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PT1857122E - Arnm estabilizado com teor de g/c aumentado, codificando para um antigénio viral - Google Patents

Arnm estabilizado com teor de g/c aumentado, codificando para um antigénio viral Download PDF

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Publication number
PT1857122E
PT1857122E PT07015835T PT07015835T PT1857122E PT 1857122 E PT1857122 E PT 1857122E PT 07015835 T PT07015835 T PT 07015835T PT 07015835 T PT07015835 T PT 07015835T PT 1857122 E PT1857122 E PT 1857122E
Authority
PT
Portugal
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quot
glu
leu
ala
mrna
Prior art date
Application number
PT07015835T
Other languages
English (en)
Inventor
Florian Von Der Muelbe
Steve Pascolo
Ingmar Hoerr
Original Assignee
Curevac Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7687266&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1857122(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Curevac Gmbh filed Critical Curevac Gmbh
Publication of PT1857122E publication Critical patent/PT1857122E/pt

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Description

DESCRIÇÃO
"ARNm ESTABILIZADO COM TEOR DE G/C AUMENTADO, CODIFICANDO PARA UM ANTIGÉNIO VIRAL" A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo um ARNm que está estabilizado na região traduzida por modificações da sequência e que está optimizado para a tradução. A composição farmacêutica de acordo com a invenção adequa-se em particular como vacina contra doenças infecciosas virais. Além disso, é revelado um processo para a determinação de modificações da sequência que servem para a estabilização e optimização da tradução de ARNm. A terapia génica e a vacinação genética são processos da medicina molecular cuja utilização na terapia e prevenção de doenças terá consequências importantes na prática médica. Ambos os processos baseiam-se na introdução de ácidos nucleicos em células ou em tecidos do doente, bem como no processamento subsequente da informação codificada pelos ácidos nucleicos introduzidos, isto é, a expressão dos polipéptidos desejados.
Até à data, o procedimento usual dos processos da terapia génica e da vacinação genética é a utilização de ADN para fazer entrar a informação genética necessária na célula. Neste contexto foram desenvolvidos diferentes processos para a introdução de ADN em células, como p. ex. a transfecção com fosfato de cálcio, transfecção com polipreno, fusão de protoplastos, electroporação, microinjecção e lipofecção, em que a lipofecção em particular se evidenciou como processo adequado. 1
Um processo adicional, que foi proposto em particular no caso de processos de vacinação genética, é a utilização de vírus de ADN como veiculo de ADN. Os vírus deste tipo têm a vantagem de, devido às suas propriedades infecciosas, pode ser alcançada uma taxa de transfecção muito elevada. Os vírus utilizados são alterados geneticamente de modo a que não se formem quaisquer partículas infecciosas funcionais na célula transfectada. Apesar desta medida de precaução, devido a resultados possíveis de recombinação, não pode no entanto ser excluído um certo risco da propagação incontrolada dos genes introduzidos eficazes em termos de terapia génica, bem como de genes virais.
Usualmente, o ADN introduzido na célula é integrado numa certa extensão no genoma da célula transfectada. Por um lado, este fenómeno pode exercer um efeito desejado, uma vez que deste modo pode ser alcançado um efeito duradouro do ADN introduzido. Por outro lado, a integração no genoma traz consigo um risco considerável da terapia génica. Assim pode chegar-se p. ex. a uma inserção do ADN introduzido num gene intacto, o que representa uma mutação, que dificulte ou elimine inteiramente a função do gene endógeno. Através de tais resultados de integração podem, por um lado, ser eliminados sistemas enzimáticos importantes para a viabilidade da célula, por outro lado subsiste também o perigo de uma transformação da célula assim modificada para um estado degenerado, caso seja alterado um gene decisivo para a regulação do crescimento celular pela integração do ADN estranho. Por conseguinte, no caso da utilização de vírus de ADN como agentes terapêuticos génicos e vacinas não pode estar excluído um risco de carcinogénese. Neste contexto também é de considerar que, para a expressão eficaz dos genes introduzidos na célula, os veículos de ADN correspondentes 2 contenham um promotor forte, p. ex. o promotor virai CMV. A integração de promotores deste tipo no genoma da célula tratada pode conduzir a alterações indesejadas da regulação da expressão génica na célula.
Uma desvantagem adicional da utilização de adn como agentes terapêuticos génicos e vacinas é a indução de anticorpos anti-ADN patogénico em doentes, provocando uma resposta imunitária possivelmente mortal.
Em oposição ao ADN, o emprego de ARN como agente terapêutico génico ou vacina pode ser classificado como substancialmente mais seguro. Em particular, o ARN não traz consigo o perigo de ser integrado de forma estável no genoma da célula transfectada. Além disso, não são necessárias quaisquer sequências virais, como promotores, para a transcrição eficaz. Além disso, o ARN é substancialmente mais facilmente degradado in vivo. Possivelmente devido ao tempo de meia vida relativamente curto do ARN na circulação sanguínea face ao ADN, até à data não foram observados quaisquer anticorpos anti-ARN. Por conseguinte, o ARN pode ser visto como molécula de selecção para processos terapêuticos da medicina molecular.
No entanto, antes de uma aplicação mais alargada, os processos da medicina baseados em sistemas de expressão de ARN precisam ainda de solução para alguns problemas de base. Um dos problemas no caso da utilização de ARN é a transferência eficiente, específica da célula ou do tecido, segura, do ácido nucleico. Uma vez que o ARN em solução apresenta-se normalmente como muito instável, o ARN não pôde até à data ser utilizado, ou pôde apenas ser utilizado de forma ineficiente, como agente 3 terapêutico ou vacina, com os processos usuais que são utilizados para o ADN.
As enzimas que deqradam o ARN, assim desiqnadas ARNases (ribonucleases), são responsáveis pela instabilidade. Mesmo as mais pequenas contaminações de ribonucleases são suficientes para degradar completamente o ARN em solução. A degradação natural de ARNm no citoplasma de células é muito bem regulada. No que respeito a isto são conhecidos vários mecanismos. Assim, a estrutura terminal é de decisiva importância para um ARNm funcional. Na extremidade 5' encontra-se a assim designada "estrutura cap" (um nucleótido modificado de guanosina) e na extremidade 3' encontra-se uma sequência de até 200 nucleótidos de adenosina (a assim designada cauda poli-A). Através destas estruturas, o ARN é reconhecido como ARNm e é regulada a degradação. Além disso, existem processos adicionais que estabilizam ou desestabilizam o ARN. Muitos destes processos são ainda desconhecidos, no entanto frequentemente parece ser importante para o efeito uma interacção entre o ARN e proteínas. Por exemplo, foi recentemente descrito um "mRNA-Surveillance-System" (Hellerin e Parker, Annu. Rev. Genet. 1999, 33: 229 até 260), em que ARNm incompleto ou ARNm nonsense no citosol é reconhecido através de interacções específicas de proteína de resposta e a degradação é tornada acessível, em que a parte principal destes processos é executada por exonucleases.
No estado da técnica foram propostas algumas medidas para aumentar a estabilidade do ARN e com isso possibilitar o seu emprego como agente terapêutico génico ou como vacina de ARN.
No documento EP-A-1083232, para a solução do problema anteriormente indicado da instabilidade do ARN ex vivo, é 4 proposto um processo para a introdução de ARN, em particular ARNm, em células e organismos em que o ARN está presente na forma de um complexo com um péptido ou proteína catiónico. 0 documento WO 99/14346 descreve processos adicionais para a estabilização de ARNm. São propostas, em particular, modificações do ARNm que estabilizam as espécies de ARNm face à degradação de ARNases. As modificações deste tipo referem-se por um lado à estabilização por modificações da sequência, em particular diminuição do teor em c e/ou U por eliminação de bases ou substituição de bases. Por outro lado são propostas modificações químicas, em particular a utilização de análogos de nucleótidos, bem como grupos de bloqueio 5' e 3', um comprimento maior da cauda de poli-A, bem como a complexação do ARNm com agentes de estabilização e combinações das medidas indicadas.
Nas patentes US, US 5580859 e US 6214804 são reveladas, entre outros, vacinas e agentes terapêuticos de ARNm no contexto da "terapia génica transiente" (TGT). São descritas diferentes medidas para o aumento da eficiência de tradução e da estabilidade de ARNm, que se referem sobretudo a regiões não traduzidas da sequência.
Bieler e Wagner (em: Schleef (ed.), Plasmids for Therapy and Vaccination, capítulo 9, páginas 147 até 168, Wiley-VCH, Weinheim, 2001) relatam a utilização de genes sintéticos em conjugação com métodos de terapia génica sob utilização de vacinas de ADN e vectores lentivirais. É descrita a construção de um gene gag sintético, derivado de VIH-1, em que os codões foram modificados face à sequência do tipo selvagem (utilização de codões alternativos, ingl. "codon usage") de modo a que ele corresponda à utilização de codões que se podem encontrar em 5 genes altamente expressos de mamíferos. Deste modo foi diminuído em particular o teor de A/T face à sequência do tipo selvagem. Os autores comprovam em particular uma taxa de expressão aumentada do gene gag sintético em células transfectadas. Além disso, em murganhos, foi observada uma formação aumentada de anticorpos contra a proteína gag no caso de murganhos imunizados com a construção sintética de ADN e também uma libertação reforçada de citocina in vitro no caso de células do baço transfectadas de murganhos. Finalmente pôde ser comprovada uma indução de uma resposta imunitária citotóxica em murganhos imunizados com o plasmídeo de expressão gag. Os autores deste artigo atribuem as propriedades melhoradas da sua vacina de ADN essencialmente a uma alteração do transporte núcleo-citoplasmático do ARNm expresso pela vacina de ADN, provocada pela utilização de codões optimizada. Em oposição a isso, os autores consideram como sendo diminuto o efeito da utilização de codões alterada para a eficiência da tradução. A presente invenção tem por base, por conseguinte, o objectivo de disponibilizar um novo sistema para a vacinação genética que supere as desvantagens associadas com as propriedades das vacinas de ADN e aumente a eficácia de agentes terapêuticos baseados em espécies de ARN.
Este objectivo é solucionado através das formas de realização caracterizadas nas reivindicações da presente invenção.
Em particular, é disponibilizado um ARNm modificado, bem como uma composição farmacêutica contendo no mínimo um ARNm modificado dessa forma em associação com um suporte e/ou veículo farmaceuticamente aceitável, em que o ARNm modificado codifica 6 no mínimo para um péptido ou polipéptido antigénico virai, em que a sequência do ARNm, em particular na região codificante para o no mínimo um péptido ou polipéptido apresenta as seguintes modificações face ao ARNm do tipo selvagem, que podem estar presentes quer em alternativa, ou em combinação.
Por um lado, o teor de G/C da região codificante para o péptido ou polipéptido do ARNm modificado é maior do que o teor de G/C da região codificante para o péptido ou polipéptido do ARNm do tipo selvagem, em que a sequência de aminoácidos codificante não está alterada face ao tipo selvagem.
Esta modificação baseia-se no facto de a série da sequência da região do ARNm a traduzir ser essencial para uma tradução eficiente de um ARNm. Neste caso, a composição e a sequência dos diferentes nucleótidos desempenha um grande papel. Em particular, as sequências com teor aumentado de G (guanosina)/C (citosina) são mais estáveis do que sequências com um teor aumentado de A (adenosina)/ U (uracilo). Por conseguinte, de acordo com a invenção, os codões são variados de modo a que incluam de forma aumentada nucleótidos G/C, com manutenção da sequência de aminoácidos traduzida face ao ARNm do tipo selvagem. Uma vez que vários codões codificam para um e o mesmo aminoácido (degeneração do código genético), podem ser determinados os codões mais favoráveis para a estabilidade (utilização de codões alternativos, ingl. "codon usage").
Na dependência do aminoácido a codificar pelo ARNm modificado, são possíveis diversas possibilidades para a modificação da sequência de ARNm face à sequência do tipo selvagem. No caso de aminoácidos que sejam codificados por codões que incluam exclusivamente nucleótidos G ou C, não é 7 necessária qualquer modificação do codão. Assim, os codões para Pro (CCC ou CCG) , Arg (CGC ou CGG), Ala (GCC ou GCG) e Gly (GGC ou GGG) não necessitam de qualquer alteração, uma vez que não está presente qualquer A ou U.
Nos casos seguintes são alterados os codões que contêm nucleótidos A e/ou U por substituição de outros codões que codificam para os mesmos aminoácidos, mas que no entanto não contêm qualquer A e/ou U. São exemplos:
Os codões para Pro podem ser alterados de CCU ou CCA para CCC ou CCG; os codões para Arg podem ser alterados de CGU ou CGA ou AGA ou AGG para CGC ou CGG; os codões para Ala podem ser alterados de GCU ou GCA para GCC ou GCG; os codões para Gly podem ser alterados de GGU ou GGA para GGC ou GGG.
Noutros casos os nucleótidos A ou U não podem com efeito ser eliminados dos codões, no entanto é possível diminuir o teor de A e U por utilização de codões que contenham menos nucleótidos A e/ou U. Por exemplo:
Os codões para Phe podem ser alterados de UUU para UUC;
os codões para Leu podem ser alterados de UUA, CUU ou CUA para CUC ou CUG; os codões para Ser podem ser alterados de UCU ou UCA ou AGU para UCC, UCG ou AGC; o codão para Tyr pode ser alterado de UAU para UAC; o codão de terminação UAA pode ser alterado para UAG ou UGA; o codão para Cys pode ser alterado de UGU para UGC; o codão His pode ser alterado de CAU para CAC; o codão para Gin pode ser alterado de CAA para CAG; os codões para Ile podem ser alterados de AUU ou AUA para AUC; os codões para Thr podem ser alterados de ACU ou ACA para ACC ou ACG; o codão para Asn pode ser alterado de AAU para AAC; o codão para Lys pode ser alterado de AAA para AAG; os codões para vai podem ser alterados de GUU ou GUA para GUC ou GUG; o codão para Asp pode ser alterado de GAU para GAC; o codão para Glu pode ser alterado de GAA para GAG.
No caso dos codões para Met (AUG) e Trp (UGG) não subsiste, pelo contrário, qualquer possibilidade da modificação da sequência.
As substituições anteriormente apresentadas podem naturalmente ser utilizadas individualmente mas também em todas as combinações possíveis para o aumento do teor de G/C do ARNm modificado face à sequência original. Assim, por exemplo todos os codões que ocorrem na sequência original (tipo selvagem) para Thr podem ser alterados para ACC (ou ACG) . De um modo preferido são no entanto empregues combinações das possibilidades de substituição anteriores, p. ex.: substituição de todos os codões codificantes para Thr na sequência original para ACC (ou ACG) e substituição de todos os codões originalmente codificantes para Ser para UCC (ou UCG ou AGC) ; 9 substituição de todos os codões codificantes para Ile na sequência original para AUC e substituição de todos os codões originalmente codificantes para Lys para AAG e substituição de todos os codões originalmente codificantes para Tyr para UAC; substituição de todos os codões codificantes para Vai na sequência original para GUC (ou GUG) e substituição de todos os codões originalmente codificantes para Glu para GAG e substituição de todos os codões originalmente codificantes para Ala para GCC (ou GCG) e substituição de todos os codões originalmente codificantes para Arg para CGC (ou CGG); substituição de todos os codões codificantes para Vai na sequência original para GUC (ou GUG) e substituição de todos os codões originalmente codificantes para Glu para GAG e substituição de todos os codões originalmente codificantes para Ala para GCC (ou GCG) e substituição de todos os codões originalmente codificantes para Gly para GGC (ou GGG) e substituição de todos os codões originalmente codificantes para Asn para AAC; substituição de todos os codões codificantes para Vai na sequência original para GUC (ou GUG) e substituição de todos os codões originalmente codificantes para Phe para UUC e substituição de todos os codões originalmente codificantes para Cys para UGC e substituição de todos os codões originalmente codificantes para Leu para CUG (ou CUC) e substituição de todos os codões originalmente codificantes para Gin para CAG e substituição de todos os codões originalmente codificantes para Pro para CCC (ou CCG); etc.
De um modo preferido, o teor de G/C da região do ARNm modificado codificante para o péptido ou polipéptido está aumentada em no mínimo 7 pontos %, de um modo mais preferido em 10 no mínimo 15 pontos %, de um modo particularmente preferido em no mínimo 20 pontos % face ao teor de G/C da região codificante do ARNm do tipo selvagem codificante para o polipéptido.
Neste contexto é particularmente preferido aumentar ao máximo o teor de G/C do ARNm modificado, em particular na região codificante para o no mínimo um péptido ou polipéptido, em comparação à sequência do tipo selvagem. A modificação adicional de acordo com a invenção do ARNm contido na composição farmacêutica caracterizada na presente invenção baseia-se no conhecimento de que a eficiência da tradução também é determinada por uma frequência distinta na presença de ARNts em células. Por conseguinte, caso estejam presentes de forma aumentada, numa sequência de ARN, os assim designados codões "raros", então o ARNm correspondente é claramente pior traduzido do que no caso em que estejam presentes codões codificantes de ARNts relativamente "frequentes".
Com isso, de acordo com a invenção, no ARNm modificado (que está contido na composição farmacêutica) a região codificante para o péptido ou polipéptido está de tal modo modificada face à região correspondente do ARNm do tipo selvagem, que no mínimo um codão da sequência do tipo selvagem, que codifique para um ARNt relativamente raro na célula, esteja trocado por um codão que codifique para um ARNt relativamente frequente na célula, que suporte o mesmo aminoácido que o ARNt relativamente raro.
Através desta modificação, as sequências de ARN são modificadas de modo a que sejam introduzidos codões para os quais estão disponíveis ARNts de ocorrência frequente. 11 É conhecido do especialista da técnica quais os ARNts de ocorrência frequente na célula e, pelo contrário, quais os relativamente raros; conf. p. ex. Akashi, Curr. Opin. Genet. Dev. 2001, 11 (6): 660 - 666.
Através desta modificação podem, de acordo com a invenção, ser trocados todos os codões da sequência do tipo selvagem que codifiquem para um ARNt relativamente raro na célula respectivamente por um codão que codifique para um ARNt relativamente frequente na célula, que suporte respectivamente o mesmo aminoácido que o ARNt relativamente raro.
De acordo com a invenção é particularmente preferido acoplar a parte de G/C sequencialmente aumentada de acordo com a invenção, em particular maximizada, no ARNm modificado com os codões "frequentes" sem alterar a sequência de aminoácidos do péptido ou polipéptido (um ou vários) codificado pela região codificante do ARNm. Esta forma de realização preferida disponibiliza um ARNm traduzido e estabilizado particularmente eficiente p. ex. para a composição farmacêutica de acordo com a invenção.
Nas sequências de ARNms eucariotas existem elementos destabilizadores da sequência (DSE) aos quais se ligam proteínas de sinal e que regulam a degradação enzimática do ARNm in vivo. Por conseguinte, para a estabilização adicional do ARNm modificado contido na composição farmacêutica de acordo com a invenção, são efectuadas uma ou várias alterações, eventualmente na região codificante para o no mínimo um péptido ou polipéptido, face à região correspondente do ARNm do tipo selvagem, de modo a que não estejam contidos quaisquer elementos 12 destabilizadores da sequência. Naturalmente é igualmente preferido de acordo com a invenção eliminar do ARNm DSE eventualmente presentes nas regiões não traduzidas (UTR em 3' e/ou 5').
As sequências destabilizadoras deste tipo são p. ex. sequências ricas em AU ("AURES"), que estão presentes em secções UTR em 3' de inúmeros ARNm instáveis (Caput et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1986, 83: 1670 até 1674). As moléculas de ARN contidas na composição farmacêutica de acordo com a invenção são por conseguinte alteradas de um modo preferido de modo a que não apresentem quaisquer sequências destabilizadoras deste tipo face ao ARNm do tipo selvagem. Isto também é válido para aqueles motivos da sequência que são reconhecidos por possíveis endonucleases, p. ex. a sequência GAACAAG, que está contida no segmento UTR em 3' do gene codificante para o receptor de transferrina (Binder et al., EMBO J. 1994, 13: 1969 até 1980). Esses motivos da sequência também são de um modo preferido eliminados no ARNm modificado da composição farmacêutica de acordo com a invenção. São conhecidos do especialista da técnica diferentes processos que são adequados para a substituição de codões no ARNm modificado de acordo com a invenção. No caso de regiões codificantes mais curtas (que codificam para péptidos biologicamente activos ou antigénicos) pode p. ex. ser sintetizada quimicamente a totalidade do ARNm por utilização de técnicas estandardizadas.
De um modo preferido, no entanto, são introduzidas substituições de bases por utilização de uma matriz de ADN para a preparação do ARNm modificado com o auxílio de técnicas da 13 mutagénese dirigida usual; Maniatis et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3a. Ed., Cold Spring Harbor, NY, 2001.
No caso deste processo, para a preparação do ARNm, é por conseguinte transcrita in vitro uma molécula correspondente de ADN. Esta matriz de ADN possui um promotor adequado, p. ex. um promotor T7 ou SP6, para a transcrição in vitro, à qual se seguem a sequência nucleotídica desejada para o ARNm a preparar e um sinal de terminação para a transcrição in vitro. De acordo com a invenção, a molécula de ADN que forma a matriz da construção de ARN a preparar é preparada por multiplicação fermentativa e subsequente isolamento como parte de um plasmideo replicável em bactérias. Como plasmideos adequados para a presente invenção podem ser indicados p. ex. os plasmideos pT7Ts (GenBank - número de acesso U26404; Lai et al., Development 1995, 121: 2349 até 2360), série pGEM®, p. ex. pGEM®-l (GenBank -número de acesso X65300; de Promega) e pSP64 (GenBank - número de acesso X65327); conf. também Mezei e Storts, Purification of PCR Products, em: Griffin e Griffin (Eds.), PCR Technology: Current Innovation, CRC Press, Boca Raton, FL, 2001.
Assim, por utilização de oligonucleótidos de ADN sintéticos curtos, que nos locais de corte correspondentes produzidos apresentem transições curtas de cadeia simples, ou através de genes preparados por sintese quimica, a sequência de nucleótidos desejada pode ser clonada de acordo com métodos de biologia molecular usuais para o especialista da técnica, num plasmideo adequado (conf. Maniatis et al., ver acima). A molécula de ADN é depois cortada do plasmideo, no qual pode estar presente em cópias simples ou múltiplas, por digestão com endonucleases de restrição. 14 0 ARNm modificado que está contido na composição farmacêutica de acordo com a invenção pode além disso apresentar uma estrutura cap em 5' (um nucleótido de guanosina modificado). Como exemplos de estruturas cap podem ser indicados m7G(5')ppp(5'(A,G(5')ppp(5')A) e G(5')ppp(5')G.
De acordo com uma forma de realização preferida adicional da presente invenção, o ARNm modificado contém uma cauda poli-A de no minimo 50 nucleótidos, de um modo preferido de no minimo 70 nucleótidos, de um modo o mais preferido de no minimo 100 nucleótidos, de um modo particularmente preferido de no minimo 200 nucleótidos.
Para uma tradução eficiente do ARNm é além disso necessária uma ligação eficaz dos ribossomas ao local de ligação dos ribossomas (sequência Kozak: GCCGCCACCAUGG, em que AUG forma o codão de iniciação) . Com respeito a isto foi comprovado que um teor aumentado de A/U em torno deste local possibilita uma ligação mais eficiente dos ribossomas ao ARNm.
Além disso é possível introduzir um ou vários assim designados IRES (ingl. "internai ribosomal entry side") no ARNm modificado. Um IRES pode funcionar então como local único de ligação aos ribossomas, ele pode no entanto também servir para a preparação de um ARNm que codifique para vários péptidos ou polipéptidos que devam ser traduzidos pelos ribossomas independentemente uns dos outros ("ARNm multicistrónico") . Exemplos de sequências IRES utilizáveis de acordo com a invenção são aquelas de picornavirus (p. ex. FMDV), virus da peste (CFFV), poliovirus (PV), virus da encéfalo-miocardite (ECMV), virus da febre aftosa (FMDV), virus da hepatite C (HCV), virus 15 da febre suína clássica (CSFV), vírus da leucemia de murino (MLV), vírus da imunodeficiência de símios (SIV) ou vírus da paralisia de Cricket (CrPV).
De acordo com uma forma de realização preferida adicional da presente invenção, o ARNm modificado apresenta sequências estabilizadoras nas regiões 5' e/ou 3' não traduzidas que são capazes de aumentar o tempo médio de vida do ARNm no citosol.
Estas sequências estabilizadoras podem apresentar uma homologia de sequência de 100% relativamente a sequências de ocorrência natural, que surgem em vírus, bactérias e eucariotas, no entanto podem também ser de natureza parcial ou totalmente sintética. Como exemplo para sequências estabilizadoras que são utilizáveis na presente invenção podem ser indicadas as sequências não traduzidas (UTR) do gene da β-globina, p. ex. de Homo sapiens ou Xenopus laevis. Um outro exemplo de uma sequência estabilizadora apresenta a fórmula geral (C/U) CCANXCCC (U/A) PyxUC (C/U) C, que está contida na UTR em 3' do ARNm muito estável, que codifica para α-globina, a-(I)-colagénio, 15-lipooxigenase ou para tirosina hidroxilase (conf. Holcik et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1997, 94: 2410 até 2414). Naturalmente as sequências estabilizadoras deste tipo podem ser utilizadas individualmente ou em combinação umas com as outras, como também em combinação com outras sequências estabilizadoras conhecidas do especialista da técnica.
Para a estabilização adicional do ARNm modificado é além disso preferido que este apresente no mínimo um análogo de nucleótidos de ocorrência natural. Isto baseia-se no facto de as enzimas de degradação do ARN presentes nas células reconhecerem como substrato, de um modo preferido, nucleótidos de ocorrência 16 natural. Pela introdução de análogos de nucleótidos pode por conseguinte ser dificultada a degradação do ARN, em que a consequência sobre a eficiência da tradução no caso da introdução destes análogos, em particular na região codificante do ARNm, pode ter um efeito positivo ou negativo sobre a eficiência da tradução.
