separado, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de anticuerpo anti-CS1; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación trata eficazmente los pacientes de mieloma múltiple, en donde el agente inmunomodulador se administra en una dosis de aproximadamente 4 mg, el anticuerpo anti-CS1 es administrado en una dosificación de aproximadamente 10 mg/kg (opcionalmente en 20 mg/kg), y la dexametasona se administra por vía oral en una dosis de aproximadamente 28 mg hasta 40 mg, o vía IV en una dosis de aproximadamente 8 mg, en donde el agente inmunomodulador se administra en una dosis de aproximadamente 4 mg al día durante 21 días, el anticuerpo anti-CS1 se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg/kg una vez cada tres semanas, y la dexametasona se administra por vía oral en una dosis de aproximadamente 28 mg hasta 40 mg al día durante 21 días, o vía IV en una dosis de aproximadamente 8 mg a la semana en un ciclo de dosificación de 28 días general, y opcionalmente en donde el anticuerpo anti-CS1 se administra en una dosis de aproximadamente 20 mg/kg comenzando con 3 ciclos de dosificación y continuando en esa dosis en ciclos de dosificación subsecuentes.

La presente divulgación proporciona un método para tratar un paciente con mieloma múltiple que comprende laDadministración de un régimen terapéutico de combinación en donde cada componente de la combinación se administra por separado, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de anticuerpo anti-CS1; y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, en donde la combinación trata con eficacia los pacientes de mieloma múltiple, en donde el agente inmunomodulador se administra en una dosis de aproximadamente 4 mg, el anticuerpo anti-CS1 se administra en una dosificación de aproximadamente 10 mg/kg (opcionalmente en 20 mg/kg), y la dexametasona se administra por vía oral en una dosis de aproximadamente 28 mg hasta 40 mg, o vía IV en una dosis de aproximadamente 8 mg, en donde el agente inmunomodulador se administra en una dosis de aproximadamente 4 mg al día durante 21 días, el anticuerpo anti-CS1 se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg/kg una vez cada tres semanas, y la dexametasona se administra por vía oral en una dosis de aproximadamente 28 mg hasta 40 mg al día durante 21 días, o vía IV en una dosis de aproximadamente 8 mg a la semana en un ciclo total 28 días de dosificación para los ciclos 1 y 2, y, opcionalmente, en donde el anticuerpo anti-CS1 se administra en una dosis de aproximadamente 20 mg/kg comenzando con 3 ciclos de dosificación y continuando en esa dosis en ciclos de dosificación subsecuentes.

Breve Descripción de las Figuras

Figura 1. Actividad antitumoral del tratamiento de pomalidomida en xenoinjerto de mieloma múltiple OPM2. La pomalidomida se administró en cualquiera de 0,5 mg/kg, 5 mg/kg, o 50 mg/kg. Los ratones con tumores de xenoinjerto OPM2 establecidos fueron asignados al azar en grupos (8 ratones/grupo). El grupo uno se dejó sin tratar (control, círculos), el grupo dos fue tratado con pomalidomida (50 mg/kg, triángulos), el grupo tres tratado con pomalidomida (5 mg/kg, cuadrados), el grupo cuatro tratado con pomalidomida (0,5 mg/kg, diamantes). Todos los conjuntos de tratamiento fueron dosificados diariamente durante 5 días comenzando por vía oral en d14 y luego otra vez durante 5 días en d21. Los datos se presentan como promedios /- desviación estándar. A partir de este experimento, la dosis subóptima 5 mg/kg fue elegida como la dosis a utilizar en los estudios de combinación con elotuzumab y/o dexametasona.

Figuras 2A-2B. Estudio # 1 (OPM2-15), la actividad antitumoral de la eficacia de Elotuzumab en combinación con Pomalidomida y dexametasona en xenoinjerto de mieloma múltiple OPM2. Los ratones con tumores de xenoinjerto OPM2 establecidos fueron asignados al azar en 2 grupos con 8 ratones por grupo y se les administró uno de los siguientes conjuntos de regímenes: (Fig. 2A) el grupo de control se dejó sin tratar (círculos rellenos), elotuzumab (0,5 mg/kg, dos veces por semana IP para 7 dosis comenzando el d16, círculos abiertos), dexametasona (5 mg/kg, IP al día para 7 dosis comenzando el d16, triángulos abiertos), elotuzumab más la combinación de dexametasona (triángulos rellenos), pomalidomida (5 mg/kg, diariamente durante 5 días por vía oral comenzando el d16 y luego otra vez durante 5 días el d23), más la combinación de dexametasona (guiones); o (Fig. 2B) el grupo de control se dejó sin tratar (círculos rellenos), elotuzumab (0,5 mg/kg, dos veces por semana IP para 7 dosis comenzando el d16, círculos abiertos), pomalidomida (5 mg/kg, diariamente durante 5 días por vía oral comenzando el d16 y luego otra vez durante 5 días el d23, cuadrados abiertos), elotuzumab (0,5 mg/kg, dos veces por semana IP para 10 dosis comenzando el d16) más la combinación de pomalidomida (cuadrados rellenos), elotuzumab (10 dosis) más pomalidomida más la combinación de dexametasona (x's). Los datos se presentan como promedios /- la desviación estándar. Como se muestra, la combinación triple de elotuzumab, pomalidomida, y dexametasona resultó en una inhibición sinérgica del crecimiento tumoral en el modelo de tumor OPM-2 en comparación con cualquier agente solo.

Figuras 3A-3H. Estudio #1 (OPM2-15), Actividad antitumoral de Elotuzumab, pomalidomida y dexametasona como agente único y tratamiento de combinación en modelo de tumor de xenoinjerto de mieloma múltiple OPM2. Los ratones con tumores de xenoinjerto OPM2 establecidos fueron asignados al azar en grupos con 8 ratones por grupo y se les administró uno de los siguientes regímenes: (Fig. 3A): no tratado (control); (Fig. 3B): elotuzumab; (Fig. 3C): pomalidomida; (Fig. 3D): dexametasona; (Fig. 3E): elotuzumab más pomalidomida; (Fig. 3F): elotuzumab más dexametasona; (Fig. 3G): pomalidomida más dexametasona; o (Fig. 3H): elotuzumab más pomalidomida más dexametasona. Los datos representan el peso del tumor medido en los animales individuales. La vía y el régimen de dosificación se describen en las Figuras 2A y 2B y en el Ejemplo 1. Como se muestra, el crecimiento tumoral se inhibió significativamente solamente en los ratones que se les administró la combinación triple de elotuzumab, pomalidomida, y dexametasona.

Figuras 4A-4B. Estudio # 2 (OPM2-16), actividad antitumoral, Eficacia de elotuzumab en combinación con pomalidomida y dexametasona en xenoinjerto de mieloma múltiple OPM2. Los ratones con tumores de xenoinjerto OPM2 establecidos fueron asignados al azar en 2 grupos con 8 ratones por grupo y se les administró uno de los siguientes conjuntos de regímenes: (Fig. 4A) el grupo de control se dejó sin tratar (círculos rellenos), elotuzumab (0.5 mg/kg, dos veces por semana IP para 6 dosis comenzando el d12, círculos abiertos), dexametasona (5 mg/kg, IP para 7 dosis comenzando el d12, triángulos abiertos), elotuzumab (0,5 mg/kg, dos veces por semana IP para 8 dosis comenzando el d12), más la combinación de dexametasona (triángulos rellenos), pomalidomida (5 mg/kg, diariamente durante 5 días por vía oral comenzando el d12 y luego otra vez durante 5 días el d19) más la combinación de dexametasona (guiones); o (Fig. 4B) El grupo de control se dejó sin tratar (círculos llenos), elotuzumab (0,5 mg/kg, dos veces por semana IP para 6 dosis comenzando en d12, círculos abiertos), pomalidomida (5 mg/kg, diariamente durante 5 días por vía oral comenzando el d12 y luego otra vez durante 5 días el d19, cuadrados abiertos), elotuzumab (0,5 mg/kg, dos veces a la semana IP para 8 dosis comenzando en d12) más la combinación de pomalidomida (cuadrados rellenos), elotuzumab (0,5 mg/kg, dos veces a la semana IP para 8 dosis comenzando el d12) más pomalidomida más la combinación de dexametasona (x's). Los datos se presentan como promedios /- desviación estándar. Como se muestra, la combinación triple de elotuzumab, pomalidomida, y dexametasona resultó en la inhibición sinérgica del crecimiento tumoral en el modelo de tumor OPM-2 en comparación con cualquier agente solo.

Figuras 5A-5H. Estudio # 2 (OPM2-16), la actividad anti tumoral de Elotuzumab, pomalidomida y dexametasona como agente único y tratamiento de combinación en modelo de tumor de xenoinjerto de mieloma múltiple OPM2. Los ratones con tumores de xenoinjerto OPM2 establecidos fueron asignados al azar en grupos con 8 ratones por grupo y se les administró uno de los siguientes regímenes: (Fig. 5A): no tratado (control); (Fig. 5B): elotuzumab; (Fig. 5C): pomalidomida; (Fig. 5D): dexametasona; (Fig. 5E): elotuzumab más pomalidomida; (Fig. 5F): elotuzumab más dexametasona; (Fig. 5G): pomalidomida más dexametasona; o (Fig. 5H): elotuzumab más pomalidomida más dexametasona. Los datos representan el peso del tumor medido en animales individuales. La vía y el régimen de dosificación se describen en las Figuras 4A y 4B y el Ejemplo 1. Como se muestra, el crecimiento tumoral se inhibió significativamente solamente en los ratones que se les administró la combinación triple de elotuzumab, pomalidomida, y dexametasona.

Figura 6. Esquema para CA204125, un estudio aleatorizado de fase 2 abierto, que investiga la combinación de pomalidomida/dexametasona con o sin Elotuzumab en el mieloma múltiple en recaída y refractario.

Figura 7. Saturación de SLAMF7 objetivo en muestras de mieloma de médula ósea de sujetos tratados en un estudio de fase 2 de Elotuzumab y lenalidomida/dexametasona (HuLuc63)

Descripción Detallada de la Invención

La presente invención se basa en los datos de los estudios preclínicos llevados a cabo en ratones SCID hembra (6-8 semanas de edad) que fueron implantados SC (implantación subcutánea) con la línea celular de mieloma múltiple OPM-2, que fueron tratados con Elotuzumab IP (administración intraperitoneal) solo, tratados con pomalidomida sola, tratados con dexametasona sola, o tratados en combinación uno con otro. Los resultados demostraron por primera vez que la combinación de pomalidomida y elotuzumab demostró mejor eficacia que cualquiera de los agentes solos. Además, la combinación de pomalidomida y dexametasona también demostró mejor eficacia que cualquiera de los agentes solos. Sorprendentemente, sin embargo, la combinación triple de elotuzumab, pomalidomida, y dexametasona provocó regresiones tumorales completas en 8 de 16 los ratones tratados, y regresiones tumorales parciales en 5 de 16 ratones tratados. Es importante destacar que, no se observaron regresiones tumorales completas para cualquier otro tratamiento probado que demuestra la importancia de la combinación triple. Todos los tratamientos fueron bien tolerados, sin cambios significativos en el peso corporal o signos manifiestos de toxicidad clínica. Basándose en estos resultados, se seleccionó la combinación triple para la evaluación clínica.

Las enseñanzas de la presente divulgación se cree que son la primera asociación entre la administración de un agente anti-CS1 en combinación con pomalidomida con aumento, y en algunos casos sinérgicos, los resultados en términos de eficacia, seguridad y tolerabilidad.

Además, las enseñanzas de la presente divulgación se cree que son la primera asociación entre la administración de un agente anti-CS1 en combinación con pomalidomida y dexametasona, con resultados sinérgicos en términos de eficacia, seguridad y tolerabilidad.

La frase “un ciclo anti-CS1” o “ciclo de un agente anti-CS1” o “ciclos de una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1” se entiende que abarca uno o más ciclos de dosificación de un agente anti-CS1, o uno o más ciclos de dosificación de una combinación que comprende uno o más agentes anti-CS1.

Para los fines de la presente divulgación, “uno o más ciclos de un ciclo l de dosificación anti-CS1” y/o “uno o más ciclos de dosificación de un agente anti-CS1” y/o “uno o más ciclos de un ciclo de dosificación anti-CS1” y/o “uno o más ciclos de dosificación de un agente anti-C si” significa por lo menos 1, por lo menos 2, por lo menos 3, por lo menos 4, por lo menos 5, por lo menos 6, por lo menos 7, por lo menos 8, por lo menos 9, o por lo menos 10 ciclos de tratamiento primario con cualquiera de los agentes, seguido de uno o más ciclos de mantenimiento opcionales de cualquiera de los agentes. El ciclo de mantenimiento puede seguir un número similar de ciclos como se indica para la terapia primaria, o puede ser significativamente más largo o más corto en términos de número de ciclos, dependiendo de la enfermedad y/o la gravedad del paciente.

La frase “régimen de dosificación concurrente”, se refiere generalmente al tratamiento de un paciente con una o más terapias, ya sea en el mismo tiempo o dentro de un corto período seguido. Por ejemplo, un régimen de dosificación concurrente puede implicar el tratamiento de un paciente con elotuzumab y pomalidomida esencialmente al mismo tiempo, o puede implicar el tratamiento de un paciente con elotuzumab, pomalidomida, y dexametasona esencialmente al mismo tiempo.

La frase “régimen de dosificación secuencial”, se refiere generalmente al tratamiento de un paciente con por lo menos dos agentes en un orden específico, en donde un ciclo de un primer agente se administra después del ciclo de otro agente. Además, la frase “régimen de dosificación secuencial” también abarca la frase “régimen de dosificación gradual”, como se conoce tradicionalmente en las técnicas farmacéuticas. En un contexto, “régimen de dosificación secuencial” se refiere no solamente al orden en donde se administran los ciclos, sino también a todo el régimen de tratamiento para el paciente. Por ejemplo, “régimen de dosificación secuencial” puede incluir el régimen de dosificación completa para el paciente que incluye uno o más ciclos de un agente anti-CS1 seguido de uno o más ciclos de cualquiera pomalidomida o una combinación que comprende pomalidomida y uno o más agentes anti-CS1.

Para los fines de la presente divulgación, la administración concurrente de un agente anti-CS1 con pomalidomida, o la administración secuencial de un agente anti-CS1 seguido por pomalidomida, puede administrarse después de un período de tiempo suficiente después de que haya pasado un paciente antes de la terapia, que puede ser por lo menos aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 7 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 9 semanas, aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 11 semanas, aproximadamente 12 semanas, o más semanas después de que los pacientes hayan terminado el tratamiento previo y/o después de que el médico haya determinado que el tratamiento anterior ha fallado.

La frase “beneficio clínico” o “beneficio” se refiere a una afección en donde un paciente logra una respuesta completa; respuesta parcial; enfermedad estable; o como se describe de otra forma en este documento.

En otro aspecto de la presente divulgación, la administración concurrente de un agente anti-CS1 con pomalidomida, o la administración secuencial de un agente anti-CS1 seguido por pomalidomida, se puede administraren combinación adicional con uno o más agentes inmunomoduladores, moduladores de la vía co-estimuladoras.

La frase “agente inmunomodulador” generalmente se refiere a un agente que aumenta o disminuye la función del sistema inmune, y/o como se define en otra parte de este documento, e incluye moduladores de vía coestimuladores, Ipilimumab; ORENCIA®; belatacept; antagonistas de CD28, antagonistas de CD80, antagonistas de CD86, antagonistas de PD1, antagonistas de PD1, antagonistas de CTLA-4, y antagonistas de KIR, entre otros descritos en este documento. Además, IMiDs generalmente también son referidos como agentes inmunomoduladores e incluye, pero no se limita a talidomida (Thalomid®), lenalidomida (REVLIMID®), y pomalidomida (POMALYST®).

La frase “agente anti-CS1” generalmente se refiere a un agente que se une a CS1, puede modular y/o inhibir la actividad de CS1, puede activar las células NK, y puede ser un anticuerpo anti-CS1, incluyendo Elotuzumab.

La frase “agente anti-PD1” generalmente se refiere a un agente que se une a PD1, puede modular y/o inhibir la actividad de PD1, puede inhibir uno de sus ligandos (PDL1, PDL2, etc.) para unirse al receptor de PD1, y puede ser un anticuerpo anti-PD1, incluyendo nivolumab y pembrolizumab.

