[go: up one dir, main page]

RU2428179C2 - Препаративные формы лекарственных средств против слабоумия для чрескожного введения - Google Patents

Препаративные формы лекарственных средств против слабоумия для чрескожного введения Download PDF

Info

Publication number
RU2428179C2
RU2428179C2 RU2008148131/15A RU2008148131A RU2428179C2 RU 2428179 C2 RU2428179 C2 RU 2428179C2 RU 2008148131/15 A RU2008148131/15 A RU 2008148131/15A RU 2008148131 A RU2008148131 A RU 2008148131A RU 2428179 C2 RU2428179 C2 RU 2428179C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acrylate
drug
meth
dementia
skin
Prior art date
Application number
RU2008148131/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008148131A (ru
Inventor
Такеси ИТО (JP)
Такеси ИТО
Original Assignee
Тейкоку Сейяку Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тейкоку Сейяку Ко., Лтд. filed Critical Тейкоку Сейяку Ко., Лтд.
Publication of RU2008148131A publication Critical patent/RU2008148131A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2428179C2 publication Critical patent/RU2428179C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине. Описана препаративная форма для чрескожного введения, которая делает возможным стабильное введение лекарственного средства против слабоумия в течение продолжительного периода времени. Препаративная форма для чрескожного введения лекарственного средства против слабоумия, которая используется в виде пластыря на коже, содержит, по меньшей мере, один липкий слой, промежуточную мембрану и слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, последовательно, со стороны, которая наклеивается на кожу, где слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит, по меньшей мере, одно лекарственное средство против слабоумия, аминированный полимер, многоатомный спирт и один или несколько сложных эфиров карбоновых кислот, промежуточная мембрана делает возможным контролируемое проникновение лекарственного средства против слабоумия в сторону кожи, липкий слой делает возможным наклеивание препаративной формы для чрескожного введения на кожу и является проницаемым для лекарственного средства против слабоумия. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл.