Numa enumeração de forma alguma final podem ser indicados como exemplos de análogos de nucleótidos utilizáveis de acordo com a invenção, fosforamidatos, fosforotioatos, peptidonucleótidos, metilfosfonatos, 7-deazaguanosina, 5-metilcitosina e inosina. A preparação de análogos deste tipo é conhecida de um especialista da técnica p. ex. a partir das patentes US 4.373.071, US 4.401.796, US 4.415.732, US 4.458.066, US 4.500.707, US 4.668.777, US 4.973.679, US 5.047.524, US 5.132.418, US 5.153.319, US 5.262.530 e US 5.700.642. De acordo com a invenção, os análogos deste tipo podem estar presentes em regiões não traduzidas e traduzidas do ARNm modificado.
Além disso, a transferência eficaz do ARNm modificado para as células a tratar ou o organismos a tratar pode ser melhorada por o ARNm modificado estar associado a um péptido ou proteína catiónico, ou estar ligado a ele. Em particular, neste caso é particularmente eficaz a utilização de protamina como proteína policatiónica, ligante de ácido nucleico. Além disso é igualmente possível a utilização de outros péptidos ou proteínas catiónicos, como poli-L-lisina ou histonas. Este procedimento para a estabilização do ARNm modificado está descrito no documento EP-A-1083232.
Uma área de aplicação adicional da presente invenção é a vacinação, isto é, a utilização do ARNm modificado para a 17 inoculação ou a utilização da composição farmacêutica como vacina ou a utilização do ARNm modificado para a preparação da composição farmacêutica para a inoculação. A vacinação baseia-se na introdução de um antigénio virai, no presente caso da informação genética para o antigénio na forma do ARNm modificado codificante para o antigénio, no organismo, em particular na célula. 0 ARNm modificado contido na composição farmacêutica é traduzido no antigénio, isto é, o polipéptido ou péptido antigénico codificado pelo ARNm modificado é expresso, facto pelo qual é estimulada uma resposta imunitária dirigida contra esse polipéptido ou péptido antigénico. No caso da vacinação contra um germe patogénico, isto é um virus, é por conseguinte utilizado um antigénio de superfície de um germe deste tipo para a vacinação com o auxílio da composição farmacêutica de acordo com a invenção, contendo o ARNm modificado codificante para o antigénio de superfície.
Além disso a composição farmacêutica de acordo com a invenção é empregue contra doenças infecciosas virais, como SIDA (VIH), hepatite A, B ou C, Herpes zooster (varicelas), rubéola (vírus da rubéola), febre amarela, dengue etc. (flavi-vírus), gripe (vírus Influenza), doenças infecciosas hemorrágicas (vírus Marburg ou Ebola) . De um modo preferido, no caso de doenças infecciosas, os antigénios de superfície correspondentes com o potencial antigénico mais forte são também codificados pelo ARNm modificado. No caso dos genes dos germes patogénicos virais indicados, esta é tipicamente uma forma segregada de um antigénio de superfície. Além disso, de um modo preferido de acordo com a invenção, são empregues ARNms codificantes para polipéptidos, em que no caso dos polipéptidos se trata de poliepitopos, p. ex. os antigénios anteriormente indicados, em 18 particular antigénios de superfície de germes patogénicos virais, de um modo preferido formas segregadas da proteína.
Além disso o ARNm modificado de acordo com a invenção pode conter também, a par do péptido ou polipéptido antigénico ou eficaz em termos de terapia génica, no mínimo uma secção funcional adicional, que codifique p. ex. para uma citocina estimuladora da resposta imunitária (monocina, linfocina, interleucina ou quimiocina, como IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, INF-a, INF-γ, GM-CFS, LT-a ou factores de crescimento, como hGH.
Além disso, para o aumento da imunogenicidade, a composição farmacêutica de acordo com a invenção pode conter um ou vários adjuvantes. Por "adjuvante" deve entender-se neste caso cada composto químico ou biológico que favorece uma resposta imunitária específica. Dependendo dos diferentes tipos de adjuvantes podem considerar-se, no que respeita a este assunto, diferentes mecanismos. Por exemplo, os compostos que estimulam uma endocitose do ARNm modificado contido na composição farmacêutica por células dendríticas (DC) formam uma primeira classe de adjuvantes utilizáveis. Outros compostos que permitem o amadurecimento das DC, p. ex. lipopolissacáridos, TNF-α ou ligando CD40, são uma classe adicional de adjuvantes adequados. Em geral, cada agente que influencia o sistema imunitário do tipo de um "sinal de perigo" (LPS, GP96, oligonucleótidos com o motivo CpG) ou citocinas, como GM-CFS, pode ser utilizado como adjuvante, que permite uma resposta imunitária contra um antigénio que é codificado pelo ARNm modificado, para aumentar e/ou dirigido para influenciar. Neste caso, são preferidas em particular as citocinas previamente indicadas. Outros adjuvantes adicionais conhecidos são o hidróxido de alumínio, o adjuvante 19 de Freud, bem como os péptidos ou polipéptidos estabilizantes catiónicos previamente indicados, como protamina. Além disso, os lipopéptidos, como Pam3Cys, são igualmente particularmente adequados para serem empregues como adjuvantes na composição farmacêutica da presente invenção; conf. Deres et al., Nature 1989, 342: 561 - 564. A composição farmacêutica de acordo com a invenção contém, a par do ARNm modificado, um suporte farmaceuticamente aceitável e/ou um veiculo farmaceuticamente aceitável. As vias correspondentes para a formulação e preparação adequadas da composição farmacêutica de acordo com a invenção são reveladas em "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980), que é componente na íntegra da publicação da presente invenção. Para a administração parentérica consideram-se como substâncias de suporte p. ex. água estéril, soluções de cloreto de sódio estéreis, polietilenoglicóis, naftaleno hidrogenado e em particular polímeros de lactato biocompatíveis, copolímeros de lactato/glicolato ou copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno. As composições de acordo com a invenção podem conter substâncias de enchimento ou substâncias como lactose, manitol, substâncias para a ligação covalente de polímeros, como p. ex. polietilenoglicol a inibidores de acordo com a invenção, complexação com iões metálicos ou inclusão de materiais dentro ou sobre preparações particulares de composto polimérico, como p. ex. polilactato, ácido poliglicólico, hidrogel ou sobre lipossomas, micremulsão, micelas, vesículas unilamelares ou multilamelares, fragmentos de eritrócitos ou esferoblastos. As respectivas formas de realização das composições são seleccionadas dependendo do comportamento físico, por exemplo em relação à solubilidade, à estabilidade, biodisponibilidade ou degradabilidade. A libertação controlada 20 ou constante do componente activo de acordo com a invenção na composição inclui formulações à base de depósitos lipofilicos (p. ex. ácidos gordos, ceras ou óleos). No âmbito da presente invenção são também revelados revestimentos de substâncias de acordo com a invenção, ou composições contendo substâncias deste tipo, nomeadamente revestimentos com polímeros (p. ex. poloxameros ou poloxaminas). Além disso, as substâncias ou composições de acordo com a invenção podem apresentar revestimentos protectores, p. ex. inibidores de proteases ou reforçadores de permeabilidade. Os suportes preferidos são tipicamente materiais de suporte aquosos, em que é utilizada a água para a injecção (WFI) ou água tamponada com fosfato, citrato ou acetato, etc., e o pH é tipicamente ajustado para 5,0 até 8,0, de um modo preferido 6,0 até 7,0. O suporte ou o veiculo contém adicionalmente de um modo preferido componentes salinos, p. ex. cloreto de sódio, cloreto de potássio ou outros componentes que tornam a solução p. ex. isotónica. Além disso, o suporte ou o veículo pode conter, a par dos componentes anteriormente indicados, componentes adicionais, como albumina do soro humana (HSA), polissorbato 80, açúcares ou aminoácidos. O modo de administração e a dosagem da composição farmacêutica de acordo com a invenção depende da doença a tratar e do seu estado de desenvolvimento, como também do peso corporal, da idade e do sexo do doente. A concentração do ARNm modificado em formulações deste tipo pode variar por conseguinte dentro de uma gama larga de 1 pg até 100 mg/mL. A composição farmacêutica de acordo com a invenção é administrada ao doente de um modo preferido por via parentérica, p. ex. intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intramuscular. É 21 igualmente possível administrar a composição farmacêutica tópica ou oralmente.
Assim, de acordo com a invenção, também é disponibilizado um processo para o tratamento das doenças anteriormente indicadas ou um processo de inoculação para a prevenção das doenças anteriormente indicadas, que compreende a administração da composição de acordo com a invenção a um doente, em particular um humano.
Além disso é igualmente disponibilizado um processo que serve para a determinação da sequência modificada do ARNm contido na composição farmacêutica de acordo com a invenção. Neste caso, de acordo com a invenção, é efectuada a adaptação das sequências de ARN com dois objectivos de optimização distintos: por um lado com o teor o mais elevado possível de G/C, por outro lado tomando o melhor possível em consideração a frequência dos ARNts de acordo com o Codon Usage. No primeiro passo do processo é efectuada uma tradução virtual de uma qualquer sequência de ARN (ou ADN), para gerar a sequência de aminoácidos correspondente. A partir da sequência de aminoácidos é efectuada uma tradução reversa virtual que, devido ao código genético degenerado, providencia possibilidades alternativas para o respectivo codão. Consoante a optimização ou modificação exigida são utilizadas listas de selecção correspondentes e algoritmos de optimização para a selecção dos codões adequados. A execução dos algoritmos efectua-se tipicamente com auxílio de um software adequado, num computador. Assim é construída a sequência de ARNm optimizada e pode ser emitida p. ex. com o auxílio de um dispositivo de apresentação correspondente e ser comparada com a sequência (do tipo selvagem) original. 0 mesmo é válido também para a frequência dos nucleótidos individuais. As 22 alterações face à sequência de nucleótidos original são neste caso de um modo preferido realçadas. Adicionalmente, de acordo com uma forma de realização preferida, são introduzidas sequências estáveis conhecidas na natureza, que podem servir de base para um ARN estabilizado de acordo com motivos da sequência natural. Pode igualmente prever-se uma estrutura secundária que, com base em cálculos estruturais, pode analisar propriedades ou regiões estabilizadoras e destabilizadoras do ARN.
As figuras mostram: A fig. 1 mostra sequências do tipo selvagem e modificadas para a proteína matriz de Influenza. A fig. IA mostra o gene do tipo selvagem e a fig. 1B mostra a sequência de aminoácidos daí derivada (código de uma letra). A fig. 1C mostra uma sequência do gene codificante para a proteína matriz de Influenza, cujo teor de G/C está aumentado face à sequência do tipo selvagem. A fig. 1D mostra a sequência de um gene que codifica para uma forma segregada da proteína matriz de Influenza (incluindo uma sequência de sinal N-terminal), em que o teor de G/C da sequência está aumentado face à sequência do tipo selvagem. A fig. 1E mostra um ARNm modificado codificante para a proteína matriz de Influenza, que contém sequências estabilizadoras em comparação ao ARNm do tipo selvagem. A fig. 1F mostra um ARNm modificado codificante para a proteína matriz de Influenza, que apresenta um teor de G/C aumentado a par de sequências estabilizadoras. A fig. 1G mostra igualmente um ARNm modificado que codifica para a forma segregada da proteína matriz de Influenza e que apresenta sequências estabilizadoras e um teor de G/C aumentado 23 em comparação ao tipo selvagem. Na fig. IA e fig. 1C até 1G os codões de iniciação e de terminação estão evidenciados a negrito. Os nucleótidos alterados face à sequência do tipo selvagem da fig. IA, estão representados em maiúsculas nas figuras 1C até 1G. A fig. 2 mostra a sequência do tipo selvagem e sequências modificadas de acordo com a invenção que codificam para o antigénio tumoral MAGE1. A fig. 2A mostra a sequência do gene do tipo selvagem e a fig. 2B a sequência de aminoácidos dai derivada (código de três letras). A fig. 2C mostra um ARNm modificado codificante para MAGEl, cujo teor de G/C está aumentado face ao tipo selvagem. A fig. 2D mostra a sequência de um ARNm modificado codificante para MAGEl, em que a utilização do codão foi optimizada em relação à codificação de ARNt o mais frequente possível presente na célula. Os codões de iniciação e de terminação estão respectivamente assinalados a negrito.
Os exemplos seguintes explicam mais detalhadamente a presente invenção, sem a limitar.
Exemplo 1
Como forma de realização a título de exemplo do processo para a determinação da sequência de um ARNm modificado de acordo com a invenção foi construído um programa de computador que, com o auxílio do código genético ou da sua natureza degenerativa, modifica a sequência nucleotídica de um qualquer ARNm de modo a que resulte um teor máximo de G/C no composto com a utilização 24 de codões que codificam para os ARNts o mais frequentemente possível presentes na célula, em que a sequência de aminoácidos codificada pelo ARNm modificado é idêntica face à sequência não modificada. Em alternativa pode também ser apenas modificado o teor de G/C ou apenas a utilização de codões face à sequência original. 0 código da fonte com base em Visual Basic 6.0 (ambiente de desenvolvimento empregue: Microsoft Visual Studio Enterprise 6.0 com Servicepack 3) é indicado em anexo.
Exemplo 2
Com o auxílio do programa de computador do exemplo 1 foi produzida uma construção de ARN com uma sequência do gene lac-Z de E. coli optimizada em relação à estabilização e eficiência de tradução. Assim pôde ser alcançado um teor de G/C de 69% (em comparação à sequência do tipo selvagem de 51%; conf. Kalnis et al., EMBO J. 1983, 2(4): 593 - 597). Através da síntese de oligonucleótidos sobrepostos, que apresentam a sequência modificada, foi preparada a sequência optimizada de acordo com processos conhecidos do estado da técnica. Os oligonucleótidos terminais apresentavam os seguintes locais de corte de restrição: na extremidade 5' um local de corte EcoRV, bem como na extremidade 3' um local de corte Bglll. Pela digestão com EcoRV/BglII foi introduzida a sequência lac-Z modificada no plasmídeo pT7Ts (GenBank-número de acesso U 26404; conf. Lai et al., ver acima). O pT7Ts contém como regiões não traduzidas sequências do gene da β-globina de Xenopus levis respectivamente em 5' e 3'. O plasmídeo foi cortado com as enzimas de restrição indicadas antes da introdução da sequência lac-Z modificada. 25 A construção pT7Ts-lac-Z foi multiplicada em bactérias e foi purificada por extracção com fenol - clorofórmio. Foram transcritos in vítro 2 pg da construção por meio do processo conhecido de um especialista da técnica, facto pelo qual foi preparado o ARNm modificado.
Exemplo 3
Com o auxilio do programa de computador de acordo com a invenção do exemplo 1 foi optimizado o gene para a proteína matriz de Influenza (sequência do tipo selvagem conf. fig. IA, sequência de aminoácidos derivada fig. 1B). Com isso foi produzida a variante da sequência rica em G/C representada na fig. 1C. Foi igualmente determinada uma sequência rica em G/C codificante para a forma segregada da proteína matriz de Influenza, que codifica para uma sequência de sinal N terminal (conf. fig. 1D) . A forma segregada da proteína matriz de Influenza tem a vantagem de apresentar uma imunogenicidade aumentada em comparação à forma não segregada. A partir das sequências optimizadas foram projectadas moléculas de ARNm correspondentes. 0 ARNm para a proteína matriz de Influenza optimizado em relação ao teor G/C e à utilização de codões foi adicionalmente provido com sequências estabilizadoras na região 5' e 3' (as sequências estabilizadoras derivam dos UTRs em 5' ou 3' do ARNm de β-globina de Xenopus laevis; conf. vector pT7Ts em Lai et al., ver acima) (conf. fig. 1E e 1F) . 0 ARNm codificante para a forma segregada da proteína matriz de Influenza foi também igualmente optimizado em termos de 26 sequência na região traduzida e foi provido com as sequências estabilizadoras indicadas (conf. fig. 1G) .
Exemplo de comparação 4
Com o auxilio do programa de computador do exemplo 1 foi modificado o ARNm codificante para o antigénio tumoral MAGEl.
Com isso foi produzida a sequência mostrada na fig. 2C, que apresenta um teor de G/C 24% mais elevado ( 351 G, 291 C) em comparação à sequência do tipo selvagem (275 G, 244 C) . Além disso, a sequência do tipo selvagem foi melhorada em relação à eficiência de tradução por utilização de codões alternativos, devido à codificação de ARNts o mais frequentemente presentes na célula (conf. fig. 2D) . Pela utilização de codões alternativos, o teor de G/C foi igualmente aumentado em 24%. 27
Anexo: Texto da fonte de um programa de computador de acordo com a invenção
CurevacGeneticControls com os seguintes módulos
Name: Curevac_Genetic_Controls.vbp Code:
Type=Gontrol
Refereace=*\G{00020430-0000-0000-C000-000000000046}#2.0#0#..V.\WINNTfiystem32\STDOLE2.TLB#OLEAutoma(ioii
Object*={OD452EE 1-E08F-101A-852E-02608C4D0BB4}# 2.0# 0; FM20.DLL Object»{F9043C88-F6F2-101A-A3C9-08002B2F49FB}# 12# 0; C0MDLG32.0CX UserConttOl=Curevac_Amino.ctl Startup="(None)"
HelpFile**""
Tide="Curevac Genetic Gontrols"
Gommand32=""
Name="Curevac Genetic Controls"
HeIpContextID=~O"
GompatibleMode »" Γ
MajorVer=l
MmorVer=0
RevisionVer«=0
AutoIncrena£ntVer=0
ServerSupportFiles =0
VeisíonGoniments -="the KNA peopfe"
VeisionGompanyName ^CureVac GmbH"
VersionFileDescription=M Controls forHandling ofNucleotids"
VersionLegalGopyr%ht *="by Christian Klump"
VetsionLegalTrademarks *=" Curcvac Genetic Gontrols(tm)"
VersionProductName *="Curevac Genetic Controls"
GompilationType -0
OptimizatbnType «=0
FavorPentiumPro(tm) «=0
GodeViewDebuglnfo =0
NoAliasing*=0
BoundsCheck=0
OveiflowCheck*=0
FlPointCheck*=0 FDIYCheck=0
UnroundedFP^O
StaitMode=l lioattended=0
Retained^O
ThreadPerObject=0
MaxNximberOfllireads *4
ThreadingjMòdel-d
DebugStartupOption-1 28
DebugStartupComponent=Curevac_Ammo
Name: Qirevac_Armno.ctl Code: VERSION 5.00
Object -" { 0D452EE1-E08F-101 A-852E-O26O8C4D0BB4} # 2.0# 0"; "FM20JDLL" Begin VB.UserCbntrol CuievacAmino GanGetFocus « 0 False QientHeigJit - 690 CJientLeft « 0 GientTop «= 0 QientWídth *= 1200 ScaleHeight « 690 ScaleWídth = 1200 Begin VBXine linLower XI *= 0 X2 - 1080 Y1 - 600 Y2 - 600
End
Begin VBXine lintlpper XI - 120 X2 - 1080 Y1 «0 Y2 =0
End
Begin MSFormsXabel IblAminoAcid DragMode = 1 'Automatic
Height = 255
Left = 120
Tablndex « 1
Top *= 360 Wídth = 975
Size - "1720;450"
SpecialEffect = 1
FontName = "Lúcida Sans Unicode"
FontEffects = 1073741826
FontHeight «= 165
FontQiarSet *= 0
FontPitchAndFamily= 2 ParagtaphAlign «= 3 End
Begin MSFormsXabel HTriplett DragMode - 1 'Automatic
Height «= 255
Left = 120 29
Tablndex « Ο Top *= 120 Wídth - 975 Size - "1720;450" SpecialEffect = 1 FontHeight = 165 FontOiarSet *= 0 FontPitchAndFamily= 2 ParagtaphAlígn = 3 End End
Attribute VB_Name = "Cuievac Amiao" Attribute VBGlobalNameSpace * False Attribute VB_Creatable = True Attribute VB_PredeclaredId *= False Attribute VB_Exposed - True OptionExplicit
