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MXPA06005657A - Inhibidores heterociclicos de mek y metodos para usarlos. - Google Patents

Inhibidores heterociclicos de mek y metodos para usarlos.

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Publication number
MXPA06005657A
MXPA06005657A MXPA06005657A MXPA06005657A MXPA06005657A MX PA06005657 A MXPA06005657 A MX PA06005657A MX PA06005657 A MXPA06005657 A MX PA06005657A MX PA06005657 A MXPA06005657 A MX PA06005657A MX PA06005657 A MXPA06005657 A MX PA06005657A
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MX
Mexico
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heteroaryl
aryl
alkyl
halogen
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
MXPA06005657A
Other languages
English (en)
Inventor
Hong Woon Yang
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
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Abstract

Se divulgan compuestos de la formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables y profarmacos de los mismos, en donde R1, R2, R7, R8, y R9, W, X e Y, son como se definen en la descripcion. Tales compuestos son inhibidores de MEK y son utiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cancer y la inflamacion, en mamiferos, y en condiciones inflamatorias. Tambien se divulgan metodos para usar tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamiferos y composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos.

Description

INHIBIDORES HETEROCICLICOS DE MEK Y MÉTODOS PARA USARLOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención Esta invención se relaciona a una serie de compuestos heterocíclicos novedosos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer y la inflamación, en mamíferos. Esta invención también se relaciona a un método para utilizar tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos . 2. Descripción del estado de la técnica La señalización de la célula a través de receptores de factor de crecimiento y quinasas de proteína es un regulador importante del crecimiento, proliferación y diferenciación celular. En el crecimiento de la célula normal, los factores de crecimiento, a través de la activación del receptor (es decir PDGF o EGF y otros) , activan las rutas de MAP quinasa. Una de las rutas de MAP quinasa más importante y más bien entendida involucrada en el crecimiento celular normal y no controlado es la ruta de Ras/Raf quinasa. El Ras enlazado a GTP activo da por resultado la activación y la fosforilación indirecta de Raf quinasa. Raf luego fosforila MEKl y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para MEKl y S222 y S226 para MEK2) (Ahn y colaboradores, Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431) . MEK activada luego fosforila sus substratos solamente conocidos, las MAP quinasas, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK mediante MEK se presenta en Y204 y T202 para ERK1 y Y185 y T183 para ERK2 (Ahn y colaboradores, Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431) . ERK fosfarilada se dimeriza y luego se translocaliza al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev y colaboradores, Cell 1998, 93, 605-615) . En el núcleo, ERK está involucrada en varias funciones celulares importantes, incluyendo pero no limitadas al transporte nuclear, transducción de señal, reparación de DNA, ensamble y translocalización de nucleosoma, y procesamiento y traducción de mRNA (Ahn y colaboradores, Molecular Cell , 2000, 6, 1343-1354) . Globalmente, el tratamiento de células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2 que da por resultado la proliferación y, en algunos casos, la diferenciación (Lewis y colaboradores, Adv. Cáncer Res, 1998, 74, 49-139) . En enfermedades proliferativas, las mutaciones genéticas y/o sobreexpresión de los receptores del factor de crecimiento, las proteínas de señalización corriente abajo, o quinasas de proteína involucradas en la ruta de ERK quinasa conduce a la proliferación celular no controlada y, eventualmente, la formación de tumor. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que dan por resultado la activación continua de esta ruta debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo de Ras enlazado a GTP activado, dando por resultado nuevamente la activación de la ruta de MAP guinasa. Las formas oncogénicas, mutadas de Ras se encuentran en 50% de los cánceres de colon y >90% de cánceres pancreáticos así como muchos otros tipos de cánceres (Kohl y colaboradores, Science, 1993, 260, 1834-1837) . Recientemente, las mutaciones de bRaf se han identificado en más de 60% del melanoma maligno (Davies, H. y colaboradores, Nature, 2002, 417, 949-954) . Estas mutaciones en bRaf dan por resultado una cascada de MAP guinasa constitutivamente activa. Los estudios de muestras de tumor primario y líneas de células también han mostrado actividad constitutiva o sobreactivación de la ruta de MAP quinasa en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñon (Hoshino, R. y colaboradores, Oncogene, 1999, 18, 813-822) . Por consiguiente, hay una fuerte correlación entre los cánceres y una ruta de MAP quinasa supraactiva gue resulta de las mutaciones genéticas. Como la actividad constitutiva o supraactivación de la cascada de MAP quinasa desempeña un función de pivote en la proliferación y diferenciación celular, la inhibición de esta ruta se cree que es benéfica en enfermedades hiperproliferativas. MEK es un ejecutante clave en esta ruta ya que está corriente abajo de Ras y Raf. Adicionalmente, esto es objetivo terapéutico atractivo debido a que los substratos solamente conocidos para la fosforilación de MEK son las MAP quinasas, ERK1 y 2. La inhibición de MEK se ha mostrado que tiene beneficio terapéutico potencial en varios estudios. Por ejemplo, los inhibidores de MEK de molécula pequeña se han mostrado que inhiben el crecimiento de tumor humano en xenoinjertos de ratón desnudo, (Sebolt-Leopold y colaboradores, Nature-Medici' ne, 1999, 5(7), 810-816; Trachet y colaboradores, AACR 6-10 de abril del 2002, Poster #5426; Tecle, H., IBC 2a International Conference of Protein Kinases, 9-10 de septiembre del 2002) , bloquean la alodinia estática en animales (WO 01/05390 publicado el 25 de enero 25 del 2001) e inhiben el crecimiento de células de leucemia mieloide aguda (Milella y colaboradores, J, Clin. Invest . , 2001, 108 ( 6) , 851-859) . Los inhibidores de molécula pequeña de MEK han sido divulgados, incluyendo en la Publicaciones de Patentes Norteamericanas Nos. 2003/0232869, 2004/0116710 y 2003/0216460, y las Solicitudes de Patentes Norteamericanas Nos. de Serie 10/654,580 y 10/929,295, cada una de las cuales es incorporada en la presente por referencia. Por lo menos quince solicitudes de patente adicionales han aparecido en los últimos años. Ver, por ejemplo: la Patente Norteamericana No. 5,525,625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077914 y WO 03/077855. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos heterocíclicos novedosos, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Específicamente, una modalidad de la presente invención se relaciona a compuestos de las Fórmulas I-V que actúan como inhibidores de MEK. Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos de las Fórmulas I-V: p IV V y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptados de los mismos, en donde: X es N o CR10; Y es NR3, O, S, S(O), S(0)2. C(O) o CH ; R1, R2, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C(0)R3, -C(0)0R3, -NR4C 0)OR6 -OC(0)RJ -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)RX -C(0)NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NRJR4, alquilo de i-Cio alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10 cicloalquilalquilo de C3-C10 -S (0)j (alquilo de Ci-Ce) , -S (O) -, (CRR5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0(CR4R5)m-arilo, -NR4(CRR5)m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5)m-heteroarilo, -0 (CR4R5) m-heterociclilo o -NR4 (CR4R5)m-heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alguinilo, cicloalquilo, arilo, arilalguilo, heteroarilo, heteroarilalguilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que éste no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alguilo de C1-C4, alguenilo de C2-C4, alquinilo de C^-C,., cicloalquilo de C3-C6. heterocicloalquilo de C3-C6 NR3R4 y 0R3; R7 es hidrógeno, trifluorometilo, alguilo de CI-CIQ, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10 arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo • o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones, de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que éste no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11S02R1 / -SO?NR^R12, -C(0)Ru, -C(0)ORn, -0C(0)R11, -NR^CÍOOR14, -NRX1C (0) R12, -C (0) NR^R1", -SR11, -S(0)R14, -SOR14, -NR^R12, -NR1XC (0) NRa~R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, alquilo de C1-C10. alquenilo de C-C10, alguinilo de C2-C10/- cicloalquilo de C3-C10, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C:_-C_, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, NRJR4 y 0R3; R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de C1-C10, alquenilo ' de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-CIO? arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que éste no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR?;LS02R14, -S02NR1;LR12, -CÍOJR11, -CÍOJOR11, -OCÍOJR11, -NR^CÍOOR14, -NRX1C (O) R12, -C (O) NR1XR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR^R12, -NFYc (O) NR1R13, -NR1:LC(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^SO^R14, -S02NR1:LR12, -C(0)R1;L, -C (O) OR11, -OCÍOJR11, -NRUC (O) OR14, -NR13-C(0)R12, -CÍOJ R^R12, -SR11, -S(0)R14, -SOXl14, -NR R12, -NR^CÍONR^R13, -NR1:LC(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 y R5 independientemente son hidrógeno o alquilo de C?-C6, o R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo o cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11S02R14, -S02NR1:LR12, -CÍOJR11, -C(0)ORu, -OC(0)Ru, -NR^C ÍO OR14 , -?R^CÍOJR12, -C (0) ?R1XR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -?R^R12, -?R1:LC(0)?R12R13, -?R^C (?C?) ?R12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 es trifluorometilo, alquilo de Y-Ci,.,, cicloalquilo de C3-C10 arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalguilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11S02R14, -S02NR1;LR12, -C(0)R1:L, C(0)OR1;L, -OC(0)Ru, -NR1:LC(0)0R14, -NRUC(0)R12, -C (0) NR1;LR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR1:LR12, -NR C(0)NR12R13, -NRX1C (NCN) NR1R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroariíalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; en donde en las Fórmulas I y V, R10 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C(0)R, -C(0)0R3, -NRC(0)OR6, -0C(0)R3, -NR4S02R6, -SOcNR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4, alquilo de C?-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C^-Ci,.,, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C1.., -S (0)] (alquilo de C?-C3) , -S (0) 3 (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0(CR4R5)m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0 (CR4R5) l-heterociclilo o -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que éste no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluoiometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S0NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C?~C / alquenilo de C2-C4, alquinilo de Y-C4, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6/ NR^1* y OR3; y en donde en las Fórmulas II y IV, cada R1" es independientemente hidrógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -C(0)R3, -C(0)0R, -S02NR3R4, -C(0)NR3R4, alquilo de C_-C_0, alquenilo de Y-Cm, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10. cicloalqui lalquilo de C3-C10. -S (O) D (alquilo de C?-C6) , -S (O) -, (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que éste no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -OC(0)R3, -NR4C(0)ORd, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C?-C4, alquenilo de C_-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, NR3R4 y OR3; R11, R12 y R13 independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo, y R14 es alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o cualquiera de dos de R11, R12, R13 o R14 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo carbocíclicos, anillos heteroarilo o anillos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalguilo, heteroarilalguilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es heteroarilo, heterociclilo, -C(0)ORJ, -C(0)NR3R4, -C(0)NR4OR3, -C(0)R4OR3, -C (0) NRS02R3, -C (0) (cicloalquilo de C-C_o) . -C (0) (alquilo de C_-C_.0) , -C (0) (arilo) , -C (0) (heteroarilo) , -C (0) (heterociclilo) o CR3OR3 en donde cualquiera de los heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR4OR3, -C(0)R4OR3, -C (O) NRS0R3, -C (0) (cicloalquilo de C3-C10) . -C (0) (alquilo de C?-C10) , -C (0) (arilo) , -C (0) (heteroarilo) , -C (0) (heterociclilo) y CR30R3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, azido, -NR3R4, -OR3, alquilo de Y-Cio, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o. cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde cualquiera de los alquilo de C1-C10 alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C?o/ cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos independientemente seleccionados de -NR3R4 y -OR3; m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y j es 0, 1 o 2. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones que inhiben MEK que comprenden uno o más compuestos de las Fórmulas I-V.
La invención también se dirige a profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de las Fórmulas I-V. También se describen métodos para hacer los compuestos de la Fórmula I-V. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para utilizar los compuestos de esta invención como un medicamento para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por MEK. Por ejemplo, esta invención proporciona un método para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo o una condición inflamatoria en un mamífero que comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de las Fórmulas I-V o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos en una cantidad efectiva para tratar el desorden hiperproliferativo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el tratamiento o la prevención de una condición mediada por MEK, que comprende administrar a un humano o animal en necesidad del mismo una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I-V o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco segmentable in vivo del mismo en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la condición mediada por MEK. Los compuestos inventivos además pueden ser utilizados ventajosamente en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos. La invención también se relaciona a composiciones farmacéuticas que inhiben MEK, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado de compuestos de las Fórmula I-V o profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición médica mediada por MEK en un animal de sangre caliente, de preferencia un mamífero, más de preferencia un humano, que sufre de tal desorden. Más particularmente, la invención incluye el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un desorden hiperproliferativo o una condición inflamatoria en un mamífero. Ventajas adicionales y características novedosas de esta invención serán expuestas en parte en la descripción que sigue, y en parte llegarán a ser evidentes para aquellos expertos en la técnica en el examen de la siguiente especificación o pueden ser aprendidas por la práctica de la invención. Las ventajas de la invención pueden ser comprendidas y alcanzadas por medio de las instrumentalidades, combinaciones, composiciones y métodos particularmente indicados en las reivindicaciones adjuntas. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Los dibujos acompañantes, gue se incorporan en la presente y forman una parte de la especificación, ilustran modalidades no limitativas de la presente invención, y junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la invención. En las Figuras: La Figura 1 muestra un esguema de reacción para la síntesis de los compuestos 5-7. La Figura 2 muestra un esguema de reacción para la síntesis de los compuestos 7 y 11. La Figura 3 muestra un esguema de reacción para la síntesis de los compuestos 14 y 15. La Figura 4 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 16. La Figura 5 muestra un esguema de reacción para la síntesis de los compuestos 18-23. La Figura 6 muestra un esguema de reacción para la síntesis de los compuestos 25-27. La Figura 7 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 33. La Figura 8 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 34-36.
La Figura 9 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 40. La Figura 10 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 42-46. La Figura 11 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 47. La Figura 12 muestra un esguema de reacción para la síntesis del compuesto 48. La Figura 13 muestra un esguema de reacción para la síntesis del compuesto 49. La Figura 14 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 51. La Figura 15 muestra un esguema de reacción para la síntesis de los compuestos 54-57. La Figura 16 muestra un esguema de reacción para la síntesis de los compuestos 54 y 56. La Figura 17 muestra un esguema de reacción para una síntesis alternativa de los compuestos 54-57. La Figura 18 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 54 y 60. La Figura 19 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 62-64. La Figura 20 muestra un esguema de reacción para la síntesis del compuesto 63. La Figura 21 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 61 y 66. La Figura 22 muestra un esquema de reacción para una síntesis alternativa del compuesto 61. La Figura 23 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 65. La Figura 24 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 65 y 70. La Figura 25 muestra un esquema de reacción para una síntesis alternativa del compuesto 65. La Figura 26 muestra un esquema de reacción para una síntesis alternativa del compuesto 65. La Figura 27 muestra un esquema de reacción para una síntesis alternativa del compuesto 65. La Figura 28 muestra un esguema de reacción para una síntesis alternativa del compuesto 61. La Figura 29 muestra un esguema de reacción para la síntesis del compuesto 80. La Figura 30 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 81 y 82. La Figura 31 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 83 y 84. La Figura 32 muestra un esguema de reacción para la síntesis del compuesto 85. La Figura 33 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 86-91.
La Figura 34 muestra un esguema de reacción para la síntesis de los compuestos 92 y 93. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos inventivos de las Fórmulas I-V y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos de esta invención son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Específicamente, un aspecto de la presente invención se relaciona a compuestos de la Fórmula I-V gue actúan como inhibidores de MEK. En general, un aspecto de la relación se relaciona a compuestos que tiene la Fórmula general I: y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptados de los mismos, donde: X es N o CR10; Y es NR3, O, S, S(O), S(0)2. C(O) o CH2; R1, R2, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C(0)R3, -C(0)0R3, -NRC(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S02R6. -S02NR3R4 , -NR4C (0) R3, -C (0) NR3R4 , -NR5C ( O ) NR3R4 , -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, alquilo de C?-C_0, alquenilo de C_-C_n, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10 cicloalquilalquilo de C3-C10, -S(0) (alquilo de C?-C6) . S (0) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CR4R5)m-arilo, -NR4 (CRR5) m-arilo, -0(CR4R5)m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5)m-heterociclilo o -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRS02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalguilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C , alquinilo de C..-C4, cicloalquilo de C-Ci0, heterocicloalquilo de C3-C6. NR3R4 y OR3; R7 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10. arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR S02R14, -SOaNR^R1 , -C(0)Ru, -C(0)0R1:L, -OCÍOJR11, -NR1;C(0)0R14, -NR^C (O) R12, -C (O) NR1:LR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR^R12, -NRuC(0)NR1::R13, -NR1;LC(NCN)NR12R13, -OR11, alguilo de C1-C10, alguenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C?o. cicloalquilo de C3-C10/ arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C , alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6/ heterocicloalquilo de C3-C6, NRR y OR° R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alguilo de Ci-Cm, alguenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi trifluorometoxi, azido, -NR11S02R14, -S02NRuR1::, -C(0)Ru -CÍOJOR11, -0C(0)R1X, -NR^CÍOJOR14, -NR1XC (O) R12, -C (O) NR R1:1 -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR1:LR12, -NR C(0)NR12R13 -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalguilo heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^SOXl14, -SOzNR^R12, -C(0)R1X, -CÍOJOR11, -OCÍOJR11, -NRUC (O) OR14, -NRuC(0)R12, -C(0)NR1XR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR1^1"', -NR11C(0)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 y R5 independientemente son hidrógeno o alquilo R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo o cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR1J-S02R14. -SOaNR^R12, -C(0)R , -C(0)OR11, -0C(0)R1X, -NR1:LC(0)0R14, -NR11C(0)R12, -C (O) NR^R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR?aR12, -NR^CtONR^R13, -NRa?C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 es trifluorometilo, alquilo de Y-Cio, cicloalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^SOzR14, -SOz R^R12, -C(0)R1X, -C(0)0R11, -0C(0)Rn, -NR11C(0)0R14, -NR11C(0)R12, -C (0) NRX1R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR^R12, -NR1:LC(0)NR12R13, -NR^C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R11, R12 y R13 independientemente son hidrógeno, alguilo inferior, alguenilo inferior, arilo y arilalquilo, y R14 es alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o cualquiera de dos de R11, R12, R13 o R14 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo carbocíclicos, anillos heteroarilo o anillos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalguilo, heteroarilalguilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0)R4OR3, -C (O) NR4S02R3, -C (O) (cicloalquilo de C3-C10) , -C (0) (alquilo de C1-C10) , -C(0) (arilo) , -C (0) (heteroarilo) , -C (0) (heterociclilo) o CR30R3 en donde cualquiera de los heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR4OR3, -C(0)R40R3, -C (0) NRS02R3, -C(0) (cicloalquilo de C3-C10) , -C (0) (alquilo de C1-C10) , -C(0) (arilo), -C(0) (heteroarilo), -C(0) (heterociclilo) y CR30R3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, azido, -NR3R4, -OR3, alguilo de Ci-C__o, alguenilo de C2-C10. alquinilo de C2-C10. cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde cualquiera de los alquilo de CI-QLO alguenilo de Y-Cia, alquinilo de C-Cio, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos independientemente seleccionados de -NR3R4 y -OR3; m es O, 1, 2, 3, 4 o 5; y j es 0, 1 o 2. En una modalidad, W es seleccionado de Las Figuras 1-3, 6, 7 y 10-14 muestran ejemplos no limitativos de la síntesis de compuestos de esta invención que tienen la Fórmula I general. Además de los compuestos de la Fórmula I general, esta invención además incluye compuestos de la Fórmula II general : II y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptados de los mismos, donde: donde R1, R2, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C(0)R3, -C(0)OR3, -NR4C(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4, alquilo de Ci-Cio alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?o/ cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, -S (O) j (alquilo de Ci-Cß) S (O) j (CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CR4R5) m-arilo, NR* (CR , 4Yt_ 50) m-arilo, -0'(CR4RX m-heteroarilo, NR" (CR . 4Yt_ 5°) m-heteroarilo, -O (CR > 4tR_ 5 ) m-heterociclilo o -NR (CR > 4t R_ 5 ) m-heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02RD, -S02NRR4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C?~C , alquenilo de C2-C , alquinilo de C2-C, cicloalquilo de C3-C10. heterocicloalquilo de C3-C6, NRR4 y OR3; R7 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de Ci-Cm, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10 cicloalquilalquilo de C3-C?0 arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR?:LS02R14, -S02NR11R?::/ -C(0)Rn, -C(0)OR1J-, -OCfOJR11, -NR^CÍOJOR14, -NRX1C (0) R12, -C (0) NRnR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR1:LR12, -NR1:LC (0) NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, alguilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-C?,., alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alguilo de C1-C4, alguenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, NR3R4 y OR3; cada R10 es independientemente hidrógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -C(0)R3, C(0)0R3, -S02NR3R4, -C(0)NR3R4, alquilo de CI-QLO? alquenilo de C2-C?o. alquinilo de C2-C?o. cicloalquilo de C3-C10/ cicloalquilalquilo de C3-C?a. -S (0) (alquilo de C?-C6) , -S (0) j (CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C_-C , alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, NR3R4 y OR3; R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alguilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10. alquinilo de C2-C?o. cicloalquilo de C3-C10/ cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^SO?R14, -SO?NR^R12, -C(0)Ru, -C(0)OR?:L, -0C(0)R1;L, -NR1:LC(0)OR14, -NR1;LC(0)R12, -CÍOJNR^R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR1;LR12, -NR^C (0) NR1R13, -NR1;LC(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR1:LS02R14, -S02NR1:LR12, -C(0)R13-, -C(0)0R1;L, -0C(0)R1;L, -NR1:LC (0) OR14, -NR1XC(0)R12, -CtOlNRY12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR1:LR12, -NR^CÍOJNR^R13, -NR1:LC(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalguilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 y R5 independientemente son hidrógeno o alguilo de C?-C6/ o R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo o cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11S02R14, -SOsNR^R12, -C OJ 11, -C(0)ORlx, -OC(0)Rxl, -NR^CÍOJOR14, -NR1:LC(0)R12, -C (0) NR1:LR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NRX1R12, -NR1:LC(0)NR12R13, -NR^C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 es trifluorometilo, alquilo de Ci-Ci , cicloalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11S02R14, -SOzNR^R12, -C(0)R11, -C (O) OR11, -OC(0)R , -NR11C(0)0R14, -NR13-C(0)R12, -C (O) NR^R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14 , -NR1XR12, -NRX1C (0) NR12R13, -?RX1C (?C?) ?R12R13, -OR11 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R11, R12 y R13 independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo, y R14 es alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o cualquiera de dos de R11, R12, R13 o R14 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos alquilo, alguenilo, arilo, arilalquilo carbocíclicos, anillos heteroarilo o anillos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalguilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; m es O, 1, 2, 3, 4 o 5; n es 1 o 2; y j es 0, 1 o 2 . La Figura 5 muestra ejemplos no limitativos de la síntesis de compuestos de esta invención que tienen la Fórmula II general . En otra modalidad, esta invención se relaciona a compuestos de la Fórmula III general: y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: R1, R2, R8 y cada R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C(0)R3, -C(0)0R3, -NR4C(0)0R6, -OC(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NRC(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4, alguilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0/ alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10/ cicloalquilalquilo de C3-C10/ -S (O) 3 (alquilo de C?-C3) , S (0)D (CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0(CRR5)m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -O (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5)m-heteroarilo, -O (CR4R5)m-heterociclilo o -NR4 (CR4R5)m-heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o 3_> heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -OC(0)R3, -NR4C(0)0R6, -NRC(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4/ alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C10. heterocicloalquilo de C3-C6, NR3R4 y OR3; R7 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de Ci-Ci,., alquenilo de C2-C_LO, alquinilo de C2-C?0, cicloalguilo de C3-C10, cicloalguilalguilo de C3-CIO? arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR?;LS02R14, -S02NR1;LR12, -CÍOJR11, -C(0)ORu, -OC(0)Rlx, -NR11C(0)OR14, -NRX1C (0) R12, -C (0) NRUR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR1:LR12, -NR1XC (0) NR12R15, -NR1XC(NCN)NR12R13, -OR11, alquilo de C_.-C?o. alquenilo de C2-C??, alquinilo de C2-C__o, cicloalquilo de C3-C10, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alguilo de C1-C4, alguenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 NR3R4 y OR3; R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de Ci-Cm, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10/ cicloalquilalquilo de C3-C10 arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi trifluorometoxi, azido, -NR?:LS02R14, -S02NR1;LR12, -C(0)Ru -C(0)0RX1, -OC(0)R1;L, -NR^CÍOOR14, -NR1:LC(0)R12, -C(0)NR11R1" -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NRUR12, -NRnC(0)NR?::R13 -NRX1C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocí clico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11S02R14, -S02NR1:LR12, -C(0)Ru, -C(0)OR1;L, -0C(0)Ru, -NR C (O) OR14, -NR11C(0)R12, -C(0)NR1;LR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NRnR12, -NR1;LC(0)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicliio y heterociclilalquilo; R4 y R5 independientemente son hidrógeno o alguilo de C?-C3, o R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo o cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRX1S02R14, -S02NR1XR12, -C(0)R1X, -C(0)OR?:L, -OCÍOJR11, -NR^CÍOJOR14, -NR1J-C(0)R12, -C (0) NR1;LR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NRX1R12, -NR^CÍONR^R13, -NRUC (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; Rd es trifluorometilo, alquilo de C?-C??, cicloalquilo de C3-C?o- arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR1:LS02R14, -SO^R1^12, -C(0)R?;L, C(0)ORu, -OC(0)R , -NR^CÍOJOR14, -NR1]-C(0)R12, -C (0) NR1;LR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR1;LR12, -NR1;LC(0)NR12R13, -NR^C (NCN) NR12R13. -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R11, R12 y R13 independientemente son hidrógeno, alguilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo, y R14 es alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o cualquiera de dos de R11, R12, R13 o R14 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo carbocíclicos, anillos heteroarilo o anillos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y j es 0, 1 o 2. Las Figuras 8 y 9 muestran ejemplos no limitativos de la síntesis de compuestos de esta invención que tienen la Fórmula III general. En otra modalidad, esta invención se relaciona a compuestos de la Fórmula IV general: IV y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptados de los mismos, donde: R1, R2, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C(0)R3, -C(0)OR3, -NR4C (O) OR6, -0C(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (O) NR3R , -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, alquilo de C?-C?0/ alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C?o cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10 -S (O) 3 (alquilo de C?-C6) , S (O) (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CRR5) m-arilo, -0(CR4R5)m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CRR5)m-heterociclilo o -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRS02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -OC(0)R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NRR4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C?~C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C6, NR3R4 y OR3; cada R7 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de C1-C10 alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10 arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11S02R14, -SO^R^R12, -C(0)Rn, -C(0)OR11, -OC(0)R1;L, -NR1:LC(0)OR14, -NR^C (O) R12, -C(0)NI_nR? , -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR^R12, -NR^C (O) NR1R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, alguilo de C1-C10, alguenilo de C2-C?o, alg?inilo de C2-C?o, cicloalguilo de C3-C10, arilo, heteroarilo, arilalguilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C_.-C alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C_, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6 NR3R4 y 0R- cada R10 es independientemente hidrógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -C(0)R3, C(0)0R3, -S02NR3R4, -C(0)NR3R4, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o/ alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10. -S (O) -, (alquilo de Ci-Ce) . -S (O)-j (CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R5, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NRY(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C?