Description

Перекрестная ссылка на родственную заявку
Настоящая заявка заявляет приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 60/798296, поданной 8 мая 2006 года, описание которой включается сюда в виде ссылки во всей ее полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к препаративной форме для чрескожного введения, которая делает возможным стабильное введение лекарственного средства против слабоумия в течение продолжительного периода времени.
Уровень техники
В последнее время пациентов со слабоумием типа болезни Альцгеймера становится все больше вместе с ростом популяции пожилых людей, и уход за пациентами начинает представлять собой серьезную социальную проблему. С другой стороны, быстро разрабатываются лекарственные средства против слабоумия, и например, донепезил гидрохлорид широко используется в качестве лекарственного средства против болезни Альцгеймера, он оказывает ингибирующее воздействие на ацетилхолинестеразу. К настоящему времени эти лекарственные средства против слабоумия в основном вводятся перорально в форме таблеток. Лекарственные средства вводятся пациентам в форме таблеток, капсул, сиропов, гранул, а также посредством инъекции, ректального дозирования и тому подобного, они выбираются соответствующим образом, в зависимости от заболеваний или свойств лекарственных средств.
Однако для пациентов со слабоумием на продвинутой стадии часто трудно принимать лекарственное средство против слабоумия. По этой причине считается, что трансдермальное введение лекарственного средства против слабоумия было бы очень полезным при непрерывном введении лекарственного средства в течение продолжительного периода времени без проблем с приемом лекарственного средства.
Однако, как правило, считается, что плохое проникновение лекарственного средства в кожу приводит к проблемам с поглощением лекарственного средства в количестве, достаточном для оказания воздействия на организм через кожу. По этой причине препаративные формы для чрескожного введения лекарственных средств против слабоумия исследуются с целью преодоления этой проблемы.
Например, выложенная публикация патента Японии № 1998/315016 (JP 11-315016A) описывает мазь для чрескожного введения лекарственного средства против слабоумия или суппозиторий для ректального введения лекарственного средства, и сообщается, что чрескожная поглощаемость донепезила увеличивается с использованием материала-основы, содержащего высший спирт и его сложноэфирное производное.
Кроме того, международная заявка WO 03/032960 описывает препаративную форму для чрескожного введения для лечения слабоумия, которая содержит адгезивную композицию, содержащую активный ингредиент, диспергированный в ней, активный ингредиент высвобождается при фармакологически эффективной скорости, и скорость проникновения его в кожу составляет 1,2 мкг/см2/час или более. В дополнение к этому, Пример описывает препаративную форму, содержащую адгезивную композицию, которая содержит донепезил гидрохлорид в качестве активного ингредиента, блок-сополимер стирол-изопрен-стирол в качестве гидрофобного полимера и ацетат натрия в качестве соли органической кислоты, и размер препаративной формы для одной дозы в течение 24 часов предполагается как 60 см2.
Кроме того, для препаративной формы для чрескожного введения требуется, чтобы лекарственное средство, в качестве активного ингредиента, поддерживалось в препаративной форме без осаждения и стабильно размещалось на коже. Таким образом, препаративная форма для чрескожного введения и ее материалы исследуются в связи с улучшением этих функций.
Например, выложенная публикация патента Японии № 1998/182439 (JP 10-182439A) описывает клеящий и соединительный агент для кожи или для систем трансдермального лечения, который содержит сополимер (мет)акрилата, содержащий третичную или четвертичную аминогруппу, полимер или сополимер акрилата или (мет)акрилата, содержащий кислотную группу, и пластификатор. Пример публикации описывает триэтилцитрат и ацетилтриэтилцитрат в качестве пластификатора.
Также международная заявка WO 02/38139 описывает препаративную форму для чрескожного введения, содержащую аминированный полимер, лекарственное средство в форме кислотно-аддитивной соли и карбоновую кислоту и/или ее соль.
В дополнение к этому, выложенная публикация патента Японии № 1992/117323 (JP 04-117323A) описывает препаративную форму для чрескожного введения, которая поддерживает адгезивный слой, содержащий лекарственное средство, на слое подкладки, отличающуюся тем, что препаративная форма для чрескожного введения содержит определенное количество лекарственного средства в форме кислотно-аддитивной соли и полимер, содержащий определенное количество основного азота и не прилипающий к коже при обычной температуре.
Однако, когда лекарственное средство против слабоумия предназначается для введения пациенту в течение продолжительного периода времени, например одной недели, или что-либо подобное, по-прежнему трудно стабильно удерживать препаративную форму на коже и непрерывно высвобождать лекарственное средство против слабоумия из препаративной формы. Таким образом, можно сказать, что препаративная форма для чрескожного введения лекарственного средства против слабоумия, которая имеет как стабильную высвобождаемость лекарственного средства, так и способность прилипания к коже, пригодную для введения лекарственного средства в течение продолжительного периода времени, по-прежнему является необходимой.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения установили теперь новую препаративную форму для чрескожного введения, характеризующуюся как стабильным высвобождением лекарственного средства, так и способностью прилипания к коже, пригодной для введения лекарственного средства в течение продолжительного периода времени.
Настоящее изобретение основывается на такой информации.
Таким образом, целью настоящего изобретения является создание новой препаративной формы для чрескожного введения, характеризующейся как стабильным высвобождением лекарственного средства, так и способностью прилипания к коже, пригодной для введения лекарственного средства в течение продолжительного периода времени.
И препаративная форма для чрескожного введения лекарственного средства против слабоумия в соответствии с настоящим изобретением, которая используется в качестве пластыря на коже, содержит, по меньшей мере, один липкий слой, промежуточную мембрану и слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, последовательно, со стороны, которая наклеивается на кожу, где
указанный слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит, по меньшей мере, одно лекарственное средство против слабоумия, аминированный полимер, многоатомный спирт и один или несколько сложных эфиров карбоновых кислот,
указанная промежуточная мембрана делает возможным контролируемое проникновение лекарственного средства против слабоумия в сторону кожи,
указанный липкий слой делает возможным наклеивание препаративной формы для чрескожного введения на кожу и является проницаемым для лекарственного средства против слабоумия.
С помощью препаративной формы для чрескожного введения по настоящему изобретению становится возможным стабильное высвобождение лекарственного средства против слабоумия из препаративной формы в течение продолжительного периода времени и стабильное удерживание препаративной формы на коже в течение периода введения лекарственного средства. Таким образом, препаративная форма для чрескожного введения по настоящему изобретению может преимущественно использоваться для непрерывного введения лекарственного средства против слабоумия в течение продолжительного периода времени.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой вид в разрезе, который показывает один из вариантов осуществления препаративной формы для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением.
Фиг.2 представляет собой график, который показывает результаты исследования in vitro проникновения препаративной формы для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением через кожу человека.
Фиг.3 представляет собой график, который показывает концентрацию лекарственного средства против слабоумия в плазме крови кролика при однократном дозировании препаративной формы для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением.
Фиг.4 представляет собой график, который показывает концентрацию лекарственного средства против слабоумия в плазме крови собаки при однократном дозировании препаративной формы для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением.
Подробное описание изобретения
Определения
Термин "алкил", как здесь используется, означает линейный, разветвленный или циклический алкил, предпочтительно линейный алкил.
Также такое выражение, как "C10", в группе или в части группы означает, что в группе или в части группы "общее количество атомов углерода равно 10". Таким образом, "себациновая кислота (HO2C(CH2)8CO2H)" включается в качестве примера в "C10 карбоновую кислоту".
Препаративная форма для чрескожного введения
Препаративная форма для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением, как описано выше, состоит из слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, имеющего конкретный состав промежуточной мембраны и липкого слоя.
Слой, являющийся резервуаром лекарственного средства
Слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, по настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, одно лекарственное средство против слабоумия, аминированный полимер, многоатомный спирт и один или несколько сложных эфиров карбоновых кислот. Слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, имеющий такой состав, может стабильно поддерживать лекарственное средство против слабоумия при высоких дозах, необходимых для его введения в течение продолжительного периода времени. Кроме того, с помощью слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, обеспечивается возможность поддерживать превосходную высвобождаемость лекарственного средства в течение продолжительного периода времени. Таким образом, слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, может преимущественно использоваться для введения лекарственного средства против слабоумия в течение продолжительного периода времени.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения скорость проникновения через кожу (поток) может быть улучшена, когда лекарственное средство против слабоумия представляет собой основное лекарственное средство. Такое превосходное воздействие еще не объяснено, в качестве причины воздействия может быть указано, что основное лекарственное средство взаимодействует с аминированным полимером, что приводит к высаливанию и образованию свободного основания, преимущественного для чрескожного введения лекарственного средства. В соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения основное лекарственное средство представляет собой азотсодержащее основное лекарственное средство или его соль, и соль представляет собой фармакологически приемлемую соль и включает в себя, но не ограничиваясь этим, например, гидрохлорид, тартрат, гидробромид и тому подобное.
Кроме того, основное лекарственное средство (или его соль), описываемое выше, предпочтительно представляет собой донепезил гидрохлорид, мемантин гидрохлорид, ривастигмин тартрат, галантамин гидробромид или такрин гидрохлорид, более предпочтительно донепезил гидрохлорид.
