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PT1689233E - Inibidores bicíclicos de mek - Google Patents

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PT1689233E
PT1689233E PT04811728T PT04811728T PT1689233E PT 1689233 E PT1689233 E PT 1689233E PT 04811728 T PT04811728 T PT 04811728T PT 04811728 T PT04811728 T PT 04811728T PT 1689233 E PT1689233 E PT 1689233E
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PT
Portugal
Prior art keywords
heteroaryl
aryl
alkyl
cycloalkyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
PT04811728T
Other languages
English (en)
Inventor
Eli Wallace
Hong Woon Yang
Jim Blake
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of PT1689233E publication Critical patent/PT1689233E/pt

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Description

DESCRIÇÃO "INIBIDORES BICÍCLICOS DE MEK" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 1. Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a uma série de novos compostos heterocíclicos que são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como cancro e inflamação, em mamiferos. Esta invenção também se refere a um método de utilização desses compostos no tratamento de doenças hiperproliferativas em mamiferos, especialmente humanos, e a composições farmacêuticas contendo esses compostos. 2. Descrição do estado da técnica A sinalização celular através de receptores do factor de crescimento e proteína-cinases é um regulador importante do crescimento, proliferação e diferenciação celular. No crescimento celular normal, os factores de crescimento, através da activação do receptor (i. e., PDGF ou EGF e outros), activam as vias da MAP-cinase. Uma das vias mais importantes e mais bem compreendida da MAP-cinase envolvida no crescimento celular normal e descontrolado, é a via da Ras/Raf-cinase. A Ras ligada a GTP activo resulta na activação e fosforilação indirecta da Raf-cinase. A Raf fosforila, em seguida, a MEK1 e 2 em dois resíduos de serina (S218 e S222 para a MEK1 e S222 e S226 para a 1
ΜΕΚ2) (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). A MEK activada fosforila, em seguida, os seus únicos substratos conhecidos, as MAP-cinases, ERK1 e 2. A fosforilação da ERK pela MEK ocorre em Y204 e T202 para a ERK1 e Y185 e T183 para a ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). A ERK fosforilada dimeriza e, em seguida, transloca-se para o núcleo onde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, 605-615).
No núcleo, a ERK está envolvida em várias funções celulares importantes, incluindo mas não estando limitado a transporte nuclear, transdução de sinal, reparação de ADN, montagem e translocação de nucleossoma, e processamento e tradução de ARNm (Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354). No seu todo, o tratamento de células com factores de crescimento conduz à activação de ERK1 e 2 que resulta em proliferação e, em alguns casos, diferenciação (Lewis et al., Adv. Câncer Res., 1998, 74, 49-139) .
Em doenças proliferativas, as mutações genéticas e/ou a sobreexpressão dos receptores do factor de crescimento, a jusante de proteínas de sinalização, ou as proteína-cinases envolvidas na via da ERK-cinase, conduzem a proliferação celular descontrolada e, eventualmente, formação de tumor. Por exemplo, alguns cancros contêm mutações que resultam na activação contínua desta via devido à produção contínua de factores de crescimento. Outras mutações podem conduzir a defeitos na desactivação do complexo de Ras ligada a GTP activado, resultando novamente em activação da via da MAP-cinase. As formas oncogénicas mutadas de Ras são encontradas em 50% dos cancros do cólon e > 90% dos pancreáticos, bem como em muitos outros tipos de cancros (Kohl et al., Science, 1993, 260, 1834-1837). Recentemente, foram identificadas mutações de bRaf em mais de 60% de melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature, 2 2002, 417, 949-954). Estas mutações em bRaf resultam numa cascata de MAP-cinase constitutivamente activa. Estudos em amostras de tumores primários e linhas celulares também mostraram activação constitutiva ou sobreactivação da via da MAP-cinase em cancros do pâncreas, cólon, pulmão, ovário e rim (Hoshino, R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822). Assim, existe uma forte correlação entre cancros e uma via da MAP-cinase sobreactiva resultante de mutações genéticas.
Uma vez que a activação constitutiva ou sobreactivação da cascata da MAP-cinase desempenha um papel essencial na proliferação e diferenciação celular, crê-se que a inibição desta via possa ser benéfica em doenças hiperproliferativas. A MEK é um interveniente chave nesta via já que se encontra a jusante de Ras e Raf. Adicionalmente, esta é um alvo terapêutico atractivo porque os únicos substratos conhecidos para a fosforilação pela MEK são as MAP-cinases, ERK1 e 2. Foi demonstrado em vários estudos que a inibição da MEK tem potencial beneficio terapêutico. Por exemplo, foi demonstrado que os inibidores da MEK de molécula pequena inibem o crescimento de tumores humanos em xenoenxertos de ratinhos nude, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine, 1999, 5 (7), 810-816;
Trachet et al., AACR, 6-10 de Abril de 2002, Póster N° 5426; Tecle, H., IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, 9-10 de Setembro de 2002), bloqueiam a alodinia estática em animais (documento WO 01/05390 publicado em 25 de Janeiro de 2001) e inibem o crescimento de células de leucemia mielóide aguda (Milella et al., J. Clin. Invest., 2001, 108 (6), 851- 859) .
Foram divulgados inibidores de MEK de molécula pequena, incluindo nas Publicações de Patente U.S. n° 2003/0232869, 3 2004/0116710 e 2003/0216460, e nos Pedidos de Patente U.S. n° de série 10/654580 e 10/929295. Pelo menos quinze pedidos de patente adicionais surgiram nos últimos anos. Ver, por exemplo: Patente U.S. n° 5 525 625; documentos WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077914; e WO 03/077855. Documento US 6469004 BI.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona os seus sais farmaceuticamente úteis no tratamento de Especificamente, uma forma proporciona compostos de inibidores de MEK. Mais especificamente, compostos da Fórmula I: de novos compostos heterocíclicos e aceitáveis e profármacos que são doenças hiperproliferativas. realização da presente invenção Fórmulas I-II que actuam como a presente invenção proporciona
em que: X e Z são independentemente CR3 ou N; 4 R1, R2, R9 e R10 são independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -SR11, -0R3, -C(0)R3, -C(0)0R3, -NR4C(0)0R6, -0C(0)R3, -nr4so2r6, -S02NR3R4, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, —NR3R4, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-Ci0, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S (0) j (alquilo Ci-C6), -S (0) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0(CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5)m-heterociclilo ou -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C (0) OR3, -0C (0) R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, e em que quaisquer dos referidos anéis arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo podem estar ainda substituídos com um ou mais grupos independentemente
seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo Ci-C4, alcenilo C2- -c4, alcinilo c2-c4, cicloalquilo 0 u> 1 O heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 e OR3; ou R10 é -NR7R15; 5 R8 é hidrogénio, hidroxilo, F, Br, Cl, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -SR11, -0R3, -C (0) R3, -C (0) OR3, -NR4C(0)0R6, -0C(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) nr3r4, -NR3R4, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-Ci0, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S(0)j(alquilo Οχ-Οε) , -S(0)j(CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0(CR4R5) m-arilo, -NR4(CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5)m- heterociclilo ou -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C (0) R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, e em que quaisquer dos referidos anéis arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo podem estar ainda substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alcenilo C2- 1 O alcinilo C2-C4, cicloalquilo c3-c6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 e OR3; 6 R7 e R15 são independentemente hidroxilo, halogéneo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, alquilo Cp-Cio, alcenilo C2~Cio , alcinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, OR3, NR3R4, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxilo, dif luorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NRnSC>2R14, -S02NR11R12, -C (0) R11, C (0) OR11, -0C(0)R41, -NRnC (0) OR14, -NRnC (0) R12, -C (0) NR11R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NRnR12, -NR41C (0) NR12R13, -NR41C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, e em que quaisquer dos referidos anéis de arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo podem estar ainda substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alcenilo C2- -c4, alcinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 e OR3; ou R7 e R15 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que quaisquer dos referidos anéis heteroarilo ou heterocíclico estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos 7 independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxilo, dif luorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NR^SC^R14, S02NRnR12, -C (0) R11, C (0) OR11, -OCCOJR11, -NRnC (0) OR14, -NRnC (0) R12, —C (0) NR11R12, -SR11, -S (0) R14, -S02R14, -NR11R12, -NRnC (0) NR12R13, - NR11C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R3 é hidrogénio, trif luorometilo, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato ou um resíduo de aminoácido, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, dif luorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NR14SC)2R14, -S02NR11R12, -C (0) R11, C (0) OR11, -0C(0)R14, -NR41C (0) OR14, -NR11C (0) R12, -C (0) NRnR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NRnR12, -NRnC (0) NR12R13, -NR41C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, ou R3 e R4 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que quaisquer dos referidos anéis heteroarilo ou heterocíclico estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NRnS02R14, -S02NR11R12, -C (O) R11, C(0)0Rn, -0C(0)Rn, -NRnC (O) OR14, -NRnC(0)R12, —C (O) NR41R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NRnR12, -NR11C (O) NR12R13, -NRnC(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo heterociclilo, e heterociclilalquilo; R4 e R5 são independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-C6, ou R4 e R5 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel carbociclico, heteroarilo ou heterociclico de 4 a 10 membros, em que quaisquer dos referidos alquilo ou quaisquer dos referidos anéis carbociclico, heteroarilo e heterociclico estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR14S02R14, -S02NR41R12, -C (0) R11, C(0)0R14, -0C(0)R41, -NR41C (0) OR14, -NRnC(0)R12, -C(0)NRnR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR11R12, -NRnC(0)NR12R13, -NRnC(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R6 é trif luorometilo, alquilo Ci-Cio, cicloalquilo C3-Ci0, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, 9 -NRnS02R14, -S02NRnR12, -C(0)R41, C(0)0Rn, -0C(0)R14, -NRnC (O) OR14, -NRnC(0)R12, -C(0)NRuR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NRnR12, -NRnC(0)NR12R13, -NRnC(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R11, R12 e R13 são independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C10) , alcenilo inferior (C2-Cio) , arilo ou arilalquilo, e R14 é alquilo (C1-C10) , alcenilo (C2-Cio) , arilo ou arilalquilo; ou quaisquer dois de R11, R12, R13 ou R14 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heteroarilo ou heterociclico de 4 a 10 membros, em que quaisquer dos referidos alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, anéis heteroarilo ou anéis heterocíclicos estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; W é heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0)NR4S02R3, -C (O) (cicloalquilo C3-C10), -C (O) (alquilo C1-C10) , -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo) ou CR3OR3, em que quaisquer dos referidos heteroarilo, heterociclilo, -C (O) OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0)NR4S02R3, -C (O) (cicloalquilo C3-C10), -C (0) (alquilo Ci-Ci0) , -C (0) (arilo) , -C(0)(heteroarilo), -C(0)(heterociclilo) e CR3OR3 estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, azido, -NR3R4, -0R3, alquilo Ci-Ci0, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-Cio, cicloalquilo e heterocicloalquilo, em que quaisquer dos referidos alquilo Ci-Ci0, alcenilo C2-Ci0, 10 alcinilo C2-C10, cicloalquilo e heterocicloalquilo estão opcionalmente substituídos com 1 ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4 e -0R3; méO, 1, 2, 3, 4 ou 5; e j é 0, 1 ou 2.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona composições que inibem a MEK compreendendo compostos de Fórmula I.
Também são descritos métodos de preparar os compostos de Fórmula I.
Ainda noutra forma de realização, a presente invenção divulga um método de utilização dos compostos desta invenção para tratar doenças ou estados clínicos mediados por MEK, tal como cancro. Por exemplo, esta invenção divulga um método para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo ou um estado inflamatório num mamífero compreendendo administrar ao referido mamífero um ou mais compostos de Fórmula I ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitável numa quantidade eficaz para tratar o referido distúrbio hiperproliferativo.
Num outro aspecto a presente invenção divulga o tratamento ou prevenção de um estado mediado por MEK, compreendendo administrar, a um humano ou animal necessitado do mesmo, uma
composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I ou um seu sal ou profármaco, dissociável in vivo, farmaceuticamente aceitável numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir o referido estado mediado por MEK. 11
Os compostos da invenção podem ser ainda utilizados vantajosamente em associação com outros agentes terapêuticos conhecidos. A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um agente seleccionado de compostos de Fórmula I.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Os desenhos apensos, os quais são aqui incorporados e constituem uma parte da descrição, ilustram formas de realização da presente invenção e, em conjunto com a descrição, servem para explicar os princípios da invenção.