En otra modalidad de la presente divulgación, la combinación entre un agente anti-CS1, un IMiD y dexametasona, puede comprender además un agente anti-PD1. En modalidades específicas, la presente divulgación abarca las siguientes combinaciones: un agente anti-CS1 pomalidomida dexametasona un agente anti-PD1; un agente anti-CS1 pomalidomida dosis bajas de dexametasona un agente anti-PDI; un agente anti-CS1 pomalidomida dosis altas de dexametasona un agente anti-PD1; a un agente anti-CS1 pomalidomida tabletas de dexametasona un agente anti-PD1; en donde el agente anti-PD1 es un agente anti-PD1 descrito en este documento, incluyendo nivolumab o pembrolizumab.

La frase “modulador de vías coestimuladoras”, generalmente se refiere a un agente que funciona mediante el aumento o la disminución de la función del sistema inmune mediante la modulación de la vía coestimuladora. En un aspecto de la presente divulgación, un modulador de vías coestimuladoras es un activador inmunoestimulante o de células T, y también puede abarcar cualquier agente que es capaz de interrumpir la capacidad del antígeno CD28 para unirse a su ligando afín, para inhibir la capacidad de CTLA-4 para unirse a su ligando afín, para aumentar las respuestas de células T a través de la vía coestimuladora, para interrumpir la capacidad de B7 para unirse a CD28 y/o CTLA-4, para interrumpir la capacidad de B7 para activar la vía coestimuladoras, para interrumpir la capacidad de CD80 para unirse a CD28 y/o CTLA-4, para interrumpir la capacidad de CD80 para activar la vía coestimuladora, para interrumpir la capacidad de CD86 para unirse a CD28 y/o CTLA-4, para interrumpir la capacidad de CD86 para activar la vía coestimuladora, y para interrumpir la vía coestimuladora, en general de ser activada. Esto incluye necesariamente los inhibidores de moléculas pequeñas de CD28, CD80, CD86, CTLA-4, entre otros miembros de la vía coestimuladora; anticuerpos dirigidos a CD28, CD80, CD86, CTLA-4, entre otros miembros de la vía coestimuladora; moléculas antisentido dirigidas contra CD28, CD80, CD86, CTLA-4, entre otros miembros de la vía coestimuladora; adnectinas dirigidas contra CD28, CD80, CD86, CTLA-4, entre otros miembros de la vía coestimuladora, inhibidores de ARNi (ambas cadena sencilla y doble) de CD28, CD80, CD86, CTLA-4, entre otros miembros de la vía coestimuladora, entre otros antagonistas anti-CTLA-4.

Agentes antagonistas anti-CTLA-4 para uso en los métodos de la divulgación, incluyen, sin limitación, anticuerpos anti CTLA-4, anticuerpos anti-CTLA-4 humanos, anticuerpos anti-CTLA-4 de ratón, anticuerpos anti-CTLA-4 de mamífero, anticuerpos anti-CTLA-4 humanizados, anticuerpos anti-CTLA-4 monoclonales, anticuerpos anti-CTLA-4 policlonales, anticuerpos anti-CTLA-4 quiméricos, MDX-010 (Ipilimumab), tremelimumab, anticuerpos anti-CD28, adnectinas anti-CTLA-4, anticuerpos de dominio anti-CTLA-4, fragmentos anti-CTLA-4 de cadena sencilla, fragmentos anti-CTLA-4 de cadena pesada, fragmentos anti-CTLA-4 de cadena ligera, moduladores de la vía coestimuladora, los anticuerpos descritos en la publicación PCT No. WO 2001/014424, los anticuerpos descritos en la publicación PCT No. WO 2004/035607, los anticuerpos descritos en la publicación Estadounidense No. 2005/0201994, y los anticuerpos descritos en la Patente Europea Concedida No. Ep 1212422 B1. Anticuerpos de CTLA-4 adicionales se describen en la Patente Estadounidense No. 5.811.097, 5.855.887, 6.051.227, y 6.984.720; en las Publicaciones PCT Nos. WO 01/14424 y WO 00/37504; y en las Publicaciones Estadounidenses Nos. 2002/0039581 y 2002/086014. Otros anticuerpos anti-CTLA-4 que se pueden utilizar en un método de la presente divulgación incluyen, por ejemplo, los descritos en: publicación pCT No. WO 98/42752; las patentes Estadounidenses Nos 6.682.736 y 6.207.156; Hurwitz et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95 (17): 10067-10071 (1998); Camacho et al, J. Clin. Oncology, 22 (145):Resumen No. 2505 (2004) (anticuerpo CP-675206); Mokyr et al., Cancer Res, 58:5301 a 5304 (1998), y en la Patente Estadounidense No. 5.977.318, 6.682.736, 7.109.003, y 7.132.281. Cada una de estas referencias describe anticuerpos CTLA-4. Un anticuerpo CTLA-4 clínico preferido es un anticuerpo monoclonal humano 10D1 (también referido como MDX-010 e Ipilimumab y disponible de Medarex, Inc., Bloomsburry, NJ), descrito en la Publicación PCT No. WO 01/14424.

Como se conoce en la técnica, Elotuzumab se refiere a un anticuerpo anti-CS1, y es un anticuerpo anti-CS1 monoclonal anticuerpo humanizado que mejora la citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo mediado por células asesinas naturales de CS1 que expresan las células de mieloma. Elotuzumab también puede ser referido como BMS-901608, o por su registro c As No. 915296-00-3, y se describe como anticuerpo HuLuc63 en la Publicación PCT NO. WO 2004/100898. Específicamente, Elotuzumab describe un anticuerpo monoclonal humanizado o porción de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a CS-1, que comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que tiene una región variable de cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 1, y que comprende una región de cadena pesada que comprende la SEQ ID NO:2, o fragmentos de unión de antígeno y variantes de los mismos. Elotuzumab también puede ser descrito como un anticuerpo que comprende una CDR1 de cadena pesada que tiene los aminoácidos 31-35 de la SEQ ID NO: 2: una CDR2 de cadena pesada que tiene los aminoácidos 50-66 de la SEQ ID NO: 2; y una CDR3 de cadena pesada que tiene los aminoácidos 99-108 de la SEQ ID NO: 2; además de una CDR1 de cadena ligera que tiene los aminoácidos 24-34 de la SEQ ID NO: l; una CDR2 de cadena ligera que tiene los aminoácidos 50-56 de la SEQ ID NO: 1; y una CDR3 de cadena ligera que tiene los aminoácidos 89-97 de la SEQ ID NO: 1. Las composiciones farmacéuticas de Elotuzumab incluyen todas composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden Elotuzumab y uno o más diluyentes, vehículos y/o excipientes. Elotuzumab se puede administrar por I.V. en una dosis de aproximadamente 1 mg/kg, 10 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, o entre aproximadamente 10 hasta aproximadamente 20 mg/kg. Elotuzumab también puede ser descrito como un anticuerpo que comprende una CDR1 de cadena pesada que tiene los aminoácidos 31 35 de la SEQ ID NO: 2: una CDR2 de cadena pesada que tiene los aminoácidos 50-66 de la SEQ ID NO: 2; y una CDR3 de cadena pesada que tiene los aminoácidos 99-108 de la SEQ ID NO: 2; además de una CDR1 de cadena ligera que tiene los aminoácidos 24-34 de la SEQ ID NO:1; una CDR2 de cadena ligera que tiene los aminoácidos 50 56 de la SEQ ID NO: 1; y una CDR3 de cadena ligera que tiene los aminoácidos 89-97 de la SEQ ID NO: l. Las composiciones farmacéuticas de Elotuzumab incluyen todas composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden Elotuzumab y uno o más diluyentes, vehículos y/o excipientes. Elotuzumab se puede administrar por I.V. en una dosis de aproximadamente 1 mg/kg, 10 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, o entre aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg/kg.

Región variable de cadena ligera para Elotuzumab:

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGIAVAWYQQKPGKVPKLLIYWASTR

HTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQYSSYPYTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 1)

Región variable de cadena pesada para Elotuzumab:

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSRYWMSWVRQAPGKGLEWIGEINPD SSTINYAPSLKDKFIISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPDGNYWYFDV WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 2)

Como se conoce en la técnica, la pomalidomida también es referida como (RS)-4-amino-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona y describe un compuesto que tiene la siguiente estructura (I):

El compuesto (I) tiene un Número de Registro CAS de 19171-19-8, tiene una fórmula empírica de C13H11N3O4; un peso molecular gramo de 273.24, tiene un átomo de carbono quiral que existe como una mezcla racémica de los enantiómeros R(+) y S(-), y se describe en la Patente Estadounidense No 5.635.517, publicada el 3 de junio de 1997. El uso del término “(RS)-4-amino-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona” abarca (a menos que se indique otra cosa) solvatos (incluyendo hidratos) y formas polimórficas del compuesto (I) o sus sales (tales como la sal de adición de ácido de (I) descrita en la Patente Estadounidense No 8.158.653, concedida 17 de abril de 2012). Las composiciones farmacéuticas de (RS)-4-amino-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona incluyen todas composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden (RS)-4-amino-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona y uno o más diluyentes, vehículos y/o excipientes, tales como aquellas composiciones descritas en las Patentes Estadounidenses Nos. 6.316.471, 6.476.052, 8.158.653, 8.198.26, 8.673.939, 8.735.428, y 8.828.427. Un ejemplo de una composición farmacéutica que comprende (RS)-4-amino-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona es POMALy St ® (Celgene Corporation). POMALYST® comprende (RS)-4-amino-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona como el ingrediente activo, también denominado como pomalidomida, y los siguientes ingredientes inactivos: manitol, almidón pregelatinizado y estearil fumarato de sodio. POMALYST® está disponible en cápsulas de 1 mg, 2 mg, 3 mg y 4 mg para administración oral. La cubierta de la cápsula de 1 mg contiene gelatina, dióxido de titanio, FD& C azul 2, óxido de hierro amarillo, tinta blanca y tinta negra. La cubierta de la cápsula de 2 mg contiene gelatina, dióxido de titanio, FD&C azul 2, óxido de hierro amarillo, FD&C rojo 3 y tinta blanca. La cubierta de la cápsula de 3 mg contiene gelatina, dióxido de titanio, FD&C azul 2, óxido de hierro amarillo y tinta blanca. La cubierta de la cápsula de 4 mg contiene gelatina, dióxido de titanio, FD&C azul 2, FD&C azul 1 y tinta blanca.

Como se señaló en otra parte en el presente documento, la administración de un agente anti-CS1 y/o pomalidomida, se puede administrar ya sea solo o en combinación con un antígeno peptídico (por ejemplo, gp100). Un ejemplo no limitante de un antígeno peptídico sería que comprende un péptido gp100, o alternativamente consisten de, la secuencia seleccionada del grupo que consiste de: IMDQVPFs V (SEQ ID NO: 3), y YLEPGPVTV (SEQ ID NO: 4). El péptido se puede administrar por vía oral o, preferiblemente, en 1 mg emulsionado en adyuvante de Freund incompleto (IFA) inyectado s.c. en una extremidad, y 1 mg de o bien el mismo o un péptido diferente emulsionado en IFA se puede inyectar en otra extremidad.

Trastornos preferidos para los que la terapia de combinación de la presente divulgación pueden ser útiles en el tratamiento de pacientes incluye, pero no se limitan a: mieloma, mieloma múltiple, mieloma múltiple en recaída, mieloma múltiple refractario, mieloma múltiple latente, mieloma múltiple de alto riesgo, mieloma múltiple avanzado, mieloma múltiple que es resistente a lenalidomida, mieloma múltiple que ha progresado tras el tratamiento con lenalidomida, mieloma múltiple que es resistente a la talidomida, y mieloma múltiple que ha progresado después del tratamiento con talidomida.

Trastornos adicionales para los que la terapia de combinación de la presente divulgación pueden ser útiles en el tratamiento de pacientes incluyen, pero no se limitan a: mieloma múltiple, melanoma, melanoma primario, melanoma maligno etapa III o IV no resecable, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata; tumores sólidos, cáncer de páncreas, neoplasias prostáticas, cáncer de mama, neuroblastoma, cáncer de riñón, cáncer de ovario, sarcoma, cáncer de huesos, cáncer testicular, cánceres hematopoyéticos, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, y síndromes mielodisplásicos.

Otros trastornos para los que la terapia de combinación de la presente divulgación pueden ser útiles en el tratamiento incluyen, pero no se limitan a los siguientes: glioma, cáncer gastrointestinal, cáncer renal, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer de riñón, cáncer de tiroides, neuroblastoma, cáncer pancreático, glioblastoma multiforme, cáncer de cuello uterino, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, carcinoma de colon, y cáncer de cabeza y cuello, cáncer gástrico, tumor de células germinales, cáncer de hueso, tumores de hueso, histiocitoma fibroso maligno de hueso en adultos; histiocitoma fibroso maligno de hueso en niños, sarcoma, sarcoma pediátrico, linfoma natural de senos paranasales, neoplasias, neoplasma de células plasmáticas; síndromes mielodisplásicos; neuroblastoma; tumor testicular de células germinales, melanoma intraocular, síndromes mielodisplásicos; enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas, sarcoma sinovial, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph ALL), mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica crónica, mastocitosis y cualquier síntoma asociado con mastocitosis, y cualquier metástasis de los mismos. Además, los trastornos incluyen urticaria pigmentosa, mastocitosis tales como mastocitosis cutánea difusa, mastocitoma solitario en seres humanos, así como mastocitoma de perro y algunos subtipos raros como mastocitosis bullosa, eritrodérmica y teleangiectatica, mastocitosis con un trastorno hematológico asociado, tal como síndrome mieloproliferativo o mielodisplásico, o leucemia aguda, trastorno mieloproliferativo asociado con mastocitosis, leucemia de mastocitos, además de otros tipos de cáncer. Otros tipos de cáncer también se incluyen dentro del alcance de trastornos que incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: carcinoma, incluyendo de vejiga, carcinoma urotelial, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, testículos, particularmente seminomas testiculares y piel; incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores del estroma gastrointestinal ( “GIST”); tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkins, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, neuroblastoma y glioma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, y schwannomas; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, y osteosarcoma; y otros tumores, incluyendo melanoma, xenoderma pigmentosum, queratoactantoma, seminoma, cáncer folicular de tiroides, teratocarcinoma, tumores no seminomatosos de células germinales refractarios a quimioterapia, y el sarcoma Kaposi, y cualquier metástasis de los mismos.

Los términos “tratar”, “tratamiento” y “terapia” tal como se usan en el presente documento se refieren a terapia curativa, terapia profiláctica, terapia preventiva, mitigación de la terapia de la enfermedad.

La frase “régimen de dosificación más agresivo” o “régimen de aumento de la frecuencia de dosificación”, como se usa aquí se refiere a un régimen de dosificación que supera necesariamente el régimen de dosificación basal y/o prescrito de ya sea el brazo del agente anti-CS1 régimen de dosificación, ya sea debido a un aumento de la frecuencia de la dosificación (una vez por semana, aproximadamente dos veces por semana, aproximadamente una vez al día, aproximadamente veces al día, etc.), dosis incrementada o escalada (en el caso del anticuerpo anti-CS1: aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23, aproximadamente 24, aproximadamente 25, aproximadamente 26, aproximadamente 27, aproximadamente 28, aproximadamente 29, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40 mg/kg, o cambiando la vía de administración que puede resultar en un mayor nivel, bio-disponible del agente anti-CS1 y/o pomalidomida.

Como se usa en esta especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una”, y “el” incluyen referentes plurales a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a “un péptido” incluye una combinación de dos o más péptidos, y similares.

“Aproximadamente”, como se usa en el presente documento cuando se refiere a un valor medible tal como una cantidad, una duración temporal, y similares, se entiende que abarca variaciones de ± 20 % o ± 10 %, preferiblemente ± 5 %, o ± 1 %, o tan poco como ± 0.1 % del valor especificado, ya que tales variaciones son apropiadas para llevar a cabo los métodos descritos, a menos que se especifique lo contrario en el presente documento.

Como se usan en el presente documento, los términos CS1, SLAMF7, Miembros de la Familia SLAM 7, subconjunto CD2, CRACC, células citotóxicas que activan el receptor similares a CD2, proteínas 19A24, 19A, células citotóxicas que activan el receptor similares a CD2, CD319, Novel LY9 (antígeno de linfocitos 9) como proteína, proteínas de membrana FOAP12, antígeno CD319, proteína 19A, APEX-1, FOAP12, y Novel Ly93 se usan indistintamente, e incluyen variantes, isoformas, homólogos de especies de CS1 humano, y análogos que tienen por lo menos un epítopo común con CS1.