Private msAAShortcut As String Private msAAName As String Private msBestTripIett As String Private msSecondBest As String Private msThirdBest As String Private msTriplett As String Private msBackGolor As Long Private mbShowOriginal As Boolean
Public Enum enuAminoAcid amaGlycin amaAlanin amaValin amaLeucin amalsoLeucin amaPhenyklanin amaTyrosin amaTryptophan amaAsparaginAcid amaAsparagin amaGlutammAcid amaGlutamin amaSerin amaThreonin amaCystein amaMethionm araaProlin amaHistidin amaLysin 30 amaStop amaStart
EndEnum
Private Sub Main()
Call UserGontrol_Resize End Sub
Public Sub Transktion(ByVal sTriplett As String) msTriplett = sTriplett
Select Gase sTriplett Case "GGU", "GGC, "GGA", "GGG" msAAShortcut = "GLY"
Case "GCU", "GGC", "GGA", "GGG" msAAShortcut = "ALA"
Gase "GUU", "GUC", "GUA","GUG" msAAShortcut = "VAL"
Gase "UUA", "UUG", "CUU", "OJA", "GUG", "CUC' msAAShortcut = "LEU"
Case "AUA", "AUU", "AUC" msAAShortcut *= "ILE"
Gase "UUU", "UUC' msAAShortcut *= "PHE"
Case "UAU", "UAC" msAAShortcut *= "TYR"
Gase "UGG" msAAShortcut = "TRP"
Case "GAU", ”GAC' msAAShortcut *= "ASP"
Case "AAU", "AAC' msAAShortcut «= "ASN"
Case "GAA", "GAG" msAAShortcut = "GLU"
Gase "CAA", "CAG" msAAShortcut = "GLN"
Case "AGU", "AGC', "UCA", "UCU", "UOG", "UOC' msAAShortcut = "SER"
Case "ACA", "ACU", "AGG", "AGC1 msAAShortcut = "1HR"
Case "UGU", "UGC1 msAAShortcut *= "CYS" (ase "AUG" msAAShortcut = "ΜΕΤ' (ase "GGA", "GCU", "GOG", "GGC' 31 msAAShortcut ·= "PRO"
Case "CAD\ "CAC msAAShoiteut = "HIS"
Case "AGA", "AGG", "GGA", "GGU", "GGG", "OGC" msAAShortcut = "ARG"
Case "AAA", "AAG" msAAShortcut *= "LYS"
Case "UAA", "UAG", "UGA" msAAShortcut = "STP"
End Select
Call Synthesis(msAAShortcut)
CallShow
EndSub
Public Sub Synthesis(ByVal sShortCut As String) msAAShortcut *= sShortCut apenas caso o Sub extern estar referido
Select Case msAAShortcut Case "GLY" msAAName = "Glycin" msBestTriplett « "GGC" msSecondBest «= "GGG" msBackColor = 8421631 Case "ALA" msAAName = "Alanin" msBestTriplett *= "GCG" msSecondBest = "GGC' msBackColor = 8454143 Case "VAL" msAAName = "Valin" msBestTriplett = "GUC" msSecondBest = "GUG" msBackColor ~ 8454016 Case "LEU" msAAName = "Leucin" msBestTriplett *= "CUG" msSecondBest = "GUC1 msBackColor *= 16777088 Case "ILE" msAAName *= "Isoleucin" msBestTriplett = "AUC" msBackColor *= 12615935 Case "PHE" msAAName «= "Phenyklanin" msBestTriplett - "UUC msBackColor - 255 32
Case "TYR" msAAName - "Tyrosin" msBestTriplett «= "UAC msBackColor = 4210816 Case "TRP" msAAName = "Tiyptophan" msBestTriplett = "UGG" msBackColor = 4227327 Case "ASP" msAAName = "Asparaginsãure" msBestTriplett = "GAC' msBackColor = 8388863 Case "ASN' msAAName = "Asparagm" msBestTriplett = "AAC msBackColor = 4227200 Case "GLU" msAAName = "Glutammsãuie" msBestTriplett = "GAG" msBackColor = 32768 Case "GLN" msAAName = "Glutamin" msBestTriplett = "GGC‘ msBackColor = 8421440 Case "SER" msAAName = "Serin" msBestTriplett = "AGC msSecondBest = "UOG" msThírdBest = "UOC msBackColor = 16512 Case "THR" msAAName = "Threonin" msBestTriplett = "ACG" msBackColor = 16711680 Case "CY5" msAAName = "Cystein" msBestTriplett = "UGC' msBackColor = 6932960 Qse "ΜΕΤ' msAAName = "Methionin" msBestTriplett = "AUG" msBackColor = 10417643 Qse "PRO" msAAName = "Piolin" msBestTriplett = "CCG" msSecondBest = "COC msBackColor = 12898746 Qse "HIS" 33 msAAName *= Tístidin" msBestTriplett *= "CAC' msBackColor = 12898746 - Case "ARG" msAAName = "Arginin" msBestTriplett = "CGC msSecondBest = "CGG" msBackColor «= 6174925 Case "LYS" msAAName *= "Lysin" msBestTriplett«="AAG" msBackColor = 14141641 Gase "STP" msAAName - "Stop" msBestTriplett *= "UGA" msSecondBest«"UAG" msBackColor = 11332093 EndSelect
EndSub
Public Sub ShowQ
IblAminoAcicLCaption = msAAShortcut If mbShowOriginal *= Tme Tlien MTriplett.Caption -= msTriplett Else MTripkttXjaption *= msBestTriplett Endlf lblAminoAcid.BackColor « msBackColor lblTriplett.BackColor = msBackColor
EndSub
Public Function ChooseBestGC(sShortGtt As String)
Select Case sShortGit Case "GLY' msAAName «= "Glyrin" msBestTriplett = "GGC msSecondBest = "GGG" msBackColor «= 8421631 Case "ALA" msAAName «= "Alanin" msBestTriplett = "GOG" msSecondBest *= "GCC" msBackColor = 8454143 Case "VAL" 34 msAAName = "Valin" msBestTriplett = "GUC' msSecondBest *= "GUG" msBackColor *= 8454016 Case "LEU” msAAName *= "Leucin" msBestTriplett = "CUG" msSecondBest ** "CUC' msBackColor *= 16777088 Case TLE" msAAName = "Isoleucin" msBestTriplett«"AUC' msBackColor -12615935 Case "PHE" msAAName = "Phenyklanin" msBestTriplett = "UUC msBackColor = 255 Case "TYR" msAAName *= "Tyrosin" msBestTriplett = "UAC msBackColor *= 4210816 Case "TRP" msAAName «= "Tiyptophan" msBestTriplett *= "UGG" msBackColor *= 4227327 Case "ASP" msAAName *= "Asparaginsãure" msBestTriplett «= "GAC' msBackColor «* 8388863 Case "ASN" msAAName = "Aspatagín" msBestTriplett *= "AAC1 msBackColor -= 4227200 Case "GLU” msAAName = "Glutaminsãure" msBestTriplett *= "GAG" msBackColor = 16711808 Case "GLN" msAAName *= "Glutamin" msBestTriplett *= "GGC' msBackColor «12632256 Case "SER" msAAName » "Serin" msBestTriplett «= "AGC msSecondBest - "UCG" msThirdBest - "UCC msBackColor «= 8421504 Case "THR" 35 msAAName = "Thieonin" msBestTripIett = "AOG" msBackColor = &HD4O0FF Case "CYS" msAAName *= "Çystein" msBestTripIett *= "UGC" msBackColor = &HD5G0FF Case "ΜΕΤ' msAAName = "Methiomn" msBestTripIett *= "AUG" msBackColor - &HD6CDFF Case "PRO" msAAName - "Prolin" msBestTripIett = "GCG" msSecondBest = "GCC msBackColor = ôáiD70DFF Case "HIS" msAAName ·= "Hstidin" msBestTripIett = "CAC' msBackColor = &HD8G0FF Case "ARG" msAAName «"Arginin" msBestTripIett = "CGC msSecondBest = "CGG" msBackColor *= &HD9G0FF Case "LYS" msAAName = "Lysin" msBestTripIett = "AAGK msBackColor = &HE0CDFF Case "STP" msAAName = "Stop" msBestTripIett = "UGA" msSecondBest = "UAG" msBackColor = &HE1O0FF EndSelect
End Function
Public PropertyLet ShowOriginal(ByVal bNewValue As Boolean) mbShowOnginal = bNewValue EndProperty
Public PropertyGet ShowOriginalQ As Boolean ShowOngiml = mbShowOnginal End Propetty 36
Public Property Get AAShortcutO As String AAShortcut = msAAShortcut End Property
Public Property Get AANameQ As String AAName = msAAName End Property
Public Property Get BestTriplettO As String BestTriplett =» msBestTriplett End Property
Public Property Get SecondBestO As String SecondBest - msSecondBest End Property
Public Property Get ThirdBestO As String ThirdBest = msThirdBest End Property
Public Property Get BackColod) As String BackGolor = msBackColor End Property
Private Property Get TriplettO As String Triplett = msTriplett End Property
Private Sub UserControl_ResizeO
Dim lOuterWídth As Long Dim iDistance As Long IDÍstance = 30 lOuterWídth = ScaleWídth + IDistance
WithlblTriplett .Top = 0
Xeft =* IDistance / 2 .‘Width = ScaleWídth - IDistance •Height =* ScaleHeight / 2+30 EndWíth With lblAminoAcid .Top =* ScaleHeight /2-30 37
Xeft « lDistance / 2 .'Width =* ScaleWidth - lDistance JHeight = ScaleHeight / 2 EndWkh WkhlinUjpper .XI «= ScaleLeft .Yl-0 JX2 - ScaleWidth .Y2 =0 EndWíth WkhlinLower .XI => ScaleLeft Y1 =* ScaleHeight - 20 X2 = ScaleWidth Y2 - ScaleHeight - 20 EndWkh
EndSub
Curevac_RNA_Optimizada com os seguintes módulos
Name: CurevacJRNAOpftmizer.vbp Code:
Type=Exe
Reference =*\G{00020430-0000-0000-0000- 000000000046}# 2.0# 0# ..\..\WINNT\System32\STDOLE2.TLB# OLE Automarion Object={F9Q43C88-F6F2-10lA-A3C9-Q8002B2F49FB}# 12#0;0OMDLG32.OCX Module =basMain; basMainhas Form=mdiMamínn
Object^XAGurevac Genetic_Controls.ybp
Object={38911DA0-E448-11D0-84A3-00DD01104159}# 1.1# 0; C0MCI332.0CX
Object={3B7C8863-D78F-101B-B9B5-04021CQ09402}# L2#Q; RICHIX32.0CX
Form=frmOutPutfrm
Fonn=fnnStatistlcsimi
Module =basPublics; basPublics.bas
Form=fnnOptionsinn
Form=frmInputirm
Fomi=fimDisplayínn
Form=frmAboutirm
Stattup=*"mdiMáÍn"
HelpFile=""
Tide =»"RNA-Optimizer" Q>mmand32=""
Name =-"RNA_Optimizer"
HelpContextlD="0" 38
CompatibleMode =»"0"
MajorVer=l MínorVer=0
EevisioriVer=0
AutoIncrementVer=0
Servei$upportFiles=0
VersionComments="the RNApeople"
YersionCompanyName =" CureVac GmbH"
VersionFileDescription=*"Application for Optimization of ENA"
YersionLegalGopyright=''by Christian Klump"
VersionLegalTrademarks =>"Gurevac ENA-C^timizer(tm)"
VersionProductNanie =»" Curevac ENA-Optímizer" CòmpÍktíonType*0
Optrniizatíoníype =0
FavorPentiumPro(tm) =0
GodeYíewDebuglnfo =0
NoAliasing=0
BoundsCheck=0
OverflowCheck=0
FlPoíntGicck=0 FDlVGieck=0
UnroundedFP=0
StartMbde=0
Unattended=Q
Eetained=0
ThreadPerObject=Q
Ma^umberOflhreacIs =* 1
DebngStattupOptíon=0
Name; basMain.bas Code;
Attribute VB_Name - "basMain"
OptíonExplícít
Private Type udtAminoAcid sShoitcut As String sName As String sBestTriplett As String sSecondBest As String sThiidBest As String EndType
Private mastrAminoAcidsO As udtAminoAcid Public Sub RebuildCham(bShowOriginal As Boolean) Dim iLoop As Integer 39
ForiLoop - 1 To glAminoCoxinter Wíth fmiDispky.Guevac_Animo 1 (iLoop) .ShowQriginal - bShowOriginal .Show EndWíth Next iLoop
EndSub
Public Sub ResetPublicsO gsQriginalGode ="" gsFormattedGode -glGodeLength =""
EndSub
Public Sub BuildAminoChain(ByVal sTempCode As String, bGiaphical As Boolean)
Dim lVeiticalQffset As Long Dim lHorizontalQffset As Long DimlTopAsLong
DimasTriplettsO As String Dim sAminoChain As String Dim ILoop As Long
If bGiaphical =· True Ihen lTop <* fnnDisplay.optNucleotids(0)Jíeight + 40 Endlf
ReDím mastrAminoAcids(glAminoGounter) asTripletts - Split(sTempGode)
For ILoop = 0 To glAmmoGounter -1 If bGiaphical - True Ihen LoadfnnDispky.CÀjrevac_Aminol(lLoop +1)
With fimDispky.Gu^vac_Aminol^Loop +1)
Gall .Tiansktion(asTripletts (ILoop)) left - ILoop * .Wídth - lHorizontalQffset .Top - ÍVerticalGffset + lTop If left + 2 * .Width > fimDispkyScaleWidth Ihen lVerticalOffset =* IVerticalOffset + Height +150 lHorizontalQffset«ILoop * .Width + ."Width Endlf sAminoChain - sAminoChain + aaShoitcut +Y .Visible - True 40
EndWíth
Else mastrAminoAcids(lLoop) = Translation(asTripletts (lLoop)) ' sTest - sTest + mastxAminoAcids (ÍLoop) .sName +
Endlf
Next
If bGraphical = True Tben fmíDispky.Show Else
Call frmOutPuLShow Endlf
DebugPrint sAminoChain EndSub
Private Function Translation(ByYal sTriplett As String) As udtAminoAcid
Dim stiTemp As udtAminoAcid
If mdiMain.optKindQf(^timÍ2e(0) =* True Then 'Optimization for Most GC Sefect Case sTriplett Case "GGU", "GGC, "GGA", "GGG" stiTemp.sShoitcut = "GLY" stiTemp.sName = "Glycin" stiTemp.sBestTriplett - "GGC" stiTemp.sSecondBest =* "GGG"
Case "GCU", "GCC, "GCA", "GGG" stiTemp.sShortcut«"ALA" stiTemp.sName »"Alanin" stiTemp^BestTriplett«"GOG" stiTemp.sSecondBest = "GOC Case "GUU", "GUC, "GUA", "GUG" stiTemp.sShortcut ** "VAL" stiTemp.sName - "Valin" stiTemp.sBestTriplett * "GUC" stiTemp.sSecondBest - "GUG"
Case "UUA", "UUG", "CUU", "CUA", "CUG", "CUC stiTemp.sShortcut = "LEU" stiTemp.sName »"Leucin" stiTemp.sBestTriplett =* "CUG" stiTemp.sSecondBest = "CUC"
Case "AUA", "AUU", "AUC sriTemp.sShottcut = "ILE" stiTemp.sName = "Isoleucin" stiTemp.sBestTriplett = "AUC Case "UUU", "UUC' stiTemp.sShoitcut**"PHE" stiTemp.sName »"Phenyklanin" 41 stiTemp.sBestTriplett =« "UUC Case "UAU", "UAC" stiTemp.sShortcut = "TYR" stiTemp.sName =* "Tyrosin" stiTemp.sBestTriplett = "UAC Case "UGG" stíTemp.sShortcut = "TRP" stiTemp.sName = "Tryptophan" stiTemp.sBestTriplett = "UGG"
Case "GAU", "GAC" stiTemp.sShorteut = "ASP" stiTemp.sName = "Asparaginsãure" stiTemp.sBestTriplett«"GAC Case "AAU", "AAC" stiTemp.sShortcut = "ASN" stiTemp.sName = "Asparagin" stiTemp.sBestTriplett = "AAC Case "GAA", "GAG" stiTemp.sShortcut =* "GLU" stiTemp.sName =* "Glutaminsãure" stiTemp.sBestTriplett = "GAG"
Case "CAA", "CAG" stiTemp.sShortcut - "GLN" stiTemp.sName - "Glutamin" stiTemp.sBestTripIett»"CAG"
Case "AGU', "AGC", "UCA", "UCU', "UGG", "UGC stiTemp.sShortcut»"SER" stfTemp.sName = "Serin" stiTemp.sBestTriplett = "AGC" stiTemp.sSecondBest = "UGG" stiTemp.sThiiriBest = "UGC Case "ACA", "ACU', "AGG", "ACC sriTemp.sShortcut = "THR" stiTemp.sName =* "Ilireonin" stiTemp.sBestTriplett = "AGG"
Case "UGU\ "UGC stiTemp.sShoitcut =» "CYS" stiTemp.sName = "Cysteín" stiTemp.sBestTriplett = "UGC Case "AUG" stiTemp.sShortcut = "ΜΕΤ' stiTemp.sName = "Methionin" stiTemp.sBestTriplett = "AUG"
Case "OCA", "OCU", "OOG", "OOC stiTemp.sShortcut = "PRO" stiTemp.sName = "Prolin" stiTemp.sBestTriplett = "CGG" stiTemp.sSecondBest = "CGC" 42
Case "CAU", "CAC stiTemp.sShortcut =* "HIS" stiTemp.sName = "Hstídin" stiTemp.sBestTriplett - "CAC Case "AGA", "AGG", "CGA", "OGU", "GGG", "OGC stiTemp.sShortcut =* "ARG" stiTemp.sName =» "Aiginin" stiTemp.sBestTriplett = "GGC' stiTemp.sSecondBest = "CGG"
Case "AAA", "AAG" stiTemp.sShoitcut = "LYS" stiTemp.sName =» "Lysin" stiTemp.sBestTriplett =« "AAG"
Case "UAA", "UAG", "UGA" stiTemp.sShortcut = "STP" stiTemp.sName => "Stop" stiTemp.sBestTriplett - "UGA" stiTemp.sSecondBest - "UAG"
End Select
Translation =* stiTemp Else Optimization for best frequency Select Case sTriplett Case "GGU", "GGC, "GGA", "GGG" stiTeinp.sShorteut - "GLY" stiTemp.sName = "Glycin" stiTemp.sBestTriplett = "GGC stiTemp.sSecondBest =» "GGU"
Case "GCU', "GGC, *GCA", "GCG" stiTemp.sShorteut = "ALA” stiTemp.sName - "Alanin" stiTemp.sBestTriplett»"GOC stiTeiijp.sSecondBest - "GCU'
Case "GUU", "GUC, "GUA", "GUG" stiTemp.sShortcut = "VAL" stiTei»p.sNaine = "Valin" stiTemp.sBestTriplett»"GUG" stiTemp.sSecondBest - "GUC"
Case "UUA", "UUG", "CUU", "CUA", "CUG", "CUC stiTemp.sShortcut - "LEU' stiTemp.sName = "Leucin" stiTeiup.sBestTriplett = "CUG" stiTemp.sSecondBest = "CUC Case "AUA", "AUU', "AUC stiTemp.sShoitcut = "ELE" stiTemp.sName - "Isoleucin" stiTemp.sBestTriplett = "AUC Case "UUU", "UUC stiTemp.sShorteut = "PHE" 43 stiTemp.sName = "PhenylalaniiT stiTemp.sBestTriplett = "UUC Case "UAU", "UAC" stiTemp.sSlioitcut = "TYR" stiTemp.sName = "Tyrosin" stiTemp.sBestTriplett = "UAC Case "UGG" stiTemp.sShortcut = "TRP" stÍTemp.sName = "Tiyptophan" stiTemp.sBestTriplett = "UGG"
Case "GAU", "GAC stiTemp.sShortcut - "ASP" stiTemp.sName - "Asparaginsãure" stiTemp.sBestTriplett = "GAC"
Case "AAU", "AAC stTTemp.sShorteut = "ASN' stiTemp.sName = "Asparagin" stiTemp.sBestTriplett = "AAC Case "GAA", "GAG" stiTemp.sShortcut = "GLU" stiTemp.sName = "Glutaminsáure" stiTemp.sBestTriplett = "GAG"
Case "CAA", "CAG" stiTemp.sShortcut = "GLN' stiTemp.sName *» "Glutamin" stiTemp.sBestTriplett = "CAG"
Case "AGU", "AGC, "UCA", "UCU", "UOG", "UCC" stiTemp.sShortcut = "SER" stiTemp.sName = "Serin" stiTemp.sBestTriplett = "AGC stiTemp.sSecondBest = "UOC stiTemp.sThirdBest = "UCU"
Case "ACA", "ACU", "ACG", "ACC stiTemp.sShortcut»"THR" stiTemp.sName * "Tlireonm" stiTemp.sBestTriplett - "ACC Case "UGU", "UGC stiTemp^Shoitcut = "CYS" stiTemp.sName - "Cystein" stiTemp.sBestTriplett = "UGC Case "AUG" stiTemp.sShorteiit = "ΜΕΤ' stiTemp.sName = "Methionm" stiTemp.sBestTriplett =* "AUG"
Case "CCA", "CCU", "COG", "CCC stiTemp.sShoitcut => "PRO" stiTemp.sName = "Prolin" stiTemp.sBestTriplett = "CCC 44 stiTemp.sSecondBest»"CCU"
Case "CAU”, "CAC stiTemp^Shoitcut = "HIS" stiTemp.sName - "Histidin" stiTemp^BestTriplett = "CAC"
Case "AGA", "AGG", "CGA", "CGU", "CGG\ "CGC stiTemp.sShortcut => "ARG" stiTempiNanie = "Arginin" stiTemp.sBestTriplett = "CGC stiTemp.sSecondBest = "AGG"
Case "AAA", "AAG" stiTemp^Shoitcut = "LYS" stiTemp^Name =* "Lysin" stiTemp.sBestTriplett = "AAG"
Case "UAA", "UAG", "UGA" stiTemp^Shortcut = "STP" stiTemp^Naine =* "Stop" stiTemp.sBestTriplett => "UGA" stiTemp^SecondBest = "UAG"
End Select
Translation » stiTemp Endlf
End Function
Public Function ReverseTranscriptíonO As String Dim sTempCode As String Dim iLoop As Integer For iLoop = 0 To glAminoCounter -1 sTempCode = sTempCode + mastrAminoAcids(iLoop)^BestTriplett Next
RevetseTranscription = sTempCode End Function
Public Sub CountBases(ByVal sTempCode As String)
Dim ILoop As Long Dim sFoimattedGode As String Dim sActualBase As String Dim lGodeLength As Long lGodeLength = Len(sTempCode)
For ILoop = 1 To CLng(lCodeLength) sActualBase = Mid(sTempCode, ILoop, 1)
Select Case sActualBase Case "A", "a" glOptAdenin = glOptAdenin +1 Case "U",V,"T,"t" 45 glOptThymin = glOptThymin +1 Case "G", "g"
glOptGuanin = glOptGuanin +1 Case "C, V glOptCytosin = glOptCytosin +1 EndSelect NextlLoop EndSub
Name: basPublics.bas Code:
Attribute VB_Name = "basPublics" Option Explicit
Public gsQriginalGode As String Public gsFonmttedCode As String Public glCodeLength As Long
Public glAminoCounter As Long Public glAdenin As Long Public gTthymin As Long Public glGuanin As Long Public glCytosin As Long Public glOptAdenin As Long Public glOptThymin As Long Public glOptGuanin As Long Public glOptCytosin As Long
Public gbSequenceChanged As Boolean
Name: mdiMaininn Code: VERSION 5.00
Object - "{38911DA0-E448-11D0-84A3-00DD01104159}# 1.1# 0"; "COMCD32.0CX" Begin VBMDIForm mdiMain
BackColor Caption = "Curevac RNA Analyzer" ClientHeight - 8745 QientLeft - 165 QientTop - 735 ChentWídth = 12255 Icon = "mdiMainiix":0000 LinkTopic - "MDlForml" Picture - "mdiMainirx":058A
StartUpPosiuon =* 3 'Windows Default WíndowState - 2 'Maximized Begin GomCtl3.CoolBar cbarMain Align = 1 'Align Top
Height = 885
Left = 0 Tablndex = 0
Top “ 0
Width - 12255 JExtentX = 21616 _ExtentY =* 1561
BandCount - 1
BandBotders - 0 False CBWidth - 12255 CBHeight - 885 “Veision - "6.7.8988" MínHeightl = 825 Wídthl = 4995
FixedBackgroundl» 0 False NewRowl “ 0 'False
Begin VB.OptíonButton optKindOfOptimize Gaption = "BestFrequency"
Height => 255
Index = 1
Left = 4920
Tablndex = 7
Top = 480
Vatue = -1 True
Width - 1575 End
Begin VB.OptíonButton opfKindQfOptímize Gaption - "Best GC Height » 255 Index = 0
Left => 4920
Tablndex *» 6
Top - 120
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End
Begin VB.CbmmandButton cmdShowInput Gaption = "Input"
Height - 765
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Pictuie = "mdiMainiix":0C2A
Style = 1 'Graphical Tablndex = 5
Top - 0 Width =. 840 47
End
Begin VB.CommandButton cmdShowOptions
Qption » "Options" Enabled =· 0 Talse Height =* 760 Left = 3480 Pictuie - "mdjMain.fix" :0F34 Style = 1 'Giaphical Tablndex - 4 Top - 0 Width => 735 End Begín VB.CommandButton cmdShowStatistics Qption = "Statistics" Enabled *» 0 Talse Height = 760 Left - 2640 Pictuie BmdiMaín.fnf"i13tP. Styie = 1 'Giaphical Tablndex - 3 Top - 0 Width =. 735 End Begin VB.CommandButton cmdShowDisplay Caption - "Display" Enabled = 0 Talse Height - 760 Left - 1800 Pictuie =» nmdiMainiix,,:1628 Style =* 1 'Giaphical Tablndex *=* 2 Top - o Wídth - 735 End Begin VB.CommandButton cmdShowOutput Qption = "Output" Enabled » 0 Talse Height - 760 Left = 960 Pictuie *» " mdiMainiix" -20E2 Style = 1 'Graphical Tablndex = 1 Top = 0 Wídth - 735 End End Begin VB Menu mnuMain Qption - "SdnpuL.." 48
Index = Ο
End
Begin VBMenu mnuMain Caption = "&Results" índex = 1
Begin VB.Menu mnuResults Caption = "&Output..."
Enabled = 0 False
Index = 0 End
Begin VBMenu mnuResults Caption = n&Display...n
Enabled » 0 False
Index = 1
End
Begin VBMenu mnuResults Caption = n&Statistics..."
Enabled = 0 False
Index = 2
End End
Begin VBMenu mnuMain Caption = "E&xtrasM Index « 4 Begin VB Menu mnuExtras Caption = "&Language"
Index = 0
Begin VB Menu mnuLanguage Caption = "English"
Checked = -1 True
Index = 0
End
Begin VBMienu mnuLanguage Caption » "ôcGerman"
Enabled = 0 False
Index => 1
End
Begin VBMienu mnuLanguage Caption = "&French"
Enabled = 0 False
Index = 2
End End
Begin VBMenu mnuExtras Caption = "&Options..."
