[go: up one dir, main page]

KR101964295B1 - 피부 자극이 감소된 메만틴 경피전달 시스템 - Google Patents

피부 자극이 감소된 메만틴 경피전달 시스템 Download PDF

Info

Publication number
KR101964295B1
KR101964295B1 KR1020120098195A KR20120098195A KR101964295B1 KR 101964295 B1 KR101964295 B1 KR 101964295B1 KR 1020120098195 A KR1020120098195 A KR 1020120098195A KR 20120098195 A KR20120098195 A KR 20120098195A KR 101964295 B1 KR101964295 B1 KR 101964295B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
memantine
patch
release
drug
rate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020120098195A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140031639A (ko
Inventor
원권연
김동원
김은정
박현정
Original Assignee
주식회사 한독
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 한독 filed Critical 주식회사 한독
Priority to KR1020120098195A priority Critical patent/KR101964295B1/ko
Publication of KR20140031639A publication Critical patent/KR20140031639A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101964295B1 publication Critical patent/KR101964295B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 메만틴의 방출 속도 조절을 통해 피부의 흡수속도를 제어함으로써 메만틴의 빠른 피부 투과로 인해 발생되는 피부자극을 최소화할 수 있는 경피 투여 시스템을 제공한다. 본 발명에 따른 경피 투여 시스템인 패취는 하나 이상의 방출조절제(물질)을 포함하거나(포함하고) 방출속도를 조절할 수 있는 하나 이상의 층(방출 조절층)을 포함함으로써 사람의 피부 자극이 없을 정도로 메만틴의 피부투과 속도를 조절할 수 있다. 또한 투여 후 패취 내 메만틴의 잔류량은 초기 함유량(loading amount) 대비 약 60~50 중량% 이하로 잔존하도록 하여 약물의 손실을 최소화하고 약물의 오남용을 방지하는 등 경제적 이점을 구현할 수 있다.