CS1 es una glicoproteína de superficie celular que se expresa altamente en células de mieloma múltiple. CS1 se caracteriza por dos dominios similares a (Ig) de inmunoglobulinas extracelulares y un dominio de señalización intracelular con motivos de cambio basados en tirosina del receptor inmunune (Tai, Y.-T. et al, Blood, 113 (18): 4309 4318 (Abril 30, 2009); Bhat, R. et al, J. Leukoc. Biol, 79:417-424 (2006); Fischer, A. et al, Curr Opin Immunol, 19: 348 353 (2007); Boles, K.S. et al., Immunogenetics, 52:302-307 (2001); Lee, J.K. et al, J. Immunol., 179: 4672-4678 (2007); y Veillette, A., Immunol. Rev., 214:22-34 (2006)). CS1 se expresa en altos niveles en células plasmáticas normales y malignas, pero no en los órganos normales, tumores sólidos, o Células madre CD34+. Solo un pequeño subconjunto de linfocitos en reposo, incluyendo las células NK y un subconjunto de células T CD8+, expresan niveles detectables pero bajos de Cs 1 (Su, E D. et al, Clin Cancer Res., 14:2775-2784 (2008) y Murphy, J.J. et al, Biochem J., 361:431-436 (2002)).

CS1 fue aislado y clonado por Boles et al. (Immunogenetics, 52(3-4):302-307 (2001)). La secuencia de CS1 completa se puede encontrar en GENBANK® No. acesso NM_021181.3 y es como sigue:

MAGSPTCLTLIYILWQLTGSAASGPVKELVGSVGGAVTFPLKSKVKQVDSIVWTFNTTPLVTIQPEGGTIIVTQNRN

RERVDFPDGGYSLKLSKLKKNDSGIYYVGIYSSSLQQPSTQEYVLHVYEHLSKPKVTMGLQSNKNGTCVTNLTCC MEHGEEDVIYTWKALGQAANESHNGSILPISWRWGESDMTFICVARNPVSRNFSSPILARKLCEGAADDPDSSMV

LLCLLLVPLLLSLFVLGLFLWFLKRERQEEYIEEKKRVDICRETPNICPHSGENTEYDTIPHTNRTILKEDPANTVYS

WEIPKKMENPHSLLTMPDTPRLFAYENV (SEQ ID NO: 5).

Regímenes de dosificación terapéuticas específicos para cualquier paciente dado pueden establecerse en base a la enfermedad específica para la que se ha diagnosticado el paciente, o junto con la etapa de la enfermedad del paciente. Por ejemplo, si un paciente es diagnosticado con un cáncer menos agresivo, o un cáncer que está en sus primeras etapas, el paciente puede tener una mayor probabilidad de lograr un beneficio clínico y/o la respuesta relacionada inmune a una administración simultánea de una agente anti-CS1 seguido por pomalidomida y/o una administración secuencial de un agente anti-CS1 seguido de pomalidomida. Por otra parte, si un paciente es diagnosticado con un cáncer más agresivo, o un cáncer que está en sus últimas etapas, el paciente puede tener una menor probabilidad de lograr un beneficio clínico y/o la respuesta inmune relacionados con a la administración simultánea y/o secuencial, y por lo tanto puede sugerir que cualquier dosis más alta del agente anti-CS1 y/o la terapia pomalidomida debe ser administrada o regímenes de dosificación más agresivos o ya sea agente o terapia decombinación pueden estar garantizados. En un aspecto, un aumento del nivel de dosificación de un anticuerpo anti-CS1, como Elotuzumab, sería aproximadamente 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o 95 % más que la dosis del agente anti-CS1 típica para una indicación particular o individual (por ejemplo, aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg), o aproximadamente 1,5x, 2x, 2,5x, 3x, 3,5 x, 4x, 4,5x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x o 10x más agente anti-CS1 que la dosis típica para una indicación particular o individual. En otro aspecto, un aumento del nivel de dosificación de pomalidomida sería de aproximadamente 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o 95 % más que la dosis de pomalidomida típica para una indicación particular o individual (por ejemplo, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg), o aproximadamente 1,5x , 2x, 2,5x, 3x, 3,5x, 4x, 4,5x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, o 10x más pomalidomida que la dosis típica para una indicación particular o especifica.

En otro aspecto, la combinación sinérgica puede permitir el uso de una dosis más baja de cualquiera de pomalidomida y/o un anticuerpo anti-CS1, con relación a las dosis típicas prescritas. Por ejemplo, una disminución del nivel de dosificación de un anticuerpo anti-CS1, tal como Elotuzumab, sería de aproximadamente 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o 95 % menos que la dosis típica de agente anti-CS1 para una indicación particular o individual (por ejemplo, aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, o aproximadamente 10 mg/kg), o aproximadamente 1,5x , 2x, 2,5x, 3x, 3,5x, 4x, 4,5x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, o 10x menos agente anti-CS1 que la dosis típica para una indicación particular o individual. En otro aspecto, una disminución del nivel de dosificación de pomalidomida sería de aproximadamente 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %,o 95 % menos que la dosis de pomalidomida típica para una indicación particular o individual (por ejemplo, aproximadamente 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg, aproximadamente 2 mg, o aproximadamente 3 mg), o aproximadamente 1,5x, 2x, 2,5 x, 3x, 3,5x, 4x, 4,5x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, o 10x menos pomalidomida que la dosis típica para una indicación particular o individual.

Alternativamente, en el caso de que un paciente no logre una respuesta favorable para la combinación de un anticuerpo anti-CS1 (por ejemplo, Elotuzumab) y pomalidomida, y opcionalmente incluyendo dexametasona, la presente divulgación abarca la adición de un inhibidor de proteosoma tal como bortezomib u otro inhibidor de proteosoma, tal como Carfilzomib, Ixazomib u Oprozomib. Si es bortezomib, la dosis recomendada es de 1,3 mg/m2 administrada como bolos IV de 3 a 5 segundos.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente anti-CS1 y/o pomalidomida, se puede administrar por vía oral si se trata de un pequeño modulador de molécula, por ejemplo, o preferiblemente inyectado en el paciente, por ejemplo, si es un agente biológico. La dosificación real empleada puede variarse dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de la afección a tratar. Determinación de la dosis de partida apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica, aunque la asignación de un régimen de tratamiento se beneficiará de tener en cuenta la indicación y de la etapa de la enfermedad. No obstante, se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular pueden variarse y dependerán de varios factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y longitud de acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente, el modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y gravedad de la afección particular. Los pacientes preferidos para el tratamiento incluyen animales, más preferiblemente especies de mamíferos tales como seres humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos y similares, pacientes con cáncer.

Como se usa en el presente documento, los términos “ inducción” y “fase de inducción” se usan de forma intercambiable y se refieren a la primera fase del tratamiento en el ensayo clínico. Por ejemplo, durante la inducción, los sujetos pueden recibir dosis intravenosas de un pomalidomida en combinación con un anticuerpo anti-CS1.

Como se usan en el presente documento, los términos “mantenimiento” y “fase de mantenimiento” se usan de forma intercambiable y se refieren a la segunda fase del tratamiento en el ensayo clínico. Por ejemplo, durante el mantenimiento, los sujetos pueden recibir un CD137 agonístico en combinación con un anticuerpo anti-CS1. En ciertas modalidades, el tratamiento se continúa mientras se observa el beneficio clínico o hasta que se produce toxicidad inmanejable o progresión de la enfermedad.

Como se usa en el presente documento, los términos “dosis fija”, “dosis plana” y “dosis plana-fija” se usan de forma intercambiable y se refieren en una dosis que se administra a un paciente sin tener en cuenta el peso o el área de superficie corporal (BSA) del paciente. La dosis fija o plana por lo tanto no se proporciona como una dosis mg/kg, sino más bien como una cantidad absoluta del agente (por ejemplo, pomalidomida y/o anticuerpo anti-CS1).

Como se usa en este documento, un “dosis con base en el área de superficie corporal (BSA)” se refiere en una dosis (por ejemplo, de pomalidomida y/o anticuerpo anti-CS1) que se ajusta a la superficie corporal (BSA) del paciente individual. Una dosis a base de BSA puede proporcionarse como mg/kg de peso corporal. Varios cálculos se han publicado para llegar a la BSA sin medición directa, el más ampliamente utilizado de los cuales es la fórmula de Du Bois (ver Du Bois, D. et al., Arch. Intern. Med., 17(6):863-871 (Jun. 1916); y Verbraecken, J. et al, Metabolism — Clinical and Experimental, 55(4):515-514 (Apr. 2006)). Otras fórmulas BSA a modo de ejemplo incluyen la fórmula de Mosteller (Mosteller, R.D., N. Engl. J. Med., 317: 1098 (1987)), la fórmula de Haycock (Haycock, G.B. et al, J. Pediatr., 93:62-66 (1978)), la fórmula de Gehan y George (Gehan, E.A. et al, Cancer Chemother. Rep., 54:225-235 (1970)), la fórmula Boyd (Current, J.D., The Internet Journal of Anesthesiology, 2(2) (1998); Y Boyd, E., University of Minnesota, The Institute of Child Welfare, Monograph Series, No. 10, Oxford University Press, London (1935)), la fórmula Fujimoto (Fujimoto, S. et al, Nippon Eiseigaku Zasshi, 5:443-450 (1968)), la fórmula Takahira (Fujimoto, S. et al, Nippon Eiseigaku Zasshi, 5:443-450 (1968)), y la fórmula Schlich (Schlich, E. et al, Erndhrungs Umschau, 57: 178-183 (2010)).

Los términos “combinación” y “combinaciones” tal como se utilizan aquí, se refieren a la combinación de un anticuerpo anti-CS1 con pomalidomida, la combinación de un anticuerpo anti-CS1 con pomalidomida y dexametasona, la administración concurrente de un agente anti-CS1 y pomalidomida opcionalmente con dexametasona; o para la administración secuencial de un agente anti-CS1 con pomalidomida opcionalmente con dexametasona; o a una combinación más compleja, que puede incluir, por ejemplo, la combinación de cualquiera de un agente anti-CS1 y/o pomalidomida con otro agente, tal como un agente inmunoterapéutico o modulador de vía coestimuladora, preferiblemente un agonista (es decir, inmunoestimulante), PROVENGE®, un agente estabilizante de tubulina (por ejemplo, pacitaxol, epotilona, taxano, etc.), Bevacizumab, IXEMPRA®, dacarbazina, Paraplatin®, docetaxel, una o más vacunas de péptidos, MDX-1379-vacuna de péptido de melanoma, una o más vacunas de péptido gp100, vacuna viruela aviar-PSA-TRICOM™, vacuna vaccinia-PSA-TRICOM™, antígeno MART-1, sargramostim, ticilimumab, terapia ablativa de andrógenos de combinación; la combinación con un modulador de vía coestimuladora; la combinación con un agente de estabilización de tubulina (por ejemplo, pacitaxol, epotilona, taxano, etc.); la combinación con IXEMPRA®, la combinación con dacarbazina, la combinación con IXEMPRA®, la combinación con dacarbazina, la combinación con IXEMPRA®, la combinación con dacarbazina, la combinación con PARAPLATIN®, la combinación de Ipilimumab con Docetaxel, la combinación con una o más vacunas de péptidos, la combinación de la vacuna de péptido contra melanoma MDX 1379, la combinación con una o más vacunas de péptido gp100, la combinación con la vacuna de viruela aviar-PSA-TRICOM™, la combinación con la vacuna de vaccinia-PSA-TRICOM™, la combinación con antígeno MART-1, la combinación con sargramostim, la combinación con ticilimumab, y/o la combinación con la terapia ablativa de andrógenos de combinación. Las combinaciones de la presente invención también pueden utilizarse junto con otras terapias bien conocidas que se seleccionan por su utilidad particular contra la condición que está siendo tratada. Tales combinaciones pueden proporcionar opciones terapéuticas para los pacientes que se presentan con indicaciones más agresivas.

En otra modalidad de la presente divulgación, la combinación entre pomalidomida y/o agente anti-CS1, y por lo menos otro agente puede comprender lo siguiente: agatolimod, belatacept, blinatumomab, ligando CD40, anticuerpo anti-B7-1, anticuerpo anti-B7-2, anticuerpo anti-B7-H4, AG4263, eritoran, anticuerpos monoclonales anti-CD137, anticuerpo anti-OX40, ISF-154, y SGN-70.

En otra modalidad de la presente divulgación, la combinación entre pomalidomida y/o agente anti-CS1, y por lo menos un otro agente puede comprender un agente quimioterapéutico.

Varios agentes quimioterapéuticos son conocidas en la técnica, algunos de los cuales se describen en este documento. Un tipo de agentes quimioterapéuticos es referido como un complejo de coordinación de metal. Se cree que este tipo de formas quimioterapéuticas predominantemente entrecruzamientos de las hebras de ADN en los núcleos de las células, evitando de este modo la replicación celular. Como resultado, el crecimiento del tumor se reprime inicialmente y, después se invierte. Otro tipo de agente quimioterapéutico es referido como un agente alquilante. Estos compuestos funcionan mediante la inserción de composiciones o moléculas extrañas en el ADN de células cancerosas de división. Como resultado de estos restos externos, las funciones normales de las células de cáncer se interrumpen y se evita la proliferación. Otro tipo de agente quimioterapéutico es un agente antineoplásico. Este tipo de agente evita, mata, o bloquea el crecimiento y la propagación de las células cancerosas. Todavía otros tipos de agentes contra el cáncer incluyen los inhibidores de aromatasa no esteroides, agentes alquilantes bifuncionales, etc.

En otra modalidad de la presente divulgación, el agente quimioterapéutico puede comprender agentes de estabilización de microtúbulos, tales como ixabepilona (IXEMPRA®) y paclitaxel (TAXOL®), los cuales comúnmente se utilizan para el tratamiento de muchos tipos de cáncer y representan una clase atractiva de agentes para combinarse con bloqueo de CTLA-4.

La frase “agente modulador de microtubulina” significa que se refiere a agentes que o bien estabilizan la microtubulina o desestabilizan la síntesis y/o polimerización de microtubulina.

Un agente modulador de microtubulina es el paclitaxel (comercializado como TAXOL®), el cual es conocido porque causa alteraciones y detención mitótica, y promueve el ensamblaje de microtúbulos en estructuras agregadas estables de calcio lo que resulta en la inhibición de la replicación celular.

Las epotilonas imitan los efectos biológicos del TAXOL®, (Bollag et al, Cáncer Res., 55:2325-2333 (1995), y en estudios de competencia actúan como inhibidores competitivos de la unión del TAXOL® a microtúbulos. Sin embargo, las epotilonas disfrutan una ventaja significativa sobre el TAXOL® en que las epotilonas exhiben una caída en la potencia mucho más baja en comparación con el TAXOL® contra una línea celular resistente a múltiples fármacos (Bollag et al. (1995)). Además, las epotilonas son exportadas considerablemente menos eficientemente de las células por la P-glicoproteína que es TAXOL® (Gerth et al. (1996)). Los ejemplos adicionales de epotilonas se proporcionan en la solicitud de PCT No. PCT US/2009/030291, presentada el 7 de enero de 2009.

La ixabepilona es un análogo de lactama semi-sintética de la patupilona que se une a la tubulina y promueve la polimerización de tubulina y la estabilización de microtúbulos, con ello deteniendo las células en la fase G2/M del ciclo celular y que induce la apoptosis de células tumorales.

Los ejemplos adicionales de agentes que modulan microtúbulos útiles en combinación con inmunoterapia incluyen, pero no se limitan a, alocolchicina (Ns C 406042), Halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (por ejemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (Ns C 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (t Ax Ol®, NSC 125973), derivados de TAXOL® (por ejemplo, derivados (por ejemplo, NSC 608832), tiocolquicina NSC 361792), cisteína de tritilo (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilonas naturales y sintéticas que incluyen, pero no se limitan a la epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepotilona a, desoxiepotilona B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17 oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (descrita en la Patente Estadounidense No. 6.262.094, emitida el 17 de julio de 2001), [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4-17-dioxabiciclo[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona (descrita en la Serie de Solicitud de Patente Estadounidense No. 09/506.481 presentada el 17 de febrero de 2000 y los Ejemplos 7 y 8 en este documento), y los derivados del mismo; y otros agentes que alteran los microtúbulos. Los agentes antineoplásicos adicionales incluyen, la discodermolida (ver Service, Science, 274: 2009 (1996)) estramustina, nocodazol, m AP4, y similares. Ejemplos de tales agentes también se describen en la literatura científica y de patentes, ver, por ejemplo, Bulinski, J. Cell Sci, 110:3055-3064 (1997); Panda, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:10560-10564 (1997); Muhlradt, Cáncer Res., 57:3344-3346 (1997); Nicolaou, Nature, 387:268-272 (1997); Vasquez, Mol. Biol. Cell, 8:973-985 (1997); y Panda, J. Biol. Chem., 271:29807-29812 (1996).