Enabled = 0 False
Index = 1 End 49
Begin VBJvfenu mnuExtras Qption
Index = 2
End
Begin VBJvfenu mnuExtras Qption =* "&About"
Index = 3
End End
Begin VB Menu mnuMain Qptfon « "&'Wíndo'ws"
Index » 5 WíndowList = -1 True
Begin VB.Menu mnuWindows Caption = "Tile 8dHforizontall/
Index =* 0
End
Begin VBMenu mnuWindows Qption = "Tile &Vertically"
Index « 1
End
Begin VBMenu mnuWindows Qption “ "&Qscade"
Index = 2
End End
Begin VBMenu mnuMain Qption - "&Exit"
Index =* 6 End End
Attribute VB_Name = "mdiMain"
Attribute VBGlobalNameSpace = False Attribute VB_Creatable False Attribute VB_PredeclaredId - True Attribute VBExposed = False OptbnExplicit
Private Sub cmdShowDisplay_Qick()
Qll frmDisplay.Show End Sub
Private Sub cmdShowInput_Click()
Gall frmlnputShow EndSub
Private Sub cmdShowOptions_ClickO Qll fnnOptions.Show 50
EndSub
Private Sub cxndShowOutput_Oick0 Gall frniOutPutShow End Sub
Private Sub cmdShowStatistics_QickO Call fnuStatistics.Show EndSub
Private Sub MDIFomiJLoadQ Call InitControls Call frmInput.Show EndSub
Private Sub InitControlsO
Dim INextLeft As Long Const ISpace As Long =· 60 Const iButtonWidth As Long = 850 Const lButtonHeight As Long = 770 INextLeft = ISpace + lButtonWídth
With cmdShowInput .Top = ISpace Xeft = Bpace .'Wldth - iButtonWídth .Height = lButtonHeight EndWíth 'With cmdShowOutput .Top = ISpace Xeft - INextLeft + ISpace .Width “ IBtrttonWídth. .Height = lButtonHeight EndWith
With cmdShowDisplay .Top = ISpace
Xeft«INextLeft * 2 + Bpace .Width = IButtonWidth .Height = lButtonHeight End Wíth
With cmdShowStatistics .Top = Bpace
Xeft - INextLeft * 3 + Bpace 51
Width = lButtoriWídth .Height = lButtonHeight EndWíth Wíth cmdShowOptions .Top = ISpace
Xeft = JNextLeft * 4 + ISpace .Width = IButtonWidth .Height = lButtonHeight End Wíth cbarMain.Height = lButtonHeight + 2 * ISpace
EndSub
Private Sub nmuMain_Qick(Index As Integei)
Select Case Index GaseO
Call frmInput.Show Case 6 Unload Me End Select
End Sub
Private Sub mnuResults_Qick(Index As Integer)
Select Case Index Case 0 Output Call fnnOutPutShow Case 1
Call fmaDisplay.Show Case 2 ’Statistische Auswemmg ' Call frmStatistics.Show End Select
EndSub
Private Sub rrmuExtras_Qick(Index As Integer)
Select Case Index Case 0 Output
I
Case 1
Call frmDisplay.Show Case 3 52
Oall frmAbout.Show(vbModa]) EndSelect
EndSub
Private Sub mnuWíndo^CEckÇndex As Integer)
Select Case índex Case 0 Horizontal MeArrange (vblileHorizontal)
Case 1 Vertikal Me-Arrange (vbTileVemcaj)
Case 2 *Kaskadieren MeAnange (vbCascade)
EndSelect
EndSub
Name: fnnlnputfrm Code: VERSION 5.00
Caption = "Input" ClientHeight - 5730 ClientLeft = 60 CKentTop - 345 QientWidth = 13200 Icon = "fimlnputiix" :0000 LinkTopic = "Forml" MDIGiild = -1 True ScaleHeight = 5730 ScaleWidth - 13200 WíndowState = 2 Maximized Begin RichTextLibJlichTextBox txtFonmtted Height - 1815 Leít - 120 Tablndex = 3 Top » 360 Width = 12735 _ExtentX = 22463 _ExtentY = 3201 _Version - 393217 BorderStyle - 0 Enabled = -1 True
Object - "{F9Q43C88-F6F2-101A-A3C9-Q8Q02B2F49FB}# 12# 0"; "C0MDLG32.0CXn Objett - "{3B7C8863-D78F-101B-B9B5-04021CD09402}# U#0"; MRiaíTX32.0CX" Begin VB Jorna frmlnput 53
ScrollBais « 2 DisableNoScroll =* -1 True TextRTF = $"fnnInpiitiix,,:030A
BeginProperty Font {0BE35203-8F91- 11CE-9DE3-00AA0O4BB851} Name = "Fixedsys"
Size = 9
Charset = 0
Weight => 400
Underline = 0 Talse Italic =» 0 Talse
Strikethrough = 0 Talse EndProperty End
Begin VB.OptíonButton optSequence Gaptíon => "Formatted"
Height » 255
Index = 1
Left - 2760
Style - 1 'Graphical
Tablndex = 2
Top = 0
Value = -1 True Wídth =» 855
End
Begin VB.OptíonButton optSequence Gaptíon » "Original"
Height «* 255
Index = 0
Left - 1920
Style = 1 'Graphical
Tablndex « 1
Top - 0
Width - 855
End
Begin VB.CommandButton cmdLoad Gaptíon » "LoadSequence"
Height = 285
Leít = 0
Tablndex - 0
Top =* 0
Width - 1695
End
Begin MSGomDlg.CommonDialog CommonDialogl Left - 3840
Top - -120 _ExtentX = 847 _ExtentY = 847
Version = 393216 54
End
End
Attribute VB_Name - "fradnput" Attribute VB_GlobalNameSpace = False Attribute VB_Creatable = False Attribute VB_PredeclaredId = True Attribute VB_Exposed =» False Option Explicit
Private Sub Forrn_Activate()
Me.ZOrder Call InitGontrols End Sub
Public Sub LoadSequenceQ
DimsFileAs String Dim sTempGode As String
On Error GoTo Ertothandler Wlth GormnoriDialogl EileName = App J?ath & "\SampleKNA.txtH .GancelErtor = True Gall .ShowOpen EndWith
If Len(GommonDialogl .FileName) >0 Then gbSequenceGbanged = True gsFonnattedGode =*"" gsOriginalCode ="" sFile - GommonDialoglJFileName Open sFile For Input As # 1 Input # 1, gsQriginalGode Qose # 1 GallFormatText GallFillSequence mdiMàinxmdShowDispky.Enabled = True mdÍMain.cmdShowOu^ut.Enabled = True mdiMam.cmdShowStatisticsEnabled = True Endlf
Exit Sub
Errorhandlen
Dim lAnswer As Long 55
If ErnNumber OcdlGançel Then IAnswer =* MsgBox("Datei konnte nicht geladen wenden", vbRetiyGancel, "Dateiprob-lem")
If IAnswer = vbRetiy Then Resume Endlf Endlf
EndSub
Prívate Sub FormatTextO
Dim ILoop As Integer Dim sActualBase As String glCodeLength - Len(gsQtiginalCode)
For iLoop - 0 To glCodeLength -1 sActualBase = Md(gsOrigÍnalCode, ILoop +1,1)
If iLoop Mod3 -OThen gsFormattedCode = gsFormattedCode +"" glAminoCounter = glAminoCounter +1 Endlf
Select Case sActualBase Case "A", "a" gsFormattedCode ** gsFormattedCode + "A" glAdenín *» glAdenin +1 Case "U", V, "T, "t" gsFormattedCode » gsFormattedCode + "U" gffliymin = gffliymin +1 Case "G", "g"
gsFormattedCode = gsFormattedCode + "G" glGuanin - glGuanin +1 Case "C, V gsFormattedCode = gsFormattedCode + "C glCytosin = glCytosin +1 End Select Next iLoop gsFormattedCode = Trim^sFormattedCode)
EndSub
Prívate Sub FillSequenceO If optSequence(0).Value = True Then txtFormatted/Iext = gsOriginalCode Else txtFonnattedText = gsFormattedCode Endlf 56
EndSub
Private Sub cmdShowOutput_Click0 Qll frmOutPut.Show End Sub
Private Sub cmdLoad_ClickO CallLoadSequence EndSub
Private Sub InitContiolsQ
Const ISpace As Long - 40 Const lButtonHeight As Long - 285 Wíth cmdLoad .Top = ISpace JHeight = lButtonHeight left«ISpace End Wíth Wíth optSequence(0) .Top = ISpace .Height - lButtonHeight left = cmdLoadleft + cmdLoadWídth + ISpace + 200 End Wíth Wíth optSequence(l) .Top =» ISpace JHeight = lButtonHeight left = optSequence(0).Left + optSequence(0).Width End Wíth Wíth txtFonnatted .Top = cmdLoacLHeíght + 2 * ISpace left = ISpace .Width « Me.ScaleWidth Height = Me.ScaleHeight - txtFormattecLTop End Wíth EndSub
Private Sub optSequence_Oick(Index As Integer) CaflFillSequence EndSub
Name: frinOutPutfnn 57
Code: VERSION 5.00
Object = "{3B7C8863-D78F-101B-B9B5-04021Q009402}# 12# 0"; "RICHIX32.0CXM Begin VB.Fonn frmOutPut Oaption » "OutPut"
GientHeight =* 9120 ClientLeft * 60 QientTop ·» 345 GientWidth - 10215 Icon - "frmOutPutiix" :0000 UnkTopk - "Fonnl" MDIChild - -1 True ScaleHeight = 9120 ScaleWídrh = 10215 Begin RiehTextLib.RichTextBox txtOptimízed Height « 2655 Left = 0 Táblndex = 0
Top - 480 Width - 9855 _ExtentX « 17383
ExtentY = 4683 "Version - 393217 Ênabled = -1 True ScnollBars = 2 DisableNoScroll = -1 True TextRTF - $"frmOutPut.frx":0442 BeginPiOpeityFont{0BE35203-8F91-llCE-9DE3-00AA004BB851}
Name » "Fixedsys"
Size =» 9 Charset - 0
Weight «= 400
Underline - 0 False
Italic « 0 False Strikethrough = 0 False EndProperty End End
Attribute VB_Name = "fnnOutPut"
Artribute VB_GlobalNameSpace = False Attribute VB_Creatable *» False Attribute VBJPredecIaredld =* True Attribute VBJExposed - False Option Explicit
Private Sub Fonn_Activate()
Me.ZOider 58
Oall ImtControls
If gbSequenceChanged = True Then Qll BiuldAmmoCliamfesFonmttedCbde, False) Endlf gbSequenceChanged - False txtOptimized.Text = LCase(ReverseTianscription)
End Sub
Private Sub ImtControls 0
Gonst lSpace As Long = 40 Wíth txtOptimized .Top = lSpace Xeft = lSpace .Wídth =. Me.ScaleWidth + lSpace Height = Me.ScaleHeight + lSpace End Wíth End Sub
Name: fnnDisplayirm Code: VERSION 5.00
Object -" AACurevac_Genetic_Controls.vbpM Begín VB Eorm fmiDispky Oaption - "Display"
QientHeight = 8205 GientLeft - 60
QientTop « 345 QientWidth - 8745 Icon - "frmDisplayfrx" :0000 LinkTopic - "Forml" MDIChild = -1 True ScaleHeight = 8205 ScaleWídth = 8745 ShowInTaskbar - 0 False Begín VB.OptionButton optNucleotíds Qption » "Original"
Height => 255 Index = 0 Left =* 0
Styie = 1 'Graphical
Tablndex = 1 Top - 0 59 Wídth - 855
End
Begin VB.OptionButton optNucleotids Gaption = "Optimized"
Height =· 255
Index <=» 1
Left - 840
Style = 1 'Graphical
Tablndex =· 0 Top - 0
Value =* -1 True Wídth - 855
End
Height - 495 Index - 0 Left - 240 Top - 360 Visible = 0 False Width - 735 _ExteniX - 1296 _ExtentY End - 873
Begin Gurevac_Genetic_Controls.C«revac_Aniino Giievac_Ammol
End
Attribute VB_Name »"frmDisplay"
Attribute VB_GlobalNaineSpace => False Attribute VB_Creatable = False Attribute VB_PredeclaredId » True Attribute VBJExposed = False OptionExplicit
Private Sub Fonn_Activate()
Me.ZOrder
If gbSequenceChanged *> True Then Gall BuildAnmoChainígsFormattedGode, True) Endlf gbSequenceChanged - False EndSub
Private Sub optNucleotids J^k(Index As Integer)
Dim bShowOriginal As Boolean
If Index - 0 Then Original dicked bShowOriginal = True 60
Else Optimized CJicked bShowOriginal = False Endlf
Call RebuildCliam(bShowChigmâ^ EndSub
Name: fimStatisticsinn Code: VERSION 5.00 Begin VBFonn fnnStatístics Caption =* "Statistics"
QientHeight = 6450
QientLeft = 60
GientTop = 345
ClientWidth = 8595
Icon » "frmStatisticsirx":0000 LinkTopic « "Forml" MDICMd = -1 True
ScaleHeight - 6450 ScaleWidth =* 8595
Begin VBXrame Framel Caption = "original"
Height - 2655
Left = 120
Tablndex » 9
Top - 720
Width - 2175
Begin VBXabel lblAdenin
BordeiStyle = 1 Tixed Single
Height “ 495 Left - 840
Tablndex - 17
Top - 240
Width - 1215
End
Begin VBXabel lblCytosin BordetStyle = 1 Tixed Single
Height - 495
Left = 840
Tablndex = 16
Top » 2040
Width « 1215
End
Begin VBXabel IblGuanin BordeiStyle = 1 Tixed Single 61
Height =» 495 Left *= 840 Tablndex - 15 Top = 1440
Width - 1215
End
Begin VBXabel MThymin BorderStyle = 1 Fixed Single
Height = 495
Left = 840
Tablndex = 14
Top = 840 Wídth - 1215
End
Begin VBXabel Labell4 Caption - "Cytosin"
Height = 255
Left - 120
Tablndex - 13
Top = 2160
Width = 615
End
Begin VBXabel Label2 Càption - "Thymin"
Height = 255
Left - 120
Tablndex = 12
Top = 960
Width - 615
End
Begin VBXabel Label3 Caption = "Guanin"
Height =* 255
Left - 120
Tablndex = 11
Top = 1560 Wídth = 615
End
Begin VBXabel Labell Caption = "Adenin"
Height = 255
Left - 120
Tablndex = 10
Top =» 360 Wídth = 615
End End
Begin VB.Frame Fiame2 62
Gaption =* "optimízed"
Height - 2655
Left - 2520 Tablndex *» 0
Top - 720 Width =* 2175
Begin VBXabel Label4 Gaption = "Adenin"
Height = 255
Left » 120
Tablndex = 8
Top - 360
Width = 615
End
Begin VBXabel Labelô Gaption = "Cytosin"
Height = 255
Left » 120
Tablndex = 7
Top = 2160 Wídth = 615
End
Begin VBXabel Label8 Gaption = "Guanin"
Height = 255
Left - 120
Tablndex = 6
Top - 1560
Width =* 615
End
Begin VBXabel Labell2 Gaption » "Thymin"
Height - 255
Left - 120
Tablndex =* 5
Top = 960 Wídth - 615
End
Begin VBXabel lblOptAdenin BorderStyle = 1 TFixed Single
Height = 495
Left » 840
Tablndex = 4
Top =* 240
Width = 1215
End
Begin VBXabel lblOptThymin BordeiStyle =* 1 Tixed Single 63
Height = 495 Left =» 840 Tablndex = 3 Top = 840 Width = 1215 End Begin VBXabel lblOptGuanin BorderStyle = 1 Tixed Single Height = 495 Left - 840 Tablndex - 2 Top = 1440 Width = 1215 End Begin VBXabel IblOptCytosin BorderStyle = 1 Tixed Single Height - 495 Left = 840 Tablndex =* 1 Top =* 2040 Width - 1215
End
End
Begin VBXabel lblBases BorderStyle = 1 Fixed Single
Height = 495 Left = 1320
Tablndex = 19
Top - 120
Width - 1215
End
Begin VBXabel Label5 Caption - "Sumof bases"
Height - 255
Left - 120
Tablndex - 18
Top =* 240
Width - 1095
End End
Attribute VB_Name => "fraiStatistics" Attribute VB_GlobalNameSpace = False Attribute VBCreatable = False Attribute VB_PredeclaredId = True Attribute VB_Exposed = False OptionExplick
Private Sub Foxm_ActivateO 6 4
Me.ZOrder
IblBases.Caption = CStr(glAmmoCounter * 3) lblAdemn.Caption = CStr(glAdenin) IblTlymin.Qption = CStrfelThymin) lblGuamn.Gaptíon =- CStr(glGuanm) ]blÇytosin.Qption = CStr^lCytosin)
Call CountBases (frmOutPui.mOptirni2ed.Text) lblOptAdenÍn.Caption - CStr(glOptAdenÍn) MOptl^ymiiLQption - CSt^lOptUymm) lblOptGuanm.Càption =· CStr(glOptGuamn) lblQptCytosia.Qption - CStr^lOptCytosin)
EndSub
Name: frniOptionsirm Code: VERSION 5.00 Begin VB.Form frmOptions Captíon = "Options" GientHeight - 3915 QientLeft =* 60 ClientTop = 345 ClientWidth =* 5760 Icon = "frmOptíonsiix" :0000 IinkTopic = "Forml" MDIChild = -1 True
ScaleHeight = 3915
ScaleWídth - 5760
End
Attribute YB_Name = "frmOptions" Attribute VB_GlobalNameSpace - False Attribute VB_Qeatable = False Attribute VB_PredeclaredId = True Attribute VB_Exposed - False OptionExplicit
Name: fnnAboutinn Code: VERSION 5.00 Begin VBForm frmAbout BordeiStyle => 3 Fixed Dialog 65
Caption - "About Curevac RNA-Analyze: QientHeight = 2490 CtientLeft - 2340 GientTop - 1935 QientWídth - 6195 QipGontrols ” 0 Talse UnkTopic =* "Foma2" MaxButton =» 0 Talse MínButton =- 0 Talse ScaleHeight - 1718.642 ScaleMode - 0 User ScaleWidth - 5817.425 ShowInTaskbar = 0 Talse Begin YB PictureBox piclcon AutoSize =» -1 Troe QipGontrols => 0 Talse Height - 1215 Left - 120 Picture = nfnnAboutiix":0000 ScaleHeight - 811.195 ScaleMode =» 0 User ScaleWidth - 2401.98 Tablndex - 1 Top = 120 Wídth = 3480 End Begin VB.CommandButton cmdOK Gancel » -1 Tme Caption = ΌΚ" Default => -1 True Height - 345 Left - 2520 Tablndex - 0 Top - 2040 Wídth - 1260 End Begin VBXabel IblGompany Caption - "IblGompany” Height - 255 Left - 3720 Tablndex - 5 ToP - 1200 'Wídth - 2295
End
Begin VBJLine Linel BoiderOolor = &HD0808080& BorderStyle = 6 InsideSolid Index = 1 66 XI - 112.686 X2 = 5746.996 Y1 - 1325218 Y2 - 1325218 End Begin VBXabel IblDescription Gaption » "AppDescnption" FoieGolor = &HD0000000& Height - 330 Left - 120 Tablndex - 2 Top - 1560 Width - 5925 End Begin VBXabel IblTitle Caption «· "Application lide" ForeCblor = &HQOOOOOOO& Height = 360 Left = 3720 Tablndex = 3 Top =» 240 ‘Wxdth «. 2325 End Begin VBXine Linel BorderColor = &HDOFFFFFF& BoiderWídth = 2 Index - 0 XI - 112.686 X2 - 5746.996 Y1 = 1325218 Y2 - 1325218 End Begin VBXabel MVersion Caption - "Version" Height - 225 Left - 3720 Tablndex = 4 Top = 720 Wídth - 2325
End
End
Attribute VB_Name »"frmAbout" Attribute VB_GlobalNameSpace - False Attribute VBJjreatable =» False Attribute VB_PredeclaredId True Attribute VB_Exposed = False OptionExplicit 67
Private Sub cmdOK_ClickO Unload Me End Sub
Private Sub FormLoadO Me.Caption »"About" δδΑρρ/fítle lblVersioaGaption = "Version" &App.Major && App.Minor && AppJlevisíon lblTitle.Caption - App.Title lblDescriptioaCaption = AppJPileDescription lblCompany.Caption = App.CompanyName End Sub 68
Listagem de sequências
<110> CureVac GmbH <120> Composição farmacêutica contendo um ARNm estabilizado e optimizado para a tradução nas suas regiões codificantes <130> CU01P003WOEPT4 <150> PCT/EP02/06180 <151> 2002-06-05 <16 0> 13 <170> Patentln Ver. 2.1 <210> 1 <211> 774
<212> ADN <213> Vírus Influenza <220> <223> Matriz Influenza: gene do tipo selvagem (para comparação) <220> <223> Codão de iniciação: atg (nucleótidos 11 até 13), codão de terminação: tga (nucleótidos 767 até 769) 69 < 4 Ο Ο > 1 agatctaaag atgagtcttc taaccgaggt cgaaacgtac gttctctcta tcatcccgtc 60 aggccccctc aaagccgaga tcgcacagag acttgaagat gtctttgcag ggaagaacac 120 cgatcttgag gttctcatgg aatggctaaa gacaagacca atcctgtcac ctctgactaa 180 ggggatttta ggatttgtgt tcacgctcac cgtgcccagt gagcgaggac tgcagcgtag 240 acgctttgtc caaaatgccc ttaatgggaa cggggatcca aataacatgg acaaagcagt 300 taaactgtat aggaagctca agagggagat aacattccat ggggccaaag aaatctcact 360 cagttattct gctggtgcac ttgccagttg tatgggcctc atatacaaca ggatgggggc 420 tgtgaccact gaagtggcat ttggcctggt atgtgcaacc tgtgaacaga ttgctgactc 480 ccagcatcgg tctcataggc aaatggtgac aacaaccaac ccactaatca gacatgagaa 540 cagaatggtt ttagccagca ctacagctaa ggctatggag caaatggctg gatcgagtga 600 gcaagcagca gaggccatgg aggttgctag tcaggctagg caaatggtgc aagcgatgag 660 aaccattggg actcatccta gctccagtgc tggtctgaaa aatgatcttc ttgaaaattt 720 gcaggcctat cagaaacgaa tgggggtgca gatgcaacgg ttcaagtgaa ctag 774
< 210 > 2 <211> 252 < 212 > PRT <213> Vírus Influenza < 4 0 0 > 2 Met Ser Leu Leu Thr Glu Vai Glu Thr Tyr Vai Leu Ser Ile Ile Pro 1 5 10 15 Ser Gly Pro Leu Lys Ala Glu Ile Ala Gin Arg Leu Glu Asp Vai Phe 20 25 30 Ala Gly Lys Asn Thr Asp Leu Glu Vai Leu Met Glu Trp Leu Lys Thr 35 40 45 Arg Pro Ile Leu Ser Pro Leu Thr Lys Gly Ile Leu Gly Phe Vai Phe 50 55 60 Thr Leu Thr Vai Pro Ser Glu Arg Gly Leu Gin Arg Arg Arg Phe Vai 65 70 75 80 Gin Asn Ala Leu Asn Gly Asn Gly Asp Pro Asn Asn Met Asp Lys Ala 85 90 95 Vai Lys Leu Tyr Arg Lys Leu Lys Arg Glu Ile Thr Phe His Gly Ala 100 105 lio 70
Lys Glu Ile Ser Leu Ser Tyr Ser Ala Gly Ala Leu Ala Ser Cys Met 115 120 125 Gly Leu Ile Tyr Asn Arg Met Gly Ala Vai Thr Thr Glu Vai Ala Phe 130 135 140 Gly Leu Vai Cys Ala Thr Cys Glu Gin Ile Ala Asp Ser Gin His Arg 145 150 155 160 Ser His Arg Gin Met Vai Thr Thr Thr Asn Pro Leu Ile Arg His Glu 165 170 175 Asn Arg Met Vai Leu Ala Ser Thr Thr Ala Lys Ala Met Glu Gin Met 180 185 190 Ala Gly Ser Ser Glu Gin Ala Ala Glu Ala Met Glu Vai Ala Ser Gin 195 200 205 Ala Arg Gin Met Vai Gin Ala Met Arg Thr Ile Gly Thr His Pro Ser 210 215 220 Ser Ser Ala Gly Leu Lys Asn Asp Leu Leu Glu Asn Leu Gin Ala Tyr 225 230 235 240 Gin Lys Arg Met Gly Vai Gin Met Gin Arg Phe Lys 245 250 < 210 > 3 <211> 775
< 212 > ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial:
Matriz Influenza: gene com teor de G/C aumentado <220> <223> Codão de iniciação: atg (nucleótidos 11 até 13), codão de terminação: tga (nucleótidos 767 até 769) <400> 3 71 agatctaaag atgagcctgc tgaccgaggt ggagacctac gtgctgagca tcatccccag 60 cggccccctg aaggccgaga tcgcccagag gctggaggac gtgttcgccg gcaagaacac 120 cgacctggag gtgctgatgg agtggctgaa gaccaggccc atcctgagcc ccctgaccaa 180 gggcatcctg ggcttcgtgt tcaccctgac cgtgcccagc gagcgcggcc tgcagcgccg 240 ccgcttcgtg cagaacgccc tgaacggcaa cggcgacccc aacaacatgg acaaggccgt 300 gaagctgtac aggaagctga agagggagat caccttccac ggcgccaagg agatcagcct 360 gagctacagc gccggcgccc tggccagctg catgggcctg atctacaaca ggatgggcgc 420 cgtgaccacc gaggtggcct tcggcctggt gtgcgccacc tgcgagcaga tcgccgacag 480 ccagcaccgc agccacaggc agatggtgac caccaccaac cccctgatca ggcacgagaa 540 caggatggtg ctggccagca ccaccgccaa ggccatggag cagatggccg gcagcagcga 600 gcaggccgcc gaggccatgg aggtggccag ccaggccagg cagatggtgc aggccatgag 660 gaccatcggc acccacccca gcagcagcgc cggcctgaag aacgacctgc tggagaacct 720 gcaggcctac cagaagcgca tgggcgtgca gatgcagcgc ttcaagtgaa ctagt 775 <210> 4 <211> 844
<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial:
