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CN101460156A - 抗痴呆药的经皮吸收制剂 - Google Patents

抗痴呆药的经皮吸收制剂 Download PDF

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CN101460156A CNA200680054495XA CN200680054495A CN101460156A CN 101460156 A CN101460156 A CN 101460156A CN A200680054495X A CNA200680054495X A CN A200680054495XA CN 200680054495 A CN200680054495 A CN 200680054495A CN 101460156 A CN101460156 A CN 101460156A
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Abstract

本发明涉及能使抗痴呆药以稳定方式长期给药的经皮吸收制剂。更具体地，涉及用于贴附到皮肤上的抗痴呆药的经皮吸收制剂。该经皮吸收制剂从贴在皮肤一侧起至少包括粘附层、中间层和药物贮库层，其中药物贮库层至少包含抗痴呆药、胺化聚合物、多元醇和至少一种羧酸酯，中间层能控制抗痴呆药渗透到皮肤侧，粘附层能使经皮吸收制剂粘贴在皮肤上，且对抗痴呆药具有透过性。

Description

抗痴呆药的经皮吸收制剂
相关申请的交叉参考
[0001]本申请要求2006年5月8日提交的美国临时申请60/798,296的优先权，其全部公开内容都引入本文以作参考。
发明背景
[0002]技术领域
本发明涉及能使抗痴呆药长期稳定给药的经皮吸收制剂。
[0003]背景技术
近年来，阿尔茨海默型痴呆患者随着老年人口的增长而增多，病人的护理成了严重的社会问题。另一方面，抗痴呆药也已迅速发展，例如具有乙酰胆碱酯酶抑制作用的盐酸多奈哌齐已经广泛用作抗阿尔茨海默病的治疗药物。到目前为止，这些抗痴呆药绝大部分都以片剂形式口服给药。药物以片剂、胶囊、糖浆剂、颗粒剂以及经由注射、直肠剂型等的形式向患者给药，这可根据疾病或药物性质适当地选择。
[0004]然而，对晚期痴呆患者来说，服用抗痴呆药是很困难的。因此，相信抗痴呆药的经皮给药在长期持续给药且毫无困难地用药方面是非常有用的。
[0005]然而，通常认为，药物透皮性差会导致药物很难以足以发挥作用的量通过皮肤吸收到体内。到目前为止，为了克服该困难已经研究了抗痴呆药的经皮吸收制剂。
[0006]例如，日本专利公开第1998/315016号(JP 11-315016A)公开了抗痴呆药的经皮给药软膏或该药物的直肠给药栓剂。据报道，通过使用含高级醇及其酯衍生物的基质材料，多奈哌齐的经皮吸收性得到了增强。
[0007]此外，WO 03/032960公开了用于治疗痴呆的经皮吸收制剂，该制剂含粘着组合物，所述粘着组合物含分散于其中的活性成分、活性成分以药理学有效的速率释放，其皮肤透过速率是1.2μg/cm2/小时或更快。另外，实施例公开了含粘着组合物的制剂，其包含盐酸多奈哌齐作为活性成分、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物作为疏水性聚合物、以及醋酸钠作为有机酸盐，供24小时使用的单剂量制剂的尺寸是60cm2。
[0008]此外，对于经皮吸收制剂来说，需要作为活性成分的药物保持在而不是沉积在制剂中，且牢固地置于皮肤之上。因此，考虑到改进这些功能，已经研究了经皮吸收制剂及其材料。
[0009]例如，日本专利公开第1998/182439号(JP 10-182439A)公开了用于皮肤或透皮治疗系统的粘着剂和接合剂，其包括含有叔氨基或季铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物、含有酸性基团的丙烯酸酯或(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物，以及增塑剂。公开文本的实施例公开了柠檬酸三乙酯和乙酰基柠檬酸三乙酯作为增塑剂。
[0010]WO 02/38139还公开了含胺化聚合物、酸加成盐形式的药物、以及含羧酸和/或其盐的经皮吸收制剂。
[0011]另外，日本专利公开第1992/117323号(JP 04-117323A)公开了将含药粘合层维持在背衬层上的经皮吸收制剂，其特征在于该经皮吸收制剂包含一定量的酸加成盐形式的药物、和含一定量碱性氮且在常温下对皮肤没有粘附性的聚合物。