Description

피부 자극이 감소된 메만틴 경피전달 시스템{Memantine Transdermal Delivery System Having Reduced Skin Irritation}
본 발명은 피부 자극이 감소된 메만틴 투여용 경피전달 시스템, 더욱 구체적으로는 메만틴 투여용 패취(patch)에 관한 것이다.
치매는 고령화 사회가 진행되면서 증가하는 현대사회의 문제점으로 전세계 수천만 명의 환자들과 그들의 가족들에게 고통을 안겨주고 있다. 이러한 치매들 중에서도 알츠하이머성 치매가 가장 흔하며 80세 이상의 노인 중 5명 당 1명의 비율로 발생하고 있다. 알츠하이머에서는 뇌세포의 통신에 필요한 시스템 2종에 문제가 발생한다. 그 중 하나는 뇌의 신경전달 물질인 아세틸콜린의 감소이며, 반면에 다른 전달물질인 글루타메이트(glutamate)가 과다 활성화되어서 신경의 사멸이 유도되는 것이다.
글루타메이트가 과도하게 많으면 뇌의 신경은 과도하게 자극되어 뇌 신경의 손상 및 사멸을 일으키는데, NMDA(N-methyl-D-aspartate) 수용체 길항제인 메만틴은 글루타메이트가 NMDA 수용체에 전달되는 것을 막아 신경 세포 내 Ca2 + 이온의 과다 유입으로 인한 신경세포의 손상 및 사멸을 막는데 약효를 갖고 있다. 이런 효과 때문에 메만틴은 중등도에서 중증 알츠하이머 치료제로 승인을 받았다. 이러한 메만틴은 알츠하이머 뿐만 아니라 과도한 글루타메이트 자극이 수반되는 정신적 외상과 뇌졸증에 대해서도 효과가 기대되고 있다.
이러한 메만틴의 복용을 위해 경구 투여 제제가 시판 중이나, 복용 편의상, 환자 순응도 상, 더 나아가 약물의 복용을 까먹게 되는 치매 환자의 특성상 메만틴을 경피로 전달할 수 있는 제제가 개발된다면 환자뿐 아니라 간병인에게 약물의 투여에 있어 편이성을 제공하기에 매우 유용할 것이다.
일반적으로 피부는 각질층, 표피층 및 진피층으로 나눠지며, 특히 인체를 외부환경으로부터 보호하는 장벽 기능을 수행한다. 따라서 피부를 통한 약물 전달은 피부 본연의 장벽기능으로 인해 투과가 어려워 종래의 기술에서는 약물의 피부투과 향상을 위한 투과 촉진제를 사용하거나 피부 장벽의 기능을 직접 또는 간접적으로 감소시켜 약물의 흡수를 향상시키는 기술이 개발되었다. 그러나 메만틴의 경우 분자량이 179.31, 녹는점이 10℃ 이하이며, 휘발성이 강한 약물이다. 또한 약물의 분배계수인 log P가 3.28로 친유성이 강해 피부 투과가 매우 용이하다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 알츠하이머 치료제로 허가된 메만틴(memantine)의 환자 순응도 및 간병인의 편이성을 향상시키고자 피부를 통해 약물이 전달될 수 있는 메만틴 패취제를 개발하는데 있다. 또한 경피 투여 시 피부 자극이 최소화된 패취를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 패취(patch) 제제에 있어서, 패취 제제가 방출조절제 및/또는 방출 조절층을 포함하여 메만틴의 패취에서의 방출속도를 조절함으로써 피부의 흡수 속도를 특정 속도 이하로 낮춘 것을 특징으로 하는 메만틴 패취 제제를 제공한다.
바람직하게, 본 발명에 따른 메만틴 패취는 사람에서의 피부 흡수율이 24시간 동안 약 20 ug/cm2/hr 이하이며, 더욱 바람직하게는 18 ug/cm2/hr 이하이고, 더욱더 바람직하게는 15 ug/cm2/hr 이하이다. 본 발명에 따른 메만틴 함유 패취의 경우 상기와 같은 피부 투과 속도를 가질 때 적절한 혈중 농도를 가지면서도 피부 자극을 획기적으로 줄일 수 있다.
본 발명에 따른 메만틴 패취에 있어, 메만틴의 피부 투과 속도를 제어하고 피부 자극을 개선하는 역할을 하는 방출조절제로는 구체적인 예로는 지방산, 왁스, 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드(Lauroyl polyoxyl-32 glycerides), 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드(Stearoyl polyoxyl-32 glycerides), 실리콘옥사이드, 마그네슘알루미노메타실리케이트 및 칼슘실리케이트와 같은 흡착제, 폴리메타아크릴레이트(예를 들어, Eudragit E100, Eudragit EL100, Plastoid B), 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌옥사이드, 고분자량인 분자량 400,000-3,000,000의 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 보다 바람직하게, 본 발명에 따른 유용한 방출조절제는 피부 자극의 개선 측면에서 스테아릭산, 폴리메타아크릴레이트, 고분자량인 분자량 400,000-3,000,000의 폴리비닐피롤리돈고분자 또는 이들의 혼합물이다.