Matriz Influenza: gene para a forma segregada (com sequência de sinal N terminal) com teor de G/C aumentado <220> <223> Codão de iniciação: atg (nucleótidos 11 até 13), codão de terminação: tga (nucleótidos 836 até 838) <400> 4 72 agatotaaag atggccgtca tggccccccg caccctggtg ctgctgctga gcggcgccct 60 ggccctgacc cagacctggg ctagcctgct gaccgaggtg gagacctacg tgctgagcat 120 catccccagc ggccccctga aggccgagat cgcccagagg ctggaggacg tgttcgccgg 180 caagaacacc gacctggagg tgctgatgga gtggctgaag accaggccca tcctgagccc 240 cctgaccaag ggcatcctgg gcttcgtgtt caccctgacc gtgcccagcg agcgcggcct 300 gcagcgccgc cgcttcgtgc agaacgccct gaacggcaac ggcgacccca acaacatgga 360 caaggccgtg aagctgtaca ggaagctgaa gagggagatc accttccacg gcgccaagga 420 gatcagcctg agctacagcg ccggcgccct ggccagctgc atgggectga tctaaaacag 480 gatgggcgcc gtgaccaccg aggtggcctt cggcctggtg tgcgccacct gcgagcagat 540 cgccgacagc cagcaccgca gccacaggca gatggtgacc accaccaacc ccctgatcag 600 gcacgagaac aggatggtgc tggccagcac caccgccaag gccatggagc agatggccgg 660 cagcagcgag caggccgccg aggccatgga ggtggccagc caggccaggc agatggtgca 720 ggccatgagg accatcggca cccaccccag cagcagcgcc ggcctgaaga acgacctgct 780 ggagaacctg caggcctacc agaagcgcat gggcgcgcag atgcagcgct tcaagtgaac 840 tagt 844
<210> 5 <211> 942 <212> ARN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial:
Matriz Influenza: ARNm com sequências estabilizadoras <220> <223> As sequências estabilizadoras derivam dos UTRs em 5' ou 3' do ARNm de β-globina de Xenopus laevis 73 <220> <223> Codão de iniciação: aug (nucleótidos 56 até 58), codão de terminação: uga (nucleótidos 812 até 814) <400> 5 gcuuguucuu uuugcagaag cucagaauaa acgcucaacu uuggcagauc uaaagaugag 60 ucuucuaacc gaggucgaaa cguacguucu cucuaucauc ccgucaggcc cccucaaagc 120 cgagaucgca cagagacuug aagaugucuu ugcagggaag aacaccgauc uugagguucu 180 cauggaaugg cuaaagacaa gaccaauccu gucaccucug acuaagggga uuuuaggauu 240 uguguucacg cucaccgugc ccagugagcg aggacugcag cguagacgcu uuguccaaaa 300 ugcccuuaau gggaacgggg auccaaauaa cauggacaaa gcaguuaaac uguauaggaa 360 gcucaagagg gagauaacau uccauggggc caaagaaauc ucacucaguu auucugcugg 420 ugcacuugcc aguuguaugg gccucauaua caacaggaug ggggcuguga ccacugaagu 480 ggcauuuggc cugguaugug caaccuguga acagauugcu gacucccagc aucggucuca 540 uaggcaaaug gugacaacaa ccaacccacu aaucagacau gagaacagaa ugguuuuagc 6 00 cagcacuaca gcuaaggcua uggagcaaau ggcuggaucg agugagcaag cagcagaggc 660 cauggagguu gcuagucagg cuaggcaaau ggugcaagcg augagaacca uugggacuca 72 0 uccuagcucc agugcugguc ugaaaaauga ucuucuugaa aauuugcagg ccuaucagaa 780 acgaaugggg gugcagaugc aacgguucaa gugaacuagu gacugacuag cccgcugggc 840 cucccaacgg gcccuccucc ccuccuugca ccaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aa 942
<210> 6 <211> 942 <212> ARN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial:
Matriz Influenza: ARNm com teor de G/C aumentado e sequências estabilizadoras 74 <220> <223> As sequências estabilizadoras derivam dos UTRs em 5' ou 3' do ARNm de β-globina de Xenopus laevis <220> <223> Codão de iniciação: aug (nucleótidos 56 até 58), codão de terminação: uga (nucleótidos 812 até 814) <400> 6 gcuuguucuu uuugcagaag cucagaauaa acgcucaacu uuggcagauc uaaagaugag 60 ccugcugacc gagguggaga ccuacgugcu gagcaucauc cccagcggcc cccugaaggc 120 cgagaucgcc cagaggcugg aggacguguu cgccggcaag aacaccgacc u99a99u9cu 180 gauggagugg cugaagacca ggcccauccu gagcccccug accaagggca uccugggcuu 240 cguguucacc cugaccgugc ccagcgagcg cggccugcag cgccgccgcu ucgugcagaa 300 cgcccugaac ggcaacggcg accccaacaa cauggacaag gccgugaagc uguacaggaa 360 gcugaagagg gagaucaccu uccacggcgc caaggagauc agccugagcu acagcgccgg 420 cgcccuggcc agcugcaugg gccugaucua caacaggaug ggcgccguga ccaccgaggu 480 ggccuucggc cuggugugcg ccaccugcga gcagaucgcc gacagccagc accgcagcca 540 caggcagaug gugaccacca ccaacccccu gaucaggcac gagaacagga uggugcuggc 600 cagcaccacc gccaaggcca uggagcagau ggccggcagc agcgagcagg ccgccgaggc 660 cauggaggug gccagccagg ccaggcagau ggugcaggcc augaggacca ucggcaccca 720 ccccagcagc agcgccggcc ugaagaacga ccugcuggag aaccugcagg ccuaccagaa 780 gcgcaugggc gugcagaugc agcgcuucaa gugaacuagu gacugacuag cccgcugggc 840 cucccaacgg gcccuccucc ccuccuugca ccaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aa 942
<210> 7 <211> 1011 <212> ARN 75 <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial:
Matriz Influenza: ARNm codificante para a forma segregada, com teor de G/C aumentado e sequências estabilizadoras <220> <223> Codão de iniciação: aug (nucleótidos 56 até 58), codão de terminação: uga (nucleótidos 881 até 883) <400> 7 gcuuguucuu uuugcagaag cucagaauaa acgcucaacu uuggcagauc uaaagauggc 60 cgucauggcc ccccgcaccc U99U9CU9CU gcugagcggc gcccuggccc ugacccagac 120 cugggccagc cugcugaccg a99u99a9ac cuacgugcug agcaucaucc ccagcggccc 180 ccugaaggcc gagaucgccc âgaggcugga ggacguguuc gccggcaaga acaccgaccu 240 99a99u9cu9 auggaguggc ugaagaccag gcccauccug agcccccuga ccaagggcau 300 ccugggcuuc guguucaccc ugaccgugcc cagcgagcgc ggccugcagc gccgccgcuu 360 cgugcagaac gcccugaacg gcaacggcga ccccaacaac auggacaagg ccgugaagcu 420 guacaggaag cugaagaggg agaucaccuu ccacggcgcc aaggagauca gccugagcua 480 cagcgccggc gcccuggcca gcugcauggg ccugaucuac aacaggaugg gcgccgugac 540 caccgaggug gccuucggcc uggugugcgc caccugcgag cagaucgccg acagccagca 600 ccgcagccac aggcagaugg ugaccaccac caacccccug aucaggcacg agaacaggau 660 ggugcuggcc agcaccaccg ccaaggccau ggagcagaug gccggcagca gcgagcaggc 720 cgccgaggcc auggaggugg ccagccaggc caggcagaug gugcaggcca ugaggacGau 780 cggcacccac cccagcagca gcgccggccu gaagaacgac cugcuggaga accugcaggc 840 cuaccagaag cgcaugggcg ugcagaugca gcgcuucaag ugaacuagug acugacuagc 900 ccgcugggcc ucccaacggg cccuccuccc cuccuugcac caaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa a 1011 76 < 210 >
<211> 940 < 212 > ADN <213> Homo sapiens <220> <223> MAGEl: gene do tipo selvagem (para comparação) <220> <223> Codão de iniciação: atg (nucleótidos 5 até 7), codão de terminação: tga (nucleótidos 932 até 934) < 4 0 0 > 8 catcatgtct cttgagcaga ggagtctgca ctgcaagcct gaggaagccc ttgaggccca 60 acaagaggcc ctgggcctgg tgtgtgtgca ggctgccacc tcctcctcct ctcctctggt 120 cctgggcacc ctggaggagg tgcccactgc tgggtcaaca gatcctcccc agagtcctca 180 gggagcctcc gcctttccca ctaccatcaa cttcactcga cagaggcaac ccagtgaggg 240 ttccagcagc cgtgaagagg aggggccaag cacctcttgt atcctggagt ccttgttccg 300 agcagtaatc actaagaagg tggctgattt ggttggtttt ctgctcctca aatatcgagc 360 eagggagcea gtcacaaagg cagaaatgct ggagagtgtc atcaaaaatt acaagcactg 420 ttttcctgag atcttcggca aagcctctga gtccttgcag ctggtctttg gcattgacgt 480 gaaggaagca gaccccaccg gccactccta tgtccttgtc acctgcctag gtctctccta 540 tgatggcctg ctgggtgata atcagatcat gcccaagaca ggcttcctga taattgtcct 600 ggtcatgatt gcaatggagg gcggccatgc tcctgaggag gaaatctggg aggagctgag 660 tgtgatggag gtgtatgatg ggagggagca cagtgcctat ggggagccca ggaagctgct 720 cacccaagat ttggtgcagg aaaagtacct ggagtaccgg caggtgccgg acagtgatcc 780 cgcacgctat gagttcctgt ggggtccaag ggccctcgct gaaaccagct atgtgaaagt 840 ccttgagtat gtgatcaagg tcagtgcaag agttcgcttt ttcttcccat ccctgcgtga 900 agcagctttg agagaggagg aagagggagt ctgagcatga 940 77
< 210 > 9 <211> 308 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> : sequência da proteína <223> Antigénio tumoral < 4 0 0 > 9
Ser Leu Glu Gin Arg Ser Leu His 1 5 Ala Gin Gin Glu Ala Leu Gly Leu 20 Ser Ser Ser Pro Leu Vai Leu Gly 35 40 Gly Ser Thr Asp Pro Pro Gin Ser 50 55 Thr Thr Ile Asn Phe Thr Arg Gin 65 70 Ser Arg Glu Glu Glu Gly Pro Ser 85 Phe Arg Ala Vai Ile Thr Lys Lys 100 Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu 115 12 0 Glu Ser Vai Ile Lys Asn Tyr Lys 130 135 Lys Ala Ser Glu Ser Leu Gin Leu 145 150 Ala Asp Pro Thr Gly His Ser Tyr 165 Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp 180 Phe Leu Ile Ile Vai Leu Val Met 195 200 Pro Glu Glu Glu Ile Trp Glu Glu 210 215
Pro Glu Glu Ala Leu Glu 15
Vai Gin Ala Ala Thr Ser 30
Glu Glu Vai Pro Thr Ala 45
Gly Ala Ser Ala Phe Pro 60
Pro Ser Glu Gly Ser Ser 75 80
Cys Ile Leu Glu Ser Leu 95
Asp Leu Vai Gly Phe Leu 110
Thr Lys Ala Glu Met Leu 125
Phe Pro Glu Ile Phe Gly 140
Gly Ile Asp Vai Lys Glu 155 160
Vai Thr Cys Leu Gly Leu 175
Ile Met Pro Lys Thr Gly 190
Met Glu Gly Gly His Ala 205
Vai Met Glu Vai Tyr Asp 220 78
Gly Arg Glu His Ser Ala Tyr Gly Glu Pro Arg Lys Leu Leu Thr Gin 225 230 235 240 Asp Leu Vai Gin Glu Lys Tyr Leu Glu Tyr Arg Gin Vai Pro Asp Ser 245 250 255 Asp Pro Ala Arg Tyr Glu Phe Leu Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ala Glu 260 265 270 Thr Ser Tyr Vai Lys Vai Leu Glu Tyr Vai Ile Lys Vai Ser Ala Arg 275 280 285 Vai Arg Phe Phe Phe Pro Ser Leu Arg Glu Ala Ala Leu Arg Glu Glu 290 295 300
Glu Glu Gly Vai 305
<210> 10 <211> 939 <212> ARN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: MAGE1: ARNm com teor de G/C aumentado <220> <223> Codão de iniciação: aug (nucleótidos 1 até 3), codão de terminação: uga (nucleótidos 937 até 939) <400> 10 augagccugg agcagcgcag ccugcacugc aagccggagg aggcgcugga ggcgcagcag 60 gaggcgcugg gccuggucug cguccaggcg gcgacgagca gcagcagccc gcugguccug 120 ggcacgcugg a99a99UCGC gacggcgggc agcacggacc cgccgcagag cccgcagggc 180 gcgagcgcgu ucccgacgac gaucaacuuc acgcgccagc gccagccgag cgagggcagc 240 agcagccgcg aggaggaggg cccgagcacg agcugcaucc uggagagccu guuccgcgcg 300 79 gucaucacga agaaggucgc ggaccugguc ggcuuccugc ugcugaagua ccgcgcgcgc 360 gagccgguca cgaaggcgga gaugcuggag agcgucauca agaacuacaa gcacugcuuc 420 ccggagaucu ucggcaaggc gagcgagagc cugcagcugg ucuucggcau cgacgucaag 480 gaggcggacc cgacgggcca cagcuacguc cuggucacgu gccugggccu gagcuacgac 540 ggccugcugg gcgacaacca gaucaugccg aagacgggcu uccugaucau cguccugguc 600 augaucgcga uggagg9cgg ccacgcgccg gaggaggaga ucugggagga gcugagcguc 660 auggaggucu acgacggccg cgagcacagc gcguacggcg agccgcgcaa gcugcugacg 720 caggaccugg uccaggagaa guaccuggag uaccgccagg ucccggacag cgacccggcg 780 cgcuacgagu uccugugggg cccgcgcgcg cuggcggaga cgagcuacgu caagguccug 840 gaguacguca ucaaggucag cgcgcgcguc cgcuucuucu ucccgagccu gcgcgaggcg 900 gcgcugcgcg aggaggagga gggcgueuga gcgugauga 939
< 210 > 11 <211> 939 < 212 > ARN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: MAGE1: ARNm com utilização de codões alternativos <220> <223> Codão de iniciação: aug (nucleótidos 1 até 3), codão de terminação: uga (nucleótidos 937 até 939) <400> 11 augagccugg agcagcgcag ccugcacugc aagcccgagg aggcccugga ggcccagcag 50 gaggcccugg gccuggugug cgugcaggcc gccaccagca gcagcagccc ccuggugcug 120 ggcacccugg aggaggugcc caccgccggc agcaccgacc ccccccagag cccccagggG 180 80 gccagcgccu uccccaccac caucaacuuc acccgccagc gccagcccag cgagggcagc 240 agcagccgcg aggaggaggg ccccagcacc agcugcaucc uggagagccu guuccgcgcc 300 gugaucacca agaagguggc cgaccuggug ggcuuccugc ugcugaagua ccgcgcccgc 360 gagcccguga ccaaggccga gaugcuggag agcgugauca agaacuacaa gcacugcuuc 420 cccgagaucu ucggcaaggc cagcgagagc cugcagcugg uguucggcau cgacgugaag 480 gaggccgacc ccaccggcca cagcuacgug cuggugaccu gccugggccu gagcuacgac 54 0 ggccugcugg gcgacaacca gaucaugccc aagaccggcu uccugaucau cgugcuggug 600 augaucgcca iiggagggcgg ccacgccccc gaggaggaga ucugggagga gcugagcgug 660 auggaggugu acgacggccg cgagcacagc gccuacggcg agccccgcaa gcugcugacc 720 caggaccugg ugcaggagaa guaccuggag uaccgccagg ugcccgacag cgaccccgcc 780 cgcuacgagu uccugugggg cccccgcgcc cuggccgaga ccagcuacgu gaaggugcug 840 gaguacguga ucaaggugag cgcccgcgug cgcuucuucu uccccagccu gcgcgaggcc 900 gcccugcgcg aggaggagga gggcguguga gccugauga 939
< 210 > 12 <211> 7 < 212 > ARN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: um motivo da sequência reconhecível para uma endonuclease, que está contido no segmento UTR em 3' do gene codificante para o receptor de transferrina (pág. 10 da descrição). <400> 12 gaacaag 81 < 210 > 13
<211> 13 <212> ARN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: sequência de Kozak, local de ligação aos ribossomas (pág. 12 da descrição). <400> 13 gccgccacca ugg
Lisboa, 25 de Fevereiro de 2011 82

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. ARNm modificado que codifica no minimo para um péptido ou polipéptido antigénico virai, caracterizado por o teor de G/C da região codificante do ARNm modificado para o péptido ou polipéptido ser maior do que o teor de G/C da região codificante do ARNm do tipo selvagem codificante para o péptido ou polipéptido, e a sequência de aminoácidos codificada estar alterada face ao tipo selvagem.
  2. 2. ARNm modificado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o teor de G/C da região codificante do ARNm modificado para o péptido ou polipéptido ser maior em no minimo 7 pontos %, de um modo preferido em no mínimo 15 pontos %, do que o teor de G/C da região codificante do ARNm do tipo selvagem codificante para o péptido ou polipéptido.
  3. 3. ARNm modificado de acordo com uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por o ARNm modificado apresentar uma estrutura cap em 5' e/ou uma cauda poli-A de no mínimo 70 nucleótidos e/ou um IRES e/ou uma sequência estabilizadora em 5' e/ou uma sequência estabilizadora em 3'.
  4. 4. ARNm modificado de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o ARNm modificado apresentar no mínimo um análogo de nucleótidos de ocorrência natural.
  5. 5. ARNm modificado de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o análogo ser seleccionado do grupo composto por fosforotioatos, fosforoamidatos, 1 peptidonucleótidos, metilfosfonatos, 7-deazaguanosina, 5-metilcitosina e inosina.
  6. 6. ARNm modificado de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o antigénio virai derivar da forma segregada de um antigénio de superfície.
  7. 7. ARNm modificado de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o ARNm codificar para um antigénio de superfície de germes patogénicos virais.
  8. 8. ARNm modificado de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por o ARNm estar associado a um péptido ou proteína catiónico, ou estar ligado a ele.
  9. 9. ARNm modificado de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o péptido ou proteína catiónico ser seleccionado do grupo composto por protamina, poli-L-lisina e histonas.
  10. 10. ARNm modificado de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por o polipéptido ser um poliepitopo de antigénios virais.
  11. 11. ARNm modificado de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por o ARNm modificado ser um ARNm multicistrónico.
  12. 12. ARNm modificado de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por o ARNm codificar adicionalmente para no mínimo uma citocina. 2
  13. 13. ARNm modificado de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por o ARNm multicistrónico apresentar mais do que uma sequência IRES, em que as sequências IRES são seleccionadas em particular de picornavirus (p. ex. FMDV), vírus da peste (CFFV), poliovírus (PV), vírus da encéfalo-miocardite (ecmv), vírus da febre aftosa (FMDV), vírus da hepatite C (HCV), vírus da febre suína clássica (CSFV), vírus da leucemia de murino (MLV), vírus da imunodeficiência de símios (SIV) ou vírus da paralisia de Cricket (CrPV).
  14. 14. Composição farmacêutica, caracterizada por conter ARNm modificado de acordo com uma das reivindicações 1 a 13 em conjugação com um suporte e/ou veículo farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por conter no mínimo um adjuvante estimulador da resposta imunitária.
  16. 16. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 14 ou 15, que contém adicionalmente no mínimo uma citocina.
  17. 17. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 14 a 16 ou um ARNm modificado de acordo com uma das reivindicações 1 a 13 para a preparação de uma vacina para a inoculação contra doenças infecciosas virais.
  18. 18. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17 para a preparação de uma vacina para a inoculação contra SIDA, hepatite A, B ou C, Herpes, Herpes 3 zooster, rubéola, Dengue, doenças infecciosas hemorrágicas febre amarela e gripe. Lisboa, 25 de Fevereiro de 2011 4 1/6 Fig. ΙΑ Matriz Influenza: gene do tipo selvagem (para comparação) agatctaaagatgagtcttctaaccgaggtcgaaacgtacgttctctcta tcatcecgtcaggccccctcaaagccgagatcgcacagagacttgaagat gtctttgcagggaagaacaccgatcttgaggttctcatggaatggctaaa gacaagaccaatcctgtcacctctgactaaggggattttaggatttgtgt tcacgctcaccgtgcccagtgagcgaggactgcagcgtagacgctttgtc caaaatgcccttaatgggaacggggatccaaataacatggacaaagcagt taaactgtataggaagctcaagagggagataacattccatggggccaaag aaatctcactcagttattctgctggtgcacttgccagttgtatgggcctc atatacaacaggatgggggctgtgaccactgaagtggcatttggcctggt atgtgcaacctgtgaacagattgctgactcccagoatcggtctcataggc aaatggtgacaacaaccaacccactaatcagacatgagaacagaatggtt ttagccagcactacagctaaggctatggagcaaatggctggatcgagtga gcaagcagcagaggccatggaggttgctagtcaggctaggcaaatggtgc aagcgatgagaaccattgggactcatcctagctccagtgctggtctgaaa aatgatcttcttgaaaatttgcaggcctatcagaaaçgaatgggggtgca gatgcaacggttcaagtgaactag Fig. 1B Matriz influenza: sequência da proteína MSLLTEVETYVLSIIPSGPLKAEIAQRLEDVFAGKNTDLEVLMEWLKTRP ILSPLTKGILGFVFTLTVPSERGLQRRRFVQNALNGNGDPNNMDKAVKLY RKLKREITFHGAKETSLSYSAGALASCMGLIYNRMGAVTTEVAFGLVCAT CEQIADSQHRSHRQMVTTTNPLIRHSNRMVLASTTAKAMEQMAGSSEQAA EAMEVASQARQMVQAMRTIGTHPSSSAGLKNDLLENLQAYQKRMGVQMQR FK* 2/6 Fig. 1C Matriz Influenza: gene com teor de G/C aumentado agatctaaagatgagCctGctGaccgaggtGgaGacCtacgtGctGAGCa tcatcccCAGCggccccctGaaGgccgagatcgcCcagagGctGgaGgaC gtGttCgcCggCaagaacaccgaCctGgaggtGctGatggaGtggctGaa gacCagGccCatcctgAGCccCctgacCaagggCatCCTGggCttCgtgt tcacCctGaccgtgcccagCgagcgCggCctgcagcgCCGCcgcttCgtG caGaaCgccctGaaCggCaacggCgaCccCaaCaacatggacaaGgcCgt GaaGctgtaCaggaagctGaagagggagatCacCttccaCggCgccaaGg aGatcAGCctGagCtaCAGCgcCggCgcCctGgccagCtgCatgggcctG atCtacaacaggatgggCgcCgtgaccacCgaGgtggcCttCggcctggt GtgCgcCacctgCgaGcagatCgcCgacAGCcagcaCcgCAGCcaCagge aGatggtgacCacCaccaacccCctGatcagGcaCgagaacagGatggtG CTGgccagcacCacCgcCaaggcCatggagcaGatggcCggCAGCaGCga gcaGgcCgcCgaggccatggaggtGgcCagCcaggcCaggcaGatggtgc aGgcCatgagGaccatCggCacCcaCccCagcAGCagCgcCggCctgaaG aaCgaCctGctGgaGaaCCTGcaggcctaCcagaaGçgCatgggCgtgca gatgcaGcgCttcaagtgaactagt Fig. 1D Matriz Influenza: gene para a forma segregada (com sequência de sinal N terminal) com teor de G/C aumentado AgatctaaagatgGCCGTÇATGGCCCCCCGCACCCTGGTGCTGCTGCTGA GCGGCGCCCTGGCCCTGACCCAGACCTGGGCTagCctGctGaccgaggtG gaGacCtacgtGctGAGCatcatcccCAGCggccccctGaaGgccgagat cgcCcagagGctGgaGgaCgtGttCgcCggCaagaacaccgaCctGgagg tGctGatggaGtggctGaagacCagGccCatcctgAGCccCctgacCaag ggCatCCTGggCttCgtgttcacCctGaccgtgcccagCgagcgCggCct gcagcgCCGCcgcttCgtGcaGaaCgccctGaaCggCaacggCgaCccCa aCaacatggacaaGgcCgtGaaGctgtaCaggaagctGaagagggagatC acCttccaCggCgccaaGgaGatcAGCctGagCtaCAGCgcCggCgcCct GgccagCtgCatgggcctGatCtacaacaggatçjggCgcCgtgaccacCg aGgtggcCttCggcctggtGtgCgcCacctgCgaGcagatCgcCgacAGC cagcaCcgCAGCcaCaggcaGatggtgacCacCaccaacccCctGatcag GcaCgagaacagGatggtGCTGgccagcacCacCgcCaaggcCatggagc aGatggcCggCAGCaGCgagcaGgcCgcCgaggccatggaggtGgcCagC caggcCaggcaGatggtgcaGgcCatgagGaccatCggCacCcaCccCag cAGCagCgcCggCctgaaGaaCgaCctGctGgaGaaCCTGcaggcctaCc agaaGcgCatgggCgtgcagatgcaGcgCttcaagtgaactagt 3/6 Fig. ΙΕ Matriz Influenza: ARNm com sequências estabilizadoras GCUUGUUCQOUUUGCAGAAGCUCAGAAUAAACGCUCAACUUOGGCagauc uaaagaugagucuucuaaccgaggucgaaacguacguucucucuaucauc ccgucaggcccccucaaagccgagaucgcacagagacuugaagaugucuu ugcagggaagaacaccgaucuugagguucucauggaauggcuaaagacaa gaccaauccugucaccucugacuaaggggauuuuaggauuuguguucacg cucaccgugcccagugagcgaggacugcagcguagacgcuuuguccaaaa ugcccuuaaugggaacggggauccaaauaacauggacaaagcaguuaaac uguauaggaagcucaagagggagauaacauuccauggggccaaagaaauc ucacucaguuauucugcuggugcacuugccaguuguaugggccucauaua caacaggaugggggcugugaccacugaaguggcauuuggccugguaugug caaccugugaacagauugcugacucccagcaucggucucauaggcaaaug gugacaacaaccaacccacuaaucagacaugagaacagaaugguuuuagc cagcacuacagcuaaggcuauggagcaaauggcuggaucgagugagcaag cagcagaggccauggagguugcuagucaggcuaggcaaauggugcaagcg augagaaccauugggacucauccuagcuccagugcuggucugaaaaauga