[0012]然而，当抗痴呆药打算对患者长期例如大约一周给药时，将制剂牢固地保持在皮肤上并持续地从制剂中释放抗痴呆药，这仍然是很困难的。因此可以这么说，仍然需要具有稳定的药物释放性和牢固的皮肤粘着能力且适合于长期给药的抗痴呆药经皮吸收制剂。
发明内容
[0013]本发明人现在已经建立了一种新的经皮吸收制剂，它既具有稳定的药物释放性，又具有牢固的皮肤粘着能力，且适合于长期给药。
本发明基于这样的信息而完成的。
因此，本发明的目的是提供一种新的经皮吸收制剂，它既具有稳定的药物释放性，又具有牢固的皮肤粘着能力，且适合于长期给药。
[0014]本发明用作皮肤硬膏剂的抗痴呆药的经皮吸收制剂从贴在皮肤上的那一侧起连续地至少包括粘附层、中间膜和药物贮库层，其中
所述药物贮库层至少包含抗痴呆药、胺化聚合物(具有氨基的聚合物)、多元醇和一种或多种羧酸酯，
所述中间膜能控制抗痴呆药渗透到皮肤侧，
所述粘附层能使经皮吸收制剂粘贴到皮肤上，且能透过抗痴呆药。
[0015]本发明的经皮吸收制剂使得从制剂中长期稳定地释放抗痴呆药和在给药过程中牢固地保持制剂在皮肤上，成为了可能。因此，本发明的经皮吸收制剂可以有利地用于抗痴呆药长期连续给药。
附图说明
[0016]图1是剖视图，它显示了本发明经皮吸收制剂的实施方式。
图2是显示本发明经皮吸收制剂通过人皮肤的体外渗透试验结果的图。
图3是显示本发明经皮吸收制剂单剂量在家兔血浆中抗痴呆药浓度的图。
图4是显示本发明经皮吸收制剂单剂量在狗血浆中抗痴呆药浓度的图。
具体实施方式
[0017]定义
本文中所用的术语＂烷基＂表示直链、支链或环状的烷基，优选直链烷基。
基团或部分基团中的表达方式，如＂C10＂，表示基团或部分基团中的＂总碳数是10＂。因此，例如＂癸二酸(HO2C(CH2)8CO2H)＂是包括在＂C10羧酸＂范围内的一个例子。
[0018]经皮吸收制剂
本发明的经皮吸收制剂，如上所述，由具有特定组成的药物贮库层、中间膜和粘附层构成。
[0019]药物贮库层
本发明的药物贮库层至少包含抗痴呆药、胺化聚合物、多元醇和一种或多种羧酸酯。具有这种组成的药物贮库层可以将抗痴呆药稳定地维持在长期给药所需的高剂量上。此外，根据药物贮库层，有可能长期维持良好的药物释放性。因此，药物贮库层可以有利地用于抗痴呆药的长期给药。
[0020]根据本发明的优选实施方式，当抗痴呆药是碱性药物时，可以提高透皮速率(flux)。这种良好的效果至今还没有得到解释，但是碱性药物与胺化聚合物反应导致脱盐，以及形成对药物经皮吸收有利的游离碱，可以看成这种效果的原因。根据本发明更优选的实施方式，碱性药物是含氮的碱性药物或其盐，盐是药理学可接受的盐，包括但不限于，例如盐酸盐，酒石酸盐，氢溴酸盐，等。
此外，上述碱性药物或其盐优选是盐酸多奈哌齐(donepezilhydrochloride)、盐酸美金刚(memantine hydrochloride)、酒石酸利伐斯的明(rivastigmine tartrate)、氢溴酸加兰他敏(galantaminehydrobromide)或盐酸他克林(tacrine hydrochloride)，更优选是盐酸多奈哌齐。
[0021]并且，考虑到长期给药，药物贮库层中的抗痴呆药的含量可以是0.5-50％重量，优选10-40％重量，更优选15-35％重量。因此，能够包含高剂量药物的药物贮库层，对于生产具有适合于实际使用尺寸的经皮吸收制剂是有利的。
[0022]此外，药物贮库层中的胺化聚合物是这样的共聚物，它优选由(甲基)丙烯酸二烷氨基烷基酯和选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟烷基酯及它们的组合的单体单元组成。该共聚物对于药物的稳定维持和药物良好流量(flux)的实现是有利的。
[0023]另外，构成上述共聚物的(甲基)丙烯酸二烷氨基烷基酯优选是(甲基)丙烯酸二-C1-4烷氨基C1-12烷基酯，更优选是(甲基)丙烯酸二-C1-2烷氨基C1-2烷基酯。更具体地，(甲基)丙烯酸二烷氨基烷基酯包括(甲基)丙烯酸二甲氨基甲酯、(甲基)丙烯酸二乙氨基甲酯、(甲基)丙烯酸二甲氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲氨基丁酯、或(甲基)丙烯酸二乙氨基辛酯，等。
[0024]此外，共聚物中除了(甲基)丙烯酸二烷基烷基酯以外的单体单元是(甲基)丙烯酸烷基酯或(甲基)丙烯酸羟烷基酯，更优选是(甲基)丙烯酸C1-12烷基酯或(甲基)丙烯酸单羟基C2-4烷基酯，更优选是(甲基)丙烯酸C1-4烷基酯或(甲基)丙烯酸单羟基C2-4烷基酯。更具体地，单体单元包括(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-羟乙酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己基酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯，等。
