BRPI0621655A2

BRPI0621655A2 - preparação para a absorção percutánea de uma droga antidemência básica

Info

Publication number: BRPI0621655A2
Application number: BRPI0621655-2A
Authority: BR
Inventors: Takeshi Ito
Original assignee: Teikoku Seiyaku Kk
Priority date: 2006-05-08
Filing date: 2006-12-25
Publication date: 2011-12-20
Also published as: EP2016939A4; RU2008148131A; US7858114B2; IN266817B; US20110059141A1; CA2651596A1; WO2007129427A1; ES2466647T3; KR20090009951A; CN101460156B; US20070259028A1; EP2016939B1; JP5122445B2; AU2006343077B2; EP2016939A1; HK1130175A1; CN101460156A; MY149152A; RU2428179C2; AU2006343077A1

Abstract

PREPARAçãO PARA A ABSORçãO PERCUTáNEA DE UMA DROGA ANTIDEMêNCIA BáSICA. é exposta uma preparação absorvível por via transdérmica, que permite a administração de um agente antidemência durante um período prolongado, de um modo estável. De um modo mais específico, é exposta uma preparação absorvível por via transdérmica, que compreende um agente antideméncia para a aplicação sobre a pele por meio de emplastro. A preparação absorvível por via transdérmica compreende pelo menos uma camada adesiva, uma camada intermediária e uma camada contendo droga a partir do lado a ser aplicado sobre a pele, em que a camada contendo droga contém pelo menos um agente antideméncia, um composto polimérico tendo um grupo amino, um álcool poliídrico, e pelo menos um éster de carboxilato, a camada intermediária sendo adaptada, de modo a permitir a penetração controlada do agente antideméncia através da pele, e a camada adesiva sendo adaptada, de modo a permitir a adesão da preparação absorvível por via transdérmica, e que possui uma permeabilidade ao agente antidemência.

Description

"PREPARAÇÃO PARA A ABSORÇÃO PERCUTÂNEA DE UMA DROGA ANTIDEMÊNCIA BÁSICA"

[REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS]

Este pedido reivindica a prioridade do pedido provisório U.S. 60/798. 296, depositado em 8 de maio de 2006, cuja exposição total é incorporada a este a título referencial.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma preparação para a absorção percutânea, que permite a administração estável de uma droga antidemência durante um longo período de tempo.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

Recentemente, pacientes com demência do tipo Alzheimer aumentaram com o crescimento populacional de idosos, e o cuidado dos pacientes tem se tornado um problema social sério. Por outro lado, drogas antidemência foram rapidamente desenvolvidas, e, por exemplo, o hidrocloreto de donepezila tem sido extensivamente usado como um remédio contra o mal de Alzheimer, o qual possui um efeito inibidor de acetilcolinesterase. Até o momento, estas drogas antidemência foram administradas principalmente por via oral, sob a forma de comprimidos. As drogas são administradas a pacientes sob a forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, grânulos, assim como através de injeção, dosagem retal, e os similares, que são selecionados, de um modo apropriado, dependendo das doenças ou da propriedade das drogas.

No entanto, é muitas vezes difícil què um paciente de demência em um estado avançado possa ingerir uma droga antidemência. Portanto, a administração transdérmica da droga antidemência é tida como sendo muito útil na administração da droga, de um modo contínuo, durante um período prolongado, sem que ocorra dificuldade na ingestão da droga.

No entanto, é considerado, de um modo geral, que a fraca permeabilidade de uma droga à pele conduz à dificuldade de absorção da droga em uma quantidade suficiente para que o efeito seja exercido no interior do corpo, através da pele. Preparações para a absorção percutânea para drogas antidemência foram até aqui examinadas, de modo a que esta dificuldade seja superada.

Por exemplo, a Publicação Exposta a Exame da Patente Japonesa N0 1998/ 315016 ( JP-11-315016A) descreve um ungüento para a administração percutânea da droga antidemência ou de um supositório para a administração retal da droga, e é relatado que a capacidade de absorção percutânea de donepezila é aumentada com o uso de um material base, que contenha um teor de álcool mais alto e um derivado de éster do mesmo.

Além disso, a WO 03/032960 expõe uma preparação para a absorção percutânea para o tratamento de demência, a preparação compreendendo uma composição adesiva, a composição adesiva contendo um ingrediente ativo dispersado na mesma, o ingrediente ativo sendo liberado em uma taxa farmacologicamente efetiva, e a taxa de permeação na pelo do mesmo sendo de 1,2 μg/cm2/ hora, ou mais. Em adição, o Exemplo expõe uma composição adesiva contendo uma preparação, que compreende um hidrocloreto de donepezila como o ingrediente ativo, um copolímero em bloco de estireno- isopreno- estireno como o polímero hidrofóbico, e acetato de sódio como o sal ácido orgânico, e o tamanho da preparação para uma dosagem única, durante 24 horas, sendo considerado como de 60 cm2.

Além disso, é requerido, para uma preparação para a absorção percutânea, que a droga com o ingrediente ativo seja mantida sem deposição na preparação e que seja aplicada, de um modo estável, sobre a pele. Deste modo, a preparação para a absorção percutânea e os seus materiais foram examinados tendo em consideração o aperfeiçoamento destas funções. Por exemplo, a Publicação Exposta a Exame da Patente Japonesa N0 1998/ 182439 ( JP 10-182439 A) expõe um agente de adesão e de união para a pele ou sistemas de tratamento transdérmicos, que compreendem um copolímero de (met) acrilato contendo um grupo amino terciário ou quaternário, um acrilato contendo um grupo ácido ou um polímero ou copolímero de (met)acrilato, e um plastificante. Um exemplo da publicação expõe citrato de trietila e citrato de acetil trietila como o plastificante.

Além disso, a WO 02/ 38139 expõe uma preparação para a absorção percutânea, que compreende um polímero aminado, uma droga sob a forma de um sal de adição de ácido, e um ácido carboxílico d ou um sal do mesmo.