A continuación se exponen las combinaciones terapéuticas preferidas y dosificaciones a modo de ejemplo para su uso en los métodos de la presente divulgación.

(continuación)

Aunque esta tabla proporciona intervalos de dosificación a modo de ejemplo de la anti-CS1, pomalidomida, y dexametasona, cuando se formulan las composiciones farmacéuticas de la divulgación, el médico puede utilizar las dosificaciones preferidas conforme sean garantizadas por la condición del paciente que es tratado. Por ejemplo, el elotuzumab preferiblemente se puede administrar en aproximadamente 10 mg/kg cada 3 semanas. La pomalidomida preferiblemente se puede administrar en aproximadamente 1 mg, 2 mg, 3 mg, o 4 mg, cada tres semanas. La dexametasona se puede administrar en 28 mg o 40 mg oralmente, u 8 mg vía IV.

El anticuerpo anti-CS1 se puede administrar preferiblemente en aproximadamente 0,1-20 mg/kg, o la dosis máxima tolerada. En una modalidad de la divulgación, se administra una dosis del anticuerpo anti-CS1 aproximadamente cada tres semanas. Alternativamente, el anticuerpo anti-CS1 se puede administrar por un régimen de dosificación creciente que incluye administrar una primera dosis de anticuerpo anti-CS1 en aproximadamente 1 mg/kg, una segunda dosis de anticuerpo anti-CS1 en aproximadamente 3 mg/kg, y una tercera dosis de anti-CS1 de anticuerpo en aproximadamente 10 mg/kg.

En otra modalidad específica, el régimen de dosificación creciente incluye administrar una primera dosis de anticuerpo anti-CS1 en aproximadamente 3 mg/kg y una segunda dosis de anticuerpo anti-CS1 en aproximadamente 10 mg/kg.

La pomalidomida preferiblemente se puede administrar en aproximadamente 1-4 mg, o la dosis máxima tolerada. En una modalidad de la divulgación, se administra diariamente una dosificación de pomalidomida. Alternativamente, la pomalidomida se puede administrar por un régimen de dosificación creciente que incluye administrar una primera dosis de pomalidomida en aproximadamente 1 mg, una segunda dosis de pomalidomida en aproximadamente 2 mg, una tercera dosis de pomalidomida en aproximadamente 3 mg, y una cuarta o posterior dosificación de pomalidomida en aproximadamente 4 mg.

En otra modalidad específica, el régimen de dosificación creciente incluye administrar una primera dosis de pomalidomida en aproximadamente 1 mg y una segunda dosis de pomalidomida en aproximadamente 3 mg.

En otra modalidad específica, el régimen de dosificación creciente incluye administrar una primera dosis de pomalidomida en aproximadamente 3 mg y una segunda dosis de pomalidomida en aproximadamente 4 mg.

Además, la presente divulgación proporciona un régimen de dosificación creciente, el cual incluye administrar una dosis cada vez mayor del anticuerpo anti-CS1 aproximadamente cada seis semanas.

En una modalidad, el anticuerpo anti-CS1 se administra en (1) día 1, semana 1, (2) día 1, semana 2, (3) día 1, semana 3, (4) día 1, semana 4, (5) día 1, semana 5, (6) día 1, semana 6, (7) día 1, semana 7, y (8) día 1, semana 8, de la fase de inducción. En otra modalidad, la pomalidomida se administra en (1) día 1, semana 1, (2) día 1, semana 4, y (3) día 1, semana 7 de la fase de inducción. En otra modalidad, el anticuerpo anti-CS1 se administra en (1) día 1, semana 10 y (2) día 1, semana 15 de la fase de mantenimiento. En otra modalidad, la pomalidomida se administra en (1) día 1, semana 10 de la fase de mantenimiento. En otra modalidad, la fase de mantenimiento se repite por al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 o más ciclos.

La dosificación real empleada se puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de la condición a ser tratada. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas las cuales son menores que la dosis óptima del compuesto. Después, la dosificación se aumenta en pequeñas cantidades hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por cuestiones de conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día si se desea. También se puede utilizar una terapia intermitente (por ejemplo, una semana de cada tres semanas o tres de cada cuatro semanas).

En la práctica de muchos aspectos de la divulgación aquí, las muestras biológicas se pueden seleccionar preferiblemente de la sangre, células sanguíneas (glóbulos rojos o glóbulos blancos). Las células de una muestra se pueden utilizar, o se puede utilizar un lisado de una muestra de células. En ciertas modalidades, la muestra biológica comprende células de sangre.

Las composiciones farmacéuticas para su uso en la presente divulgación pueden incluir composiciones que comprenden uno o una combinación de moduladores de ruta de co-estimuladores en una cantidad eficaz para conseguir el propósito pretendido. Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere a aquella cantidad de ingrediente activo la cual mejora los síntomas o condiciones. La eficacia terapéutica y la toxicidad en humanos se pueden predecir mediante procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, la ED50 (la dosis terapéuticamente eficaz en 50 % de la población) y LD50 (la dosis letal para 50 % de la población).

Una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un agente de anti-CS1 puede encontrase en cualquier intervalo desde 1 a 14 veces o más mayor que la dosis típica que depende de la indicación y severidad de la enfermedad de pacientes. Por consiguiente, las dosis terapéuticamente relevantes de un agente anti-CS1 para cualquier trastorno aquí descrito pueden ser, por ejemplo, aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, o 300 veces más alta que la dosis prescrita o estándar. Alternativamente, las dosis terapéuticamente relevantes de un agente anti-CS1 pueden ser, por ejemplo, aproximadamente 1,0x, aproximadamente 0,9x, 0,8x, 0,7x, 0,6x, 0,5x, 0,4x, 0,3x, 0,2x, 0,1x, 0,09x, 0,08x, 0,07x, 0,06x, 0,05x, 0,04x, 0,03x, 0,02x, o 0,01x mayor que la dosis prescrita.

Una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un agente anti-CS1 puede variar en cualquier intervalo desde 1 a 14 veces 0 más baja que la dosis típica que depende de la indicación y severidad de enfermedad de los pacientes. Por consiguiente, las dosis terapéuticamente relevantes de un agente anti-CS1 para cualquier trastorno aquí descrito pueden ser, por ejemplo, aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, o 300 veces más baja que la dosis prescrita o estándar. Alternativamente, las dosis terapéuticamente relevantes de un agente anti-CS1 pueden ser, por ejemplo, aproximadamente 1,0x, aproximadamente 0,9x, 0,8x, 0,7x, 0,6x, 0,5x, 0,4x, 0,3x, 0,2x, 0,1x, 0,09x, 0,08x, 0,07x, 0,06x, 0,05x, 0,04x, 0,03x, 0,02x, o 0,01x menor que la dosis prescrita.

Una “cantidad terapéuticamente eficaz” de pomalidomida puede variar en cualquier intervalo de 1 a 14 veces o más mayor que la dosis típica que depende de la indicación y severidad de la enfermedad de los pacientes. Por consiguiente, las dosis terapéuticamente relevantes de pomalidomida para cualquier trastorno aquí descrito pueden ser, por ejemplo, aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, o 300 veces superior que la dosis prescrita o estándar. Alternativamente, las dosis terapéuticamente relevantes de pomalidomida pueden ser, por ejemplo, aproximadamente 1,0x, aproximadamente 0,9x, 0,8x, 0,7x, 0,6x, 0,5x, 0,4x, 0,3x, 0,2x, 0,1x, 0,09x, 0,08x, 0,07x, 0,06x, 0,05x, 0,04x, 0,03x, 0,02x, o 0,01x mayor que la dosis prescrita.

Una “cantidad terapéuticamente eficaz” de pomalidomida puede variar en cualquiera intervalo desde 1 a 14 veces o más baja que la dosis típica que depende de la indicación y severidad de la enfermedad de los pacientes. En consecuencia, las dosis terapéuticamente relevantes de pomalidomida para cualquier trastorno aquí descrito pueden ser, por ejemplo, aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, o 300 veces menor que la dosis prescrita o estándar. Alternativamente, las dosis terapéuticamente relevantes de pomalidomida pueden ser, por ejemplo, aproximadamente 1,0x, aproximadamente 0,9x, 0,8x, 0,7x, 0,6x, 0,5x, 0,4x, 0,3x, 0,2x, 0,1x, 0,09x, 0,08x, 0,07x, 0,06x, 0,05x, 0,04x, 0,03x, 0,02x, o 0,01x menor que la dosis prescrita.

Para las combinaciones que comprenden la adición de dexametasona, se encontraría dentro de la práctica cotidiana del médico que prescribe el proporcionar una dosis recomendada para el tratamiento. Las dosis sugeridas para la dexametasona de baja dosis incluyen: 28 mg una vez al día, y cuando se administra como parte de un ciclo de 1 mes, la administración de dexametasona de baja dosis en los días 1, 8, 15, 22 (para los ciclos 1 y 2); en los días 1 y 15 (ciclos 3-18); y día 1 (ciclo de 19 y los siguientes). Las dosis sugeridas para la dexametasona de dosis alta de incluyen: 40 mg una vez al día, y cuando se administra como parte de un ciclo de 1 mes, se administra la dexametasona de baja dosis en los días 8 y 22 (para los ciclos 3 a 18); y en los días 8, 15, y 22 (ciclos 19 y los siguientes). Las dosis sugeridas para dexametasona IV incluyen: 8 mg IV una vez al día, y cuando se administra como parte de un ciclo de 1 mes, se administra la dexametasona IV en los días 1, 8 15 y 22 (para los ciclos 1 y 2); en los días 1 y 15 (ciclos 3 a 18) y en el día 1 (los ciclos 19 y los siguientes).

Los trastornos para los cuales puede ser útil el régimen de dosificación secuencial en el tratamiento, incluyen uno o más de los siguientes trastornos: melanoma, cáncer de próstata, y cáncer de pulmón, por ejemplo, también incluyen leucemias, que incluyen, por ejemplo, leucemia mieloide crónica (CML), leucemia linfoblástica aguda, y leucemia linfoblástica aguda positiva en cromosoma Filadelfia (Ph+ ALL), carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, glioma, cáncer gastrointestinal, cáncer renal, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer de riñón, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, neuroblastoma, cáncer pancreático, glioblastoma multiforme, cáncer de cuello uterino, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, carcinoma de colon, y cáncer de cabeza y cuello, cáncer gástrico, tumor de células germinales, sarcoma pediátrico, linfoma natural de senos paranasales, mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica crónica, mastocitosis y cualquier síntoma asociado con la mastocitosis. Además, los trastornos incluyen urticaria pigmentosa, mastocitosis tales como mastocitosis cutánea difusa, mastocitoma solitaria en humanos, así como mastocitoma de perro y algunos subtipos raros como bullosa, mastocitosis eritrodérmica y teleangiectatica, mastocitosis con un trastorno hematológico asociado, tal como un síndrome mieloproliferativo o mielodisplásico, o leucemia aguda, trastorno mieloproliferativo asociado con mastocitosis, y leucemia de mastocitos. Varios cánceres adicionales también están incluidos dentro del alcance de trastornos asociados con la quinasa de tirosina de proteínas que incluyen, por ejemplo, los siguientes: carcinoma, que incluye la de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, testículos, particularmente las seminomas testiculares y piel; que incluye carcinoma de células escamosas; tumores del estroma gastrointestinal (“GIST”); tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluyen leucemia linfocítica aguda, leucemia, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, neuroblastoma y glioma; tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma, y schwanomas; tumores de origen mesenquimal, que incluyen fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, y osteosarcoma; y otros tumores, que incluyen melanoma, xenoderma pigmentoso, queratoactantoma, seminoma, cáncer folicular de tiroides, teratocarcinoma, tumores de células germinales no seminomatosos refractarios de quimioterapia, y sarcoma de Kaposi. En ciertas modalidades preferidas, el trastorno es leucemia, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, melanoma, o tumores sólidos. En ciertas modalidades preferidas, la leucemia es leucemia mieloide crónica (CML), Ph ALL, AML, CML resistente a imatinib, CML intolerante a imatinib, CML acelerada, CML fase blástica linfoide.

Los términos “cáncer”, “canceroso” o “maligno” se refieren o describen la condición fisiológica en mamíferos, u otros organismos, que normalmente se caracterizan por un crecimiento celular sin regulación. Los ejemplos de cáncer incluyen, por ejemplo, tumores sólidos, melanoma, leucemia, linfoma, blastoma, carcinoma y sarcoma. Ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica aguda positiva en cromosoma Filadelfia (Ph ALL), carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, glioma, cáncer gastrointestinal, cáncer renal , cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer colorrectal, cáncer endometrial, cáncer de riñón, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, neuroblastoma, cáncer pancreático, glioblastoma multiforme, cáncer cervical, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, carcinoma de colon, y cáncer de cabeza y cuello, cáncer gástrico, tumor de células germinales, sarcoma pediátrico, linfoma natural de senos paranasales, mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda (AML), y leucemia linfocítica crónica (CML).

Un “tumor sólido” incluye, por ejemplo, sarcoma, melanoma, carcinoma de colon, carcinoma de mama, carcinoma de próstata, u otro cáncer de tumor sólido.

La “ leucemia” se refiere a enfermedades progresivas, malignas de los órganos que forman sangre y se caracteriza generalmente por una proliferación y desarrollo de leucocitos alterados y sus precursores en la sangre y médula ósea. La leucemia se clasifica clínicamente en general con base en (1) la duración y carácter de la enfermedad - crónica o aguda; (2) el tipo de células implicadas; mieloide (mielógena), linfoide (linfógena), o monocítica; y (3) el incremento o no incremento en el número de células anormales en la sangre - leucémica o aleucémica (subleucémica). La leucemia incluye, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crónica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de células-T del adulto, leucemia aleucémica, una leucemia leucocitémica, leucemia basofílica, leucemia de células blásticas, leucemia bovina, leucemia mielocítica crónica, cutis leucemia, leucemia embrionaria, leucemia eosinofílica, leucemia de Gross, leucemia de células pilosas, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia histiocítico, leucemia de células madre, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopénica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfógena, leucemia linfoide, leucemia de células de linfosarcoma, leucemia de mastocitos, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia mieloblástica, leucemia mielocítica, leucemia granulocítica mieloide, leucemia mielomonocítica, leucemia de Naegeli, leucemia de células plasmáticas, leucemia plasmacítica, leucemia promielocítica, leucemia de células de Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de células madre, leucemia subleucémica, y leucemia de células indiferenciadas. En ciertos aspectos, la presente divulgación proporciona un tratamiento para la leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, y/o leucemia linfoblástica aguda positiva en cromosoma Filadelfia (Ph ALL).

En el presente documento se proporcionan métodos para tratar el cáncer (por ejemplo, cánceres hematológicos, que incluyen Mieloma Múltiple) en un paciente que comprenden administrar al paciente una anticuerpo anti-CS1 y un CD137 agonístico. Preferiblemente, la terapia de combinación exhibe una sinergia terapéutica.

Por “sinergia terapéutica” se refiere a un fenómeno en donde el tratamiento de pacientes con una combinación de agentes terapéuticos manifiesta un resultado terapéuticamente superior al resultado alcanzado por cada componente individual de la combinación utilizada en su dosis óptima (Corbett, TH et al, Cáncer Treat. Rep., 66: 1187 (1982)). Por ejemplo, un resultado terapéuticamente superior es uno en el cual los pacientes, ya sea que a) exhiban menos incidencias de eventos adversos mientras que reciben un beneficio terapéutico que es igual o mayor que cuando se administran los componentes individuales de la combinación, cada uno como una monoterapia en la misma dosis como en la combinación, o b) no exhiban toxicidades limitadas por dosis durante la recepción de un beneficio terapéutico que es mayor que la del tratamiento con cada componente individual de la combinación cuando se administra cada constituyente en las mismas dosis en la combinación conforme se administra como componentes individuales. Por consiguiente, en una modalidad de la divulgación, la administración del anticuerpo anti-CS1, pomalidomida con o sin dexametasona, tiene por lo menos un aditivo, y en algunos casos (con dexametasona) un efecto sinérgico en el tratamiento en comparación con la administración de cualquier terapia sola.