[0025]此外，胺化聚合物优选是这样的共聚物，它由(甲基)丙烯酸二-C1-2烷氨基C1-2烷基酯和选自(甲基)丙烯酸C1-4烷基酯、(甲基)丙烯酸单羟基C2-4烷基酯及它们的组合的单体单元组成，更优选(甲基)丙烯酸甲酯-(甲基)丙烯酸丁酯-(甲基)丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物，进一步优选甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯共聚物。这样的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯共聚物是可商购的，例如是
Figure A200680054495D0008112450QIETU
 E100(Degussa公司制)。
[0026]并且，诸如上述胺化聚合物中的单体单元摩尔比或分子量等物理性质，可由本领域技术人员适当控制。
[0027]此外，药物贮库层中的胺化聚合物含量优选是5-30％重量，更优选10-25％重量。
[0028]另外，本发明药物贮库层中的羧酸酯优选自多元羧酸和一元醇的酯，脂肪酸和多元醇的酯，及它们的组合，更优选是多元羧酸和一元醇的酯与脂肪酸和多元醇的酯的组合。
[0029]上述多元羧酸和一元醇的酯添加到药物贮库层中优选用于控制药物贮库层的可塑性。
上述酯中的多元羧酸优选是二元或三元。此外，多元羧酸优选是C6-10。
上述酯中的一元醇优选是C2-4。
[0030]更具体地，多元羧酸和一元醇的酯优选是柠檬酸烷基酯和/或癸二酸烷基酯，更优选柠檬酸C2-4烷基酯和/或癸二酸C2-4烷基酯，更优选柠檬酸三-(C2-4)-烷基酯和/或癸二酸二-(C2-4)-烷基酯，更优选柠檬酸三乙酯和/或癸二酸二乙酯。
[0031]并且，上述脂肪酸和多元醇的酯添加到药物贮库层中，也有利地增强药物的经皮吸收。
此外，上述脂肪酸和多元醇的酯优选是选自下述的至少一种：脱水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯，更优选是脱水山梨糖醇脂肪酸酯，进一步优选是脱水山梨糖醇C7-19脂肪酸酯。脱水山梨糖醇脂肪酸酯的具体实例包括脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯，优选脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
[0032]并且，药物贮库层中的羧酸酯含量也优选是3-20％重量，更优选是5-15％重量。
另外，当使用多元羧酸和一元醇的酯时，药物贮库层中的多元羧酸和一元醇的酯优选是3-15％重量，更优选是3-10％重量。
并且，当使用脂肪酸和多元醇的酯时，药物贮库层中的脂肪酸和多元醇的酯优选是1-10％重量，更优选2-5％重量。
[0033]此外，药物贮库层中的多元醇优选是糖醇和/或二醇类，更优选是选自下述的至少一种：三元醇(tritol)、戊糖醇、己糖醇和乙二醇。更具体地，多元醇是选自下述的一种：甘油、丙二醇、双丙二醇、丁二醇、d-山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇，及它们的组合，更优选是甘油。上述多元醇添加到药物贮库层中有利地改进了抗痴呆药的稳定性。
[0034]并且，药物贮库层中的多元醇含量优选是1-10％重量，更优选3-10％重量。
[0035]考虑到它的物理化学稳定性，本发明的药物贮库层优选进一步包含丙烯酸聚合物。
[0036]丙烯酸聚合物不受特别限制，除非它妨碍了药物的释放和保持，优选包括(甲基)丙烯酸酯-乙烯酯共聚物。
[0037]作为丙烯酸聚合物组分的(甲基)丙烯酸酯包括(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸单羟烷基酯或(甲基)丙烯酸环氧烷基酯，更优选(甲基)丙烯酸C1-12烷基酯、(甲基)丙烯酸单羟基C2-4烷基酯或(甲基)丙烯酸缩水甘油酯。更具体地，(甲基)丙烯酸酯包括(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己基酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯，等。
[0038]并且，作为丙烯酸聚合物组分的乙烯酯包括乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、巴豆酸乙烯酯、癸酸乙烯酯等，优选乙酸乙烯酯。