Em adição, a Publicação Exposta Exame da Patente Japonesa N0 1992/117323 (JP 04-117323 A) expõe uma preparação para a absorção percutânea, que mantém uma camada adesiva contendo uma droga sobre uma camada de suporte, caracterizada pelo fato de que a preparação para a absorção percutânea contém uma certa quantidade de uma droga sob a forma de um sal de adição de ácido e um polímero contendo uma certa quantidade de um nitrogênio básico, e não tendo pegajosidade à pele em temperatura ordinária.

No entanto, quando é intencionado que a droga antidemência seja administrada a um paciente durante um longo período de tempo, por exemplo cerca de uma semana, é ainda difícil manter, de um modo estável, a preparação sobre a pele e liberar, de um modo contínuo, a droga antidemência a partir da preparação. Deste modo, pode ser dito que uma preparação para a absorção percutânea de uma droga antidemência, que possua tanto uma capacidade de liberação da droga de um modo estável, como também uma capacidade de aderência à pele, adequada para a administração da droga durante um longo período, é ainda requerida. SUMÁRIO DA INVENÇÂOl

Os presentes inventores estabeleceram agora uma nova preparação para a absorção percutânea, que possui tanto a capacidade de liberação da droga de um modo estável, como a capacidade de aderência à pele adequada para a administração de uma droga durante um longo período de tempo.

A presente invenção é baseada em uma tal informação. Deste modo, o objeto da presente invenção é o de prover uma nova preparação para a absorção percutânea, tanto com capacidade de liberação da droga de um modo estável, como com uma capacidade de aderência à pela adequada para a administração de uma droga durante um longo período de tempo.

E a preparação para a absorção percutânea de uma droga antidemência de acordo com a presente invenção, que é usada como uma emplastro sobre a pele compreende pelo menos uma camada aderente, uma membrana intermediária, e uma camada de reservatório de droga, em um modo seqüencial, a partir do lado que está aderido sobre a pele, em que

a referida camada de reservatório de droga compreende pelo menos uma droga antidemência, um polímero aminado, um álcool poliídrico, e um ou mais ésteres do ácido carboxílico,

a referida membrana intermediária permite a permeação controlada da droga antidemência ao interior do lado da pele,

a referida camada aderente permite a adesão da preparação para a absorção percutânea à pele e é permeável à droga antidemência.

De acordo com a preparação para a absorção percutânea da presente invenção, torna-se possível liberar, de um modo estável, a droga antidemência a partir da preparação, durante um longo período de tempo e manter, de um modo estável, a preparação sobre a pele durante o período de administração da droga. Deste modo, a preparação para a absorção percutânea da presente invenção pode ser suada, de um modo vantajoso, para a administração contínua da droga antidemência durante um longo período de tempo.

ÍBREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS]

A Figura 1 é uma vista seccional, que mostra uma modalidade da preparação para a absorção percutânea de acordo com a presente invenção.

A Figura 2 é um gráfico, que mostra o resultado do teste de permeação in vitro da preparação para a absorção percutânea de acordo com a presente invenção através da pele humana.

A Figura 3 é um gráfico, que mostra a concentração da droga antidemência em plasma de coelho, em uma dosagem única da preparação para a absorção percutânea de acordo com a presente invenção.

A Figura 4 é um gráfico, que mostra a concentração da droga antidemência em plasma de cachorro em uma dosagem única da preparação para a absorção percutânea de acordo com a presente invenção.

DESCRICÃO DETALHADA DA INVENÇÃO!

Definição :

O termo " alquila", como aqui usado, compreende uma alquila linear, ramificada ou cíclica, de modo preferido uma alquila linear.

Além disso, a expressão, tal que "C10" em um grupo ou parte de um grupo significa que " o número total de carbono é 10" no grupo ou em uma parte do grupo. Deste modo, o "ácido sebácico (H02C(CH2)8C02H)", como um exemplo, é incluído no "ácido carboxílico CIO".

Preparação para a absorção percutânea

A preparação para a absorção percutânea de acordo com a presente invenção é, como acima descrito, composta da uma camada de reservatório de droga tendo uma composição específica, uma membrana intermediária, e uma camada aderente.

Camada de reservatório de droga A camada de reservatório de droga da presente invenção compreende pelo menos uma droga antidemência, um polímero aminado, um álcool poliídrico, e um ou mais ésteres do ácido carboxílico. A camada de reservatório de droga tendo uma tal composição pode manter, de um modo estável, a droga antidemência nas doses elevadas, requeridas para a sua administração durante um longo período de tempo. Além disso, de acordo com a camada de reservatório de droga é possível sustentar a excelente capacidade de liberação de droga durante um longo período. Deste modo, a camada de reservatório de droga pode ser usada, de um modo vantajoso, para a administração da droga antidemência durante um longo período de tempo.

De acordo com a modalidade preferida da presente invenção, a taxa de permeação através da pele (fluxo) pode ser aperfeiçoada quando a droga antidemência é uma droga básica. Um tal efeito excelente não foi ainda elucidado, podendo ser indicado como a razão do efeito de que a droga básica é reagida com o polímero aminado, resultando na dessalinização e na formação de uma base livre, vantajosa para a absorção percutânea da droga. De acordo com a modalidade mais preferida da presente invenção, a droga básica é uma droga básica contendo nitrogênio, ou um sal da mesma, e o sal é um que seja farmacologicamente aceitável e que inclua, sem estar limitado a, hidrocloreto, tartarato, hidrobrometo, e os similares.

Além disso, a droga básica ou um sal da mesma, acima descritos, é preferivelmente hidrocloreto de donepezila, hidrocloreto de nemantina, tartarato de rivastigmina, hidrobrometo de galantamina ou hidrocloreto de tacrina, de um modo mais preferido hidrocloreto de donepezila.

Além disso, o teor de droga antidemência na camada de reservatório de droga pode ser produzido em uma faixa de 0,5 - 50%, em peso, de um modo preferido na faixa de 10-40%, em peso, e de um modo mais preferido em uma faixa de 15-35%, em peso, tendo em consideração a administração durante um longo período de tempo. Deste modo, a camada de reservatório de droga, capaz de conter a droga mesmo em uma alta dose, é vantajosa para a produção de uma preparação para a absorção percutânea, tendo um tamanho adequado para o uso prático.