Также содержание лекарственного средства против слабоумия в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, может находиться в пределах от 0,5 до 50 мас.%, предпочтительно в пределах от 10 до 40 мас.%, и более предпочтительно в пределах от 15 до 35 мас.%, по соображениям введения в течение продолжительного периода времени. Таким образом, слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, пригодный для удерживания лекарственного средства даже при высоких дозах, является преимущественным для получения препаративной формы для чрескожного введения, имеющей размер, пригодный для практического использования.
Кроме того, аминированный полимер в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, представляет собой сополимер, который предпочтительно состоит из диалкиламиноалкил (мет)акрилата и мономерного звена, выбранного из алкил (мет)акрилата, гидроксиалкил (мет)акрилата и их сочетания. Сополимер является преимущественным для стабильного поддержания лекарственного средства и реализации хорошего потока лекарственного средства.
В дополнение к этому, диалкиламиноалкил (мет)акрилат предпочтительно представляет собой ди-C1-4 алкиламино C1-12 алкил (мет)акрилат, а более предпочтительно ди-C1-2 алкиламино C1-2 алкил (мет)акрилат. Более конкретно, диалкиламиноалкил (мет)акрилат включает в себя диметиламинометил (мет)акрилат, диэтиламинометил (мет)акрилат, диметиламиноэтил (мет)акрилат, диметиламинобутил (мет)акрилат, диэтиламинооктил (мет)акрилат и тому подобное.
Кроме того, мономерные звенья, иные, чем диалкиламиноалкил (мет)акрилат, в сополимере, представляют собой алкил (мет)акрилат или гидроксиалкил (мет)акрилат, более предпочтительно C1-12 алкил (мет)акрилат или моногидрокси C2-4 алкил (мет)акрилат, а еще более предпочтительно C1-4 алкил (мет)акрилат или моногидрокси C2-4 алкил (мет)акрилат. Более конкретно, мономерные звенья включают в себя метил (мет)акрилат, этил (мет)акрилат, пропил (мет)акрилат, бутил (мет)акрилат, октил (мет)акрилат, 2-гидроксиэтил (мет)акрилат, 2-этилгексил (мет)акрилат, додецил (мет)акрилат и тому подобное.
Кроме того, аминированный полимер предпочтительно представляет собой сополимер, который состоит из ди-C1-2 алкиламино C1-2 алкил (мет)акрилата, и мономерные звенья выбираются из C1-4 алкил (мет)акрилата, моногидрокси C2-4 алкил (мет)акрилата и их сочетания, более предпочтительно сополимер метил (мет)акрилата, бутил (мет)акрилата и диметиламиноэтил (мет)акрилата, и еще более предпочтительно сополимер метилметакрилата, бутилметакрилата и диметиламиноэтилметакрилата. Такой сополимер метилметакрилата, бутилметакрилата и диметиламиноэтилметакрилата является коммерчески доступным, например, как Eudragit® E100 (Degussa).
Также физические свойства, такие как молярное отношение мономерных звеньев или молекулярные массы аминированного полимера, описанного выше, могут соответствующим образом контролироваться специалистами в данной области.
Кроме того, содержание аминированного полимера в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, предпочтительно находится в пределах 5-30 мас.%, более предпочтительно 10-25 мас.%.
В дополнение к этому, сложный эфир карбоновой кислоты в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, по настоящему изобретению предпочтительно выбирается из сложного эфира поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта, сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта и их сочетания, а более предпочтительно из сочетания сложного эфира поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта и сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта.
Добавление сложного эфира поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта, описанного выше, к слою, являющемуся резервуаром лекарственного средства, является предпочтительным для контроля пластичности слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства.
Поликарбоновая кислота в сложном эфире, описанном выше, предпочтительно является ди- или трикарбоновой. Кроме того, поликарбоновая кислота предпочтительно представляет собой C6-10 кислоту.
Одноатомный спирт в сложном эфире, описанном выше, предпочтительно представляет собой C2-4 спирт.
Более конкретно, сложный эфир поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта предпочтительно представляет собой алкилцитрат и/или алкилсебацинат, более предпочтительно C2-4 алкилцитрат и/или C2-4 алкилсебацинат, более предпочтительно три-(C2-4)-алкилцитрат и/или ди-(C2-4)-алкилсебацинат, более предпочтительно триэтилцитрат и/или диэтилсебацинат.
Также добавление сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта, описанного выше, в слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, является преимущественным для усиления чрескожного введения лекарственного средства.
Кроме того, сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта, описанный выше, предпочтительно представляет собой, по меньшей мере, один эфир, выбранный из группы, состоящей из сложного сорбитанового эфира жирной кислоты, сложного эфира пропиленгликоля и жирной кислоты и сложного глицеринового эфира жирной кислоты, более предпочтительно из сложного сорбитанового эфира жирной кислоты, еще более предпочтительно из сложного сорбитанового эфира C7-19 жирной кислоты. Конкретные примеры сложного сорбитанового эфира жирной кислоты включают в себя сорбитан монолаурат, сорбитан моностеарат, сорбитан монолеат, сорбитан монопальмитат, сорбитан триолеат и сорбитан тристеарат, предпочтительно сорбитан монолаурат.
Также содержание сложного эфира карбоновой кислоты в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, предпочтительно находится в пределах от 3 до 20 мас.%, более предпочтительно от 5 до 15 мас.%.
В дополнение к этому, когда используется сложный эфир поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта, содержание сложного эфира поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, предпочтительно составляет 3-15 мас.%, более предпочтительно 3-10 мас.%.
Также, когда используется сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта, содержание сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, предпочтительно составляет 1-10 мас.%, более предпочтительно 2-5 мас.%.
Кроме того, многоатомный спирт в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, предпочтительно представляет собой сахарный спирт и/или гликоль, более предпочтительно, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из триита, пентита, гексита и гликоля. Более конкретно, многоатомный спирт представляет собой спирт, выбранный из глицерина, пропиленгликоля, дипропиленгликоля, бутиленгликоля, d-сорбита, ксилита, маннита, полиэтиленгликоля и их сочетания, более предпочтительно из глицерина. Добавление многоатомного спирта, описанного выше, в слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, является преимущественным для улучшения стабильности лекарственного средства против слабоумия.
Также содержание многоатомного спирта в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, предпочтительно находится в пределах от 1 до 10 мас.%, более предпочтительно 3-10 мас.%.
Слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, по настоящему изобретению предпочтительно содержит дополнительный акриловый полимер по соображениям его физико-химической стабильности.
Акриловый полимер не является как-либо ограниченным, если только он не препятствует высвобождению и удерживанию лекарственного средства, и предпочтительно включает в себя сополимер (мет)акрилата и сложного винилового эфира.
(Мет)акрилат, который представляет собой компонент акрилового полимера, предпочтительно включает алкил (мет)акрилат, моногидрокси алкил(мет)акрилат или эпоксиалкил (мет)акрилат, более предпочтительно C1-12 алкил (мет)акрилат, моногидрокси C2-4 алкил (мет)акрилат или глицидил (мет)акрилат. Более конкретно, (мет)акрилат включает метил (мет)акрилат, этил (мет)акрилат, пропил (мет)акрилат, бутил (мет)акрилат, октил (мет)акрилат, гидроксиэтил (мет)акрилат, 2-этилгексил (мет)акрилат, додецил (мет)акрилат, глицидил (мет)акрилат и тому подобное.
Также сложный виниловый эфир, который представляет собой компонент акрилового полимера, включает в себя винилацетат, винилпропионат, винилбутират, винилкротонат, винилкапрат и тому подобное, предпочтительно винилацетат.
Более конкретно, акриловый полимер, описанный выше, предпочтительно представляет собой сополимер, состоящий из мономерного звена, выбранного из алкил (мет)акрилата, моногидроксиалкил (мет)акрилата, эпоксиалкил (мет)акрилата и их сочетания, и из винилацетата, более предпочтительно сополимер, состоящий из мономерного звена, выбранного из C1-12 алкил, (мет)акрилата, моногидрокси C2-4 алкил (мет)акрилата, глицидил (мет)акрилата и их сочетания, и из винилацетата, более предпочтительно сополимер, состоящий из мономерного звена, выбранного из 2-этилгексил (мет)акрилата, гидроксиэтил (мет)акрилата, глицидил (мет)акрилата и их сочетания, и из винилацетата, еще более предпочтительно сополимер, состоящий из мономерного звена, выбранного из 2-этилгексил акрилата, гидроксиэтил акрилата, глицидил метакрилата, и из винилацетата. Конкретные примеры акрилового полимера включают в себя Duro-Tak®387-2516, 87-2287, 87-4287 (National Starch & Chemical Co., Ltd.), и тому подобное.
Также физические свойства, такие как молярное отношение мономерных звеньев или молекулярные массы аминированного полимера, описанного выше, могут контролироваться соответствующим образом специалистами в данной области.
Когда акриловый полимер добавляют к слою, являющемуся резервуаром лекарственного средства, содержание акрилового полимера предпочтительно находится в пределах от 5 до 60 мас.%, более предпочтительно от 15 до 50 мас.%.
Слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, по настоящему изобретению может соответствующим образом формироваться, постольку, поскольку составляющие используются в таких количествах, как описано выше.
Кроме того, в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит основное лекарственное средство против слабоумия или его соль, аминированный полимер, многоатомный спирт, сложный эфир поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта, сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта и акриловый полимер.
В дополнение к этому, в соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит основное лекарственное средство против слабоумия или его соль, сополимер метил (мет)акрилата, бутил (мет)акрилата и диметиламиноэтил (мет)акрилата; сахарный спирт и/или гликоль; C2-4 алкилцитрат и/или C2-4 алкилсебацинат; сложный сорбитановый эфир жирной кислоты; и сополимер (мет)акрилата и сложного винилового эфира.
Также в соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит основное лекарственное средство против слабоумия или его соль, сополимер метил (мет)акрилата, бутил (мет)акрилата и диметиламиноэтил (мет)акрилата; сахарный спирт и/или гликоль; C2-4 алкилцитрат и/или C2-4 алкилсебацинат; сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты; и сополимер, состоящий из мономерного звена, выбранного из алкил (мет)акрилата, моногидроксиалкил (мет)акрилата, эпоксиалкил (мет)акрилата и их сочетания, и из винилацетата.
Также в соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит основное лекарственное средство против слабоумия или его соль; сополимер метилметакрилата, бутилметакрилата и диметиламиноэтилметакрилата; по меньшей мере, один многоатомный спирт, выбранный из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, дипропиленгликоля, бутиленгликоля, d-сорбита, ксилита, маннита и полиэтиленгликоля; три-(C2-4)-алкилцитрат и/или ди-(C2-4)-алкилсебацинат; сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты; и сополимер, состоящий из мономерного звена, включающего 2-этилгексил акрилат, гидроксиэтил акрилат и глицидил метакрилат, и из винилацетата.