[0039]更具体地，上述丙烯酸聚合物优选是由下述单体单元与乙酸乙烯酯构成的共聚物，所述单体单元选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸单羟烷基酯、(甲基)丙烯酸环氧烷基酯及它们的组合，更优选是由选自下述的单体单元与乙酸乙烯酯构成的共聚物：(甲基)丙烯酸C1-12烷基酯、(甲基)丙烯酸单羟基C2-4烷基酯、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯及它们的组合，进一步优选是由选自下述的单体单元与乙酸乙烯酯构成的共聚物：(甲基)丙烯酸2-乙基己基酯、(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯及它们的组合，更进一步优选是由选自下述的单体单元与乙酸乙烯酯构成的共聚物：丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸羟乙基酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯。丙烯酸聚合物的特定实例包括387-2516、87-2287、87-4287(Nat ional Starch &Chemical Co.，Ltd.)，等。
[0040]并且，诸如上述胺化聚合物的单体单元摩尔比或分子量等物理性质，可由本领域技术人员适当控制。
[0041]当丙烯酸聚合物被加入到药物贮库层时，丙烯酸聚合物的含量优选是5-60％重量，更优选15-50％重量。
[0042]本发明的药物贮库层可以适当地形成，只要各组分以上述量使用即可。
此外，根据本发明的优选实施方式，药物贮库层包含碱性抗痴呆药或其盐，胺化聚合物，多元醇，多元羧酸和一元醇的酯，脂肪酸和多元醇的酯，以及丙烯酸聚合物。
[0043]另外，根据本发明更优选的实施方式，药物贮库层包含碱性抗痴呆药或其盐，(甲基)丙烯酸甲酯-(甲基)丙烯酸丁酯-(甲基)丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物；糖醇和/或二醇类；柠檬酸C2-4烷基酯和/或癸二酸C2-4烷基酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；以及(甲基)丙烯酸酯-乙烯酯共聚物。
[0044]根据本发明进一步优选的实施方式，药物贮库层包含碱性抗痴呆药或其盐，(甲基)丙烯酸甲酯-(甲基)丙烯酸丁酯-(甲基)丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物；糖醇和/或乙二醇；柠檬酸C2-4烷基酯和/或癸二酸C2-4烷基酯；脱水山梨糖醇C7-19脂肪酸酯；以及由选自下述的单体单元与乙酸乙烯酯形成的共聚物：(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸单羟烷基酯、(甲基)丙烯酸环氧烷基酯及它们的组合。
[0045]并且，根据本发明更进一步优选的实施方式，药物贮库层包含碱性抗痴呆药或其盐；甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯共聚物；选自下述的至少一种多元醇：甘油、丙二醇、双丙二醇、丁二醇、d-山梨糖醇、木糖醇、甘露醇和聚乙二醇；柠檬酸三-(C2-4)-烷基酯和/或癸二酸二-(C2-4)-烷基酯；脱水山梨糖醇C7-19脂肪酸酯；以及由选自下述的单体单元与乙酸乙烯酯形成的共聚物：丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸羟乙基酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯。
[0046]并且，本发明药物贮库层的厚度可由本领域技术人员考虑药量等因素适当决定，可以制成50-150μm。另外，上述药物贮库层可直接应用到患者皮肤，这些实施方式也包括在本发明范围内。
[0047]中间膜
本发明的中间膜位于药物贮库层的皮肤侧。考虑到有效治疗痴呆和减小药物副作用，想要维持抗痴呆药的血浆浓度在适当范围内，因此优选将经皮吸收制剂的流量变化维持在某个范围内。本发明的中间膜有利地用于控制经皮吸收制剂的流量在一定范围内，并获得适当的药物释放曲线。
[0048]本发明的中间膜不受特别限制，只要它能控制抗痴呆药释放到粘附层，优选为具有允许抗痴呆药透过的孔的微孔膜。在这种情况下，药物的经膜释放受药物跨孔迁移的控制。