보다 바람직하게, 본 발명에 따른 메만틴 패취는 메만틴의 피부 흡수 속도를 조절하기 위한 (약물 층과 구별되는) 방출 조절층을 포함하며, 이러한 방출 조절층은 메만틴의 방출 속도를 조절하기 위한 성분으로, 예를 들어, 아크릴레이트중합체(예를 들어, Duro-tak 87-9301, 87-9088, 87-900A), 실리콘 점착제(예를 들어, BIO-PSA4201, BIO-PSA4301), 폴리아이소부틸렌 점착제(예를 들어, Duro-tak 87-6908), 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌옥사이드, 고분자량인 분자량 400,000-3,000,000 의 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에칠셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
약물의 피부 흡수 속도는 패취에서의 약물의 방출되는 속도, 약물의 피부투과 특성, 피부의 상태 및 두께, 확산을 위한 약물의 농도 따라 영향을 줄 수 있다. 그러나 약물의 방출되는 속도를 조절하는 물질이나 층이 존재여부, 피부 투과향상을 위한 투과 촉진제가 존재하지 않는다며 Fick's Law의 확산속도에 따라 약물의 농도와, 약물의 전달거리, 피부 두께, 약물의 물리 화학적 특성으로만 영향을 받게 된다.
본 발명은 피부 투과성이 좋은 메만틴 패취에 있어, 피부 흡수(투과) 속도를 일반적인 약물의 농도나 패취의 두께를 조절하는 것이 아닌 방출을 조절하는 물질 및 층을 포함시킴으로 약물이 피부에 투과 전 패취에서 약물이 방출되는 속도를 조절함으로써 투과 속도를 조절하였다. 본 발명은 방출조절제의 종류 및 양, 방출 조절층의 종류, 그 두 가지 등을 조합하여 조절할 수 있다. 이러한 방출 조절을 통하여 메만틴의 피부 투과 속도를 조절할 수 있고, 결과적으로 피부 자극 정도를 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 메만틴 패취는 메만틴의 안정성 개선을 위한 안정화제를 추가로 포함할 수 있으며, 이러한 안정화제로는, 바람직하게, 저분자량인 분자량 2,500-50,000의 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에칠셀룰로오스 등의 중합체, BHT(Butylated hydroxytoluene), 토코페롤, 아스코르빈산, 알파비사볼롤(α-Bisabolol) 등의 항산화제 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 메만틴 패취는 약효 성분으로 메만틴 염산염 등의 메만틴 염이 아닌 메만틴 유리염기를 포함하며, 이러한 메만틴 유리염기를 포함할 경우 피부에 존재하는 물의 양이 피부 투과 속도에 미치는 영향(불예측성)을 배제할 수 있어 피부 투과 속도를 일정하게 유지하고자 하는 본 발명의 목적상 훨씬 바람직하다.
본 발명에 따른 메만틴 패취는 피부 자극을 개선하는 처방을 가지고 있으면서도, 동시에 약물 이용 효율이 높아서 사람 피부에 적용하여 24시간 투여 후 메만틴의 잔류량이 최초 함유량의 60 중량% 이하이며, 더욱 바람직하게는 50 중량% 이하이다.
따라서, 보다 바람직하게, 본 발명은 메만틴 유리염기, 방출조절제, 안정화제 및 점착제가 포함된 단일 층의 메만틴 패취, 또는 이러한 메만틴을 포함하는 단일 층과 방출을 추가적으로 조절하는 방출 조절층의 두 층을 포함하는 메만틴 패취를 제공한다. 본 발명에 따른 메만틴 패취는 메만틴이 투과하지 않는 지지층(backing layer, backing material)과 사용시 제거하는 보호 층(release liner)을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은, 구체적으로는 하나 이상의 방출조절제(물질)을 포함하거나(포함하고) 방출속도를 조절할 수 있는 하나 이상의 층(방출 조절층)을 포함함으로써 패취에서 메만틴의 방출 속도 조절을 통해 약물의 피부 흡수 속도를 제어하여 빠른 투과로 인해 발생되는 피부자극을 최소화할 수 있는 패취 제제를 제공한다. 