Nas Figuras: A Figura 1 mostra um esquema reaccional para a síntese dos compostos 4-6. A Figura 2 mostra um esquema reaccional para a síntese dos compostos 8-10. A Figura 3 mostra um esquema reaccional para a síntese dos compostos 11-17. A Figura 4 mostra um esquema reaccional para a síntese dos compostos 19-21. A Figura 5 mostra um esquema reaccional para a síntese dos compostos 23-25. 12 A Figura 6 mostra um esquema reaccional para a síntese dos compostos 26-32. A Figura 7 mostra um esquema reaccional para a síntese dos compostos 35-37. A Figura 8 mostra um esquema reaccional para a síntese dos compostos 39-41. A Figura 9 mostra um esquema reaccional para a síntese dos compostos 42-48.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos da invenção da Fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas. Especificamente, uma forma de realização da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula I que actuam como inibidores de MEK. Em geral, a invenção proporciona compostos possuindo a Fórmula geral I:
I e sais farmaceuticamente aceitáveis, em que 13 X e Z são independentemente CR3 ou N; R1, R2, R9 e R10 são independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -SR11, -OR3, -C(0)R3, -C(0)0R3, -NR4C(0)0R6, -0C(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C (0) R3, -C(0)NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S(0)j(alquilo Ci-C6) , -S (0) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0(CR4R5)m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5)m-heterociclilo ou -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C (0) OR3, -0C (0) R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, e em que quaisquer dos referidos anéis arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo podem estar ainda substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alcenilo C2- -C4, alcinilo c2-c4, cicloalquilo c3-c6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 e OR3; 14 ou R10 é -NR7R15; g R é hidrogénio, hidroxilo, F, Br, Cl, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -SR11, -0R3, -C(0)R3, -C (0) OR3, -NR4C(0)0R6, -0C(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S(O)j(alquilo Ci-Cê), -S(O)j(CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -O (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5)m-heteroarilo, -0(CR4R5)m- heterociclilo ou -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C (0) OR3, -0C (0) R3, -NR4C(0)0R% -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, e em que quaisquer dos referidos anéis arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo podem estar ainda substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alcenilo C2- 1 O alcinilo c2-c4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 e OR3; 15 R7 e R15 são independentemente hidroxilo, halogéneo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, alquilo Cp-Cio, alcenilo C2~Cio , alcinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, OR3, NR3R4, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxilo, dif luorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NRnSC>2R14, -S02NR11R12, -C (0) R11, C (0) OR11, -0C(0)R41, -NRnC (0) OR14, -NRnC (0) R12, -C (0) NR11R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NRnR12, -NR41C (0) NR12R13, -NR41C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, e em que quaisquer dos referidos anéis de arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo podem estar ainda substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alcenilo C2- -c4, alcinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 e OR3; ou R7 e R15 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que quaisquer dos referidos anéis heteroarilo ou heterocíclico estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos 16 independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxilo, dif luorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NR^SCpR14, -S02NRnR12, -C (O) R11, C (O) OR11, -OCÍOJR11, -NRnC (O) OR14, -NR1:LC (O) R12, -C (O) NR11R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR41R12, -NR14C(0)NR12R13, -NR^CÍNCNJNR^R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R3 é hidrogénio, trif luorometilo, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato ou um resíduo de aminoácido, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, dif luorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NR11S02R14, -S02NR11R12, -C (0) R11, C (0) OR11, -OCÍOJR11, -NR41C (0) OR14, -NRnC(0)R12, -C(0)NRuR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NRnR12, -NRnC (0) NR12R13, -NR31C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, ou R3 e R4 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que quaisquer dos referidos anéis heteroarilo ou heterocíclico estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, 17 trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR11S02R14, -S02NR14R12, -C (O) R11, C(0)0Rn, -0C(0)Rn, -NRnC (O) OR14, -NRnC(0)R12, -C(0)NR41R12, -SR11, -S (O) R14, -S02R14, -NR41R12, -NRnC(0)NR12R13, -NRnC(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo heterociclilo e heterociclilalquilo; R4 e R5 são independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-C6, ou R4 e R5 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel carbociclico, heteroarilo ou heterociclico de 4 a 10 membros, em que quaisquer dos referidos alquilo ou quaisquer dos referidos anéis carbociclico, heteroarilo e heterociclico estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR11S02R14, -S02NR41R12, -C (O) R11, C (O) OR11, -0C(0)Rn, -NRnC (O) OR14, -NRnC (O) R12, -C (O) NRnR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NRnR12, -NR21C (O) NR12R13, -NRnC(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R6 é trif luorometilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, 18 -NRnS02R14, -S02NR11R12, -C (0) R11, C(0)0Rn, -0C(0)R14, -NRnC (0) OR14, -NRnC(0)R12, -C (0)NR14R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR11R12, NRnC (0) NR12R13, -NRnC(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R11, R12 e R13 são independentemente hidrogénio, alquilo (Ci-Ci0) , alcenilo inferior (C2-Cio) , arilo ou arilalquilo, e R14 é alquilo (Ci-Cio) , alcenilo (C2-Cio) , arilo ou arilalquilo; ou quaisquer dois de R11, R12, R13 ou R14 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heteroarilo ou heterociclico de 4 a 10 membros, em que quaisquer dos referidos alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, anéis heteroarilo ou anéis heterocíclicos estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; W é heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0)NR4S02R3, -C (0) (cicloalquilo C3-C10), -C (0) (alquilo Ci-Ci0) , -C (0) (arilo), -C(O) (heteroarilo) , -C(0) (heterociclilo) ou CR3OR3 em que quaisquer dos referidos heteroarilo, heterociclilo, -C (0) OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0)NR4S02R3, -C (0) (cicloalquilo C3-Ci0), -C (0) (alquilo Ci-Ci0), -C (0) (arilo) , -C(0)(heteroarilo), -C(0)(heterociclilo) e CR3OR3 estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, azido, -NR3R4, -OR3, alquilo Ci-Ci0, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-Cio, cicloalquilo e heterocicloalquilo, em que quaisquer dos referidos alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Ci0, 19 alcinilo C2-C10, cicloalquilo e heterocicloalquilo estão opcionalmente substituídos com 1 ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4 e -OR3; méO, 1, 2, 3, 4 ou 5; e j é 0, 1 ou 2.
As Figuras 1, 3, 4, 6, 7 e 9 mostram exemplos da síntese de compostos desta invenção possuindo a Fórmula geral I.
Além dos compostos da Fórmula geral I, esta invenção divulga ainda compostos da Fórmula geral II:
Π e os seus sais, profármacos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que: X e Z são independentemente CR3 ou N; R1, R2, R8 e R9 são independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -SR11, -OR3, -C (O) R3, -C (O) OR3, -NR4C(0)0R6, -0C(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NRSC (NCN)NR3R4, 20 -NR3R4, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Ci0, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -s (O)j(alquilo Ci-C6) , -S(O)d(CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5)m- heterociclilo ou -NR4 (CR4R5)m-heterociclilo, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C (0) OR3, -0C (0) R3, -NR4C(0)0R% -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -nr3r4, -NR5C (0) nr3r4, -NR5C (NCN) nr3r4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, e em que quaisquer dos referidos anéis arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo podem estar ainda substituídos com um ou mais grupos seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 e OR3; R3 é hidrogénio, trif luorometilo, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato ou um resíduo de aminoácido, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, 21 heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, dif luorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NR^SC^R14, -S02NR11R12, -C (0) R11, C (0) OR11, -0C(0)Rn, -NRnC (0) OR14, -NR14C(0)R12, -C(0)NR41R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR11R12, -NR11C (0) NR12R13, -NRnC(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, ou R3 e R4 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico, heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que quaisquer dos referidos anéis carbocíclico, heteroarilo ou heterocíclico estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -nr11so2r14, -so2nr11r12, -cqojR11, C (0) OR11, - -0C (0) R11, -NR11C (0) 0R14, -NRnC (0) R12, -C (0) NR31R12, -SR11, -S (0) R14, -so2r14, -NR11R12, -NRnC (0) NR12R13, -NR11C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo heterociclilo e heterociclilalquilo; R4 e R5 são independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-C6, ou R4 e R5 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico, heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que quaisquer dos referidos alquilo ou quaisquer dos referidos anéis carbocíclico, heteroarilo e heterocíclico estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, 22 trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR11S02R14, -S02NR1]-R12, -C (O) R11, C (O) OR11, -OC^OJR11, -NR11C (O) OR14, -NR11C (O) R12, -C(0)NRnR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR11R12, -NR11C (O) NR12R13, -NRnC(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R6 é trif luorometilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais qrupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), haloqéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR11S02R14, -S02NR11R12, -C (0) R11, C (0) OR11, -0C(0)R14, -NRnC (0) OR14, -NR11C (0) R12, -C (0) NR11R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR11R12, -NRnC(0)NR12R13, -NRnC(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R11, R12 e R13 são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, arilo e arilalquilo, e R14 é alquilo inferior, alcenilo inferior, arilo e arilalquilo, ou quaisquer dois de R11, R , R ou R em conjunto com o atomo ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico, heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que quaisquer dos referidos alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, anéis carbocíclicos, anéis heteroarilo ou anéis heterocíclicos estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, 23 nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R7 e R15 são hidroxilo, haloqéneo, trifluorometilo, dif luorometilo, f luorometilo, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, OR3, NR3R4, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais qrupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), haloqéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR11S02R14, -S02NR11R12, -C(0)Rn, C (0) OR11, -0C(0)Rn, -NRnC (0) OR14, -NRuC(0)R12, -C(0)NRnR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NRnR12, -NR11C (0) NR12R13, -NRnC(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, e em que quaisquer dos referidos anéis arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo podem estar ainda substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, cicloalquilo alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 e OR3; ou R7 e R15 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel arilo, carbocíclico, heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que quaisquer dos referidos anéis arilo, carbocíclico, heteroarilo ou heterocíclico estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR11S02R14, -S02NR11R12, -C(0)Rn, C (O) OR11, -OC (O) R11, -NR41C (O) OR14, -NR41C (O) R12, -C (O) NR14R12, -SR11, -S (O) R14, -S02R14, -NRnR12, -NR11C (O) NR12R13, -NRnC (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; W é heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0)R40R3, -C(0)NR4S02R3, -C (O) (cicloalquilo C3-C10) , —C(O) (alquilo C1-C10) , -C(O) (arilo), -C(O) (heteroarilo), —C (O) (heterociclilo) ou CR3OR3 em que quaisquer dos referidos heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0)R40R3, -C (O) NR4S02R3, -C (O) (cicloalquilo C3-C10) , —C (O) (alquilo C1-C10), -C(O) (arilo), -C(O) (heteroarilo), -C(0)(heterociclilo) e CR3OR3 estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, azido, -NR3R4, -OR3, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-Cio, cicloalquilo e heterocicloalquilo, em que quaisquer dos referidos alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, cicloalquilo e heterocicloalquilo estão opcionalmente substituídos com 1 ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4 e -OR3; méO, 1, 2, 3, 4 ou 5; 25 e j é Ο, 1 ou 2.
As Figuras 2, 5 e 8 mostram exemplos da síntese de compostos desta invenção possuindo a Fórmula geral II.
Numa forma de realização preferida, W é seleccionado de
e
Os termos "alquilo Ci-Ci0", "alquilo" e "alquilo inferior" como aqui utilizados, referem-se a um radical monovalente de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada possuindo um a dez átomos de carbono, em que o radical alquilo pode estar opcionalmente substituído, de um modo independente, com um ou mais substituintes descritos abaixo. Os exemplos de grupos alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo, heptilo, octilo.
Os termos "alcenilo C2-C10", "alcenilo inferior" e "alcenilo" referem-se a um radical monovalente de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo dois a 10 átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação dupla, e incluem etenilo, propenilo, l-but-3-enilo, l-pent-3-enilo, l-hex-5-enilo, em que 26 o radical alcenilo pode estar opcionalmente substituído, de um modo independente, com um ou mais substituintes aqui descritos, e inclui radicais possuindo orientações "cis" e "trans", ou alternativamente, configurações "E" e "Z".
Os termos "alcinilo C2-Ci0", "alcinilo inferior" e "alcinilo" referem-se a um radical monovalente de hidrocarboneto linear ou ramificado de dois a doze átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla. Os exemplos incluem etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo, em que o radical alcinilo pode estar opcionalmente substituído, de um modo independente, com um ou mais substituintes aqui descritos. 0 termo "alilo" refere-se a um radical possuindo a fórmula RC=CHCHR, em que R é alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo ou qualquer substituinte como aqui definido, em que o alilo pode estar opcionalmente substituído, de um modo independente, com um ou mais substituintes aqui descritos.
Os termos "carbociclo", "carbociclilo", "cicloalquilo" ou "cicloalquilo C3-Ci0" referem-se a um radical de hidrocarboneto cíclico saturado ou parcialmente insaturado possuindo desde três a dez átomos de carbono. 0 termo "cicloalquilo" inclui estruturas cicloalquilo monocíclicas e policíclicas (e. g., bicíclicas e tricíclicas), em que as estruturas policíclicas incluem opcionalmente um cicloalquilo saturado ou parcialmente insaturado fundido com um anel cicloalquilo ou heterocicloalquilo saturado ou parcialmente insaturado ou um anel arilo ou heteroarilo. Os exemplos de grupos cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo. 0 cicloalquilo pode estar opcionalmente 27 substituído, de um modo independente, numa ou mais posiçoes substituíveis com vários grupos. Por exemplo, tais grupos cicloalquilo podem estar opcionalmente substituídos com, por exemplo, alquilo Ci-Cê, alcoxilo C1-C6, halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, amino, monoalquil (C1-C6) amino, dialquil (Ci-Cõ) amino, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxilo Ci-C6, aminoalquilo (Ci-C6) , monoalquil (Οι-Οε) aminoalquilo (C1-C6) ou dialquil (C1-C6) aminoalquilo (Ci-C6). 0 termo "heteroalquilo" refere-se a um radical monovalente de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada de um a doze átomos de carbono, em que pelo menos um dos átomos de carbono está substituído com um heteroátomo seleccionado de N, 0, S, e em que o radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo (i. e., o heteroátomo pode surgir no meio ou na extremidade do radical). 0 radical heteroalquilo pode estar opcionalmente substituído, de um modo independente, com um ou mais substituintes aqui descritos. 0 termo "heteroalquilo" abrange radicais alcoxilo e heteroalcoxilo.
Os termos "heterocicloalquilo", "heterociclo" ou "heterociclilo" referem-se a um radical carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 átomos endocíclicos, no qual pelo menos um átomo endocíclico é um heteroátomo seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre, sendo os átomos endocíclicos remanescente C, em que um ou mais átomos endocíclicos podem estar opcionalmente substituídos, de um modo independente, com um ou mais substituintes descritos abaixo. 0 radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo. O termo inclui ainda os sistemas de anéis fundidos bicíclicos e tricíclicos que incluem um heterociclo fundido com um grupo aromático. 28 "Heterocicloalquilo" também inclui radicais em que os radicais heterociclo estão fundidos com um ou mais anéis carbocíclicos ou heterociclicos. Os exemplos de anéis heterocicloalquilo incluem pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, di-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetra-hidropiranilo, di-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, di-hidropiranilo, di-hidrotienilo, di-hidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo e quinolizinilo. As unidades espiro também estão incluídas no âmbito desta definição. Os grupos anteriores, como derivados dos grupos listados acima, podem estar ligados por C ou ligados por N, onde tal for possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrole pode ser pirrol-l-ilo (ligado por N) ou pirrol-3-ilo (ligado por C) . Além disso, um grupo derivado de imidazole pode ser imidazol-l-ilo (ligado por N) ou imidazol-3-ilo (ligado por C) . Um exemplo de um grupo heterocíclico em que 2 átomos de carbono endocíclicos estão substituídos com unidades oxo (=0) é 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. 0 grupos heterociclo aqui estão não substituídos ou, conforme especificado, substituídos com vários grupos numa ou mais posições substituíveis. Por exemplo, tais grupos heterociclo podem estar opcionalmente substituídos com, por exemplo, alquilo C1-C6, alcoxilo Ci-C6, halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, amino, monoalquil (C1-C6) amino, dialquil (Ci-C6) amino, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, 29 aminoalquilo (Ci-C6) , monoalquil (Ci-Cê) aminoalquilo (Ci-Cê) ou dialquil (Ci-C6) aminoalquilo (Ci-C6) . 0 termo "arilo" refere-se a um radical carbociclico aromático monovalente, possuindo um único anel (e. g., fenilo), múltiplos anéis (e. g. , bifenilo) ou múltiplos anéis condensados nos quais, pelo menos, um é aromático, (e. g. , 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, naftilo), o qual está opcionalmente mono-, di- ou trissubstituido com, e. g., halogéneo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, trifluorometilo, arilo, heteroarilo e hidroxilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um radical aromático monovalente de anéis de 5-, 6- ou 7 membros, o qual inclui sistemas de anéis fundidos (pelo menos um dos quais é aromático) de 5-10 átomos contendo, pelo menos, um e até quatro heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio ou enxofre. Os exemplos de grupos heteroarilo são piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo e furopiridinilo. As unidades espirro também estão incluídas no âmbito desta definição. Os grupos heteroarilo estão opcionalmente mono-, di- ou trissubstituídos com, e. g. , halogéneo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, haloalquilo, arilo, heteroarilo e hidroxilo. 30 0 termo "halogéneo" representa flúor, bromo, cloro e iodo. 0 termo "arilalquilo" significa uma unidade alquilo (como definida acima) substituída com uma ou mais unidades arilo (também como definida acima). Os radicais arilalquilo mais preferidos são os aril-alquilo-Ci_3. Os exemplos incluem benzilo, feniletilo. 0 termo "heteroarilalquilo" significa uma unidade alquilo (como definida acima) substituída com uma unidade heteroarilo (também como definida acima). Os radicais heteroarilalquilo mais preferidos são os heterociclil-alquilo-Ci_3 de 5 ou 6 membros. Os exemplos incluem oxazolilmetilo, piridiletilo. 0 termo "heterociclilalquilo" significa uma unidade alquilo (como definida acima) substituída com uma unidade heterociclilo (também definida acima). Os radicais heterociclilalquilo mais preferidos são os heterociclil-alquilo-Ci_3 de 5 ou 6 membros. Os exemplos incluem tetra-hidropiranilmetilo. 0 termo "cicloalquilalquilo" significa uma unidade alquilo (como definida acima) substituída com uma unidade cicloalquilo (também definida acima). Os radicais heterociclilo mais preferidos são os cicloalquil-alquilo Ci_3 de 5 ou 6 membros. Os exemplos incluem ciclopropilmetilo. 0 termo "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, "Bu" significa butilo e "Ac" significa acetilo. A expressão "resíduo de aminoácido" inclui os 20 aminoácidos naturais, geralmente designados por símbolos de três letras e inclui também as 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, 31 demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homosserina, ornitina e sulfona de metionina.