Além disso, o polímero aminado na camada de reservatório de droga é um copolímero que é composto, de um modo preferido, de um (met)acrilato de dialquilaminoalquila e de uma unidade de monômero selecionada a partir de um (met)acrilato de alquila, um (met)acrilato de hidroxialquila e uma combinação dos mesmos. O copolímero é vantajoso para a manutenção estável da droga e para a realização de um bom fluxo da droga.

Em adição, o (met)acrilato de dialquilaminoalquila é, de modo preferido, um (met) acrilato de dialquilamino C1-4 alquila Cl-12, e de um modo mais preferido um (met)acrilato de dialquilamino C1-2 alquila C1-2.

De um modo mais específico, o (met)acrilato de dialquilaminoalquila inclui (met) acrilato de dimetilaminometila, (met) acrilato de dietilaminometila, (met)acrilato de dimetilaminoetila, (met)acrilato de dimetilaminobutila, (met)acrilato de dietilaminooctila, e os similares.

Além disso, as unidades de monômero, outras que o (met)acrilato de dialquilaminoalquila no copolímero, são um (met)acrilato de alquila ou um (met)acrilato de hidroxialquila, de modo mais preferido um (met)acrilato de alquila C1-C12 ou um (met) acrilato de monoidróxi alquila C2-4, e de um modo mais preferido um (met) acrilato de alquila C1-4 ou um (met) acrilato de monoidróxi alquila C2-4. De um modo mais específico, a unidade de monômero inclui (met)acrilato de metila, (met)acrilato de etila, (met) acrilato de propila, (met)acrilato de butila, (met)acrilato de octila, (met)acrilato de 2-hidroxietila, (met) acrilato de 2-etilexila, (met)acrilato de dodecila, e os similares.

Além disso, o polímero aminado é, de um modo preferido, um copolímero, que é composto de um (met)acrilato de dialquilamino C1-2 alquila C1-2 e uma unidade de monômero selecionada a partir de um (met)acrilato de alquila C1-4, um (met)acrilato de monoidróxi alquila C2-4 e uma combinação dos mesmos, de um modo mais preferido um copolímero de (met)acrilato de metila - (met)acrilato de butila- (met) acrilato de dimetilaminoetila e de modo ainda mais preferido um copolímero de metacrilato de metila -metacrilato de butila- metacrilato de dimetilaminoetila. Um tal copolímero de metacrilato de metila-metacrilato de butila- metacrilato de dimetilaminoetila está comercialmente disponível, por exemplo, como Eudragit® El00 (Degussa).

Além disso, as propriedades físicas, tais que a razão molar de unidades de monômero ou pesos moleculares no polímero aminado acima descrito podem ser apropriadamente controladas por aqueles versados na técnica.

Além disso, o teor do polímero aminado na camada do reservatório de droga está, de um modo preferido, na faixa de 5-30%, em peso, mais preferivelmente de 10-25%, em peso.

Em adição, o éster de ácido carboxílico na camada do reservatório de droga da presente invenção é selecionado, de um modo preferido, a partir de um éster de um ácido carboxílico polivalente e de um álcool monoidróxi, um éster de um ácido graxo e um álcool poliídrico e uma combinação dos mesmos, e de modo mais preferido uma combinação de um éster de um ácido carboxílico e de um álcool monoidróxi e de um éster de um ácido graxo e de um álcool poliídrico.

A adição do éster do ácido carboxílico polivalente e do álcool monoidróxi à camada de reservatório de droga é preferida para o controle da plasticidade da camada de reservatório de droga.

O ácido carboxílico polivalente no éster acima descrito é, de um modo preferido, divalente ou trivalente. Além disso, o ácido carboxílico polivalente é, de modo preferido, de C6-10. O álcool moniidróxi no éster acima descrito é preferivelmente C2-4.

De um modo mais específico, o éster do ácido carboxílico polivalente e o álcool monoidróxi é, de modo preferido, um éster de citrato de alquila e/ ou um éster de sebacato de alquila, de modo preferido um citrato de alquila C2-4 e/ ou um sebacato de alquila C2-4, de um modo preferido um citrato de trialquila (C2-4) e/ ou um sebacato de dialquila (C2-4), de um modo mais preferido citrato de trietila e/ ou sebacato de dietila.

Além disso, a adição do éster do ácido graxo e do álcool poliídrico acima descrito à camada de reservatório de droga é vantajosa para o aumento da absorção percutânea da droga.

Além disso, o éster do graxo e do álcool poliídrico acima descrito é, de um modo preferido, pelo menos um selecionado a parir do grupo, que consiste de um éster de ácido graxo de sorbitano, um éster de ácido graxo de propileno glicol, e um éster de ácido graxo de glicerina, de um modo mais preferido um éster de ácido graxo de sorbitano, e ainda de um modo mais preferido um éster de ácido graxo de sorbitano C7-19. Exemplos específicos do éster de ácido graxo de sorbitano incluem monolaurato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monoleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, trioleato de sorbitano, e triestearato de sorbitano, de um modo preferido monolaurato de sorbitano.

Além disso, o teor do éster de ácido carboxílico na camada de reservatório de droga está, de um modo preferido, na faixa de 3-20%, em peso, de um modo mais preferido de 5-15%, em peso.

Em adição, quando o éster do ácido carboxílico polivalente e do álcool monoidróxi é usado, o teor d éster do ácido carboxílico polivalente e do álcool monoidróxi na camada de reservatório de droga é, de modo preferido, de 3- 15%, em peso, de modo mais preferido de 3-10%, em peso.

Além disso, quando éster do ácido graxo e o álcool poliídrico forem usados, o teor do éster do ácido graxo e do álcool poliídrico na camada de reservatório de droga é, de um modo preferido, de 1-10%, em peso, de um modo mais preferido de 2-5%, em peso.

Além disso, o álcool poliídrico na camada de reservatório de droga é, de um modo preferido, um álcool de açúcar e/ ou um glicol, de um modo mais preferido pelo menos um selecionado a partir do grupo, que consiste de tritol, pentitol, hexitol, e glicol. De um modo mais específico, o álcool poliídrico é um selecionado a partir de glicerina, propileno glicol, dipropileno glicol, butileno glicol, d- sorbitol, xilitol, manitol, polietileno glicol, e uma combinação dos mesmos, de um modo mais preferido, glicerina. A adição do álcool poliídrico acima descrito à camada de reservatório de droga é vantajosa para o aperfeiçoamento da estabilidade da droga antidemência.