또한 본 발명은 투여 후 패취 내 메만틴의 잔류량이 초기 함유량(loading amount) 대비 약 60~50 중량% 이하로 잔존하도록 하여 약물의 손실을 최소화하고 약물의 오남용을 방지하는 등 경제적 이점을 구현할 수 있다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이다. 즉, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명에 따른, 메만틴의 방출 속도를 제어할 수 있는 패취의 계략적 구조를 보여주는 단면도이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<비교예 1~3> 항산화제 및 안정화제만 포함되고, 방출조절제가 포함되지 않은 패취
하기 표 1의 성분과 함량으로 항산화제 및 안정화제는 포함하되, 방출조절제가 포함되지 않은 메만틴 유리염기 함유 패취를 다음과 같이 제조하였다.
비교예 1 비교예 2 비교예 3
메만틴 12% 17% 23%
BHT 0.1% 0.1% 0.1%
α-Bisabolol 0.5% 0.5% 0.5%
폴리비닐피롤리돈12PF
(PVP 12PF)		 2.5% 2.5% 2.5%
아크릴레이트 중합체
(87-9301, 87-9088)		 84.9% 79.9% 73.9%
약물의 함량(mg/cm2) 0.52 0.75 0.92
구체적으로 비교예 1은 다음과 같이 제조하였다. BHT 0.02g과 PVP 12PF 0.5g을 에탄올 1g에 용해시키고 메만틴 2.4g, α-Bisabolol 0.1g, 및 아크릴레이트 중합체(87-9301: 23g, 87-9088: 24.5g) 47.5g을 첨가하여 점착형 아크릴레이트 약물(drug-in-adhesive acrylate)을 제조하였다. 상기 점착형 아크릴레이트 약물을 코팅 장비(Lab. coater)를 사용하여 지지막(backing membrane, Scotchpak 1109, 3M Corp., 미국) 위에 코팅하였다. 일정한 두께로 제조 후 적층은 실온에서 10분간 건조된 후, 70℃에서 20분간 건조되었다. 폴리에스테르 보호막(release liner)는 건조된 약물 상에 적층하였다. 패취 내 메만틴의 농도는 0.52 mg/cm2이었다.
비교예 2 및 3은 위의 표에 비율로 비교예 1과 동일하게 제조하였으며, 패취 내 메만틴의 농도는 각각 0.75 mg/cm2 및 0.92 mg/cm2 이었다.
비교예 1~3을 다음과 같이 평가하였다. Modified draize method를 이용하여 NZW 토끼에 찰과와 비찰과 부분에 2.5×2.5 cm2 크기의 패취를 24시간 동안 붙이고 투여 후, 24hr, 48hr 및 72hr에 피부의 홍반과 부종을 관찰하였다. 또한 비찰과 부위에서 떼어낸 패취 안에 잔여 약물의 양을 분석하여 흡수량을 추정하였다. 이와 유사한 방법으로 사람 피부에서 1×1 cm2 패취를 약 2시간 동안 붙인 후 흡수속도 및 피부자극지수(P.I.I, Primary Irritation Index)를 평가하였다. 그 결과를 하기 표 2에 정리하여 나타내었다.
비교예1 비교예2 비교예3
토끼
(24hr, n=4)		 흡수속도
(ug/cm2/hr)		 14.5±1.8 20.7±1.5 31.1±2.3
P.I.I 0.6 0.8 1.5 (부종)
사람
(2hr, n=3)		 흡수속도
(ug/cm2/hr)		 46.9±20.4 75.1±36.0 111.9±28.1
P.I.I 2.2 (부종) 3.0 (심한 부종) 3.5 (심한 부종)
표 2에 나타나는 바와 같이, 약물의 흡수속도는 약물의 함량에 비례하여 증가하며 그와 유사한 정도로 피부자극도 커짐을 확인할 수 있다. 특히 토끼에서의 초기 흡수 속도는 명확히 확인되지 않았으나, 사람에게 붙였을 때 초기 흡수속도가 매우 빠르게 나타남을 확인함과 동시에 투여 후 2시간 이내 및 그 이후에 시간에 따른 흡수 속도가 상이할 수 있음을 유추할 수 있다. 자극의 정도로 유추해 볼 때 사람과 토끼에서의 흡수 속도 및 시간에 따른 흡수 프로파일이 상이함을 또한 유추할 수 있다. 이러한 원인으로 인해 토끼에서는 24시간 투여 후에도 피부자극이 거의 발생하지 않았던 비교예 1 및 2에서조차 사람에게 2시간 투여할 경우 중등도 자극이 발생함을 알 수 있었다.
따라서 약물의 함량으로 인한 흡수 속도 차이를 극복하고 함량과 관계없이 약물의 패취에서의 방출속도를 조절함으로써 약물이 일정한 시간 범위 내에 균일한 속도로 패취에서 방출되어 흡수된다면 사람에게 피부자극을 최소화 할 수 있을 것이라 추정되었다.
<실시예 1~4> 방출조절제가 포함된 단일층 패취