Em geral, as várias unidades ou grupos funcionais dos compostos de Fórmulas I-II podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados para os efeitos desta invenção incluem oxo (com a condição de que o substituinte oxo não esteja num arilo ou heteroarilo), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, dif luorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C (0) R3, -C (0) OR3, -OC (0) R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que R3, R4, R5 e R6 são como aqui definidos. É para ser entendido que nos casos em que são utilizados sucessivamente dois ou mais radicais para definir um substituinte ligado a uma estrutura, considera-se que o primeiro radical mencionado é terminal e considera-se que o último radical mencionado está ligado à estrutura em questão. Assim, por exemplo, o radical arilalquilo está ligado à estrutura em questão através do grupo alquilo.
Nos compostos da presente invenção, quando é utilizado um termo tal como (CR4R5)m, R4 e R5 podem variar com cada iteração de m acima de 1. Por exemplo, quando m é 2, o termo (CR4R5)m pode ser igual a -CH2CH2- ou -CH (CH3) C (CH2CH3) (CH2CH2CH3) - ou qualquer número de unidades semelhantes que se enquadram no âmbito das definições de R4 e R5 . 32
Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; esses compostos podem, por conseguinte, ser produzidos como estereoisómeros (R) ou (S) individuais ou como misturas dos mesmos. Salvo indicação em contrário, a descrição ou designação de um composto particular na descrição e reivindicações pretende incluir os seus enantiómeros individuais, misturas de diastereómeros, racémicas ou outras. Por conseguinte, esta invenção também divulga todos esses isómeros, incluindo misturas diastereoméricas e enantiómeros puros das Fórmulas I—II. As misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diastereómeros individuais com base nas suas diferenças físico-químicas, por métodos conhecidos dos especialistas na técnica, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fraccionada. Os enantiómeros podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica numa mistura diastereomérica por reacção com um composto opticamente activo apropriado (e. g. , álcool), separação dos diastereómeros e conversão (e. g. , hidrólise) dos diastereómeros individuais nos enantiómeros puros correspondentes. Os métodos para a determinação da estereoquímica e para a separação dos estereoisómeros são bem conhecidos na técnica (ver a discussão no capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4a edição, J. March, John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1992) .
Esta invenção também divulga composições farmacêuticas contendo um composto de Fórmula I-II e métodos de tratamento de distúrbios proliferativos ou crescimento celular anómalo, administrando compostos da presente invenção. Os compostos da presente invenção possuindo grupos amino, amido, hidroxilo ou carboxílico livres podem ser convertidos em profármacos farmaceuticamente aceitáveis. 33
Um "profármaco farmaceuticamente aceitável" é um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise no composto especificado ou num sal farmaceuticamente aceitável desse composto. Os profármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (e. g., dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido é covalentemente ligada através de uma ligação amida ou éster a um grupo amino, hidroxilo ou ácido carboxilico livre dos compostos da presente invenção. Os resíduo de aminoácido incluem os 20 aminoácidos naturais geralmente designados por símbolos de três letras e também inclui 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homosserina, ornitina e sulfona de metionina. Um profármaco preferido, divulgado nesta invenção, é um composto de Fórmula I-II covalentemente ligado a um resíduo de valina.
Também são divulgados tipos adicionais de profármacos. Por exemplo, os grupos carboxilo livres podem ser derivatizados como amidas ou ésteres alquílicos. Como outro exemplo, os compostos desta invenção compreendendo grupos hidroxilo livres podem ser derivatizados como profármacos convertendo o grupo hidroxilo num éster de fosfato, hemissuccinato, dimetilaminoacetato ou fosforiloximetiloxicarbonilo, como delineado em Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Também são divulgados profármacos carbamato de grupos hidroxilo e amino, assim como o são os profármacos carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidroxilo. Também é divulgada a derivatização de grupos hidroxilo como éteres de (aciloxi)metilo e (aciloxi)etilo em que o grupo acilo pode ser um éster alquílico, opcionalmente substituído com grupos incluindo funcionalidades éter, amina e ácido carboxilico, ou em que o grupo acilo é um 34 éster de aminoácido como descrito acima. Profármacos deste tipo são descritos em J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Exemplos mais específicos incluem a substituição do átomo de hidrogénio do grupo álcool com um grupo tal como alcanoiloxi (Οχ-ϋε) metilo, l-(alcanoiloxi(Ci-C6) ) etilo, 1-meti 1-1- (alcanoiloxi(Ci-Ce) )etilo, alcoxi (Ci-Cõ) carboniloximetilo, N-alcoxi (Ci-Οε) carbonilaminome-tilo, succinoílo, alcanoílo(Ci-Οε) , α-aminoalcanoílo (C1-C4) , arilacilo e α-aminoacilo, ou a-aminoacil-a-aminoacilo, em que cada grupo α-aminoacilo é independentemente seleccionado dos L-aminoácidos naturais, P(O) (OH)2, -P(O) (O-alquilo(Ci-Οε) ) 2 ou glicosilo (o radical resultante da remoção de um grupo hidroxilo da forma hemiacetal de um hidrato de carbono).
As aminas livres também podem ser derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Por exemplo, um profármaco pode ser formado através da substituição de um átomo de hidrogénio no grupo amina por um grupo, tais como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo em que R e R' são, cada, independentemente alquilo(C1-C10), cicloalquilo(C3-C7) , benzilo, ou R-carbonilo é um α-aminoacilo natural ou cx-aminoacil natural-oí-aminoacilo natural, -C (OH) C (O) OY em que Y é H, alquilo (Οχ-Οε) ou benzilo, -C(OY0)Yi em que Y0 é alquilo (C1-C4) e Yi é alquilo (Ci-C6) , carboxi-alquilo (Ci-C6) , aminoalquilo (C1-C4) ou mono-N- ou di-N, N-alquil (Ci-C6) aminoalquilo, -C(Y2)Y3 em que Y2 é H ou metilo e Y3 é mono-N- ou di-N, N-alquil (Οχ-Οε) amino, morfolino, piperidin-l-ilo ou pirrolidin-l-ilo.
Todas estas unidades profármaco podem incorporar grupos incluindo funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico. 35
Além disso, a invenção também divulga solvatos, metabolitos farmaceuticamente activos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas I-II. 0 termo "solvato" refere-se a um agregado de uma molécula com uma ou mais moléculas de solvente.
Um "metabolito farmaceuticamente activo" é um produto farmacologicamente activo produzido por metabolismo no corpo de um composto especificado ou um seu sal. Os metabolitos de um composto podem ser identificados utilizando técnicas de rotina conhecidas no campo técnico e as suas actividades determinadas utilizando testes tais como aqueles aqui descritos.
Os profármacos e metabolitos activos de um composto podem ser identificados utilizando técnicas de rotina conhecidas no campo técnico. Na técnica são conhecidas várias formas de profármacos. Para exemplos de tais derivados profármacos, ver, por exemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, capitulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); e e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Buli., 32: 692 (1984), cada dos quais é aqui especificamente incorporado por referência.
Um "sal farmaceuticamente aceitável", como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui sais que retêm a eficácia biológica dos ácidos e bases livres do composto especificado e 36 que não são biologicamente ou, de outro modo, indesejáveis. Um composto da invenção pode possuir grupos funcionais suficientemente ácidos, suficientemente básicos ou ambos e, desta forma, reagem com qualquer uma de um número de bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais preparados por reacção dos compostos da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico ou uma base inorgânica, incluindo esses sais os sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono-hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitromenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, feilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-l-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos. Uma vez que um único composto da presente invenção pode incluir mais do que uma unidade ácida ou básica, os compostos da presente invenção podem incluir mono, di ou tri-sais num único composto.
Se o composto da invenção for uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um composto ácido, particularmente um ácido inorgânico, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ou 37 com um ácido orgânico, tais como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido de piranosidilo, tal como ácido glucurónico ou ácido galacturónico, um alfa-hidroxiácido, tais como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tais como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tais como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfónico, tais como ácido p-toluenossulfónico ou ácido etanossulfónico.
Se o composto da invenção for um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica. Os sais inorgânicos preferidos são aqueles formados com metais alcalinos e alcalino-terrosos, tais como lítio, sódio, potássio, bário e cálcio. Os sais de bases orgânicas preferidos incluem, por exemplo, amónio, dibenzilamónio, benzilamónio, 2-hidroxietilamónio, bis(2-hidroxietil)amónio, feniletilbenzilamina, dibenzil-etilenodiamina. Outros sais de unidades ácidas podem incluir, por exemplo, os sais formados com procaína, quinina e N-metilglucosamina, mais os sais formados com aminoácidos básicos tais como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina e arginina.
Os compostos inventivos podem ser preparados utilizando as vias reaccionais e esquemas de síntese como descritos abaixo, utilizando técnicas disponíveis no campo técnico utilizando materiais de partida que estão prontamente disponíveis ou podem ser sintetizados utilizando métodos conhecidos na técnica. 38
Nas Figuras 1-9 são mostradas ilustrações da preparação dos compostos da presente invenção. A Figura 1 ilustra a síntese de compostos de Fórmula I da presente invenção. 0 éster metílico do ácido 5-bromobenzóico 2 é preparado num processo de três passos a partir do bromofluorobenzeno 1. A carboxilação do composto 1 é conseguida num solvente orgânico adequado, tais como THF ou Et20 utilizando uma solução saturada de CO2 em THF e uma base de amida, tais como LDA, LiHMDS, NaHMDS ou KHMDS a temperaturas apropriadas. A incorporação da unidade de anilina apropriada para dar o intermediário ácido carboxílico pode ser conseguida por reacção de SNAr. Isto é feito num solvente orgânico adequado tal como THF utilizando uma base de amida tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS ou KHMDS a temperaturas apropriadas (-78 °C até à temperatura ambiente). A esterificação pode ser conseguida por métodos correntes incluindo esterificação de Fisher (MeOH, H2S04) , reacção com TMSCHN2 ou TMSC1 em MeOH. A preparação do intermediário éster de ácido acetilbenzóico 3 é preparado por acoplamento mediado por paládio seguido de hidrólise. 0 intermediário 3 é preparado por acoplamento de Sonagashira do brometo 2 utilizando um acetileno apropriadamente substituído, Cul, uma base de amida, catalisador de paládio e solvente orgânico, tais como DME, THF ou DMF a temperaturas entre 25 a 100 °C. Os catalisadores de paládio adequados incluem
PdCl2(dppf), Pd(Ph3P)4 e Pd2dba3/dppf. As bases de amina adequadas incluem Et3N, base de Hunig e diisopropilamina. O intermediário acetileno é hidrolisado ao derivado de cetona por métodos correntes incluindo H2S04, TFA, trifluorossulfonamida, FeCl3 ou HgS04/H2S04. Para preparar compostos em que R8 é Br ou I, o halogéneo desejado pode ser incorporado utilizando NBS ou NIS num solvente orgânico ou sistema solvente misto adequado, tais 39 como DMF, THF-MeOH ou AcOH-THF na presença de um catalisador ácido apropriado. A quinazolina 4 pode ser preparada por ciclização de 3 seguida de saponificação sob condições correntes, tais como LiOH ou NaOH em THF-MeOH. A ciclização pode ser realizada aquecendo o derivado de fluoroacetilbenzoato 3 com acetato de formamidina em DMA. 0 ácido carboxilico 4 é então convertido no análogo de amida 5 ou no análogo de hidroxamato 6 por processos de acoplamento correntes, incluindo EDCI, HOBt ou PyBOP e a amina ou hidroxilamina apropriada em solventes orgânicos adequados como DMF, THF ou diclorometano. Os grupos de protecção, se presentes, são removidos após acoplamento. A preparação de derivados de 4-aminoquinazolina da Fórmula II é mostrada na Figura 2. 0 nitrilo 7 pode ser preparado por acoplamento mediado por paládio do brometo 2 com cianeto de zinco. A cianação é realizada num solvente orgânico adequado, tais como DMA, NMP ou DMF a temperaturas elevadas que vão desde 50 a 120 °C. Os catalisadores de paládio adequados que podem ser utilizados, incluem Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) ou Pd2dba3 com ligandos, tais como dppe, dppp, dppf ou BINAP. Para preparar compostos em que R8 é Br ou I, o halogéneo desejado pode ser incorporado utilizando NBS ou NIS num solvente orgânico ou sistema solvente misto adequado, tais como DMF, THF-MeOH ou AcOH-THF na presença de um catalisador ácido apropriado. A 4-aminoquinazolina 8 pode ser preparada por ciclização seguida de saponificação sob condições correntes, tais como LiOH ou NaOH em THF-MeOH. A ciclização pode ser conseguida aquecendo o derivado de fluoroacetilbenzoato 7 com acetato de formamidina em DMA. O ácido carboxilico 8 é então convertido no análogo de amida 9 ou no análogo de hidroxamato 10 por processos de acoplamento correntes incluindo EDCI, HOBt ou PyBOP e a amina ou hidroxilamina apropriada em solventes orgânicos adequados como 40 DMF, THF ou diclorometano. Os grupos de protecção, se presentes, são removidos após acoplamento. A Figura 3 ilustra a preparação de compostos da presente invenção em gue W é um heterociclilo. 0 tiazole 12 pode ser preparado a partir do ácido carboxilico 4 por tratamento com tiossemicarbazida sob processos de acoplamento correntes (e. g., EDCI, HOBt ou PYBOP) e a hidroxilamina ou amina apropriada num solvente orgânico adeguado, tais como DMF, THF ou diclorometano, seguido de ciclização do intermediário 11 utilizando PPh3, TEA e CCI4 em diclorometano. Alternativamente, o ácido carboxilico 4 pode ser convertido na hidrazida 13 por processos de acoplamento correntes descritos acima. Os derivados heterocíclicos desejados são, em seguida, preparados por ciclização com um reagente apropriado. Para preparar o aminooxadiazole 14, a hidrazida 13 é tratada com BrCN e base tal como NaHC03 num sistema solvente bifásico adequado (e. g., dioxano e água) à temperatura ambiente. 0 triazole 15 pode ser preparado por reacção da hidrazida 13 com cianamida ou acetimidato de etilo, seguida de ciclização utilizando PPh3, TEA e CC14 em diclorometano. Para a preparação do aminooxadiazole substituído 17, a hidrazida 13 é ciclizada no oxadiazolona 16 utilizando CDI em DMF. 0 aminooxadiazole substituído 17 é, em seguida, preparado por adição de uma amina apropriada à oxadiazolona 16 seguida de re-ciclização do intermediário obtido utilizando PPh3, TEA e CC14 em diclorometano. Adicionalmente, os análogos de 4-aminoquinazolina correspondentes em que W é um heterociclilo podem ser preparados a partir do ácido carboxilico 8 pelos processos acima. A Figura 4 ilustra outro exemplo da síntese de compostos de Fórmula I da presente invenção. 