ucuucuugaaaauuugcaggccuaucagaaacgaaugggggugcagaugc a acg guu ca agugaACUAGUGACUGACUAGCCCGCUGGGCCUCCCAACGG GCCCUCCUCCCCUCCUUGCACCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ΑΑΑΑΑΑΑΑΑΆΛΑΑΑΑΑΑΑΑΆΑΑΑΑΑΑΑΑΑΑΑΑΑΑΑΑΑΑΑΜΑ Fig. 1F Matriz Influenza: ARNm com teor de G/C aumentado e sequências estabilizadoras GCUUGUUCUUUUUGCAGAAGCUCAGAAUAAAÇGCUCAACUOUGGCagauc uaaagaugagCcuGcuGaccgagguGgaGacCuacguGcuGAGCaucauc ccCAGCggcccccuGaaGgccgagaucgcCcagagGcuGgaGgaCguGuu CgcCggCaagaacaccgaCcuGgagguGcuGauggaGuggeuGaagacCa gGccCauccugAGCccCcugacCaagggCauCCUGggCuuCguguucacC cuGaccgugcccagCgagcgCggCcugcagcgCCGCcgcuuCguGcaGaa CgcccuGaaCggCaacggCgaCccCaaCaacauggacaaGgcCguGaaGc uguaCaggaagcuGaagagggagauCacCuuccaCggCgccaaGgaGauc AGCcuGagCuaCAGCgcCggCgcCcuGgccagCugCaugggccuGauCua caacaggaugggCgcCgugaccacCgaGguggcCuuCggccugguGugCg cCaccugCgaGcagauCgcCgacAGCcagcaCcgCAGCcaCaggcaGaug gugacCacCaccaacccCcuGaucagGcaCgagaacagGaugguGCUGgc cagcacCacCgcCaaggcCauggagcaGauggcCggCAGCaGCgagcaGg cCgcCgaggccauggagguGgcCagCcaggcCaggcaGauggugcaGgcC augagGaccauCggCacCcaCccCagcAGCagCgcCggCcugaaGaaCga CcuGcuGgaGaaCCUGcaggccuaCcagaaGcgCaugggCgugcagaugc aGcgCuucaagugaACUAGUGACUGACUAGCCCGCUGGGCCUCCCAACGG GCCCUCCUCCCCUCCUUGCACCAAAAAAAAAAAAAAAAAAMAAAAAAAA ΑΆΆΑΑΆΑΑΑΑΆΑΆΑΜΑΑΑΑΑΆΑΑΑΑΑΑΑΑΜΆΑΆΑΑΑΑΑΑΑ 4/6 Fig. 1G com Matriz influenza: ARNm codificante para a forma segregada, teor de G/C aumentado e sequências estabilizadoras GCUUGUUCOUUUUGCAGAAGCUCAGAAUAAACGCUCAACUUUGGCagauc uaaagaugGCCGUCAUGGCCCCCCGCACCCUGGUGCUGCUGCUGAGCGGC GCCCUGGCCCUGACCCAGACCUGGGCCagCcuGcuGaccgagguGgaGac CuacguGcuGAGCaucaucccCAGCggcccccuGaaGgccgagaucgcCc agagGcuGgaGgaCguGuuCgcCggCaagaacaccgaCcuGgagguGcuG auggaGuggcuGaagacCagGccCauccugAGCccCcugacCaagggCau CCUGggCuuCguguucacCcuGaccgugcccagCgagcgCggCcugcagc gCCGCcgcuuCguGcaGaaCgcccuGaaCggCaacggCgaCccCaaCaac auggacaaGgcCguGaaGcuguaCaggaagcuGaagagggagauCacCuu ccaCggCgccaaGgaGaucAGCcuGagCuaCAGCgcCggCgcCcuGgcca gCugCaugggccuGauCuacaacaggaugggCgcCgugaccacCgaGgug gcCuuCggccugguGugCgcCaccugCgaGcagauCgcCgacAGCcagca CcgCAGCcaCaggcaGauggugacCacCaccaacccCcuGaucagGoaCg agaacagGaugguGCUGgccagcacCacCgcCaaggcCauggagcaGaug gcCggCAGCaGCgagcaGgcCgcCgaggccauggagguGgcCagCcaggc CaggcaGauggugcaGgcCaugagGaccauCggCacCcaCccCagcAGCa gCgcCggCcugaaGaaCgaCcuGcuGgaGaaCCUGcaggccuaCcagaaG cgCaugggCgugcagaugcaGcgCuucaagugaACUAGUGACUGACUAGC CCGCUGGGCCUCCCAACGGGCCCUCCUCCCCOCCUUGCACCAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAA 5/6 Fig. 2A MAGEl: gene do tipo selvagem (para comparação) catcatgtctcttgagcagaggagtctgcactgcaagcctgaggaagccc ttgaggcccaacaagaggccctgggcctggtgtgtgtgcaggctgccacc tcctcctcctctcctctggtcctgggcaccctggaggaggtgcccactgc tgggtcaacagatcctccccagagtcctcagggagcctccgcctttccca ctaccatcaacttcactcgacagaggcaacccagtgagggttccagcagc cgtgaagaggaggggccaagcacctcttgtatcctggagtccttgttccg agcagtaatcactaagaaggtggctgatttggttggttttctgctcctca aatatcgagccagggagccagtcacaaaggcagaaatgctggagagtgtc atcaaaaattacaagcactgttttcctgagatcttcggcaaagcctctga gtccttgcagctggtctttggcattgacgtgaaggaagcagaccccaccg gccactcctatgtccttgtcacctgcctaggtctctcctatgatggcctg ctgggtgataatcagatcatgcccaagacaggcttcctgataattgtcct ggtcatgattgcaatggagggcggccatgctcctgaggaggaaatctggg aggagctgagtgtgatggaggtgtatgatgggagggagcacagtgcctat ggggagcccaggaagctgctcacccaagatttggtgcaggaaaagtacct ggagtaccggcaggtgccggacagtgatcccgcacgctatgagttcctgt ggggtccaagggccctcgctgaaaccagctatgtgaaagtccttgagtat gtgatcaaggtcagtgcaagagttcgetttttcttcccatccctgcgtga agcagctttgagagaggaggaagagggagtctgagcatga Fig. 2B MAGEl: sequência da proteína SER,LEU,GLU,GLN,ARG,SER,LEU, HIS,CYS, LYS,PRO,GLU,GLU,ALA,LEU, GL U, ALA, GLN, GLN, GLU, ALA, LEU, GLY, LEU, VAL, CYS, VAL, GLN, ALA, ALA, THR, SER,SER,SER,SER,PRO,LEU,VAL,LEU,GLY, THR,LEU, GLU,GLU,VAL,PRO, TH R,ALA, GLY, SER,THR, ASP, PRO, PRO,GLN, SER, PRO, GLN, GLY, ALA, SER, ALA, PHE, PRO, THR,THR, ILE, ASN, PHE,THR, ARG, GLN, ARG, GLN, PRO, SER,GLU, GL Y,SER,SER,SER,ARG,GLU,GLU,GLU,GLY, PRO,SER,THR,SER,CYS,ILE,LEU, GLU, S ER, LEU, PHE, ARG, ALA, VAL, ILE, THR, LY S, LY S, VAL, ALA, AS P, LEU, VA L,GLY, PHE, LEU, LEU, LEU, LYS.,TYR, ARG, ALA, ARG, GLU, PRO, VAL,THR, LYS, ALA,GLU,MET,LEU,GLU,SER,VAL,ILE,LYS, ASN,TYR,LYS,HIS,CYS,PHE, PR O,GLU, ILE,PHE,GLY,LYS,ALA,SER,GLU, SER,LEU,GLN,LEU,VAL,PHE,GLY, ILE,ASP,VAL,LYS,GLU,ALA,ASP,PRO, THR, GLY, HIS, SER,TYR,VAL,LEU, VA L,THR,CYS,LEU,GLY,LEU,SER,TYR,ASP, GLY,LEU,LEU,GLY, AS P,ASN,GLN, ILE,MET,PRO,LYS,THR,GLY,PHE,LEU,ILE, ILE, VAL, LEU,VAL,MET,ILE, AL A,MET,GLU,GLY,GLY,HIS,ALA,PRO,GLU, GLU,GLU,ILE,TRP,GLU,GLU,LEU, SER,VAL,MET,GLU,VAL,TYR,ASP,GLY,ARG,GLU,HIS,SER,ALAf TYR,GLY, GL U,PRO,ARG,LYS,LEU,LEU,THR,GLN,ASP, LEU,VAL,GLN,GLU,LYS,TYR, LEU, GLU, TYR,ARG,GLN,VAL,PRO,ASP,SER, ASP, PRO, ALA, ARG,TYR,GLU,PHE, LE U,TRP, GLY, PRO,ARG, ALA,LEU, ALA,GLU, THR, SER,TYR, VAL,LYS, VAL, LEU, GLU, TYR, VAL, ILE, LYS, VAL, SER, ALA, ARG, VAL, ARG, PHE, PHE,PHE, PRO, SE R,LEU,ARG,GLU,ALA,ALA,LEU,ARG,GLU, GLU,GLU,GLU,GLY,VAL,STP -,ALA,STP 6/6 Fig. 2C MAGEl: ARNm com teor de G/C aumentado augagccuggagcagcgcagccugcacugcaagccggaggaggcgcuggaggcgcagcagga ggcgcugggccuggucugcguccaggcggcgacgagcagcagcagcccgcugguccugggca cgcuggaggaggucccgacggcgggcagcacggacccgccgcagagcccgcagggcgcgagc gcguucccgacgacgaucaacuucacgcgccagcgccagccgagcgagggcagcagcagccg cgaggaggagggcccgagcacgagcugcauccuggagagccuguuccgcgcggucaucacga agaaggucgcggaccuggucggcuuccugcugcugaaguaccgcgcgcgcgagccggucacg aaggcggagaugcuggagagcgucaucaagaacuacaagcacugcuucccggagaucuucgg caaggcgagcgagagccugcagcuggucuucggcaucgacgucaaggaggcggacccgacgg gccacagcuacguccuggucacgugccugggccugagcuacgacggccugcugggcgacaac cagaucaugccgaagacgggcuuccugaucaucguccuggucaugaucgcgauggagggcgg ccacgcgceggaggaggagaucugggaggagcugagcgucauggaggucuacgacggccgcg agcacagcgcguacggcgagccgcgcaagcugcugacgcaggaccugguccaggagaaguac cuggaguaccgccaggucccggacagcgacccggcgcgcuacgaguuccuguggggcccgcg cgcgcuggcggagacgagcuacgucaagguccuggaguacgucaucaaggucagcgcgcgcg uccgcuucuucuucccgagccugcgcgaggcggcgcugcgcgaggaggaggagggcgucuga gcgugauga Fig. 2D MAGEl: ARNm com utilização de codões alternativos augagccuggagcagcgcagccugcacugcaagcccgaggaggcçcuggaggcccagcagga ggcccugggccuggugugcgugcaggccgccaccagcagcagcagcccccuggugcugggca cccuggaggaggugcccaccgccggcagcaccgaccccccccagagcccccagggcgccagc gccuuccccaccaccaucaacuucacccgccagcgccagcccagcgagggcagcagcagccg cgaggaggagggccccagcaccagcugcauccuggagagccuguuccgcgccgugaucacca agaagguggccgaccuggugggcuuccugcugcugaaguaccgcgcccgcgagcccgugacc aaggccgagaugcuggagagcgugaucaagaacuacaagcacugcuuccccgagaucuucgg caaggccagcgagagccugcagcugguguucggcaucgacgugaaggaggccgaccccaccg gccacagcuacgugcuggugaccuçjccugggccugagcuacgacggccugcugggcgacaac cagaucaugcccaagaccggcuuccugaucaucgugcuggugaugaucgccauggagggcgg ccacgcccccgaggaggagaucugggaggagcugagcgugauggagguguacgacggccgcg agcacagcgccuacggcgagccccgcaagcugcugacccaggaccuggugcaggagaaguac cuggaguaccgccaggugcccgacagcgaceccgcccgcuacgaguuccuguggggcccccg cgcccuggccgagaccagcuacgugaaggugcuggaguacgugaucaaggugagcgcccgcg ugcgcuucuucuuccccagccugcgcgaggccgcccugcgcgaggaggaggagggcguguga gccugauga
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Families Citing this family (433)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2340532T3 (es) 2001-06-05 2010-06-04 Curevac Gmbh Arnm con un contenido g/c aumentado que codifica para un antigeno bacteriano y utilizacion del mismo.
DE10162480A1 (de) 2001-12-19 2003-08-07 Ingmar Hoerr Die Applikation von mRNA für den Einsatz als Therapeutikum gegen Tumorerkrankungen
AU2003235707A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-30 Curevac Gmbh Immunogenic preparations and vaccines on the basis of mrna
FR2845918A1 (fr) * 2002-10-16 2004-04-23 Pasteur Institut Preparations immunogenes et vaccinantes a base d'arn
DK1519714T3 (da) 2002-06-28 2011-01-31 Protiva Biotherapeutics Inc Fremgangsmåde og apparat til fremstilling af liposomer
DE10229872A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-29 Curevac Gmbh Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA
AU2002953015A0 (en) * 2002-12-02 2002-12-12 Women's And Children's Hospital Modified lacz gene
DE10335833A1 (de) * 2003-08-05 2005-03-03 Curevac Gmbh Transfektion von Blutzellen mit mRNA zur Immunstimulation und Gentherapie
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
US7615618B2 (en) * 2004-06-30 2009-11-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising a non-phosphate backbone linkage
DE102004035227A1 (de) * 2004-07-21 2006-02-16 Curevac Gmbh mRNA-Gemisch zur Vakzinierung gegen Tumorerkrankungen
DE102004042546A1 (de) * 2004-09-02 2006-03-09 Curevac Gmbh Kombinationstherapie zur Immunstimulation
EP1799823B9 (en) * 2004-09-17 2010-09-15 Institut Pasteur Method for modulating the evolution of a polypeptide encoded by a nucleic acid sequence
DE102005023170A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Curevac Gmbh Optimierte Formulierung für mRNA
ES2937245T3 (es) 2005-08-23 2023-03-27 Univ Pennsylvania ARN que contiene nucleósidos modificados y métodos de uso del mismo
EP1764091B1 (en) 2005-09-15 2017-08-30 Marina Biotech, Inc. Improvements in or relating to amphoteric liposomes
DE102005046490A1 (de) 2005-09-28 2007-03-29 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Modifikationen von RNA, die zu einer erhöhten Transkriptstabilität und Translationseffizienz führen
DE102006035618A1 (de) * 2006-07-31 2008-02-07 Curevac Gmbh Nukleinsäure der Formel (I): GlXmGn, insbesondere als immunstimulierendes Adjuvanz
JP2010507361A (ja) 2006-07-31 2010-03-11 キュアバック ゲーエムベーハー 具体的には免疫刺激剤／アジュバントとしての、一般式（Ｉ）：ＧｌＸｍＧｎ、または一般式（ＩＩ）：ＣｌＸｍＣｎで表される核酸
WO2008105814A2 (en) * 2006-08-22 2008-09-04 Los Alamos National Security, Llc Miniturized lateral flow device for rapid and sensitive detection of proteins or nucleic acids
US8980561B1 (en) * 2006-08-22 2015-03-17 Los Alamos National Security, Llc. Nucleic acid detection system and method for detecting influenza
JP5424885B2 (ja) 2006-10-13 2014-02-26 マリーナ バイオテック，インコーポレイテッド 両性リポソームにおけるまたは両性リポソームに関する改善、両性リポソームを処方する方法および両性リポソームに充填する方法
DE102006051516A1 (de) * 2006-10-31 2008-05-08 Curevac Gmbh (Basen-)modifizierte RNA zur Expressionssteigerung eines Proteins
DE102007001370A1 (de) 2007-01-09 2008-07-10 Curevac Gmbh RNA-kodierte Antikörper
DE102007029471A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Novosom Ag Neue fakultativ kationische Sterole
WO2009030254A1 (en) 2007-09-04 2009-03-12 Curevac Gmbh Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation
WO2009039198A2 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Generation of hyperstable mrnas
WO2009046739A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Curevac Gmbh Composition for treating prostate cancer (pca)
EP3222290A1 (en) 2007-10-09 2017-09-27 CureVac AG Composition for treating prostate cancer (pca)
WO2009046738A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Curevac Gmbh Composition for treating lung cancer, particularly of non-small lung cancers (nsclc)
BRPI0820959A2 (pt) * 2007-12-05 2017-05-09 Eyegate Pharma S A S métodos de dispensação de uma quantidade eficaz de sirna via iontoforese transescleral no olho de um paciente e de tratamento de doenças oculares em um mamífero, formulação de sirna, e, dispositivo para dispensação de sirna para o olho de um paciente
MX2010008468A (es) 2008-01-31 2010-08-30 Curevac Gmbh Acidos nucleicos de la formula (i) (nug1xmgnnv)a y derivados de los mismos como un agente/adyuvante inmunoestimulante.
WO2009127230A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Curevac Gmbh MODIFIED (m)RNA FOR SUPPRESSING OR AVOIDING AN IMMUNOSTIMULATORY RESPONSE AND IMMUNOSUPPRESSIVE COMPOSITION
EP2279403B1 (en) * 2008-05-05 2016-03-16 Los Alamos National Security, LLC Highly simplified lateral flow-based nucleic acid sample preparation and passive fluid flow control
WO2010037408A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Curevac Gmbh Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof
CN201397956Y (zh) * 2009-03-23 2010-02-03 富士康(昆山)电脑接插件有限公司 电连接器组件
US20120237589A1 (en) 2009-07-09 2012-09-20 Marina Biotech, Inc. Amphoteric liposomes comprising imino lipids
US20110053829A1 (en) 2009-09-03 2011-03-03 Curevac Gmbh Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids
AU2010326132B9 (en) 2009-12-01 2014-10-02 Translate Bio, Inc. Delivery of mRNA for the augmentation of proteins and enzymes in human genetic diseases
WO2011069529A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Curevac Gmbh Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids
WO2011069528A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Curevac Gmbh Lyophilization of nucleic acids in lactate-containing solutions
SI3243526T1 (sl) 2010-07-06 2020-02-28 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Dostava RNA za sprožitev večih imunskih poti
JP5940064B2 (ja) 2010-07-06 2016-06-29 ノバルティス アーゲー 低用量のｒｎａを用いた大型哺乳動物の免疫化
BR112013000244A2 (pt) 2010-07-06 2016-05-17 Novartis Ag lipossomas com lipídeos apresentando pka vantajoso para administração de rna
SMT202200500T1 (it) 2010-07-06 2023-01-13 Glaxosmithkline Biologicals Sa Particelle di rilascio simili a virioni per molecole di rna auto-replicanti
WO2012013326A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Curevac Gmbh Complexation of nucleic acids with disulfide-crosslinked cationic components for transfection and immunostimulation
WO2012019168A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
WO2012019630A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded protein
LT4066856T (lt) 2010-08-31 2023-01-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pegilintos liposomos, skirtos imunogeną koduojančios rnr pristatymui
SG190679A1 (en) 2010-10-01 2013-07-31 Jason Schrum Engineered nucleic acids and methods of use thereof
CA2814386C (en) 2010-10-11 2019-08-20 Novartis Ag Antigen delivery platforms
WO2012075040A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Shire Human Genetic Therapies, Inc. mRNA FOR USE IN TREATMENT OF HUMAN GENETIC DISEASES
WO2012089225A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Curevac Gmbh Combination of vaccination and inhibition of mhc class i restricted antigen presentation
WO2012116715A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Curevac Gmbh Vaccination in newborns and infants
WO2012113413A1 (en) 2011-02-21 2012-08-30 Curevac Gmbh Vaccine composition comprising complexed immunostimulatory nucleic acids and antigens packaged with disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates
WO2012116714A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Curevac Gmbh Vaccination in elderly patients
US8710200B2 (en) 2011-03-31 2014-04-29 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids encoding a modified erythropoietin and their expression
AU2012234259A1 (en) 2011-03-31 2013-10-03 Libera-Korner, Jeanette Perfluorinated compounds for the non-viral transfer of nucleic acids
EP2699698B9 (en) 2011-04-20 2020-07-15 Mesa Biotech, Inc. Oscillating amplification reaction for nucleic acids
SMT201900521T1 (it) * 2011-05-24 2019-11-13 Tron Translationale Onkologie An Der Univ Der Johannes Gutenberg Univ Mainz Gemeinnuetzige Gmbh Vaccini individualizzati per il cancro
SMT202300161T1 (it) 2011-05-24 2023-07-20 Tron Translationale Onkologie An Der Univ Der Johannes Gutenberg Univ Mainz Gemeinnuetzige Gmbh Vaccini individualizzati per il cancro
EP4458350A3 (en) 2011-06-08 2025-01-22 Translate Bio, Inc. Lipid nanoparticle compositions and methods for mrna delivery
EP3332802A1 (en) 2011-07-06 2018-06-13 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogenic combination compositions and uses thereof
JP2014520806A (ja) * 2011-07-06 2014-08-25 ノバルティス アーゲー Ｒｎａ分子の送達のための有用なｎ：ｐ比を有するリポソーム
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
RU2707251C2 (ru) 2011-10-03 2019-11-25 Модерна Терапьютикс, Инк. Модифицированные нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты и их применение
WO2013090648A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 modeRNA Therapeutics Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
WO2013113326A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Curevac Gmbh Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and at least one protein or peptide antigen
WO2013120498A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded allergenic antigen or an autoimmune self-antigen
WO2013120500A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded tumour antigen
PL2814962T3 (pl) 2012-02-15 2018-11-30 Curevac Ag Kwas nukleinowy zawierający lub kodujący histonowy trzonek-pętlę i sekwencję poli(A) lub sygnał poliadenylacji do zwiększania ekspresji zakodowanego antygenu patogennego
EP3527662B1 (en) 2012-02-15 2022-01-26 CureVac AG Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded tumour antigen
EP3404103B1 (en) 2012-02-15 2021-03-24 CureVac AG Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded allergenic antigen or an autoimmune self-antigen
WO2013120499A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly (a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded pathogenic antigen
WO2013120497A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded therapeutic protein
WO2013143555A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 Biontech Ag Rna formulation for immunotherapy
MX362981B (es) 2012-03-27 2019-02-28 Curevac Ag Moleculas artificiales de acido nucleico para la expresion mejorada de proteina o peptido.
KR20140139101A (ko) 2012-03-27 2014-12-04 큐어백 게엠바하 5''top utr을 포함하는 인공 핵산 분자
EP3578659B1 (en) 2012-03-27 2023-11-01 CureVac SE Artificial nucleic acid molecules for improved protein or peptide expression
AU2013242403B2 (en) 2012-03-27 2018-10-18 Curevac Ag Artificial nucleic acid molecules
US9254311B2 (en) 2012-04-02 2016-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of proteins
JP2015513913A (ja) 2012-04-02 2015-05-18 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 修飾ポリヌクレオチド
US10501513B2 (en) 2012-04-02 2019-12-10 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of oncology-related proteins and peptides
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
AU2013243949A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease
US9649208B2 (en) 2012-04-13 2017-05-16 Medtronic Vascular, Inc. Hollow drug-filled stent and method of forming hollow drug-filled stent
US8998977B2 (en) 2012-04-13 2015-04-07 Medtronic Vascular, Inc. Hollow drug-filled stent and method of forming hollow drug-filled stent
US20150267192A1 (en) 2012-06-08 2015-09-24 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Nuclease resistant polynucleotides and uses thereof
EP2885419A4 (en) 2012-08-14 2016-05-25 Moderna Therapeutics Inc ENZYMES AND POLYMERASES FOR RNA SYNTHESIS
JP6144355B2 (ja) * 2012-11-26 2017-06-07 モデルナティエックス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａＴＸ，Ｉｎｃ． 化学修飾ｍＲＮＡ
US10155031B2 (en) 2012-11-28 2018-12-18 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Individualized vaccines for cancer
EP3434774A1 (en) 2013-01-17 2019-01-30 ModernaTX, Inc. Signal-sensor polynucleotides for the alteration of cellular phenotypes
EP2765137A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 Sanofi Pasteur Induction of cross-reactive cellular response against rhinovirus antigens
MX2015010880A (es) 2013-02-22 2015-12-03 Curevac Gmbh Combinacion de vacunacion e inhibicion de la trayectoria pd-1.