[0049]中间膜的材料可选自允许抗痴呆药渗透的任何多孔材料，优选选自下述的一种：聚丙烯、聚乙烯、聚丙烯腈、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷和聚甲基丙烯酸甲酯，更优选聚丙烯。
[0050]中间膜的细孔率、孔径和厚度可以考虑到诸如抗痴呆药的分子量、等理化性质、和所需的流量来适当地确定，由此制造中间膜，例如，可以制造成具有大约10-85％的细孔率，大约0.03-0.25μm×μm的孔径，大约20-50
μm的厚度。
另外，中间膜可以是单层，也可以是具有由多个微孔膜层压的多层，本发明也包括这样的实施方式。
[0051]粘附层
本发明的粘附层位于中间膜的皮肤侧。因此，药物贮库层和粘附层分开地位于本发明经皮吸收制剂中，这能使粘附层的粘附性显著增加，有利于抗痴呆药的长期给药。
[0052]本发明粘附层的构成材料不受特别限制，只要它能使抗痴呆药透过，且能使经皮吸收制剂粘附到皮肤上即可，优选是丙烯酸聚合物。将丙烯酸聚合物添加到粘附层中有利于粘附层的粘着性提高。此外，丙烯酸聚合物优选包括与药物贮库层中的丙烯酸聚合物相同的丙烯酸聚合物。
[0053]另外，粘附层中的丙烯酸聚合物含量优选是70-100％重量，更优选80-95％重量。
[0054]并且，粘附层优选进一步包含羧酸酯。羧酸酯优选与药物贮库层中的丙烯酸聚合物相同，其选自多元羧酸和一元醇的酯，脂肪酸和多元醇的酯，及它们的组合。
[0055]粘附层中的羧酸酯含量优选是5-30％重量，更优选5-20％重量。当使用多元羧酸和一元醇的酯时，粘附层中的该酯的含量优选是3-15％重量，更优选3-10％重量。并且，当使用脂肪酸和多元醇的酯时，粘附层中的该酯的含量优选是1-10％重量，更优选2-5％重量。
[0056]本发明的粘附层可以通过适当地组合上述组分及其量来形成，只要这些组分及其量是用于粘附层中即可。
根据本发明的优选实施方式，粘附层包含(甲基)丙烯酸酯-乙烯酯共聚物；柠檬酸烷基酯和/或癸二酸烷基酯；以及脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
[0057]并且，根据本发明更优选的实施方式，粘附层包含由选自下述的单体单元与乙酸乙烯酯组成的共聚物：(甲基)丙烯酸C1-12烷基酯、(甲基)丙烯酸单羟基C2-4烷基酯、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯及它们的组合；和柠檬酸C2-4烷基酯和/或癸二酸C2-4烷基酯；和脱水山梨糖醇C7-19脂肪酸酯。
[0058]此外，根据本发明更优选的实施方式，粘附层包含由丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯与乙酸乙烯酯组成的共聚物；柠檬酸三-(C2-4)-烷基酯和/或癸二酸二-(C2-4)-烷基酯；和脱水山梨糖醇C7-19脂肪酸酯。
[0059]并且，本发明粘附层的厚度可由本领域技术人员适当地确定，可以是50-100μm。
[0060]各层和膜的组合/流量
本发明的经皮吸收制剂由上述药物贮库层、中间膜和粘附层层压而成。药物贮库层、中间膜和粘附层的特定组合以及各个组分的量，都可由本领域技术人员适当地选择。
[0061]此外，根据本发明更优选的实施方式，在经皮吸收制剂中，
药物贮库层包含碱性抗痴呆药或其盐，胺化聚合物，多元醇，多元羧酸和一元醇的酯，脂肪酸和多元醇的酯，以及丙烯酸聚合物，
中间膜是具有允许抗痴呆药透过的孔的微孔膜，和
粘附层包含丙烯酸聚合物，多元羧酸和一元醇的酯，脂肪酸和多元醇的酯。
[0062]并且，根据本发明进一步优选的实施方式，在经皮吸收制剂中，
药物贮库层包含碱性抗痴呆药或其盐；(甲基)丙烯酸甲酯-(甲基)丙烯酸丁酯-(甲基)丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物；糖醇和/或二醇类；柠檬酸C2-4烷基酯和/或癸二酸C2-4烷基酯；脱水山梨糖醇C7-19脂肪酸酯；和(甲基)丙烯酸-乙烯酯共聚物，
中间膜是具有允许抗痴呆药透过的孔的微孔膜，和
粘附层包含(甲基)丙烯酸-乙烯酯共聚物；柠檬酸C2-4烷基酯和/或癸二酸C2-4烷基酯；和脱水山梨糖醇C7-19脂肪酸酯。
[0063]并且，根据本发明进一步优选的实施方式，在经皮吸收制剂中，
药物贮库层包含碱性抗痴呆药或其盐；(甲基)丙烯酸甲酯-(甲基)丙烯酸丁酯-(甲基)丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物；糖醇和/或乙二醇；柠檬酸C2-4烷基酯和/或癸二酸C2-4烷基酯；脱水山梨糖醇C7-19脂肪酸酯；以及由选自下述的单体单元与乙酸乙烯酯形成的共聚物：(甲基)丙烯酸C1-12烷基酯、(甲基)丙烯酸单羟基C2-4烷基酯、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯及它们的组合，