Также толщина слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, в соответствии с настоящим изобретением соответствующим образом определяется специалистами в данной области по соображениям таких факторов, как количество лекарственного средства, и может находиться в пределах от 50 до 150 мкм. В дополнение к этому, слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, описанный выше, может непосредственно наноситься на кожу пациента, и такой вариант осуществления является также включенным в настоящее изобретение.
Промежуточная мембрана
Промежуточная мембрана по настоящему изобретению размещается на стороне, обращенной к коже, слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства. По соображениям эффективного лечения слабоумия и уменьшения побочного воздействия лекарственного средства, является желательным поддержание концентрации лекарственного средства против слабоумия в крови в соответствующем диапазоне, и, таким образом, является предпочтительным поддерживать изменение потока препаративной формы для чрескожного введения в определенном диапазоне. Промежуточная мембрана по настоящему изобретению преимущественно используется для контроля потока препаративной формы для чрескожного введения в определенных пределах и для получения соответствующего профиля высвобождения лекарственного средства.
Промежуточная мембрана по настоящему изобретению не является как-либо ограниченной, постольку, поскольку она может контролировать высвобождение лекарственного средства против слабоумия в липкий слой, и предпочтительно она представляет собой микропористую мембрану, имеющую поры, которые делают возможным проникновение лекарственного средства против слабоумия. В этом случае высвобождение лекарственного средства с помощью мембраны контролируется посредством миграции лекарственного средства через поры.
Материал промежуточной мембраны может выбираться из любых пористых материалов, которые делают возможным проникновение лекарственного средства против слабоумия, и предпочтительно представляет собой материал, выбранный из группы, состоящей из полипропилена, полиэтилена, полиакрилонитрила, политетрафторэтилена, полидиметилсилоксана и полиметилметакрилата, более предпочтительно полипропилена.
Пористость, размер пор и толщина промежуточной мембраны могут определяться соответствующим образом по соображениям физико-химических свойств, таких как молекулярная масса лекарственного средства против слабоумия, необходимый поток и тому подобное, и промежуточная мембрана может изготавливаться, например, так, чтобы она имела пористость в пределах примерно 10-85%, размер пор в пределах примерно 0,03-0,25 мкм×мкм, толщину в пределах примерно 20-50 мкм.
В этой связи промежуточная мембрана, которая может представлять собой один слой, может также быть многослойной, иметь множество ламинированных микропористых мембран, и настоящее изобретение также включает в себя такой вариант осуществления.
Липкий слой
Липкий слой по настоящему изобретению размещается на стороне, обращенной к коже, промежуточной мембраны. Таким образом, слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, и липкий слой отдельно помещаются в препаративной форме для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением, что позволяет адгезии липкого слоя заметно увеличиваться и является преимущественным для введения лекарственного средства против слабоумия в течение продолжительного периода времени.
Составляющий материал липкого слоя по настоящему изобретению не ограничивается как-либо, постольку, поскольку он делает возможным проникновение лекарственного средства против слабоумия и может заставлять препаративную форму для чрескожного введения прикрепляться к коже, и предпочтительно он представляет собой акриловый полимер. Добавление акрилового полимера к липкому слою является преимущественным для улучшения адгезии липкого слоя. Кроме того, акриловый полимер предпочтительно включает в себя такой же полимер, как и акриловый полимер в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства.
В дополнение к этому, содержание акрилового полимера в липком слое предпочтительно находится в пределах от 70 до 100 мас.%, более предпочтительно 80-95 мас.%.
Также липкий слой дополнительно содержит сложный эфир карбоновой кислоты. Сложный эфир карбоновой кислоты предпочтительно является таким же, как акриловый полимер в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, который выбирается из сложного эфира поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта, сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта и их сочетания.
Содержание сложного эфира карбоновой кислоты в липком слое предпочтительно находится в пределах от 5 до 30 мас.%, более предпочтительно 5-20 мас.%. Когда используется сложный эфир поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта, содержание сложного эфира в липком слое предпочтительно находится в пределах от 3 до 15 мас.%, более предпочтительно 3-10 мас.%. Также, когда используется сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта, содержание сложного эфира в липком слое предпочтительно находится в пределах от 1 до 10 мас.%, более предпочтительно в пределах от 2 до 5 мас.%.
Липкий слой по настоящему изобретению может формироваться посредством соответствующего объединения составляющих и их количеств, описанных выше, при условии, что эти составляющие и их количества используются в липком слое.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения липкий слой содержит сополимер (мет)акрилата и сложного винилового эфира; алкилцитрат и/или алкилсебацинат; и сложный сорбитановый эфир жирной кислоты.
Также в соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения липкий слой содержит сополимер, состоящий из мономерного звена, выбранного из C1-12 алкил (мет)акрилата, моногидрокси C2-4 алкил (мет)акрилата, глицидил (мет)акрилата и их сочетания, и из винилацетата; C2-4 алкилцитрат и/или C2-4 алкилсебацинат; и сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты.
Кроме того, в соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения липкий слой содержит сополимер, состоящий из 2-этилгексил акрилата, гидроксиэтил акрилата, глицидил метакрилата и винилацетата; три-(C2-4)-алкилцитрат и/или ди-(C2-4)-алкилсебацинат; и сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты.
Также толщина липкого слоя по настоящему изобретению соответствующим образом определяется специалистами в данной области и может находиться в пределах от 50 до 100 мкм.
Сочетание слоев и мембраны/поток
Препаративная форма для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением представляет собой ламинат из слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, промежуточной мембраны и липкого слоя, как описано выше. Конкретное сочетание слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, промежуточной мембраны и липкого слоя и количество соответствующих составляющих выбираются соответствующим образом специалистами в данной области.
Кроме того, в соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в препаративной форме для чрескожного введения
слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит основное лекарственное средство против слабоумия или его соль, аминированный полимер, многоатомный спирт, сложный эфир поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта, сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта, и акриловый полимер,
промежуточная мембрана представляет собой микропористую мембрану, имеющую поры, которые делают возможным проникновение лекарственного средства против слабоумия, и
липкий слой содержит акриловый полимер, сложный эфир поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта и сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта.
Также в соответствии с еще более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в препаративной форме для чрескожного введения
слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит основное лекарственное средство против слабоумия или его соль; сополимер метил (мет)акрилата, бутил (мет)акрилата и диметиламиноэтил (мет)акрилата; сахарный спирт и/или гликоль; C2-4 алкилцитрат и/или C2-4 алкилсебацинат; сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты; и сополимер (мет)акриловой кислоты и сложного винилового эфира,
промежуточная мембрана представляет собой микропористую мембрану, имеющую поры, которые делают возможным проникновение лекарственного средства против слабоумия, и
липкий слой содержит сополимер (мет)акриловой кислоты и сложного винилового эфира; C2-4 алкилцитрат и/или C2-4 алкилсебацинат; и сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты.
Также в соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в препаративной форме для чрескожного введения
слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит основное лекарственное средство против слабоумия или его соль; сополимер метил (мет)акрилата, бутил (мет)акрилата и диметиламиноэтил (мет)акрилата; сахарный спирт и/или гликоль; C2-4 алкилцитрат и/или C2-4 алкилсебацинат; сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты; и сополимер, состоящий из мономерного звена, выбранного из C1-12 алкил (мет)акрилата, моногидрокси C2-4 алкил (мет)акрилата, глицидил (мет)акрилата и их сочетания, и из винилацетата,
промежуточная мембрана представляет собой микропористую мембрану, имеющую поры, которые делают возможным проникновение лекарственного средства против слабоумия, и
липкий слой содержит сополимер, состоящий из мономерного звена, выбранного из C1-12 алкил (мет)акрилата, моногидрокси C2-4 алкил (мет)акрилата, глицидил (мет)акрилата и их сочетания, и из винилацетата; C2-4 алкилцитрат и/или C2-4 алкилсебацинат; и сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты.
Также в соответствии с еще более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в препаративной форме для чрескожного введения
слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит основное лекарственное средство против слабоумия или его соль; сополимер метил метакрилата, бутил метакрилата и диметиламиноэтил метакрилата; по меньшей мере, один многоатомный спирт, выбранный из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, дипропиленгликоля, бутиленгликоля, d-сорбита, ксилита, маннита и полиэтиленгликоля; три-(C2-4)-алкилцитрат и/или ди-(C2-4)-алкилсебацинат; сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты; и сополимер, состоящий из 2-этилгексилакрилата, гидроксиэтилакрилата, глицидилметакрилата и винилацетата,
промежуточная мембрана представляет собой микропористую мембрану, имеющую поры, которые делают возможным проникновение лекарственного средства против слабоумия, и
липкий слой содержит сополимер, состоящий из 2-этилгексилакрилата, гидроксиэтилакрилата, глицидилметакрилата и винилацетата; три-(C2-4)-алкилцитрат и/или ди-(C2-4)-алкилсебацинат; и сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты.
Является также возможным размещение растягивающегося или нерастягивающегося слоя подкладки на одной стороне слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, в препаративной форме для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением. Слой подкладки может выбираться, но не ограничиваясь этим, например, из тканого материала, нетканого материала, PET (полиэтилентерефталата), полиуретана, сложного полиэфира, полиэтилена, поливинилацетата, алюминия и тому подобного или из их композитного материала.