0 éster metílico do ácido 41 5-bromobenzóico 2 é convertido no éster de ácido vinilbenzóico substituído na posição 5 18 num processo de três passos. No primeiro passo, a adição da azida é conseguida utilizando azida de sódio num solvente apropriado, tais como DMA ou DMF a temperaturas que vão desde a temperatura ambiente até 80 °C. O intermediário azida resultante é reduzido sob condições correntes incluindo, mas não estando limitadas a Zn em pó/AcOH, Pt/C ou Pt02 na presença de H2 gasoso, Ph3P ou SnCl2/MeOH. De um modo preferido, a redução da azida é conseguida por tratamento com Zn em pó numa mistura de cloreto de metileno e ácido acético. 0 grupo vinilo é, em seguida, incorporado por um processo de acoplamento de Suzuki modificado (Molaner et al. Org. Lett. 2002, 4, 107-109) utilizando isopropeniltrifluoroborato de potássio, catalisador de paládio, e base num solvente orgânico ou sistema solvente misto adequado, tais como tolueno, DMF, dioxano, THF, MeOH, n-PrOH ou THF-H20 sob condições de refluxo. Os catalisadores de paládio adequados incluem PdCl2 (dppf) CH2C12, Pd(Ph3P)4 e Pd2dba3/dppf. As bases de amina adequadas incluem Cs2C03, K2C03, Et3N, base de Hunig e diisopropilamina. Numa forma de realização, o acoplamento cruzado mediado por paládio é conseguido por tratamento do derivado brometo obtido acima com isopropeniltrifluoroborato de potássio na presença de PdCl2 (dppf) CH2C12 e t-BuNH2 em i-Pr0H/H20 a 70 °C. A cinolina 19 pode ser preparada por ciclização via diazotação da anilina 18 seguida de saponificação sob condições correntes, tais como LiOH ou NaOH em THF-MeOH. Para preparar compostos em que R8 é Br ou I, o halogéneo desejado pode ser incorporado antes da saponificação utilizando NBS ou NIS num solvente orgânico ou sistema solvente misto adequado, tais como DMF, THF-MeOH ou AcOH-THF na presença de um catalisador ácido apropriado. O ácido carboxílico 19 pode ser convertido no 42 análogo de amida 20 ou no análogo de hidroxamato 21 por processos de acoplamento correntes como delineados na Figura 1. A Figura 5 ilustra a preparação de derivados de 4-aminocinolina da Fórmula II. 0 éster do ácido 4-amino-6-acetil-benzóico 22 pode ser preparado por adição de azida seguida de redução do mesmo modo gue o descrito acima na Figura 4. A 4-aminocinolina 23 pode ser depois preparada numa sequência reaccional de quatro passos a partir de 22. A ciclização na 4-hidroxicinolina correspondente é conseguida por diazotação. A unidade amino é incorporada por coloração seguida de substituição do cloreto com NH4OH ou aminas adequadas para produzir intermediários cinolina substituídos com amino na posição 4. A coloração do análogo de 4-hidroxicinolina pode ser feita utilizando POCI3, cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo ou PCI5. A saponificação sob condições correntes, tais como LiOH ou NaOH em THF-MeOH origina 4-aminocinolina 23. 0 ácido carboxílico 23 pode ser convertido no análogo de amida 24 ou no análogo de hidroxamato 25 por processos de acoplamento correntes como delineados na Figura 1. A Figura 6 ilustra a preparação de compostos da presente invenção em que W é heterocíclico. Uma variedade de heterociclos tais como tiazole 27, aminooxadiazole 29, triazole 30 e aminooxadiazole substituído 32 pode ser preparada a partir do ácido carboxílico 19 pelos processos descritos para a Figura 3. A Figura 7 ilustra a síntese de compostos de Fórmula I da presente invenção. 0 éster metílico do ácido 4-formilaminobenzóico 33 é preparado a partir do éster metílico do ácido 4-aminobenzóico 22. A formilação de 22 pode ser realizada utilizando ácido fórmico, formato de etilo ou anidrido 43 acético fórmico num solvente ou sistema solvente misto adequado, tais como THF, éter, tolueno ou ácido fórmico-H20. A ciclização em quinolina 34 é conseguida pelo método de Curran et ai. (J. Org. Chem. 1984, 49, 2063-2065) num processo de dois passos. É adicionado brometo de metilmagnésio ao composto 33 para proporcionar o intermediário álcool secundário correspondente que é, em seguida, ciclizado à quinolina 34 com aquecimento na presença de ácido polifosfórico. A saponificação a ácido carboxilico 35 sob condições correntes seguida de um processo de acoplamento corrente com a amina ou hidroxilamina apropriada utilizando os métodos descritos na Figura 1 proporciona o análogo de amida 36 ou o análogo de hidroxamato 37. Os grupos de protecção, se presentes, são removidos após acoplamento. A preparação de derivados de quinolina substituídos com amino na posição 4 da Fórmula II é mostrada na Figura 8. A ciclização e coloração do éster metilico do ácido 4-formilaminobenzóico 33 para dar a 4-cloroquinolina 38 pode ser conseguida por tratamento com sal de cloroiminio em MeCN pelo processo conhecido de Reid et al. (Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1093-1096). A adição subsequente de uma amina apropriada, saponif icação por métodos correntes, tais como LiOH ou NaOH em THF-MeOH proporciona o ácido carboxilico 39. O ácido carboxilico 39 pode ser, em seguida, convertido no análogo de amida 40 ou no análogo de hidroxamato 41 por processos de acoplamento correntes descritos na Figura 1 com a amina ou hidroxilamina apropriada. Os grupos de protecção, se presentes, são removidos após acoplamento. A Figura 9 ilustra a preparação de compostos da presente invenção em que W é um heterociclilo. Uma variedade de heterociclos, tais como tiazole 43, aminooxadiazole 45, 44 triazole 46 e aminooxadiazole substituído 48 pode ser preparada a partir do ácido 35 preparado como se mostra na Figura 9, pelos processos descritos na Figura 3. A invenção também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal, profármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização, a referida composição farmacêutica é para o tratamento de cancro tal como cancro do cérebro, pulmão, célula escamosa, bexiga, gástrico, pancreático, mama, cabeça, pescoço, renal, rim, ovário, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico ou da tireoide. Noutra forma de realização, a referida composição farmacêutica é para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo não canceroso, tais como hiperplasia benigna da pele (e. g., psoríase), restenose ou próstata (e. g., hipertrofia prostática benigna (BPH)) . A invenção também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento de pancreatite ou doença renal (incluindo glomerulonefrite proliferativa e doença renal induzida por diabetes) ou para o tratamento de dor num mamífero, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal, profármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção também se refere a uma composição farmacêutica para a prevenção da implantação de blastócito num mamífero, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um 45 composto da presente invenção ou um seu sal, profármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável e um veiculo farmaceuticamente aceitável. A invenção também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença relacionada com vasculogénese ou angiogénese num mamífero, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal, profármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização, a referida composição farmacêutica é para o tratamento de uma doença seleccionada do grupo consistindo de angiogénese de tumores, doença inflamatória crónica ou outra condição inflamatória, tais como artrite reumatóide, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doenças da pele tais como psoríase, eczema e esclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, degenerescência macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e cancro do ovário, mama, pulmão, pancreático, próstata, cólon e epidermóide. A invenção também divulga um método de tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal, profármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização, o referido método refere-se ao tratamento de cancro, tais como cancro do cérebro, pulmão, célula escamosa, bexiga, gástrico, pancreático, mama, cabeça, pescoço, renal, rim, ovário, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico ou tireoide. Noutra forma de realização, o referido método refere-se ao tratamento de um distúrbio 46 hiperproliferativo não canceroso, tais como hiperplasia benigna da pele (e. g. , psoriase) , restenose ou próstata (e. g., hipertrofia prostática benigna (BPH)). A invenção também divulga um método para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal, profármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável, em associação com um agente antitumoral seleccionado do grupo consistindo de inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inibidores do factor de crescimento, inibidores do ciclo celular, inibidores de enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormonas, inibidores da angiogénese e antiandrogénios. A invenção também divulga um método de tratamento de pancreatite ou doença renal num mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal, profármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável. A invenção também divulga um método de prevenção da implantação de blastócito num mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal, profármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável. A invenção também divulga um método de tratamento de doenças relacionadas com vasculogénese ou angiogénese num mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal, profármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização, o referido método é para o tratamento de uma doença seleccionado do grupo consistindo de angiogénese de tumores, doença inflamatória crónica tal como artrite reumatóide, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doenças da pele, tais como psoríase, eczema e esclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, degenerescência macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e cancro do ovário, mama, pulmão, pancreático, próstata, cólon e epidermóide. A invenção também divulga uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou estado relacionado com doença inflamatória, doença auto-imune, distúrbios destrutivos do osso, distúrbios proliferativos, doença infecciosa, doença virai, doença fibrótica ou doença neurodegenerativa num mamífero, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal, profármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável. Os exemplos das doenças e/ou condições acima incluem artrite reumatóide, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doenças da pele, tais como psoríase, eczema e esclerodermia, diabetes e complicações diabéticas, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, degenerescência macular relacionada com a idade, hemangioma, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose pulmonar idiopática, respostas alérgicas incluindo asma, rinite alérgica e dermatite atópica, doença renal e insuficiência renal, doença policística renal, síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, osteoartrite, neurofibromatose, rejeição de transplante de órgão, caquexia e dor. 48
Os doentes que podem ser tratados com compostos da presente invenção ou sais, profármacos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, de acordo com os métodos desta invenção incluem, por exemplo, doentes que foram diagnosticados como tendo psoríase, restenose, aterosclerose, BPH, cancro do pulmão, cancro ósseo, CMML, cancro pancreático, cancro da pele, cancro da cabeça e pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, cancro uterino, cancro do ovário, cancro rectal, cancro da região anal, cancro do estômago, cancro do cólon, cancro da mama, testicular, tumores ginecológicos (e. g., sarcomas uterinos, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina ou carcinoma da vulva), doença de Hodgkin, cancro do esófago, cancro do intestino delgado, cancro do sistema endócrino (e. g., cancro da tireoide, paratireóide ou glândulas supra-renais), sarcomas de tecidos moles, cancro da uretra, cancro do pénis, cancro da próstata, leucemia crónica ou aguda, tumores sólidos da infância, linfomas linfociticos, cancro da bexiga, cancro do rim ou uréter (e. g., carcinoma das células renais, carcinoma da pélvis renal), ou neoplasmas do sistema nervoso central (e. g., linfoma primário do SNC, tumores do eixo espinal, gliomas do tronco cerebral ou adenomas pituitários).
Esta invenção também se refere a uma composição farmacêutica para inibir o crescimento celular anómalo num mamifero, a qual compreende uma quantidade de um composto da presente invenção ou um seu sal ou solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável, em associação com uma quantidade de um quimioterapêutico, em que as quantidades do composto, sal, solvato ou profármaco e do quimioterapêutico são, em conjunto, eficazes na inibição do crescimento celular anómalo. Muitos quimioterapêuticos são presentemente conhecidos na técnica. Numa 49 forma de realização, o quimioterapêutico é seleccionado do grupo consistindo de inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inibidores do factor de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormonas, inibidores da angiogénese e antiandrogénios.
Esta invenção divulga ainda um método para inibir o crescimento celular anómalo num mamífero ou tratar um distúrbio hiperproliferativo, método esse que compreende administrar ao mamífero uma quantidade de um composto da presente invenção ou um seu sal ou solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável, em associação com radioterapia, em que as quantidades do composto, sal, solvato ou profármaco são, em associação com a radioterapia, eficazes na inibição do crescimento celular anómalo ou no tratamento do distúrbio hiperproliferativo no mamífero. As técnicas de administração de radioterapia são conhecidas no campo técnico, e estas técnicas podem ser utilizadas na terapia de associação aqui descrita. A administração do composto da invenção nesta terapia de associação pode ser determinada como aqui descrita.
Crê-se que os compostos da presente invenção possam tornar as células anómalas mais sensíveis ao tratamento com radiação para efeitos de morte e/ou inibição do crescimento de tais células. Por conseguinte, esta invenção divulga ainda um método para sensibilizar células anómalas num mamífero para o tratamento com radiação que compreende administrar ao mamífero uma quantidade de um composto da presente invenção ou seu sal ou solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável, quantidade essa que é eficaz para sensibilizar células anómalas para o 50 tratamento com radiação. A quantidade do composto, sal ou solvato neste método pode ser determinada de acordo com os meios para verificar quantidades eficazes de tais compostos aqui descritos. A invenção também divulga um método e uma composição farmacêutica para inibir o crescimento celular anómalo num mamífero, o qual compreende uma quantidade de um composto da presente invenção ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, um seu profármaco ou um seu derivado isotopicamente marcado, e uma quantidade de uma ou mais substâncias seleccionadas de agentes antiangiogénese, inibidores da transdução de sinal e agentes antiproliferativos.