Além disso, o teor do álcool poliídrico na camada de reservatório de droga está, de um modo preferido, na faixa de 1-10%, em peso, de um modo mais preferido de 3-10%, em peso.

A camada de reservatório de droga da presente invenção contém ainda, de um modo preferido, um polímero acrílico, tendo em consideração a sua estabilidade psicoquímica.

O polímero acrílico não está particularmente limitado, a não ser que ele prejudique a liberação e a retenção da droga e, de um modo preferido, inclui um copolímero de (met)acrilato- éster vinílico.

O (met)acrilato, que é um componente do polímero acrílico, inclui preferivelmente um (met) acrilato de alquila, um (met)acrilato de monoidroxialquila ou um (met)acrilato de epoxialquila, de modo mais preferido um (met)acrilato de alquila Cl-12, um (met)acrilato de monoidróxi alquila C2-4, ou um (met)acrilato de glicidila. De um modo mais específico, o (met)acrilato inclui (met)acrilato de metila, (met)acrilato de etila, (met)acrilato de propila, (met)acrilato de butila, (met)acrilato de octila, (met)acrilato de hidroxietila, (met)acrilato de 2-etilexila, (met)acrilato de dodecila, (met)acrilato de glicidila, e os similares.

Além disso, o éster vinílico, que é um componente do polímero acrílico, inclui acetato de vinila, propionato de vinila, butirato de vinila, crotonato de vinila, caprato de vinila e os similares, de um modo preferido acetato de vinila.

De um modo mais específico, o polímero acrílico acima descrito é, de um modo preferido, um copolímero composto de uma unidade de monômero, selecionada a partir de um (met)acrilato de alquila, um (met)acrilato de monoidroxialquila, um (met)acrilato de epoxialquila, e uma combinação dos mesmos, e acetato de vinila, mais preferivelmente um copolímero composto de uma unidade de monômero selecionada a partir de um (met)acrilato de alquila Cl-12, um (met)acrilato de monoidróxi alquila C2-4, (met) acrilato de glicidila, e uma combinação dos mesmos, e acetato de vinila, de um modo mais preferido, um copopolímero composto de uma unidade de monômero selecionada a partir de (met)acrilato de 2-etilexila, (met)acrilato de hidroxietila, (met)acrilato de glicidila, e uma combinação dos mesmos, e acetato de vinila, e de um modo ainda mais preferido, um copolímero composto de uma unidade de monômero selecionada a partir de acrilato de 2-etilexila, acrilato de hidroxietila, metacrilato de glicidila, e acetato de vinila. Exemplos específicos do polímero acrílico incluem DuroTak® 387-2516, 87-2287, 87-4287 (National Starch & Chemical Co., Ltd.), e os similares.

Além disso, as propriedades físicas, tais que a razão molar de unidades de monômero ou pesos moleculares do polímero aminado acima descrito podem ser controladas, de um modo apropriado, por aqueles versados na técnica.

Quando o polímero acrílico é adicionado à camada do reservatório de droga, o teor do polímero acrílico está, de um modo preferido, na faixa de 5-60%, em peso, de um modo mais preferido de 15-50%, em peso.

A camada de reservatório de droga da presente invenção pode ser formada, de um modo apropriado, desde que os constituintes sejam usados nas quantidades como acima descrito.

Além disso, de acordo com a modalidade preferida da presente invenção, a camada do reservatório de droga compreende uma droga antidemência básica ou um sal da mesma, um polímero aminado, um álcool poliídrico, um éster do ácido policarboxílico polivalente e o álcool monoidróxi, um éster do ácido graxo e o álcool poliídrico, e um polímero acrílico.

Em adição, de acordo com a modalidade mais preferida da presente invenção, a camada de reservatório de droga compreende uma droga antidemência básica ou um sal da mesma um copolímero de (met)acrilato de metila - (met)acrilato de butila- (met)acrilato de dimetilaminoetila; um álcool de açúcar e/ou um glicol; um citrato de alquila C2-4 e/ ou um sebacato de alquila C2-4; um éster de ácido graxo de sorbitano; e um copolímero de (met)acrilato- éster vinílico.

Além disso, de acordo com uma modalidade mais preferida da presente invenção, a camada do reservatório de droga compreende uma droga antidemência básica ou um sal da mesma, um copolímero de (met)acrilato de metila- (met)acrilato de butila - (met)acrilato de dimetilaminoetila; um álcool de açúcar e/ ou um glicol; um citrato de alquila C2-4 e/ ou um sebacato de alquila C2-4; um éster de ácido graxo de sorbitano C7-19; e um copolímero composto de uma unidade de monômero selecionado a partir de um (met)acrilato de alquila, um (met)acrilato de monoidroxialquila, um (met)acrilato de epoxialquila, e uma combinação dos mesmos, e um acetato de vinila.

Além disso, de acordo com a modalidade mais preferida da presente invenção, a camada de reservatório de droga compreende uma droga antidemência básica ou um sal da mesma; um copolímero de metacrilato de metila- metacrilato de butila-metacrilato de dimetilaminoetila; pelo menos um álcool poliídrico selecionado a partir do grupo, que consiste de glicerina, propileno glicol, dipropileno glicol, butileno glicol, sorbitol, xilitol, manitol e polietileno glicol: um citrato de trialquila (C2-4) e/ ou um sebacato de dialquila (C2-4); um éster de ácido graxo de sorbitano C7-19; e um copolímero composto de uma unidade de monômero que consiste de acrilato de 2-etilexila, acrilato de hidroxietila e metacrilato de glicidila e acetato de vinila.