Хорошо известная прокладка может помещаться на адгезивной поверхности между липким слоем и кожей, и прокладка снимается при использовании препаративной формы.
Площадь нанесения препаративной формы для чрескожного введения соответствующим образом контролируется в зависимости от таких факторов, как количество или поток лекарственного средства, состояние пациента, и она может находиться в пределах примерно 5-100 см2.
Является также возможным контролировать соответствующим образом поток лекарственного средства против слабоумия в препаративной форме для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением, в зависимости от количеств лекарственного средства и других составляющих, а также видов промежуточной мембраны и тому подобного. Однако, по соображениям введения лекарственного средства против слабоумия в течение продолжительного периода времени, максимальный поток лекарственного средства против слабоумия в препаративной форме для чрескожного введения предпочтительно находится в пределах 3 мкг/см2/час или более, более предпочтительно 3-6 мкг/см2/час. Кроме того, является предпочтительным, чтобы максимальный поток демонстрировался через 48 часов после наклеивания и позже, более предпочтительно в пределах 72-120 часов после наклеивания. Кроме того, поток лекарственного средства против слабоумия в момент 168 часов после наклеивания предпочтительно составляет 70% или более от максимального потока лекарственного средства против слабоумия после наклеивания, более предпочтительно 70-90%.
Способ получения
В качестве способа получения препаративной формы для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением раствор адгезивной массы, полученной посредством смешивания составляющих материалов слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, сначала наносится на прокладку. Затем раствор адгезивной массы сушат при температуре примерно 70-80°C, с получением слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, на котором ламинирован слой подкладки. Затем раствор адгезивной массы, который состоит из материалов, составляющих липкий слой, наносится на прокладку и сушится при температуре примерно 70-80°C, затем на него ламинируют промежуточную мембрану для лекарственного средства. Затем прокладку на слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, снимают, и слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, может ламинироваться на поверхности, противоположной липкому слою, в промежуточной мембране для лекарственного средства, с получением препаративной формы для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением.
К раствору адгезивной массы, используемой для получения препаративной формы слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, и липкого слоя, может соответствующим образом добавляться органический растворитель, в дополнение к составляющим материалам раствора. Органический растворитель включает в себя, например, этилацетат, бутилацетат, толуол, н-гексан, тетрагидрофуран, диметилформамид, метанол, этанол и тому подобное.
Терапевтический способ
В соответствии с препаративной формой для чрескожного введения по настоящему изобретению замедленное чрескожное введение лекарственного средства против слабоумия может быть стабильным, и становится возможным эффективное лечение слабоумия даже у пациента с сильно выраженными симптомами. Таким образом, в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения способ лечения слабоумия включает наклеивание на кожу живого организма препаративной формы для чрескожного введения.
Количество лекарственного средства против слабоумия соответствующим образом определяется специалистами в данной области, в зависимости от видов лекарственных средств, симптомов у пациентов, периодов дозирования, размеров препаративных форм и тому подобного.
Также период применения может быть установлен как продолжительный период времени, даже в случае однократной дозировки, предпочтительно в течение 3-7 дней, более предпочтительно примерно 7 дней.
Также живой организм, описанный выше, включает в себя, например, кролика, собаку или человека, предпочтительно человека.
Примеры
Пример 1
Приготовление слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства
Eudragit® E100 (35,3 г) растворяют в 45,9 г этилацетата. К этому раствору добавляют 50 г донепезила гидрохлорида, 20 г триэтилцитрата, 20 г глицерина и 10 г сорбитана монолаурата и смесь перемешивают. Затем к раствору добавляют 152,1 г акрилового полимера (Duro-Tak® 387-2516, National Starch & Chemical Co., Ltd.) (содержание твердых продуктов: 42,5%) с получением раствора адгезивной массы. Раствор адгезивной массы наносят на прокладку из полиэтилентерефталата так, что покрытие после сушки имеет толщину 100 мкм. Затем раствор адгезивной массы на прокладке сушат при 70°C в течение 15 минут, с формированием слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, имеющего желаемую толщину. Затем слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, ламинируют на слой подкладки (Scotchpak® 9732, 3M).
Приготовление липкого слоя и препаративной формы для чрескожного введения
Смешивают триэтилцитрат (12 г), сорбитан монолаурат (6 г) и акриловый полимер (Duro-Tak® 387-2516, National Starch & Chemical) (239,9 г; содержание твердых продуктов: 42,5%). Полученный раствор адгезивной массы наносят на прокладку из полиэтилентерефталата так, что покрытие после сушки имеет толщину 50 мкм. Затем раствор адгезивной массы на прокладке сушат при 70°C в течение 10 минут, с формированием липкого слоя, имеющего желаемую толщину. Микропористую полипропиленовую мембрану (Celgard® 2400, Celgard Inc.) ламинируют на липкий слой. Прокладка слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, удаляется, и на поверхности, противоположной липкому слою, ламинируется микропористая полипропиленовая мембрана, с получением препаративной формы для чрескожного введения, показанной в разрезе на фиг.1.
На фиг.1 препаративная форма для чрескожного введения 1 состоит из слоя подкладки 2, слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, 3, промежуточной мембраны 4 и липкого слоя 5. Кроме того, прокладка 6 помещается на поверхности, расположенной со стороны кожи, липкого слоя 5.
Пример 2
Препаративную форму для чрескожного введения получают способом, сходным с Примером 1, с использованием диэтилсебацината вместо триэтилцитрата.
Пример 3
Приготовление слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства
Слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, формируют посредством способа, подобного Примеру 1, за исключением того, что в качестве слоя подкладки используют ламинированный материал из тканого материала и PET и слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, ламинируется на PET стороне слоя подкладки.
Приготовление липкого слоя и препаративной формы для чрескожного введения
Смешивают триэтилцитрат (12 г), сорбитан монолаурат (6 г), акриловый полимер (Duro-Tak® 87-2287, National Starch & Chemical) (201,98 г; содержание твердых продуктов: 50,5%) и этилацетат (46,69 г). Полученный раствор адгезивной массы наносят на прокладку из полиэтилентерефталата так, что покрытие после сушки имеет толщину 50 мкм. Затем раствор адгезивной массы на прокладке сушат при 70°C в течение 10 минут, с формированием липкого слоя, имеющего желаемую толщину. Микропористая полипропиленовая мембрана (Celgard® 2400, Celgard Inc.) ламинируется на липком слое.
Затем прокладка со слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, снимается, и он ламинируется на поверхности, противоположной липкому слою, в микропористой полипропиленовой мембране, с получением препаративной формы для чрескожного введения.
Исследование 1
Исследование проникновения в кожу человека in vitro
Препаративную форму для чрескожного введения (площадь нанесения: 4,5 см2), полученную в Примере 1 или 2, наклеивают на сторону корнеального слоя кожи человека и используют проточную ячейку (5 см2), имеющую теплую воду, циркулирующую через нее так, что поверхность кожи поддерживается примерно при 32°С. Фосфатный физиологический буферный солевой раствор (pH 7,4) используют в качестве приемного раствора, часть которого отбирают со скоростью 5 мл/час каждые 2 часа в течение 168 часов после наклеивания препаративной формы. Количество лекарственного средства в отбираемом растворе определяют с помощью ВЭЖХ, для определения скорости проникновения в час и для определения среднего потока через единичную площадь (мкг/см2/час). В этой связи каждая оценка потока представляет собой среднее значение для каждых двух часов. Таким образом, поток в момент времени 168 часов после наклеивания (J168) означает среднее значение потока в течение 166-168 часов после наклеивания.
В результате исследования проникновения в кожу человека средний поток (мкг/см2/час; n=3) изменяется, как показано на фиг.2. В дополнение к этому, когда используют препаративную форму Примера 1 или 2, время до достижения максимального потока, максимальный поток (Jmax: мкг/см2/час), средний поток в момент времени 168 часов после наклеивания (J168: мкг/см2/час) и поток в момент времени 168 часов после наклеивания/максимальный поток (J168/Jmax; %) являются такими, как показано в Таблице.
  Время до достижения максимального потока Максимальный поток Поток через 168 часов после наклеивания J168/Jmax
  (час) (Jmax: мкг/см2/час) (J168: мкг/см2/час) (%)
Пример 1 79 3,92 3,10 79,08
Пример 2 73 4,06 3,24 79,80
Пример исследования 2
Исследование in vivo для измерения концентрации лекарственного средства в крови кролика
Лист препаративной формы для чрескожного введения (35 см2) из Примера 1 или 2 наклеивают на спину кроликов (самцы, 10 недель, n=6), у которых спину бреют, и его снимают через 168 часов после наклеивания. Образцы крови отбирают в момент времени 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 170, 172, 174 и 176 часов после наклеивания. Полученную концентрацию донепезила в плазме измеряют с помощью LC/MS/MS.
Изменение средней измеренной концентрации донепезила в плазме крови показано на фиг.3. Концентрация донепезила в плазме крови поддерживается на уровне 10 нг/мл или выше в течение периода 24-168 часов после наклеивания.
Пример исследования 3
Исследование in vivo для измерения концентрации лекарственного средства в крови собаки
Лист препаративной формы для чрескожного введения (35 см2) из Примера 3 наклеивают на живот собакам (самцы, бигль, n=8), у которых живот бреют, и удаляют через 168 часов после наклеивания. Образцы крови отбирают в момент времени 2, 4, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 132, 144, 156 и 168 и полученную концентрацию донепезила в плазме крови измеряют с помощью LC/MS/MS.
Также пероральную препаративную форму (таблетка Aricept®, Eisai Co., Ltd., таблетка 2×5 мг) вводят один раз перорально вместе с 10 мл воды собакам (самцы, бигль, n=8), которые голодают в течение 24 часов. Кровь отбирают в момент времени 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часов после введения и полученные концентрации донепезила в плазме крови измеряют с помощью LC/MS/MS.
Относительно препаративной формы для чрескожного введения Примера 3 и пероральной препаративной формы, описанных выше, изменение концентрации донепезила в плазме крови (среднее ± стандартное отклонение) показано на фиг.4. Концентрация донепезила в плазме крови поддерживается на уровне 1,0 нг/мл или более в течение периода времени 48-168 часов после наклеивания.