Os agentes antiangiogénese, tais como os inibidores de MMP-2 (metaloprotease da matriz 2), inibidores de MMP-9 (metaloprotease da matriz 9) e inibidores de COX-II (ciclooxigenase II), podem ser utilizados em conjunto com um composto da presente invenção e com as composições farmacêuticas aqui descritas. Os exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib e rofecoxib. Os exemplos de inibidores de metaloproteases da matriz úteis, são descritos nos documentos WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 606046, EP 931788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 945864, Patente U.S. n° 5863949, Patente U.S. n° 5861510 e EP 780386. Os inibidores de MMP-2 e MMP-9 preferidos são os que têm pouca ou nenhuma actividade de inibição da MMP-1. Mais preferidos são os que inibem selectivamente as MMP-2 e/ou MMP-9 relativamente às outras metaloproteases da matriz (i. e., MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 e MMP-13) . 51
As expressões "crescimento celular anómalo" e "distúrbio hiperproliferativo" são utilizadas indistintamente nesta aplicação. "Crescimento celular anómalo", como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, refere-se ao crescimento de células que é independente dos mecanismos reguladores normais (e. g. , perda de inibição de contacto) . Isto inclui, por exemplo, o crescimento anómalo de: (1) células tumorais (tumores) que proliferam por expressão de uma tirosina-cinase mutada ou sobreexpressão de um receptor de tirosina-cinase; (2) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas nas quais ocorre activação aberrante de tirosina-cinase; (3) quaisquer tumores que proliferam através de receptores de tirosina-cinases; (4) quaisquer tumores que proliferam por activação aberrante de serina/treonina-cinase; e (5) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas, nas quais ocorre activação aberrante de serina/treonina-cinase. 0 termo "tratar", como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, significa inverter, aliviar, inibir o progresso, ou prevenir o distúrbio ou condição ao qual esse termo se aplica, ou um ou mais sintomas desse distúrbio ou estado. 0 termo "tratamento", como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, refere-se ao acto de tratar, sendo "tratar" como definido imediatamente acima. A quantidade de um determinado agente que corresponderá a uma tal quantidade variará dependendo de factores, tais como o composto particular, estado patológico e a sua gravidade, a identidade (e. g., peso) do mamífero necessitado de tratamento, mas pode, contudo, ser rotineiramente determinada por um 52 especialista na técnica. "Tratar" pretende significar, pelo menos, o alívio de um estado patológico num mamífero, tal como um humano que é afectada, pelo menos em parte, pela actividade da MEK, e inclui prevenir a condição patológica de ocorrer num mamífero, particularmente quando se verifica que o mamífero está predisposto a ter o estado patológico mas não foi ainda diagnosticado como sofrendo do mesmo; modulação e/ou inibição da condição patológica; e/ou alívio do estado patológico.
Para utilizar um composto da Fórmula I-II ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitável, para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profiláctico) de mamíferos incluindo humanos, este é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica corrente como uma composição farmacêutica.
De acordo com este aspecto da invenção é divulgada uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I—II ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitável, como definido acima em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Para preparar as composições farmacêuticas de acordo com esta invenção, uma quantidade terapeuticamente ou profilacticamente eficaz de um composto de Fórmula I-V ou um seu sal, solvato, metabolito ou profármaco farmaceuticamente aceitável (sozinho ou em conjunto com um agente terapêutico adicional) é, de um modo preferido, bem misturado com um veículo farmaceuticamente aceitável de acordo com técnicas de formulação farmacêutica convencionais para produzir uma dose. Um veículo pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, e. g., oral ou parentérica. Os exemplos de veículos adequados incluem quaisquer e todos os solventes, meios de dispersão, adjuvantes, 53 revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotónicos e de retardamento da absorção, edulcorantes, estabilizantes (para promover a conservação a longo prazo), emulsionantes, aglutinantes, espessantes, sais, conservantes, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotónicos e de retardamento da absorção, aromatizantes e materiais variados tais como tampões e absorventes que possam ser necessários para preparar um composição terapêutica particular. A utilização de tais meios e agentes com substâncias farmaceuticamente activas é bem conhecida na técnica. Podem também ser incorporados ingredientes activos adicionais nas composições e preparações como aqui descritas.
As composições da invenção podem estar numa forma adequada para utilização oral (por exemplo, como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou granulados dispersíveis, xaropes ou elixires), para utilização tópica (por exemplo, como cremes, pomadas, geles, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parentérica (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para administração intravenosa, subcutânea ou intramuscular ou como um supositório para administração rectal). Por exemplo, as composições destinadas a utilização oral podem conter, por exemplo, um ou mais corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de comprimidos incluem, por exemplo, diluentes 54 inertes, tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegrantes, tais como amido de milho ou ácido algénico; aglutinantes, tais como amido; lubrificantes tal como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; conservantes, tais como p-hidroxibenzoato de etilo ou propilo, e antioxidantes, tal como ácido ascórbico. As formulações de comprimidos podem ser não revestidas ou revestidas para modificar a sua desintegração e a absorção subsequente do ingrediente activo no aparelho gastrointestinal, ou para melhorar a sua estabilidade e/ou aspecto, em quaisquer dos casos, utilizando agentes de revestimento e processos convencionais bem conhecidos na técnica.
As composições para utilização oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura nas quais o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole nas quais o ingrediente activo é misturado com água ou um óleo, tais como óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite.
As suspensões aquosas contêm geralmente o ingrediente activo na forma finamente pulverizada em conjunto com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanta e goma-arábica; dispersantes ou humectantes, tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos (por exemplo, estearato de polioxetileno) , ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação 55 de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno e sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes (tais como p-hidroxibenzoato de etilo ou propilo), antioxidantes (tal como ácido ascórbico), corantes, aromatizantes e/ou edulcorantes (tais como sacarose, sacarina ou aspartamo).
As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente activo num óleo vegetal (tais como óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou num óleo mineral (tal como parafina liquida). As suspensões oleosas também podem conter um espessante, tais como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Podem ser adicionados edulcorantes, tal como aqueles indicados acima, e aromatizantes para proporcionar uma preparação oral agradável ao paladar. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Os pós e granulados dispersiveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água contêm, geralmente, o ingrediente activo em conjunto com um dispersante ou humectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Podem também estar presentes excipientes adicionais, tais como edulcorantes, aromatizantes e corantes.
As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um 56 óleo vegetal, tais como azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tais como por exemplo parafina liquida ou uma mistura de quaisquer destes. Os emulsionantes adequados podem ser, por exemplo, gomas naturais, tais como goma-arábica ou goma de tragacanta, fosfatídeos naturais, tais como soja, lecitina, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol (por exemplo, monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter edulcorantes, aromatizantes e conservantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com edulcorantes, tais como glicerol, propilenoglicol, sorbitol, aspartamo ou sacarose e também podem conter um demulcente, conservante, aromatizante e/ou corante.
As composições farmacêuticas também podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injectável estéril, a qual pode ser formulada de acordo com processos conhecidos utilizando um ou mais dos dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão apropriados, os quais foram mencionados acima. Uma preparação injectável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol.
As formulações de supositório podem ser preparadas misturando o ingrediente activo com um excipiente não irritante adequado que é sólido às temperaturas normais mas líquido à temperatura rectal e, por conseguinte, fundirá no recto para 57 libertar o fármaco. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietilenoglicóis.
As formulações tópicas, tais como cremes, pomadas, geles e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, podem ser geralmente obtidas formulando um ingrediente activo com um veículo ou diluente convencional, aceitável por via tópica, utilizando processos convencionais bem conhecidos na técnica.
As composições para administração por insuflação podem estar na forma de um pó finamente dividido contendo partículas com um diâmetro médio de, por exemplo, 30 pm ou muito menos, compreendendo o próprio pó o ingrediente activo sozinho ou diluído com um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis tal como lactose. O pó para insuflação é depois convenientemente retido numa cápsula contendo, por exemplo, 1 a 50 mg de ingrediente activo para ser utilizado com um dispositivo turbo-inalador, tal como é utilizado para insuflação do agente conhecido cromoglicato de sódio.
As composições para administração por inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional preparado para administrar o ingrediente activo como um aerossol contendo sólido finamente dividido ou gotículas de líquido. Podem ser utilizados propulsores de aerossol convencionais, tais como hidrocarbonetos fluorados voláteis ou hidrocarbonetos e o dispositivo de aerossol é convenientemente preparado para administrar uma quantidade medida de ingrediente activo.
Para mais informações sobre formulações, ver o Capítulo 25.2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. 58 A quantidade de um composto desta invenção que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma única forma de dosagem variará necessariamente dependendo do individuo tratado, da gravidade do distúrbio ou estado, da taxa de administração, da formulação do composto e da discrição do médico prescritor. No entanto, uma dosagem eficaz está na gama de cerca de 0,001 até cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, de um modo preferido, cerca de 1 até cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Para um humano de 70 kg, isto corresponderia a cerca de 0,05 a 7 g/dia, de um modo preferido, cerca de 0,05 até cerca de 2,5 g/dia. Nalguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da gama mencionada podem ser mais do que adequados, enquanto noutros casos podem ser ainda utilizadas doses maiores sem originar qualquer efeito secundário prejudicial, como a condição de que essas doses maiores sejam primeiro divididas em várias doses pequenas para administração ao longo do dia. Para mais informações sobre a via de administração e regimes de dosagem, ver o Capítulo 25.3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. 0 tamanho da dose para fins terapêuticos ou profilácticos de um composto de Fórmula I-II variará naturalmente de acordo com a natureza e gravidade dos estados, da idade e género do animal ou doente e da via de administração, de acordo com princípios de medicina bem conhecidos.
Os compostos desta invenção podem ser utilizados sozinhos ou em associação com outros fármacos e terapias utilizados no tratamento de estados patológicos que beneficiariam da inibição da MEK. Esse tratamento pode envolver, além dos compostos da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia 59 convencional. Essa quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e as suas associações, como utilizados em oncologia clínica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de azoto, melfalano, clorambucil, bussulfano e nitrossoureias); antimetabolitos (por exemplo, antifolatos, tais como fluoropirimidinas como o 5-fluorouracilo e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósida, hidroxiureia, ou um dos antimetabolitos preferidos divulgados no Pedido de Patente Europeia n° 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-di-hidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutâmico); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides de vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorrelbina e taxóides como taxol e taxotere); e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como eptoposido e teniposido, amsacrina, topotecano e campotecina); (ii) agentes citostáticos, tais como antiestrogénios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladores negativos do receptor de estrogénio (por exemplo, fulvestratrant), antiandrogénios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de ciproxerona e Casodex™ (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3 ' -(trifluorometil)propionanilida)) , antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserrelina, leuporrelina e buserrelina), progestogénios (por exemplo, acetato de 60 megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, asanastrozole, letrozole, vorazole e exemestano) e inibidores de 5a-redutase tal como finasterida; (iii) agentes que inibem a invasão de células cancerosas (por exemplo, inibidores de metaloproteases como marimastat e inibidores da função do receptor do activador plasminogénico da uroquinase); (iv) inibidores da função do factor de crescimento como os anticorpos contra o factor de crescimento, anticorpos contra o receptor do factor de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbB2 trastumuzab [Herceptin™] e o anticorpo anti-erbBl cetuximab [C225]), inibidores da farnesil-transferase, inibidores de tirosina-cinase e inibidores de serina-treonina-cinase (por exemplo, inibidores das tirosina-cinases da família do factor de crescimento epidérmico, tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2- metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7- (3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), inibidores da família do factor de crescimento derivado de plaquetas e inibidores da família do factor de crescimento de hepatócitos; (v) agentes antiangiogénicos tal como aqueles que inibem os efeitos do factor de crescimento do endotélio vascular (por exemplo, o anticorpo anti-factor de crescimento de células endoteliais vasculares bevacizumab [Avastin™] , compostos, tais como aqueles divulgados nas Publicações PCT n° WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que 61 funcionam por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função de integrina ανβ3, inibidores de MMP, inibidores de COX-2 e angiostatina); (vi) agentes de deterioração vascular tais como Combretastatina A4 e compostos divulgados nas Publicações PCT n° WO 99/02166, WO 0/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; (vii) terapias de antimensageiro (por exemplo, aquelas que são dirigidas aos alvos listados acima, tais como ISIS 2503, e antimensageiro anti-ras); (viii) abordagens de terapia de genes, incluindo, por exemplo, abordagens GVAX™ para substituir genes aberrantes, tais como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrantes, abordagens GDEPT (terapia de profármaco enzimático dirigido a gene), tais como aquelas que utilizam citosina-desaminase, timidina-cinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do doente à quimioterapia ou radioterapia tal como terapia de genes de resistência a múltiplos fármacos; (ix) interferão; e (x) abordagens de imunoterapia, incluindo por exemplo abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais do doente, tal como transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou factor de estimulação de colónias de granulócitos-macrófagos, abordagens para diminuir a anergia de células T, abordagens que utilizam células imunitárias transfectadas tais como células dendríticas 62 transfectadas com citocinas, abordagens que utilizam linhas celulares tumorais transfectadas com citocinas e abordagens gue utilizam anticorpos anti-idiotipicos.
Tal tratamento conjunto pode ser conseguido por meio da administração simultânea, seguencial ou separada dos componentes individuais de tratamento. Tais produtos de associação utilizam os compostos desta invenção na gama de dosagem descrita acima e o outro agente farmaceuticamente activo na sua gama de dosagem aprovada.
De acordo com este aspecto da invenção é divulgado um produto farmacêutico compreendendo um composto de Fórmula I-II como definido acima e um agente antitumoral adicional como definido acima para o tratamento associado de cancro.
Embora os compostos de Fórmula I—II sejam, em primeira análise, úteis como agentes terapêuticos para serem utilizados em animais de sangue quente (incluindo o homem), estes também são úteis sempre que seja necessário inibir os efeitos da MEK. Assim, estes são úteis como padrões farmacológicos para serem utilizados no desenvolvimento de novos testes biológicos e na pesquisa de novos agentes farmacológicos.
A actividade dos compostos da presente invenção pode ser determinada pelo seguinte processo. A MEK-1 constitutivamente activa e marcada na extremidade N-terminal com 6 His (2-393) é expressa em E. coli e a proteína é purificada por métodos convencionais (Ahn et al., Science 1994, 265, 966-970). A actividade da MEK1 é avaliada medindo a incorporação de y-33P-fosfato a partir de γ-33Ρ-ΑΤΡ na ERK2 marcada na extremidade N-terminal com His, a qual é expressa em E. coli e é purificada 63 por métodos convencionais, na presença de MEK-1. 0 ensaio é realizado em placa de polipropileno de 96 poços. A mistura de incubação (100 pL) compreende Hepes 25 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, β-glicerolf osf ato 5 mM, ortovanadato de Na 100 μΜ, DTT 5 mM, MEK1 5 nM e ERK2 1 μΜ. Os inibidores são suspensos em DMSO, e todas as reacções, incluindo controlos, são realizadas a uma concentração final de 1% de DMSO. As reacções são iniciadas pela adição de ATP 10 μΜ (com 0,5 pCi de y-33P-ATP/poço) e incubadas à temperatura ambiente durante 45 minutos. É adicionado um volume igual de TCA a 25% para parar a reacção e precipitar as proteínas . As proteínas precipitadas são retidas em placas de filtração de fibra de vidro B e 0 excesso de ATP marcado, removido por lavagem utilizando um colector Tomtec MACH III. As placas são deixadas a secar ao ar antes da adição de 30 pL/poço de Packard Microscint 20 e as placas são contadas utilizando um Packard TopCount. Neste ensaio, os compostos da invenção exibiriam uma IC5o de menos de 50 micromolar.