방출조절제가 포함된 메만틴 함유 패취를 하기 표 3과 같은 성분과 함량으로 제조하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
메만틴 13% 10% 9.2% 10%
BHT 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%
Stearic acid 5% 8% 8% 5%
PVP 12PF 5% 5% - -
PVP 90F - - - 5%
폴리메타아크릴레이트
(Eudragit E100 또는 Eudragit EL100 또는 Plastoid B)		 - - 10% -
아크릴레이트 중합체
(87-9301, 87-9088, 87-900A)		 76.9% 76.9% 72.7% 79.9%
약물의 함량(mg/cm2) 0.69 0.55 0.53 0.48
구체적으로, 실시예 1은 다음과 같이 제조하였다. BHT 0.02g, PVP 12PF 1g, 및 스테아릭산(stearic acid) 1g을 에탄올 2g에 용해시키고, 메만틴 2.6g과 아크릴레이트중합체(87-9301) 42.1g을 첨가하여 점착형 아크릴레이트 약물(drug-in-adhesive acrylate)을 제조하였다. 이러한 점착형 아크릴레이트 약물을 코팅 장비(Lab. coater)를 사용하여 지지막(backing membrane, Scotchpak 1109, 3M Corp., 미국) 위에 코팅하였다. 일정한 두께로 제조 후 실온에서 10분간 건조한 후, 70℃에서 20분간 건조시켰다. 폴리에스테르 보호막(release liner)는 건조된 약물 상에 적층하였다. 패취 내 메만틴의 농도는 0.69 mg/cm2이었다.
실시예 2~4는 상기 표 3의 성분과 함량에 따라 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였으며, 패취 내 메만틴의 농도는 각각 0.55 mg/cm2, 0.53 mg/cm2 및 0.48 mg/cm2 이었다.
<실시예 5~8> 방출 조절층이 포함된 패취
방출 조절층이 포함된 메만틴 함유 패취를 다음과 같이 제조하였다. 즉, 하기 표 4의 방출 조절층(실시예 5~8)을 상기 실시예 1~4 위에 적층하여 방출 조절층을 가진 메만틴 함유 패취를 제조하였다.
실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예8
실리콘 점착제
(BIO-PSA4201, BIO-PSA4301)		 97.9% 87.9% - -
BHT 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%
폴리메타아크릴레이트
(Eudragit E100 또는 Eudragit EL100 또는 Plastoid B)		 - 10.0% - -
Silicon oil 12,500 cst 2.0% 2.0% - -
PVP90F - - 5.0% -
아크릴레이트중합체
(87-900A)		 - - 94.9%
폴리아이소부틸렌
(87-6908)		 - - - 99.9%
<실시예 9 및 10> 약물과 방출조절제가 포함된 층이 다층인 패취
하기 표 5와 같이 약물과 방출조절제가 포함된 다층의 패취를 제조하였다.
실시예 9 실시예 10
A 메만틴 51% 96.9%
BHT 2% 0.1%
Stearic acid 47% -
히드록시프로필셀룰로오스 - 3%
B BHT 0.1%
Eudragit E100 10% 10%
아크릴레이트 중합체
(87-9301, 87-9088)		 89.1% 72.7%
약물의 함량(mg/cm2) 0.5 0.9
구체적으로, 점착제가 포함된 B층은 BHT, Eudragit E100, 아크릴레이트 중합체를 혼합하여 균일하게 제조 후 코팅 장비(Lab. coater)를 폴리에스테르 보호막(release liner)위에 코팅하였다. 일정한 두께로 제조 후 실온에서 10분간 건조시킨 후, 100℃에서 10분간 건조하였다. 약물이 포함된 A층을 제조할 때 실시예 9는 가온하여 스테아릭산과 BHT를 녹인 후 약물을 넣어 혼합하여 제조하였다. 실시예 10은 약물, BHT 및 히드록시프로필셀룰로오스를 함께 넣어 교반하면서 녹여 제조하였다.
다층의 패취제는 코팅 후 건조된 두 개의 B 층 사이에 약물이 포함된 A층을 일정한 두께로 코팅하거나 분사하여 제조하였다.
한편, 실시예 9 및 10 위에 방출 조절층인 실시예 5~8을 적층하여 새로운 실시예들을 제조하였다.
<실시예들의 평가>
약물의 방출 속도 조절제 및/또는 조절층을 통해 약물의 방출이 조절되는 정도를 미국약전(USP) Apparatus 5 (Paddle over disk) 방법을 이용하여 확인하였다. 그 결과를 하기 표 6 (n=3)에 나타내었다.