中间膜是具有允许抗痴呆药透过的细孔的微孔膜，并且
粘附层包含由选自下述的单体单元与乙酸乙烯酯形成的共聚物：(甲基)丙烯酸C1-12烷基酯、(甲基)丙烯酸单羟基C2-4烷基酯、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯及它们的组合；柠檬酸C2-4烷基酯和/或癸二酸C2-4烷基酯；和脱水山梨糖醇C7-19脂肪酸酯。
[0064]并且，根据本发明更进一步优选的实施方式，在经皮吸收制剂中，
药物贮库层包含碱性抗痴呆药或其盐；甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯共聚物；至少一种选自甘油、丙二醇、双丙二醇、丁二醇、d-山梨糖醇、木糖醇、甘露醇和聚乙二醇的多元醇；柠檬酸三-(C2-4)-烷基酯和/或癸二酸二-(C2-4)-烷基酯；脱水山梨糖醇C7-19脂肪酸酯；和由丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸羟乙基酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和乙酸乙烯酯构成的共聚物，
中间膜是具有允许抗痴呆药透过的细孔的微孔膜，并且
粘附层包含由丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸羟乙基酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和乙酸乙烯酯组成的共聚物；柠檬酸三-(C2-4)-烷基酯和/或癸二酸二-(C2-4)-烷基酯；和脱水山梨糖醇C7-19脂肪酸酯。
[0065]也可以将有伸缩性或无伸缩性的背衬层配置于本发明的经皮吸收制剂的药物贮库层的一侧。背衬层可以选自但不限于，例如纺织物、无纺织物、PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)、聚氨酯、聚酯、聚乙烯、聚乙酸乙烯酯、铝等，或它们的复合材料。
公知的衬垫可置于粘附层和皮肤之间的粘附表面上，使用该制剂时将衬垫除去。
[0066]经皮吸收制剂的贴附面积依据诸如药物的量或流量、病人的状况等因素适当控制，可制成大约5-100cm2的范围。
[0067]也可以依据药物和其它组分的量以及中间膜的类型等，适当控制本发明的经皮吸收制剂的抗痴呆药的流量。然而，考虑到长期施用抗痴呆药，经皮吸收制剂中抗痴呆药的最大流量优选在3mcg/cm2/hr或更高的范围内，更优选3-6mcg/cm2/hr。此外，最大流量优选在粘贴后48小时后出现，更优选粘贴后72-120小时。此外，抗痴呆药在粘贴后168小时的流量，优选为粘贴后抗痴呆药最大流量的70％或更多，更优选70-90％。
[0068]制备方法
作为制备本发明经皮吸收制剂的方法，首先将通过混合药物贮库层的构成材料得到的粘合剂溶液涂布到衬垫上。接着，在约70-80℃的温度下干燥粘合剂溶液获得药物贮库层，在药物贮库层上层压背衬层。然后，将包含粘附层的构成材料的粘合剂溶液涂布到衬垫上，在70-80℃下干燥，进一步将药物中间膜层压上去。然后将药物贮库层的衬垫剥离，将药物贮库层层压到药物中间膜的与粘附层相反的表面上，得到本发明的经皮吸收制剂。
[0069]除了溶液的构成材料以外，可在用于制备药物贮库层和粘附层的粘合剂溶液中，适当地加入有机溶剂。有机溶剂包括，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、正-己烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇等。
[0070]治疗方法
根据本发明的经皮吸收制剂，抗痴呆药的持续经皮给药可以稳定地获得，甚至在具有进行性症状的患者中有效地治疗痴呆也成为可能。因此，根据本发明的另一实施方式，治疗痴呆的方法包括在生物体皮肤上粘贴经皮吸收制剂。
[0071]抗痴呆药的量，由本领域技术人员依据药物的种类、患者的症候、剂量周期、制剂的大小等，适当地确定。
[0072]并且，应用(贴附)时期即便在单剂量的情况下也可以设置为长期，优选3-7天，更优选约7天。
[0073]并且，上面描述的生物体包括，例如家兔、狗或人，优选人。
[实施例]
[0074]实施例1
制备药物贮库层
将 E100(35.3g)溶于45.9g乙酸乙酯中。向该溶液中加入50g盐酸多奈哌齐、20g柠檬酸三乙酯、20g甘油和10g脱水山梨糖醇单月桂酸酯，搅拌混合物。接着，将152.1g丙烯酸聚合物(