-C / alquenilo de C2-C , alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C3. heterocicloalquilo de C3-C6, NR3R4 y OR3; R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de C?-C10 alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, ariil alquilo, 'heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR1:LS02R14, -S02NR1;LR12, -CÍOJR11, -C(0)OR1;L, -OC(0)RI:L, -NR^CÍOJOR14, -NRI;LC(0)R12, -C(0)NRURI-, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR1;LR12, -NRUC(0)NRI R13, -NR C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualguiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO_R.14, -SO?NR^R12, -C(0)R1J", -C(0)OR11, -OC(0)Rlx, -NR1XC (O) OR14, -NR^CÍOJR12, -C(0)NRuR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR13-R12, -NR1;LC(0)NR12R13, -NR11C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 y R5 independientemente son hidrógeno o alquilo de Ci-Ce, o R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo o cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 'azido, -NR^SO^R14, -S02NR1LR12, -C(0)R1:L, -C(0)OR1:L, -OC(0)Rxl, -NR11C(0)0R14, -NR^CÍOj 12, -C (0) NRX1R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR^R12, -NR1LC(0)NR12R13, -NR1:LC (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 es trifluorometilo, alquilo de Ci-Cm, cicloalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^SO?R14, -SO?NR^R12, -C(0)R1;L, -C(0)OR1J-, -OC(0)Ru, -NR^CÍOOR14, -NR1J-C(0)R12, -C (O) NRX1R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR1;LR12, -NRnC(0)NR12R13, -NRI;LC(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalguilo, heteroarilalguilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R11, R12 y R13 independientemente son hidrógeno, alguilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo, y R14 es alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o cualquiera de dos de R11, R12, R13 o R14 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo carbocíclicos, anillos heteroarilo o anillos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalguilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y j es 0, 1 o 2. La Figura 5 muestra ejemplos no limitativos de la síntesis de compuestos de esta invención que tienen la Fórmula IV general . En otra modalidad, esta invención se relaciona a compuestos de la Fórmula V general: V y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptados de los mismos, donde X es N o CR10; R1, R2, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C(0)R3, -C(0)OR3, -NR4C(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R', -NR3R4, alguilo de ?-C?o alquenilo de C2-CIQ, alquinilo de C2-C?0 cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10. -S (O) (alquilo de Ci-Ce) , S (0) j (CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0(CRR5)m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5)m-heteroarilo, -0 (CRR5) ra-heterociclilo o -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NRC(0)OR6, -NRC(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalguilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C , alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C6, NRR4 y OR3; R7 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de Ci-Cn,, alquenilo de C2-C?o/ alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de gue este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11S02R14, -S02NR1:LR12, -C(0)RX1, -C(0)0R1:L, -0C(0)R1;L, -NR1XC(0)0R14, -NR1XC (O) R12, -C (O) NR1:LR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14. -NR^R12, -NRX1C (O) NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, alquilo de C_.-C?o. alquenilo de C2-C?0/ alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C / alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6/ NR3R4 y 0RJ R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de Ci-Cn., alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi trifluorometoxi, azido, -NR^SOsR14, -SO?NR^R12, -C(0)R -C(0)OR1;L, -OC(0)R1;L, -NRuC(0)OR14, -NR^C (O) R12, -CÍOJNR^R12 -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR1XR12, -NR1;LC(0)NR1R13 -NR1:LC (NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalguilo heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR1;LS02R14, -SOaNR^R12, -C(0)R11, -CÍOJOR11, -0C(0)R1X, -NR1XC (O) OR14, -NR^C^ 12, -C(0)NR1;LR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR1^1", -NR^CÍOJNR^R13, -NR^CÍNC Í R^ 13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 y R5 independientemente son hidrógeno o alguilo R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo o cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR1;LS02R14, -S02NR1:LR12, -C(0)R1;L, -CtOOR11, -OC(0)Ru, -NR1:LC(0)0R14, -NR11C(0)R12, -C (O) NR1;LR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR1:LR12, -NR13-C(0)NR12R13, -NR1;LC (NCN) NR12R13, -ORU, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 es trifluorometilo, alquilo de Ci-Ciu, cicloalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalguilo, heterociclilo y heterociclilalguilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de gue este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^SOzR14, -SO^R^R12, -C(0)Ru, -C(0)ORu, -OCÍOJR11, -NRlxC(0)OR14, -NRuC(0)R12, -C (0) NR^R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR R12, - R^C^ R^R13, - R^C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R11, R12 y R13 independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo, y R14 es alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o cualquiera de dos de R11, R12, R13 o R14 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo carbocíclicos, anillos heteroarilo o anillos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0)R40R3, -C (O) NR4S02R3, -C (O) (cicloalquilo de C3-C10) . -C (0) (alquilo de C?-C_.0) , -C(0) (arilo) , -C(0) (heteroarilo) , -C (0) (heterociclilo) o CR30R3, en donde cualquiera de los heteroarilo, hetercciclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NROR3, -C(0)R4OR3, -C (O) NR4S02R3, -C (0) (cicloalquilo de C3-C10) , -C (0) (alquilo de C1-C10) , -C(0) (arilo) , -C (0) (heteroarilo) , -C (0) (heterociclilo) y CR30R3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, azido, -NR3R4, -OR3, alquilo de C?~C?0, alquenilo de C2-C? , alquinilo de C2-C?o/ cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde cualquiera de los alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C10. cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos independientemente seleccionados de -NR3R4 y -OR3; con la condición de gue cuando X es CH, W no puede ser C(0) arilo o C (0) heteroarilo; además con la condición de gue cuando X es CH, W es C(0)0R3 y R9 es F, R7 no puede ser H; m es O, 1, 2, 3, 4 o 5; y j es 0, 1 o 2. Las Figuras 15-34 muestran ejemplos no limitativos de la síntesis de compuestos de esta invención que tienen la Fórmula V general. Los términos "alquilo de Y-CioY "alquilo" y "alquilo inferior" como se utilizan en la presente se refieren a un radical de hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada, saturado que tiene de uno a diez átomos de carbono, en donde el radical alquilo puede ser opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos enseguida. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo, heptilo, octilo y los similares. Los términos "alquenilo de C2-C10". "alquenilo inferior" y "alquenilo" se refieren a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a 10 átomos de carbono y por lo menos un enlace doble, e incluye, pero no está limitado a, etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo, l-hex-5-enilo y los similares, en donde el radical alquenilo puede ser opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente, e incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" o alternativamente orientaciones "E" y "Z". Los términos "alquinilo de C2-C10Y "alquinilo inferior" y "alquinilo" se refieren a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado que tiene de dos a doce átomos de carbono que contiene por lo menos un enlace triple. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y los similares, en donde el radical alquinilo puede ser opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. El término "alilo" se refiere a un radical que tiene la fórmula RC=CHCHR, en donde R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, o cualquier sustituyente como se definió en la presente, en donde el alilo puede ser opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Los términos "carbociclo", "carbocíclico", "cicloalquilo" o "cicloalquilo de C3-C10" se refieren a un radical hidrocarburo cíclico saturado parcialmente insaturado que tiene de tres a diez átomos de carbono. El término "cicloalquilo" incluye estructuras de cicloalquilo monocíclico y policíclico (por ejemplo, bicíclico y tricíclico) , en donde las estructuras policíclicas opcionalmente incluyen un cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado fusionado o un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o un arilo o anillo heteroarilo. Ejemplos de grupos de cicloalguilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y los similares. El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido independientemente en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos cicloalguilo pueden ser opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo de alcoxi de C?-C6 halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono-alguilamino de Ci-Ce. di-alquilamino de Cj-Cß alquenilo de C2-C6 alquinilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-Cß, haloalcoxi de Ci-Ce, amino-alquilo de Ci-Cß/ mono-alquilamino de Ci-Ce-alquilo de Ci-Ce o di-alquilamino de (C?-C6) -alquilo de (C?-C6) . El término "heteroalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado de uno a doce átomos de carbono, en donde por lo menos uno de los átomos de carbono es reemplazado por un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, y en donde el radical puede ser un radical de carbono o radical de heteroátomo (es decir, el heteroátomo debe aparecer en la parte media o en la parte final del radical) . El radical heteroalquilo puede ser opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. El término "heteroalquilo" comprende radicales alcoxi y heteroalcoxi. Los términos "heterocicloalquilo", "heterociclo" o "heterciclilo" se refieren a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo en el anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, los átomos de anillo restantes que son C, donde uno o más átomos del anillo pueden ser opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos enseguida. El radical puede ser un radical de carbono o radical de heteroátomo. El término además incluye sistemas de anillos fusionados que incluyen un heterociclo fusionado a uno o más grupos aromáticos. "Heterocicloalquilo" también incluye radicales donde los radicales heterociclo son fusionados con uno o más anillos carbocíclicos y/o heterocíclicos. Ejemplos de anillos heterocicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1, 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabicico [3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo [4.1. OJheptanilo, azabiciclo [2.2.2] hexanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Las porciones espiro también son incluidas dentro del alcance de esta definición. Los grupos anteriores, como se derivan de los grupos listados anteriormente, pueden se C- unidos o N- unidos donde tal cosa sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (N-unido) o pirrol-3-ilo (C-unido) . Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (N-unido) o imidazol-3-ilo (C-unido) . Un ejemplo de un grupo heterocíclico en donde 2 átomos de carbono en el anillo son sustituidos con porciones oxo (=0) es 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo en la presente son no sustituidos o, como es especificado, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos heterociclo pueden ser opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo de C?-C5, alcoxi de de C-_-C5, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono-alquilamino de (C?-C6) , dialquilamino de (Ci-Ce) , alquenilo de C2-Cd/- alquinilo de C-Ce haloalquilo de C?-C6, haloalcoxi, amino-alquilo de (C?-C6) , mono-alquilamino de (C?-C6) -alquilo de de (C?-C6) o dialquilamino de (Ci-Cß) -alquilo de (C?-C6) . El término "arilo" se refiere a un radical carbocíclico aromático monovalente que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo), múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo) o múltiples anillos condensados en los cuales por lo menos uno es aromático, (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo) , que está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con, por ejemplo, halógeno, alguilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, arilo, heteroarilo e hidroxi.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical aromático monovalente de anillos de 5, 6, o 7 miembros que incluye sistemas de anillo fusionado (por lo menos uno de los cuales es aromático) de 5-10 átomos que contienen por lo menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazini o, tetrazolilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinoxalinililo y furopiridinilo . Las porciones espiro también están incluidas dentro del alcance de esta definición. Los grupos heteroarilo son opcionalmente mono-, di- o trisustituido con, por ejemplo, halógeno, alguilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, arilo, heteroarilo e hidroxi. El término "halógeno" representa flúor, bromo, cloro y yodo. El término "arilalquilo" significa una porción alquilo (como se definió anteriormente) sustituida con una o más porciones arilo (también como se definió anteriormente) . Los radicales arilalquilo más preferidos son aril-alquilo de C?-C3 ejemplos incluyen bencilo, feniletilo y los similares. El término "heteroarilalquilo" significa una porción de alquilo (como se definió anteriormente) sustituida con una porción de heteroarilo (también como se definió anteriormente) . Los radicales heteroarilalquilo más preferidos son heteroaril-alquilo de C1-C3 de 5 o 6 miembros. Ejemplos incluyen, oxazolilmetilo, piridiletilo y los similares . El término "heterociclilalquilo" significa una porción de alquilo (como se definió anteriormente) sustituida con una porción de heterociclilo (también como se definió anteriormente) . Los radicales heterociclilalquilo más preferidos son heterociclil-alquilo de C1-C3 de 5 o 6 miembros. Ejemplos incluyen tetrahidropiranilmetilo . El término "cicloalquilalquilo" significa una porción de alquilo (como se definió anteriormente) sustituida con una porción de cicloalquilo (también como se definió anteriormente) . Los radicales heterociclilo más preferidos son cicloalquil-cicloalquilo de C1-C3 de 5 o 6 miembros. Ejemplos incluyen ciclopropilmetilo. El término "Me" significa metilo, "Et" etilo, "Bu" significa butilo y "Ac" significa acetilo. El término "residuo de aminoácido" incluye pero no está limitado a, los 20 aminoácidos gue ocurren naturalmente comúnmente designados por los símbolos de tres letras, y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. En general, las diversas porciones o grupos funcionales de los compuestos de las Fórmulas I-V pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes adecuados para propósitos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, oxo (con la condición de gue este no es un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -NR4C(0)OR6, -NRC(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R , -NR5C (NCN) NR3R4 , -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde R3, R4 y R5 son como se definiera en la presente. Se va a entender que en los casos donde dos o más radicales son utilizados en sucesión para definir un sustituyente unido a una estructura, el primer radical mencionado se considera que está terminal y último radical mencionado se considera que está unido a la estructura en cuestión. Así, por ejemplo, el radical arilalquilo está unido a la estructura en cuestión por el grupo alguilo. En los compuestos de la presente invención, donde un término tal como (CR4R5)m es utilizado, R4 y R5 puede variar dentro de cada iteración de m arriba de 1. Por ejemplo, donde m es 2, el término (CR4R5)m puede ser igual a -CH__CH2- o -CH(CH3) C(CH2CH3) (CH2CH2CH3) - o cualquier número de porciones similares que caen dentro del alcance de las definiciones de R4 y R5. Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; tales compuestos por Y tanto pueden ser producidos como estereoisómeros individuales (R) -o (S)- o como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra manera, la descripción o especificación de un compuesto particular en la especificación y las reivindicaciones se propone para incluir tanto enantiómeros individuales, mezclas de diastereómeros, racémicos o de otra manera, de los mismos. Por consiguiente, esta invención también incluye todos los isómeros de tal clase, incluyendo mezclas diastereoméricas y enantiómeros resueltos de las Fórmulas I-V. Las mezclas diastereoméricas pueden ser separadas en sus diastereómeros individuales en la base de sus diferencias físico químicas por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar al convertir la mezcla de enantiómeros en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol) , la separación de los diastereómeros y la conversión (por ejemplo, hidrolización) diastereómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (ver la discusión en el Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4- edición, J. March, John Wiley y Sons, Nueva York, 1992) . Esta invención también comprende composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula I-V y métodos para tratar desórdenes proliferativos, o crecimiento de célula normal, al administrar compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres pueden ser convertidos en profármacos farmacéuticamente aceptables. Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un compuesto que puede ser convertido bajo condiciones fisiológicas o mediante solvólisis al compuesto especificado o a una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. Los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácido se unen covalentemente a través de un enlace de amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de los compuestos de la presente invención. Los residuos de aminoácido incluyen, pero no están limitados a los 20 aminoácidos que ocurren naturalmente comúnmente designados por los símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina. Un profármaco preferido de esta invención es un compuesto de la Fórmula I-V covalentemente unido a un residuo de valina. También están comprendidos tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden ser derivados como las amidas o esteres de alquilo. Como otro ejemplo, los compuestos de esta invención que comprende grupos hidroxi libres pueden ser derivados como profármacos al convertir el grupo hidroxi a un éster de fosfato, hemisuccinatos, dimetilaminoacetato o fosforiloximetiloxicarbonilo, como es resumido en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Los profármacos de carbamato de grupos hidroxi y amino también son incluidos, como son los profármacos de carbonato, esteres de sulfonato y esteres de sulfato de grupos hidroxi. La derivación de grupos hidroxi como (aciloxi) etilo y éteres de (aciloxi) etilo en donde el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituido con grupos gue incluyen, pero no limitados a funcionalidad de éter, amina y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como es descrito en lo anterior, también están comprendidos. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem, . 1996, 39, 10. Ejemplos más específicos incluyen el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como alcanoiloxi (C?-C6) etilo, 1- (alcanoiloxi) (C?-C6) etilo, 1-metilo-1- (alcanoiloxi (C?-C6) etilo, alcoxicarboniloximetilo de (C?-C5) , N-alcoxicarbonilaminometilo de (C?-C6) , succinoilo, alcanoilo de (Y-Cß) , a-amino-alcanoilo de (C1-C4) , arilacilo y a-aminoacilo o -aminoacil-a-aminoacilo, donde el grupo a-aminoacilo es independientemente seleccionado de los L-aminoácidos gue ocurren naturalmente, P(O) (OH)2, P(O) (O (alguilo de C!-C6)2 o glicosilo (el radical que resulta de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma de hemiacetal de un carbohidrato) . Las aminas libres también pueden ser derivadas como amidas, sulfamidas o fosfonamidas . Por ejemplo, un profármaco puede ser formado mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR' -carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alquilo de (C1-C10) , cicloalquilo de (C3-C7) , bencilo o R-carbonilo es un -aminoacilo natural o alfa-aminoacilo natural-a-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY en donde Y es H, alquilo de (C?-C3) o bencilo, -C(OY0)Y? en donde Yo es alquilo de (C3.-C4) y Yi es alquilo de (C?~C6) , carboxialquilo de (C?-C6) amino-alquilo de (C1.-C4) o mono-N- o di-N, N-alquilamino de (Ci-Ce) , morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo . Todas estas porciones de profármaco pueden incorporar grupos gue incluyen, pero no limitados a, a funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico. Además, la invención también incluye solvatos, metabolitos farmacéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de las Fórmulas I-V. El término "solvato" se refiere a un agregado de una molécula con una o más moléculas de solvente. Un "metabolito farmacéuticamente activo" es un producto farmacológicamente activo producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto pueden ser identificados utilizando técnicas de rutina conocidas en el arte y sus actividades determinadas utilizando pruebas tales como aquellos descritos en la presente. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto pueden ser identificados utilizando las técnicas rutina conocidas en el arte. Varias formas de profármacos son conocidas en el arte. Por ejemplo de tales derivados de profármaco, ver, por ejemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzimology, Volumen 42, páginas 309-396, editado por K. Widder y colaboradores, (Academic Press, 1985) ; b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs" , por H. Bundgaard páginas 113-191 (1991) ; c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992) ; d) H. Bundgaard y colaboradores, Journal of Pharmaceutical Science, 77:285 (1988); y e) N. Kakeya y colaboradores, Chem, Pharm, Bull . , 32:692 (1984), cada una de las cuales es específicamente incorporada en la presente por referencia. Una "sal farmacéuticamente aceptable" como es utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, incluye sales que retienen la efectividad biológica de los ácidos y bases libres del compuesto especificado y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Un compuesto de la invención puede poseer grupos funcionales suficientemente acídicos, suficientemente básicos o ambos, o por consiguiente reaccionar con cualguiera de un número de bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen agüellas sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, tales sales incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonato, suberatos, sebacatos, maleatos, 4-yodatos, hexin-1, 6-yodatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitromenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilensulfonatos, fenilacetatos, fenilb?tiratos, citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, naftalen-1-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos, puesto gue un compuesto individual de la presente invención puede incluir más de una porción acídica o básica, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono-, di-o tri-sales en un solo compuesto. Si el compuesto inventivo es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualguier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un compuesto acídico, particularmente un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido masónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un afahidroxi ácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, cal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluensulfónico o ácido etanosulfónico o los similares . Si el compuesto inventivo es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualguier método adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica. Las sales inorgánicas preferidas son aquellas formadas con metales alcalinos y alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Las sales de base orgánica preferidas incluyen, por ejemplo, amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis (2-hidroxietl) amonio, feniletilbencilamina, dibencil-etilendiamina y las sales similares. Otras sales de porciones acídicas pueden incluir, por ejemplo, aquellas sales formadas con procaína, quinina y N-metilglusoamina, más sales formadas con aminoácidos básicos tales como glicina, crnitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina. Los procesos para la manufactura de los compuestos de la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula IV y Fórmula V, se proporcionan como características adicionales de la invención. Los compuestos inventivos se pueden preparar utilizando las rutas de reacción y esguemas de síntesis como es descrito enseguida, empleando las técnicas disponibles en el arte usando materiales de partida que son fácilmente disponibles o se pueden sintetizar usando métodos conocidos en la técnica. Las ilustraciones de la preparación de los compuestos de la presente invención se muestran en las Figuras 1-34. La Figura 1 ilustra la síntesis de compuestos de la Fórmula I. EL éster de piridona 2 se puede preparar en un procedimiento de un recipiente de dos etapas. El tratamiento de éster dietílico de ácido 3-oxo-pentanodioico 1 con ortoformiato de trietilo y ácido acético a temperaturas elevadas (120 a 150°C) da el éter de enol intermediario. La ciclización del intermediario de éter de enol luego se puede realizar al enfriar el residuo de reacción concentrado y al tratar con la amina apropiada a baja temperatura (aproximadamente 0°C) . La halogenación del éster de piridona 2 se puede se analizar con POCl2. cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, PCI5, PBr3 o Ph3P y Br2. De preferencia, esa transformación se logra con P0C13 puro o en la presencia de una amina similar a trietilamina a temperatura ambiente. Si R9 es Cl o F, está se puede incorporar en esta etapa. La cloración del éster de piridona 3 se puede realizar con NCS en un solvente orgánico adecuado tal como DMF, MeCN o sistemas de solvente mezclados a temperatura ambiente. De preferencia la reacción se lleva a cabo en DMF. La floración se logra al tratar el éster de piridona 3 con [1- (clormetil) -4-fluoro-l, 4-diazoniabiciclo [2.2.2] octano-bis (tetrafluoroborato) en la presencia de una base en un solvente orgánico adecuado a la temperatura apropiada. Más preferido es el uso de LiOH como base y MeCN como el solvente en aproximadamente 85°C. Con referencia contiene Figura 1, sin considerar la identidad de R9, el ácido de piridona 4 se puede preparar mediante la hidrólisis básica bajo condiciones estándares utilizando ya sea LiOH o NaOH en sistemas de solvente acuoso/orgánico mezclado como estándares. La incorporación de la porción de anilina se realiza mediante la reacción de SNAr. Esto se puede hacer en un solvente orgánico adecuado tal como THF usando una base de amida tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS a temperaturas apropiadas (-78 °C a temperatura ambiente) . De preferencia, la anilina se adiciona a LDA o LiHMDS en THF a baja temperatura (-20 a 80°C) . La piridona 4 luego se adiciona y la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente para generar ácido carboxílico 5. Las amidas 6 e hidroxamatos 7 se pueden preparar utilizando procedimientos de acoplamiento estándares, incluyendo pero no limitados a EDCI, HOBt o PyBOP y la amina apropiada o hidroxilamina en solventes orgánicos adecuados tales como DMF, THF o cloruro de metileno. En algunos casos, la amina o hidroxilamina utiliza en la reacción de acoplamiento contiene un grupo protector estándar. En aquellos casos, el grupo protector puede ser removido mediante condiciones condiciones estándares conocidas en la técnica. La Figura 2 resume la síntesis de los compuestos de la Fórmula I en donde el grupo R9 es incorporado en el éster dietílico de ácido 3-oxopentanodioico 8 de partida. Esta ruta es particularmente útil para análogos donde R9 es alquilo. La preparación del análogo 10 se resume en la Figura 2 y s puede llevar a cabo como es descrito anteriormente para la Figura 1 con la adición de que la activación de piridona 9 se pueda realizar mediante la conversión en un éster de triflato. Esto se puede hacer al tratar piridona 9 con anhídrido trítico o N-feniltrifluorometanosulfonimida y base de amina de THF o cloruro de metileno. Cuando Z es Cl o Br, piridona 10 se puede convertir a amida 6 o hidroxamato 7 como es descrito en la Figura 1. Alternativamente, la piridona 10 se puede convertir a hidroxamato 7 en la ruta resumida en la Figura 2 en la cual la porción de la anilina es incorporada utilizando la guímica de acoplamiento cruzada mediada por paladio. La química de acoplamiento cruzada mediada por paladio se puede realizar mediante el tratamiento de una mezcla de la anilina apropiada y piridona 10 con un catalizador de Pd tal como Pd(0Ac)2, PdCl2(dppf), Pd(Ph3P)., Pd2dba3, un ligando de fosfina y base en un solvente orgánico adecuado tal como THF, DMF, PhMe, DME o MeCN a temperatura elevada. Mucho más de preferencia, Pd (OAc) 2, rac-2,2-bis (difenilfosfino) -1, l'-binaftilo y Cs2C03 se utilizan en PhMe a 70 o 100°C. El hidroxamato 7 se puede preparar al tratar el éster de piridona 11 con la hidroxilamina apropiada y la base de amida tal como LDA, LiHMDS o NaHMDS en un solvente orgánico adecuado tal como THF a baja temperatura. De preferencia, una solución de LiHMDS se adiciona a una solución de éster de piridona 11 e hidroxilamina en THF a 0°C. La mezcla de reacción luego se calienta a temperatura ambiente para producir el hidroxamato 7 deseado. En algunos casos, la hidroxilamina utilizada en la reacción de acoplamiento contiene un grupo protector estándar. En esos casos, el grupo protector puede ser removido mediante condiciones estándares conocidas en la técnica. En la Figura 3 la preparación de los compuestos de la Fórmula I se muestra en la cual el ácido 4, 6-dicloro-5-fluoronicotínico 12 (Sánchez y colaboradores, J Heterocylc . Chem. 1993. 30 (4), 855-9) es utilizado como el material de partida. El éster 13 se puede preparar en un procedimiento de dos etapas . La primera etapa es la adición de SNAr de la anilina apropiadamente sustituida en un solvente orgánico adecuado tal como THF usando una base de amida tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS a temperaturas apropiadas (-78°C a temperatura ambiente) . De preferencia, la anilina se adiciona a LDA o LiHDMS en THF a baja temperatura (-20 a 80°C) . El ácido nicotínico 12 luego se adiciona y la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente para generar el ácido carboxílico correspondiente. El éster metílico 13 luego se puede preparar mediante condiciones estándares incluyendo pero no limitados a MeOH o TMSCHN2 en solventes orgánicos adecuados tales como PhMe/MeOH. La piridona 14 puede ser una secuencia de dos etapas. En la primera etapa, el éster metílico 13 se trata con metóxido de sodio en un solvente orgánico adecuado tal como MeOH o THF o mezclas de MeOH/THF a temperaturas que varían de 0°C a 40°C. De preferencia, el metóxido de sodio se adiciona a una solución de éster metílico 13 en MeOH/THF a 0°C. Esta mezcla luego se calienta a temperatura ambiente y luego a 40°C para generar el metoxi piridina deseada. La desmetilación luego se puede realizar mediante condiciones estándares incluyendo pero no limitadas a HCl acuoso a temperatura elevada, pTsOH en ácido acético a temperatura elevada y HBr acuoso en MeOH a temperatura elevada. De preferencia, la desmetilación para la piridona 14 se logra mediante el tratamiento de la metoxi piridina con HBr en ácido acético a temperatura elevada (80 a 120°C) . Si se desea, la alquilación de piridona 14 para dar la piridona 15 se puede lograr mediante condiciones de alquilación básicas estándares incorporando haluros de alquilo. Estas condiciones incluyen pero no están limitadas a K2C03 en acetona o DMF, NaH en THF o NaOMe en MeOH/PhMe o, condiciones de transferencia de fase usando por ejemplo NaOH y BuNI . De preferencia, la alquilación se realiza mediante el tratamiento de piridona 14 con LiH a 0°C en DMF seguido la adición de bromuro de alquilo y el calentamiento a temperatura ambiente. El ácido carboxílico 15 luego se puede preparar utilizando condiciones de saponificación estándares tal como LiOH o NaOH en sistemas de solvente acuoso/orgánico mezclados estándares. La piridona 15 se puede convertir a amida 6 o hidroxamato 7 como es descrito en la Figura I. La Figura 4 describe las etapas iniciales en la preparación de análogos de compuestos de la Fórmula I. El tratamiento del éster dietílico de ácido 3-oxopentanodioico 8 con ceteno acetal y ácido acético a temperaturas elevadas (120 a 150°C) da el éter de enol intermediario. La ciclización del éter de enol intermediario luego se puede realizar al enfriar el residuo de reacción concentrado y al tratar con la amina apropiada a baja temperatura (aproximadamente 0°C) para dar piridona 16. Si R9 es Cl o F es deseado, entonces una etapa de cloración o floración como es descrito en la Figura 1 se puede incorporar en este tiempo. Además, la piridona 16 se puede convertir a amida 6 o hidroxamato 7 a través de la química de SNARr como es descrito en la Figura 1 a través de la guímica de acoplamiento cruzado mediado por paladio como es descrito en la Figura 2.