Alternativamente, la terapia de combinación de un anticuerpo anti-CS1 y un agonística CD137 puede tener un efecto aditivo o súperaditivo en la supresión de cáncer (por ejemplo, Mieloma Múltiple), en comparación con una monoterapia con un anticuerpo solo. Por “aditivo” se entiende un resultado que es mayor en extensión que el mejor resultado alcanzado separado por una monoterapia con cada componente individual, mientras que “súperaditivo” se utiliza para indicar un resultado que supera en extensión la suma de los resultados separados (por ejemplo, sinérgico). En una modalidad, el efecto aditivo se mide como, por ejemplo, una reducción en paraproteínas, reducción en proteína-M, reducción de plasmocitosis, reducción de lesiones óseas en el transcurso de tiempo, el incremento en la tasa de respuesta global, o un incremento en la mediana o supervivencia global.

La respuesta o progresión de la enfermedad de mieloma múltiple, en particular, normalmente se mide de acuerdo con el tamaño de la reducción (o incremento) en paraproteínas. Sin embargo, también se consideran el grado de plasmocitosis en la médula ósea (incremento porcentual de células plasmáticas en la médula ósea), la progresión de lesiones óseas, y la existencia de plasmacitomas de tejido blando (un tumor de células plasmáticas malignas que crece dentro del tejido blando) (Smith, D. et al, BMJ, 346:f3863 (26 de Jun. de 2013)). Las respuestas a la terapia pueden incluir:

Los pacientes tratados de acuerdo con los métodos aquí descritos preferiblemente experimentan una mejora en por lo menos un signo de Mieloma Múltiple. En una modalidad, el paciente tratado exhibe una respuesta completa (CR), una muy buena respuesta parcial (VGPR), una respuesta parcial (PR), o enfermedad estable (SD).

En una modalidad, la mejora se mide mediante una reducción en la paraproteína y/o la disminución o desaparición de plasmacitomas de tejido blando. En otra modalidad, las lesiones pueden ser medir por radiografía. En otra modalidad, se puede utilizar la citología o histología para evaluar la capacidad de respuesta a una terapia.

En otras modalidades, la administración de cantidades eficaces de pomalidomida y anticuerpo anti-CS1, con o sin dexametasona, de acuerdo con cualquiera de los métodos aquí proporcionados produce por lo menos un efecto terapéutico seleccionado del grupo que consiste de reducción de paraproteína, reducción de proteínas-M, disminución o desaparición de plasmacitomas de tejido blando, CR, VGPR, PR, o SD. En todavía otras modalidades, los métodos de tratamiento producen una tasa de beneficio clínico comparable (CBR = CR PR SD > 6 meses) mejor que el alcanzado por la pomalidomida o el anticuerpo anti-CS1 solo (en particular cuando se agrega dexametasona). En otras modalidades, la mejora de la tasa de beneficio clínico es de aproximadamente 10 % 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o más en comparación con la pomalidomida o el anticuerpo anti-CS1 solo (en particular cuando se agrega dexametasona).

Anticuerpos

El término “anticuerpo” describe polipéptidos que comprenden por lo menos un sitio de unión de antígeno derivado de anticuerpo (por ejemplo, la región VH/VL o Fv, o CDR). Los anticuerpos incluyen formas conocidas de anticuerpos. Por ejemplo, el anticuerpo puede ser un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo biespecífico, o un anticuerpo quimérico. El anticuerpo también puede ser un Fab, Fab'2, ScFv, SMIP, AFFIBODY®, nanocuerpos, o un anticuerpo de dominio. El anticuerpo también puede ser cualquiera de los siguientes isotipos: IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgAseg, IgD, e IgE. El anticuerpo puede ser un anticuerpo de origen natural o puede ser un anticuerpo que ha sido alterado (por ejemplo, por mutación, supresión, sustitución, conjugación con un resto que no es anticuerpo). Por ejemplo, un anticuerpo puede incluir una o más variantes de aminoácidos (en comparación con un anticuerpo de origen natural) el cual cambia una propiedad (por ejemplo, una propiedad funcional) del anticuerpo. Por ejemplo, numerosas de tales alteraciones son conocidas en la técnica, las cuales afectan, por ejemplo, la vida media, la función efectora, y/o las respuestas inmunes al anticuerpo en un paciente. El término anticuerpo también incluye construcciones de polipéptidos artificiales las cuales comprenden por lo menos un sitio de unión de antígeno derivado de anticuerpo.

Los anticuerpos también incluyen formas conocidas de anticuerpos. Por ejemplo, el anticuerpo puede ser un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo biespecífico, o un anticuerpo quimérico. El anticuerpo también puede ser un Fab, Fab'2, ScFv, SMIP, AFFIBODY®, nanocuerpo, o un anticuerpo de dominio. El anticuerpo también puede ser cualquiera de los siguientes isotipos: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgAseg, IgD, e IgE. El anticuerpo puede ser un anticuerpo de origen natural o puede ser un anticuerpo que ha sido alterado (por ejemplo, por mutación, supresión, sustitución, conjugación con un resto que no es anticuerpo). Por ejemplo, un anticuerpo puede incluir una o más variantes de aminoácidos (en comparación con un anticuerpo de origen natural) el cual cambia una propiedad (por ejemplo, una propiedad funcional) del anticuerpo. Por ejemplo, numerosas de tales alteraciones son conocidas en la técnica, las cuales afectan, por ejemplo, la vida media, la función efectora, y/o la respuesta inmune al anticuerpo en un paciente. El término anticuerpo también incluye construcciones de polipéptidos artificiales las cuales comprenden por lo menos un sitio de unión a antígeno derivado de anticuerpo.

El régimen de dosificación simultánea de la presente divulgación puede incluir el uso de anticuerpos como un componente de la combinación. Por ejemplo, anticuerpos que se unen específicamente a polipéptidos CS-1, preferiblemente Elotuzumab.

El término “anticuerpo” también se utiliza en el más amplio sentido y cubre específicamente anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, composiciones de anticuerpos con especificidad poliepitópica, anticuerpos biespecíficos, diacuerpos, anticuerpos quiméricos, de cadena sencilla, y humanizados, así como fragmentos de anticuerpos (por ejemplo, Fab, F(ab')2, y Fv), siempre y cuando exhiban la actividad biológica deseada. Los anticuerpos se pueden etiquetar para su uso en ensayos biológicos (por ejemplo, etiquetas de radioisótopos, etiquetas fluorescentes) para ayudar en la detección de anticuerpos.

Los anticuerpos se pueden preparar con el uso, por ejemplo, de polipéptidos intactos o fragmentos que contienen pequeños péptidos de interés, que se pueden preparar de forma recombinante para su uso como el antígeno inmunizante. El polipéptido u oligopéptido utilizado para inmunizar un animal se puede derivar de la traducción del ARN o ser químicamente sintetizado, y se puede conjugar con una proteína portadora, si se desea. Los portadores de uso común que son acoplados químicamente a péptidos incluyen, por ejemplo, albúmina de suero bovino (BSA), hemocianina de lapa californiana (KLH) y tiroglobulina. Después el péptido acoplado se utiliza para inmunizar al animal (por ejemplo, un ratón, una rata, o un conejo).

El término “determinante antigénico” se refiere a esa porción de una molécula que hace contacto con un anticuerpo particular (en este caso, un epítopo). Cuando se utiliza una proteína o un fragmento de una proteína para inmunizar un animal huésped, numerosas regiones de la proteína pueden inducir la producción de anticuerpos que se unen específicamente a una región o estructura tridimensional dada en la proteína; cada una de estas regiones o estructuras se denomina como un determinante antigénico. Un determinante antigénico puede competir con el antígeno intacto (en este caso, el inmunógeno utilizado para provocar la respuesta inmune) por la unión a un anticuerpo.

La frase “se une específicamente a” se refiere a una reacción de unión que es determinante para la presencia de un objetivo en la presencia de una población heterogénea de otros productos biológicos. De esa manera, bajo condiciones de ensayo designadas, la región de unión especificada se une preferentemente a un objetivo particular y no se une en una cantidad significativa a otros componentes presentes en una muestra de prueba. La unión específica a un objetivo bajo tales condiciones puede requerir un resto de unión que se selecciona por su especificidad para un objetivo particular. Se puede usar varios formatos de ensayo para seleccionar las regiones de unión que son reactivas específicamente con un analito particular. Normalmente una reacción específica o selectiva será por lo menos dos veces la señal o ruido de fondo y más normalmente más de 10 veces el fondo.

Anticuerpos anti-CS1

Los anticuerpos anti-humano-CS1 (o dominios VH y/o VL derivados de los mismos) adecuados para su uso en la divulgación se pueden generar con el uso de métodos suficientemente conocidos en la técnica. Alternativamente, se pueden utilizar anticuerpos anti-CS1 reconocidos en el arte previo. Por ejemplo, se puede utilizar el anticuerpo monoclonal mAb 162 descrito en Bouchon et al, J. Immunol, 167:5517-5521 (2001), y, en particular, aquellas porciones relacionadas directamente con este anticuerpo. Otro anticuerpo CS1 conocido incluye el anticuerpo anti-CS1 descrito en Matthew et al. (Patente Estadounidense No. 7,041,499), cuyas enseñanzas se incorporan aquí como referencia en su totalidad y, en particular, aquellas porciones relacionadas directamente con este anticuerpo. Otros anticuerpos CS1 conocidos incluyen el anticuerpo anti-CS1, Luc63 y otros anticuerpos que comparten el mismo epítopo, que incluyen Luc4, Luc12, Luc23, Luc29, Luc32 y Luc37, el anticuerpo anti CS1 Luc90 y otros anticuerpos que comparten el mismo epítopo, que incluyen Luc34, Luc69 y LucX, y los anticuerpo anti-CS1 Luc2, Luc3, Luc15, Luc22, Luc35, Luc38, Luc39, Luc56, Luc60, LucX.1, LucX.2, y PDL-241, descritos en Williams et al. (Patente Estadounidense No. 7,709,610), y, en particular, aquellas porciones relacionadas directamente con estos anticuerpos. También se pueden utilizar los anticuerpos que compiten con cualquiera de estos anticuerpos conocidos en la técnica que se unen a CS1.

Un anticuerpo anti-CS1 a modo de ejemplo es el elotuzumab (también referido como BMS-901608 y HuLuc63) que comprende cadenas pesadas y ligeras que tienen las secuencias mostradas en las SEQ ID NOs: 17 y 18, respectivamente, o fragmentos de unión a antígenos y variantes de los mismos. El elotuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-CS-1 IgG humanizado descrito en las Publicaciones del PCT Nos. WO 2004/100898, WO 2005/10238, WO 2008/019376, WO 2008/019378, WO 2008/019379, WO 2010/051391, WO 2011/053321, y WO 2011/053322. El elotuzumab se conoce que media el ADCC a través de las células NK (Van Rhee, F. et al, Mol. Cáncer Ther., 8(9):2616-2624 (2009)).

En otras modalidades, el anticuerpo comprende CDRs de cadena pesada y ligera o regiones variables de elotuzumab. Por consiguiente, en una modalidad, el anticuerpo comprende los dominios CDR1, CDR2, y CDR3 de la VH de elotuzumab que tiene la secuencia establecida en la SEQ ID NO:2, y los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 de la VL de elotuzumab que tienen las secuencias establecidas en la SEQ ID NO:1. En otra modalidad, el anticuerpo comprende una CDR1 de cadena pesada que tiene los aminoácidos 31-35 de la SEQ ID NO: 2: una CDR2 de cadena pesada que tiene los aminoácidos 50-66 de la SEQ ID NO:2; y una CDR3 de cadena pesada que tiene los aminoácidos 99-108 de la SEQ ID NO:2; además de una CDR1 de cadena ligera que tiene los aminoácidos 24-34 de la SEQ ID NO:1; una CDR2 de cadena ligera que tiene los aminoácidos 50-56 de la SEQ ID NO:1; y una CDR3 de cadena ligera que tiene los aminoácidos 89-97 de la SEQ ID NO:1. En otra modalidad, el anticuerpo comprende las regiones VH y/o VL que tienen las secuencias de aminoácidos establecidas en la SEQ ID NO:2 y/o SEQ ID NO:1, respectivamente. En otra modalidad, el anticuerpo compite por la unión con y/o se une al mismo epítopo en CS1 igual que los anticuerpos mencionados anteriormente. En otra modalidad, el anticuerpo tiene por lo menos aproximadamente 90 % una identidad de secuencia de aminoácidos de región variable con los anticuerpos mencionados anteriormente (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 90 %, 95 % o 99 % de identidad de región variable con la SEQ ID NO: 2 o SEQ iD n O:1).

Kits

Para su uso en las aplicaciones de diagnóstico y terapéuticas descritas o sugeridas anteriormente, los kits están también son proporcionados por la divulgación. Tales kits pueden, por ejemplo, comprender un medio portador que está formado en compartimentos para recibir en un confinamiento cerrado uno o más medios de contención tales como viales, tubos y similares, cada uno del medio de recipiente comprende uno de los elementos separados a ser utilizados en el método. Por ejemplo, uno del medio de recipiente puede comprender uno o más viales que contienen una cantidad farmacéuticamente aceptable de un anticuerpo anti-CS1, y/o dexametasona, con pomalidomida que se administra por separado; o un anticuerpo anti-CS1, y dexametasona y pomalidomida que se administra por separado (oral, o en el caso de la dexametasona, IV en algunos casos).

El kit de la divulgación normalmente comprenderá el recipiente descrito anteriormente y uno o más de otros recipientes que comprenden materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, que incluye soluciones amortiguadoras, diluyentes, filtros, agujas, jeringas e insertos de empaque con instrucciones de uso. Una etiqueta puede estar presente en el recipiente para indicar que la composición se utiliza para una terapia específica o una aplicación no terapéutica, y también puede indicar instrucciones para su uso in vivo o in vitro, tales como los descritos anteriormente.

Además, los kits pueden incluir materiales de instrucción que contienen direcciones (en este caso, protocolos) para la práctica de los métodos de esta divulgación. Mientras que los materiales de instrucciones normalmente comprenden materiales escritos o impresos no están limitados a los mismos. Está contemplado por esta divulgación cualquier medio con la capacidad de almacenar tales instrucciones y que las comuniquen a un usuario final. Tales medios incluyen, pero no se limitan a los medios electrónicos de almacenamiento (por ejemplo, discos magnéticos, cintas, cartuchos, chips, y similares), medios ópticos (por ejemplo, CD ROM), y similares. Tales medios pueden incluir direcciones de sitios de Internet que proporcionan estos materiales instruccionales.

El kit también puede comprender, por ejemplo, un medio para obtener una muestra biológica de un individuo. Los medios para obtener muestras biológicas de individuos son suficientemente conocidos en la técnica, por ejemplo, catéteres, jeringas, y similares, y no se describen aquí con detalle.

También se proporcionan aquí kits que incluyen una composición farmacéutica que contiene pomalidomida, y un anticuerpo anti-CS1, tal como elotuzumab, y/o dexametasona, y un portador farmacéuticamente aceptable, en una cantidad terapéuticamente eficaz adaptada para su uso en los métodos anteriores. Los kits opcionalmente también pueden incluir instrucciones, por ejemplo, que comprende programas de administración, para permitir que un especialista (por ejemplo, un médico, enfermera o paciente) administre la composición contenida en el mismo para administrar la composición a un paciente que tiene cáncer (por ejemplo, un cáncer hematológico, tal como mieloma múltiple). El kit también puede incluir una jeringa.

Opcionalmente, los kits incluyen múltiples paquetes de las composiciones farmacéuticas de dosis única que contienen cada uno una cantidad eficaz de pomalidomida, un anticuerpo anti-CS1, y dexametasona, para una única administración (separada) de acuerdo con los métodos proporcionados anteriormente. Los instrumentos o dispositivos necesarios para administrar la composición(s) farmacéutica también se pueden incluir en los kits. Por ejemplo, un kit puede proporcionar una o más jeringas precargadas que contienen una cantidad del anticuerpo anti-CS1 y/o dexametasona.

En una modalidad, la presente divulgación proporciona un kit para tratar un cáncer (por ejemplo, un cáncer hematológico, tal como Mieloma Múltiple) en un paciente humano, el kit que comprende:

(a) una dosis de una pomalidomida;

(b) una dosis de un anticuerpo anti-CS1 que comprende los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 en una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia establecida en la SEQ ID NO:2, y los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 de una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia establecida en la SEQ ID NO: 1; y (c) instrucciones para usar la pomalidomida y el anticuerpo anti-CS1 en los métodos aquí descritos.

(a) una dosis de una pomalidomida;

(b) una dosis de un anticuerpo anti-CS1 que comprende los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 en una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia establecida en la SEQ ID NO:2, y los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 en una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia establecida en la SEQ ID NO:1; (c) una dosis de dexametasona (oral o IV); y

(d) instrucciones para usar el anticuerpo anti-CS1 de pomalidomida, y dexametasona, en los métodos aquí descritos.