EP3578200A1 (en) 2013-02-22 2019-12-11 CureVac AG Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway
US20160032316A1 (en) 2013-03-14 2016-02-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Purification and Purity Assessment of RNA Molecules Synthesized with Modified Nucleosides
HUE042640T2 (hu) 2013-03-14 2019-07-29 Translate Bio Inc CFTR-mRNS-készítmények, valamint kapcsolódó eljárások és alkalmazások
EP2970955B1 (en) 2013-03-14 2018-11-14 Translate Bio, Inc. Methods for purification of messenger rna
EP2971010B1 (en) 2013-03-14 2020-06-10 ModernaTX, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
US10077439B2 (en) 2013-03-15 2018-09-18 Modernatx, Inc. Removal of DNA fragments in mRNA production process
EP4279610A3 (en) 2013-03-15 2024-01-03 ModernaTX, Inc. Ribonucleic acid purification
WO2014144767A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Moderna Therapeutics, Inc. Ion exchange purification of mrna
WO2014180490A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Biontech Ag Predicting immunogenicity of t cell epitopes
WO2014201252A2 (en) 2013-06-13 2014-12-18 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Messenger rna based viral production
LT3019619T (lt) 2013-07-11 2021-12-10 Modernatx, Inc. Sintetinius polinukleotidus apimančios kompozicijos, koduojančios susijusius su crispr baltymus ir sintetines sgrnas, ir jų naudojimo būdai
WO2015024669A1 (en) 2013-08-21 2015-02-26 Curevac Gmbh Combination vaccine
EP3574916A1 (en) 2013-08-21 2019-12-04 CureVac AG Composition and vaccine for treating lung cancer
CN105517569A (zh) 2013-08-21 2016-04-20 库瑞瓦格股份公司 狂犬病疫苗
CA2915724C (en) * 2013-08-21 2023-09-26 Patrick Baumhof Method for increasing expression of rna-encoded proteins
KR20160044566A (ko) 2013-08-21 2016-04-25 큐어백 아게 호흡기 세포융합 바이러스
EP3036330B1 (en) * 2013-08-21 2018-09-12 CureVac AG Method for increasing expression of rna-encoded proteins
EP3041934A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3052106A4 (en) 2013-09-30 2017-07-19 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
EP3052511A4 (en) 2013-10-02 2017-05-31 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotide molecules and uses thereof
CN105980401A (zh) 2013-10-03 2016-09-28 现代治疗公司 编码低密度脂蛋白受体的多核苷酸
CA2928186A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Mrna therapy for phenylketonuria
AU2014340092B2 (en) 2013-10-22 2019-09-19 Translate Bio, Inc. mRNA therapy for Argininosuccinate Synthetase Deficiency
SG11201602625YA (en) 2013-11-01 2016-05-30 Pfizer Vectors for expression of prostate-associated antigens
EP3542802A1 (en) 2013-11-01 2019-09-25 CureVac AG Modified rna with decreased immunostimulatory properties
CA2925021A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Curevac Ag Modified rna with decreased immunostimulatory properties
JP6584414B2 (ja) 2013-12-30 2019-10-02 キュアバック アーゲー 人工核酸分子
EP3842537A1 (en) 2013-12-30 2021-06-30 CureVac AG Artificial nucleic acid molecules
AU2014375404C1 (en) 2013-12-30 2020-11-19 CureVac Manufacturing GmbH Methods for RNA analysis
SG11201603144QA (en) 2013-12-30 2016-07-28 Curevac Ag Artificial nucleic acid molecules
US11254951B2 (en) 2014-12-30 2022-02-22 Curevac Ag Artificial nucleic acid molecules
EP3415629A1 (en) * 2013-12-30 2018-12-19 CureVac AG Artificial nucleic acid molecules
CA2935878C (en) 2014-03-12 2023-05-02 Curevac Ag Combination of vaccination and ox40 agonists
CA2936286A1 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Curevac Ag Polymeric carrier cargo complex for use as an immunostimulating agent or as an adjuvant
LT4023249T (lt) 2014-04-23 2025-01-10 Modernatx, Inc. Nuleorūgšties vakcinos
PT3134506T (pt) 2014-04-25 2019-10-31 Translate Bio Inc Métodos de purificação de rna mensageiro
US20180010136A1 (en) * 2014-05-30 2018-01-11 John Francis Hunt, III Methods for Altering Polypeptide Expression
WO2015188933A1 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Curevac Ag Methods and means for enhancing rna production
US10286086B2 (en) 2014-06-19 2019-05-14 Modernatx, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
US10407683B2 (en) 2014-07-16 2019-09-10 Modernatx, Inc. Circular polynucleotides
CA2955250A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
JP6824594B2 (ja) 2014-09-11 2021-02-03 Jnc株式会社 合成遺伝子の設計方法
WO2016045732A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Stable formulations of lipids and liposomes
EP4324473A3 (en) 2014-11-10 2024-05-29 ModernaTX, Inc. Multiparametric nucleic acid optimization
EP3041948B1 (en) 2014-11-10 2019-01-09 Modernatx, Inc. Alternative nucleic acid molecules containing reduced uracil content and uses thereof
WO2016086988A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Wageningen Universiteit Optimisation of coding sequence for functional protein expression
PT3708668T (pt) 2014-12-12 2022-09-14 Curevac Ag Moléculas de ácido nucleico artificiais para uma expressão melhorada de proteína
US20180148727A1 (en) 2014-12-30 2018-05-31 Curevac Ag Artificial nucleic acid molecules
WO2016128060A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Biontech Ag Predicting t cell epitopes useful for vaccination
EP3283059B1 (en) 2015-04-13 2024-01-03 CureVac Manufacturing GmbH Method for producing rna compositions
US10780054B2 (en) 2015-04-17 2020-09-22 Curevac Real Estate Gmbh Lyophilization of RNA
US10293058B2 (en) * 2015-04-22 2019-05-21 Curevac Ag RNA containing composition for treatment of tumor diseases
CN118788410A (zh) 2015-04-24 2024-10-18 美飒生物技术公司 流体检测盒
JP2018526321A (ja) 2015-04-27 2018-09-13 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア 適応免疫応答を誘導するためのヌクレオシド修飾ｒｎａ
US11384375B2 (en) 2015-04-30 2022-07-12 Curevac Ag Immobilized poly(n)polymerase
DK3294885T3 (da) 2015-05-08 2020-08-10 Curevac Real Estate Gmbh Fremgangsmåde til at fremstille rna
JP6893177B2 (ja) 2015-05-15 2021-06-23 キュアバック アーゲー 少なくとも１つのｍＲＮＡコンストラクトの投与を含むプライムブーストレジメン（ＰＲＩＭＥ−ＢＯＯＳＴ ＲＥＧＩＭＥＮＳ）
US20200317764A1 (en) * 2015-05-19 2020-10-08 Morphogenesis, Inc. Modified mrna for multicell transformation
WO2016184575A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Curevac Ag Dry powder composition comprising long-chain rna
US10729654B2 (en) 2015-05-20 2020-08-04 Curevac Ag Dry powder composition comprising long-chain RNA
US10760070B2 (en) 2015-05-29 2020-09-01 Curevac Real Estate Gmbh Method for producing and purifying RNA, comprising at least one step of tangential flow filtration
US11608513B2 (en) 2015-05-29 2023-03-21 CureVac SE Method for adding cap structures to RNA using immobilized enzymes
WO2017009376A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Curevac Ag Method of producing rna from circular dna and corresponding template dna
EP4218805A1 (en) 2015-07-21 2023-08-02 ModernaTX, Inc. Infectious disease vaccines
US11364292B2 (en) 2015-07-21 2022-06-21 Modernatx, Inc. CHIKV RNA vaccines
WO2017020026A1 (en) 2015-07-30 2017-02-02 Modernatx, Inc. Concatemeric peptide epitopes rnas
DK3341482T3 (da) 2015-08-28 2022-08-15 Curevac Ag Kunstige nukleinsyremolekyler
WO2017036889A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Method for reducing immunogenicity of rna
EP3736261B1 (en) 2015-09-17 2023-10-11 ModernaTX, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
AU2016324463B2 (en) 2015-09-17 2022-10-27 Modernatx, Inc. Polynucleotides containing a stabilizing tail region
WO2017049286A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides containing a morpholino linker
US10849920B2 (en) 2015-10-05 2020-12-01 Modernatx, Inc. Methods for therapeutic administration of messenger ribonucleic acid drugs
WO2017059902A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh 3' utr sequences for stabilization of rna
US11225682B2 (en) 2015-10-12 2022-01-18 Curevac Ag Automated method for isolation, selection and/or detection of microorganisms or cells comprised in a solution
WO2017066782A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Hydrophobic mrna cap analogs
WO2017066789A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Mrna cap analogs with modified sugar
WO2017066793A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Mrna cap analogs and methods of mrna capping
WO2017066791A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Sugar substituted mrna cap analogs
DK3362461T3 (da) 2015-10-16 2022-05-09 Modernatx Inc Mrna-cap-analoger med modificeret phosphatbinding
WO2017066797A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Trinucleotide mrna cap analogs
JP7384512B2 (ja) 2015-10-22 2023-11-21 モデルナティエックス インコーポレイテッド 広域インフルエンザウイルスワクチン
SG11201803365RA (en) 2015-10-22 2018-05-30 Modernatx Inc Herpes simplex virus vaccine
AU2016342045A1 (en) 2015-10-22 2018-06-07 Modernatx, Inc. Human cytomegalovirus vaccine
WO2017070616A2 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Modernatx, Inc. Sexually transmitted disease vaccines
BR112018008102A2 (pt) 2015-10-22 2018-11-06 Modernatx Inc vacina de vírus sincicial respiratório
MA47016A (fr) 2015-10-22 2018-08-29 Modernatx Inc Vaccins contre les virus respiratoires
CN108472309A (zh) 2015-10-22 2018-08-31 摩登纳特斯有限公司 用于水痘带状疱疹病毒（vzv）的核酸疫苗
EP3364950A4 (en) 2015-10-22 2019-10-23 ModernaTX, Inc. VACCINES AGAINST TROPICAL DISEASES
US20180312545A1 (en) * 2015-11-09 2018-11-01 Curevac Ag Optimized nucleic acid molecules
WO2017081110A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Curevac Ag Rotavirus vaccines
SG11201804398XA (en) 2015-12-22 2018-07-30 Curevac Ag Method for producing rna molecule compositions
AU2016377681B2 (en) 2015-12-22 2021-05-13 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of agents
EP3394280A1 (en) 2015-12-23 2018-10-31 CureVac AG Method of rna in vitro transcription using a buffer containing a dicarboxylic acid or tricarboxylic acid or a salt thereof
CN113181106A (zh) 2016-01-11 2021-07-30 沃达瑞公司 微针组合物及其使用方法
WO2017127750A1 (en) 2016-01-22 2017-07-27 Modernatx, Inc. Messenger ribonucleic acids for the production of intracellular binding polypeptides and methods of use thereof
EP4289965A3 (en) 2016-02-12 2024-02-21 CureVac SE Method for analyzing rna
US11723967B2 (en) 2016-02-17 2023-08-15 CureVac SE Zika virus vaccine
EP3423595A1 (en) 2016-03-03 2019-01-09 CureVac AG Rna analysis by total hydrolysis
US11446398B2 (en) 2016-04-11 2022-09-20 Obsidian Therapeutics, Inc. Regulated biocircuit systems
EP4487869A2 (en) 2016-04-22 2025-01-08 CureVac SE Rna encoding a tumor antigen
WO2017186928A1 (en) 2016-04-29 2017-11-02 Curevac Ag Rna encoding an antibody
EP3452101A2 (en) 2016-05-04 2019-03-13 CureVac AG Rna encoding a therapeutic protein
EP4477662A2 (en) 2016-05-04 2024-12-18 CureVac SE Nucleic acid molecules and uses thereof
US20210162037A1 (en) * 2016-05-04 2021-06-03 Curevac Ag Influenza mrna vaccines
EP3458104A1 (en) 2016-05-18 2019-03-27 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding porphobilinogen deaminase for the treatment of acute intermittent porphyria
US20190298657A1 (en) 2016-05-18 2019-10-03 Modernatx, Inc. Polynucleotides Encoding Acyl-CoA Dehydrogenase, Very Long-Chain for the Treatment of Very Long-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency
IL263079B2 (en) 2016-05-18 2024-05-01 Modernatx Inc Polynucleotides encoding relaxin
JP7246930B2 (ja) 2016-05-18 2023-03-28 モデルナティエックス インコーポレイテッド インターロイキン－１２（ｉｌ１２）をコードするポリヌクレオチドおよびその使用
EP3896164A1 (en) 2016-05-18 2021-10-20 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding alpha-galactosidase a for the treatment of fabry disease
MA45052A (fr) 2016-05-18 2019-03-27 Modernatx Inc Polynucléotides codant pour jagged1 pour le traitement du syndrome d'alagille
WO2017201348A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding galactose-1-phosphate uridylyltransferase for the treatment of galactosemia type 1
CN116726203A (zh) 2016-05-18 2023-09-12 莫得纳特斯公司 编码免疫调节多肽的mrna的组合及其用途
WO2017201349A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding citrin for the treatment of citrullinemia type 2
US20190336608A1 (en) 2016-06-09 2019-11-07 Curevac Ag Cationic carriers for nucleic acid delivery
JP7145579B2 (ja) 2016-06-09 2022-10-03 キュアバック アーゲー 核酸カーゴ用のハイブリッド担体
US20190336611A1 (en) 2016-06-09 2019-11-07 Curevac Ag Hybrid carriers for nucleic acid cargo
EP3468537A1 (en) 2016-06-14 2019-04-17 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
SG10201913631TA (en) 2016-08-19 2020-03-30 Curevac Ag Rna for cancer therapy
WO2018041921A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Curevac Ag Mixing device for the production of a liquid nucleic acid composition
CA3041307A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Giuseppe Ciaramella Human cytomegalovirus vaccine
US20200163878A1 (en) 2016-10-26 2020-05-28 Curevac Ag Lipid nanoparticle mrna vaccines
WO2018089540A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
WO2018087276A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Or10h1 modulators and uses thereof
EP3538146A4 (en) 2016-11-11 2020-07-15 ModernaTX, Inc. INFLUENZA VACCINE
US11279923B2 (en) 2016-11-28 2022-03-22 Curevac Ag Method for purifying RNA
JP2019535839A (ja) 2016-11-29 2019-12-12 ピュアテック ヘルス エルエルシー 治療剤の送達のためのエクソソーム
US11542490B2 (en) 2016-12-08 2023-01-03 CureVac SE RNAs for wound healing
EP3551193A4 (en) 2016-12-08 2020-08-19 Modernatx, Inc. NUCLEIC ACID VACCINES AGAINST RESPIRATORY VIRUSES
CN110582304A (zh) 2016-12-08 2019-12-17 库尔维科公司 用于治疗或预防肝脏疾病的rna
EP3558356A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 CureVac AG Mers coronavirus vaccine
US11464847B2 (en) 2016-12-23 2022-10-11 Curevac Ag Lassa virus vaccine
EP3558355A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 CureVac AG Henipavirus vaccine
US11241490B2 (en) 2017-01-11 2022-02-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Nucleoside-modified RNA for inducing an immune response against zika virus
WO2018144778A1 (en) 2017-02-01 2018-08-09 Modernatx, Inc. Polynucleotide secondary structure
KR20190110612A (ko) 2017-02-01 2019-09-30 모더나티엑스, 인크. 활성화 종양유전자 돌연변이 펩티드를 인코드하는 면역조절 치료 mrna 조성물
MA47515A (fr) 2017-02-16 2019-12-25 Modernatx Inc Compositions immunogènes très puissantes
MX2019010155A (es) 2017-02-27 2020-12-10 Translate Bio Inc Arnm de cftr optimizado por codón novedoso.
US11407800B2 (en) 2017-02-28 2022-08-09 Arcturus Therapeutics, Inc. Translatable molecules and synthesis thereof
JP6949131B2 (ja) 2017-02-28 2021-10-13 サノフイＳａｎｏｆｉ 治療用ｒｎａ
MA47787A (fr) 2017-03-15 2020-01-22 Modernatx Inc Vaccin contre le virus respiratoire syncytial
DK3596041T3 (da) 2017-03-15 2023-01-23 Modernatx Inc Forbindelse og sammensætninger til intracellulær afgivelse af terapeutiske midler
WO2018170245A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Broad spectrum influenza virus vaccine
US11752206B2 (en) 2017-03-15 2023-09-12 Modernatx, Inc. Herpes simplex virus vaccine
EP3595727B1 (en) 2017-03-15 2024-11-27 ModernaTX, Inc. Lipid nanoparticle formulation
US11045540B2 (en) 2017-03-15 2021-06-29 Modernatx, Inc. Varicella zoster virus (VZV) vaccine
CN110392577A (zh) 2017-03-17 2019-10-29 库尔维科公司 用于组合抗癌疗法的rna疫苗和免疫检查点抑制剂
WO2018170347A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Modernatx, Inc. Zoonotic disease rna vaccines
MX2019011215A (es) 2017-03-24 2020-02-12 Curevac Ag Ácidos nucleicos que codifican proteínas asociadas a crispr y usos de los mismos.
AU2018246292A1 (en) 2017-03-31 2019-10-10 Accanis Biotech F&E Gmbh & Co Kg Prevention and treatment of non-melanoma skin cancer (NMSC)
WO2018187590A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Modernatx, Inc. Reduction or elimination of immune responses to non-intravenous, e.g., subcutaneously administered therapeutic proteins
US11357856B2 (en) 2017-04-13 2022-06-14 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for delivery of active agents
EP3615054A4 (en) 2017-04-27 2021-03-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania NUCLEOSIDE MODIFIED MRNA-LIPID NANOPARTICLE LINE VACCINE FOR THE HEPATITIS C VIRUS
US11173190B2 (en) 2017-05-16 2021-11-16 Translate Bio, Inc. Treatment of cystic fibrosis by delivery of codon-optimized mRNA encoding CFTR
AU2018270111B2 (en) 2017-05-18 2022-07-14 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (IL12) polypeptides and uses thereof
MX2019014412A (es) 2017-05-31 2020-02-10 Ultragenyx Pharmaceutical Inc Productos terapeuticos para la enfermedad de almacenamiento de glucogeno de tipo iii.
US12077501B2 (en) 2017-06-14 2024-09-03 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of agents
EP3424524B1 (en) 2017-07-04 2024-12-11 CureVac SE Cancer rna-vaccine
WO2019036638A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Modernatx, Inc. METHODS FOR PREPARING MODIFIED RNA
US11602557B2 (en) 2017-08-22 2023-03-14 Cure Vac SE Bunyavirales vaccine
JP7275111B2 (ja) 2017-08-31 2023-05-17 モデルナティエックス インコーポレイテッド 脂質ナノ粒子の生成方法
EP3681514A4 (en) 2017-09-14 2021-07-14 ModernaTX, Inc. RNA VACZINE AGAINST ZIKA VIRUS
KR20200071081A (ko) 2017-10-19 2020-06-18 큐어백 아게 신규 인공 핵산 분자
CN111511924A (zh) 2017-11-08 2020-08-07 库瑞瓦格股份公司 Rna序列调整
WO2019115635A1 (en) 2017-12-13 2019-06-20 Curevac Ag Flavivirus vaccine
SG11202005760PA (en) 2017-12-21 2020-07-29 Curevac Ag Linear double stranded dna coupled to a single support or a tag and methods for producing said linear double stranded dna
EP3508499A1 (en) 2018-01-08 2019-07-10 iOmx Therapeutics AG Antibodies targeting, and other modulators of, an immunoglobulin gene associated with resistance against anti-tumour immune responses, and uses thereof
MA54676A (fr) 2018-01-29 2021-11-17 Modernatx Inc Vaccins à base d'arn contre le vrs
CN108363904B (zh) * 2018-02-07 2019-06-28 南京林业大学 一种用于木本植物遗传密码子优化的CodonNX系统及其优化方法
US20210361761A1 (en) 2018-04-05 2021-11-25 Curevac Ag Novel yellow fever nucleic acid molecules for vaccination
US20210170017A1 (en) 2018-04-17 2021-06-10 Curevac Ag Novel rsv rna molecules and compositions for vaccination
US20220403001A1 (en) 2018-06-12 2022-12-22 Obsidian Therapeutics, Inc. Pde5 derived regulatory constructs and methods of use in immunotherapy
EP3813874A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 CureVac AG Novel lassa virus rna molecules and compositions for vaccination
CN112930396B (zh) 2018-08-24 2024-05-24 川斯勒佰尔公司 用于纯化信使rna的方法
EP4509118A2 (en) 2018-09-19 2025-02-19 ModernaTX, Inc. High-purity peg lipids and uses thereof
CA3113436A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
WO2020061284A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Modernatx, Inc. Peg lipids and uses thereof
CN113271926A (zh) 2018-09-20 2021-08-17 摩登纳特斯有限公司 脂质纳米颗粒的制备及其施用方法
EP3870600A1 (en) 2018-10-24 2021-09-01 Obsidian Therapeutics, Inc. Er tunable protein regulation
AU2019384557A1 (en) 2018-11-21 2021-06-10 Translate Bio, Inc. Treatment of cystic fibrosis by delivery of nebulized mRNA encoding CFTR
PL3891274T3 (pl) 2018-12-06 2024-03-25 Arcturus Therapeutics, Inc. Kompozycje i sposoby leczenia niedoboru transkarbamylazy ornityny
KR20210105382A (ko) 2018-12-19 2021-08-26 베르사멥 아게 단백질을 코딩하는 rna
US20220040281A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Curevac Ag Rna for malaria vaccines
CN113939282A (zh) 2019-01-31 2022-01-14 摩登纳特斯有限公司 制备脂质纳米颗粒的方法
AU2020214425A1 (en) 2019-01-31 2021-08-19 Modernatx, Inc. Vortex mixers and associated methods, systems, and apparatuses thereof
CA3125511A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Curevac Ag Coding rna administered into the suprachoroidal space in the treatment of ophthalmic diseases
US11351242B1 (en) 2019-02-12 2022-06-07 Modernatx, Inc. HMPV/hPIV3 mRNA vaccine composition
EP3938379A4 (en) 2019-03-15 2023-02-22 ModernaTX, Inc. Hiv rna vaccines
EP3986452A1 (en) 2019-06-18 2022-04-27 CureVac AG Rotavirus mrna vaccine
MA56539A (fr) * 2019-06-24 2022-04-27 Modernatx Inc Arn messager résistant à l'endonucléase et utilisations correspondantes
US20220372138A1 (en) 2019-07-05 2022-11-24 Iomx Therapeutics Ag Antibodies binding igc2 of igsf11 (vsig3) and uses thereof
CN114502204A (zh) 2019-08-14 2022-05-13 库尔维科公司 具有降低的免疫刺激性质的rna组合和组合物
EP4048692A2 (en) 2019-10-24 2022-08-31 NovaGo Therapeutics AG Novel anti-nogo-a antibodies
EP3822288A1 (en) 2019-11-18 2021-05-19 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts Antibodies targeting, and other modulators of, the cd276 antigen, and uses thereof
IL293890A (en) 2019-12-20 2022-08-01 Curevac Ag Lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids
CA3168902A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Modernatx, Inc. Coronavirus rna vaccines
US12194089B2 (en) 2020-02-04 2025-01-14 CureVac SE Coronavirus vaccine
AU2021216658A1 (en) 2020-02-04 2022-06-23 CureVac SE Coronavirus vaccine
US11241493B2 (en) 2020-02-04 2022-02-08 Curevac Ag Coronavirus vaccine
CN115551545A (zh) 2020-02-07 2022-12-30 摩登纳特斯有限公司 SARS-COV-2 mRNA结构域疫苗
CA3178455A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lipid nanoparticle composition
CN113874507A (zh) 2020-04-09 2021-12-31 苏州艾博生物科技有限公司 冠状病毒的核酸疫苗
WO2021213924A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 BioNTech SE Coronavirus vaccine
WO2021222304A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Modernatx, Inc. Sars-cov-2 rna vaccines
WO2021159130A2 (en) 2020-05-15 2021-08-12 Modernatx, Inc. Coronavirus rna vaccines and methods of use
AU2021279312A1 (en) 2020-05-29 2022-12-15 CureVac SE Nucleic acid based combination vaccines
US20230242624A1 (en) 2020-06-02 2023-08-03 Neurimmune Ag HUMAN ANTIBODIES AGAINST SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME CORONAVIRUS-2 (SARS-CoV-2)
AU2021301922A1 (en) 2020-06-30 2023-02-02 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
EP4175668A1 (en) 2020-07-06 2023-05-10 iOmx Therapeutics AG Antibodies binding igv of igsf11 (vsig3) and uses thereof
EP4172194A1 (en) 2020-07-31 2023-05-03 CureVac SE Nucleic acid encoded antibody mixtures
TW202214566A (zh) 2020-08-20 2022-04-16 大陸商蘇州艾博生物科技有限公司 脂質化合物及脂質奈米粒子組合物
US11406703B2 (en) 2020-08-25 2022-08-09 Modernatx, Inc. Human cytomegalovirus vaccine
WO2022043551A2 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Curevac Ag Multivalent nucleic acid based coronavirus vaccines
US20230355743A1 (en) 2020-09-25 2023-11-09 Modernatx, Inc. Multi-proline-substituted coronavirus spike protein vaccines
CN117177766A (zh) 2020-10-26 2023-12-05 佩奇大学 疫苗平台
EP3992205A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Sars coronavirus-2 spike protein binding compounds
CN116635425A (zh) 2020-11-03 2023-08-22 德国癌症研究中心公共法律基金会 靶细胞限制性、共刺激性、双特异性二价抗cd28抗体
WO2022106205A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Corona virus spike protein binding compounds
WO2022106860A1 (en) 2020-11-20 2022-05-27 Pécsi Tudományegyetem Recombinant peptides for use in therapy
WO2022137133A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Curevac Ag Rna vaccine against sars-cov-2 variants
EP4267178A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 CureVac SE Rna vaccine against sars-cov-2 variants
US20240299309A1 (en) 2020-12-22 2024-09-12 CureVac SE Pharmaceutical composition comprising lipid-based carriers encapsulating rna for multidose administration
WO2022150717A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Modernatx, Inc. Seasonal rna influenza virus vaccines
CN116615472A (zh) 2021-01-14 2023-08-18 苏州艾博生物科技有限公司 聚合物缀合的脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物
WO2022152109A2 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
US20240100151A1 (en) 2021-01-15 2024-03-28 Moderna TX, Inc. Variant strain-based coronavirus vaccines
EP4277653A1 (en) 2021-01-15 2023-11-22 ModernaTX, Inc. Variant strain-based coronavirus vaccines
CN112735525B (zh) * 2021-01-18 2023-12-26 苏州科锐迈德生物医药科技有限公司 一种基于分治法的mRNA序列优化的方法与装置
WO2022162027A2 (en) 2021-01-27 2022-08-04 Curevac Ag Method of reducing the immunostimulatory properties of in vitro transcribed rna
WO2022177597A1 (en) * 2021-02-16 2022-08-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems and methods to enhance rna stability and translation and uses thereof
JP2024510415A (ja) 2021-03-01 2024-03-07 スキロム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ｉＲｈｏｍ２に対するヒト化抗体
EP4301402A1 (en) 2021-03-03 2024-01-10 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Bispecific antibodies enhancing cell mediated immune responses
MX2023011227A (es) 2021-03-22 2023-12-06 Recode Therapeutics Inc Composiciones y metodos para administracion dirigida a celulas.