Figure A200680054495D0015112627QIETU
 387-2516，National Starch & Chemical Co.，Ltd.制)(固体含量：42.5％)加入到该溶液中，得到粘合剂溶液。将粘合剂溶液涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯制衬垫上，使得涂层干燥后具有100μm的厚度。然后，在70℃下干燥衬垫上的粘合剂溶液15分钟，形成具有所需厚度的药物贮库层。然后，将药物贮库层层压到背衬层(9732，3M)上。
[0075]制备粘附层和经皮吸收制剂
搅拌混合柠檬酸三乙酯(12g)、脱水山梨糖醇单月桂酸酯(6g)和丙烯酸聚合物(387-2516，Nat ional Starch & Chemical)(239.9g；固体含量：42.5％)。将所得的粘合剂溶液涂布到聚对苯二甲酸乙二醇酯制衬垫上，使得涂层干燥后具有50μm的厚度。然后，在70℃下干燥衬垫上的粘合剂溶液10分钟而形成具有所需厚度的粘附层。将微孔聚丙烯膜(
Figure A200680054495D00154
2400，Celgard Inc.)层压到粘附层上。除去药物贮库层的衬垫，并将其层压到微孔聚丙烯膜的与粘附层的相反侧的表面上，得到图1的剖面图所示的经皮吸收制剂。
在图1中，经皮吸收制剂1由背衬层2、药物贮库层3、中间膜4和粘附层5组成。而且，衬垫6位于粘附层5皮肤侧的一个表面上。
[0076]实施例2
用癸二酸二乙酯替代柠檬酸三乙酯，通过与实施例1相似的方式获得经皮吸收制剂。
[0077]实施例3
制备药物贮库层
除了使用纺织物和PET的层压材料作为背衬层、并将药物贮库层层压到背衬层的PET侧之外，通过与实施例1相似的方式制备药物贮库层。
[0078]制备粘附层和经皮吸收制剂
搅拌混合柠檬酸三乙酯(12g)、脱水山梨糖醇单月桂酸酯(6g)、丙烯酸聚合物(
Figure A200680054495D00161
87-2287，National Starch & Chemical)(201.98g；固体含量：50.5％)和乙酸乙酯(46.69g)。将获得的粘合剂溶液涂布到聚对苯二甲酸乙二醇酯制衬垫上，使得涂层干燥后具有50μm的厚度。然后，在70℃下干燥衬垫上的粘合剂溶液10分钟，形成具有所需厚度的粘附层。将微孔聚丙烯膜(
Figure A200680054495D00162
2400，Celgard Inc.)层压到该粘附层上。
进一步将药物贮库层的衬垫剥离，并将其层压到微孔聚丙烯膜的与粘附层的相反侧表面上，得到经皮吸收制剂。
[0079]试验例1
体外人皮肤渗透试验
将实施例1或2获得的经皮吸收制剂(应用面积：4.5cm2)贴到人皮肤角质层侧，置于有温水循环的流通池(5cm2)中使皮肤表面保持约32℃。将磷酸盐缓冲的生理盐水(pH7.4)用作接收溶液，每2小时以5ml/hr的速率进行收集，直到粘贴制剂后168小时。通过HPLC测定样品溶液中的药物量，以计算每小时的渗透速率，确定每单位面积的平均流量(mcg/cm2/hr)。予以说明，由于收集是每2小时进行的，因此各流量估算都是每2个小时的平均值。因此，粘贴后168小时时间点的流量(J168)表示粘贴后166-168小时的平均流量。
[0080]作为人皮肤渗透试验的结果，平均流量(mcg/cm2/hr；n＝3)的变化如图2所示。另外，当使用实施例1或2的制剂时，达到最大流量的时间，最大流量(Jmax：mcg/cm2/hr)，粘贴后168小时时间点的平均流量(J168：mcg/cm2/hr)和粘贴后168小时时间点的流量/最大流量(J168/Jmax；％)如表1所示。
[0081][表1]
 
达到最大流量的时间(hr)   最大流量(Jmax：mcg/cm2/hr) 粘贴后168小时的流量(J168：mcg/cm2/hr) J168/Jmax(％)     
实施例1 79 3.92 3.10 79.08
实施例2 73 4.06 3.24 79.80
[0082]试验例2
体内试检测量家兔血药浓度
将一片实施例1或2的经皮吸收制剂(35cm2)贴附到家兔(雄性，10周龄，n＝6)的剃了毛的背部，粘贴168小时后剥离。在粘贴后的2、4、8、12、24、48、72、96、120、144、168、170、172、174和176小时的时间点取血样。通过LC/MS/MS测得多奈哌齐的血浆浓度。
[0083]测得的多奈哌齐血浆浓度的平均值的变化如图3所示。在粘贴后24-168小时的时间段，多奈哌齐的血浆浓度维持在10ng/ml或更高的水平。
[0084]试验例3
体内试验测量狗的血药浓度