시간(hr) 비교예1(%) 실시예2 실시예3 실시예3+실시예5
0.25 4.32±0.14 0.85±1.47 0.00±0.00 0.00±0.00
0.5 7.46±0.60 5.50±0.37 0.00±0.00 5.37±1.27
1 12.53±0.42 9.78±0.52 4.14±0.26 9.79±1.25
2 19.25±0.98 16.42±0.29 8.27±0.17 14.32±1.37
4 26.25±1.02 21.67±0.80 12.23±0.86 16.70±0.98
8 37.97±0.92 29.82±0.75 17.31±0.59 21.18±0.85
12 47.32±1.65 34.93±0.84 21.47±0.50 25.38±2.19
18 57.48±0.55 40.90±1.01 25.80±0.80 28.45±0.67
24 63.75±1.67 42.44±1.46 28.40±0.39 30.09±0.29
상기 표 6에 나타나는 바와 같이, 방출조절제 및/또는 방출 조절층이 포함될 경우 메만틴의 방출 속도가 감소하였다.
또한 Frantz diffusion cell을 이용해 인공멤브레인(Strat-MTM Membrane, Millipore사)과 Human cadaver skin에서의 피부 투과도를 측정하였고, 이를 이용해 약물의 방출 속도 조절을 평가하였다. 그 결과를 하기 표 7 (인공멤브레인, n=3) 및 8 (인간 cadaver skin, n=3)에 나타내었다.
시간(hr) 비교예1(%) 실시예1(%) 실시예2(%) 실시예1+실시예5(%)
1 20.00 9.74 11.37 8.08
2 28.03 14.81 16.75 12.33
4 36.95 20.68 23.84 17.27
8 49.21 31.96 30.49 25.92
24 71.72 46.17 44.32 36.79
시간(hr) 비교예1(%) 실시예1(%) 실시예1+실시예5(%)
1 0.23 2.29 0.18
2 0.78 4.67 0.75
4 4.94 9.60 2.61
6 10.35 14.20 4.79
8 15.26 16.83 6.74
12 24.51 20.85 10.52
18 35.99 26.78 15.62
24 45.65 33.31 21.03
32 54.91 37.71 26.48
48 68.89 45.70 34.43
72 78.37 52.06 43.60
상기 표6, 7 및 8에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 방출조절제 및 방출 조절층의 경우 메만틴의 패취에서의 방출속도를 조절함으로써 피부의 흡수속도 영향을 주어 흡수속도를 효과적으로 제어할 수 있었다.
이러한 흡수 속도의 조절이 피부자극에 미치는 영향을 직접적으로 평가하였으며, 그 결과를 표 9 (인공멤브레인) 및 10 (human cadaver skin)에 나타내었다.
비교예1* 실시예2+실시예5** 실시예3+실시예5**
in vitro 흡수속도
(인공멤브레인, ug/cm2/hr)		 15.87 6.44 8.07
사람 in vivo
흡수속도
(ug/cm2/hr)		 46.9 17.5 15.6
피부자극
(홍반/부종)		 홍반-무
부종-유		 홍반-무
부종-무		 홍반-무
부종-무
패취내 잔류량 (%) - 31.0% 30.7%
*: 부종 및 가려움으로 약 2~4시간 이후 제거
**: 자극이 없어 24시간 이후 제거
비교예1* 실시예4** 실시예4+실시예5**
in vitro 흡수속도
(human cadaver, ug/cm2/hr)		 10.1 6.67 5.90
사람 in vivo
흡수속도
(ug/cm2/hr)		 46.9 7.8 13.2
피부자극
(홍반/부종)		 홍반-무
부종-유		 홍반-무
부종-무		 홍반-무
부종-무
패취내 잔류량 (%) - 47.7% 34.2%
*: 부종 및 가려움으로 약 2~4시간 이후 제거
**: 자극이 없어 24시간 이후 제거
상기 표 9 및 10에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 특징은 약물의 방출조절제(물질) 및 방출 조절층을 통해 약물의 패취에서의 방출속도를 조절하여 피부의 흡수속도를 제어함으로써 메만틴으로 인해 야기되는 피부자극을 최소화함에 있다. 또한 본 발명은 투여 후 패취 내 잔류량이 투여 전 약물의 함량에 약 60~50 중량% 이하임을 확인하였으며 이는 약물의 방출 속도를 제어하였음에도 약물이 일정한 속도로 지속적으로 방출됨을 유추할 수 있다. 잔존된 약물의 양을 최소화하도록 설계함으로써 약물의 손실을 최소화하고 약물의 오남용을 방지하는 등 경제적 이점을 구현하였다.