Claims (9)

1. Препаративная форма для чрескожного введения основного лекарственного средства против слабоумия, используемая в качестве пластыря на коже, которая содержит, по меньшей мере, липкий слой, промежуточную мембрану и слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, последовательно со стороны, которая наклеивается на кожу, где:
указанный слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит основное лекарственное средство против слабоумия или его соль; сополимер диалкиламиноалкил (мет)акрилата и алкил (мет)акрилата; многоатомный спирт, выбранный из сахарного спирта и гликоля; сложный эфир карбоновой кислоты, выбранный из алкилцитрата и алкилсебацината; сложный сорбитановый эфир жирной кислоты; и сополимер (мет)акрилата и сложного винилового эфира;
указанная промежуточная мембрана представляет собой микропористую мембрану, имеющую поры, которые делают возможным проникновение основного лекарственного средства против слабоумия, и
указанный липкий слой делает возможным наклеивание препаративной формы для чрескожного введения на кожу, является проницаемым для основного лекарственного средства против слабоумия и содержит сложный эфир карбоновой кислоты, выбранный из алкилцитрата и алкилсебацината; сложный сорбитановый эфир жирной кислоты; и сополимер (мет)акрилата и сложного винилового эфира.
2. Препаративная форма для чрескожного введения по п.1, где указанное основное лекарственное средство против слабоумия или его соль представляет собой донепезил гидрохлорид, мемантин гидрохлорид, ривастигмин тартрат, галантамин гидробромид или такрин гидрохлорид.
3. Препаративная форма для чрескожного введения по п.1, где содержание основного лекарственного средства против слабоумия или его соли в указанном слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, находится в пределах от 10 до 40 мас.%.
4. Препаративная форма для чрескожного введения по п.1, где указанный сополимер диалкиламиноалкил (мет)акрилата и алкил (мет)акрилата представляет собой сополимер метил (мет)акрилата, бутил (мет)акрилата и диметиламиноэтил (мет)акрилата.
5. Препаративная форма для чрескожного введения по п.1, где указанный многоатомный спирт представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, дипропиленгликоля, бутиленгликоля и полиэтиленгликоля.
6. Препаративная форма для чрескожного введения по п.1, где указанная промежуточная мембрана состоит из материала, выбранного из группы, состоящей из полипропилена, полиэтилена, полиакрилонитрила, политетрафторэтилена, полидиметилсилоксана и полиметилметакрилата.
7. Препаративная форма для чрескожного введения по п.1, где максимальная скорость проникновения в кожу указанного основного лекарственного средства против слабоумия после наклеивания составляет 3 мкг/см2/ч или более.
8. Препаративная форма для чрескожного введения по п.1, где скорость проникновения в кожу указанного основного лекарственного средства против слабоумия в момент 168 ч после наклеивания составляет 70% или более от максимальной скорости проникновения в кожу для основного лекарственного средства против слабоумия после наклеивания.
9. Способ для лечения слабоумия, включающий в себя наклеивание на кожу живого организма препаративной формы для чрескожного введения по п.1.
RU2008148131/15A 2006-05-08 2006-12-25 Препаративные формы лекарственных средств против слабоумия для чрескожного введения RU2428179C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79829606P 2006-05-08 2006-05-08
US60/798,296 2006-05-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008148131A RU2008148131A (ru) 2010-06-20
RU2428179C2 true RU2428179C2 (ru) 2011-09-10