CA3212653A1 (en) 2021-03-26 2022-09-29 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic compositions
WO2022207652A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Scirhom Gmbh Methods of treatment using protein binders to irhom2 epitopes
EP4312988A2 (en) 2021-03-31 2024-02-07 CureVac SE Syringes containing pharmaceutical compositions comprising rna
CA3214085A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Darby Rye Schmidt Thanotransmission polypeptides and their use in treating cancer
WO2022214664A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Philogen S.P.A. Improved interferon-gamma mutant
EP4322993A1 (en) 2021-04-13 2024-02-21 ModernaTX, Inc. Respiratory virus combination vaccines
EP4322994A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 ModernaTX, Inc. Influenza-coronavirus combination vaccines
US20240229075A1 (en) 2021-05-03 2024-07-11 CureVac SE Improved nucleic acid sequence for cell type specific expression
WO2022245888A1 (en) 2021-05-19 2022-11-24 Modernatx, Inc. Seasonal flu rna vaccines and methods of use
WO2022247755A1 (en) 2021-05-24 2022-12-01 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
US20240342206A1 (en) 2021-07-30 2024-10-17 CureVac SE mRNAS FOR TREATMENT OR PROPHYLAXIS OF LIVER DISEASES
CA3227081A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Irena RABE In vitro transcription technologies
WO2023034856A1 (en) * 2021-08-31 2023-03-09 New York University COMPOSITIONS AND METHODS FOR SWITCHING ANTIBIOTIC RESISTANCE MARKERS PROGRESSIVELY FOR INTEGRATION (mSwAP-In)
WO2023031394A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 CureVac SE Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids
WO2023031392A2 (en) 2021-09-03 2023-03-09 CureVac SE Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids comprising phosphatidylserine
CA3231523A1 (en) 2021-09-14 2023-03-23 Renagade Therapeutics Management Inc. Acyclic lipids and methods of use thereof
TW202328067A (zh) 2021-09-14 2023-07-16 美商雷納嘉德醫療管理公司 環狀脂質及其使用方法
US20230190806A1 (en) 2021-10-06 2023-06-22 Immatics Biotechnologies Gmbh Methods of treating metastatic lesions and compositions thereof
CA3234127A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
AR127312A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Suzhou Abogen Biosciences Co Ltd Compuestos lipídicos ycomposiciones de nanopartículas lipídicas
CN116064598B (zh) 2021-10-08 2024-03-12 苏州艾博生物科技有限公司 冠状病毒的核酸疫苗
WO2023064612A2 (en) 2021-10-15 2023-04-20 BioNTech SE Pharmaceutical compositions for delivery of viral antigens and related methods
WO2023069498A1 (en) 2021-10-22 2023-04-27 Senda Biosciences, Inc. Mrna vaccine composition
EP4422698A1 (en) 2021-10-29 2024-09-04 CureVac SE Improved circular rna for expressing therapeutic proteins
WO2023092069A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Modernatx, Inc. Sars-cov-2 mrna domain vaccines and methods of use
KR20240107356A (ko) 2021-11-23 2024-07-09 세일 바이오메디슨스, 인크. 박테리아-유래 지질 조성물 및 이의 용도
US12186387B2 (en) 2021-11-29 2025-01-07 BioNTech SE Coronavirus vaccine
JP2024545152A (ja) 2021-12-08 2024-12-05 モデルナティエックス インコーポレイテッド 単純ヘルペスウイルスｍＲＮＡワクチン
WO2023122080A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Senda Biosciences, Inc. Compositions comprising mrna and lipid reconstructed plant messenger packs
EP4452928A1 (en) 2021-12-23 2024-10-30 Renagade Therapeutics Management Inc. Constrained lipids and methods of use thereof
CN116332830A (zh) 2021-12-23 2023-06-27 苏州艾博生物科技有限公司 脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物
WO2023144193A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 CureVac SE Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i
WO2023147090A1 (en) 2022-01-27 2023-08-03 BioNTech SE Pharmaceutical compositions for delivery of herpes simplex virus antigens and related methods
WO2023144330A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 CureVac SE Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors
EP4482962A1 (en) 2022-02-24 2025-01-01 IO Biotech ApS Nucleotide delivery of cancer therapy
AU2023251104A1 (en) 2022-04-07 2024-10-17 Renagade Therapeutics Management Inc. Cyclic lipids and lipid nanoparticles (lnp) for the delivery of nucleic acids or peptides for use in vaccinating against infectious agents
WO2023196914A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Modernatx, Inc. Influenza nucleic acid compositions and uses thereof
WO2023213990A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Etherna Immunotherapies Nv Multi-epitope construct
AU2023268051A1 (en) 2022-05-13 2025-01-02 BioNTech SE Rna compositions targeting hiv
WO2023230481A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Modernatx, Inc. Orthopoxvirus vaccines
AU2023277551A1 (en) 2022-05-25 2024-12-05 BioNTech SE Rna compositions for delivery of monkeypox antigens and related methods
WO2023227608A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Nucleic acid based vaccine encoding an escherichia coli fimh antigenic polypeptide
WO2023249934A1 (en) * 2022-06-20 2023-12-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of genetically modifying cells for altered codon-anti-codon interactions
US11878055B1 (en) 2022-06-26 2024-01-23 BioNTech SE Coronavirus vaccine
WO2024015890A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Modernatx, Inc. Norovirus mrna vaccines
WO2024020346A2 (en) 2022-07-18 2024-01-25 Renagade Therapeutics Management Inc. Gene editing components, systems, and methods of use
WO2024023246A1 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Philogen S.P.A. Antibody binding to pd1
WO2024033362A1 (en) 2022-08-08 2024-02-15 Atb Therapeutics Humanized antibodies against cd79b
WO2024037578A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Composition of lipid nanoparticles
WO2024050483A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Modernatx, Inc. Variant strain-based coronavirus vaccines and uses thereof
WO2024064934A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 BioNTech SE Compositions for delivery of plasmodium csp antigens and related methods
WO2024064931A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 BioNTech SE Compositions for delivery of liver stage antigens and related methods
WO2024063788A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 BioNTech SE Compositions for delivery of malaria antigens and related methods
WO2024063789A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 BioNTech SE Compositions for delivery of malaria antigens and related methods
WO2024068545A1 (en) 2022-09-26 2024-04-04 Glaxosmithkline Biologicals Sa Influenza virus vaccines
WO2024077191A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer
WO2024083345A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 BioNTech SE Methods and uses associated with liquid compositions
US12186389B2 (en) 2022-10-28 2025-01-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Nucleic acid base vaccine against emerging SARS-CoV-2 variants
WO2024089229A1 (en) 2022-10-28 2024-05-02 CureVac SE Improved formulations comprising lipid-based carriers encapsulating rna
WO2024097874A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 Modernatx, Inc. Chemical stability of mrna
GB202216449D0 (en) 2022-11-04 2022-12-21 Io Biotech Aps TGF-BETA1 vaccine
WO2024102434A1 (en) 2022-11-10 2024-05-16 Senda Biosciences, Inc. Rna compositions comprising lipid nanoparticles or lipid reconstructed natural messenger packs
DE102022213056A1 (de) * 2022-12-05 2024-06-06 Universität Rostock, Körperschaft des öffentlichen Rechts Innovative antimikrobielle Therapie gegen Streptococcus pneumoniae mittels mRNA kodierter Bakteriophagen-Endolysine/Autolysine
EP4491230A1 (en) 2023-07-14 2025-01-15 iOmx Therapeutics AG Cross-specific antigen binding proteins (abp) targeting leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily b1 (lilrb1) and lilrb2, combinations and uses thereof
WO2024133940A2 (en) 2022-12-23 2024-06-27 Iomx Therapeutics Ag Cross-specific antigen binding proteins (abp) targeting leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily b1 (lilrb1) and lilrb2, combinations and uses thereof
WO2024141955A1 (en) 2022-12-28 2024-07-04 BioNTech SE Rna compositions targeting hiv
US20240252520A1 (en) 2023-01-09 2024-08-01 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Therapeutic agents and their use for treating chronic wounds
US20240269251A1 (en) 2023-01-09 2024-08-15 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Genetic switches and their use in treating cancer
US20240238473A1 (en) 2023-01-09 2024-07-18 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Recombinant nucleic acid molecules and their use in wound healing
WO2024151811A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Modernatx, Inc. Personalized cancer vaccines
TW202434263A (zh) 2023-01-27 2024-09-01 德商拜恩技術股份公司 用於遞送單純疱疹病毒醣蛋白ｃ、醣蛋白ｄ、及醣蛋白ｅ抗原之醫藥組成物及相關方法
WO2024159172A1 (en) 2023-01-27 2024-08-02 Senda Biosciences, Inc. A modified lipid composition and uses thereof
WO2024163465A1 (en) 2023-01-30 2024-08-08 Modernatx, Inc. Epstein-barr virus mrna vaccines
WO2024160936A1 (en) 2023-02-03 2024-08-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa Rna formulation
GB202302092D0 (en) 2023-02-14 2023-03-29 Glaxosmithkline Biologicals Sa Analytical method
WO2024184500A1 (en) 2023-03-08 2024-09-12 CureVac SE Novel lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
WO2024189146A1 (en) 2023-03-15 2024-09-19 Versameb Ag Rna encoding a protein
WO2024192277A2 (en) 2023-03-15 2024-09-19 Renagade Therapeutics Management Inc. Lipid nanoparticles comprising coding rna molecules for use in gene editing and as vaccines and therapeutic agents
WO2024192291A1 (en) 2023-03-15 2024-09-19 Renagade Therapeutics Management Inc. Delivery of gene editing systems and methods of use thereof
WO2024206835A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Modernatx, Inc. Circular mrna and production thereof
WO2024215721A1 (en) 2023-04-10 2024-10-17 Modernatx, Inc. Lyme disease vaccines
WO2024220712A2 (en) 2023-04-19 2024-10-24 Sail Biomedicines, Inc. Vaccine compositions
WO2024223728A1 (en) 2023-04-27 2024-10-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Influenza virus vaccines
WO2024223724A1 (en) 2023-04-27 2024-10-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Influenza virus vaccines
WO2024230934A1 (en) 2023-05-11 2024-11-14 CureVac SE Therapeutic nucleic acid for the treatment of ophthalmic diseases
WO2024235451A1 (en) 2023-05-16 2024-11-21 CureVac RNA Printer GmbH Improved rna in vitro transcription using dna beads
WO2024245907A1 (en) 2023-05-26 2024-12-05 CureVac SE Cancer antigens
WO2024263826A1 (en) 2023-06-22 2024-12-26 Modernatx, Inc. Sars-cov-2 t cell vaccines
WO2024260570A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 CureVac SE Nucleic acid encoded antibodies
WO2025019352A2 (en) 2023-07-14 2025-01-23 Modernatx, Inc. Mers-cov mrna vaccines
WO2025024335A2 (en) 2023-07-21 2025-01-30 BioNTech SE Compositions for delivery of plasmodium antigens and related methods
WO2025024324A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 BioNTech SE Compositions for delivery of plasmodium antigens and related methods
WO2025024337A1 (en) 2023-07-24 2025-01-30 BioNTech SE Compositions for delivery of plasmodium antigens and related methods
WO2025029700A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Modernatx, Inc. Vlp enteroviral vaccines
WO2025027060A1 (en) 2023-07-31 2025-02-06 CureVac SE Nucleic acid encoded runx3 transcription factor
WO2025027579A2 (en) 2023-08-03 2025-02-06 BioNTech SE Rna compositions targeting hiv
WO2025027576A2 (en) 2023-08-03 2025-02-06 BioNTech SE Rna compositions targeting hiv
WO2025030154A1 (en) 2023-08-03 2025-02-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Pharmaceutical compositions for delivery of herpes simplex virus glycoprotein b antigens and related methods
WO2025030134A1 (en) 2023-08-03 2025-02-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Rna compositions encoding herpes simplex virus glycoprotein e and/or glycoprotein i antigens and uses thereof
WO2025030103A1 (en) 2023-08-03 2025-02-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Rna compositions encoding herpes simplex virus glycoprotein b antigens and uses thereof
WO2025030097A2 (en) 2023-08-03 2025-02-06 BioNTech SE Pharmaceutical compositions for delivery of herpes simplex virus antigens and related methods
WO2025034612A1 (en) 2023-08-04 2025-02-13 Modernatx, Inc. Varicella-zoster virus mrna vaccine
WO2025036992A1 (en) 2023-08-16 2025-02-20 CureVac SE Rna conjugates
GB202404607D0 (en) 2024-03-29 2024-05-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa RNA formulation

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3906092A (en) * 1971-11-26 1975-09-16 Merck & Co Inc Stimulation of antibody response
US5132418A (en) 1980-02-29 1992-07-21 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4458066A (en) 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4500707A (en) 1980-02-29 1985-02-19 University Patents, Inc. Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides
US4415732A (en) 1981-03-27 1983-11-15 University Patents, Inc. Phosphoramidite compounds and processes
US4973679A (en) 1981-03-27 1990-11-27 University Patents, Inc. Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates
US4668777A (en) 1981-03-27 1987-05-26 University Patents, Inc. Phosphoramidite nucleoside compounds
US4401796A (en) 1981-04-30 1983-08-30 City Of Hope Research Institute Solid-phase synthesis of polynucleotides
US4373071A (en) 1981-04-30 1983-02-08 City Of Hope Research Institute Solid-phase synthesis of polynucleotides
US4588585A (en) * 1982-10-19 1986-05-13 Cetus Corporation Human recombinant cysteine depleted interferon-β muteins
US4737462A (en) * 1982-10-19 1988-04-12 Cetus Corporation Structural genes, plasmids and transformed cells for producing cysteine depleted muteins of interferon-β
US4816567A (en) * 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6173986A (ja) * 1984-09-19 1986-04-16 塩野義製薬株式会社 遺伝子コドン配列教習具
US4959314A (en) * 1984-11-09 1990-09-25 Cetus Corporation Cysteine-depleted muteins of biologically active proteins
US5116943A (en) * 1985-01-18 1992-05-26 Cetus Corporation Oxidation-resistant muteins of Il-2 and other protein
US5017691A (en) * 1986-07-03 1991-05-21 Schering Corporation Mammalian interleukin-4
US5091309A (en) 1986-01-16 1992-02-25 Washington University Sindbis virus vectors
US5153319A (en) 1986-03-31 1992-10-06 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4879111A (en) * 1986-04-17 1989-11-07 Cetus Corporation Treatment of infections with lymphokines
US5047524A (en) 1988-12-21 1991-09-10 Applied Biosystems, Inc. Automated system for polynucleotide synthesis and purification
US5262530A (en) 1988-12-21 1993-11-16 Applied Biosystems, Inc. Automated system for polynucleotide synthesis and purification
US5082767A (en) * 1989-02-27 1992-01-21 Hatfield G Wesley Codon pair utilization
DE69034078T2 (de) 1989-03-21 2004-04-01 Vical, Inc., San Diego Expression von exogenen Polynukleotidsequenzen in Wirbeltieren
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US6214804B1 (en) 1989-03-21 2001-04-10 Vical Incorporated Induction of a protective immune response in a mammal by injecting a DNA sequence
US6673776B1 (en) 1989-03-21 2004-01-06 Vical Incorporated Expression of exogenous polynucleotide sequences in a vertebrate, mammal, fish, bird or human
SE9003978D0 (sv) 1990-12-13 1990-12-13 Henrik Garoff Dna expressionssystem baserade paa ett virus replikon
EP0625049A4 (en) 1992-01-23 1995-07-12 Vical Inc EX VIVO GENTRANSFER.
US6174666B1 (en) * 1992-03-27 2001-01-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method of eliminating inhibitory/instability regions from mRNA
EP0609739A1 (en) 1993-02-02 1994-08-10 American Cyanamid Company Method of reversing immunosuppression in vaccines
DK0668350T4 (da) * 1994-02-16 2009-02-23 Us Gov Health & Human Serv Melanomassocieret antigen, epitoper deraf samt vacciner mod melanom
IL112820A0 (en) 1994-03-07 1995-05-26 Merck & Co Inc Coordinate in vivo gene expression
US5965720A (en) * 1994-03-18 1999-10-12 Lynx Therapeutics, Inc. Oligonucleotide N3'→P5' phosphoramidates
WO1995026204A1 (en) 1994-03-25 1995-10-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs
GB9406498D0 (en) * 1994-03-31 1994-05-25 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
US6239116B1 (en) * 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US5795737A (en) * 1994-09-19 1998-08-18 The General Hospital Corporation High level expression of proteins
US5786464C1 (en) * 1994-09-19 2012-04-24 Gen Hospital Corp Overexpression of mammalian and viral proteins
US5700642A (en) 1995-05-22 1997-12-23 Sri International Oligonucleotide sizing using immobilized cleavable primers
US6051429A (en) * 1995-06-07 2000-04-18 Life Technologies, Inc. Peptide-enhanced cationic lipid transfections
US6265387B1 (en) * 1995-10-11 2001-07-24 Mirus, Inc. Process of delivering naked DNA into a hepatocyte via bile duct
US20030143204A1 (en) * 2001-07-27 2003-07-31 Lewis David L. Inhibition of RNA function by delivery of inhibitors to animal cells
US6534312B1 (en) * 1996-02-22 2003-03-18 Merck & Co., Inc. Vaccines comprising synthetic genes
US6090391A (en) * 1996-02-23 2000-07-18 Aviron Recombinant tryptophan mutants of influenza
US5853719A (en) 1996-04-30 1998-12-29 Duke University Methods for treating cancers and pathogen infections using antigen-presenting cells loaded with RNA
EP0912607A2 (en) 1996-06-21 1999-05-06 Merck & Co., Inc. Vaccines comprising synthetic genes
US6114148C1 (en) 1996-09-20 2012-05-01 Gen Hospital Corp High level expression of proteins
US6610661B1 (en) * 1996-10-11 2003-08-26 The Regents Of The University Of California Immunostimulatory polynucleotide/immunomodulatory molecule conjugates
EP0839912A1 (en) 1996-10-30 1998-05-06 Instituut Voor Dierhouderij En Diergezondheid (Id-Dlo) Infectious clones of RNA viruses and vaccines and diagnostic assays derived thereof
US6204250B1 (en) * 1996-11-22 2001-03-20 The Mount Sinai Medical Center Of The City Of New York Immunization of infants
EP0855184A1 (en) * 1997-01-23 1998-07-29 Grayson B. Dr. Lipford Pharmaceutical composition comprising a polynucleotide and an antigen especially for vaccination
JP2001512308A (ja) * 1997-02-07 2001-08-21 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 合成ｈｉｖ ｇａｇ遺伝子
US6406705B1 (en) * 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
DE69840850D1 (de) 1997-06-06 2009-07-09 Dynavax Tech Corp Inhibitoren von immunstimulatorischen dna sequenz aktivität
US6589940B1 (en) * 1997-06-06 2003-07-08 Dynavax Technologies Corporation Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof
JP4434479B2 (ja) * 1997-07-09 2010-03-17 ザ・ユニバーシティ・オブ・クイーンズランド 標的の細胞および組織においてタンパク質を選択的に発現するための核酸配列および方法
WO1999014346A2 (en) 1997-09-19 1999-03-25 Sequitur, Inc. SENSE mRNA THERAPY
BR9812945A (pt) * 1997-10-20 2000-08-08 Genzyme Transgenics Corp Sequências de ácido nucléico modificadas e processos para aumentar os nìveis de mrna e expressão de sistemas celulares
CA2641217A1 (en) * 1997-11-20 1999-06-03 Vical Incorporated Treatment of cancer using cytokine-expressing polynucleotides and compositions therefor
US6432925B1 (en) 1998-04-16 2002-08-13 John Wayne Cancer Institute RNA cancer vaccine and methods for its use
IL125608A0 (en) * 1998-07-30 1999-03-12 Yeda Res & Dev Tumor associated antigen peptides and use of same as anti-tumor vaccines
US20090042283A1 (en) * 1998-09-29 2009-02-12 Shire Human Genetic Therapies, Inc., A Delaware Corporation Optimized messenger rna
US6924365B1 (en) * 1998-09-29 2005-08-02 Transkaryotic Therapies, Inc. Optimized messenger RNA
US6734172B2 (en) * 1998-11-18 2004-05-11 Pacific Northwest Research Institute Surface receptor antigen vaccines
EP1980617A1 (en) * 1998-12-31 2008-10-15 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Improved expression of HIV polypeptides and production of virus-like particles
EP1141314A2 (en) 1998-12-31 2001-10-10 Chiron Corporation Polynucleotides encoding antigenic hiv type c polypeptides, polypeptides and uses thereof
WO2000057910A1 (en) * 1999-03-26 2000-10-05 Walter Reed Army Institute Of Research Attenuated dengue-4 virus vaccine
EP1165798A2 (en) * 1999-03-29 2002-01-02 Statens Serum Institut Nucleotide construct with optimised codons for an hiv genetic vaccine based on a primary, early hiv isolate and synthetic envelope
CA2376634A1 (en) 1999-06-08 2000-12-14 Aventis Pasteur Immunostimulant oligonucleotide
US6514948B1 (en) * 1999-07-02 2003-02-04 The Regents Of The University Of California Method for enhancing an immune response
AU783681B2 (en) * 1999-07-09 2005-11-24 Wyeth Methods and compositions for preventing the formation of aberrant RNA during transcription of a plasmid sequence
AU772611B2 (en) * 1999-08-25 2004-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Synthetic human papillomavirus genes
US20050112141A1 (en) * 2000-08-30 2005-05-26 Terman David S. Compositions and methods for treatment of neoplastic disease
US20040106567A1 (en) * 1999-09-07 2004-06-03 Hagstrom James E. Intravascular delivery of non-viral nucleic acid
DE69943068D1 (de) 1999-09-09 2011-02-03 Curevac Gmbh Transfer von mRNA unter Verwendung von polykationischen Verbindungen
AU7398200A (en) 1999-09-17 2001-04-24 Aventis Pasteur Limited Chlamydia antigens and corresponding dna fragments and uses thereof
WO2002064799A2 (en) 1999-09-28 2002-08-22 Transkaryotic Therapies, Inc. Optimized messenger rna
CA2398756A1 (en) * 2000-01-31 2001-08-02 Eyal Raz Immunomodulatory polynucleotides in treatment of an infection by an intracellular pathogen
US20020142978A1 (en) * 2000-04-07 2002-10-03 Eyal Raz Synergistic improvements to polynucleotide vaccines
JP2004530629A (ja) 2000-06-07 2004-10-07 バイオシネクサス インコーポレーテッド 免疫刺激ｒｎａ／ｄｎａハイブリッド分子
ES2273852T3 (es) * 2000-06-23 2007-05-16 Wyeth Holdings Corporation Proteinas v de morbillivirus modificadas.
AU2001276619A1 (en) * 2000-07-03 2002-01-14 Chiron S.P.A. Immunisation against chlamydia pneumoniae
AU2001275695B9 (en) * 2000-07-21 2005-05-26 Glaxo Group Limited Codon-optimized papilloma virus sequences
GB0017990D0 (en) * 2000-07-21 2000-09-13 Glaxo Group Ltd Papilloma virus sequences
US20030092145A1 (en) * 2000-08-24 2003-05-15 Vic Jira Viral vaccine composition, process, and methods of use
US6733994B2 (en) * 2000-10-04 2004-05-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Highly expressible genes
CA2854685A1 (en) 2000-10-11 2002-08-22 Richard F Selden Optimized messenger rna
US20030077604A1 (en) * 2000-10-27 2003-04-24 Yongming Sun Compositions and methods relating to breast specific genes and proteins
US20020132788A1 (en) * 2000-11-06 2002-09-19 David Lewis Inhibition of gene expression by delivery of small interfering RNA to post-embryonic animal cells in vivo
AU2002242474B2 (en) 2001-03-09 2004-05-20 Gene Stream Pty Ltd Novel expression vectors
AUPR446801A0 (en) * 2001-04-18 2001-05-17 University Of Queensland, The Novel compositions and uses therefor
DE10119005A1 (de) 2001-04-18 2002-10-24 Roche Diagnostics Gmbh Verfahren zur Proteinexpression ausgehend von stabilisierter linearer kurzer DNA in zellfreien in vitro-Transkription/Translations-Systemen mit Exonuklease-haltigen Lysaten oder in einem zellulären System enthaltend Exonukleasen
CN1302115C (zh) * 2001-04-23 2007-02-28 埃麦克萨有限公司 电穿孔用缓冲溶液及上述溶液的使用方法
WO2002087341A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Genetix Pharmaceuticals, Inc. Novel self-inactivating (sin) lentiviral vectors
US20030232324A1 (en) * 2001-05-31 2003-12-18 Chiron Corporation Chimeric alphavirus replicon particles
AU2002303330B2 (en) * 2001-05-31 2008-07-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Chimeric alphavirus replicon particles
ES2340532T3 (es) 2001-06-05 2010-06-04 Curevac Gmbh Arnm con un contenido g/c aumentado que codifica para un antigeno bacteriano y utilizacion del mismo.
US7785610B2 (en) * 2001-06-21 2010-08-31 Dynavax Technologies Corporation Chimeric immunomodulatory compounds and methods of using the same—III
US7547551B2 (en) * 2001-06-21 2009-06-16 University Of Antwerp. Transfection of eukaryontic cells with linear polynucleotides by electroporation
AR045702A1 (es) 2001-10-03 2005-11-09 Chiron Corp Composiciones de adyuvantes.
DE10148886A1 (de) * 2001-10-04 2003-04-30 Avontec Gmbh Inhibition von STAT-1
US7276489B2 (en) * 2002-10-24 2007-10-02 Idera Pharmaceuticals, Inc. Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5′ ends
DE10162480A1 (de) 2001-12-19 2003-08-07 Ingmar Hoerr Die Applikation von mRNA für den Einsatz als Therapeutikum gegen Tumorerkrankungen
AU2003235707A1 (en) 2002-01-18 2003-07-30 Curevac Gmbh Immunogenic preparations and vaccines on the basis of mrna
CA2474709A1 (en) 2002-02-04 2003-08-14 Biomira, Inc. Immunostimulatory, covalently lipidated oligonucleotides
GB0202569D0 (en) * 2002-02-04 2002-03-20 Oxford Biomedica Ltd Delivery means
CA2481479C (en) 2002-02-26 2012-12-11 Maxygen, Inc. Novel flavivirus antigens
EP3006043B1 (en) 2002-04-04 2019-05-29 Zoetis Belgium S.A. Immunostimulatory g,u-containing oligoribonucleotides
US8012736B2 (en) 2002-04-26 2011-09-06 Medimmune, Llc Multi plasmid system for the production of influenza virus
DE10229872A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-29 Curevac Gmbh Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA
DE60336736D1 (de) * 2002-07-16 2011-05-26 VGX Pharmaceuticals LLC Codon-optimierte synthetische plasmide
EP1393745A1 (en) 2002-07-29 2004-03-03 Hybridon, Inc. Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5'ends
WO2004055161A2 (en) * 2002-12-12 2004-07-01 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Large scale production of packaged alphavirus replicons
WO2004058159A2 (en) 2002-12-23 2004-07-15 Dynavax Technologies Corporation Branched immunomodulatory compounds and methods of using the same
CA2522213A1 (en) 2003-04-08 2004-10-28 Dante J. Marciani Semi-synthetic saponin analogs with carrier and immune stimulatory activities for dna and rna vaccines
DK176326B1 (da) 2003-05-14 2007-08-13 Smidth As F L Indretning til at opdele en ström af partikel- eller pulverformet materiale i delströmme
DE10335833A1 (de) * 2003-08-05 2005-03-03 Curevac Gmbh Transfektion von Blutzellen mit mRNA zur Immunstimulation und Gentherapie
DE102004035227A1 (de) 2004-07-21 2006-02-16 Curevac Gmbh mRNA-Gemisch zur Vakzinierung gegen Tumorerkrankungen
DE102004042546A1 (de) 2004-09-02 2006-03-09 Curevac Gmbh Kombinationstherapie zur Immunstimulation
AU2006241149A1 (en) * 2005-04-26 2006-11-02 Coley Pharmaceutical Gmbh Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity
ES2937245T3 (es) 2005-08-23 2023-03-27 Univ Pennsylvania ARN que contiene nucleósidos modificados y métodos de uso del mismo
EP3041934A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides

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