Claims (11)

  1. 메만틴 유리염기를 포함하는 패취(patch) 제제에 있어서,
    상기 패취 제제는 방출조절제를 포함하여 메만틴 유리염기의 방출속도를 조절함으로써 흡수 속도를 제어하는 것을 특징으로 하며,
    상기 방출 조절제는 스테아릭산, 폴리메타아크릴레이트, 분자량이 400,000-3,000,000인 폴리비닐피롤리돈고분자 또는 이들의 혼합물인 메만틴 유리염기 패취.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 패취는 안정화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 메만틴 유리염기 패취.
  7. 제6항에 있어서, 상기 안정화제는 분자량 2,500-50,000의 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에칠셀룰로오스, BHT(Butylated hydroxytoluene), 토코페롤, 아스코르빈산, 알파비사볼롤(α-Bisabolol) 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 메만틴 유리염기 패취.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 상기 패취는 메만틴 유리염기를 함유하는 약물 층과 구별된 방출 조절층을 추가로 포함하는 것인 메만틴 유리염기 패취.
  11. 제10항에 있어서, 상기 방출 조절층은 아크릴레이트중합체, 실리콘 점착제, 폴리아이소부틸렌 점착제, 왁스, 지방산, 실리카겔(Silica gel), 폴리메타아크릴레이트, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌옥사이드, 분자량 400,000-3,000,000인 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 또는 이들의 혼합물을 포함하는 메만틴 유리염기 패취.
KR1020120098195A 2012-09-05 2012-09-05 피부 자극이 감소된 메만틴 경피전달 시스템 Active KR101964295B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120098195A KR101964295B1 (ko) 2012-09-05 2012-09-05 피부 자극이 감소된 메만틴 경피전달 시스템