Las modalidades de la invención están previstas como ilustraciones únicas de aspectos individuales de la invención. Diversas modificaciones a los modelos y métodos de la invención, además de los aquí descritos, llegarán a ser evidentes para las personas experimentadas en la técnica a partir de la descripción y enseñanzas anteriores.

Los siguientes Ejemplos representativos contienen información adicional importante, la ejemplificación y orientación la cuales se pueden adaptar a la práctica de esta invención en sus diversas modalidades. Estos ejemplos tienen la intención de ayudar a ilustrar la invención.

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Ejemplos

EJEMPLO 1 - MÉTODOS PARA EVALUAR EL EFECTO TERAPÉUTICO DE LA COMBINACIÓN DE UN ANTICUERPO ANTI-CS1 CON POMALIDOMIDA EN UN ESTUDIO #1 OPM2-15 DE MODELO DE RATÓN DE XENOINJERTO DE TUMOR DE MIELOMA MÚLTIPLE OMP-2

Los estudios de ratones in vivo han mostrado que el elotuzumab administrado por la ruta intraperitoneal (IP) inhibe el crecimiento tumoral de xenoinjertos de mieloma humano (Hsi et al, Clin. Cancer Res., 14:.2775-2784 (2008); y Tai et al, Blood, 112:1329-1337 (2008) en una manera dependiente de la dosis (Tai et al. (2008)). La actividad anti-tumoral del elotuzumab en modelos de xenoinjerto puede ser mejorada por la co-administración con las moléculas pequeñas, bortezomib (inhibidor reversible de la actividad similar a quimotripsina de la proteasoma 26S en células de mamífero) y la lenalidomida (análogo de la talidomida con propiedades inmunomodulador, anti-angiogénica, y anti-neoplástica) (Balasa et al, Cancer Immunol Immunother, 64:61-73 (2015). Además de la lenalidomida, una segunda pomalidomida, Imid, es aprobado para el tratamiento MM. Debido a su actividad anti-tumoral directa, la dexametasona también se utiliza para tratar la MM, frecuentemente en combinación con otros agentes que incluyen la lenalidomida. En este estudio se evaluó la eficacia del tratamiento de pomalidomida, tanto sola como en combinación con elotuzumab y/o elotuzumab y dexametasona, con el uso del xenoinjerto OPM2.

El tratamiento de pomalidomida suprimió el crecimiento de tumor en una manera dependiente de la dosis. Además, la combinación del tratamiento de pomalidomida y elotuzumab fue más eficaz que el tratamiento con cualquiera de los agentes solos.

Finalmente, la combinación triple de elotuzumab, pomalidomida, y dexametasona suscitó regresiones tumorales completas en 8 de 16 de los ratones tratados, y regresiones tumorales parciales en 5 de los 16 ratones tratados.

Métodos

Actividad antitumoral in vivo

Animales: Todos los ratones se obtuvieron de Taconic Biosciences (Germantown, NY), y se mantuvieron en un ambiente libre de amoniaco en una colonia definida y libre de patógenos. Todos los procedimientos con animales fueron aprobados por el Comité de Cuidado y Empleo de Animales Institucional de Bristol-Myers Squibb (BMS). El programa de cuidado y empleo de animales en BMS se ha acreditado totalmente por la Asociación para la Evaluación y Acreditación de Cuidado de Animales de Laboratorio Internacional (AAALAC, por sus siglas en inglés).

Modelos Animales: El xenoinjerto de tumor humano OPM2 se desarrolló en ratones IcrTac scid (ICRPrkdcscid). Los animales tratados se comprobaron diariamente en cuanto a toxicidad/mortalidad relacionada con el tratamiento. Cada grupo de animales se pesó antes del inicio del tratamiento (Wt1) y después se pesa nuevamente después de la última dosis de tratamiento (Wt2). La diferencia en el peso corporal (Wt2-Wt1) proporciona una medida de la toxicidad relacionada con el tratamiento. Pesos adicionales se registraron en cada fecha de medición para controlar la toxicidad.

La respuesta tumoral se determinó mediante la medición de los tumores con un calibrador dos veces a la semana, hasta que los tumores alcanzaron un tamaño predeterminado “objetivo” de 1 gm. Los pesos de tumor (mg) se estimaron a partir de la fórmula: Peso de tumor = (longitud x ancho2)/2.

El criterio de valoración de respuesta tumoral se expresó en términos de la muerte de células tumorales y la inhibición de crecimiento de tumor. El retraso de crecimiento de tumor se define como la diferencia en el tiempo (días) requerido para que los tumores tratados (T) alcancen un tamaño objetivo predeterminado en comparación con aquellos en el grupo control (C). Para este propósito, el peso de tumor de un grupo se expresó como peso de tumor medio (MTW).

La muerte de células tumorales se expresó en términos de muerte celular log (LCK, por sus siglas en inglés), representada por la ecuación LCK = T-C/(3,32xTVDT) en donde el tiempo de duplicación de volumen de tumor (TVDT) se calcula primero con la fórmula: TVDT = Mediana de tiempo (días) para el peso de tumor de control para alcanzar el tamaño objetivo - la Mediana de tiempo (días) para el peso de tumor de control para alcanzar la mitad de tamaño objetivo. Para estimar la inhibición de crecimiento tumoral, la respuesta tumoral se expresa en términos de inhibición de crecimiento tumoral porcentual ( %TGI) y se calcula como sigue: % de Inhibición de Crecimiento de Tumor = {1-[(Tt-To)/(Ct-Co)]}x100, en donde Ct = tamaño del tumor de control Mediana al final del tratamiento, Co = tamaño del tumor de control Mediana al inicio de tratamiento, Tt = tamaño de tumor mediana del grupo tratado al final del tratamiento, y To = Tamaño de tumor mediana del grupo tratado al inicio del tratamiento.

Definición de actividad antitumoral fue dependiente del modo de acción de fármaco del agente de estudio en el modelo de tumor bajo evaluación, en este caso, acción citotóxica contra citostática. Para un efecto citotóxico, una actividad significativa fue definida como el logro de retraso de crecimiento de tumor equivalente a >0,5 LCK o 1,7xTVDT. Para una acción citostática, la actividad se definió como el logro de inhibición de crecimiento >70 % TGI desde la duplicación de volumen de un tumor hasta el final del tratamiento.

Preparación de Células Tumorales: Las células OPM2 se descongelaron inicialmente el 28 de julio de 2014. Las células se probaron previamente en cuanto a agentes adventicios por la reacción en cadena de polimerasa (PCR) y fueron negativos. Las células fueron RPMI mantenidas (RPMI;. Gibco, Cat # 11875-079) suplementadas con 10 % suero bovino fetal (FBS;. Gibco, Cat #26140-079). Las células exhibieron un tiempo de duplicación de 48 horas. Aproximadamente tres veces a la semana, las células contenidas en un solo matraz T150 fueron divididas y expandidas en dos matraces T150 en una dilución de 1:2 hasta que se obtuvo el número de células suficiente para la implantación del tumor en 100 ratones, 240 ratones y 245 ratones respectivamente. Las células fueron cosechadas, mientras estaban en el crecimiento de fase log, se lavaron y se resuspendieron en HBSS para proporcionar inyecciones subcutáneas (SC) de 1 x 107 células en el flanco de cada animal de estudio.

Implantación de tumor: Para el Estudio #1, 240 ratones recibieron una inyección subcutánea de 0.1 ml de células OPM2 en 1x108/ml con una aguja calibre 25 en el día 0. Los tumores crecieron hasta la ventana de tamaño predeterminado, 48-200 mg (se excluyeron los tumores fuera del intervalo) y los animales se distribuyeron uniformemente en varios grupos de tratamiento y control con n=8 en el día 16. Para el Estudio #2, 245 ratones recibieron una inyección subcutánea de 0,1 ml de células OPM2 en 1x108/ml con una aguja calibre 25 en el día 0. los tumores crecieron hasta la ventana de tamaño predeterminado, 48-200 mg (se excluyeron los tumores fuera del intervalo) y los animales se distribuyeron uniformemente a varios grupos de tratamiento y control con n = 8 en el día 12.

Preparación y Administración de Compuesto: Para ambos estudios, el Elotuzumab (ELO, BMS-901608) se preparó a partir de una solución concentrada de 25 mg/ml en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) para una administración IP. El régimen de dosificación para elotuzumab fue 2QWx5 o dos veces por semana durante 5 semanas para un total de 10 dosis. La dexametasona (DEX, MJ-006209; Bell Medical, Cat. #a Pp 0165-30) se preparó a partir de 4 mg/ml de solución concentrada en H2O para una administración IP. El régimen de dosificación para la dexametasona fue QDx7. 10 mg/ml de una solución solución concentrada de pomalidomida (POM, BMT-227758;. Selleck Chem, Cat #S1567POM) se preparó en DMSO al 10 % semanalmente y se dividió en alícuotas para el número requerido de dosis cada semana. Cada dosis se descongeló y se diluyó a diario en solución salina normal para su administración PO. El régimen de dosificación para pomalidomida fue QDx5;16,23 en el Estudio #1 y QDx5;12,19 en el Estudio #2. Específicamente, en el día 14 (post implantación de tumor para el experimento de titulación de dosis de pomalidomida), día 16 (post implantación tumoral para el primer estudio de combinación de elotuzumab/pomalidomida/dexametasona, OPM2-15), o el día 12 (post implantación tumoral para el segundo estudio de combinación de elotuzumab/pomalidomida/dexametasona, OPM2-16), cada animal fue tratado conforme lo descrito. El tratamiento de cada animal está basado en el peso corporal individual y el volumen de todos los compuestos administrados fue de 0,01 ml/mg de ratones. La dosificación se interrumpió si los tumores alcanzaban el tamaño del objetivo antes de completar el régimen de dosificación.

Terminación de estudio: Los grupos de tratamiento se terminaron cuando se alcanzó el peso tumoral medio objetivo de 1 gm para dos mediciones consecutivas. Si el peso de tumor medio nunca alcanzó el tamaño objetivo, el grupo de tratamiento se terminó cuando los animales restantes tuvieron un cambio de tumor estancado durante un período de> 10 TVDT.

Análisis estadístico: La significancia estadística se determinó con el uso de una Prueba no paramétrica de Mann-Whitney U, GraphPad Prism versión 4.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, CA).

Resultados

Para evaluar el efecto del tratamiento de pomalidomida en el crecimiento del xenoinjerto OPM2, ratones scid con tumores establecidos fueron tratados oralmente con pomalidomida en dosis de 0,5 mg/kg, 5 mg/kg y 50 mg/kg. Los datos en la Figura 1 y Tabla 1 muestran el tratamiento con pomalidomida inhibieron el crecimiento de tumor en una manera dependiente de la dosis. Se observaron los valores TGI de 45 %, 63,1 % y 87,1 % para la dosis de 0,5 mg/kg, la dosis de 5 mg/kg, y la dosis de 50 mg/kg, respectivamente (Tabla 1). A partir de este experimento, la dosis subóptima de 5 mg/kg fue elegida como la dosis a utilizar en los estudios de combinación (Estudio #1, OPM2-15 y Estudio #2, OPM2-16).

TABLA 1 - EFICACIA DE TITULACIÓN DE DOSIS PARA POMALIDOMIDA EN XENOINJERTO OPM2

Dosis Media de Días Cambio Grupo de LCKb CRc PRd tratamiento (mg/kg al tamaño TCaa % de QDx5;14,21) objetivo peso

Control sin ₁23 N/A N/A 0/8 0/8 4,7 Tratamiento

2 50 3,3 87,1 1,0e 0/8 1/8 4,7 (continuación)

^DosisMedia de Días Cambio Grupo de

tratamiento (mg/kg al tamaño TCaa LCKb CRc PRd % de QDx5;14,21) objetivo peso

3 5 29 63,1 0,59f 0/8 0/8 3,2

4 0,5 25 45 0,19g 0/8 0/8 9,3

Fuente: ELN6

a Inhibición de crecimiento tumoral

b Muerte celular Log

c Regresión completa

d Regresión parcial

e P valor contra control sin tratamiento: 0,0003

f P valor contra control sin tratamiento: 0,0006

g P valor contra control sin tratamiento: 0,0022

En la siguiente serie de estudios (Estudio #1 OPM2-15), se evaluaron los tratamientos de combinación de elotuzumab, pomalidomida y dexametasona en el crecimiento de tumores. Ratones scid con tumores de xenoinjertos OPM2 establecidos fueron ya sea no tratados, tratados con elotuzumab solo, tratados con pomalidomida solo, tratados con dexametasona sola, tratados con elotuzumab más pomalidomida, tratados con elotuzumab más dexametasona, tratados con pomalidomida más dexametasona, o tratados con elotuzumab más pomalidomida más dexametasona. Los datos en las Figuras 2A y 2B muestran las curvas de crecimiento tumoral para todos los grupos en el Estudio #1 (OPM2-15) presentadas como las medias /- desviación estándar, y los datos en las Figuras 3A-3H representan volúmenes tumorales medidos de todos los animales individuales en cada grupo de tratamiento para el Estudio #1. Cuando se comparan a los ratones no tratados, el tratamiento con elotuzumab, pomalidomida o dexametasona como agentes individuales tuvieron valores TGI de 70,3 %, 52 % y 50,4 %, respectivamente (Tabla 2). La combinación de pomalidomida y elotuzumab mostró una mejor eficacia que cualquiera de los agentes solos (TGI = 89,6 %, Tabla 2). Además, la combinación de pomalidomida y dexametasona también mostró una mejor eficacia que cualquiera de los agentes solos (TGI = 99,2 %, Tabla 2). La combinación triple de elotuzumab, pomalidomida, y dexametasona provocó regresiones completas tumorales en 2 de los 8 de los ratones tratados, y regresiones parciales tumorales en 5 de los 8 ratones tratados (Tabla 2).

TABLA 2 - EFICACIA DE ELOTUZUMAB EN COMBINACIÓN CON POMALIDOMIDA Y DEXAMETASONA

______________________________________ (ESTUDIO #1, OPM2-15)______________________________________

Grupo de Dosis Días Media Cambio Pérdida al Tamaño TGI LCK CR PR en Peso de Peso Tratamiento (mg/kg) Objetivo % % Max

Control sin N/A 25,9 N/A N/A 0/8 0/8 1,3 N/A tratamiento

Elotuzumab (ELO) 0,5b 35,0 70,3 0,61 0/8 0/8 2,3 -2,2

Pomalidomida 5c 29,8 52 0,26 0/8 0/8

(POM) -1,1 -1,1

Dexametaxona

5d 28,0 50,4 0,14 0/8 0/8 -4,0 -5,7 (DEX)

ELO+POM 0,5+5 42,8 89,6 1,13e 0/8 2/8 -1,5 -6,7

ELO+DEX 0,5+5 37,0 78,5 0,74f 0/8 0/8 4,6 -4,3

POM+DEX 5+5 40,5 99,2 0,98 0/8 1/8 -8,0 -8,0

ELO+POM+DEX 0,5+5+5 >100g 106,7 >4,97h 2/8 5/8 2,7 -7,2 (continuación)

Grupo de Dosis Días Media TGI LCK CR PR Cambio Pérdida Tratamiento al Tamaño en Peso de Peso (mg/kg) Objetivo % % Max

Fuente: ELN

a Pérdida de peso máxima registrada para ese grupo de tratamiento en cualquier punto durante el estudio b El régimen de dosificación de elotuzumab es 2QWx5,16, dos veces a la semana por 5 semanas un total de 10 dosis

c El régimen de dosificación de dexametasona es QDx7,16

d El régimen de dosificación de pomalidomida es QDx5,16, 23

e P valores: 0,0207 para ELO+POM vs, ELO y 0,03823 para ELO+POM vs, POM

f P valores: 0,5969 para ELO+DEX vs, ELO y 0,0104 para ELO+DEX vs, DEX

g Finalización de estudio en el día 100 con solo 3/8 tumores que alcanzaron un tamaño objetivo

h P valores: 0,0002 para ELO+POM+DEX vs, POM+DEX_________________________________________________

EJEMPLO 2 - MÉTODOS PARA EVALUAR EL EFECTO TERAPÉUTICO DE LA COMBINACIÓN DE UN ANTICUERPO ANTI-CS1 CON POMALIDOMIDA EN UN ESTUDIO #2 OPM2-16 DE MODELO DE RATÓN DE XENOINJERTO DE TUMOR DE MIELOMA MÚLTIPLE OMP-2

Los resultados sinérgicos observados en el Estudio #1 OPM2-15 que se describe en el Ejemplo 1 se repitieron. Los materiales y métodos utilizados en esta serie de experimentos eran idénticos a los descritos en el Ejemplo 1 a menos que se especifique lo contrario.