En la Figura 5 la síntesis de los compuestos de la Fórmula II y IV son representados. La bromación de la piridona 17 (preparada como es descrito en las Figuras 2 y 4) para dar piridona 18 se puede realizar utilizando condiciones estándares tales como NBS en un solvente orgánico adecuado. La ciclización para formar lactama 19 se puede lograr mediante el tratamiento con amoníaco o una amina primaria en un solvente orgánico adecuado a temperaturas varían de la temperatura ambiente a ligeramente elevada. De preferencia, esta ciclización se realiza en un solvente alcohólico tal como MeOH o EtOH. La piridona 18 también se puede convertir a piridazinonas 20 y 21 mediante el tratamiento con hidrazinas sustituidas o no sustituidas o carbazato de t-butilo en un solvente orgánico adecuado tal como DMF, THF, MeOH o EtOH. Las piridazinonas 20 y 21 luego se pueden sustituir adicionalmente mediante condiciones de alquilación básicas estándares con haluros de alquilo. Estas condiciones incluyen pero no están limitada a K2CO3 en acetona o DMF a temperatura ambiente o elevada, NaH en THF o DMF a temperatura ambiente o elevada, y NaOMe en MeOH/PhMe a temperatura elevada. La piridazinona 21 luego puede ser desprotegida bajo condiciones estándares incluyendo, pero no limitadas a, TFA en cloruro de metileno o HCl en un solvente orgánico adecuado tal como dioxano . La Figura 6 representa la preparación de los compuestos de la Fórmula I donde X es N. La Figura 6, el éster metílico de ácido 4-hidroxi-6-oxo-l-fenil-l, 6-dihidropiridazine-3-carboxílico 24 (Schober y colaboradores, J. Heterocyclc . Chem. 1989, 26 169-176) se puede convertir a dihidropiridazina 25 en uno de dos procedimientos. El primer método involucra la halogenación seguido por la reacción de SNAr y la saponificación in si tu . La halogenación del éster de piridazina 24 se puede realizar con POCI3, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, PCI5, PBr3 o Ph3P y Br2. De preferencia esta transformación se logra con POCI3 puro a temperatura elevada (aproximadamente 85°C) . Si se desea R9 es Cl o F, entonces la cloración o fluoración como es descrito en la Figura 1 puede ser incorporada en este tiempo. En la segunda etapa, la adición de anilina y la saponificación se puede llevar a cabo en el mismo recipiente. La reacción de SwAr se puede hacer en un solvente orgánico adecuado tal como 1, 2-diclorobenceno, xilenos o tolueno en la presencia de una base tal como Cs2C03 o K2C03 a temperatura elevada (80 a 200°C) . De preferencia, la reacción de SNAr se realiza al tratar la piridazina halogenada con anilina y Cs2C03 en 1,2-diclorobenceno y al calentarlo a 180°C durante 24 horas. La saponificación para generar dihidropiridazina 25 se realiza mediante la adición de agua a la mezcla de reacción cruda agitando a temperatura ambiente. El segundo método involucra la halogenación o activación de éster de piridazina 24 seguido por el acoplamiento cruzado mediado por paladio. La halogenación se realiza como es descrito en lo anterior. La activación puede ser al tratar el éster de piridazina 24 con anhídrido tríflico o N-feniltrifluorometanosulfonimida y base de amina en THF o cloruro de metileno. En el caso donde se utiliza la halogenación, si R9 es Cl o F es deseado, entonces una etapa de cloración o fluoración como es descrito en la Figura 1 puede incorporar en este tiempo. La reacción de acoplamiento cruzado mediada por paladio se puede lograr mediante métodos estándares incluyendo pero no limitados a tratamiento de la piridazina halogenada o activada con anilina, catalizador de Pd tal como Pd(OAc)2/ PdCl2 (dppf) , Pd(Ph3P)4/ Pd2dba, un ligando de fosfina y base en un solvente orgánico adecuado tal como THF, DMF, PhMe, DME o MeCN a temperatura elevada. La saponificación a dihidropiridazina genera 25 se puede lograr como es descrito en lo anterior mediante la adición de agua a la mezcla reacción cruda gue cambia a temperatura ambiente o mediante la hidrólisis básica bajo condiciones estándares utilizando Ya sea LiOH o NaOH en sistemas de solvente acuoso/orgánico mezclados estándares. La dihidropirazina 25 se pueden convertir a amida 26 o hidroxamato 27 mediante los métodos estándares descritos en la Figura 1 o la Figura 2. La preparación de los compuestos de la Fórmula I donde X = N se representa en la Figura 7. La hidrazina sustituida 28 se puede convertir a éster etílico de ácido hidrazono-propiónico 29 mediante un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, la hidrazina 28 se condensa con piruvato de etilo bajo condiciones de deshidratación estándares tal como la presencia de MgS04 en un solvente orgánico adecuado tal como cloroformo o cloruro de metileno a temperaturas que varían de 0°C a temperatura ambiente. En la segunda etapa, la acilación se logra mediante el tratamiento con una base a baja temperatura en un solvente orgánico adecuado tal como THF, DMF, dioxano o MeCN seguido por la adición de cloruro de metil malonilo. De preferencia, la hidrazona se trata con LiH en THF a 0°C y luego por la adición de cloruro de metil malonilo y el calentamiento a temperatura ambiente. La 5-Hidroxi-2H-piridazin-3-ona 31 se prepara a partir del éster etílico de ácido hidrazono-propiónico 29 mediante la ciclización bajo condiciones fuertemente básicas seguido por la saponificación y descarboxilación. La ciclización se puede realizar mediante el tratamiento del éster etílico de ácido hidrazono— propiónico 29 con una base fuerte tal como DBU, LDA o NaH en un solvente orgánico adecuado tal como THF o MeCN a temperatura ambiente. De preferencia, la ciclización se logra con DBU en MeCN a temperatura ambiente . La descarboxilación para formar 5-hidroxi-3-oxo-2H-piridazin-3-ona 31 se puede lograr al calentar el éster metílico de ácido 5-hidroxi-3-oxo-2, 3-dihidropiridazin-4-carboxílico 30 en un solvente orgánico adecuado tal como dioxano o decalina o mezcla de dioxano/decalina a altas temperaturas en la presencia de HCl concentrado. La 5-Cloro-2H-piridazin-3-ona 32 se puede preparar a partir de la 5-hidroxi-2H-piridazin-3-ona 31 mediante el tratamiento con P0C13, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o PC15. De preferencia esta transformación se logra con P0C13 pura a temperatura elevada (~85°C) . Si R' es Cl o F es deseado, entonces una cloración o etapa de cloración como es descrita en la Figura 1 se puede incorporar ya sea después de la descarboxilación o después de la cloración. El ácido carboxílico 33 se puede preparar mediante la oxidación bajo condiciones estándares incluyendo pero no limitadas a KMn04 en agua, Se02 en solvente orgánico similar a dioxano, xileno o piridina, Na0Cl/RuCl3, Cr03 en H2SO4 acuoso K2Cr20-7 y Na2Cr207 en agua. De preferencia, esta transformación se logra con 2Cr2?7-H2S?4. El ácido carboxílico 33 se puede convertir a amida 26 o hidroxamato 27 mediante los métodos estándares tales como aguellos descritos en las Figuras 1, 2 y 6. La Figura 8 ilustra la preparación de los compuestos de la Fórmula III. La piridona 11 se puede convertir a bromuro 34 mediante las condiciones estándares incluyendo pero no limitadas a NBS o bromo con o sin una variedad de aditivos tales como AcOH, H202, sílice, A1C13 y t-BuNH2, en un solvente adecuado tal como CC1. o agua. La síntesis de cetona 35 se puede realizar en un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, la reacción de acoplamiento cruzada alcalina mediada con paladio se utiliza para generar el intermediario de alquino correspondiente. Esta reacción de acoplamiento cruzada mediada por paladio se puede lograr mediante métodos estándares incluyendo pero no limitados al tratamiento de bromuro 34 con alquino deseado, catalizador de Pd tal como Pd(0Ac)2 y Ph3P, PdCl2(dppf), Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4. Pd2dba3 y Ph3P, Cul, y base de amina tal como Et3N, Et2NH o iPr2NH, en un solvente orgánico adecuado tal como THF, DMF, PhMe, DME o MeCN a temperatura elevada. Más de preferencia, el bromuro 34 y alguino se tratan con Pd(Ph3P) 2Cul2, Cul y base de amina en THF o DMF a 50 a 100°C. En la segunda etapa, el alquino intermediario se hidroliza a la cetona 35 mediante métodos estándares incluyendo pero no limitados a H2S04, TFA, trifluorosulfonamida, FeCl3 o HgS04/H2S04. La ciclización para formar pirido-piridazina-diona 36 se puede realizar al tratar la cetona 35 con hidrazina sustituida o no sustituida en un solvente orgánico adecuado tal como EtOH, iPrOH, DMF, DME o mezclas de los mismos a temperaturas que varían de ambiente aproximadamente 100°C . Los compuestos de la Fórmula III se pueden preparar como es resumido en la Figura 9. El bromuro 37 se puede sintetizar de la piridona 9 mediante al cloración seguido por la brotación aromática. La cloración se puede realizar con POCI3, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, PC15, PBr3 o Ph3P y Br2. De preferencia esta transformación se logra con POCI3 puro a temperatura elevada (aproximadamente 85°C) . Si Ry es Cl o F, entonces una cloración o etapa de fluoración como es descrita en la Figura 1 se puede incorporar en este tiempo. La brotación aromática se puede lograr mediante condiciones estándares incluyendo pero no limitadas a NBS o bromo con o sin una variedad de aditivos tales como AcOH, H202, sílice, AICI3 y t-BuNH2, en un solvente adecuado tal como CCI4 o agua. La cetona 38 y pirido-piridazina-diona 39 se puede preparar como es descrito en la Figura 8. La piridopiridazina-diona 40 se puede hacer a partir de la piridopiridazina-diona 39 mediante la química de acoplamiento cruzado mediado por paladio. La reacción de acoplamiento cruzado mediado por paladio se puede lograr mediante métodos estándares incluyendo pero no limitados al tratamiento de la piridopiridazina-diona 39 con la anilina apropiada, catalizador de Pd tal como Pd(AOc)2, PdCl2(dppf), Pd(Ph3P)4. Pd2dba3, un ligando de fosfina y base en un solvente orgánico adecuado tal como THF, DMF, PhMe, DME o MeCN a temperatura elevada. Las Figuras 10-12 ilustran la preparación de compuestos de la Fórmula I de la presente invención donde W es heterocíclico o heteroaromático. La hidrazida 42 se puede preparar a partir del ácido carboxílico 41 mediante procedimientos de acoplamiento estándares incluyendo pero no limitados a EDCI, HOBt o PyBOP e hidrazina en solventes orgánicos adecuados tales como DMF, THF o diclorometano. El amino oxadiazol 43 se prepara a partir de la hidrazida 42 mediante el tratamiento con BrCN una base tal como NaHC03, en un sistema de solvente bifásico adecuado tal como dioxano y agua a temperatura ambiente. La oxadiazolona 44 se puede preparar a partir de hidrazida 42 usando ya sea CDI, fosgeno o un equivalente de fosgeno en un solvente orgánico adecuado tal como DMF, PhMe, cloruro de metileno o mezclas de los mismos. De preferencia, la ciclización para formar oxadiazolona 44 se realiza al tratar la hidrazida 42 con CDI en DMF a temperatura ambiente. La amino triazol 45 se puede preparar mediante el tratamiento de la hidrazida 42 con cianamida, seguido por la ciclización usando PPH3, TEA y CC14 en diclorometano. De manera similar, el triazol 46 se puede preparar mediante el tratamiento de la hidrazida 42 con acetimidato de etilo, seguido por la ciclización usando PPh3, TEA y CCI4 en diclorometano. El amino oxadiazol sustituido 47 se puede preparar en un procedimiento de dos etapas a partir de oxadiazolon 44 como es resumido en la Figura 11. La oxadiazolona 44 se trata con una amina primaria o secundaria a temperatura elevada en solventes alcohólicos tales como MeOH, EtOH o iPrOH. De preferencia, una amina primaria o secundaria se agita con oxadiazolona 44 en EtOH a aproximadamente 90°C. El intermediario abierto en el anillo luego se cicliza mediante el tratamiento con PPh3, TEA y CC14 en diclorometano para dar el amino oxadiazol 47 sustituido. En algunos casos la amina primaria o secundaria usada en la etapa de adición contiene una funcionalidad que requiere protección con un grupo protector estándar. En estos casos, el grupo de protección puede ser removido a condiciones estándares para producir el amino oxadiazol 47 sustituido deseado. El tiazol 48 se puede preparar a partir del ácido carboxílico 41 con tiosemicarbazida utilizando condiciones de acoplamiento DESI estándares seguido por la ciclización del intermediario obtenido empleando PPh3, TEA y CCI4 en diclorometano como es resumido en la Figura 12. La Figura 13 ilustra la preparación de compuestos de Fórmula I. La acil sulfonamida 49 se puede preparar a partir del ácido carboxílico 41 utilizando procedimientos de acoplamiento estándares incluyendo pero no limitados a CDI o EDCI, HOBt o PyBOP y la sulfonamida apropiada en solventes orgánicos adecuados tales como DMF, THF o diclorometano en la presencia de base. De preferencia, el ácido carboxílico 41 se trata con CDI en DMF a temperatura ambiente seguido, unas cuantas horas después, por la adición de la sulfonamida apropiada y DBU.
La Figura 14 ilustra la síntesis de compuestos de la Fórmula I donde W es una cetona. La cetona 51 se puede preparar ya sea al tratar éster metílico 50 con el reactivo de Tebbe seguido por ácido acuoso o en un protocolo de reducción oxidante de cuatro etapas que utiliza alquillitio o la adición de reactivo de Grignard al aldehido correspondiente. El protocolo de cuatro etapas se puede realizar como sigue. El éster metílico 50 se reduce con NaBH4 en EtOH a temperatura ambiente seguido por la oxidación con Mn02 en THF: acetona a 50°C para dar el aldehido correspondiente. El alcohol secundario luego se prepara mediante la adición de ya sea un reactivo de Grignard o un alquillitio al aldehido a -78°C. La cetona 51 luego se prepara mediante la oxidación Mn02 del alcohol secundario correspondiente en THF: acetona a 50 °C. En la Figura 15, la síntesis de los compuestos de la Fórmula V donde X es CH y R9 es H o F es representada, en la cual el ácido 2, 6-dicloronicotínico o ácido 2, 6-dicloro-5-fluoronicotínico es utilizado como el material de partida. El ácido nicotínico 52 se convierte al monocloro áciao 53 al calentar a reflujo en NaOH acuoso 2N siguiendo en el procedimiento descrito en la Patente Norteamericana No. 3,682,932. La alguilación 53 se puede lograr mediante las condiciones de alquilación básicas estándares incorporando haluros de alquilo, con dos equivalentes el haluro de alquilo apropiado y base para dar una mezcla del éster N-alquil piridona y el éster de O-alquilpiridina regioisomérico, que se separa fácilmente mediante la cromatografía de columna. Estas condiciones incluyen pero no están limitadas a K__C03 en acetona o DMF a temperatura ambiente elevada o NaH en THF a temperatura ambiente o elevada y luego la adición del haluro de alquilo. De preferencia, esta alquilación se logra con LiH en DMF a 0°C, seguido por la adición de bromuro de alquilo o yoduro de alquilo y el calentamiento a temperatura ambiente. La incorporación de la porción de anilina apropiadamente sustituida se realiza mediante la reacción de S.jAR. Esto se puede hacer en un solvente orgánico adecuado tal como THF , utilizando una base de amida tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS a temperaturas apropiadas (-78 °C a temperatura ambiente) . De preferencia, la anilina se adiciona el LDA o LiHMDS en THF a baja temperatura (-20°C a -80°C) . La piridona luego se adiciona y la mezcla se agita a baja temperatura para generar el éster 5 . El ácido carboxílico 55 luego se puede preparar utilizando condiciones de saponificación estándares tales como LiOH o NaOH en sistemas de solvente acuoso/orgánico mezclado estándares. El hidroxamato 56 y la amida 57 se pueden preparar utilizando procedimientos de acoplamiento estándares, incluyendo pero no limitados a EDCI, HOBt o PyBOP y la amina o hidroxilamina apropiada en solventes orgánicos adecuados tales como DMF, THF o cloruro de metileno. De preferencia, el acoplamiento se realiza con HOBt y EDCI en DMF. En algunos casos, la amina o hidroxilamina utilizada en la reacción de acoplamiento contiene un grupo protector estándar. En esos casos, el grupo protector puede ser removido mediante condiciones estándares conocidas en la técnica. En la Figura 16, una síntesis alternativa de compuestos de la Fórmula V donde X es CH y R9 es H o F es representada, en la cual el ácido 2, 6-dicloronicotínico o ácido 2, 6-dicloro-5-fluoronicotínico es utilizado como el material de partida. Esta ruta es particularmente útil para análogos donde R7 no es Me ? Et. El ácido nicotínico 52 se puede convertir al éster metílico de N-alquil piridona 54 siguiendo un procedimiento de cinco etapas, donde el ácido 2, 6-dicloronicotínico 52 primero se convierte al ácido metoxi piridina, que es esterificado para dar el éster metílico y luego desprotegido para producir el éster de monocloro 58. La conversión al ácido metoxi piridina de preferencia se lleva a cabo al adicionar t-butóxido de potasio a una solución del ácido 52 en MeOH y esta mezcla luego se calienta a reflujo durante varios días. La esterificación para dar el éster metílico se puede llevar a cabo bajo condiciones estándares, incluyendo pero no limitadas a la esterificación de Fisher (MeOH, eH2S04), TMSC1 en MeOH o TMSCHN2 en solventes orgánicos adecuados tales como PhMe/MeOH. La desmetilación de la metoxi piridina luego se puede realizar mediante condiciones estándares incluyendo pero no limitadas a HCl a temperatura elevada, pTsOH en ácido acético a temperatura elevada y HBr acuoso en MeOH a temperatura elevada. La desmetilación preferible para dar piridona 58 se logra mediante el tratamiento de la metoci piridina con HBr acuoso en ácido acético a temperatura elevada (80 a 100°C) . La alquilación 58 se puede lograr mediante condiciones de alguilación básicas estándares incorporando haluros de alquilo, con un equivalente del haluro de alquilo apropiado y base para dar una mezcla del éster de N-alquil piridona y el éster de 0-alquil piridina regioisomérico, que fácil se separan mediante la cromatografía de columna. Estas condiciones incluyen pero no están limitadas K2C03 en acetona o DMF a temperatura elevada o NaH en THF a temperatura ambiente o elevada y luego la adición del haluro de alguilo. De preferencia esta alquilación se logra con LiH en DMF a 0°C seguido por la adición de bromuro de alquilo o yoduro de alquilo y el calentamiento a temperatura ambiente. La incorporación de la porción de anilina apropiadamente sustituida se realiza mediante la reacción de SNAR. Esto se puede hacer en un solvente orgánico adecuado tal como THF usando una base de amida tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS; o KHMDS a temperaturas apropiadas (-78 °C a temperatura ambiente) . De preferencia la anilina se adiciona a LDA o LiHDMS en THF a baja temperatura (-20 a 180°C) . La piridona luego se adiciona y la mezcla se agita a baja temperatura para generar el éster 54. El hidroxamato 56 se puede preparar directamente a partir del éster metílico 54 en un solvente orgánico adecuado tal como THF utilizando la hidroxilamina apropiada y la base de amida tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS a temperaturas apropiadas (-78 °C a temperatura ambiente) . De preferencia, una solución de LiHDMS se adiciona a una solución del éster metílico 54 y la hidroxilamina en THF a 0°C. La mezcla de reacción luego se calienta a temperatura ambiente para producir hidroxamato deseado 56. En algunos casos, la hidroxilamina utilizada en la reacción de acoplamiento contiene un grupo protector estándar. En esos casos, el grupo protector puede ser removido mediante condiciones estándares conocidas en la técnica. En la Figura 17, otra síntesis alternativa de compuestos de la Fórmula V donde X es CH y R9 es H o F y R7 es H, y representada como en la cual el ácido 2,6-dicloronicotínico o ácido 2, 6-dicloro-5-fluoronicotínico se utiliza como el material de partida. La formación 59 se puede realizar mediante la incorporación de la porción de anilina apropiadamente sustituida en ácido nicotínico 52 mediante la reacción SNAR. Esto se puede hacer en un solvente orgánico adecuado tal como THF usando una base de amida tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS a temperaturas apropiadas (78 °C a temperatura ambiente) . De preferencia la anilina se adiciona a LDA o LiHDMS en THF a baja temperatura (-20 a -80°C). El ácido nicotínico 52 luego se adiciona y la mezcla se agita a baja temperatura para generar el producto acoplado. La esterificación para dar el éster metílico se puede llevar a cabo bajo condiciones estándares, incluyendo pero no limitadas a la esterificación de Fisher (MeOH, H2S04) , TMSC1 en MeOH o TMSCHN2 en solventes orgánicos adecuados tales como PhMe/MeOH. La piridona 54 se puede hacer en una secuencia de dos etapas. En la primera etapa, el éster metílico 59 se trata con metóxido de sodio en un solvente orgánico adecuado tal como MeOH o THF o mezclas MeOH/THF a temperaturas que varían de 0°C a reflujo. De preferencia, el metóxido de sodio se adiciona a una solución del éster metílico 59 en MeOH a temperatura ambiente. Esta mezcla luego se calienta a reflujo durante 4 días para generar la metoxi piridina deseada. La desmetilación de la metoxi piridina luego se puede realizar mediante condiciones estándares incluyendo pero no limitados a CH1 a temperatura elevada, pTsOH en ácido acético a temperatura elevada y HBr acuoso en MeOH a temperatura elevada. La desmetilación preferible para dar piridona 54 se logra mediante el tratamiento de la metoxi piridina con HBr acuoso en ácido acético a temperatura elevada (80 a 120°C)-El ácido carboxílico 55, así como hidroxamato 56 y amida 57 luego se puede preparar como es descrito para la Figura 15.