Além disso, a espessura da camada do reservatório de droga de acordo com a presente invenção é determinada, de um modo apropriado, por aqueles versados na técnica, tendo em consideração fatores, tais que a quantidade de droga e pode ser executada em uma faixa de 50-150 μηι. Em adição, a camada de reservatório de droga acima descrita pode ser imediatamente aplicada à pele de um paciente, e uma tal modalidade está também incluída na presente invenção. Membrana Intermediária

A membrana intermediária da presente invenção é colocada sobre o lado da pele da camada de reservatório de droga. Tendo em consideração o tratamento efetivo de demência e a redução do efeito colateral da droga, é desejável manter a concentração sangüínea da droga antidemência em uma faixa apropriada e, deste modo, é preferido manter a variação do fluxo da preparação para a absorção percutânea em uma certa faixa. A membrana intermediária da presente invenção é usada, de um modo vantajoso, para controlar o fluxo de uma preparação para a absorção percutânea dentro de uma determinada faixa e obtenção de um perfil de liberação de droga apropriado.

A membrana intermediária da presente invenção não está particularmente limitada, desde que ela possa controlar a liberação da droga antidemência à camada aderente, e seja, de um modo preferido, uma membrana microporosa tendo poros que permitam a permeação da droga antidemência. Neste caso, a liberação da droga pela membrana é controlada pela migração da droga através dos poros.

O material da membrana intermediária pode ser selecionado a partir de quaisquer materiais porosos, que permitam a permeação da droga antidemência, e de modo preferido, um selecionado a partir do grupo, que consiste de polipropileno, polietileno, poliacrilonitrila, politetrafluoroetileno, polidimetilsiloxano e metacrilato de polimetila, mais preferivelmente polipropileno.

A porosidade, o tamanho de poro e a espessura da membrana intermediária podem ser determinados, de um modo apropriado, tendo em consideração as propriedades fisicoquímicas, tais que o peso molecular da droga antidemência, o fluxo requerido, e os similares, e a membrana intermediária pode ser produzida, por exemplo, de modo a que possua uma porosidade na faixa de cerca de 10- 85%, um tamanho de poro na faixa de cerca de 0,03 — 0,25 μm χ μm, uma espessura na faixa de cerca de 20-50 μm.

Em conexão com isto, a membrana intermediária, que pode ser uma camada única, pode ser também constituída por várias camadas tendo múltiplas membranas microporosas laminadas, e a presente invenção também inclui uma tal modalidade.

Camada Aderente

A camada aderente da presente invenção é colocada sobre o lado da pele da camada intermediária. Deste modo, a camada de reservatório de droga e a camada aderente são colocadas, de um modo separado, na preparação para a absorção percutânea de acordo com a presente invenção, o que possibilita com que a adesão da camada aderente seja aumentada de um modo conspícuo, e é vantajosa para a administração da droga antidemência durante um longo período de tempo. O material constituinte da camada aderente da presente invenção não está, em particular, limitado, desde que ele permita a permeação da droga antidemência e possa produzir a preparação para a absorção percutânea ligada à pele, e é, de um modo preferido, um polímero acrílico. A adição do polímero acrílico à camada aderente é vantajosa para o aperfeiçoamento da adesão da camada aderente. Além disso, o polímero acrílico inclui, de modo preferido, o mesmo polímero acrílico que na camada de reservatório de droga.

Em adição, o teor do polímero acrílico na camada aderente está, de um modo preferido, na faixa de 70-100%, em peso, de um modo mais preferido de 80-95%, em peso.

Além disso, a camada aderente compreende ainda um éster do ácido carboxílico. O éster do ácido carboxílico é, de um modo preferido, o mesmo que o do polímero acrílico na camada de reservatório de droga, que é selecionado a partir de um éster de um ácido carboxílico polivalente e de um álcool monoídrico, um éster de um ácido graxo e um álcool poliídrico, e uma combinação dos mesmos.

O teor do éster do ácido carboxílico na camada aderente está, de um modo preferido, na faixa de 5-30%, em peso, de um modo mais preferido de 5-20%, em peso. Quando o éster de um ácido carboxílico polivalente e de um álcool monoídrico é usado, o teor do éster na camada aderente está, de um modo preferido, na faixa de 3-15%, em peso, de um modo mais preferido de 3-10%, em peso. Além disso, quando um éster de um ácido graxo e de um álcool poliídrico é usado, ele está, de um modo preferido, na faixa de 1-10%, em peso, de um modo mais preferido de 2-5%, em peso.

A camada aderente da presente invenção pode ser formada pela combinação apropriada dos constituintes e das quantidades dos mesmos acima descritas, contanto que estes constituintes e as quantidades dos mesmos sejam usados na camada aderente. De acordo com a modalidade preferida da presente invenção, a camada aderente compreende um copolímero de (met)acrilato- éster vinílico; um éster de citrato e alquila e/ ou um éster de sebacato de alquila; e um éster de ácido graxo de sorbitano.

Além disso, de acordo com a modalidade mais preferida da presente invenção, a camada aderente compreende um copolímero composto de uma unidade de monômero selecionada a partir de um (met) acrilato de alquila Cl-12, um (met)acrilato de monoidróxi alquila C2-4, um (met)acrilato de glicidila, e uma combinação dos mesmos e de acetato de vinila; um citrato de alquila C2-4 e/ ou um sebacato de alquila C2-4; um éster de ácido graxo de sorbitano C7-19.

Além disso, de acordo com uma modalidade mais preferida da presente invenção, a camada aderente compreende um copolímero composto de acrilato de 2-etilexila, acrilato de hidroxietila, metacrilato de glicidila e acetato de vinila; um citrato de trialquila (C2-4) e/ ou um sebacato de dialquila (C2-4); e um éster de ácido graxo de sorbitano.

Além disso, a espessura da camada aderente da presente invenção é determinada, de um modo apropriado, por aqueles versados na técnica, e pode estar em uma faixa de 50-100 μm.

Combinação de camadas e membrana /fluxo

A preparação par a absorção percutânea de acordo com a presente invenção é constituída por um laminado da camada de reservatório de droga, pela membrana intermediária e pela camada aderente, como acima descrito. A combinação específica da camada de reservatório de droga, da membrana intermediária e da camada aderente e da quantidade dos respectivos constituintes é selecionada, de um modo apropriado, por aqueles versados na técnica.