Resultados

Los datos presentados en las Figuras 4A-4B muestran las curvas de crecimiento tumoral para todos los grupos en el Estudio #2 (OPM2-16) presentados como las medias /- desviación estándar y los datos de las Figuras 5A-5H representan los volúmenes tumorales medidos de todos animales individuales en cada grupo de tratamiento para el Estudio #2. En este estudio (OPM2-16), cuando se compara con ratones no tratados, el tratamiento con elotuzumab, pomalidomida, o dexametasona como agentes individuales tuvieron los valores TGI de 57,7 %, 41,4 % y 62,8 %, respectivamente (Tabla 3). La combinación de la pomalidomida y elotuzumab mostró una mejor eficacia que cualquiera de los agentes solos (TGI=72,5 %, Tabla 3). Además, la combinación de pomalidomida y dexametasona también mostró la mejor eficacia que cualquiera de los agentes solos (TGI=88,3 %, Tabla 3). Es importante destacar que la combinación triple de elotuzumab, pomalidomida,y dexametasona provocó regresiones tumorales completas en 6 de los 8 de los ratones tratados (Tabla 3).

En todos los estudios, los tratamientos parecieron bien tolerados sin cambios significativos en el peso corporal (Tabla 1, Tabla 2, Tabla 3) o signos manifiestos de toxicidad clínica observada que indica que las combinaciones eran seguras.

TABLA 3 - EFICACIA DE ELOTUZUMAB EN COMBINACIÓN CON POMALIDOMIDA Y DEXAMETASONA EN UN

XENOINJERTO OPM2 (ESTUDIO #2 OPM2-16)

Días Media Cambio Pérdida Grupo de Dosis

al Tamaño TGI LCK CR PR en Peso de Peso Tratamiento (mg/kg) Objetivo % % Max

Control sin

N/A 19,1 N/A N/A 0/8 0/8 15,0 N/A tratamiento

Elotuzumab (ELO) 0,5b 24,0 57,7 0,47 0/8 0/8 7,1 N/A

Pomalidomida 5c 22,5 41,4 0,33 0/8 0/8 6,5

(POM) -1,1

n p Y am ptflY nna

5d 25,7 62,8 0,63 0/8 0/8 -9,0 -9,0 (DEX)

ELO+POM 0,5+5 28,4 72,5 0,88e 0/8 0/8 2,7 -2,8

ELO+DEX 0,5+5 31,0 72,4 1,13f 0/8 0/8 8,0 -10,5

POM+DEX 5+5 34,4 88,3 1,47 0/8 0/8 1,9 -9,4 (continuación)

osis Días Media Cambio Pérdida Grupo de D

al Tamaño TGI LCK CR PR en Peso de Peso Tratamiento (mg/kg) Objetivo % % Max

ELO+POM+DEX 0,5+5+5 >75g 105,4 >5,3h 6/8 0/8 4,6 -10,1

Fuente: ELN8

a Representa la pérdida peso máxima registrada para ese grupo de tratamiento en cualquier punto durante el estudio

b El régimen de dosificación de elotuzumab es 2QWx5,12, dos veces a la semana por 5 semanas, un total de 10 dosis

c El régimen de dosificación de pomalidomida es QDx5,12,19

d El régimen de dosificación de dexametasona es QDx7,12

e P valores: 0,0404 para ELO+POM vs, ELO y 0,0047 para ELO+POM vs, POM

f P valores: 0,0258 para ELO+DEX vs, ELO y 0,0379 para ELO+DEX vs, DEX

g Finalización de estudio en el día 75 con solo 2/8 tumores que alcanzaron un tamaño objetivo

h P valores: 0,0002 para ELO+POM+DEX vs, POM+DEX________________________________________________

Conclusión

Tratamiento de ratones scid que portan xenoinjertos OPM2 con elotuzumab en 0,5 mg/kg o pomalidomida en 5 mg/kg como agentes únicos inhibieron el crecimiento de tumores, sin embargo, la combinación de tratamiento de elotuzumab y pomalidomida inhibieron el crecimiento tumoral mejor que cualquiera de los agentes individuales por sí solos. El tratamiento con dexametasona en 5 mg/kg tuvo poco o ningún efecto sobre el crecimiento de tumor, pero la combinación del tratamiento con dexametasona y pomalidomida inhibió el crecimiento de tumor mejor que cualquiera de los agentes individuales por sí solos. Sin embargo, solo la combinación triple (elotuzumab más pomalidomida más dexametasona) fue sinérgica y resultó en regresiones tumorales parciales o completas. Todos los tratamientos parecieron bien tolerados, sin cambios significativos en los pesos corporales o signos manifiestos de toxicidad clínica observada que indican que las combinaciones eran seguras por lo menos en un nivel superficial.

EJEMPLO 3 - ENSAYO DE FASE 2, ALEATORIZADO, ABIERTO QUE INVESTIGA LA COMBINACIÓN DE POMALIDOMIDA/DEXAMETASONA CON O SIN ELOTUZUMAB EN MIELOMA MÚLTIPLE EN RECAÍDA Y REFRACTARIO

Hipótesis de investigación

La adición de elotuzumab a pomalidomida y dexametasona (terapia de combinación en investigación) incrementará la supervivencia libre de progresión (PFS) en sujetos con mieloma múltiple en recaída y refractario

Objetivos

El objetivo principal es comparar la supervivencia libre de progresión (PFS) entre los grupos de tratamiento.

El objetivo secundario es comparar la tasa de respuesta objetiva entre los grupos de tratamiento, así como comparar la supervivencia global entre los grupos de tratamiento.

Los objetivos exploratorios adicionales son evaluar lo siguiente: la seguridad y tolerabilidad de la terapia de combinación en investigación; el tiempo de respuesta y la duración de respuesta; la farmacocinética y la inmunogenicidad del elotuzumab en la presencia de pomalidomida y dexametasona; la relación entre los cambios en SLAMF7 soluble (sSLAMF7) desde el punto de referencia y la respuesta; la relación entre las mediciones de referencia del sSLAMF7 y PFS; los cambios desde el punto de referencia de la expresión de SLAMF7 en células MM y células NK en el momento de progresión; la relación entre los niveles de referencia de la expresión de SLAMF7 en células MM y células NK y la respuesta al tratamiento; la relación entre las células de mieloma múltiple circulantes (CMMCs) en el punto de referencia y durante el tratamiento; la asociación entre el riesgo y respuesta citogenética; la relación entre la proteína M y el estatus de Enfermedad Residual Mínima (MRD); y los resultados reportados de pacientes en los síntomas relacionados con la enfermedad con el uso de MDASI-MM y EQ-5D.

Diseño y Duración de Estudio

Este estudio es un estudio aleatorizado, abierto, de múltiples centros de fase 2, diseñado para evaluar el beneficio clínico de la terapia de combinación en investigación de elotuzumab, pomalidomida, y dexametasona (E-Pd; el grupo elotuzumab) cuando se compara con pomalidomida y dexametasona (Pd; el grupo de control) en sujetos con mieloma múltiple en recaída y refractario (RRMM).

Los sujetos se asignaron al azar 1:1 para recibir ya sea pomalidomida/dexametasona (Pd) o elotuzumab/pomalidomida/dexametasona (E-Pd). La aleatorización se estratificó por: (i) número de líneas de terapia previa (2-3 contra > 4); y (ii) etapa ISS al inicio de estudio (I-II contra III).

Dosificación

La selección de dosis de 10 mg/kg y 20 mg/kg de elotuzumab para este estudio está basada en los datos de la fase 1 y 2 estudios que se han realizado que evalúan la farmacocinética (PK), la seguridad y eficacia preliminar del elotuzumab. La dosificación semanal en los 1eros 2 ciclos funcionan como una dosis de carga con el fin de alcanzar y superar los niveles objetivo previstos con base en modelos preclínicos.

Las simulaciones basadas en el análisis PK sugieren que las concentraciones séricas mínimas de elotuzumab en la mayoría (>90 %) de los sujetos tratados con 10 y 20 mg/kg dosis se encuentran por arriba de los niveles objetivo previstos con base en modelos preclínicos. De igual forma, las simulaciones basadas en modelos sugirieron que las concentraciones mínimas promedio se mantuvieron por arriba de los niveles de objetivo de los modelos preclínicos con 20 mg/kg de dosificación de elotuzumab mensual. Seguido de la dosificación de elotuzumab de 10g y 20 mg/kg en combinación con lenalidomida, los valores Cmin en estado estable observados permanecieron constantemente por arriba de 70 pg/mL, las mínimas concentraciones mínimamente eficaces (Lonial et al., J Clin Oncol. 30 (16):1953-1959 (2012)). La dosificación de elotuzumab también resultó en una saturación completa de SLAMF7 en las células plasmáticas de médula ósea en dosis > 10 mg/kg (ver Figura 7). Dada la falta de diferencia en eficacia, la seguridad, PK y saturación de SLAMF7 entre 10 y 20 mg/kg, 10 mg/kg semanal para los 2 primeros ciclos, seguido de 20 mg/kg mensualmente después de ese punto, se seleccionó para mejorar la comodidad y cumplimiento del paciente.

Un esquema para este estudio se proporciona en la Figura 6. En resumen, una visión general de los grupos, dosis, modo de administración, y duración del tratamiento es como sigue:

Grupo Control

Pomalidomida: 4 mg PO QD los Días 1-21 de cada ciclo

dexametasona:

• Sujetos < 75 años de edad: 40 mg PO los días (1, 8, 15 y 22) de cada ciclo

• Sujetos > 75 años de edad: 20 mg PO los Días (1, 8, 15 y 22) de cada ciclo

Grupo Elotuzumab

elotuzumab:

•Ciclo 1 - 2: 10 mg/kg IV los Días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo

• Ciclo 3 y los siguientes: 20 mg/kg IV el Día 1 de cada ciclo

Pomalidomida: 4 mg PO QD los Días 1-21 de cada ciclo

Dexametasona: los Días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo

• Sujetos < 75 años de edad: semanas con dosificación de elotuzumab: 28 mg PO 8 mg IV y 40 mg PO en semanas de dosificación sin elotuzumab

• Sujetos > 75 años de edad: semanas con dosificación de elotuzumab: 8 mg PO 8 mg IV y 20 mg PO en las semanas de dosificación sin elotuzumab

Un ciclo se define como 28 días. El tratamiento con el fármaco de estudio continúa hasta la progresión de enfermedad, una toxicidad inaceptable (evento adverso relacionado con el fármaco de estudio), o el sujeto cumple con otros criterios para la interrupción del fármaco de estudio.

Población de estudio

Sujetos quienes son diagnosticados con mieloma múltiple en recaída y refractario definidos como: (i) Deben haber recibido > 2 líneas previas de terapia (Ver Apéndice 1) la cual debe haber incluido por lo menos 2 ciclos consecutivos de lenalidomida y un inhibidor de proteosoma solo o en combinación; (ii) mieloma múltiple refractaria o de recaída y refractaria documentada (R/R); (iii) Refractario (progresa durante o dentro de los 60 días de tratamiento) a su último tratamiento; y (iv) Los sujetos deben tener un tratamiento fallido con un inhibidor de proteosoma y lenalidomida en una de las siguientes maneras:

a. “Refractario” al inhibidor de proteosoma y lenalidomida, y a su último tratamiento.

b. “Recaída y refractario” = pacientes que han conseguido por lo menos una respuesta parcial al tratamiento previo con inhibidor de proteosoma o lenalidomida, o ambos, pero progresaron dentro de los 6 meses, y fueron refractarios a su último tratamiento

Valoraciones de estudio

La valoración de respuesta de tumor por los criterios IMWG modificados (ver Tabla X siguiente) será evaluada durante el ensayo para todos los sujetos aleatorizados. El criterio principal del PFS se basará en la valoración del investigador.

TABLA 4 - DEFINICIONES DE LOS CRITERIOS DE RESPUESTA Y PROGRESIÓN

(continuación)

Consideraciones estadísticas

Tamaño de la muestra. El objetivo principal del estudio es comparar la progresión de supervivencia libre entre los grupos de tratamiento en todos los sujetos asignados al azar. El número de eventos y potencia de este estudio se calcularon asumiendo una distribución exponencial para PFS en cada grupo.

El estudio requerirá al menos 71 eventos PFS (progresiones o muertes) para una prueba de intervalo log estratificada a=0,2 de experimento razonable de dos caras, para mostrar una diferencia estadísticamente significativa en PFS entre los grupos de tratamiento con un 85 % de potencia cuando la relación de riesgo verdadero del grupo experimental al grupo de control es de 0,57. Esto es equivalente a mostrar una mejora en la mediana de PFS desde 4,0 meses en el grupo Pd a un PFS mediana de 7,0 meses en el grupo E-Pd. Un total de 105 sujetos se deben asignar al azar.

Al suponer que aproximadamente 10 % de los sujetos se pueden perder en cuanto al seguimiento de datos del criterio de valoración primario, 9 sujetos adicionales serán asignados al azar en el estudio. Se estima que tomaría aproximadamente 9 meses para una acumulación plena de 114 sujetos (que supone una tasa de acumulación fija de 13 sujetos al mes).

La tasa de respuesta objetiva (ORR) es un criterio de valoración secundario para este estudio. El análisis de la tasa de respuesta se llevará a cabo en todos los sujetos asignados al azar. Con un tamaño de muestra de 114 sujetos, habrá por lo menos 90 % de potencia para detectar una mejora de 23 % en la tasa de respuesta (58 %), con el uso de una prueba de nivel 0,2 de dos caras, en el grupo E-Pd en comparación con una tasa de respuesta de 35 % en el grupo de Pd.

La Supervivencia Global (OS) es un objetivo secundario para este estudio. Se llevará a cabo el análisis de OS en todos los sujetos asignados al azar. Se llevará a cabo el análisis final de OS después de que se hayan observado 78 muertes de 114 sujetos. Se espera que esto ocurra 18 meses (1,5 años) desde el momento del análisis PFS final. Con 78 eventos el estudio tendrá una potencia de 75 % con el uso de una prueba de intervalo log estratificada de dos caras en un nivel de a=0,2, para mostrar una diferencia estadísticamente significativa cuando la relación de riesgo verdadero es 0,64. Esto es equivalente a mostrar una mejora de 56 % en OS mediana, en este caso, 19,8 meses en el grupo E-Pd en comparación con el OS mediana en el grupo de Pd de 12,7 meses.

Esta versión 5.4 fue utilizada para el tamaño de muestra/cálculo de potencia.

Infusión Intravenosa de Elotuzumab

El elotuzumab puede provocar reacciones de infusión. Las reacciones por infusión se reportaron en aproximadamente 10 % de los pacientes tratados con elotuzumab, lenalidomida y dexametasona en el Estudio CA204004 y en 7 % de los pacientes tratados con elotuzumab, bortezomib y dexametasona en el Estudio CA204009. Todos los reportes de reacción a infusión fueron < Grado 3. Las reacciones a infusión de grado 3 se produjeron en 1 % de los pacientes en el Estudio CA204004 y en ninguno de los pacientes en el Estudio CA204009. Los síntomas más comunes de una reacción a infusión incluyen fiebre, escalofríos e hipertensión. En el Estudio CA204004, 5 % de los pacientes requirieron una interrupción de la administración de elotuzumab debido a la reacción a infusión para una mediana de 25 minutos y el 1 % de pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones a infusión. En el Estudio CA204009, 20 % de pacientes requirieron la interrupción de la administración de elotuzumab para una mediana de 40 minutos y ninguno se interrumpió debido a reacciones a infusión. De los pacientes quienes experimentaron una reacción a infusión, el 70 % (23/33) en el Estudio CA204004 y 80 % (4/5) en el Estudio CA204009 los tuvieron durante la primera dosis.

La premedicación que consiste en dexametasona, bloqueador de H1, bloqueador de H2, y acetaminofeno se debe administrar antes de la infusión de elotuzumab.

Tasa de Infusión de Elotuzumab

La tasa de infusión máxima de 2 ml/min se exploró inicialmente en la fase 1 y en ensayos clínicos de elotuzumab. Sin embargo, la porción de fase 2 de los estudios CA204003 (1703) y el CA204009 permitió un incremento de tasa de infusión en sujetos sin reacciones a perfusión durante un mínimo de 4 ciclos de terapia de estudio en 2 ml/min. Las tasas de infusión se permiten que se incrementen por 1 ml/min por ciclo, hasta 5 ml/min.