En la Figura 18, la síntesis de los compuestos de la Fórmula V donde X es CH y R8 no es H es representado, en la cual el ácido 2, 6-dicloronicotínico se utiliza como el material de partida. La brotación del éster de piridona 54 se puede realizar con ya sea Br2 y ácido acético o NBS en un solvente orgánico adecuado tal como DMF. De preferencia NBS se adiciona a una solución de éster de piridona 54 en DMF para producir 60. La conversión de 60 a ácido carboxílico 55, así como hidroxamato 56 y amida 57 (donde R9 no es Br) se puede realizar como es descrito para las Figuras 15 y/o 16. La conversión de bromuro 60 a compuestos de la Fórmula V donde R9 es arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, amino y anilino se puede lograr utilizando las condiciones de acoplamiento cruzado mediado por Pd. Cuando R9 es alguenilo o alguinilo, éstos se pueden reducir adicionalmente usando el agente de reducción apropiado para proporcionar sustituyentes alquilo en R9. En general, esta química se pueden realizar utilizando una amplia variedad de catalizadores de Pd y ligandos, con o sin base adicionada, en un solvente orgánico adecuado tal como DMF, PhMe, DME, THF, CH3CN a temperatura elevada. La pareja de acoplamiento dependerá de la naturaleza de R9. Estos acoplamientos cruzados mediados por Pd bien documentados en la literatura y son conocidos por cualquier experto en la técnica. La conversión de 54 a ácido carboxílico 55, así como hidroxamato 56 y amida 57 se puede realizar como es descrito para las Figuras 15 y/o 16. En la Figura 19, la síntesis de compuestos de la Fórmula V es representada, donde X es N. Ester de pirazinona 61, que puede ser sintetizado como se muestra en la Figura 21 o 22, se puede convertir a ácido carboxílico 62, utilizando condiciones de saponificación estándares tales como LiOH o NaOH en sistemas de solvente acuoso/orgánico mezclado estándares. El hidroxamato 63 y amida 64 se pueden preparar utilizando un procedimientos de acoplamiento estándares, incluyendo pero no limitados a EDCI, HOBt o PyBOP y la amina apropiada de hidroxilamina en solventes orgánicos adecuados tales como DMF, THF o cloruro de metileno. En algunos casos, la amina o hidroxilamina utilizada en la reacción de acoplamiento contiene un grupo protector estándar. En esos casos, el grupo protector puede ser removido mediante condiciones estándares conocidas en la técnica. En la Figura 20, la síntesis de compuestos de la Fórmula V es representada, ' donde X es N. El éster de pirazinona 61, que puede ser sintetizado como se muestra en la Figura 21 o 22, se puede convertir directamente al hidroxamato 63 en un solvente orgánico adecuado tal como THF usando la hidroxilamina apropiada y una base de amida tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS a temperaturas apropiadas (-78 °C a temperatura ambiente) . En algunos casos, la hidroxilamina utilizada en la reacción de acoplamiento contiene un grupo protector estándar. En esos casos, el grupo protector puede ser removido mediante condiciones estándares conocidas en la técnica. En la Figura 21, la síntesis de éster de pirazinona 61, gue se utiliza como material de partida en las Figuras 19 y 20, es representado. La porción de anilina es incorporada en aminopirazinona 65 utilizando la química de acoplamiento cruzado mediado por paladio. La química de acoplamiento cruzado mediado por paladio se puede realizar mediante el tratamiento de una mezcla de anilina y aminopirazinona 65 con un catalizador de Pd tal como Pd(OAc)2, PdCl2(dppf), Pd(Ph3P)4, Pd2dba3, un ligando de fosfina y una base en un solvente orgánico adecuado tal como THF, DMF, PhMe, DME o MeCN a temperatura elevada. Si R8 es Br o I, entonces una etapa de bromación o yodación se puede incorporar después de la reacción de acoplamiento cruzado. Así, la halogenación 66 se puede realizar con ya sea NIS o NBS en un solvente orgánico adecuado tal como DMF, MeCN o sistemas de solvente mezclados a temperatura ambiente para proporcionar 61. En la Figura 22, una síntesis alternativa de éster de pirazinona 61, gue es utilizado como material de partida en las Figuras 19 y 20, es representado. La diazotización 61 con ácido nitroso en la presencia de ácido sulfúrico produce la sal de dizaonio, que puede ser reaccionada adicionalmente con HBr y CuBr para producir bromuro 67. La formación 61 luego se puede realizar mediante la incorporación de la porción de anilina apropiadamente sustituida en bromuro 67 mediante la reacción de SNAR. Esto se puede hacer en un solvente orgánico adecuado tal como THF usando una base de amida tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS a temperaturas apropiadas (-78 °C a temperatura ambiente) . De preferencia la anilina se adiciona a LDA, LiHMDS en THF a baja temperatura (-20 a 80°C) . El bromuro 67 luego se adiciona y la mezcla se agita a baja temperatura para generar el producto acoplado 61. En las Figuras 23-27, varias síntesis de aminopirazinona 65, gue es utilizada como el material de partida en las Figuras 21 y 22, son representadas, dependiendo de la identidad de R9. La Figura 23 representa la síntesis del núcleo de aminopirazinona donde R9 es H. El éster etílico de ácido 3-Amino-5-oxo-4, 5-dihidropirazin-2- carboxílico 68 se puede sintetizar como es descrito en la literatura ( Journal of Organic Chemistry 1975, 2341-2346) . La alquilación 68 se puede lograr mediante condiciones de alguilación básicas estándares incorporando haluro de alguilo, con un eguivalente del haluro de alguilo apropiado y base para dar una mezcla del N-alquil pirazinona 65 (R9 es H) y la O-alquil pirazina regioisomérica, gue puede ser separada mediante la cromatografía en columna. Estas condiciones icluyen pero no están limitadas a K2C03 en acetona o DMF a temperatura elevada o NaH en THF a temperatura ambiente o elevada y luego de la adición del haluro de alquilo. La Figura 24 representa la síntesis del núcleo de aminopirazinona donde R9 = Me. El N-óxido de éster etílico de ácido 3-Amino5-cloro-6-metilpirazin-2-carbonitrilo 71 se puede sintetizar como es descrito en la literatura (J. Heterocyclic Chemistry 1987, 24, 1621-1628) . El rearreglo de N-óxido 69 se puede lograr ya sea con anhídrido acético y ácido acético, anhídrido trifluoroacático y ácido trifluoroacético, que luego es seguido por la desprotección con MeOH o EtOH para proporciona 70. La alquilación de 70 se puede lograr mediante condiciones de alquilación básicas estándares incorporando haluros de alquilo, con un equivalente del haluro de alquilo apropiado y base para dar una mezcla de N-alquil pirazinona 65 (R9 es Me) y la O-alquil pirazina regioisomérica, que pueden ser separados mediante la cromatografía en columna. Estas condiciones incluyen pero no están limitadas a KC03 en acetona o DMF a temperatura ambiente o elevada o NaH en THF a temperatura ambiente o elevada y luego la adición del haluro de alquilo. La Figura 25 también representa la síntesis del núcleo de la aminopirazinona donde R9 = Me. El 3-Amino-5-cloro-6-metilpirazin-2-carbonitrilo 71 se puede sintetizar como es descrito en la literatura ( ". Heterocyclic Chemistry 1987, 24, 1621-1628) . La pirazinona 72 se puede hacer en una secuencia de dos etapas. En la primera etapa, la pirazina 71 se trata con metóxido de sodio en un solvente orgánico adecuado tal como MeOH o THF o mezclas de MeOH/THF a temperaturas que varían de 0°C a reflujo. La desmetilación de la motoxi pirazina para proporcionar 72 luego se puede realizar mediante condiciones estándares incluyendo pero no limitadas a pTsOH en ácido acético a temperatura elevada o HBr acuoso en MeOH a temperatura elevada.' La alquilación 72 se puede lograr mediante condiciones de alquilación básicas estándares incorporando haluros de alquilo, con un equivalente del haluro de alquilo apropiado y base para dar una mezcla del N-alquil pirazinona 73 y la O-alquil pirazina regioisomérica, gue puede ser separada mediante la cromatografía de columna. Estas condiciones incluyen pero no están limitadas a K2C03 en acetona o DMF a temperatura ambiente elevada o NaH en THF a temperatura ambiente o elevada y luego la adición del haluro de alguilo. La hidrólisis de nitrilo 73 es seguida por la esterificación para dar el éster 65 (R9 = Me) . La hidrólisis del nitrilo se puede lograr con ya sea una solución acuosa acídica o básica, incluyendo pero no limitadas a HCl, KOH o NaOH acuoso. La esterificación para dar el éster metílico 65 (R9 es Me) se puede llevar a cabo bajo condiciones estándares, incluyendo pero no limitadas a la esterificación de Fhiser (MeOH, H2S04) , TMSC1 en MeOH o TMSCHN en solventes orgánicos adecuados tal como PhMe/MeOH. La Figura 26 representa la síntesis del núcleo de aminopirazinona donde R9 es C(=0)H. Un análogo de oxima protegido, N-óxido 74 de éster etílico de ácido 3-amino6-(benciliminometil) -pirazin-2-arboxílico se puede sintetizar como es descrito en la literatura ( Justus Liebigs Annalen der Chemie 1969, 726, 100-102), con el uso de O-bencil-hidroxilamina en lugar de hidroxilamina. La protección de la funcionalidad de oxima con un grupo protector estándar incluye, pero no está limitado a 0-bencilo. Estos es seguido por el rearreglo de N-óxido 74 con ya sea anhídrido acético y ácido acético o anhídrido trifluoroacético y ácido trifluoroacético. La remoción de la funcionalidad de N-acilo 75 se puede lograr con MeOH o EtOH para proporcionar 76. La alquilación 76 se puede lograr mediante condiciones d alquilación básicas estándares incorporando haluro de alquilo, con un equivalente del haluro de alquilo apropiado y base para dar una mezcla del N-alquil pirazinona 77 y la 0-alquil pirazina regioisomérica, que puede ser separada mediante la cromatografía de columna. Estas condiciones incluyen pero no están limitadas a K2C03 en acetona o DMF a temperatura ambiente o elevada o NaH en THF a temperatura ambiente o elevada y luego la adición del haluro de alquilo. La desprotección de oxima 77 es seguido por su segmentación al aldehido 65 (R9 = C(O)H) . La desprotección de la oxima depende de la naturaleza del grupo protector seleccionado. Si el grupo protector seleccionado es bencilo, este se puede remover bajo condiciones de hidrogenación catalíticas con un catalizador de Pd o Pt adecuado, incluyendo pero no limitados a Pd-C o Pr02 bajo una atmósfera de hidrógeno en un solvente orgánico adecuado. La conversión de oxima a aldehido 65 (R9 = C(O)H) se pueden lograr bajo condiciones de hidrólisis, incluyendo pero no limitadas a HCl acuoso en un solvente orgánico apropiado tal como dioxano. La Figura 27 representa la síntesis del núcleo de aminopirazinona donde R9 es Cl. El éster metílico de ácido 3-Amino-6-cloro-5-oxo-4, 5-dihidropirazin-2-carboxílico 78 se puede sintetizar como es descrito en la literatura (J. Medicinal Chemistry 1967, 10, 66-75) . La alguilación 78 se puede lograr mediante condiciones de alguilación básicas estándares incorporado haluro de alquilo, con un equivalente del haluro de alquilo apropiado y base para dar una mezcla del N-alquil pirazinona 65 (R9 = Cl) y la O-alquil pirazina regioisomérica, que pueden ser separadas mediante la cromatografía en columna. Estas condiciones incluyen pero no están limitadas a K2C03 en acetona o DMF a temperatura ambiente elevada o NaH en THF a temperatura ambiente o elevada y luego la adición del haluro de alguilo. En la Figura 28, la síntesis de los compuestos de la Fórmula V es representada, donde X es N. La conversión de cloruro 79 a los compuestos 61 donde R9 puede ser arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, amino o anilino se puede lograr utilizando las condiciones de acoplamiento cruzado mediado por Pd. En general, esta guímica se puede realizar utilizando una amplia variedad de catalizadores de Pd y ligados, con o sin base adicionada, en un solvente orgánico adecuado tal como DMF, PhMe, DME, THF, CHCN a temperatura elevada. La pareja de acoplamiento dependerá de la naturaleza de R9. Estos acoplamientos cruzados mediados por Pd son bien documentados en la literatura y son conocidos por cualquier experto en la técnica. Cuando R9 es alquenilo o alquinilo, éstos se pueden reducir adicionalmente utilizando el agente reductor apropiado para proporcionar los sustituyentes alquilo en R9. Los Figuras 29-32 representan la síntesis de los compuestos de la Fórmula V, donde X es N. En estas síntesis, el aldehido 61 (R9 = C(O)H) se convierte a otras diversas funcionalidades. La Figura 29 representa la conversión del aldehido 61 a amina 80. Esto se puede realizar mediante la afinación reductora, gue involucra la reacción del aldehido con la amina y AcOH, seguido por la reducción con un agente reductor adecuado, incluyendo pero no limitados a Me4NBH (OAc) 3, en un solvente orgánico adecuado tal como CH3CN a temperatura ambiente. El ácido carboxílico 62, así como hidroxamato 63 y amida 64, donde R9 es igual a CH2NR3R4, luego se puede preparar a partir de 80 como es descrito en las Figuras 19 y 20. La Figura 30 representa la conversión de aldehido 61 (R9 = C(O)H) a alcohol 81 y éter 82. La reducción del aldehido 61 (R9 = C(O)H) con un agente reductor adecuado, incluyendo pero no limitado a NaBH, proporciona el alcohol 81. El alcohol 81 se puede convertir a éter 82 mediante la reacción con una base adecuada y el haluro de alquilo deseado, incluyendo pero no limitado a la adición de NaH a alcohol 81 y luego la adición de un bromuro de alquilo o yoduro de alquilo. El alcohol 81 también se puede convertir a éter 82 mediante la halogenación o activación seguido por la adición de un alcohol deseado. La halogenación se puede realizar con POCI3, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, PCI5, PBr3, o Ph3P y Br2 y la activación se puede realizar mediante la reacción de aldehido 61 (R9 = C(O)H) con, incluyendo pero no limitado a, MsCl o TsCl. Ambas etapas de halogenación y activación son seguidas por la adición de un alcohol deseado para producir 82. El ácido carboxílico 62, así como el hidroxamato 63 y amida 64, donde R9 es CH2OH o CH2OR, luego se puede preparar a partir de 81 o 82 como es descrito en las Figuras 19 y 20. La Figura 31 representa la conversión de aldehido 61 (R9 = C(O)H) a amida 84. La oxidación de aldehido 61 (R9 = C(O)H) con un agente oxidante adecuado, incluyendo pero no limitados a KMn04. Cr?3 o Na2Cr20 puede proporcionar el ácido carboxílico 83. La conversión de ácido 83 a la amida 84 se puede realizar utilizando procedimientos de acoplamiento estándares, incluyendo pero no limitados a EDCI, HOBt o PyBOP y la amina apropiada en solventes orgánicos adecuados tales como DMF, THF o cloruro de metileno. En algunos casos, la amina utilizada en la reacción de acoplamiento contiene un grupo protector estándar. En esos casos, el grupo protector puede ser removido mediante condiciones estándares conocidas en la técnica. El ácido carboxílico 62, así como hidroxamato 63 y amida 64, donde R9 es igual a C(0)NR3R4 luego se puede preparar a partir de 84 como es descrito en las Figuras 19 y 20. La Figura 32 representa la conversión de aldehido 61 (R9 = C(O)H) a alguilo 85. La reacción del aldehido 61 (R"' = C(O)H) bajo condiciones de reacción de Wittig estándar, seguido por la reducción del alqueno resultante proporcionado el alquilo 85. La reacción de Wittig involucra la reacción de un iluso de fósforo deseado, R2C-P (CdH5) 3, al aldehido en un solvente orgánico adecuado tal como THF. Las condiciones para la formación del iluso de fósforo deseado son bien documentados en la literatura y son conocidos por cualguier experto en la técnica. La reducción del alqueno para proporcionar 85 se puede realizar bajo una atmósfera de hidrógeno con un catalizador adecuado, tal como Pt02 o Pd/C. El ácido carboxílico 62, así como hidroxamato 63 y amida 64, donde R9 es igual a CH2CR2, luego se puede preparar a partir de 85 como es descrito en las Figuras 19 y 20. En la Figura 33, la síntesis de los compuestos de la Fórmula V es representado donde W es heterocíclico. El ácido carboxílico 55 o 62 se puede convertir a hidracida 86 utilizando procedimientos de acoplamiento estándares, incluyendo pero no limitados a EDCI, HOBt o PyBOP e hidrazina en solventes orgánicos adecuados tales como DMF, THF o cloruro de metileno. La hidrazida 86 luego se puede convertir a varios análogos heterocíclicos deseados mediante la ciclización con un reactivo apropiado. La conversión de 86 a amino oxadiazol 87 se puede realizar utilizando bromuro de cianógeno y una base tal como NaHC0 en un sistema de solvente bifásico adecuado tal como dioxano y agua a temperatura ambiente. La conversión de 86 a la oxadiazolona 88 se puede realizar mediante la reacción con fosgeno, CDI o un eguivalente de fosgeno. La conversión de 86 a la amino triazol 89 se puede realizar en un procedimiento de dos etapas, primero mediante la reacción con NH3CN y HCl acuoso seguido por la ciclización con trifenilfosfina, trietilamina y tetracloruro de carbono. La conversión de 86 al metil trizol 90 se puede realizar en un procedimiento de dos etapas, primero mediante la reacción con un agente de acoplamiento apropiado, tal como cianamida o etil acetimidato, seguido por la ciclización con trifenij fosfina, trietilamina y tetracloruro de carbono en diclorometano. Finalmente, la conversión de ácido carboxílico 55 o 62 a la aminotiazol 91 se puede realizar con tiosemicarbazida utilizando condiciones de acoplamiento estándares, tales como EDCI, seguido por la ciclización con trifenilfosfina, trietilamina y tetracloruro de carbono en diclorometano. En la Figura 34, la síntesis de los compuestos de la Fórmula V es representada donde W es heterocíclico. La apertura del anillo de oxadiazolona 88 con una amina deseada se puede realizar con EtOH bajo condiciones de reflujo para producir 92, gue puede ser reciclado a 93, fenilfosfina, trietilamina y tetracloruro de carbono en diclorometano. En algunos casos, la amina utilizada en la reacción de apertura del anillo puede contener un grupo protector estándar. En esos casos, el grupo protector puede ser removido mediante condiciones estándares conocidas en la técnica. La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero gue comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la composición farmacéutica es para el tratamiento del cáncer tal como el cáncer de cerebro, pulmón, célula escamosa, vejiga, gástico, pancreático, de seno, cabeza, cuello, renal, riñon, ovárico, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico o cáncer de tiroides. En otra modalidad, la composición farmacéutica es para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo no canceroso tal como la hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis, restenosis o próstata) por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH) ) . La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad del riñon (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) o el tratamiento del dolor en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable . La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para la prevención de la implantación de blastocito en un -mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero gue comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En 'una modalidad, la composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis de tumo, e fermedad inflamatoria crónica u otra condición inflamatoria tal como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de pre-madurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kapos y cáncer ovárico, de seno, pulmón, pancreático, próstata, colon y cáncer de epidermoide . La invención también se relaciona a un método para tratar un desorden hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el método se relaciona al tratamiento del cáncer tal como el cáncer de cerebro, pulmón, célula escamosa, vejiga, gástrico, pancreático, se seno, cabeza, cuello, renal, riñon, ovárico, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico o cáncer de tiroides. En otra modalidad, el método se relaciona al tratamiento de un desorden hiperproliferativo no canceroso tal como la hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis, restenosis o próstata) por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH) ) . La invención también se relaciona a un método para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes alguilantes, antimetabolitos, antibióticos de intercalación, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzima, inhibidores de topoisomerasa, modificantes de respuesta biológica, anti-hormonas, inhibidores de angiogénesis y anti-andrógenos. La invención también se relaciona a un método para tratar pancreatitis o enfermedad del riñon en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también se relaciona a un método para prevenir la implantación de blastocito en un mamífero gue comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también se relaciona a un método para tratar enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero gue comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el método es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis de tumor, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de pre-madurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer ovárico, seno, pulmón, pancreático, próstata, colon y epidermoide. La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición relacionada con la enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, desórdenes del hueso destructivos, desórdenes proliferativos, enfermedad infecciosa, enfermedad viral, enfermedad fibrótica o enfermedad neurodegenerativa en un mamífero gue comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco o hidrato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de las enfermedades y/o condiciones anteriores incluyen pero no están limitadas a artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes y complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, retinopatía de pre-madurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, respuestas alérgicas incluyendo asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica, enfermedad renal y falla renal, enfermedad de riñon policístico, síndrome coronario agudo, falla del corazón congestiva osteoartritis, neurofibromatosis, rechazo de trasplante de órgano, caquexia y dolor. Además se proporciona un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V para el uso como medicamento en el tratamiento de las enfermedades y las condiciones descritas anteriormente en un animal de sangre caliente, de preferencia un mamífero, más de preferencia un humano, gue sufre de tal desorden. También se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y las condiciones descritas anteriormente en un animal de sangre caliente, de preferencia un mamífero, más de preferencia un humano, que sufre de tal desorden. Los pacientes que pueden ser tratados con compuestos de la presente invención, o sales, profármacos e hidratos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, por ejemplo, pacientes que se han diagnosticado por tener psoriasis, restenosis, aterosclerosis, BPH, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, CMML, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer del estómago, cáncer de colon, cáncer de seno, testicular, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cerviz, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva) , enfermedad de Hodgkinn, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroides, paratiroides o adrenales) , sarcomas de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de infantes, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o uréter (por ejemplo, carcinoma de célula renal, carcinoma de la pelvis renal) , o neoplasma en el sistema central (por ejemplo, linfoma de CNS primario, tumores dek eje espinal, gliomas del tallo cerebral o adenomas de pituitaria) . Esta invención también se relaciona a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de célula anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal o solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad de un agente quimioterapéutico, en donde las cantidades del compuesto, sal, solvato o profármaco y del agente quimioterapéutico son conjuntamente efectivas en inhibir el crecimiento de la célula anormal. Muchos quimioterapéuticos son actualmente conocidos en la técnica. En una modalidad, el quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos de intercalación, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo de célula, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de angiogénesis y anti-andrógenos .