Além disso, de acordo com a modalidade mais preferida da presente invenção, na preparação para a absorção percutânea, a camada de reservatório de droga compreende uma droga antidemência básica ou um sal da mesma, um polímero aminado, um álcool poliídrico, um éster de um ácido carboxílico polivalente e um álcool monoidróxi, um éster de um ácido graxo e um álcool poliídrico e um polímero acrílico,

a membrana intermediária é constituída por uma membrana microporosa, tendo poros que permitem a permeação da droga antidemência, e

a camada aderente compreende um polímero acrílico, um éster de um ácido carboxílico polivalente e um álcool monoidróxi e um éster de um ácido graxo e um álcool poliídrico.

Além disso, de acordo com uma outra modalidade preferida da presente invenção, na preparação para a absorção percutânea,

a camada de reservatório de droga compreende a droga antidemência básica ou um sal da mesma; um copolímero de (met)acrilato de metila - (met)acrilato de butila- (met)acrilato de dimetilaminoetila; um álcool de açúcar e/ ou um glicol; um citrato de alquila C2-4 e/ ou um sebacato de alquila C2-4; um éster de ácido graxo de sorbitano C7-19; e um copolímero de ácido (met)acrílico- éster vinílico,

a camada aderente compreende um copolímero de ácido (met)acrílico - éster vinílico; um citrato de alquila C2-4 e/ ou um sebacato de alquila C2-4; e um éster de ácido graxo de sorbitano C7- 19.

Além disso, de acordo cm uma outra modalidade preferida da presente invenção, na preparação para a absorção percutânea,

a camada de reservatório de droga compreende a droga antidemência básica ou um sal da mesma; um copolímero de (met)acrilato de metila- (met) acrilato de butila - (met)acrilato de dimetilaminoetila; um álcool de açúcar d ou um glicol; um citrato de alquila C2-4 e/ ou um sebacato de alquila C2-4; um éster de ácido graxo de sorbitano C7-19; e um copolímero composto de uma unidade de monômero selecionada a partir de (met)acrilato de alquila Cl-12, um (met) acrilato de monoidróxi alquila C2-4, um (met)acrilato de glicidila, e uma combinação dos mesmos, e acetato de vinila,

a membrana intermediária é constituída por uma membrana microporosa tendo poros, que permitem a permeação da droga antidemência, e

a camada aderente compreende um copolímero composto de uma unidade de monômero, selecionada a partir de um (met)acrilato de alquila Cl-12, um (met)acrilato de monoidróxi alquila C2-4, um (met) acrilato de glicidila, e uma combinação dos mesmos, e acetato de vinila ; um citrato de alquila C2-4 e/ ou um sebacato de alquila C2-4; e um éster de ácido graxo de sorbitano.

Além disso, de acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, na preparação para a absorção percutânea,

a camada de reservatório de droga compreende a droga 20 antidemência básica ou um sal da mesma; um copolímero de metacrilato de metila- metacrilato de butila- metacrilato de dimetilaminoetila; pelo menos um álcool poliídrico, selecionado a partir do grupo que consiste de glicerina, propileno glicol, dipropileno glicol, butileno glicol, d-sorbitol, xilitol, manitol e polietileno glicol; um citrato de trialquila (C2-4) e/ ou um sebacato de dialquila (C2-4); um éster de ácido graxo de sorbitano C7-19; e um copolímero composto de acrilato de 2-etilexila, acrilato de hidroxietila, metacrilato de glicidila, e acetato de vinila,

a membrana intermediária é constituída por uma membrana microporosa, tendo poros que permitem a permeação da droga antidemência, a camada aderente compreende um copolímero composto de acrilato de 2-etilexila, acrilato de hidroxietila, metacrilato de glicidila e acetato de vinila; um citrato de trialquila (C2-4) e/ u um sebacato de dialquila (C2-4) ; e um éster de ácido graxo de sorbitano Cl- 19.

E também possível colocar uma camada de suporte estirável ou não- estirável sobre um lado da camada de reservatório de droga na preparação para a absorção percutânea de acordo com a presente invenção. A camada de suporte pode ser selecionada a partir de, mas não está limitada a, por exemplo, tecido trançado, tecido não- trançado, PET (tereftalato de polietileno), poliuretano, poliéster, polietileno, acetato de polivinila, alumínio, e os similares, ou um material compósito do mesmo.

Um forro bem conhecido pode ser colocado sobre a superfície adesiva, entre a camada aderente e a pele, e o forro é destacado quando do uso da preparação.

A área de aplicação da preparação para a absorção percutânea é controlada, de um modo apropriado, dependendo de fatores, tais que a quantidade de fluxo da droga, a condição de um paciente, e pode ser executada em uma faixa de cerca de 5- 100 cm2.

E também possível que a preparação para a absorção percutânea de acordo com a presente invenção para controlar, de um modo apropriado, o fluxo da droga antidemência dependendo das quantidades de droga e de outros constituintes, assim como dos tipos de membrana intermediária, e os similares. No entanto, tendo em consideração a administração da droga antidemência durante um período longo, o fluxo máximo da droga antidemência na preparação para a absorção percutânea está, de um modo preferido, na faixa de 3 mcg/ cm2/ hora, ou mais, de um modo mais preferido de 3-6 mcg/ cm2 / hora. Além disso, é preferido que o fluxo máximo seja apresentado na colocação e após 48 horas de colocação do emplastro, de um modo mais preferido em 72-120 horas após a colocação do emplastro. Além disso, o fluxo de droga antidemência no ponto de 168 horas após a colocação do emplastro é, de um modo preferido, de 70% ou mais do fluxo máximo da droga antidemência após a colocação do emplastro, de um modo mais preferido de 70-90%.

Método de Preparação

Como o método para preparar a preparação para a absorção percutânea de acordo com a presente invenção, uma solução de massa adesiva, obtida através da mistura dos materiais constituintes da camada de reservatório de droga é primeiramente revestida sobre o forro. A seguir, a solução de massa adesiva é secada em uma temperatura de cerca de 70-80°C, de modo a obter a camada de reservatório de droga, sobre a qual uma camada de suporte é laminada. A seguir, uma solução de massa adesiva, que é composta dos materiais que compreendem a camada aderente, é revestida sobre um forro e secada em uma temperatura de cerca de 70- 80°C, sobre a qual a membrana intermediária da droga é adicionalmente laminada. O forro na camada de reservatório de droga é então destacado, e a camada de reservatório de droga pode ser laminada sobre uma superfície oposta à camada aderente na membrana intermediária da droga, de modo a fornecer a preparação para a absorção percutânea de acordo com a presente invenção.