Os compostos representativos da presente invenção que estão abrangidos pela presente invenção incluem os compostos dos exemplos e os seus sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis ou os seus profármacos. Os exemplos apresentados abaixo pretendem ilustrar formas de realização particulares da invenção.
EXEMPLOS
Para ilustrar a invenção são incluídos os seguintes exemplos. Contudo, é para ser entendido que estes exemplos pretendem apenas sugerir um método de realizar a invenção. Os especialistas na técnica reconhecerão que as reacções químicas 64 descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar um número de outros inibidores de MEK da invenção. Por exemplo, a síntese de compostos de acordo com a invenção, não exemplificados, pode ser realizada com sucesso através de modificações evidentes para os especialistas na técnica, e. g., protegendo de modo apropriado grupos interferentes, utilizando outros reagentes adequados conhecidos na técnica diferentes daqueles descritos e/ou efectuando modificações de rotina das condições reaccionais. Alternativamente, outras reacções aqui divulgadas ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outros compostos da invenção.
Nos exemplos descritos abaixo, salvo indicação em contrário, todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius. Os reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram utilizados sem mais purificação, salvo indicação em contrário. Os tetra-hidrofurano (THF), N, N—dimetilformamida (DMF), diclorometano, tolueno, dioxano e 1,2-difluoroetano foram adquiridos de Aldrich em frascos selados Sure e utilizados como recebidos.
As reacções apresentadas abaixo foram realizadas geralmente sob uma pressão positiva de azoto ou árgon ou com um tubo de secagem (salvo indicação em contrário) em solventes anidros, e os balões reaccionais foram tipicamente munidos com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes através de seringa. 0 material de vidro foi seco na estufa e/ou seco com calor. 65 A cromatografia em coluna foi realizada num sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) possuindo uma coluna de sílica gel ou num cartucho SepPak de sílica (Waters).
Os espectros de RMN de ΧΗ foram registados num instrumento Varian a funcionar a 400 MHz. Os espectros de RMN de 1H foram obtidos como soluções em CDCI3 (indicados em ppm), utilizando clorofórmio como o padrão de referência (7,25 ppm). Foram utilizados outros solventes de RMN, conforme necessário. Quando são indicadas as multiplicidades de pico, são utilizadas as seguintes abreviaturas: s (singuleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto), 1 (alargado) , dd (dupleto de dupletos), dt (dupleto de tripletos). As constantes de acoplamento, quando dadas, sao indicadas em Hertz (Hz).
Exemplo 1
(2-Hidroxietoxi)-amida do ácido 7-(2,4-diclorofenilamino)-8-fluoro-4-metil-cinolina-6-carboxilico
Passo A: Preparação_de_ácido_5-bromo-2,3,4- trifluorobenzóico♦ 0 ácido 5-bromo-2,3,4-trifluorobenzóico foi preparado a partir de l-bromo-2,3,4-trifluorobenzeno (21,3 g, 99,9 mmol) de acordo com o processo de Barrett et al. (documento WO 99/01426) para dar 20,0 g (78%) do produto desejado.
Passo B: Preparação de ácido 5-bromo-2-(2-clorofenilamino)-3,4-difluorobenzóico. A uma solução de i-Pr2NH (25,0 mL, 178 mmol) em THF (200 mL) a 0 °C foi adicionado n-BuLi (71,0 mL, 178 mmol, solução 2,5 M em hexanos). Depois de agitar durante 15 minutos, esta solução foi arrefecida até -78 °C. Foi adicionada 2-cloroanilina (12,7 mL, 118 mmol). Após agitação vigorosa durante 10 minutos foi adicionada uma solução de ácido 5-bromo-2,3,4-trifluorobenzóico (14,95 g, 58,63 mmol) em THF (30 mL) . O banho de gelo seco foi retirado e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, tratada com HC1 aquoso a 10% (120 mL), extraída com AcOEt, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para dar o sólido em bruto que foi triturado com CH2CI2 em ebulição (125 mL) . Os sólidos amarelos foram filtrados e secos in vacuo para dar o produto desejado (17,4 g, 82%).
Passo C: Preparação de éster metílico do ácido 5-bromo-2-(2-clorofenilamino)-3,4-difluorobenzóico. A uma solução de ácido 5-bromo-2-(2-clorofenilamino)-3,4-difluorobenzóico (17,4 g, 48,1 mmol) em THF-MeOH (100 mL-30 mL) foi adicionada TMSCHN2 (31,0 mL, 62,0 mmol, solução 2 M em hexanos) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas, desactivada com AcOH e diluída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água, NaHC03 saturado (2x) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto (18,0 g, 99%) que foi utilizado directamente sem mais purificação.
Passo D: Preparação de Éster metílico do ácido 5-bromo-2-(2,4-diclorofenilamino)-3,4-difluorobenzóico. A mistura de éster metílico do ácido 5-bromo-2-(2-clorofenilamino)-3,4-difluorobenzóico (2,07 g, 5,50 mmol), NCS (789 mg, 5,91 mmol) e 67 quantidade catalítica de HC1 conc. em DMF (41 mL) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com AcOEt e lavada com água (5x) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para dar o material em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (3 a 5% de AcOEt em hexanos) para proporcionar o produto desejado (2,02 g, 89%).
Passo E: Preparação de éster metílico do ácido 4-azido-5-bromo-2-(2 4-diclorofenilamino)-3-fluorobenzóico. A mistura de éster metílico do ácido 5-bromo-2-(2,4-diclorofenilamino)-3,4-difluorobenzóico (2,02 g, 4,91 mmol) e NaN3 (379 mg, 5,83 mmol) em DMA (40 mL) foi aquecida a 50 °C durante 3 horas. A mistura reaccional foi diluída com AcOEt e lavada com água (5x). A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para dar o produto desejado (2,05 g, 96%) que foi utilizado directamente sem mais purificação.
Passo F: Preparação de éster metílico do ácido 4-amino-5-bromo-2-(2,4-diclorofenilamino)-3-flourobenzóico. A uma mistura de éster metílico do ácido 4-azido-5-bromo-2-(2,4-diclorofenilamino)-3-fluorobenzóico (2,05 g, 4,72 mmol) em AcOH-CH2C12 (10-30 mL) foi adicionado Zn em pó (1,59 g, 24,3 mmol) a 0 °C. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora. A mistura reaccional foi diluída com CH2C12 e lavada com água, NaHC03 aquoso saturado (2x), água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para dar o material em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica 68 gel (3 a 5% de AcOEt em hexanos) para proporcionar o produto desejado (1,24 g, 64%).
Passo G: Preparação de éster metílico do ácido 4-amino-2-(2,4-diclorofenilamino)-3-fluoro-5-isopropenil-benzóico. Uma mistura de éster metílico do ácido 4-amino-5-bromo-2-(2,4-diclorofenilamino)-3-fluorobenzóico (502 mg, 1,23 mmol), isopropeniltrifluoroborato de potássio (218 mg, 1,47 mmol, Org. Lett. 2002, 4, 107), PdCl2 (dppf) CH2CI2 (101 mg, 0,122 mmol) e t-BuNH2 (0,39 mL, 3,67 mmol) em i-Pr0H-H20 (2:1, 12 mL) foi submetida a refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional foi diluída com AcOEt, lavada com água, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para dar o material em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (20% de CH2C12 em hexanos) para dar o produto desejado (225 mg, 49%) .
Passo H: Preparação de éster metílico do ácido 7-(2,4-diclorofenilamino)-8-fluoro-4-metil-cinolina-6-carboxílico. A uma solução de éster metílico do ácido 4-amino-2-(2,4-diclorofenilamino)-3-fluoro-5-isopropenil-benzóico (89,9 mg, 0,243 mmol) em THF (2 mL) e H2S04 conc. (0,050 mL, 0,94 mmol) foi adicionada uma solução de NaN02 (24,0 mg, 0,348 mmol) em água (0,5 mL) a 0 °C. A temperatura de reacção foi mantida abaixo de 5 °C durante a adição. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e foram adicionados 2 mL de água. Depois de agitar no escuro durante 4 dias, a mistura reaccional foi diluída com AcOEt e lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgS04 filtrada e concentrada in vacuo para dar o material em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (100% de CH2C12 a 1% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar o produto desejado (54 mg, 58%). 69
Passo I: Preparaçao de ácido 7-(2,4-diclorofenilamino)-8 fluoro-4-metil-cinolina-6-carboxílico. A uma solução de éster metílico do ácido 7-(2,4-diclorofenilamino)-8-fluoro-4-metil-cinolina-6-carboxílico (54 mg, 0,14 mmol) em THF-água (3 mL/1 mL) foi adicionado LiOH aquoso 1 N (0,30 mL, 0,30 mmol) à temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura reaccional foi ajustada a pH 6-7 com HC1 aquoso 1 N, diluída com água e extraída com AcOEt-THF. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para dar 31 mg (60%) do produto em bruto (31 mg, 60%), o qual foi utilizado directamente sem mais purificação.
Passo J: Preparação de (2-hidroxietoxi)-amida do ácido 7-(2,4-diclorofenilamino)-8-fluoro-4-metil-cinolina-6-carboxílico. Uma mistura de ácido 7-(2,4-diclorofenilamino)-8-fluoro-4-metil- cinolina-6-carboxílico (31 mg, 0,086 mmol), EDCI (28 mg, 0,14 mmol) e H0Bt-H20 (21 mg, 0, 14 mmol) em DMF (1 mL; ) foi agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente. Foram adicionados O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (18 mg, 0,18 mmol) e TEA (0,030 mL, 0,21 mmol) . A mistura resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com AcOEt e lavada com NH4C1 aquoso saturado, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, NaHC03 aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para dar o material em bruto que foi purificado por Biotage (1,5 a 3% de MeOH em CH2C12) para proporcionar 9 mg (39%) de (2-viniloxi-etoxi)-amida do ácido 7-(2,4-diclorofenilamino)-8-fluoro-4-metil-cinolina-6-carboxílico. Uma mistura do éter vinílico (9 mg, 0, 020 mmol) e HC1 aquoso 1 N (0, 040 mL, 0, 040 mmol) em EtOH (3 mL) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O pH da mistura reaccional foi ajustado a 6 a 7 com NaOH aquoso 70 2 N. A mistura reaccional foi diluída com AcOEt e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para dar (2-hidroxietoxi)-amida do ácido 7-(2,4-diclorofenilamino)-8-fluoro-4-metil-cinolina-6-carboxílico (6 mg, 71%). MS APCI ( + ) detectado m/z 425, 427 (M+, padrão de Cl); RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ 9,26 (s, 1H), 8,30 (s 1H), 7,48 (d, 1H) , 7,22 (dd, 1H) , 6,90 (dd, 1H) , 4,08 (t, 2H) , 3,99 (t, 2H), 2,80 (s, 3H).
Exemplo 2
(2-Hidroxietoxi)-amida do ácido 7-(4-bromo-2- clorofenilamino)-8-fluoro-4-metilquinazolina-6-carboxilico
Passo A: Preparação de éster metílico do ácido
2-(2-clorofenilamino)-3,4-difluoro-5-trimetilsilaniletinil-benzóico. Uma mistura de éster metílico do ácido 5-bromo-2-(2-clorofenilamino)-3,4-difluorobenzóico (8,02 g, 21,3 mmol, preparado como descrito no Exemplo 1), TMS-acetileno (3,80 mL, 26,4 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1,52 g, 2,12 mmol), Cul (405 mg, 2,12 mmol) e i-Pr2NH (6,00 mL, 42,6 mmol) em THF (120 mL) foi agitada durante 3 dias, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo, diluída com AcOEt e lavada com NH4C1 aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e filtrada. A 71 camada orgânica foi concentrada para dar o material em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (100% de Hexano até 1% a 2% de AcOEt em hexano) para proporcionar o produto desejado (7,11 g, 85%).
Passo B: Preparação de éster metílico do ácido 5-acetil-2-(2-clorofenilamino)-3,4-difluorobenzóico. Uma mistura de éster metílico do ácido 2-(2-clorofenilamino)-3,4-difluoro-5-trimetilsilaniletinilbenzóico (7,11 g, 18,1 mmol), HgS04 (5,43 g, 18,1 mmol) e H2SO4 conc. (1,92 mL, 36,1 mmol) em acetona-água (150 mL/25 mL) foi submetida a refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo, diluída com AcOEt-THF e lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para dar o material em bruto que foi triturado com MeOH para proporcionar o produto desejado (4,46 g, 73%) .
Passo C: Preparação de éster metílico do ácido 5-acetil-2-(4-bromo-2-clorofenilamino)-3,4-difluorobenzóico. Uma mistura de éster metílico do ácido 5-acetil-2-(2-clorofenilamino)-3,4-difluorobenzóico (251 mg, 0,739 mmol), NBS (139 mg, 0,781 mmol) e quantidade catalítica de HBr (48%) em DMF (3 mL) foi agitada durante 19 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com AcOEt e lavada com água (5x) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para dar o produto desejado (269 mg, 87%) que foi utilizado directamente sem mais purificação.
Passo D: Preparação de éster metílico do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-fluoro-4-metilquinazolina-6-carboxílico.
Uma mistura de éster metílico do ácido 5-acetil-2-(4-bromo-2- 72 clorofenilamino)-3,4-difluorobenzóico (288 mg, 0,688 mmol) e acetato de formamidina (77 mg, 0,74 mmol) em DMA (7 mL) foi aquecida durante 4 horas a 95 °C. Foi adicionado mais 10 mg (0,096 mmol) de acetato de formamidina e a mistura reaccional foi aquecida durante mais 4 horas a 95 °C. A mistura reaccional foi diluída com AcOEt e lavada com água (3x) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para dar o material em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (100% de CH2C12 a 1% de MeOH em CH2C12) para proporcionar o produto desejado (140 mg, 48%).