Esta invención además se relaciona a un método para inhibir el crecimiento de célula anormal en un mamífero o tratar un desorden hiperproliferativo, el método que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal o solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con radioterapia de radiación, en donde las cantidades del compuesto, sal, solvato o profármaco, está en combinación con la radioterapia de radiación efectiva en inhibir el crecimiento de célula anormal o tratar el desorden hiperproliferativo en el mamífero. Las técnicas para administrar la terapia de radiación son conocidas en la técnica, y estas técnicas se pueden utilizar en la terapia de combinación descritas en la presente. La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación se puede determinar como es descrito en la presente. Se cree que los compuestos de la presente invención pueden transformar las células anormales más sensibles al tratamiento con radiación para los propósitos de exterminación y/o inhibición del crecimiento de tales células. Por consiguiente, esta invención además se relaciona a un método para sensibilizar células anormales en un mamífero al tratamiento con radiación gue comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o sal o solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, la cantidad gue es efectiva en sensibilizar las células anormales al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este método se puede determinar de acuerdo con los medios para averiguar cantidades efectivas de tales compuestos descritos en la presente. La invención también se relaciona a un método de, y a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anorma en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco del mismo, o un derivado isotópicamente marcado del mismo, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes anti-angiogénesis, inhibidores de transducción de señal y agentes antiproliferativos. Los agentes anti-angiogénesis, tales como los inhibidores de MMP-2 (matriz-metaloprotienasa 2), MMP-9 (matriz-metaloprotienasa 9) e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II) , se puede utilizar en conjunción con un compuesto de la presente invención y composiciones farmacéuticas descritas en la presente. Ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib) , valdecoxib y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores de matriz metaloprotienasa útiles so descritos en WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 606,046, EP 931,788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 945864, Patente Norteamericana No. 5,863,949, Patente Norteamericana No. 5,861,510 y EP 780,386, todas las cuales son incorporadas en la presente en sus totalidades por referencia. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que tienen poco o nada de actividad que inhibe MMP-1. Más preferidos son aquellos que selectivamente inhiben MMP-2 y/o MMP-9 con relación a las otras matriz-metaloproteinasas (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13) . Los términos "crecimiento de célula anormal" y "desorden hiperproliferativo" se utilizan intercambiablemente en esta solicitud. "Crecimiento de célula anormal" como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, se refiere al crecimiento de la célula que es independiente de los mecanismos regulatorios normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto) . Esto incluye, por ejemplo, el crecimiento anormal de. (1) células de tumor (tumores) que proliferan al expresar una tirosina guinasa mutada o la sobre-expresión de tirosina quinasa de receptor; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales ocurre la activación de tirosina quinasa aberrante; (3) cualquiera de los tumores que proliferan mediante las tirosina quinasas de receptor; (4) cualquiera de los tumores que proliferan mediante la activación aberrante de cerina/trionina quinasa; y (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales ocurre la activación de serina/treonina quinasas aberrante. El término "tratamiento", como se utilizado en la presente, a menos que se indique de otra manera, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el desorden o condición al cual tal término aplica, o uno o más síntomas de tal desorden o condición. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, se refiere al acto de tratar como "tratamiento" se define inmediatamente en lo anterior. La cantidad de un agente dado gue corresponderá a tal cantidad variará dependiendo de factores tal como el compuesto particular, la condición de enfermedad y su severidad, la identidad (por ejemplo, peso) del mamífero en la necesidad del tratamiento, pero no obstante puede ser rutinariamente determinado por un experto en la técnica. "Tratamiento" se propone para dar a entender por lo menos la mitigación de una condición de enfermedad en un mamífero, tal como un humano, que es afectado, por lo menos en parte, por la actividad de MEK, e incluye, pero no está limitado a, prevenir la condición de enfermedad que ocurre en un mamífero, particularmente cuando el mamífero se encuentra que está predispuesto a tener la condición de enfermedad pero no se le ha diagnosticado por tenerla; la modulación y/o inhibición de la condición de enfermedad; y/o el alivio de la condición de enfermedad. Con el fin de utilizar un compuesto de la Fórmula I-V o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo humanos, este normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como composición farmacéutica. De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I-V, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Para preparar las composiciones farmacéuticas de acuerdo con invención, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I-V o una sal, solvato, metabolito o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo (solo o junto con un agente terapéutico adicional) de preferencia se mezcla íntimamente con un portador farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las técnicas de composición farmacéuticas convencionales para producir una dosis. Un portador puede tomar una amplia variedad amplia de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral. Ejemplos de portadores adecuados incluyen cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, adyuvantes, recubrimientos, agentes anti-bacterianos y anti-fungales, agentes que retardan la absorción e isotónicos, edulcorantes, estabilizantes (para promover el almacenamiento a larga plazo) , emulsificantes, agentes aglutinantes, agentes de espesamiento, sales, conservadores, solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes anti-bacterianos y anti-fungales, agentes que retardan la absorción e isotónicos, agentes saborizantes y materiales misceláneos tales como reguladores y absorbentes gue pueden necesitar con el fin de preparar una composición terapéutica particular. El uso de tales medios y agentes con sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto hasta donde cualquier medio o agente convencional sea incompatible con un compuesto de la Fórmula I-V, su uso en las composiciones terapéuticas y preparaciones es contemplada. Los ingredientes activos suplementarios también pueden ser incorporados r las composiciones y preparaciones como es descrito en la presente. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para el uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o granulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas) , para administración mediante inhalación (por ejemplo como un polvo finalmente dividido o un aerosol líguido) , para la administración mediante insuflación (por ejemplo como un polvo finalmente dividido) o para la administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para la dosificación intravenosa, subcutánea o intramuscular o como supositorio para la dosificación rectal) . Por ejemplo, las composiciones propuestas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorante, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de tableta incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tal como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o polvo; agentes conservadores tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y oxidantes tal como ácido ascórbico. Las formulaciones de tableta pueden ser no recubiertas o cubiertas ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsecuente del ingrediente dentro de tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones para el uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en la cual el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en la cual el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma finalmente en polvo junto con uno o más agentes de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido alquileno con ácidos grasos (por ejemplo polioxetilen estearato), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores (tal como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes sonorizantes y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartame) . Las suspensiones aceitosas se pueden formular al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de cacahuate) o en un aceite mineral (tal como parafina líguida) . Las suspensiones aceitosas también pueden contener un agente de espesamiento tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos expuestos en lo anterior, y los agentes saborizantes se pueden adicionar para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones pueden ser preservadas mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión son ejemplificados por aquellos ya mencionados en lo anterior. Los excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de arachis, un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que ocurren de manera natural tal como goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidas que ocurren de manera natural tal como soya, lecitina, esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitan) y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno tal como monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, soborizantes y conservadores. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartame o sacarosa, y también pueden contener un agente demulcente, conservador, saborizante y/o colorantes. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de una suspensión acuosa o aceitosa inyectable estéril, que se puede formular de acuerdo con procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión, que se han mencionado en lo anterior. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo una solución 1, 3-butanodiol . Las formulaciones de supositorio se pueden preparar al mezclar el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles . Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, generalmente se pueden obtener al formular un ingrediente activo con un vehículo diluyente tópicamente aceptable, o convencional utilizando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Las composiciones para la administración mediante insuflación pueden estar en la forma de un polvo finalmente dividido que contiene partículas de diámetro promedio de, por ejemplo, 30 µm o mucho menor, el polvo mismo gue comprende ya sea el ingrediente activo solo o diluido con uno o más portadores fisiológicamente aceptables tal como lactosa. El polvo para insuflación luego se requiere convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo, 1 a 50 mg de ingrediente activo para el uso con un dispositivo turbo-inhalador, tal como es utilizado para la insuflación del agente conocido, cromoglicato de sodio. Las composiciones para la administración mediante inhalación pueden estar en la forma de un aerosol presurizado convencional arreglado para suministrar el ingrediente activo ya sea como un aerosol que contiene sólido finamente dividido o gotitas de líquido. Los propelentes de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados vo] átiles o hidrocarburos pueden ser utilizados y el dispositivo en aerosol convenientemente arreglado para suministrar una cantidad dosificada de ingrediente activo. Para información adicional sobre formulaciones, ver el Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press gue específicamente incorporada en la presente por referencia. La cantidad de un compuesto de esta invención que es combinada con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual necesariamente variará dependiendo del sujeto tratado, la severidad del desorden o condición, la proporción de administración, disposición del compuesto y el buen juicio del médico que prescribe. Sin embargo, una dosificación efectiva está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso del cuerpo por día, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis individuales o divididas. Para un humano de 70 kilogramos, esto cuantificaria aproximadamente 0.05 a 7 g/día, de preferencia aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo antedicho pueden ser más que adecuado, mientras que en otros casos dosis todavía más grandes pueden ser empleadas sin causar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que tales dosis más grandes primero sean dividas en varias dosis pegueñas para la administración por todo el día. Para la información adicional las rutas de administración y regímenes de dosis, ver el Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990, gue es incorporado específicamente en la presente por referencia. El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I-V naturalmente variará de acuerdo con la naturaleza y la severidad de las condiciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos. I Los compuestos de esta invención pueden ser utilizados solos o en combinación con otros fármacos y terapias utilizadas en el tratamiento o estados de enfermedad que beneficiarían de la inhibición de MEK. Tal tratamiento puede involucrar, además de los compuestos de la invención, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencional. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes anti-tumorales: (i) fármacos anti-proliferativos/anti-neoplásicos y combinaciones de los mismos, como se utiliza en oncología médica, tal como los agentes alguilantes (por ejemplo, cis-platina, carboplatin, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucilom, busulfan y nitorsoureas) ; antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tal como fluoropirimidinas similares a 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinsida, hidroxiurea o uno de los antimetabolitos preferidos divulgados en la Solicitud de Patente Europea No. 239362 tal como ácido N- (5- [N- (3, 4-dihidro-2-metil-4-oxaquínazolin-ß-ilmetil) -N-metilamino] -2-tenoil) -L-glutámico) ; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas similares a adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina) ; agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca similares a vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides similares a taxol y taxotere) ; e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofillotoxinas similares a eptoposido y teniposido, amsacrina, topotecan y campotecina) : (ii) agentes citoestáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno) agentes reguladores del receptor de estrógeno (por ejemplo, fulvestratrant) anti-endrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de ciproxerona y Casodex™ (4' -ciano-3- (4-fluorofenilsulfonil) -2-hidroxi-2-metil-3' - (trifluorometil) -propionanilina) ) , antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelin, leuporelin y buserelin) , progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, asanastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a- reductores tal como finasterida; (iii) agentes que inhiben la invasión de la célula de cáncer (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa similar a marimastat e inhibidores de plasminógeno de eroquinasa de- función del receptor de activador) ; (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento similares a anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastumuzab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbBl cetuximab [C225] ) , inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina-treonina quinasa (por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico de tirosina quinasa tales co o N-(3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839) , N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) uinazolin-4-amina (eriotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (Cl 1033) ) , inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas e inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocito; (v) agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo de factor de crecimiento celular endotelial anti-vascular de bevacizumab [Avastin™] , compuestos tales como aquellos divulgados en la Publicación de PCT No. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y compuestos que trabajan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de integrina, función vß3, inhibidores de MMP, inhibidores de COX-2 y angiostati a) ; (vi) agentes de daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos divulgados en las Publicaciones de PCT Nos. WO 99/02166, WO 0/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido (por ejemplo, aquellas que se dirigen a los objetivos listados en lo anterior tales como ISIS 2503, y antisentido anti-ras) ; (viii) procedimientos de terapia génica, incluyendo por ejemplo GVAX™, procedimientos que reemplazan genes aberrantes tal como p53 o aberrante o BRCAl aberrante o BRCA2, procedimientos de GDEPT (terapia de pro-fármaco enzima dirigida al gen) tales como aquellos utilizando citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima de nitroreductasa bacteriana y procedimientos para incrementar la tolerancia al paciente a la quimioterapia o radioterapia tal como la terapia génica de resistencia a multi-fármaco; y (ix) interferona; (x) procedimientos de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo procedimientos ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células de tumor del paciente, tal como la transfección con citoquinas tal como interleucina 2, interleucina 4 o el factor de estimulación de colonia de macrófago de granulocito, procedimientos para disminuir la ejergía de célula T, procedimientos para usar células inmunes transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citoquina, procedimientos utilizando líneas de células de tumor transfectadas con citoquina y procedimientos utilizando anticuerpos anti-idiotípicos . Tal tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de la combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosis descrita anteriormente en la presente y otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosis aprobada. De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la Fórmula I-V como es definido anteriormente y un agente anti-tumoral adicional como es definido anteriormente para el tratamiento conjunto del cáncer. Aungue los compuestos de la Fórmula l-V son principalmente de valor como agentes terapéuticos para el uso en animales de sangre caliente (incluyendo hombre) , ellos también son útiles cada vez es requerido para inhibir los efectos de MEK. Así, ellos son útiles como estándares farmacológicos en la investigación para nuevos agentes farmacológicos . La actividad de los compuestos de la presente invención se puede determinar mediante el siguiente procedimiento. El MEK-1 constitutivamente activo (2-393) His-tagged N-terminal 6 se expresa en E. coli y proteína se purifica mediante métodos convencionales (Ann y colaboradores, Science, 1994, 265, 966-970) . La actividad de MEKl se estima al medir la incorporación de ?33P-fosfato a partir de ?33P-ATP sobre el ERK2 marcado con His N-terminal, que se expresa en E. coli y se purifica mediante métodos convencionales, en la presencia de MEK-1. El ensayo se lleva a cabo en la placa de polipropileno de 96 cavidades. La mezcla de incubación (100 µL) comprende Hepes 25 mM, pH 7.4, MgCl2 10 mM, ß-glicerolfosfato 5 mM, Na-ortovanadato 100 µM, DTT 5 mM, MEKl 5 nM y ERK2 1 µM. Los inhibidores se suspenden en DMSO y todas las reacciones, incluyendo los controles se realizan en una concentración final de DMSO al 1%. Las reacciones se inician mediante la adición de ATP 10 µM (con 0.5 µCi ?J3P-ATP/cavidad) y se incuban a temperatura ambiente durante 45 minutos. Un volumen igual de TCA al 25% se adiciona para detener la reacción y precipitar las proteínas. Las proteínas precipitadas se atrapan sobre placas de filtro de fibra de cristal B, y ATP marcado en exceso se deslava utilizando un recolector Tomtec MACH III. Las placas se dejan secar con aire antes de la adición de 30 µL/cavidad de Packard Microscint 20, y las placas se cuentan utilizando un Packard TopCount. En este ensayo, los compuestos de la invención exhibieron un CI50 de menos de 50 micromolar. Los compuestos representativos de la presente invención, que están comprendidos por la presente invención incluyen, pero no están limitados a los compuestos de los ejemplos y sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. Los ejemplos presentados enseguida se proponen para ilustrar modalidades particulares de la invención, y no se proponen para limitar el alcance de la especificación o las reivindicaciones de ninguna manera. Las descripciones en esta solicitud de todos los artículos y referencias, incluyendo patentes, son incorporados en la presente por referencia. EJEMPLOS Con el fin de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, se va a entender gue estos ejemplos no limitan la invención y solamente se proponen para sugerir un método de practicar la invención. Las personas expertas en la técnica reconocerán gue las reacciones guímicas descritas pueden ser fácilmente adaptadas para preparar un número de otros inhibidores de MEK de la invención, y métodos alternativos para preparar los compuestos de esta invención se consideran que están dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención se puede realizar exitosamente mediante modificaciones evidentes para aquellos expertos en técnica, por ejemplo, al proteger apropiadamente grupos interferentes, utilizar otros reactivos adecuados conocidos en la técnica diferentes a aquellos descritos, y/o al hacer modificaciones de rutina de las condiciones de reacción. Alternativamente, otras reacciones divulgadas en la presente o conocidas en la técnica serán reconocidas que tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención. En los ejemplos descritos enseguida, a menos que se indique de otra manera todas las temperaturas se exponen en grados Celsius. Los reactivos se adguirieron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se utilizaron sin purificación adicional a menos que se indique de otra manera. El tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida, (DMF), diclorometano, tolueno, dioxane y 1, 2-difluoroetano se adquirieron de Aldrich en botellas selladas seguras y se utilizaron como se recibieron. Las reacciones expuestas enseguida se hicieron generalmente bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se establezca de otra manera) en solventes anhidros, y los matraces de reacción se equiparon típicamente con septum de caucho para la introducción de substratos y reactivos por la vía de jeringa. El material de vidrio se secó en el horno y/o se secó con calor. La cromatografía de columna se hizo en un sistema Biotage (Manufacturer: Dyax Corporation) que tiene una columna de gel de sílice sobre un cartucho de SepPak de sílice (Waters) . Los espectros de "Y-NMR se registraron en un instrumento Varían que opera a 400 MHz. Los espectros 1H-NMR se obtuvieron como soluciones de CDCI3 (reportados en ppm) , usando cloroformo como el estándar de referencia (7.25 ppm).
Otros solventes de NMR se utilizaron como es necesario.
Cuando las multiplicidades pico se reportan, las siguientes abreviaturas son utilizadas: s (singulete), d (doblete), t (triplete) , m (multiplete) , Br (ampliado) , dd (doblete de dobletes) , dt (doblete de tripletes) . Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se reportan en Hertz (Hz) . Ejemplo 1 Acido 4- (4-Bromo-2-flurofenilamino) -l-metil-6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico Etapa A: Preparación del éster etílico de ácido 4-hidroxi-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico : Ortoformiato de trietilo (45.82 mL, 275.5 mmol) y anhídrido acético (52.08 mL, 550.9 mmol) se adicionaron a dicarboxilato de dietil acetona (50 L, 275.5 mmol) y se calentó a 135°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se enfrió a 0°C y metilamina (40% en agua) se adicionó con agitación. Después de la adición de agua (200 mL) la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 L) y las capas resultantes se separaron. La fase acuosa se neutralizó con solución de HCl al 10% para producir el producto deseado como un precipitado blanco, que se filtró y se lavó con agua. El filtrado se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron para dar un sólido blanco. Esta segunda recolección del producto se enjuagó con Et20 y se combinó con la primera recolección para producir 29 g (54%) de producto deseado después del secado. Etapa B: Preparación del éster etílico de ácido 4-cloro-l-metil-6-oxo-l, 6-carboxílico : Trietil amina (7.07 mL, 50.7 mmol) se adicionó a una suspensión de éster etílico de ácido 4-hidroxi-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (10.0 g, 50.7 mmol) y P0C13 (27.85 mL, 304.3 mmol) . Después de la agitación durante 16 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se vació sobre hielo, se neutralizó cuidadosamente con solución de K2C03 saturado y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa además se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentranron a presión reducida para producir 7.3 g (67%) del producto deseado limpio. Etapa C: Preparación de ácido 4-cloro-l-metil-6-oxo-1, 6- dihidropiridin-3-carboxílico : A una solución de éster etílico de ácido 4-cloro-l-meil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.925 g, 4.29 mmol) en una mezcla 4:1 de THF:MeOH (20 mL) se adicionó una solución 1M de LiOH (8.6 mL) . Después de la agitación durante 30 minutos, la mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con HCl al 10% y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron bajo presión reducida para dar 0.732 g del producto deseado limpio. Etapa D: Preparación de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico : A una solución de i-Pr2NH (0.39 mL, 2.80 mmol) en THF (4 mL) a 0°C se adicionó n-BuLi (1.1 mL, 2.80 mmol, solución 2.5 M en hexanos). Después de la agitación durante 15 minutos, la mezcla se enfrió a 178°C. Se adicionó 4-Bromo-2-fluorofenilamina (0.38 g, 2.0 mmol). Después de la agitación vigorosa durante 10 minutos, una mezcla del ácido 4-cloro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.15 g, 0.80 mmol) en THF (5 mL) se adicionó. El baño de hielo seco se removió después de 30 minutos, y la mezcla de reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con una solución HCl acuoso al 10% (15 mL) , se extrajo con EtOAc, se secó (Mgs04) y se concentró. La trituración con cloruro de metileno dio 0.21 g (77%) del producto deseado. MS APCl (-) m/z 339, 341 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO-d6) d 9.61 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 7.69 (dd, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 3.41 (s, 3H) . En los ejemplos anteriores una variedad de anilinas se pueden utilizar en el reemplazo de 4-bromo-2-fluorofenilamina en la Etapa D del Ejemplo 1. Ejemplo 2 Acido 4- ( -Bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida Preparación de; ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico: Una mezcla de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.078 g, 0.229 mmol), EDCI (0.13 g, 0.69 mmol), y HOBt (0.093 g, 0.69 mmol) en DMF (5 mL) se agitó durante 30 minutos. O-Ciclopropilmetil-hidroxilamina (0.060 g, 0.69 mmol) se adicionó seguido por Et3N (0.096 mL, 0.69 mmol). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de NHC1 saturada, solución de NaCH03 saturada y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSOa) y se concentró para producir 83 mg (89%) del producto deseado limpio. MS APCl (+) m/z 410, 412 (M+, patrón de Br) detectado; aH NMR (400 mHz, DMSO-d6) d 11.57 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 3.70 (d, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 1.11 (m, 1H) , 0.54 (m, 2H) , 0.27 (m, 2H) . Cualquiera de las hidroxilaminas utilizadas en los ejemplos anteriores se puede acoplar como es descrito en el Ejemplo 2. En algunos casos, se puede requerir una etapa de desprotección final. Estas desprotecciones se pueden realizar mediante métodos de literatura estándares. El Ejemplo 3 es un ejemplo de tal clase en el cual se requiere una etapa de desprotección final. Ejemplo 3 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -1-metil-6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida Etapa A: Preparación de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-viniloxietoxi) -amida) : Una mezcla de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.120 g, 0.352 mmol), EDCI (0.10 g, 0.53 mmol) y HOBt (0.071 g, 0.53 mmol) en DMF (5 L) se agitó durante 3 horas. O- (2-Viniloxi-etil) -hidroxilamina (0.071 mL, 0.70 mmol) se adicionó seguido por EtN (0.098 mL, 0.70 mmol) . Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de NHC1 saturada, solución de NaHC03 saturada y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (MeOH al 3% en cloruro de metileno) dio 0.078 g (52%) del producto deseado limpio. Etapa B: Preparación de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida: Una solución de HCl N 1 (0.36 L) se adicionó a una solución agitada de 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-viniloxietoxi) -amida (0.077 g, 0.181 mmol) en una mezcla 1:1 EtOH:THF (6 mL) . Después de 1 hora, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 5 a 7 con una solución de NaOH 2 N. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó y se concentró. La trituración con éter dietílico produjo 55 mg (76%) del producto deseado limpio como un sólido blanco. MS APCl (-) m/z 398, 400 (M-, patrón de Br) 1H NMR (400 mHz, DMSO-d6) d 11.65 (s, 1H) , 9.41 (s, 8.13 (s, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.43 (m, 3H) , 4.74 (t, 1H) , 3.91 (t, 2H) , 3.62 (M, 2H) , 3.36 (s, 3H) .
Ejemplo 4 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico amida Preparación de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino-) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico amida: Una mezcla de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.069 g, 0.202 mmol), EDCI (0.12 g, 0.61 mmol) y HOBt (0.082 g, 0.61 mmol) en DMF (5 mL) se agitó durante 30 minutos. NHC1 (0.033 g, 0.61 mmol) se adicionó seguido por Et3N (0.085 mL, 0.61 mmol) . Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de NH4CI saturada, solución de NHC1 saturada y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS0 )y se concentró para producir 52 mg (76%) del producto deseado limpio como un sólido blanguesino. MS APCl (+) m/z 340, 342 (M+, patrón de Br) detectado; 1H NMR (400 mHz, DMSO-de) d 10.39 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.67 (dd, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 3.36 (s, 3H) . Los siguientes compuestos se prepararon como es descrito en los Ejemplos 2 y 3 utilizando bencil amina en lugar de metilamina en la Etapa A del Ejemplo 1 y nada de Et3N en la Etapa B del Ej emplo 1 . Ejemplo 5 Acido l-Bencil-4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico MS APCl (-) m/z 415, 417 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO-d6) d 9.62 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 7.65 (dd, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.32 (m, 5H) , 5.49 (s, 5.12 (s, 2H) . Ejemplo 6 Acido 1-Bencil-4- ( -bromo-2- luorofenilamino) -6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi amida MS APCl (-) m/z 484, 486 patrón de Br) detectado; 2H NMR (400 mHz, CD30D) d 8.04 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.32 (m, 6H) , 5.12 (s, 2H) , 3.75 (d, 2H) , 1.14 (m, 1H) , 0.57 ( , 2H) , 0.28 (m, 2H) . Ejemplo 7 Acido l-Bencil-4- (4-bromo-2- luorofenilamino) -6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) amida MS APCl (-) m/z 474, 476 (M-, patrón de Br) detectado; X NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.10 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.33 ( , 6H) , 5.12 (s, 2H) , 4.03 (t, 2H) , 3.77 (t, 2H) . Los siguientes compuestos se prepararon como es descrito previamente con la adición de una etapa de cloración. Un ejemplo de tal cloración se describe enseguida.
Una mezcla de éster etílico de ácido 4-cloro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (1.00 g, 4.64 mmol) y NCS (0.68 g, 5.10 mmol) en DMF (30 mL) se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución HCl 0.1 N. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida para dar 1.10 g (95%) de éster etílico de ácido 4, 5-dicloro-l-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxílico .
Ejemplo 8 Acido 4- ( -Bromo-2-fluorofenilamino) -5-cloro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi amida MS APCl (+) m/z 444, 446 (M+, Cl, patrón de Br) lE NMR (400 mHz, DMS0-d6) d 11.52 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.52 (dd, 1H) , 7.29 (dd, 1H) , 6.93 (t, 1H) , 3.47 (s, 3H) , 3.40 (d, 2H) , 1.01 (m, 1H) , 0.50 (m, 2H) , 0.20 (m, 2H) . Ejemplo 9 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-cloro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico amida MS APCl (+) m/z 374, 376 (M+, Cl, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMS0-d6) d 10.16 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.99 (br. s, 1H) , 7.64 (br. s,lH), 7.55 (dd, 1H) , 7.30 (dd, 1H) , 6.90 ( , 1H) , 3.48 (s, 3H) . Ejemplo 10 Acido 4- (4 -Bromo-2-f luorof enilamino) -5-cloro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida MS APCl ( + ) m/z 434, 436 (M+, Cl, patrón de Br) detectado; H NMR (400 mHz, DMSO-de) d 11.60 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.52 (dd, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 6.92 (t, 1H) , 4.69 (t, 1H) , 3.68 (m, 2H) , 3.52 ( , 2H) , 3.47 (s, 3H) . Ejemplo 11 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-cloro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCl (+) m/z 375, 377 (M+, Cl, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO) d 9.58 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 7.57 (dd, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.0 (t, 1H) , 3.53 (s, 3H) . Ejemplo 12 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-cloro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico etoxi-amida MS APCl (+) m/z 418, 420 (M+, Cl, patrón de Br) detectado; ?E NMR (400 mHz, CD30D) d 7.85 (s, 1H) , 7.34 (dd, 1H) , 7.26 (dd, 1H) , 6.97 (t, 1H) , 3.69 (q, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 1.20 (t, 3H) . Ejemplo 13 Acido l-Bensil-4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-cloro-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCl (-) m/z 449, 451 (M-, Cl, patrón de Br) detectado; XE NMR (400 mHz, DMSO-d6) d 9.66 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.34 (m, 6H) , 7.03 (t, 1H) , 5.23 (s, 2H) . Ejemplo 14 Acido l-Bencil-4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-cloro-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico amida MS APCl (-) m/z 448, 450 (M-, Cl, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMS0-D6) d 10.21 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.07 (br. s, 1H) , 7.65 (br. s, 1H) , 7.53 (dd, 1H) , 7.33 (m, 6H) , 6 . 94 (t, 1H) , 5 . 12 ( s , 2H) . Ejemplo 15 Acido l-Bencil-4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-cloro-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida MS APCl (-) m/z 518, 520 (M-, Cl, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMS0-d6) d 8076 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.35 ( , 6H) , 6.96 (t, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 3.36 (d, 2H) , 0.99 (m, 1H) , 0.49 (m, 2H) , 0.19 (m, 2H) . Ejemplo 16 Acido l-Bencil-4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-cloro-d-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida MS APCl (-) m/z 508, 510 (M-, Cl, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMS0-d5) d 8.13 (s, 1H) , 7.51 (dd, 1H) , 7.35 (m, 6H) , 7.27 (d, 1H) , 6.95 (t, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 4.67 (t, 1H) , 3.65 ( , 2H) , 3.51 (m, 2H) . Los siguientes compuestos se prepararon como es descrito previamente con la adición de una etapa de fluoración. Un ejemplo de tal fluoración se describe enseguida .
Una mezc a de é =ster etílico de ácido 4-cloro-l-metil-6-oxo-l, 6-díhidropiridin-3-carboxílico (1.00 g, 4.64 mmol), LiOH (0.22 g, 9.30 mmol) y [1- (clorometil) -4-fluoro-1, 4-diazoniabiciclo [2.2.2] octan-bis (tetrafluoroborato) (3.30 g, 9.30 mmol) en MeCN (50 mL) se agitó a 85°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía en columna con evaporación instantánea (60:40 hexanos : EtOAc) removió el material de partida. El éster etílico parcialmente purificado luego se hidrolizó al disolver en 4:1 THF:MeOH (10 mL) seguido por el tratamiento con una solución de LiOH 1 M (2.8 mL) . Después de 1 hora, la mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con solución de HCl al 10% y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron para producir 0.25 g (26% para dos etapas) de ácido 4-cloro-5-fluoro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico, que podría ser purificado adicionalmente mediante la trituración con éter dietílico, Ejemplo 17 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida MS APCl (+) m/z 428, 430 (M+, patrón de Br) detectado; 1H NMR (400 mHz. CD3OD) d 7.85 (s, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.01 (d, 2H) , 7.01 (m, 1H) , 3.69 (d, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 0.89 (m, 1H) , 0.58 (m, 2H) , 0.30 (m, 2H) . Ejemplo 18 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida MS APCl (+ ) m/z 418, 420 (M+, patrón de Br) detectado; 1H NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.90 (s, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.28 (dd, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 3.98 2H) , 3.75 (m, 2H) , 3.58 (s, 3H) . Ejemplo 19 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCl (-) m/z 357, 359 patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.33 (s, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.26 (d, 1H) , 7.03 (td, 1H) , 3.62 (s, 3H) . Ejemplo 20 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico amida MS (+) m/z 358, 360 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 8.11 (s, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.28 (dd, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 3.58 (s, 3H) . Ejemplo 21 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1, 6-dihidropiridin-3-carboxílico etoxi-amida MS APCl (+) m/z 402, 404 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.87 (s, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.01 (td, 1H) , 3.94 (q, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 1.27 (t, 3H) . Ejemplo 22 Acido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico metoxi-amida MS APCl (+) m/z 388, 390 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.87 (s, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.01 (td, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.58 (s, 3H) . Ejemplo 23 Acido 4- (4-Cloro-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida MS APCl (+) m/z (M+, patrón de Cl) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.56 (s, 1H) , 6.93 (dd, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 6.79 (td, 1H) , 3.41 (d, 1H) , 3.28 (s, 3H) , 0.87 (m, 1H) , 0.29 (q, 2H) , 0.01 (q, 2H) .
Ejemplo 24 Acido 4- ( -Cloro-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-1-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico etoxi-amida MS APCl (+) m/z 358, 360 (M+, patrón de Cl) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.88 (s, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.08 (td, 1H) , 3.95 (q, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 1.28 (t, 3H) . Ejemplo 25 Acido 4- (4-Cloro-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico amida MS APCl (+) m/z 314, 316 (M+, patrón de Cl) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO) d 9.96 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.99 (bs, 1H) , 7.64 (bs, 1H) , 7.45 (dd, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.09 (td, 1H) , 3.46 (s, 3H) .
Ejemplo 26 Acido 5-Fluoro-4- (2-fluoro- -metilfenilamino) -l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida MS APCl (+) m/z 364 (M+l) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.82 (s, 1H) , 7.0 (td, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 3.69 (d, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 1.16 (m, 1H) , 0.58 (q, 2H) , 0.30 (q, 2H) . Ejemplo 27 Acido 5-Fluoro-4- (2-f luoro-4-metilf enilamino) -l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico etoxi -amida MS APCl (+) m/z 338 (M+l) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.85 (s, 1H) , 7.0 (td, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 3.93 (q, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 1.27 (t, 3H) .
Ejemplo 28 Acido 4- ( -Bromo-2-metilf enilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico etoxi-amida MS APCl (+) m/z 398, 400 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.84 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.25 (dd, 1H) , 6.85 (dd, 1H) , 3.92 (q, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 1.28 (t, 3H) . Ejemplo 29 Acido 4- (4-Bromo-2-metilfenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida MS APCl (+) m/z 424, 426 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.82 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.25 (dd, 1H) , 6.85 (dd, 1H) , 3.67 (d, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.16 (m, 1H) , 0.59 (q, 2H) , 0.31 (q. 2H) .
Ejemplo 30 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico ter-butoxi-amida MS APCl (+) m/z 430, 432 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.94 (s, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.01 (td, 1H) , 3.60 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) . Ejemplo 31 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetil-amida MS APCl (+) m/z 412, 414 (M+, Br detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.97 (s, 1H) , 7.32 (dd, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 6.98 (td, 1H) , 3.60 (s, 3H) , 3.15 (d, 2H) , 1.04 (m, 1H) , 0.54 (q, 2H) , 0.25 (q, 2H) . Ejemplo 32 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico metilamida MS APCl (+) m/z 372, 374 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.93 (s, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.0 (td, 1H) , 3.57 (s, 3H) , 2.83 (s, 3H) . Ejemplo 33 Acido 5-Fluoro-4- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -1- metil-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico etoxi-amida Se preparó como se describe previamente utilizando 2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamina, la cual se preparó de acuerdo a WO 03/062191. MS APCl (+) m/z 370 (M+l) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.83 (s, 1H) , 7.03 (m, 3H) , 3.96 (q, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 1.29 (t, 3H) . Ejemplo 34 Acido 5-Fluoro-4- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -1- metil-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico metoxi-amida MS APCl (+ ) m/z 370 (M+l) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.83 (s, 1H) , 7.03 (m, 3H) , 3.96 (q, 2H) , 3.58 (s, ,3H), 2.48 (s, 3H) , 1.29 (t, 3H) . Ejemplo 35 Acido 5-Fluoro-4- (2-fluoro-4-yodo enilamino) -l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico etoxi-amida MS APCl .(+) m/z 450 (M+l) detectado; H NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.86 (s, 1H) , 7.48 (dd, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 6.84 (td, 1H) , 3.95 (q, 3.58 (s, 3H) , 1.28 (t, 3H) . Ejemplo 36 Acido 5-Fluoro-4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico metoxi-amida MS APCl (+ ) m/z 436 (M*l) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.84 (s, 1H) , 7.47 (dd, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 6.83 (td, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.59 (s, 3H) .
Acido 4- ( -Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico hidroxiamida Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico hidroxiamida se preparó a partir del ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico ter-butoxi-amida mediante la desprotección mediada por TFA. El ácido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-dihidropiridin-3-carboxílico ter-butoxi-amida (35 mg, 0.081 mmol) se trató con TFA (0.63 L) . Después de 4 días de agitación, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (MeOH al 10% en cloruro de metileno) seguido por el lavado con la solución de NH4C1 saturada de una solución de acetato de etilo del producto diio el producto deseado limpio (10 mg, 33%) ; MS APCl (+ ) m/z 356, 358 (M-OH, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO-de) d 7.84 (s, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.01 (td, 1H) , 3.57 (s, 3H) . Ejemplo 38 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-ciclopropilmetil-5- metil-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCl (-) m/z 393, 395 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMS0-d6) d 9.12 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 6.69 (t, 1H) , 3.84 (d, 2H) , 1.61 (s, 3H) , 1.25 (m, 1H) , 0.50 (q, 2H) , 0.39 (q, 2H) . Ejemplo 39 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-ciclopropilmetil-5- metil-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico amida MS APCl (-) m/z 392, 394 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) 58.14 (s, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 6.63 (t, 1H) , 3.87 (d, 2H) , 1.76 (s, 3H) , 1.35 (m, 1H) , 0.60 (q, 2H) , 0.46 (q, 2H) . Ejemplo 40 Acido 4- ( -Bromo-2-fluorof nilamino) -l-ciclopropilmetil-5- metil-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxi-l , 1- dimetiletoxi) -amida MS APCl (-) /z 480, 482 patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMS0-d6) d 11.06 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 6.57 (t, 1H) , 4.60 (t, 1H) , 3.78 (d, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 1.71 (s, 3H) , 1.29 (m, 1H) , 1.11 (s, 6H) , 0.51 (q, 2H) , 0.43 (q, 2H) . Ejemplo 41 Acido (S) -4- ( -Bromo-2-fluorofenilamino) -1-ciclopropilmetil- 5-metil-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxi- propoxi) -amida MS APCl (-) m/z 466, 468 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.93 (s, 1H) , 7.34 (dd, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 6.66 (t, 1H) , 3.88 (m, 1H) , 3.86 (d, 2H) , 3.71 (dd, 1H) , 3.59 (dd, 1H) , 1.86 (s, 3H) , 1.33 (m, 1H) , 1.12 (d, 3H) , 0.91 (q, 2H) , 0.46 (q, 2H) . Ejemplo 42 Acido 4- (4-Bromo-2-clorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCl (-) m/z 373, 375 (M, Cl, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.43 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 3.61 (s, 3H) . Ejemplo 43 Acido 4- (4-Bromo-2-clorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida MS APCl (+) m/z 444, 446 (M+, Cl, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.89 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.39 (dd, 1H) , 6.92 (dd, 1H) , 3.73 (d, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 1.17 (m, 1H) , 0.58 (m, 2H) , 0.30 (m, 2H) . Ejemplo 44 Acido 4- (4-Bromo-2-clorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico amida MS APCl (+) m/z 374, 376 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 8.13 (s, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7 . 39 ( dd, 1H) , 6 . 92 ( dd, 1H) , 3 . 60 ( s , 3H) Ejemplo 45 Acido 4- (4-Bromo-2-clorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida MS APCl (+ ) m/z 434, 436 (M+, Cl, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.94 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.40 (dd, 1H) , 6.92 (dd, 1H) , 4.01 (m, 2H) , 3.76 ( , 2H) , 3.59 (s, 3H) . Ejemplo 46 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxi-l , 1- di tiletoxi) amida MS APCl (+) m/z 446, (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.94 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.02 (td, 1H) , 3.59 (s, 3H) , 3.41 (s, 2H) , 1.27 (s, 6H) .
Ejemplo 47 Acido (S) -4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6- oxo-1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxi-propoxi) - amida MS APCl (+) m/z 432, 434 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.89 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.02 (td, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.83 (dd, 1H) , 3.72 (dd, 1H) , 3.58 (s, 3H) , 1.16 (d, 3H) . Los siguientes compuestos se prepararon como es descrito previamente al utilizar la amina apropiada en lugar de metilamina en la Etapa A del Ejemplo 1. Ejemplo 48 Acido 4- ( -Bromo-2-fluoro enilamino) -l-ciclopropil-5-fluoro- 6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCl (+) m/z 385, 387 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO-d6) d 9.29 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.58 (dd, 1), 7.36 (d, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 1.02 (m, 2H) , 0.90 (m, 2H) Ejemplo 49 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-ciclopropil-5-fluoro- 6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi- amida MS APCl (+) m/z 454, 456 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMS0-D6) d 11.78 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 7.32 (dd, 1H) , 7.03 (m, 1H) , 3.66 (d, 2H) , 3.35 (m, 1H) , 1.07 (m, 1H) , 0.98 (m, 4H) , 0.53 (m, 2H) , 0.25 (m, 2H) . Ejemplo 50 Acido 4- (4-Bromo-2- luorofenilamino) -l-ciclopropil-5-fluoro- 6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico amida MS APCl (+) m/z 384, 386 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMS0-D6) d 10.03 (s, 1H) , 8.24 (br. s, 1H) , 7.'95 (s, 1H) , 7.63 (br. s, 1H) , 7.56 (dd, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 0.99 (m, 4H) .
Ejemplo 51 Acido 4- (4-Bromo-2- luorofenilamino) -l-ciclopropil-5-fluoro-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida MS APCl (+) m/z 444, 446 (M+, Br detectado; XH NMR (400 mHz, DMS0-D6) d 11.87 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.56 (dd, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 3.89 (m, 2H) , 3.59 (m, 2H) , 3.38 (m, 1H) , 0.99 (m, 4H) . Ejemplo 52 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-etil-5-fluoro-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida MS APCl (+) m/z 442, 444 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.85 (s, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.02 (td, 1H) , 4.05 (q, 2H) , 3.70 (d, 2H) , 1.36 (t, 3H) , 1.17 (m, 1H) , 0.58 (q, 2H) , 0.31 (q, 2H) .
Ejemplo 53 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-ril-5-fluoro-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico amida MS APCl (+) m/z 372, 374 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 8.10 (s, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.02 (td, 1H) , 4.05 (q, 2H) , 1.37 (t, 3H) . Ejemplo 54 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-etil-5- luoro-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxi-l , 1- dimetiletoxi) -amida MS APCl (+ ) m/z 460, 462 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO) d 11.20 (bs, 1H) , 8.80 (bs, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.03 (td, 1H) , 4.40 (q, 2H) , 3.28 (s, 2H) , 1.27 (t, 3H) , 1.17 (s, 6H) .
Ejemplo 55 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-etil-5-fluoro-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-metoxi-etoxi) -amida MS APCl (+) m/z 446, 448 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.88 (s, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.02 (td, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.64 (m, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 1.37 (t, 3H) . Ejemplo 56 Acido 4- (4-bromo-2-fluoro enilamino) -l-etil-5-fluoro-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico metoxi-amida MS APCl (+ ) m/z 402, 404 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.87 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.02 (td, 1H) , 4.02 (q, 2H) , 3.75 (s, 1H) , 1.36 (t, 3H) .
Ejemplo 57 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-etil-5-fluoro-6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-carboxílico metilamida MS APCl (+) m/z 386, 388 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.93 (s, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.0 (td, 1H) , 4.04 (q, 1H) , 2.83 (s, 3H) , 1.37 (t, 3H) . Ejemplo 58 Acido 4- ( -Bromo-2-fluorofenilamino) -l-etil-5-fluoro-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCl (-) m/z 371, 373 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 8.41 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.10 (td, 1H) , 4. Oí [q, 2H) , 1.36 (t, 3H) Ejemplo 59 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-etil-5-fluoro-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroximetoxi) -amida MS APCl (+) m/z 432, 434 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.90 (s, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.02 (td, 1H) , 4.05 (q, 1H) , 3.99 (t, 2H) , 3.75 (t, 2H) , 1.37 (t, 3H) .
Acido (R) -4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-etil-5-fluoro-6- oxo-1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxi-propoxi) - amida MS APCl (+) m/z 446, 448 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.90 (s, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.02 (td, 1H) , 4.05 (q, 2H) , 3.99 (m, 1H) , 3.83 (dd, 1H) , 3.73 (dd, 1H) , 1.36 (t, 3H) , 1.16 (d, 3H) . Ejemplo 61 Acido (S) -4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-etil-5-fluoro-6- oxo-1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxi-propoxi) - amida MS APCl (+) m/z 446, 448 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.90 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.02 (td, 1H) , 4.04 (q, 1H) , 2H) , 3.99 (m, 1H) , 3.83 (dd, 1H) , 3.72 (dd, 1H) , 1.36 (t, 3H) , 1.16 (d, 3H) . Ejemplo 62 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-etil-5- luoro-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carbox lico (2-hidroxibutoxi) -amida MS APCl (+) m/z 460, 462 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.90 (s, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.02 (td, 1H) , 4.05 (q, 2H) , 3.89 (d, 1H) , 3.75 (m, 2H) , 1.54 (m, 1H) , 1.45 (m, 1H) , 1.36 (t, 3H) , 0.98 (t, 3H) . Ejemplo 63 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l,5-dimetil-6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-carboxílico Preparación de éster etílico de ácido 4-hidroxi-1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico : Ortoformiato de trietilo (3.85 mL, 23.12 mmol) y anhídrido acético (4.37 mL, 46.25 mmol) se adicionaron a éster dietílico de ácido 2-metil-3-oxo-pentanodioico (Caliskan y colaboradores, 1999, 52(11), 1013-1020) (5.0 g, 23.1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 135°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se enfrió a 0°C y metilamina (40% en agua, 5.0 mL, 57.81 mmol) se adicionó con agitación. Agua (20 mL) se adicionó y la mezcla de reacción agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa acuosa se acidificó a pH 2 con HCl acuoso al 10%. La capa acuosa acidificada se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar un sólido. La trituración con éter dietílico produjo 4.88 g (55%) del producto deseado limpio. El éster etílico de ácido 4-Hidroxi-l, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxílico se llevó hacia delante como es descrito en el Ejemplo 1, Etapas B - D. MS APCl (-) m/z 353, 355 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.49 (s, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.24 (dd, 1H) , 6.71 (m, 3.60 (s, 3H) , 1.68 (s, 3H) . Los siguientes compuestos se prepararon como es descrito en Is Ejemplos 1 (Etapas B - D) , 2, 3 y 63.
Acido 4- ( 4 -bromo-2-f luorof nilamino) -1 ,5-dimetil-6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi -amida MS APCl (+) m/z 424,426 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.88 (s, 1H) , 7.33 (dd, 1H) , 7.20 (dd, 1H) , 6.65 (m, 1H) , 3.59 (d, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) , 1.10 (m, 1H) , 0.54 (m, 2H) , 0.25 ( , 2H) . Ejemplo 65 Acido 4- ( -Bromo-2-f luoro nilamino) -l,5-dimetil-6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico amida MS APCl (+) m/z 354, 356 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 8.14 (s, 1H) , 7.33 (dd, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 6.63 (m, 1H) , 3.58 (s, 3H) , 1.75 (s, 3H) .
Ejemplo 66 Acido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1 ,5-dimetil-6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroximetoxi) -amida MS APCl (+) m/z 414, 416 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.93 (s, 1H) , 7.33 (dd, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 6.65 (m, 1H) , 3.88 (m, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) . Ejemplo 67 Acido 4- (4-Bromo-2- luorofenilamino) -l,5-dimetil-6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxi-l , 1-dimetiletoxi) - amida MS APCl (+) m/z 442, 444 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.98 (s, 1H) , 7.33 (dd, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 6.62 (t, 1H) , 3.59 (s, 3H) , 1.82 (s, 3H) , 21 (s, 6H) .
Ejemplo 68 Acido 4- (4-Bromo-2-cloro nilamino) -l,5-dimetil-6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxi-l , 1-dimetiletoxi) - amida MS APCl (-) m/z 456, 458 (M-, Cl, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.01 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.32 (dd, 1H) , 6.52 (d, 1H) , 3.60 (s, 3H) , 3.34 (s, 2H) , 1.76 (s, 3H) , 1.22 (s, 6H) . Ejemplo 69 Acido 4- ( -Bromo-2-clorofenilamino) -l,5-dimetil-6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida MS APCl (-) m/z 428, 430 (M-, Cl, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.98 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.32 (dd, 1H) , 6.53 (d, 1H) , 3.94 (t, 2H) , 3.71 (t, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 1.76 (s, 3H) .
Ejemplo 70 Acido 4- (4-Bromo-2-metilfenilamino) -l,5-dimetil-6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico MS APCl (-) m/z 349, 351 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO-de) d 9.04 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.26 (d, 1H) , 6.51 (d, 1H) , 3.49 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H), 1.50 (s, 3H) . Ejemplo 71 Acido 4- (4-Bromo-2-metilfenilamino) -1 ,5-dime il-6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxi-l , 1-dimetiletoxi) - amida MS APCl (-) m/z 436, 438 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.96 (s, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 6.50 (d, 1H) , 3.58 (s, 3H) , 3.28 (s, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 1.72 (s, 3H) , 1.21 (s, 6H) .
Ejemplo 72 Acido 4- (4-Bromo-2-metilfenilamino) -l,5-dimetil-6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida MS APCl (-) m/z 418, 420 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.86 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.20 (dd, 1H) , 6.52 (d, 1H) , 3.57 (d, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.74 (s, 3H) , 1.10 ( , 1H) , 0.54 (q, 2H) , 0.26 (q. 2H) . Ejemplo 73 Acido 4- (4-Bromo-2-metilfenilamino) -l,5-dimetil-6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida MS APCI (-) m/z 408, 410 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.91 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.20 (dd, 1H) , 6.52 (d, 1H) , 3.87 (t, 2H) , 3. (t, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 1.74 (s, 3H) .
Ej emplo 74 Acido 4- (4-Bromo-2-cloro enilamino) -l,5-dimetil-6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico amida MS APCl (-) m/z 368, 370 (M-, Cl, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 8.16 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.32 (dd, 1H) , 6.53 (d, 1H) , 3.59 (s, 3H) , 1.70 (s, 3H) . Ejemplo 75 Acido 4- (2, 4-Diclorofenilamino) -l,5-dimetil-6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-carboxílico MS APCl (-) m/z 325, 327 (M-, patrón de Cl) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO-de) d 9.27 (s, 1H) , 8.52 (s, 7.62 (d, 1H) , 7.29 (dd, 1H) , 6.66 (d, 1H) , 3.51 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) . Ejemplo 76 Acido 4- (4-Cloro-2-fluorofenilamino) -l,5-dimetil-6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-carboxílico MS APCl (-) m/z 309, 311 (M-, patrón de Cl) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO-de) d 9.14 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 7.45 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H) , 6.74 (t, 1H) , 3.50 (s, 3H) , 1.60 (s, 3H) . Ejemplo 77 Acido 4- (4,2-Dicloro enilamino) -l,5-dimetil-6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida MS APCl (-) m/z 384, 386 (M-, patrón de Cl) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.98 (s, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.19 (dd, 1H) , 6.60 (d, 1H) , 3.94 (t, 2H) , 3.71 (t, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 1.76 (s, 3H) . Ejemplo 78 Acido 4- ( -Cloro-2-fluorofenilamino) -l,5-dimetil-6-cxo-l, 6- dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida MS APCI (-) m/z 368, 370 (M-, patrón de Cl) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.93 (s, 1H) , 7.20 (dd, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 6.71 (t, 1H) , 3.88 (t, 2H) , 3.68 (t, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 1.82 (s, 3H) . Ejemplo 79 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -1 ,5-dimetil-6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico metoxi-amida MS APCl (-) m/z 384 (M-, Br detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.90 (s, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 6.66 (t, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 3.57 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) . Ejemplo 80 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -1 ,5-dimetil-6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-carboxílico etoxi-amida MS APCl (-) m/z 396, 398 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.90 (s, 1H),'7.33 (dd, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 6.65 (t, 1H) , 3.83 (q, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) , 1.22 (t, 3H) .