A solução de massa adesiva usada para a preparação da camada de reservatório de droga e da camada aderente pode ser adicionado, de modo apropriado, um solvente orgânico, em adição aos materiais constituintes da solução. O solvente orgânico inclui, por exemplo, acetato de etila, acetato de butila, tolueno, n-hexano, tetraidrofurano, dimetilformamida, metanol, etanol, e os similares.

Método terapêutico

De acordo com a preparação para a absorção percutânea da presente invenção, pode ser efetuada, de um modo estável, a administração percutânea sustentada da droga antidemência, e é então possível tratar a demência, de um modo efetivo, mesmo em um paciente com sintomas já avançados. Deste modo, de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, um método para tratar demência, que compreende aplicar um emplastro sobre a pele de um corpo vivo com a preparação para a absorção percutânea.

A quantidade de droga antidemência é determinada, de um modo apropriado, por aqueles versados na técnica, dependendo dos tipos de drogas, dos sintomas dos pacientes, dos períodos de dosagem, dos tamanhos das preparações, e os similares.

Além disso, o período de aplicação pode ser ajustado em um período longo, mesmo no caso de uma dosagem única, de um modo preferido durante 3-7 dias, de um modo mais preferido durante cerca de 7 dias.

Além disso, o corpo vivo acima descrito inclui, por exemplo, coelho, cachorro ou um ser humano, de modo preferido o ser humano. [Exemplos]

Exemplo 1

Preparação de uma camada de reservatório de droga

Eudragit® ElOO (35, 3) foi dissolvido em 45,9 g de acetato de etila. A esta solução, foram adicionados 50 g de hidrocloreto de donepezila, 20 g de citrato de trietila, 20 g de glicerina e 10 g de monolaurato de sorbitano, e a mistura foi agitada. A seguir, 152,1 g de um polímero acrílico (Duro- Tak® 387-2516, National Starch & Chemical Co., Ltd. ) (teor de sólidos: 42, 5%) foram adicionados à solução, de modo a fornecer uma solução de massa adesiva. A solução de massa adesiva foi revestida sobre um forro de tereftalato de polietileno, de tal modo que o revestimento após a secagem tivesse uma espessura de 100 μm. Então, a solução de massa adesiva sobre o forro foi secada a 70°C durante 15 minutos, de modo a formar uma camada de reservatório de droga tendo a espessura desejada. Além disso, a camada de reservatório de droga foi laminada sobre uma camada de suporte (Scotchpak® 9732,3 M).

Preparação de uma camada aderente e uma preparação para a absorção percutânea

Citrato de trietila (12 g), monolaurato de sorbitano ( 6g), e um polímero acrílico (Duro- Tak® 387 -2516, National Starch & Chemical) ( 239,9 g; teor de sólidos: 42,5%) foram misturados através de agitação. A solução da massa adesiva obtida foi revestida sobre um forro de tereftalato de polietileno, de tal modo que o revestimento após a secagem tivesse uma espessura de 50 μm . Então, a solução de massa adesiva sobre o forro foi secada a 70°C durante 10 minutos, de modo a formar uma camada aderente tendo a espessura desejada. Uma membrana de polipropileno microporosa (Celgard® 2400, Celgard Inc.) foi laminada sobre a camada aderente. O forro da camada de reservatório de droga foi destacado e laminado sobre uma superfície oposta à camada aderente na membrana de polipropileno microporosa, de modo a fornecer uma preparação para a absorção percutânea mostrada na seção da Figura 1.

Na Figura 1, a preparação para a absorção percutânea 1 é composta da camada de suporte 2, da camada de reservatório de droga 3, da membrana intermediária 4, e da camada aderente 5. Além disso, o forro 6 é colocado sobre uma superfície do lado da pele da camada aderente 5.

Exemplo 2

Uma preparação para a absorção percutânea foi obtida através de um modo similar ao Exemplo 1, com o uso de sebacato de dietila, em vez de citrato de trietila.

Exemplo 3

Preparação de uma camada de reservatório de droga

Uma camada de reservatório de droga foi formada de um modo similar ao Exemplo 1, exceto que um material laminado de tecido trançado e PET foi usado como a camada de suporte e a camada de reservatório de droga foi laminada sobre o lado de PET da camada de suporte. Preparação de uma camada aderente e uma preparação para a absorção percutânea

Citrato de trietila (12 g), monolaurato de sorbitano (6g), e um polímero acrílico (Duro-Tak® 87- 2287, National Starch & Chemical ) ( 201, 98 g; teor de sólidos : 50,5%) e acetato de etila ( 46, 69 g) foram misturados através de agitação. A solução de massa adesiva foi revestida sobre um forro de tereftalato de polietileno, de tal modo que o revestimento após a secagem tivesse uma espessura de 50 μηι. Então a solução de massa adesiva sobre o forro foi secada a 70°C durante 10 minutos, de modo a formar uma camada aderente tendo a espessura desejada. Uma membrana de polipropileno microporosa ( Celgard® 2400, Celgard Inc.) foi laminada sobre a camada aderente.

O forro da camada de reservatório de droga foi ainda destacado e laminado sobre uma superfície oposta à camada aderente na membrana de polipropileno microporosa, de modo a fornecer uma preparação para a absorção percutânea. Teste 1

20 Teste de permeação da pele humana in vitro

A preparação para a absorção percutânea (área de aplicação : 4,5 cm2) obtida no Exemplo 1 ou 2 foi colocada sobre um emplastro sobre um lado da camada de córnea na pele humana, e uma célula de passagem de fluxo total (5 cm2) tendo água quente circulada através da mesma, de tal modo que a 25 superfície da pele fosse mantida a cerca de 32 °C. Uma solução salina fisiológica tamponada com fosfato ( pH 7, 4) foi usada como uma solução receptora, da qual foi tomada uma porção em uma taxa de 5 ml/ hora, a cada 2 horas, até completar 168 horas após a colocação do emplastro com a preparação. A quantidade de droga na solução de amostra foi determinada através de HPLC, de modo a estimar a taxa de permeação por hora e de modo a determinar o fluxo médio por área unitária (mcg / cm2 / hora). Em conexão com isto, cada estimativa de fluxo é um valor médio a cada duas horas. Deste modo, o fluxo no ponto de 168 horas após a colocação do emplastro (J 168 significa a média de fluxo em 166- 168 horas após a colocação do emplastro.