Los datos de seguridad preliminares de la tasa de infusión 5 ml/minuto están basados en un análisis de los sujetos a quienes se incrementó la infusión elotuzumab a 5 ml/minuto en los estudios CA204003 (1703) y CA204009. En la porción de fase 2 del Estudio CA204003 (1703), el 33 % de todas las infusiones de estudio y 42,5 % de los sujetos recibieron infusiones en 5 ml/min. En los sujetos a quienes se les administró infusiones < 2 ml/min, presentaron 7 reacciones a infusión de grado 1-2, y 1 reacción a infusión de grado 3-4. En aquellos sujetos quienes recibieron infusiones de elotuzumab en tasas > 2 ml/min, presentaron 1 reacción a infusión de grado 1-2 (náuseas) y no hubo reacciones a infusión de grado 3-4. En el estudio CA204009 de fase 2 asignado al azar, el 27 % de todos los sujetos y el 9 % de todas las infusiones en el grupo de investigación recibieron infusiones a 5 ml/min. Para los sujetos que alcanzan tasas de infusión > 2 ml/min, no hubo reacciones a infusión de ningún grado.

Datos preliminares están disponibles por un estudio en curso CA204112 con administración de elotuzumab en < 1 hora (5 ml/min) combinada con lenalidomida/dexametasona en mieloma recién diagnosticada y de recaída/refractaria. En este ensayo, la tasa de infusión se incrementó a 5 ml/min por la tercera dosis de elotuzumab. Con el uso de esta estrategia incremental, 67 de 69 sujetos tratados alcanzaron la tasa de infusión máxima de 5 ml/min, lo cual representó > 80 % de las infusiones (621 fuera de 764 infusiones), sin un incremento de frecuencia de reacciones a infusión.

Un paradigma incremental de tasa de infusión similar se adoptará para los sujetos quienes no han experimentado > 2 reacciones a infusión de grado con infusiones de elotuzumab anteriores. La tasa de infusión máxima será de 5 ml/min.

Justificación racional de la Pomalidomida

Los ensayos clínicos previos han mostrado la seguridad de combinar elotuzumab con otros dos fármacos inmunomoduladores (IMiDs) similares a pomalidomida. Los ensayos de fase 1, 2 y 3 mostraron que el elotuzumab se combina de manera segura con la talidomida y lenalidomida. Las reacciones adversas en estos estudios fueron similares a los resultados de los ensayos históricos de ya sea talidomida o lenalidomida sola con la excepción de reacciones a infusión provocadas por elotuzumab, los cuales son mitigados con un régimen de premedicación. Ya que la lenalidomida y pomalidomida pertenecen a la misma clase de fármacos, y tienen perfiles de seguridad y farmacocinético similares, se espera que elotuzumab cuente un perfil de seguridad similar igual que las combinaciones de lenalidomida - elotuzumab. La pomalidomida es un estándar de agente de cuidado aprobado para la población seleccionada para este ensayo clínico.

La pomalidomida, en combinación con la dexametasona, se evaluó en un estudio de fase 1/2 (Richardson et al, Blood, 121 (11):1961-1967 (2013)).

Treinta y ocho sujetos con MM de recaída y refractario se incorporaron en la porción de Fase 1, la cual evaluó cuatro niveles de dosis de pomalidomida (2, 3, 4, 5 mg) administrada diariamente en los Días 1-21 de cada ciclo de 28 días con una opción de agregar dexametasona 40 mg/semana después de 4 ciclos en cuanto a la falta de respuesta o progresión de enfermedad. La mediana de edad fue de 67 años con sujetos que tienen una mediana de 6 regímenes MM anteriores los cuales incluían lenalidomida y bortezomib. Hubo 4 DLTs (neutropenia de grado 4) en 5 mg, por lo que la MTD y dosis de Fase 2 fue de 4 mg/día. Las AEs de grado 3/4 de tratamiento emergente más común fueron la neutropenia (53 %), anemia (21 %), trombocitopenia (18 %), y fatiga (16 %). Entre los 38 sujetos inscritos (que incluyen 22 sujetos quienes se les ha agregado dexametasona), 42 % alcanzaron > MR o mejor, 21 % alcanzó > PR, y 3 % alcanzaron CR. Aunque este estudio sugiere que las tasas de respuesta más altas se produjeron en sujetos que recibieron la dosis de pomalidomida más alta (Richardson et al, Blood, 123(12):1826-1832 (2014)), otro estudio mostró tasas de respuesta comparables, respuestas duraderas, y una toxicidad global entre la pomalidomida en dosis de 2 o 4 mg por día (para 28/28 días) junto con 40 mg de dexametasona semanalmente en pacientes quienes no habían fallado tanto a lenalidomida y bortezomib (Lacy et al, Blood, 118(11): 2970-2975 (2011)). Un seguimiento reciente mostró que los sujetos tratados con pomalidomida en 2 mg/día contra 4 mg/día alcanzó un ORR (> PR), de 29 % contra 35 % en los sujetos de 4 mg/día y una duración mediana de la respuesta de 14,1 contra 14,5 meses, y una PFS mediana de 5,5 contra 6,9 meses, respectivamente (Lacy et al., ASH Resumen 4780 (2014)).

El efecto de pomalidomida se observa en pacientes con insuficiencia renal. En el ensayo de Fase 3b de etiqueta abierta, de grupo solo STRATUS, de pomalidomida y dosis bajas de DEX en pacientes de MM en recaída/refractario con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 60 ml/min) o sin insuficiencia renal (depuración de creatinina > 60 ml/min), existe un ORR comparable (33 % para ambos grupos), PFS mediana (3,7 contra 4,7 meses), duración de respuesta (6,7 frente a 8,4 meses), y la tolerabilidad entre ambos grupos (Weisel et al, Resumen, Asociación Europea de Hematología, P286 (junio de 2015)). Análisis de Pacientes con Mieloma Múltiple Refractaria o de Recaída y Refractaria e Insuficiencia Renal Tratada con Pomalidomida Baja Dosis de dexametasona en el Ensayo de STRATUS de fase 3b (MM-010) ((Weisel et al, Resumen, Asociación Europea de Hematología, P286 (junio de 2015)).

La FDA de Estados Unidos concedió una aprobación acelerada para la pomalidomida con base en el estudio de fase 2 (MM-002), el cual asignó al azar los sujetos con una enfermedad de recaída y refractaria después de por lo menos 2 regímenes anteriores, que incluyen lenalidomida y bortezomib y quienes habían progresado dentro de los 60 días de su última terapia, para recibir ya sea pomalidomida sola (4 mg/día en los días 1-21 de un ciclo de 28 días; n = 108) o en combinación con 40 mg/semana de dexametasona (n = 113) (Richardson et al., Blood, 123(12):1826-1832 (2014)). Los sujetos en ambos grupos fueron comparablemente refractarios a la lenalidomida (~79 %), bortezomib ( 71 %) o ambos (~62 %), y 95 % tuvieron > 2 regímenes de terapia previos. Con una mediana de seguimiento de 14,2 meses, la mediana de pFS fue de 4,2 y 2,7 meses (HR = 0,68, P = 0,003), el ORR (> PR) fue de 33 % contra 18 % (P = 0,013), duración de respuesta mediana fue 8,3 contra 10,7 meses, y la OS mediana fue de 16,5 contra 13,6 meses, respectivamente para el grupo pomalidomida dexametasona en comparación con el grupo de solo pomalidomida. Los AEs de grado 3/4 hematológicos más comunes fueron la neutropenia (41 % contra 48 %), anemia (22 % contra 24 %), y trombocitopenia (19 % contra 22 %). Los AEs no hematológicos más comunes fue la neumonía (22 % contra 15 %) y fatiga (14 % contra 11 %) en el grupo de pomalidomida dexametasona en comparación con el grupo de solo pomalidomida, respectivamente. Los AEs no hematológicos más comunes fue la neumonía (22 % contra 15 %) y fatiga (14 % contra 11 %) en el grupo de pomalidomida dexametasona en comparación con el grupo de solo pomalidomida, respectivamente. Los AEs no hematológicos más comunes fue la neumonía (22 % contra 15 %) y fatiga (14 % contra 11 %) en el grupo de pomalidomida dexametasona en comparación con el grupo de solo pomalidomida, respectivamente. La frecuencia de neutropenia febril fue baja (3 % contra 5 %), la igual que la incidencia de DVT (2 % contra 3 %). No hubo eventos de grado 3 o 4 eventos de neuropatía periférica reportados.

El EMA concedió una aprobación para la pomalidomida en Europa con base en el estudio de fase 3 (ensayo MM-003/NIMBUS) el cual evaluó la combinación de pomalidomida con baja dosis de dexametasona contra dosis altas de dexametasona en sujetos con MM refractaria o con recaída y refractaria. Un total de 455 pacientes fueron asignados al azar en una relación de 2:1 para recibir pomalidomida más baja dosis de dexametasona (N = 302) o dosis altas de dexametasona (N = 153).

La pomalidomida se dosificó en 4 mg oralmente en los Días 1-21 de cada ciclo de 28 días y la dexametasona se administró en una dosis baja de 40 mg/día en los días 1, 8, 15, y 22 o en una alta dosis de 40 mg/día en los días 1-4, 9-12 y 17-20. El tratamiento continúa hasta la progresión de enfermedad o una toxicidad inaceptable. El criterio de valoración principal del estudio fue la sobrevivencia de libre progresión (PFS). La PFS mediana con pomalidomida más una baja dosis de dexametasona fue de 4,0 meses (95 % CI 3,6-4,7) contra 1,9 meses (1,9-2,2) con altas dosis de dexametasona (HR 0,48 [95 % IC 0,39-0,60]; p<0,0001). El OS mediana también fue significativamente mayor (12,7 meses [95 % IC 10,4-15,5] contra 8,1 meses [6,9-10,8]; h R 0,74 [0,56-0,97]; p = 0,0285). La tasa de respuesta objetiva después de una mediana de seguimiento de 10,0 meses fue de 31 % en el grupo de pomalidomida más baja dosis de dexametasona contra 10 % en el grupo de alta dosis de dexametasona (proporción de probabilidad [OR] 4,22 [2,35 7,58]; p <0,0001).

En los grupos de pomalidomida más baja dosis de dexametasona y alta dosis de dexametasona, respectivamente, los eventos adversos hematológicos de grado 3-4 más comunes fueron la neutropenia (48 % contra 16 %), anemia (33 % contra 37 %), y trombocitopenia (22 % contra 26 %). Los eventos adversos no hematológicos de grado 3-4 más comunes fueron la neumonía (13 % contra 8 %), dolor óseo (7 % contra 5 %), y fatiga (5 % contra 6 %).

La dosis prevista de pomalidomida en este estudio será de 4 mg oralmente en los Días 1-21 de cada ciclo de 28 días en combinación con una baja dosis de dexametasona (40 mg/día en los días 1, 8, 15, y 22, oralmente), la cual es la dosis aprobada y programada para el tratamiento en esta población.

Criterios de Valoración

Criterio de Valoración Principal

PFS se define en cuanto al tiempo, en meses, desde la asignación al azar hasta la fecha de la primera progresión o muerte tumoral documentada por cualquier causa. El deterioro clínico no será considerado una progresión. Un sujeto sin progresión ni muerte será censurado en la fecha de su última evaluación de tumor. Un sujeto que no tiene ninguna post valoración tumoral de valor de referencia y que no ha muerto será censurado en la fecha en que fue asignada al azar.

Criterio de Valoración Secundario

Los criterios de valoración secundarios incluyen (i) Tasa de respuesta objetiva se define como la proporción de sujetos aleatorizados quienes alcanzan una mejor respuesta de la respuesta parcial (PR) o mejor con el uso de los criterios en la Tabla 4 en función de la valuación del investigador; y (ii) la supervivencia global se define como el tiempo desde

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un régimen terapéutico de combinación en el que cada componente de dicha combinación se administra por separado, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de elotuzumab, y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, para su uso en un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que ha progresado después de recibir un tratamiento inicial, en donde dicha combinación detiene dicha progresión y trata eficazmente el mieloma múltiple de dicho paciente.

2. El régimen terapéutico de combinación para el uso de la reivindicación 1, en el que el tratamiento inicial es un tratamiento con lenalidomida.

3. Un régimen terapéutico de combinación en el que cada componente de dicha combinación se administra por separado, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de elotuzumab, y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, para su uso en un método para tratar a un paciente con mieloma múltiple que es resistente a lenalidomida, en donde dicha combinación supera la resistencia a lenalidomida de dicho paciente y trata eficazmente dicho mieloma múltiple del paciente.

4. El régimen terapéutico de combinación para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg, elotuzumab se administra en una dosis de 10 mg/kg y la dexametasona se administra por vía oral en una dosis de 28 mg a 40 mg, o por vía intravenosa a una dosis de 8 mg.

5. El régimen terapéutico de combinación para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que pomalidomida se administra a una dosis de 4 mg al día durante 21 días, elotuzumab se administra a una dosis de 10 mg/kg semanalmente y se administra dexametasona, ya sea por vía oral en una dosis de 28 mg a 40 mg al día durante 21 días, o por vía intravenosa en una dosis de 8 mg por semana.

6. El régimen terapéutico de combinación para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que

(i) la pomalidomida se administra a una dosis de 4 mg por vía oral los días 1-21 de cada ciclo,

(ii) elotuzumab se administra a una dosis de 10 mg/kg por vía intravenosa (IV) los días 1, 8, 15 y 22 de los ciclos 1 y 2, y luego se administra a una dosis de 20 mg/kg IV el día 1 de los ciclos 3 y posteriores, y

(iii) la dexametasona se administra en una dosis de 28 mg por vía oral y 8 mg por vía intravenosa en los días de dosificación de elotuzumab (días 1, 8, 15 y 22 de los ciclos 1 y 2 y día 1 de los ciclos 3 y posteriores), y en una dosis de 40 mg por vía oral por semana en semanas sin dosis de elotuzumab en sujetos < 75 años, y

se administra a una dosis de 8 mg por vía oral y 8 mg por vía intravenosa en los días de dosificación de elotuzumab (días 1, 8, 15 y 22 de los ciclos 1 y 2 y día 1 de los ciclos 3 y posteriores), y a una dosis de 20 mg

por vía oral por semana tras semana sin dosis de elotuzumab en sujetos > 75 años,

donde un ciclo se define como 28 días.

7. Un régimen terapéutico de combinación en el que cada componente de dicha combinación se administra por separado, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de pomalidomida; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de elotuzumab, y (iii) una cantidad terapéuticamente aceptable de dexametasona, para su uso en un método para tratar un paciente con mieloma múltiple, en donde dicha combinación trata eficazmente el mieloma múltiple de dicho paciente.

8. El régimen terapéutico de combinación para el uso de la reivindicación 7, en el que la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg, elotuzumab se administra en una dosis de 10 mg/kg y la dexametasona se administra por vía oral en una dosis de 28 mg a 40 mg, o por vía intravenosa a una dosis de 8 mg.

9. El régimen terapéutico combinado para el uso de la reivindicación 7, en el que la pomalidomida se administra en una dosis de 4 mg al día durante 21 días, el elotuzumab se administra en una dosis de 10 mg/kg semanalmente y la dexametasona se administra por vía oral en una dosis de 28 mg a 40 mg al día durante 21 días, o por vía intravenosa a una dosis de 8 mg semanales en un ciclo de dosificación general de 28 días, y opcionalmente en donde elotuzumab se administra a una dosis de 20 mg/kg en ciclos de dosificación posteriores distintos de los ciclos primero y segundo.

10. El régimen terapéutico combinado para el uso de la reivindicación 7, en el que

(iii) la dexametasona se administra en una dosis de 28 mg por vía oral y 8 mg por vía intravenosa en los días de dosificación de elotuzumab (días 1, 8, 15 y 22 de los ciclos 1 y 2 y día 1 de los ciclos 3 y posteriores), y en una dosis de 40 mg por vía oral por semana en semanas sin dosis de elotuzumab en sujetos < 75 años, y se administra a una dosis de 8 mg por vía oral y 8 mg por vía intravenosa en los días de dosificación de elotuzumab (días 1, 8, 15 y 22 de los ciclos 1 y 2 y día 1 de los ciclos 3 y posteriores), y a una dosis de 20 mg por vía oral por semana tras semana sin dosis de elotuzumab en sujetos > 75 años,

en donde un ciclo se define como 28 días.

11. El régimen terapéutico de combinación para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicha combinación da como resultado la reducción sinérgica de la carga tumoral, regresión tumoral, desarrollo tumoral, reducción de los niveles de proteína M, células plasmáticas y/o regresión de dicho cáncer.