Passo E: Preparação de ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-fluoro-4-metilguinazolina-6-carboxílico. A uma solução de éster metílico do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-fluoro-4-metilquinazolina-6-carboxílico (137 mg, 0,323 mmol) em THF-água (3 mL/Ι mL) foi adicionado LiOH aquoso 1 M (0,67 mL, 0,67 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi acidificada até pH 6 com HC1 aquoso 1 N, diluída com água e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para dar o produto desejado (96 mg, 73%).
Passo F: Preparação de (2-hidroxietoxi)-amida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-fluoro-4-metilguinazolina-6-carboxílico. A uma solução de ácido 7-(4-bromo-2- clorofenilamino)-8-fluoro-4-metilquinazolina-6-carboxílico (47 mg, 0,11 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado HOBt (26,0 mg, 0,170 mmol), Et2N (0,060 mL, 0,044 mmol), O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (15 mg, 0,15 mmol) e EDCI (30 mg, 0,16 mmol) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 7 dias à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída 73 com AcOEt e lavada com NH4C1 aquoso saturado, solução aquosa
saturada de cloreto de sódio, NaHCC>3 aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada, concentrada in vacuo para dar o material em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (1,5 a 2% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 24 mg (42%) de (2-viniloxi-etoxi)-amida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-fluoro-4-metilquinazolina-6-carboxílico. A
uma solução do éter vinílico (24,0 mg, 0, 048 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionado HC1 aquoso 1 N (0,21 mL) à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 3 horas à temperatura ambiente, o pH da mistura reaccional foi ajustado a 6 a 7 com NaOH aquoso 1 N e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para dar o material em bruto que foi purificado por cromatograf ia em coluna flash sobre sílica gel (5 a 10 a 20% de MeOH em CH2CI2 com 1% de Et3N) para proporcionar (2-hidroxietoxi)-amida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-fluoro-4-metilquinazolina-6-carboxílico (5 mg, 22%). MS APCI (-) detectado m/z 467, 469 (M-, padrão de Br, Cl); RMN de ΤΗ (400 MHz, CD3OD) δ 9,06 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,81 (t, 2H) , 2,99 (s, 3H) . 74
Exemplo 3
Ciclopropilmetoxiamida do ácido 4-amino-7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoro-cinolina-6-carboxilico
Passo A: Preparação de ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluorofenilamino)-benzóico: 0 composto em epígrafe é preparado a partir de ácido 5-bromo-2,3,4-trifluorobenzóico preparado no passo A do Exemplo 1 pelo processo descrito no passo B do Exemplo 1 utilizando 4-fluoroanilina em vez de 4-cloroanilina.
Passo B: Preparação de éster metílico do ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluorofenilamino)-benzóico: 0 composto em epígrafe é preparado a partir de ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluorofenilamino)-benzóico pelo método descrito no passo C do Exemplo 1.
Passo C: Preparação de éster metílico do ácido 3.4- difluoro-2-(2-fluorofenilamino)-5-trimetilsilaniletinil-benzóico; 0 composto em epígrafe é preparado a partir de éster metílico do ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluorofenilamino)-benzóico do mesmo modo como anteriormente descrito no passo A do Exemplo 2.
Passo D: Preparação de éster metílico do ácido 5-acetil- 3.4- difluoro-2-(2-fluorofenilamino)-benzóico: 0 composto em 75 epígrafe é preparado a partir de éster metílico do ácido 3,4-difluoro-2-(2 — fluorofenilamino)-5-trimetilsilaniletinil-benzóico pelo método anteriormente descrito no passo B do
Exemplo 2.
Passo E: Preparação de éster metílico do ácido 5-acetil-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-3,4-difluorobenzóico: 0 composto em epígrafe é preparado a partir de éster metílico do ácido 5-acetil-3,4-difluoro-2-(2-fluorofenilamino)-benzóico pelo processo anteriormente descrito no passo C do Exemplo 2.
Passo F: Preparação de éster metílico do ácido 5-acetil-4-azido-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-3-fluorobenzóico: 0 composto em epígrafe é preparado a partir de éster metílico do ácido 5-acetil-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-3,4- difluorobenzóico de um modo análogo ao descrito no passo E do Exemplo 1.
Passo G: Preparação de éster metílico do ácido 5-acetil-4-amino-2-(4-brorno-2-fluorofenilamino)-3-fluorobenzóico: 0 composto em epígrafe é preparado a partir de éster metílico do ácido 5-acetil-4-azido-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-3- fluorobenzóico no método anteriormente descrito no passo F do Exemplo 1.
Passo H: Preparação de éster metílico do ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoro-4-hidroxi-cinolina-6-carboxílico: A uma solução de éster metílico do ácido 5-acetil-4-amino-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-3-fluorobenzóico (1,00 equiv.) em THF e H2S04 conc (4,00 equiv.) é adicionada uma solução de NaN02 (1,50 equiv.) em água a 0 °C. A mistura reaccional é aquecida a 60 °C e agitada durante 3 horas. A mistura reaccional é 76 arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com água, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para dar o material em bruto que é purificado por cromatografia em coluna flash para proporcionar o produto desejado, conforme necessário.
Passo I: Preparação de éster metílico do ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-4-cloro-8-fluoro-cinolina-6-carboxílico: Uma mistura de éster metílico do ácido 7-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-8-fluoro-4-hidroxi-cinolina-6-carboxílico (1,00 equiv.) e POCI3 (excesso) é agitada durante 1,5 horas a 80 °C. Após evaporação do POCI3 sob pressão reduzida, o material em bruto é vertido para gelo e neutralizado até pH 7 a 8 com NaHCC>3 aquoso saturado. A camada aquosa é extraída com AcOEt. As camadas orgânicas são secas sobre MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto em bruto que é purificado por trituração ou cromatografia em coluna flash para proporcionar o produto desejado, conforme necessário.
Passo J: Preparação de éster metílico do ácido 4-amino-7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoro-cinolina-6-carboxílico:
Uma solução de éster metílico do ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-4-cloro-8-fluoro-cinolina-6-carboxílico (1,00 equiv.) em NH3 saturado em MeOH é submetida a refluxo durante 16 horas. Se for necessário é adicionado mais NH3 saturado em MeOH à medida que a reacção progride. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto em bruto que é purificado por trituração ou cromatografia em coluna flash para proporcionar o produto desejado conforme necessário. 77
Passo K: Preparação de ácido 4-amino-7-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-8-fluoro-cinolina-6-carboxílico: 0 composto em epígrafe é preparado a partir de éster metílico do ácido 4-amino-7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoro-cinolina-6-carboxílico pelo processo anteriormente descrito no passo I do Exemplo 1.
Passo L: Preparação de ciclopropilmetoxi-amida do ácido 4-amino-7-(4-brorno-2-fluorofenilamino)-8-fluoro-cinolina-6-carboxílico: 0 composto em epígrafe é preparado a partir de ácido 4-amino-7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoro-cinolina- 6-carboxílico pelo processo anteriormente descrito no passo J do Exemplo 1 utilizando O-ciclopropilmetil-hidroxilamina em vez de 0-(2-viniloxietil)-hidroxilamina.
Exemplo 4
N 6-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-N7-(4-bromo-2-fluorofenil)-8-fluorocinolina-4,7-diamina
Passo A: Preparação de hidrazida do ácido 4-amino-7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluorocinolina-6-carboxílico: A uma solução de ácido 4-amino-7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8- fluoro-cinolina-6-carboxílico (1,00 equiv.) e HOBt (3,00 equiv.) 78 em DMF é adicionada EDCI (3,00 equiv.) à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 1 hora são adicionados hidrazina (3,00 equiv.) e TEA (3,00 equiv.). A mistura reaccional é agitada durante 1 hora e diluída com AcOEt. A mistura resultante é lavada com NH4C1 aquoso saturado, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, NaHCCb aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica é seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o material em bruto que é utilizado directamente sem mais purificação.
Passo B: Preparação de 6-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-N7-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-8-fluoro-cinolina-4,7-diamina: A uma suspensão de hidrazida do ácido 4-amino-7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluorocinolina-6-carboxílico (1,00 equiv.) em 1,4-dioxano à temperatura ambiente é adicionado BrCN (2,00 equiv.) seguido de uma solução de NaHCCb (1,00 equiv.) em H2O. Depois de agitar durante 3 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com água e extraída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o material em bruto que é purificado por trituração ou cromatografia em coluna flash para proporcionar 6-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-N7-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-8-fluorocinolina-4,7-diamina. 79
Exemplo 5
Ciclopropilmetoxiamida do ácido 4-amino-7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoroquinazolina-6-carboxílico
Passo A: Preparação de éster metílico do ácido 5-ciano-3,4-difluoro-2-(2-fluorofenilamino)-benzóico: Uma mistura de éster metílico do ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluorofenilamino)-benzóico (1,00 equiv.), dppf (0,02 equiv.), Pd2dba3 (0,01 equiv.) e Zn(CN)2 (0,60 equiv.) em NMP é agitada a 120 °C num tubo selado. Depois de agitar durante 20 horas, a mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e desactivada com uma mistura 4:1:4 (volume) de solução de NH4C1 aquoso saturado-NH4OH conc-água. A mistura é extraída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com NH4C1 aquoso saturado/NH4OH concentrado/água, e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica é seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o material em bruto que é purificado por cromatografia em coluna flash para proporcionar o produto desejado.
Passo B: Preparação de éster metílico do ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-ciano-3,4-difluorobenzóico: O composto em epígrafe é preparado a partir de éster metílico do ácido 5-ciano-3,4-difluoro-2-(2-fluorofenilamino)-benzóico pelo processo anteriormente descrito no passo C do Exemplo 2. 80
Passo C: Preparação de éster metílico do ácido 4-amino-7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoroguinazolina-6-carboxílico: 0 composto em epígrafe é preparado a partir de éster metílico do ácido 2-(4-brorno-2-fluorofenilamino)-5-ciano-3,4- difluorobenzóico de um modo análogo ao método anteriormente descrito no passo D do Exemplo 2.
Passo D: Preparação de ácido 4-amino-7-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-8-fluoroquinazolina-6-carboxílico: 0 composto em epígrafe é preparado pelo processo anteriormente descrito no passo I do Exemplo 1.
Passo E: Preparação de ciclopropilmetoxi-amida do ácido 4-amino-7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoroquinazolina-6-carboxílico: 0 composto em epígrafe é preparado do mesmo modo que o descrito no passo J do Exemplo 1 utilizando O-ciclopropilmetil-hidroxilamina em vez de 0-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina. 81
Exemplo 6
Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 7-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-8-fluoro-4-metil-quinolina-6-carboxílico
Passo A: Preparação de éster metílico do ácido 5-acetil-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-3-fluoro-4-formilamino-benzóico: A anidrido acético (1,30 equiv.) é adicionado ácido fórmico (1,60 equiv.) à temperatura ambiente. A mistura resultante é agitada a 65 °C sob atmosfera de N2 durante 2 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com THF. A uma solução de éster metílico do ácido 5-acetil-4-amino-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-3-fluorobenzóico (1,00 equiv.) em THF a 0 °C é adicionada a solução acima de anidrido acético fórmico em THF. Depois de agitar 30 minutos a 0 °C, a reacção é desactivada com MeOH. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida para dar o material em bruto que é purificado por trituração ou cromatografia em coluna flash para produzir o produto desejado, conforme necessário.
Passo B: Preparação de éster metílico do ácido 2-(4-bromo- 2- fluorofenilamino)-3-fluoro-4-formilamino-5-(1-hidroxi-l-metil-etil)-benzóico: A uma solução de MeMgBr (3,20 equiv., solução 3,0 M em éter dietílico) em éter é adicionada uma solução de éster metílico do ácido 5-acetil-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-
3- fluoro-4-formilamino-benzóico (1,00 equiv.) em THF a 0 °C. A 82 mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A reacção é desactivada com NH4C1 aquoso saturado e diluída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o material em bruto que é utilizado directamente sem mais purificação.
Passo C: Preparação de éster metílico do ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoro-4-metil-guinolina-6-carboxílico:
Uma mistura de éster metílico do ácido 2-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-3-fluoro-4-formilamino-5-(1-hidroxi-l-metil-etil)-benzóico (1,00 equiv.) e ácido polifosfórico, é agitada a 160 °C durante 20 horas. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o material em bruto que é purificado por trituração ou cromatografia em coluna flash para produzir o produto desejado, conforme necessário.
Passo D: Preparação_de_ácido_7- (4-bromo-2-
fluorofenilamino)-8-fluoro-4-metil-quinolina-6-carboxílico: O composto em epígrafe é preparado a partir de éster metílico do ácido 7-(4-brorno-2-fluorofenilamino)-8-fluoro-4-metilquinolina- 6- carboxílico pelo processo anteriormente descrito no passo I do Exemplo 1.
Passo E: Preparação de ciclopropilmetoxiamida do ácido 7- (4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoro-4-metil-guinolina-6-carboxílico: O composto em epígrafe é preparado a partir de ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoro-4-metil-quinolina- 83 6-carboxílico do mesmo modo que o descrito no passo J do Exemplo 1 utilizando O-ciclopropilmetil-hidroxilamina em vez de 0-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina.
Exemplo 7
(2-Hidroxietoxi)-amida do ácido 4-amino-7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoroquinolina-6-carboxilico
Passo A: Preparação de éster metílico do ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-4-cloro-8-fluoroguinolina-6-carboxílico: A uma solução de éster metílico do ácido 5-acetil-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-3-fluoro-4-formilamino-benzóico (1,00 equiv.) em MeCN é adicionada uma solução de cloreto de (clorometileno)dimetilimínio (2,50 equiv.) em MeCN a 0 °C. A mistura resultante é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura reaccional é diluída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o material em bruto que é purificado por trituração ou cromatografia em coluna flash para produzir o produto desejado, conforme necessário.
Passo B: Preparação de éster metílico do ácido 4-amino-7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoroquinolina-6-carboxílico: O 84 composto em epígrafe é preparado a partir de éster metílico do ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-4-cloro-8-fluoroquinolina- β-carboxílico pelo processo anteriormente descrito no passo J do Exemplo 3.
Passo C: Preparação de ácido 4-amino-7-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-8-fluoroquinolina-6-carboxílico: 0 composto em epígrafe é preparado a partir de éster metílico do ácido 4-amino-7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoroquinolina-6-carboxílico pelo processo anteriormente descrito no passo I do Exemplo 1.
Passo D: Preparação de (2-hidroxietoxi)-amida do ácido 4-amino-7-(4-brorno-2-fluorofenilamino)-8-fluoroguinolina-6-carboxílico: 0 composto em epígrafe é preparado a partir de ácido 4-amino-7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoroquinolina- 6-carboxílico do mesmo modo que o descrito no passo J do Exemplo 1. A descrição anterior é considerada apenas como ilustrativa dos princípios da invenção.