Como um resultado do teste de permeação da pele humana, o fluxo médio (mcg/ cm2/ hora; η = 3) foi alterado conforme mostrado na Figura 2. Em adição, quando foi usada a preparação no Exemplo 1 ou 2, o tempo para que o fluxo máximo fosse alcançado, o fluxo máximo ( Jmax: mcg/ cm2/ hora), o fluxo médio no ponto de 168 horas após a colocação do emplastro (J168: mcg/ cm2/ hora), e o fluxo no ponto de 168 horas após a colocação de emplastro / fluxo máximo ( J168/ Jmax; %) foram como mostrado na Tabela 1.

[Tabela 1]

<table>table see original document page 25</column></row><table>

Exemplo de Teste 2

Teste in vivo para medir a concentração em sangue de coelho da droga

Uma folha de preparação para a absorção percutânea (35 cm2) no Exemplo 1 ou 2 foi colocada com emplastro sobre o dorso de coelhos (machos, 10 semanas, η = 6) cujo dorso foi raspado e a pele foi removida em 168 horas após a aplicação do emplastro. Amostras de sangue foram coletadas em períodos de tempo de 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 170, 172, 174, 176 horas após a aplicação do emplastro. A concentração no plasma de hidrocloreto de donepezila obtida foi medida por LC/ MS / MS.

A variação da média da concentração de plasma medida de donepezila foi mostrada na Figura 3. A concentração no plasma de donepezila foi mantida em um nível de 10 ng/ ml ou mais, durante um período de 24- 168 horas após a colocação do emplastro. Exemplo de Teste 3

Teste in vivo para medir a concentração de sangue em cachorro da droga

Uma folha da preparação para a absorção percutânea (35 cm2) no Exemplo 3 foi aplicada com emplastro sobre o abdômen de cachorros (machos, beagle, η = 8), dos quais o abdômen foi raspado e a pele removida em 168 horas após a aplicação do emplastro. Amostras de sangue foram coletadas em períodos de tempo de 2, 4, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 132, 144, 156 e 168, horas após a aplicação do emplastro. A concentração no plasma de hidrocloreto de donepezila obtida foi medida por LC/MS/MS.

Além disso, uma preparação oral ( comprimido Aricept®, Eisai Co., Ltd., comprimido de 2 χ 5 mg) foi administrado de modo unitário, por via oral, com 10 ml de água a cachorros ( machos, beagle, η = 8), que estavam em jejum há 24 horas. O sangue foi extraído em períodos de tempo de 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a administração, e as concentrações de plasma de donezepila obtidas foram medidas através de LC / MS/ MS .

No que se refere à preparação para a absorção percutânea no Exemplo 3 e à preparação oral acima descrita, a variação da concentração no plasma de donezepila ( média ± SD) foi como mostrada na Figura 4. A concentração no plasma de donezepila foi mantida em um nível de 1,0 ng/ ml ou mais, durante um período de 48-168 horas, após a aplicação do emplastro.

Claims

1. Preparação para a absorção percutânea de uma droga antidemência básica usada como um emplastro para a pele, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos uma camada aderente, uma membrana intermediária, uma camada de reservatório de droga, seqüencialmente, a partir do lado que é aderido sobre a pele, em que: a referida camada de reservatório de droga compreende uma droga antidemência básica ou um sal da mesma; um copolímero de (met)acrilato de dialquilaminoalquila- (met)ácrilato de alquila- (met)acrilato de hidroxialquila; um álcool poliídrico selecionado de um álcool de açúcar e um glicol; um éster de ácido carboxílico selecionado de um éster de citrato de alquila e um éster de sebacato de alquila; um éster de ácido graxo de sorbitano; e um copolímero de (met)acrilato- éster vinílico, a referida membrana intermediária é uma membrana microporosa tendo poros que permitem permeação da droga antidemência básica, e a referida camada aderente permite a aplicação do emplastro da preparação para a absorção percutânea à pele, é permeável à droga antidemência básica e compreende um éster de ácido carboxílico selecionado de um éster de citrato de alquila e um éster de sebacato de alquila; um éster de ácido graxo de sorbitano; e um copolímero de (met)acrilato- éster vinílico.

2. Preparação para a absorção percutânea de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida droga antidemência básica ou um sal da mesma é hidrocloreto de donepezila, hidrocloreto de nemantina, tartarato de rivastigmiíia, hidrobrometo de galantamina, ou hidrocloreto de tacrina.

3. Preparação para a absorção percutânea de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o teor da droga antidemência básica ou um sal da mesma na referida camada de reservatório está na faixa de 10-40%, em peso.

4. Preparação para a absorção percutânea de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido copolímero de (met)acrilato de dialquilaminoalquila- (met)acrilato de alquila- (met)acrilato de hidroxialquila é um copolímero de (met)acrilato de metila- (met)acrilato de butila - (met)acrilato de dimetilaminoetila.

5. Preparação para a absorção percutânea de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido álcool poliídrico é pelo menos um selecionado a partir do grupo, que consiste de glicerina, propileno glicol, dipropileno glicol, butileno glicol e polietileno glicol.

6. Preparação para a absorção percutânea de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida membrana intermediária é composta de materiais selecionados a partir do grupo, que consiste de polipropileno, polietileno, poliacrilonitrila, politetrafluoroetileno, polidimetilsiloxano e metacrilato de polimetila.

7. Preparação para a absorção percutânea de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a taxa de permeação à pele máxima da referida droga antidemência básica, após a aplicação do emplastro, é de 3 mcg/cm2/ hora, ou mais.

8. Preparação para a absorção percutânea de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a taxa de permeação à pele da referida droga antidemência básica, no ponto de 168 horas após a aplicação do emplastro, é de 70% ou mais, da taxa de permeação à pele máxima da droga antidemência básica após a aplicação do emplastro.