Family

ID=38667540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008148131/15A RU2428179C2 (ru) 2006-05-08 2006-12-25 Препаративные формы лекарственных средств против слабоумия для чрескожного введения

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7858114B2 (ru)
EP (1) EP2016939B1 (ru)
JP (1) JP5122445B2 (ru)
KR (1) KR20090009951A (ru)
CN (1) CN101460156B (ru)
AU (1) AU2006343077B2 (ru)
BR (1) BRPI0621655A2 (ru)
CA (1) CA2651596C (ru)
ES (1) ES2466647T3 (ru)
HK (1) HK1130175A1 (ru)
IL (1) IL195174A0 (ru)
IN (1) IN266817B (ru)
MY (1) MY149152A (ru)
NO (1) NO20084614L (ru)
NZ (1) NZ572809A (ru)
RU (1) RU2428179C2 (ru)
WO (1) WO2007129427A1 (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2635528C2 (ru) * 2012-12-13 2017-11-13 Х. Лундбекк А/С Композиции, содержащие вортиоксетин и донепезил
RU2735835C1 (ru) * 2017-05-19 2020-11-09 Бориюнг Фармасьютикал Ко., Лтд Чрескожный пластырь с микроиглами, содержащий донепезил
RU2748651C2 (ru) * 2017-02-28 2021-05-28 Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. Синергическая композиция для сохранения здорового баланса микрофлоры
RU2779471C2 (ru) * 2016-07-27 2022-09-08 Кориум, ИНК. Трансдермальная система доставки донепезила

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2435570C2 (ru) * 2006-12-01 2011-12-10 Нитто Денко Корпорейшн Композиция для чрескожного всасывания
BRPI0719307A2 (pt) * 2006-12-01 2014-02-04 Nitto Denko Corp Método para a supressão da descoloração ao longo do tempo da preparação adesiva contendo donepezil.
WO2009119672A1 (ja) * 2008-03-25 2009-10-01 帝國製薬株式会社 β遮断剤の安定化組成物およびそれを用いた経皮吸収製剤
US20090291127A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
JP5421252B2 (ja) * 2008-05-30 2014-02-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 経皮吸収製剤
WO2009145177A1 (ja) * 2008-05-30 2009-12-03 日東電工株式会社 ドネペジル含有貼付製剤およびその包装体
AU2009300184A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Teikoku Pharma Usa, Inc. Transdermal extended-delivery donepezil compositions and methods for using the same
US8858983B2 (en) 2009-04-30 2014-10-14 Medtronic, Inc. Antioxidants and antimicrobial accessories including antioxidants
WO2011034323A2 (en) * 2009-09-16 2011-03-24 Samyang Corporation Transdermal delivery system, method for manufacturing the same, and transdermal delivery method using the system
JP2012236773A (ja) * 2009-12-16 2012-12-06 Goto Takeshi 抗認知症薬物の経皮吸収製剤
KR20120101704A (ko) * 2009-12-16 2012-09-14 고토 다케시 항인지증 약물의 경피흡수제제
JPWO2011074637A1 (ja) * 2009-12-16 2013-04-25 後藤　武 抗認知症薬物の経皮吸収製剤
US8962014B2 (en) 2009-12-22 2015-02-24 Acino Ag Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof
US10076502B2 (en) 2009-12-22 2018-09-18 Luye Pharma Ag Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof
US20100178307A1 (en) * 2010-01-13 2010-07-15 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
NZ605352A (en) * 2010-06-30 2013-10-25 Nal Pharmaceuticals Ltd Process for producing glycosaminoglycans
ES2545094T3 (es) 2010-12-14 2015-09-08 Acino Ag Sistema terapéutico transdérmico para la administración de un principio activo
US8911427B2 (en) 2010-12-28 2014-12-16 Medtronic, Inc. Therapeutic agent reservoir delivery system
TWI433904B (zh) * 2011-01-12 2014-04-11 Taiwan Biotech Co Ltd 多奈哌齊經皮貼片
KR101054317B1 (ko) 2011-01-28 2011-08-08 신신제약 주식회사 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제
KR101317158B1 (ko) * 2011-02-18 2013-10-15 조선대학교산학협력단 갈란타민 또는 그의 염을 함유하는 경피흡수제제
BR112013029945A2 (pt) 2011-05-20 2017-01-31 Sk Chemicals Co Ltd emplastro contendo rivastigmina
KR101395557B1 (ko) * 2011-08-25 2014-05-16 아이큐어 주식회사 경피 흡수 제제 및 그 제조방법
KR101239150B1 (ko) * 2012-02-28 2013-03-06 에스케이케미칼주식회사 도네페질-함유 경피흡수제제 및 그의 제조방법
KR101964295B1 (ko) * 2012-09-05 2019-04-01 주식회사 한독 피부 자극이 감소된 메만틴 경피전달 시스템
JP6151935B2 (ja) * 2013-03-11 2017-06-21 日東電工株式会社 経皮吸収促進用組成物および貼付製剤
WO2015127280A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Nal Pharmaceuticals, Ltd. Transdermal drug delivery system containing donepezil
EP3310348B1 (en) 2015-06-22 2020-08-05 Corium, Inc. Transdermal adhesive composition comprising a poorly soluble therapeutic agent
EP3315122A4 (en) 2015-06-29 2019-02-27 Sekisui Chemical Co., Ltd. STRUCTURE CORE / ENVELOPE AND TOPIC AGENT
KR102774558B1 (ko) 2015-12-30 2025-03-04 코리움, 엘엘씨 장기 경피 투여를 위한 시스템 및 방법
AU2017281789B2 (en) 2016-06-23 2023-04-13 Corium, LLC. Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent
US20180028663A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Corium International, Inc. Sodium bicarbonate in situ conversion driven transdermal delivery of amine drug
CN109789113A (zh) * 2016-07-27 2019-05-21 考里安国际公司 美金刚透皮递送系统
CA3031944A1 (en) * 2016-07-27 2018-02-01 Corium International, Inc. Transdermal delivery systems with pharmacokinetics bioequivalent to oral delivery
CN108096690B (zh) * 2017-04-07 2019-08-20 杭州多泰科技有限公司 一种诱导循环肿瘤细胞转移的可移植支架的制备方法
KR20200032153A (ko) * 2017-07-26 2020-03-25 코리움, 인크. 용매가 채워진 공극을 가진 미세다공성 막을 구비한 경피 전달 시스템
CN111818914A (zh) 2017-12-13 2020-10-23 考里安公司 透皮药物递送期间创建储库的方法
CA3086163A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Corium, Inc. Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point
CN108926549A (zh) * 2018-09-27 2018-12-04 安徽安科余良卿药业有限公司 卡巴拉汀凝胶贴膏及其制备方法
CA3203975A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle and dna nanostructure compositions and methods for non-viral delivery
CN117500923A (zh) 2021-04-07 2024-02-02 巴特尔纪念研究院 用于鉴定和使用非病毒载体的快速设计、构建、测试和学习技术
KR102489860B1 (ko) * 2021-09-02 2023-01-19 동아에스티 주식회사 메만틴 에난트산염을 포함하는 치매 치료용 경피흡수 제제
CN115957200A (zh) * 2023-02-23 2023-04-14 广州新济药业科技有限公司 一种美金刚透皮贴剂及制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU650851B2 (en) * 1989-09-14 1994-07-07 Cygnus, Inc. Transdermal delivery device having delayed onset
JP2977254B2 (ja) * 1990-09-04 1999-11-15 積水化学工業株式会社 経皮吸収貼付剤
US5273756A (en) 1991-08-23 1993-12-28 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using a membrane-protected microporous membrane to achieve delayed onset
JPH06199659A (ja) * 1992-10-28 1994-07-19 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 経皮治療用装置
ATE149349T1 (de) * 1993-06-25 1997-03-15 Alza Corp Einarbeitung eines poly-n-vinylamids in ein transdermales system
US5635203A (en) 1994-09-29 1997-06-03 Alza Corporation Transdermal device having decreased delamination
DE19533772C1 (de) * 1995-09-12 1998-01-02 Hexal Ag Tacrin/Selegilin-Pflaster
DE19653605C2 (de) * 1996-12-20 2002-11-28 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems
JPH10315016A (ja) 1997-05-15 1998-12-02 Nissan Diesel Motor Co Ltd チャック装置
JP3987655B2 (ja) * 1998-03-03 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗痴呆薬を含有した経皮適用製剤又は坐剤
GB9917290D0 (en) 1999-07-22 1999-09-22 Glaxo Wellcome Spa Pharmaceutical composition
DE10033853A1 (de) * 2000-07-12 2002-01-31 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid
FR2814368B1 (fr) 2000-09-26 2004-05-07 Pf Medicament Preparation pharmaceutique a base d'oxans
WO2002038139A1 (fr) * 2000-11-07 2002-05-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparation pharmaceutique du type a absorption percutanee
DE10060550C1 (de) 2000-12-06 2002-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Oxybutynin und Verfahren zur Herstellung Oxybutynin enthaltender Wirkstoffschichten
US20040258741A1 (en) * 2001-10-17 2004-12-23 Takaaki Terahara Percutaneous absorption preparations
DE10220230A1 (de) * 2002-05-06 2003-11-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms
JP4274951B2 (ja) * 2004-01-07 2009-06-10 久光製薬株式会社 異型断面繊維を使用した支持体を有するテーピング型貼付剤
JPWO2005115355A1 (ja) * 2004-05-28 2008-03-27 久光製薬株式会社 貼付製剤