将一片实施例3的经皮吸收制剂(35cm2)粘贴到狗(雄性，比格犬，n＝8)的剃了毛的腹部，粘贴168小时后剥离。在粘贴后的2、4、6、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120、132、144、156和168小时的时间点取血样。通过LC/MS/MS测得多奈哌齐的血浆浓度。
另外，采用10ml的水将口服制剂(
Figure A200680054495D00171
片，Eisai Co.，Ltd.，2x5mg片)经口一次给予已经禁食24小时的狗(雄性，比格犬，n＝8)。给药后0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小时取血，通过LC/MS/MS测得多奈哌齐血浆浓度。
[0085]关于实施例3的经皮吸收制剂和如上所述的口服制剂，多奈哌齐血浆浓度(均值±SD)的变化如图4所示。粘贴后48-168小时的时间段，多奈哌齐的血浆浓度维持在1.0ng/ml或更高的水平。

Claims (21)

  1. [1]一种用作皮肤硬膏剂的抗痴呆药的经皮吸收制剂，其中：
    从贴在皮肤上的那一侧起连续地至少包括粘附层、中间膜和药物贮库层，其中
    所述药物贮库层至少包含抗痴呆药、胺化聚合物、多元醇以及一种或多种羧酸酯，
    所述中间膜能控制抗痴呆药渗透到皮肤侧，且
    所述粘附层能使经皮吸收制剂粘贴到皮肤上，且对抗痴呆药具有透过性。
  2. [2]根据权利要求1的经皮吸收制剂，其中所述抗痴呆药是碱性药物或其盐。
  3. [3]根据权利要求1的经皮吸收制剂，其中所述抗痴呆药是盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚、酒石酸利伐斯的明、氢溴酸加兰他敏或盐酸他克林。
  4. [4]根据权利要求1的经皮吸收制剂，其中所述药物贮库层中的抗痴呆药的含量是10-40％重量。
  5. [5]根据权利要求1的经皮吸收制剂，其中所述胺化聚合物是由(甲基)丙烯酸二烷氨基烷基酯和选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟烷基酯及它们的组合中的单体单元构成的共聚物。
  6. [6]根据权利要求1的经皮吸收制剂，其中所述胺化聚合物是(甲基)丙烯酸甲酯-(甲基)丙烯酸丁酯-(甲基)丙烯酸二甲氨基乙基酯共聚物。
  7. [7]根据权利要求1的经皮吸收制剂，其中所述羧酸酯选自多元羧酸和一元醇的酯、脂肪酸和多元醇的酯、及它们的组合。
  8. [8]根据权利要求7的经皮吸收制剂，其中所述多元羧酸和一元醇的酯是柠檬酸烷基酯和/或癸二酸烷基酯。
  9. [9]根据权利要求8的经皮吸收制剂，其中所述脂肪酸和多元醇的酯是选自脱水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯中的至少一种。
  10. [10]根据权利要求1的经皮吸收制剂，其中所述多元醇是糖醇和/或二醇类。
  11. [11]根据权利要求1的经皮吸收制剂，其中所述多元醇是选自甘油、丙二醇、双丙二醇、丁二醇和聚乙二醇中的至少一种。
  12. [12]根据权利要求1的经皮吸收制剂，其中所述药物贮库层还包含丙烯酸聚合物。
  13. [13]根据权利要求12的经皮吸收制剂，其中所述药物贮库层中的所述丙烯酸聚合物是(甲基)丙烯酸酯-乙烯酯共聚物。
  14. [14]根据权利要求1的经皮吸收制剂，其中所述中间膜是具有允许抗痴呆药透过的孔的微孔膜。
  15. [15]根据权利要求14的经皮吸收制剂，其中所述中间膜由选自下述的材料构成：聚丙烯、聚乙烯、聚丙烯腈、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷和聚甲基丙烯酸甲酯。
  16. [16]根据权利要求1的经皮吸收制剂，其中所述粘附层包含丙烯酸聚合物。
  17. [17]根据权利要求16的经皮吸收制剂，其中所述粘附层还包含羧酸酯。
  18. [18]根据权利要求17的经皮吸收制剂，其中所述粘附层中的所述羧酸酯是选自下述的一种：多元羧酸和一元醇的酯，脂肪酸和多元醇的酯，及它们的组合。
  19. [19]根据权利要求1的经皮吸收制剂，其中贴附后所述抗痴呆药的最大皮肤透过速率是3mcg/cm2/hr或更高。
  20. [20]根据权利要求1的经皮吸收制剂，其中在贴附后168小时的时间点，所述抗痴呆药的皮肤透过速率是贴附后抗痴呆药的最大皮肤透过速率的70％或更高。
  21. [21]一种治疗痴呆的方法，包括将权利要求1的经皮吸收制剂贴附在生物体皮肤上。
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