Lisboa, 5 de Julho de 2012 85

Claims (22)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto incluindo enantiómeros resolvidos, diastereómeros, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, possuindo o referido composto a Fórmula:
    em que: X e Z são independentemente CR3 ou N; R1, R2, R9 e R10 são independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -SR11, -0R3, -C(0)R3, -C(0)0R3, -NR4C(0)0R6, -0C(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -nr3r4, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S (O) j (alquilo Ci-Cê), -S (0)j(CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5)m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0 (CR4R5) m-heterociclilo ou -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, 1 arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, dif luorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NR4SC>2R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NRsC(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, e em que quaisquer dos referidos anéis arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo podem estar ainda substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trif luorometilo, alquilo Ci-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 e OR3; ou R10 é -NR7R15; R8 é hidrogénio, hidroxilo, F, Br, Cl, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -SR11, -OR3, -C (0) R3, -C(0)0R3, -NR4C(0)0R6, -0C(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-Ci0, -S (0) 3 (alquilo Ci-Cg) , -S (0)j(CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, 2 -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0 (CR4R5) m-heterociclilo ou NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, dif luorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NR4SC>2R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, e em que quaisquer dos referidos anéis arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo podem estar ainda substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 e 0R3; R7 e R15 são independentemente hidroxilo, halogéneo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-Cio, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, 0R3, NR3R4, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos 3 independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NR11S02R14, -S02NR11R12, -C(0)Rn, C (0) OR11, -0C (0) R11, -NR11C (0) OR14, -NR11C (0) R12, -C (0) NRnR12, -SR11, -S (0) R14, -S02R14, -NR11R12, -NR11C (0) NR12R13, -NR11C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, e em que quaisquer dos referidos anéis de arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo podem estar ainda substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo Ci-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 e OR3; ou R7 e R15 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que quaisquer dos referidos anéis heteroarilo ou heterocíclico estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NRnS02R14, -S02NR11R12, -C (O) R11, C(0)0Rn, -0C(0)Rn, -NRnC(0)0R14, -NRnC (O) R12, -C (O) NRnR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NRnR12, -NRnC (0) NR12R13, -NRnC (NCN) NR12R13 , -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; 4 R3 é hidrogénio, trif luorometilo, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato ou um resíduo de aminoácido, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NR11S02R14, -S02NR1XR12, -C(0)Rn, C(0)0Ru, -0C (0) R11, -NRnC (0) OR14, -NRnC (0) R12, -C (0) NR11R12, -SR11, -S (0) R14, -S02R14, -NR11R12, -NR14C(0)NR12R13, -NRnC (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, ou R3 e R4 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que quaisquer dos referidos anéis heteroarilo ou heterocíclico estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NRnS02R14, -S02NRnR12, -C(0)Rn, C (0) OR11, -0C (0) R11, -NR14C(0)0R14, -NR41C (0) R12, -C (0) NRnR12, -SR11, -S (0) R14, -S02R14, -NRnR12, -NRnC (0) NR12R13, -NR31C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R4 e R5 são independentemente hidrogénio ou alquilo Οχ-Οε, ou 5 R4 e R5 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico, heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que quaisquer dos referidos alquilo ou quaisquer dos referidos anéis carbocíclico, heteroarilo e heterocíclico estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NR11S02R14, -S02NR41R12, -C(0)Rn, C (O) OR11, -OC (O) R11, -NR11C(0) OR14, -NR41C (O) R12, -C (O) NR21R12, -SR11, -S (O) R14, -S02R14, -NRnR12, -NR41C (O) NR12R13, -NRnC (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R6 é trif luorometilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxilo, dif luorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NR11S02R14, -S02NRnR12, -C (O) R11, C (O) OR11, -0C(0)Rn, -NRnC (O) OR14, -NR41C (O) R12, -C (O) NRnR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NRnR12, -NR41C (O) NR12R13, -NRnC(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R11, R12 e R13 são independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C10) f alcenilo inferior (C2-Cio) , arilo ou 6 arilalquilo, e R14 é alquilo (C1-C10) , alcenilo (C2-C10) , arilo ou arilalquilo; ou quaisquer dois de R , R , R ou R em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heteroarilo ou heterociclico de 4 a 10 membros, em que quaisquer dos referidos alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, anéis heteroarilo ou anéis heterocíclicos estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; W é heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C (0)NR4S02R3, -C(O) (cicloalquilo C3-C10) , -C(O)(alquilo C1-C10), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), —C (O) (heterociclilo) ou CR3OR3 em que quaisquer dos referidos heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C (0)NR4S02R3, -C (O) (cicloalquilo C3-C10) , -C(O)(alquilo C1-C10), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo) e CR3OR3 estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, azido, -NR3R4, -OR3, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-Ci0, cicloalquilo e heterocicloalquilo, em que quaisquer dos referidos alquilo C1-C10, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-Ci0, cicloalquilo e heterocicloalquilo estão opcionalmente substituídos com 1 ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4 e -OR3; méO, 1, 2, 3, 4 ou 5; e 7 j é Ο, 1 ou 2.
  2. 2. Composto da reivindicação 1, em que R10 é -NR7R15.
  3. 3. Composto da reivindicação 2, em que R9 é hidrogénio, haloqéneo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo ou etilo.
  4. 4. Composto da reivindicação 3, em que W é seleccionado de heteroarilo, C(0)0R3, C(0)NR3R4, C(0)NR40R3 e C (0) NR4S (0) 2R3, em que quaisquer dos referidos heteroarilo, C(0)0R3, C (0) NR3R4, C(0)NR40R3 ou C (0) NR4S (0) 2R3 estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxilo, alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 e heterocicloalquilo C3-C6, em que quaisquer dos referidos alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, cicloalquilo ou heterocicloalquilo podem estar ainda opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de NR3R4 e OR3 .
  5. 5. Composto da reivindicação 3, em que W é seleccionado de C(0)0R3, C(0)NHR3 e C(0)NH0R3, em que quaisquer dos referidos C(0)0R3, C(0)NHR3 e C(0)NH0R3 estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, 8 alcinilo C2-C4, etoxilo, alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 e heterocicloalquilo C3-C6, em que quaisquer dos referidos alquilo C4-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, cicloalquilo ou heterocicloalquilo podem estar ainda opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de NR3R4 e OR3 ; e R3 é seleccionado de hidrogénio, alquilo C4-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 e heterocicloalquilo C3-C6, em que quaisquer dos referidos alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, cicloalquilo ou heterocicloalquilo estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de NR3R4 e OR3 .
  6. 6. Composto da reivindicação 5, em que R7 é alquilo C4-C4, alcenilo C2-C4 ou alcinilo C2-C4, em que quaisquer dos referidos alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4 e alcinilo C2-C4 podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo, em que quaisquer dos referidos anéis cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo Ci-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 e OR3. 9
  7. 7. Composto da reivindicação 6, em que R1 e R2 sao independentemente hidrogénio, halogéneo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo ou etilo; e R é halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etilo, etoxilo ou SR1.
  8. 8. Composto da reivindicação 7, em que R1 é halogéneo ou metilo, R2 é hidrogénio e R8 é hidrogénio, F, Br, Cl, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo ou SR1.
  9. 9. Composto da reivindicação 8, em que R é halogéneo, R e F, Br ou Cl, R9 é alquilo Ci-Cio ou halogéneo, e R2 é hidrogénio.
  10. 10. Composto da reivindicação 3, em que W é seleccionado de
    10 1 Composto da reivindicação 10, em que R7 é alquilo Ci-C4, alcenilo C2-C4 ou alcinilo C2-C4, em que quaisquer dos referidos alquilo C4-C4, alcenilo C2-C4 e alcinilo C2-C4, pode estar opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, metoxilo trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, em que quaisquer dos referidos anéis cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 e OR3.
  11. 12. Composto da reivindicação 11, em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, halogéneo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo ou etilo; e R é halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etilo, etoxilo ou SR11.
  12. 13. Composto da reivindicação 12, em que R1 é halogéneo ou metilo, R2 é hidrogénio e R8 é hidrogénio, F, Br, Cl, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo ou SR11.
  13. 14. Composto da reivindicação 13, em que R1 é halogéneo, R8 é F, Br ou Cl, R9 é alquilo C1-C10 ou halogéneo, e R2 é hidrogénio. 11 15. Composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer das reivindicações 1-14 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  14. 16. Utilização de um composto de qualquer das reivindicações 1-14 para a preparação de um medicamento para inibir a actividade da MEK num mamifero.
  15. 17. Utilização de um composto de qualquer das reivindicações 1-14 para a preparação de um medicamento para tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamifero.
  16. 18. Utilização de um composto de qualquer das reivindicações 1-14 para a preparação de um medicamento para tratamento de um estado inflamatório num mamifero.
  17. 19. Método para preparar um composto de fórmula 5
    5 em que R1, R2 e R9 são independentemente hidrogénio, halogéneo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo ou etilo; R4 é hidrogénio ou alquilo Ci-Cê; 12 R3 e R10 são independentemente alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo, em que quaisquer dos referidos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo; e R8 é F, Br, Cl, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo ou etoxilo; compreendendo o referido método: (a) ciclizar um composto de fórmula 3
    3 seguido de saponificação para proporcionar um composto de fórmula 4 13 HO. ,Ό R10
    4 e (b) fazer reagir um composto de fórmula 4 com uma amina para proporcionar um composto de fórmula 5.
  18. 20. Método para preparar um composto de fórmula 6 R4
    em que R1, R2 e R9 são independentemente hidrogénio, halogéneo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo ou etilo; R4 é hidrogénio ou alquilo C±-Ce; R3 e R10 são independentemente alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo, em que quaisquer dos referidos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos 14 independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo; e R8 é F, Br, Cl, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo ou etoxilo; compreendendo o referido método: (a) ciclizar um composto de fórmula 3
    seguido de saponificação para proporcionar um composto de fórmula 4
    15 (b) fazer reagir um composto de fórmula 4 com uma hidroxilamina para proporcionar um composto de fórmula 6.
  19. 21. Método para preparar um composto de fórmula 20 R4
    em que R1, R2 e R9 são independentemente hidrogénio, halogéneo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo ou etilo; R4 é hidrogénio ou alquilo Ci-C6; R3 e R10 são independentemente alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo, em que quaisquer dos referidos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo; e 16 R8 é F, Br, Cl, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo ou etoxilo; compreendendo o referido método: (a) ciclizar um composto de fórmula 18
    18 seguido de saponificação para proporcionar um composto de fórmula 19
    (b) fazer reagir um composto de fórmula 19 com uma amina para proporcionar um composto de fórmula 20. 17
  20. 22. Método para preparar um composto de fórmula 21 R4
    em que R1, R2 e R9 são independentemente hidrogénio, halogéneo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo ou etilo; R4 é hidrogénio ou alquilo Ci-C6; R3 e R10 são independentemente alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo, em que quaisquer dos referidos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo; e R8 é F, Br, Cl, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, 18 aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo ou etoxilo; compreendendo o referido método: (a) ciclizar um composto de fórmula 18
    18 seguido de saponificaçao para proporcionar um composto de fórmula 19
    (b) fazer reagir um composto de fórmula 19 com uma hidroxilamina para proporcionar um composto de fórmula 21. 19
  21. 23. Método para preparar um composto de fórmula 40 R4
    em que r1 r r2 e R9 são independentemente hidrogénio, halogéneo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo ou etilo; R4 é hidrogénio ou alquilo Ci-C6; R3 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo, em que quaisquer dos referidos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo; e R é F, Br, Cl, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, 20 , SR1, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino etilo ou etoxilo; e R7 e R15 são independentemente hidroxilo, halogéneo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-Ci0, cicloalquilo C3-Cio, cicloalquilalquilo C3-C10, OR3, NR3R4, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo) , halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR11S02R14, -S02NR11R12, 1 0 0 R11, C (0) OR11, 1 0 0 0 ) R11, -NR11C (0) OR14, -NRnC (0) R12, 1 0 0 )NR41R12, -SR11, -S (0) R14, -S0 2R14, -nr14r12, -NR41C (0) NR12R 13, -NR41C (NCN) NR12R13 , 1 0 > arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, e em que quaisquer dos referidos anéis arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo podem estar ainda substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trif luorometilo, alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR13R4 e OR3; 21 ou R7 e R15 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que quaisquer dos referidos anéis heteroarilo ou heterocíclico estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR11S02R14, -S02NR11R12, -C (O) R11, C (O) OR11, -0C(0)Rn, -NR71C (O) OR14, -NRnC (O) R12, -C (O) NRnR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR^R12, -NRnC(0)NR12R13, -NRnC (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; compreendendo o referido método: (a) fazer reagir um composto de fórmula 38
    com uma amina, seguido de saponificação para proporcionar um composto de fórmula 39 22 HCt .0
    39 e (b) fazer reagir um composto de fórmula 39 com uma amina para proporcionar um composto de fórmula 40.
  22. 24. Método para preparar um composto de fórmula 41 R4
    em que R1, R2 e R9 são independentemente hidrogénio, halogéneo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo ou etilo; R4 é hidrogénio ou alquilo Ci-C6; R3 é alquilo, alcenilo, alcinilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo, em dos referidos alquilo, alcenilo, alcinilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos com um ou cicloalquilo, que quaisquer cicloalquilo, podem estar mais grupos 23 hidroxilo independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo; e R8 é F, Br, Cl, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo ou etoxilo; e R' R 15 sao independentemente hidroxilo, halogéneo, difluorometilo, fluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, OR3, NR3R4, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que quaisquer das referidas porções de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo estão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo (com a condição de que não esteja substituído num arilo ou heteroarilo), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxilo, dif luorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NRnS02R14, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-C10, -S02NR11R13, -C (0) R11, C (0) 0RJ"L, -0C(0)R"\ -NR^C (0) 0R"\ 11 ,11 ,11, ,14 -NR41C (0) R13, -C(0)NRnR12, -SR"", -S(0)R14, -S02R±% -NR11R1Z, 12r,13 -NR41C (0) NR1ZR arilalquilo, 11 >14 >14 > 1 lr-> 12 NRnC(NCN)NR^R±J, -OR^, arilo, heteroarilo, , 12π 13 >11 heteroarilalquilo, cicloalquilo, 24 cicloalquilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, e em que quaisquer dos referidos anéis arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo podem estar ainda substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trif luorometilo, alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 e OR3; ou R7 e R15 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que quaisquer dos referidos anéis heteroarilo ou heterocíclico estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR11S02R14, -S02NR11R12, -C(0)R1X, C(0)0Rn, -OC (O) R11, -NRnC (O) OR14, -NR11C(0)R12, -C (O) NR11R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NRX1R12, -NRnC (O) NR12R13, -NRnC (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; compreendendo o referido método: (a) fazer reagir um composto de fórmula 38 25
    com uma amina, seguido de saponificaçao para proporcionar um composto de fórmula 39
    fazer reagir um composto de fórmula 39 com uma hidroxilamina para proporcionar um composto de fórmula 41. Lisboa, 5 de Julho de 2012 26
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