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120098195A KR101964295B1 (ko) 2012-09-05 2012-09-05 피부 자극이 감소된 메만틴 경피전달 시스템

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140031639A KR20140031639A (ko) 2014-03-13
KR101964295B1 true KR101964295B1 (ko) 2019-04-01

Family

ID=50643619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020120098195A Active KR101964295B1 (ko) 2012-09-05 2012-09-05 피부 자극이 감소된 메만틴 경피전달 시스템

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101964295B1 (ko)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2466647T3 (es) * 2006-05-08 2014-06-10 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Preparación absorbible por vía transdérmica que comprende un agente contra la demencia
EP1886670A1 (en) * 2006-07-05 2008-02-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Pharmaceutical compositions of memantine
KR101454362B1 (ko) * 2008-03-24 2014-10-23 아이큐어 주식회사 도네페질을 유효성분으로 함유하는 치매 치료용경피흡수제제
WO2011034323A2 (en) * 2009-09-16 2011-03-24 Samyang Corporation Transdermal delivery system, method for manufacturing the same, and transdermal delivery method using the system

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140031639A (ko) 2014-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9295655B2 (en) Fentanyl transdermal patch
US9050247B2 (en) Pharmaceutical composition for external use
KR102614709B1 (ko) 아세나핀 및 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 함유하는 경피흡수 치료 시스템
EP2654739B1 (en) Percutaneous absorption preparation containing rivastigmine
US4910205A (en) Transdermal delivery of loratadine
EP2730290B1 (en) Adhesive skin patch containing serotonin receptor antagonist drug
TW201521796A (zh) 用於經皮傳遞三級胺藥物之組合物及方法
AU2006273772A1 (en) Transdermal system for varenicline
Gupta et al. Transdermal delivery: product and patent update
WO2011074635A1 (ja) 抗認知症薬物の経皮吸収製剤
KR20130000370A (ko) 항인지증 약물의 경피흡수제제
JP2023506538A (ja) アゴメラチンを含有する経皮治療システム
WO2012111996A2 (ko) 갈란타민 또는 그의 염을 함유하는 경피흡수제제
KR20020084161A (ko) 레리세트론 전달용 경피치료시스템
EP4135673A1 (en) Transdermal and/or topical delivery system comprising hydroxychloroquine and/or chloroquine
WO2016080533A1 (ja) 経皮吸収型製剤
KR101964295B1 (ko) 피부 자극이 감소된 메만틴 경피전달 시스템
ZA200108512B (en) Transdermal therapeutic system comprising a potent neuroleptic drug.
JPWO2017006974A1 (ja) 経皮吸収型貼付剤
JP6512905B2 (ja) フェンタニル含有貼付剤
KR20020037616A (ko) 케토롤락의 경피흡수제제
US20130177606A1 (en) Transdermal therapeutic system with cholinesterase inhibitor
WO2024160939A1 (en) Transdermal therapeutic system for the transdermal administration of huperzine a
CN117064866A (zh) 一种布瑞哌唑长效透皮贴剂及其制备方法
KR20200049363A (ko) 로피니롤 경피흡수제

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 20120905

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20170816

Comment text: Request for Examination of Application

Patent event code: PA02011R01I

Patent event date: 20120905

Comment text: Patent Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20180607

Patent event code: PE09021S01D

AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20181227

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20180607

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I

AMND Amendment
PX0901 Re-examination

Patent event code: PX09011S01I

Patent event date: 20181227

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PX09012R01I

Patent event date: 20181005

Comment text: Amendment to Specification, etc.

PX0701 Decision of registration after re-examination

Patent event date: 20190322

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event code: PX07013S01D

Patent event date: 20190226

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

Patent event date: 20181227

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PX07011S01I

Patent event date: 20181005

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20190326

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20190326

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20211111

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20231227

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20241219

Start annual number: 7

End annual number: 7