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2635528C2 (ru) * 2012-12-13 2017-11-13 Х. Лундбекк А/С Композиции, содержащие вортиоксетин и донепезил
RU2779471C2 (ru) * 2016-07-27 2022-09-08 Кориум, ИНК. Трансдермальная система доставки донепезила
RU2748651C2 (ru) * 2017-02-28 2021-05-28 Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. Синергическая композиция для сохранения здорового баланса микрофлоры
RU2735835C1 (ru) * 2017-05-19 2020-11-09 Бориюнг Фармасьютикал Ко., Лтд Чрескожный пластырь с микроиглами, содержащий донепезил
US11737973B2 (en) 2017-05-19 2023-08-29 Raphas Co., Ltd. Microneedle percutaneous patch containing donepezil
RU2789194C2 (ru) * 2017-07-26 2023-01-31 Кориум, ИНК. Система чрескожной доставки с помощью микропористой мембраны, содержащей заполненные растворителем поры

Also Published As

Publication number Publication date
EP2016939A4 (en) 2013-01-09
RU2008148131A (ru) 2010-06-20
US7858114B2 (en) 2010-12-28
IN266817B (ru) 2015-06-03
US20110059141A1 (en) 2011-03-10
CA2651596A1 (en) 2007-11-15
WO2007129427A1 (ja) 2007-11-15
ES2466647T3 (es) 2014-06-10
KR20090009951A (ko) 2009-01-23
CN101460156B (zh) 2011-06-08
US20070259028A1 (en) 2007-11-08
EP2016939B1 (en) 2014-03-19
JP5122445B2 (ja) 2013-01-16
AU2006343077B2 (en) 2012-11-08
EP2016939A1 (en) 2009-01-21
BRPI0621655A2 (pt) 2011-12-20
HK1130175A1 (en) 2009-12-24
CN101460156A (zh) 2009-06-17
MY149152A (en) 2013-07-15
AU2006343077A1 (en) 2007-11-15
CA2651596C (en) 2014-03-25
NO20084614L (no) 2009-02-06
IL195174A0 (en) 2009-08-03
NZ572809A (en) 2011-02-25
JPWO2007129427A1 (ja) 2009-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2428179C2 (ru) Препаративные формы лекарственных средств против слабоумия для чрескожного введения
US20120323190A1 (en) Percutaneous Absorption Preparation Comprising Anti-Dementia Drug
EP3235495A1 (en) Transdermal therapeutic system
US20120309823A1 (en) Percutaneous absorption preparations
KR20100126830A (ko) 경피 흡수 제제
EP0315219B1 (en) Pharmaceutical compositions
US20120282303A1 (en) Percutaneous absorption preparation comprising anti-dementia drug
US20230139565A1 (en) Oral delivery system comprising hydroxychloroquine and/or chloroquine
EP1652523A1 (en) Transdermal absorption preparation
KR20120102747A (ko) 항인지증 약물의 경피흡수제제
AU2021256454A1 (en) Transdermal and/or topical delivery system comprising hydroxychloroquine and/or chloroquine
WO2007009320A1 (fr) Préparation de statines pour libération prolongée
KR20130022602A (ko) 경피 흡수 제제 및 그 제조방법
US20140370077A1 (en) Transdermal drug delivery system containing fentanyl
MX2008014151A (es) Preparaciones de absorcion percutanea de drogas contra demencia.
TW202442229A (zh) 負載高劑量多奈派齊藥物之持續釋放之經皮吸收調配物
US20220175717A1 (en) Phenprocoumon tts

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20121226