Ejemplo 81 Acido 4- (4-Cloro-2-fluoro enilamino) -l,5-dimetil-6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida MS APCl (-) m/z 378, 380 (M-, patrón de Cl) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.88 (s, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.07 (d, 1H), 6.72 (t, 1H) , 3.58 (d, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) , 10 ( , 1H) , 0.54 (q, 2H) , 0.26 (q, 2H) . Ejemplo 82 Acido 4- (2-Fluro-4-?odo enilamino) -1 ,5-dimetil-6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida MS APCl (-) m/z 460 (M-l) detectado; aH NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.92 (s, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 6.50 (t, 1H) , 3.86 (t,. 2H) , 3. (t, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) .
Acido (R) -4- (2-Fluoro-4-?odofenilamino) -1,5, -dimetil-6-oxo-1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2 ,3-dihidroxipropoxi) -amida MS APCl (-) m/z 490 (M-l) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.93 (s, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 6.50 (t, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.80 (m, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 3.56 ( , 2H) , 1.82 (s, 3H) . Ejemplo 84 Acido 4- (2,4-Diclorofenilamino) -l,5-dimetil-6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida MS APCl (-) m/z 394, 396 (M-, patrón de Cl) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.93 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 6.60 (d, 1H) , 3.65 (d, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 1.75 (s, 3H) , 1.12 (m, 1H) , 0.53 (q, 2H) , 0.25 (q, 2H) .
Ejemplo 85 Acido 4- (2, -Diclorofenilamino) -1 ,5-dimetil-6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-carboxílico etoxi-amida MS APCl (-) m/z 368, 370 (M-, patrón de Cl) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.93 (s, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.17 (dd, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 3.92 (q, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 1.75 (s, 3H) , 1.26 (t, 3H) . Ejemplo 86 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l,5-dimetil-6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-carboxílico (2-ciano-etil) -amida MS APCl (-) m/z 405, 407 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 8.00 (s, 1H) , 7.33 (dd, 1H) , 7.20 (dd, 1H) , 6.65 (t, 1H) , 3.59 (s, 3H) , 3.47 (t, 2H) , 2.65 (t, 2H) , 1.80 (s, 3H) .
Ejemplo 87 Acido 4- (2-Fluoro-4-yodofenilamino) -l,5-dimetil-6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-carboxílico etoxi-amida MS APCl (-) m/z 444 (M-l) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.89 (s, 1H) , 7.46 (dd, 1H) , 7.37 (dd, 1H) , 6.50 (t, 1H) , 3.82 (q, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 1.84 (s, 3H) , 1.22 (t, 3H) . Ejemplo 88 Acido 4- (2-Fluoro-4-yodo enilamino) -l,5-dimetil-6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico metoxi-amida MS APCl (-) m/z 430 (M-l) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.89 (s, 1H) , 7.47 (dd, 1H) , 7.37 (dd, 1H) , 6.50 (t, 1H) , 3.64 (s, 3H) , 3.57 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) . Ejemplo 89 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -1 ,5-dimetil-6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-carboxílico hidroxiamida Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6~dihidropiridin-3-carboxílico hidroxiamida se preparó a partir del ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, , 6-carboxíli'co ter-butoxi-amida mediante la desprotección con TFA como es descrito en el Ejemplo 37. MS APCl (+) m/z 370, 372 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.88 (s, 1H) , 7.32 (dd, 1H) , 7.20 (dd, 1H) , 6.61 (t, 1H) , 3.56 (s, 3H) , 1.77 (s, 3H) . Ejemplo 90 4- ( -Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l-piridin-3- ilmetil-1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico Etapa A: Preparación del ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamina) -6-cloro-5-fluoro-nicotínico : nBuLi (14.7 L, 36.7 mmol, solución 2.5 M en hexanos) se adicionó a una solución agitada de diisopropilamina (5.15 mL, 36.7 mmol) en THF (20 L) a 0°C. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se adicionó una solución de 4-bromo-2-fluorofenilamina (4.65 g, 24.5 mmol) en THF (10 mL) . Después de 20 minutos, una solución de ácido 4, 6-dicloro-5-fluoro-nicotínico (Sánchez y colaboradores, J Heterocylc. Chem 1993, 30 (4), 855-9) (2.57 g, 12.25 mmol) en THF (10 L) se adicionó. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de la detención de la mezcla de reacción con HCl al 10% (20 mL) , esta se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron bajo presión reducida. La trituración con cloruro de metileno produjo 3.21 g (72%) del producto deseado limpio. Etapa B: Preparación del éster metílico de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -6-cloro-5-fluoro-nicotínico : Una solución de hexanos de TMSCH2N2 (9.46 L, 18,9 mmol) se adicionó a ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -6-cloro-5-fluoro-nicotínico (4.59 g, 12.62 mmol) en una solución de 3:1 THF:MeOH (48 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de detención con AcOH la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, solución de NH4C1 saturada y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para dar 4.40 g (92%) del producto deseado limpio. Etapa C: Preparación del éster metílico de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-metoxi-nicotí ico : Metóxido de sodio (2.20 g, 40.8 mmol) se adicionó lentamente a una solución agitada de éster metílico de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -6-cloro-5-fluoro-nicotínico en 4:1 MeOH: THF (20 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 17 horas y luego se calentó a 40°C y se agitó durante 5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se detuvo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos' orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. El producto deseado, contaminado con algo de material de partida, se llevó hacia adelante sin purificación. Etapa D: Preparación del éster metílico de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico : Acido bromhídrico (5.82 mL, 51.5 mmol) se adicionó a una mezcla de éster metílico de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-metoxi-nicotínico (0.64 g, 1.72 mmol) y ácido acético (5.9 mL, 103 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 9°C durante 20 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. Después se adicionó agua a la mezcla, se formó un precipitado blanco. El sólido blanco se recolectó por filtración y se lavó con agua y éter dietílico para producir 0.60 g (97%) del .producto deseado limpio. Etapa E: Preparación de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -S-fluoro-d-oxo-l-piridin-S-ilmetil-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico : Hidruro de litio (14 mg, 1.64 mmol) se adicionó a una solución agitada de éster metílico de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.190 g, 0.529 mmol) en DMF (5 mL) a 0°C. Después de la agitación durante 30 minutos, se adicionó bromhidrato de 3-bromometil-piridina (0.14 g, 0.53 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de la detención con agua helada, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (MeOH al 1% en cloruro de metileno) produjo el éster metílico de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l-piridin-3-ilmetil-l, 6-dihidropiridina-3-carboxílico. El éster metílico se disolvió en 4 : 1 THF:MeOH (5 mL) y una solución de LiOH 1 M (1.1 mL) se adicionó. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con solución de CH1 acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron bajo presión reducida. La trituración con éter dietílico dio 0.160 g (69% del rendimiento de dos etapas) del producto deseado limpio. MS APCl (-) m/z 434, 436 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO-de) d 9.40 (bs, 1H) , 65 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.51 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 525 (s, 1H) Ejemplo 91 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l- piridin-3-ilmetil-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropiImetoxi-amida Se preparó como es descrito en el Ejemplo 2 a partir del ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l-piridin-3-ilmetil-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico. MS APCl (+) m/z 505, 507 (M+, patrón de Br) XH NMR (400 mHz, DMSO) d 11.75 (bs, 1H) , 8.97 (bs, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.53 (d, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 7.40 (dd, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.07 (td, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 3.64 (d, 2H) , 1.08 ( , 1H) , 0.52 (d, 2H) , 0.25 (d, 2H) . Los siguientes compuestos se prepararon como es descrito en los Ejemplos 1, 2, 3, 90 y 91 utilizando el haluro de alquilo apropiado. Ejemplo- 92 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l- piridin-3-ilmetil-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílíco propoxy- amida MS APCl (+) m/z 493, 495 (M+, Br detectado; H NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.62 (s, 1H) , 8.51 (d, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.44 (dd, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.02 (td, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 3.82 (t, 2H) , 1.68 (m, 2H) , 0.97 (t, 3H) . Ejemplo 93 Acido 4- ( -Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l- piridin-2-ilmetil-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCl (-) m/z 434, 436 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO) d 9.40 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.51 (d, 1H) , 7.79 (t, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.34 (m, 3H) , 7.15 (m, 1H) , 5.29 (s, 2H) . Ejemplo 94 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-ciclopropilmetil-5- fluoro-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCl (-) m/z 397, 399 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO d 9.35 (bs, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.13 (td, 1H) , 3.85 (d, 2H) , 1. (m, 1H) , 0.50 (d, 2H) , 0.39 (d, 2H) . Ejemplo 95 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-ciclopropilmetil-5-fluoro-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxi-l , 1- dimetiletoxi) -amida MS APCl (+) m/z 486, 488 patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO) d 8.02 (s, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.04 (td, 1H) , 3.79 (d, 2H) , 3.28 (s, 2H) , 1.28 (m, 1H) , 1.17 (s. 6H) , 0.52 (d, 2H) , 0.43 (d, 2H) . Ejemplo 96 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-ciclopropilmetil-5- fluoro-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico amida MS APCl (+) m/z 398,400 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO) d 10.04 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.05 (bs, 1H) , 7.66 (bs, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.04 (td, 1H) , 3.75 (d, 2H) , 1.27 (m, 1H) , 0.51 (d, 2H) , 0.43 (d, 2H) . Ejemplo 97 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l-piridin-2- ilmetil-l,6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi- amida MS APCl (+) m/z 505, (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO) 5 11.71 (bs, 1H) , 9.04 (bs, 1H) , 8.52 (d, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.80 (t, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.31 ( , 3H) , 7.07 (td, 1H) , 5.21 (s, 2H) , 3.63 (d, 2H) , 1.07 ( , 1H) , 0.51 (q, 2H) , 0.24 (q, 2H) . Ejemplo 98 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l- piridin-2-ilmetil-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2- hidroxi-1 , 1-dimetiletoxi) -amida MS APCl (+) m/z 523, 525 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO) d 11.23 (bs, 1H) , 8.86 (bs, 1H) , 8.53 (d, 1H), 8.18 (s, 1H) , 7.80 (t, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.31 (m, 3H) , 7.08 (td, 1H) , 5. 25 (s, 2H) , 3.28 (s, 2H) , 1.56 (s, 6H) . Ejemplo 99 Acido l-Bencil-4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6- oxo-1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCl (+) m/z 433, 435 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMS0-D6) d 9.35 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 7.59 (dd, 1H) , 7.35 ( , 6H) , 7.15 (m, 1H) , 5.22 (s, 2H) . Ejemplo 100 Acido l-Bencil-4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6- oxo-1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico amida MS APCl (-) m/z 432, 434 (M-, Br detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.18 (s, 1H) , 7.36 (m, 6H) , 7.27 (d, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 5.20 (s, 2H) .
Acido l-Bencil-4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi) -amida MS APCl (-) m/z 502, 504 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.89 (s, 1H) , 7.34 (m, 7H) , 7.27 (d, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 5.19 (s, 2H) , 3.65 (d, 2H) , 1.11 (m, 1H) , 0.55 (m, 2H) , 0.26 (m, 2H) . Ejemplo 102 Acido l-Bencil-4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida MS APCl (-) m/z 492, 494 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.96 (s, 1H) , 7.36 (m, 7H) , 7.27 (d, 1H) , 7.04 ( , 1H) , 5.19 (s, 2H) , 3.96 (t, 2H) , 3.73 (t, 2H) .
Ejemplo 103 Cloruro de hidrógeno de ácido l-Bencil-4- (4-Bromo-2- fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3- carboxílico (2-amino-etoxi) -amida Acido l-Bencil-4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-amino-etoxi) -amida se preparó al desproteger el éster tér-butílico de ácido 4 (2- { [l-bencil-4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carbonil] -aminooxiYetil) -carbámico bajo condiciones estándares; MS APCl (+) m/z 493, 495 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 Hz, CD30D) d 8.03 (s, 1H) , 7.36 (m, 6H) , 7.29 (d, 1H) , 7.04 (td, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 4.12 (t, 2H) , 3.17 (t, 2H) . Ejemplo 104 Acido 4- ( -Bromo-2- luoro enilamino) -l-ciclohexilmetil-5- fluoro-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCl (-) m/z 439, 441 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 8.21 (s, 1H) , 7.32 (dd, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.05 (td, 1H) , 3.88 (d, 1H) , 1.85 (m, 1H) , 1.79 (m, 2H) , 1.69 (m, 3H) , 1.25 (m, 3H) , 1.05 (q, 2H) . Ejemplo 105 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-ciclohexilmetil-5-fluoro-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxi-l , 1- dimetiletoxi) -amida MS APCl (+) m/z 528, 530 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.85 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.02 (td, 1H) , 3.86 (d, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 1.88 (m, 1H) , 1.76 (m, 2H) , 1.67 (m, 3H) , 1.29 (m, 3H) , 1.26 (s, 6H) , 1.06 ( , 2H) , 0.90 (m, 2H) . Ejemplo 106 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-ciclohexilmetil-5- luoro-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropiImetoxi-amida MS APCl (+) m/z 510, 512 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.76 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.02 (td, 1H) , 3.84 (d, 2H) , 3.69 (d, 2H) , 1.86 (m, 1H) , 1.75 (m, 2H) , 1.66 (m, 2H) , 1.26 ( , 3H) , 1.07 (m, 2H) , 0.90 ( , 2H) , 0.58 (d, 2H) , 0.29 (d, 2H) . Ejemplo 107 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l- (2- metoxietil) -6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCl (-) /z 401, 403 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 8.32 (s, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.10 (td, 1H) , 4.21 (t, 2H) , 3.66 (t, 2H) , 3.35 (s, 3H) . Ejemplo 108 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorof nilamino) -5-fluoro-l- (2- metoxietil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida MS APCl (+) m/z 472, 474 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.79 (s, 1H) , 7.36 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.03 (td, 1H) , 4.18 (t, 2H) , 3.68 (m, 4H) , 3.35 (s, 3H) , 1.15 (m, 1H) , 0.59 (q, 2H) , 0.30 (q, 2H) . Ejemplo 109 Acido 4- (4-Bromo-2- luorofenilamino) -5-fluoro-l- (2- hidroxietil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi) -amida Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-(2-hidroxietil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida se preparó al desproteger el ácido 4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino) -1- [2- (ter-butil-dimetilsilaniloxi) -etil] -5-fluoro-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico bajo condiciones estándares. MS APCI (+) /z 458, 460 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d7.82 (s, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 4.11 (t, 2H) , 3.84 (t, 1H) , 3.72 (m, 2H) , 1.16 (m, 1H) , 0.59 2H) , 0.31 (m, 2H) . Ejemplo 110 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -1- (2-ciclopropiletil) -5- luoro-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCl (-) m/z 411, 413 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 8.37 (s, 1H) , 7.34 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.04 (td, 1H) , 4.10 (t, 2H) , 1.62 (q, 1H) , 0.67 (m, 1H) , 0.43 (q, 2H) , 0.01 (q, 2H) . Ejemplo 111 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l- (2-morfolin- 4-il-etil) -6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico MS ESI (+) m/z 458, 460 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO) d 8.34 (s, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.10 (td, 1H) , 4.10 (t, 2H) , 3.56 (m, 4H) , 3.17 (m, 2H) , 2.62 (m, 2H) . Ejemplo 112 Acido 4- (4-Bromo-2-fluoro enilamino) -5-fluoro-l- (1-metil-lH- imidazol-4-ilmetil) -6-oxo-6-dihidropiridin-3-carboxílico XH NMR (400 mHz, DMSO) d 9.37 (s, 1H) , 8.68 (bs, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.14 (td, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) Ejemplo 113 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorof enilamino) -1- (2-ciclopropiletil) - 5-f luoro-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico amida MS APCl (+) m/z 412, 414 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.12 (s, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.02 (td, 1H) , 4.10 (t, 2H) , 1.76 (q, 2H) , 0.72 (m, 1H) , 0.47 (q, 2H) , 0.05 (q, 2H) . Ejemplo 114 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l- (2-morfolin- 4-il-etil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi -amida MS APCl (+) m/z 527, 529 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.85 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.03 (td, 1H) , 4.13 (t, 2H) , 3.68 (m, 1H) , 2.71 (t, 2H) , 2.55 (m, 4H) , 1.17 (m, 1H) , 0.59 (q, 2H) , 0.31 (q, 2H) .
Ejemplo 115 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l- (-metil-lH- imidazol-4-ilmetil) -6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropiIme oxi-amida MS APCl (+) m/z 508, (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.98 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.34 (dd, 1H) , 7.26 (dd, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.0 (td, 1H) , 5.04 (s, 2H) , 3.72 (d, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 1.18 (m, 1H) , 0.59 (q, 2H) , 0.31 (q, 2H) . Ejemplo 116 A.cido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -1- (2-ciclopropilmetil) - 5-fluoro-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2- hidroxietoxi) - amida MS APCl (+) m/z 472, 474 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.90 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.02 (td, 1H) , 4.09 (t, 2H) , 3.98 (t, 2H) , 3.75 (t, 1H) , 1.66 (q, 1H) , 0.72 (m, 1H) , 0.47 (q, 1H) , 0.06 (q. 2H) . Ejemplo 117 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l- (1H- imidazol- -ilmetil) -6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida MS APCl (+) m/z 494, 496 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.99 (s, 1H) , 7.70 (s, 7.35 (dd, 1H) , 7.26 (d, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.0 (td, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 3.72 (d, 2H) , 1.16 (m, 1H) , 0.59 (q, 2H) , 0.31 (q, 2H) . Ejemplo 118 Acido 4- (4 -Bromo -2 -fluorofenil amino) -5-fluoro-6-oxo-l- piridin-2-ilmetil-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2- hidroxietoxi) -amida MS APCl (+ ) m/z 495, 497 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8 . 52 (d, 1H) , 8 . 08 (s, 1H) , 7 . 84 (t, 1H) , 7 . 44 (d, 1H) , 7 . 36 (m, 2H) , 7 .27 (d, 1H) , 7.04 (td, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 4.0 (t, 1H) , 3.75 (t, 2H) Ejemplo 119 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l- (metilpiridin-2-ilmetil) -6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3- carboxílico ciclopropilmetoxi-amida MS APCl (+) m/z 519, 521 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.03 (s, 1H) , 7.70 (t, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 7.04 (td, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 3.70 (d, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 1.17 (m, 1H) , 0.58 (q, 2H) , 0.30 (q, 2H) . Ejemplo 120 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l- (6-metil- piridin-2-ilmetil) -6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico metoxi-amida MS APCl (+) m/z 479, 481 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.05 (s, 1H) , 7.69 (t, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.04 (td, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 2.52 (s,' 3H) Ejemplo 121 Cloruro de hidrógeno de ácido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) - 5- luoro-6-oxo-l-piridin-3-ilmetil-l , 6-dihidropiridin-3- carboxílico (3-aminopropoxi) -amida Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l-piridin-3-ilmetil-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (3-aminopropoxi) -amida se preparó al desproteger el éster ter-butílico de ácido -(3- { [4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l-piridin-3-ilmetil-l, 6-dihidropiridin-3-carbonil] -aminooxi}-propil) -carbámico bajo condiciones estándares. MS APCl (+ ) m/z 508, 510 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO) d 9.01 (s, 1H) , 8.92 (m, 2H) , 8.61 (d, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.12 (m, 1H) , 7.81 (m, 2H) , 7.57 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.22 (td, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 3.97 (t, 2H) , 3.01 (q, 2H) , 1.91 (m, 2H) . Ejemplo 122 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l- pirazin-2-ilmetil-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCl (-) m/z 435, 437 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO) d 9.42 (bs, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.58 (s, 2H) , 7.59 (dd, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.15 (td, 1H) , 5.39 (s, 2H) . Ejemplo 123 Acido 4- ( -Bromo-2-fluoro enilamino) -5- luoro-6-oxo-l- pirazin-2-ilmetil-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida MS APCl (+) m/z 506, 508 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.72 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.04 (td, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 3.70 (d, 2H) , 1.56 (m, 1H) , 0.59 (q, 2H) , 0.30 (q, 2H) . Ejemplo 124 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l- pirazin-2-ilmetil-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico etoxi- amida MS APCl (+) m/z 480, 482 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 8.71 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.07 (s, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.04 (td, 1H), 5.33 (s, 2H) , 3.95 (q, 2H) , 1.28 (t, 3H) . Ejemplo 125 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l- pirazin-2-ilmetil-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico propoxi- amida MS APCl (+) m/z 494, 496 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 8.72 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.04 (td, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 3.84 (t, 2H) , 1.69 (m, 2H) , 0.98 (t, 3H) . Ejemplo 126 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l- piridazin-3-ilmetil-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi -amida MS APCl (+) m/z 506, 508 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 9.14 (d, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.05 (td, 1H) , 5.46 (s, 2H) , 3.70 (d, 2H) , 1.17 (m, 1H) , 0.58 (q, 2H) , 0.30 (q, 2H) . Ejemplo 127 Acido 4- ( -Bromo-2- luorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l- pirimidin-4-ilmetil-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida MS APCl (+) m/z 506, 508 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 9.09 (s, 1H) , 8.75 (d, 1H) , 8.0 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.07 (td, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 3.69 (d, 2H) , 1.16 (m, 1H) , 0.58 0.30 (q, 2H) .
Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l- metanosulfonilmetil-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-carboxílico siclopropiImetoxi-amida Etapa- A: El éster metílico de ácido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metanosulfonilmetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico se preparó como es descrito previamente utilizando clorometilsulfanilmetano como el electrófilo. Etapa B: El éster metílico de ácido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-1-metanosulfonilmetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico se preparó a partir del éster metílico de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilam_i.no) -5-fluoro-1-metilsulfanilmetil-6-1, 6-dihidropiridin-3-carboxílico como sigue. Una solución de Oxone® (84 mg, 0.14 mmol) en agua (2 mL) se adicionó gota a gota a una solución agitada de éster metílico de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-1-metilsulfanilmetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (38 mg, 0.091 mmol) en MeOH (2 mL) a temperatura ambiente. Después de 4 días de agitación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) , se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgS0) y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (MeOH al 0.5% en cloruro de metileno) dio del producto deseado limpio (25 mg, 61%) . Etapa C: Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metanosulfonilmetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida se preparó a partir del éster metílico de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metanosulfonilmetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico como es descrito previamente. MS APCl (+) m/z 506, 508 (M+, patrón de Br) XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.84 (s, 1H) , 7.31 (dd, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.04 (td, 1H) , 5.37 (s, 2H) , 3.78 (d, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 1.21 (m, 1H) , 0.63 (q, 2H) , 0.33 (q, 2H) .
Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5- luoro-6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico Una solución agitada de éster metílico de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.10 g, 0.278 mmol) en 4:1 THF:MeOH (5 mL) se trató con una solución de de LiOH 1 M (0.75 mL) . Después de 8 horas, la mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0) y se concentraron bajo presión reducida para dar 0.095 g (99%) del producto deseado como un sólido blanco. MS APCl (-) m/z 343, 345 (M-, Br detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO) d 12.34 (bs, 1H) , 9.39 (bs, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.59 (d, 1H), 7.36 (d, 1H) , 7.12 (td, 1H) . Ejemplo 130 Acido 4- ( -Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida Se preparó como es descrito en el Ej emolo 2 a partir del ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxílico. MS APCl (+) m/z 414, 416 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO) d 9.15 (bs, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 7.32 (d, 2H) , 7.02 (td, 1H) , 3.64 (d, 2H) , 1.07 (m, 1H) , 0.50 (q, 2H) , 0.24 (q. 2H) . Ejemplo 131 -(5-Amino- [l,3,4]oxadiazol-2-il) -4- ^-bromo^- fluorofenilamino) -3-fluoro-l-metil-lH-piridin-2-ona Etapa A: Preparación del ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico hidrazida: Una mezcla de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (70 mg, 0.195 mmol), EDCI (112 mg, 0.585 mmol), y HOBt (79 mg, 0.585 mmol) en DMF (3 mL) se agitó durante 30 minutos. La hidrazina (19 mg, 0.585 mmol) se adicionó seguido por EtN (0.082 mL, 0.585 mmol). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de NH4C1 saturada, solución de NHC1 saturada y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró para producir 64 mg (89%) del producto deseado. Etapa B: Preparación de 5- (5-amino- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -3-fluoro-l-metil-lH-piridin-2-ona: Bromuro de cianógeno (36 mg, 0.31 mmol) se adicionó a una suspensión de ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico hidrazida (63 mg, 0.169 mmol) en dioxano (2 mL) seguido por una solución de NaC03 acuosa (2 mL de una solución 0.09 M) . Después de 17 horas, se adicionó bromuro de cianógeno adicional (14 mg) . Después de 19 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. La cristalización (MeOH: THF) seguido por la trituración (Et20:MeOH 5:1) dio del producto deseado limpio como un sólido blanco (60 mg, 89%) . MS APCl (+) m/z 400 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.06 (s, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.10 (td, 1H) , 3.64 (s, 3H) . Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar utilizando el ácido carboxílico apropiado. Ejemplo 132 - (5-Amino- [l,3,4]oxadiazol-2-il) -4- (4-cloro-2- fluorofenilamino) -3-fluoro-l-metil-lH-piridin-2-ona MS APCl (+) m/z 354, 356 (M+, patrón de Cl) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.06 (s, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 7.16 (s, 2H) , 3.64 (s, 3H) . Ejemplo 133 - (5-Amino- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -3-fluoro~l-metil-lH-piridin-2-ona MS APCl (+) m/z 476, 478 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 8.75 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26 (s, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.09 (td, 1H) , 5.40 (s, 2H) . Ejemplo 134 - (5-Amino- [1,3, ] oxadiazol-2-il) -4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1, 3-dimetil-lH-piridin-2-ona MS APCl (-) m/z 392, 394 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.14 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 6.72 (t, 1H) , 3.63 (s, 3H) , 1.78 (s, 3H) . Ejemplo 135 - (5-Amino- [1, 3, ] oxadiazol-2-il) -4- (4-bromo-2- etilfenilamino) -3-fluoro-l-metil-lH-piridin-2-ona MS APCl (+) m/z 394, 396 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.05 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H) , 3.62 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) Ejemplo 136 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -1, 3-dimetil-5- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1, 3, ] oxadiazol-2-il) -lH-piridin-2-ona 1, 1 ' -Carbonildiimidazol (275 mg, 1.70 mol) se adicionó a una solución agitada de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico hidrazida (728 mg, 1.62 mmol (82% de material puro) ) en DMF (2 mL) . Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Algo del producto se precipitó y se recolectó por filtración. El filtrado se diluyó con HCl 1 N y las capas se separaron. La capa acuosa se estrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se trituró con éter dietílico para dar del producto deseado que se combinó con el producto obtenido anteriormente . El rendimiento combinado del producto deseado limpio fue de 482 mg (75%); MS APCl (-) m/z 393, 395 (M-, Br detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO-de) d 8.22 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H) , 6.59 (t, 1H) , 3.52 (s, 3H) , 1.76 (s, 3H) . Ejemplo 137 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5- [5- (2-hidroxietilamino) -[1,3,4] -oxadiazol-2-il] -1, 3-dimetil-lH-piridin-2-ona Etanolamina (0.037 mL, 0.61 mmol) se adicionó a una suspensión de 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1, 3-dimetil-5- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1, 3, 4] -oxadiazol-2-il) -lH-piridin-2-ona (81 mg, 0.20 mmol) en EtOH (2 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 90°C con agitación durante 17 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (MeOH al 5% en cloruro de metileno e incrementado a MeOH al 20% en etapas de 5%) para dar el aducto intermediario deseado (58 mg, 62%). El he intermediario (56 mg, 0.12 mmol) se suspendió en 2:1 cloruro de metileno :MeCN (4.5 mL) y PPh3 (98 mg, 0.37 mmol), Et3N (0.14 mL, 0 mmol) y CC14 (0.036 mL, 0.37 mmol) se adicionaron. La mezcla resultante se calentó a 55°C con agitación durante 30 minutos. Después del enfriamiento a a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (acetato de etilo) dio del producto deseado limpio (24 mg, 45%); MS APCl (-) m/z 436, 438 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.14 (s, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.22 (dd, 1H) , 6.71 (t, 1H) , 3.71 (t, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 3.41 (t, 2H) , 1.79 (s, 3H) . Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar utilizando la amina apropiada. En algunos casos se requirió una etapa de desprotección estándar final. 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -1, 3-dimetil-5- [5- (2-metilaminoetilamino) -[1,3, 4] -oxadiazol-2-il] -lH-piridin-2-ona MS APCl (-) m/z 449, 451 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.18 (s, 1H) , 7.37 (dd, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 6.71 (t, 1H) , 3.66 (t, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 3.29 (t, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 1.80 (s, 3H) . Ejemplo 139 - [5- (2-Amino-etilamino) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -4-(4-bromo-2-fluorofenilamino) -1, 3-dimetil-lH-piridin-2-ona MS APCl (+) m/z '437, 439 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.20 (s, 1H) , 7.37 (dd, 1H) , 7.23 (dd, 1H) , 6.71 (t, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 3.63 (t, 2H) , 3.22 (t, 1H) , 1.80 (s, 3H) . Ejemplo 140 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -3-fluoro-5- [5- (2-hidroxietilamino) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -1-metil-lH-piridin-2-ona MS APCl (+) m/z 442, 444 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.06 (s, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.08 (td, 1H) , 3.75 (t, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 3.47 (t, 2H) . Ejemplo 141 Cloruro de hidrógeno de 5- [5- (2-Amino-etilamino) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -3-fluoro-l-metil-lH-piridin-2-ona MS APCl (+) m/z 441, 443 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO) d 8.94 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.06 (t, 1H) , 7.95 (bs, 3H) , 7.59 (dd, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.12 (td, 1H) , 3.57 (s, 3H) , 3.51 (q, 2H) , 3.05 (q, 2H) . Ejemplo 142 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -13, -dimetil-5- (1H-tetrazol-5-il) -lH-piridin-2-ona Etapa A: Preparación de 3- {5- [4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il] -tetrazol-1-il Ypropionitrilo: PPh3 (83 mg, 0.32 mmol) se adicionó a una suspensión agitada de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-ciano-etil) -amida (51 mg, 0.12 mmol) en MeCN (1.5 L) . DIAD (0.065 0.31 mmol) y TMSN3 (0.045 mL, 0.32) se adicionaron gota a gota. Después de 22 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea dio del producto deseado limpio (33 mg, 61%) . Etapa B: Preparación de 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1, 3-dimetil-5- (lH-tetrazol-5-il) -1H-piridin-2-ona : DBU (0.030 mL, 0.21 mmol) se adicionó a una solución de 3- {5- [4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il] -tetrazol-l-il}-propionitrilo- (30 mg, 0.069 mmol) en cloruro de metileno (1.5 mL) . Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSÜ4) y se concentraron bajo presión reducida. La trituración con éter dietílico dio el producto deseado limpio (20 mg, 77%) ; MS APCl (-) m/z 377,379 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.20 (s, 1H) , 7.29 (dd, 1H) , 7.13 (dd, 1H) , 6.63 (t, 1H) , 3. 65 (s, 3H) , 1.91 ( s, 3H) . Ej emplo 143 4- ( 4-Bromo-2-f luorof enilamino) -3-f luoro-l-metil-5- (5-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -lH-piridin-2-ona Etapa A: Preparación de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico N' - (1-imino-etil) -hidrazida: Sal de HCl de acetimidato de etilo (40 mg, 0.32 mmol) y Et3N (0.049 L, 0.35 mmol) se adicionaron a una suspensión agitada de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico hidrazida (0.10 g, 0.27 mmol) en 2:1 THF:DMF (3 mL) a 0°C. Después de 1.5 horas a 0°C y 17 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en agua, se neutralizó con HCl acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron bajo presión reducida. La trituración con cloruro de metileno dio el producto deseado. Etapa B: Preparación de 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -3-fluoro-l-metil-5- (5-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -lH-piridin-2-ona: PPh3 (0.12 g, 0.45 mmol ) , Et3N ( 0 . 17 mL, 1 .21 mmol ) y CC14 ( 0 . 044 mL, 0 . 45 mmol ) se adicionaron a una suspensión agitada de ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico N' - ( 1-imino-etil ) -hidrazida (0.073 g, 0.18 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (MeOH al 4% en cloruro de metileno) dio del producto deseado limpio (30 mg, 50%); MS APCl (-) m/z 394, 396 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.16 (s, 1H) , 7.31 (dd, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.01 (td, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) . Ejemplo 144 - (5-Amino- [1,3, 4] tiadiaz?l-2-il) -4- (4-bromo-2-fluorofenilamino ) -3-fluoro-l-metil-lH-piridin-2-ona Una mezcla de ácido 4- ( 4-bromo-2-fluorofenilami.no) -5-fluoro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico 6 (200 mg, 0.557 mmol), EDCI (214 mg, 1.11 mmol) y HOBt (151 mg, 1.11 mol) se agitó en DMF (10 mL) durante 30 minutos.
Tiosemicarbazida (51 mg, 0.562 mmol) y Et3N (0.116 mL, 1.5 mmol) se adicionaron. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (MeOH al 5% a 10% en cloruro de metileno) -dio 70 mg del aducto intermediario parcialmente puro. PPh3 (78 mg, 0.30 mmol), Et3N (0.10 mL, 0.74 mmol) y CCI4 (0.029 0.30 mmol) se adicionaron a una suspensión agitada del aducto intermediario (40 mg, 0.093 mmol) en 1:1 cloruro de metileno:MeCN (4 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (dos veces) (MeOH al 4% en cloruro de metileno) dio el producto deseado limpio (10 mg, 33%); MS APCl (+) m/z 414, 416 (M+, patrón de Br) (M+, detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 7.80 (s, 1H) , 7.31 (dd, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.02 (td, 1H) , 3.64 (s, 3H) .
Ejemplo 145 - (5-Amino-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -3-fluoro-l-metil-lH-piridin-2-ona Una mezcla de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico hidrazida (100 mg, 0.268 mmol), HCl acuoso al 10% (0.19 mL) y cianamida (0.04 mL, 0.515 mmol) .se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con agua y se lavó con agua. DMF (10 mL) se adicionó a la capa acuosa y esta se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida para dar el aducto intermediario deseado (35 mg) . PPh (76 mg, 0.29 mmol), Et3N (0.10 0.74 mmol) yCCl4 (0.028 mL, 0.29 mmol) se adicionaron a una suspensión agitada del aducto intermediario (30 mg, 0.072 mmol) en cloruro de metileno (2 L) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (MeOH al 4% en cloruro de metileno) seguido por la trituración con cloruro de metileno dio el producto deseado limpio (1 mg, 4%); MS APCl (+) m/z 397, 399 (M+, patrón de Br) detectado. Ejemplo 146 N- [4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carbonil] -C-fenil-metanosulfonamida N- [4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -1, 5-dimetil~6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carbonil] -C-fenil-metanosulfonamida se preparó a partir del ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico como sigue. A una solución de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.040 mg, 0.113 mmol) en DMF (1.5 mL) se adicionó 1, 1' -carbonildiimidazol (0.074 mg, 0.456 mmol). Después de la agitación durante dos horas, a-toluensulfonamida (0.079 mg, 0.461 mmol) se adicionó, seguido por DBU (0.070 mL, 0.459 mmol). Después de la agitación durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y una solución de HCl 1 N. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (MeOH al 2% en cloruro de metileno) dio 0.039 g (68%) del producto deseado limpio; MS APCl (-) m/z 506, 508 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.29 (s, 1H) , 7.27 3H) , 7.18 (d, 1H), 7.11 ( , 3H) , 6.56 (t, 1H) , 4.44 (s, 2H) , 3.54 (s, 3H) , 1.62 (s, 3H) . Ejemplo 147 N- [4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carbonil] -metanosulfonamida N- [4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carbonil] -metanosulfonamida se preparó a partir del ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico como sigue. A una solución de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.041 mg, 0.115 mmol) en DMF (1 mL) se adicionó 1, 1' -carbonildiimidazol (0.039 mg, 0.241 mmol). Después de la agitación durante dos horas, etantoluensulfonamida (0.023 mg, 0.242 mmol) se adicionó, seguido por DBU (0.035 mL, 0.230 mmol) . Después de la agitación durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y una solución de HCl 1 N. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron (mGS04) y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (MeOH al 15% en cloruro de metileno) dio 0.28 g (57%) del producto deseado limpio; MS APCl (-) m/z 430, 432 patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO-d6) d 11.13 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.49 (dd, 7.23 (d, 1H) , 6.55 (t, 1H) , 3.46 (s, 3H) , 2.83 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) . Ejemplo 148 Acido 4- (2-Fluoro-4-metilfenilamino) -1, 2, 5-trimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida Etapa A: Preparación del éster etílico de ácido 4-hidroxi-1, 2, 5-trimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico: Una mezcla de és.ter dietílico de ácido 2-metil-3-oxo-pentanedioico (10.0 g, 46.3 mmol), 1, 1-dietoxi-eteno (12.8 mL, 92.5 mmol) y metóxido de sodio (0.026 mg, 0.481 mmol) se calentó a 85°C durante nueve horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Al residuo resultante se adicionó metilamina (1.91 L, 55.5 mmol, H20 al 40%) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua. La fase acuosa se acidificó a pH 1 con solución de HCl al 10% y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró. La trituración del residuo resultante con éter dietílico y la cromatografía en columna con evaporación instantánea (MeOH al 3% en cloruro de metileno) dio 3.55 g (34%) del producto deseado . Etapa B: Preparación del éster etílico de ácido 4- Cloro-1, 2, 5-trimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico : Oxicloruro de fósforo (20.0 mL, 216 mmol) se adicionó al éster etílico de ácido 4-hidroxi-l, 2, 5-trimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico y se calentó a 80 °C. Después de dos horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se vació en hielo y, cuidadosamente se neutralizó con NaHC03 saturado y se diluyó con EtOAc. Después de la agitación durante 16 horas, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se reextrajo con EtOAc repetidamente. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH 11 con K2C03 saturado y se extrajo con EtOAc (2x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron bajo presión reducida para dar 3.42 g del producto deseado limpio. Etapa C: Preparación del éster etílico de ácido 4- (2-fluoro-4-metilfenilamino) -1.2, 5-trimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico : 2-Fluoro-4-metilfenilamina (0.259 g, 2.07 mmol), acetato de paladio (II) (0.046 g, 0.205 mmol), rac-2, 2-bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo (0.192 g, 0.308 mmol) y carbonato de cesio (1.00 g, 3.08 mmol) se adicionaron a una solución de éster etílico de ácido 4-cloro-1,2, 5-trimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.50 g, 2.05 mmol) en tolueno (7 L) en una frasquito sellado. Después de la agitación durante 10 minutos, la mezcla se calentó a 8°C. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. El precipitado resultante se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa acuosa se reextrajo con EtOAc. Las capa orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (20:1 cloruro de metileno/MeOH dio 0.048 g (71%) del producto deseado. Etapa D: Preparación del ácido 4- (2-fluoro-4-metilfenilamino) -1, 2, 5-trimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-36-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida : O-ciclopropilmetil-hidroxilamina (0.046 g, 0.527 mmol) se adicionó a una solución de éster etílico de ácido 4- (2-fluoro-4- etilfenilamino) -1,2, 5-trimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.070 g, 0.211 mmol) en THF (2 mL) . La solución se enfrió a 0°C y bis (trimetilsilil) amida de litio (1.05 mL, solución 1 M en hexanos) se adicionó gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 1 hora, la reacción se detuvo mediante la adición de solución acuosa saturada en NaHC03 y se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se reextrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_S04) y se concentraron. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (30:1 cloruro de metileno/MeOH) dio 0.032 g (40%) del producto deseado como un sólido amarillo; MS ESI (+ ) m/z 374 (M+l) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 6.91 (d, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 6.63 (t, 1H) ) , 3.59 (s, 3H), 3.47 (d, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 1.86 (s, 3H) 0.99 (m, 1H) 0.48 (m, 2H) 0.18 (m, 2H) . X9F (376 MHz, CD3OD) -132.1 (s, 1F) . Ejemplo 149 Acido 4- (2-Fluoro-4-m.etilfenilam.ino) -1, 2, 5-trimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida Acido 4- (2-Fluoro-4-metilfenilamino) -1,2,5-trimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida se preparó como es descrito en el Ejemplo 148 utilizando la hidroxilamina apropiada, seguido por desprotección utilizando métodos de la literatura estándares.
MS ESI (+) m/z 364 (M+l) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 6.91 (d, 1H) , 6.83 (d, 1H). , 6.63 (t, 1H) , 3.80 (m, 2H) , 3.63 (m, 2H) , '3.60 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) 1.85 (s, 1H) , X 9F ( 376 MHz , CD3OD) - 127 . 8 (s , lF) . Ej emplo 150 4- (2-Fluoro-4-metilfenilamino) -1, 3-dimetil-6, 7-dihidro-lH-pirrolo [3, 4-b] piridin-2, 5-diona Etapa A: Preparación del éster etílico de ácido 2-bromometil-4- (2-fluoro-4-metilfenilamino) -6-dihidropiridin-3-carboxílico: A una solución éster etílico de ácido 4- (2-fluoro-4-metilfenilamino) -1, 2, 5-trimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.150 g, 0.451 mmol) en DMF (5 mL) se adicionó N-bromosuccinimida (0.084 g, 0.474 mmol). Después de la agitación durante 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida para producir un residuo amarillo. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (cloruro de metileno) dio 0.122 g (66%) de un residuo amarillo. Etapa B: Preparación de 4- (2-fluoro-4-metilfenilamino) -1, 3-dimetil-6, 7-dihidro-llf-pirrolo [3, 4-b] piridin-2 , 5-diona : A una solución de éster etílico de ácido 2-bromometil-4- (2-fluoro-4-metilfenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.016 g, 0.040 mmol) en MeOH (0.50 mL) se adicionó amoníaco (0.006 mL, 0.040 mmol, solución 7 M en MeOH) . Después de la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 8 horas. El precipitado blanco resultante se filtró para producir el producto deseado limpio (0.005 g, 46%). MS ESI (+) m/z 303 (M+l) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO) d 8.16 (br s, 1H) , 8.04 (br s, 1H) , 6.94 (m, 3H) , 4.33 (s, 2H) , 3.45 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 1.63 (s, 3H) . 19F (376 MHz, DMSO) - 127.1 (s, 1F) . Ejemplo 151 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -6-oxo-l-fenil-l, 6- dihidropiridizin'-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida Etapa A: Preparación de del éster dimetílico de ácido 3-OXO-2- (fenil-hidrazono) -pentanodioico: Ester dimetílico de ácido 3-oxo-2- (fenil-hidrazono) -pentanodioico se preparó a partir del éster dimetílico de ácido 3-oxo-pentanodioico (7.02 mL, 45.9 mmol) de acuerdo con el procedimiento de Schober y colaboradores, ( J. Heterocylic Chem. 1989, 26, 169) para dar 8.81 g (72%) del producto deseado. Etapa B: Preparación del éster metílico de ácido 4-hidroxi-6-oxo-l-fenil-l, 6-dihidropiridazin-3-carboxílico: Una mezcla de éster dimetílico de ácido 3-oxo-2- (fenil-hidrazono) -pentanodioico (4.38 g, 15.7 mmol) en 1/2-diclorobenceno (15 mL) se calentó a reflujo. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar 3.83 g (99%) del producto deseado. Etapa C: Preparación del éster metílico de ácido 4-cloro-6-oxo-l-fenil-l, 6-dihidropiridazin-3-carboxílico: Una mezcla de éster metílico de ácido 4-hidroxi-6-oxo-l-fenil-1, 6-dihidropiridazin-3-carboxílico (3.83 g, 15.6 mmol) y oxicloruro de fósforo (50 mL) se calentó a 85°C. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se enfrió con agua. El precipitado se filtró y se disolvió en EtOAc, se secó (MsS04) y concentró bajo presión reducida para producir 3.44 g (84%) del producto deseado. Etapa D: Preparación del' ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -6-oxo-l-fenil-1, 6-dihidropiridazin-3-carboxílico: A una mezcla de éster metílico de ácido 4-cloro-6-oxo-l-fenil-l, 6-dihidropiridazin-3-carboxílico (0.250 g, 0.944 mmol) en 1, 2-diclorobenceno (3.8 mL) se adicionó 4-bromo-2-fluoro anilina (0.561 g, 3.78 mmol) y carbonato de cesio (0.615 mg, 1.89 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionó agua y la mezcla se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se separó, se acidificó con una solución de HCl al 10% y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) se concentraron bajo presión reducida y se trituraron para dar 0.153 g (43%) del producto deseado. Etapa E . Preparación del ácido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -6-oxo-l-fenil-1, 6-dihidropiridazin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida . Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -6-oxo-l-fenil-l, 6-dihidropiridazin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida se preparó a partir del ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -6-oxo-l-fenil-l, 6-dihidropiridazin-3-carboxílico como es descrito en el Ejemplo 2. MS APCl (-) m/z 471, 473 (M-, patrón de Br) detectado; 1H NMR (400 mHz, CD3OD-CDCI3) d 7.50 (m, 8H) , 6.12 (s, 1H) , 3.78 (d, 2H) , 1.18 (m, 1H) , 0.59 (q, 2H) , 0.32 (q, 2H) .
Ejemplo 152 Acido 4- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -6-oxo-l-fenil-l , 6- dihidropiridazin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida Se preparó a partir del ácido 4- (4-bromo-2- fluorofenilamino) -6-oxo-l-fenil-1, 6-dihidropiridazin-3-10 carboxílico como se describió en el Ejemplo 3. MS APCl (-) m/z 461, 463 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.51 (m, 8H) , 6.09 (s, 1H) , 4.04 (t, 2H) , 3.77 (t, 2H) . Ejemplo 153 Acido 2- ( -Bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-l , 6-20 dihidropiridin-3-carboxílico Etapa A. Preparación del ácido 2-cloro-6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-carboxílico : Acido 2-Cloro-6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-carboxílico se preparó a partir del ácido dicloronicotínico (3.00 g, 15.6 mmol, Aldrich) de acuerdo con el procedimiento descrito en US 3682932 (1972) para producir 1.31 g (48%) del producto deseado. Etapa B. Preparación del éster metílico de ácido 2-cloro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico : A una solución de ácido 2-cloro-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.644 g, 3.71 mmol) en DMF (20 mL) se adicionó hidruro de litio (95%, 0.078 g, 9.28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos bajo N2. Yoduro de metilo (0.508 mL, 1.16 g, 8.16 mmol) luego se adicionó y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos adicionales. La mezcla de reacción se detuvo con HCl 2 M hasta que el pH fue 6-7. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y NaCl saturado y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (Ix) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) y se concentraron bajo presión reducida para producir un sólido amarillo crudo, análisis de HPLC mostró dos productos en una relación de 4:1 que se separaron mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (cloruro de metileno/EtOAc, 15:1 a 10:1) para dar 0.466 g (62%) el producto deseado crudo como un sólido cristalino blanco. El producto menor también se aisló como un sólido cristalino amarillo pálido y se identificó como el regioisómero de éster metílico de ácido 2-cloro-6-metoxi-nicotínico. Etapa C. Preparación del éster metílico de ácido 2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico : A una solución de 4-bromo-2-fluorofenilamina (0.192 g, 1.01 mmol) en THF (5 mL) a -78°C bajo N2 se adicionó bis (trimetilsilil) amida de litio (1.50 mL, 1.50 mmol, solución 1 M en hexanos) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a 178°C. El éster metílico de ácido 2-Cloro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.202 g, 1.00 mmol) luego se adicionó gota a gota como una solución en THF (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora a 178 °C. La mezcla de reacción se detuvo mediante la adición de H20 y el pH se ajustó a pH 7 con NH4C1 saturado y luego se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con NaCl saturado, se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (cloruro de metileno/EtOAc, 15:1) dio 0.232 g (65%) del producto deseado puro como un sólido cristalino blanco. Etapa D. Preparación del ácido 2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico: A una solución del éster metílico de ácido 2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico en MeOH (1.5 mL) se adicionó NaOH 1 M (800 uL, 0.902 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 4 horas y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó H20, se acidificó con HCl 2 M hasta que el pH fue 1-2, y luego se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con NaCl saturado, se secó (Na2S04 ) y se concentró bajo presión reducida para producir 0.053 g (97%) del producto deseado como un sólido naranja pálido. MS ESI (+) m/z 341, 343 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO-d6) d 13.08 (s, 1H) , 10.0 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 6.95 (t, 1H) , 6.16 (d, 1H) , 3.19 (s, 3H) . En los ejemplos anteriores, una variedad de anilinas pueden ser utilizadas en lugar de 4-bromo-2-fluorofenilamina en la Etapa C del Ejemplo 153. Ejemplo 154 Acido 2- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida Una mezcla de ácido 2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.022 g, 0.064 mmol), EDCI (0.019 g, 0.097 mmol) y HOBt (0.019 g, 0.097 mmol) en DMA (1 mL) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo N2. O-Ciclopropilmetil-hidroxilamina (0.017 g, 0.19 mmol) se adicionó seguido por Et3N (0.022 mL, 0.016 g, 0.16 mmol). Después la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, ésta se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de NH4C1 saturado, solución de NHC1 saturado y NaCl saturado. La capa orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (cloruro de metileno/metanol, 20:1) dio 0.015 g (57%) del producto deseado como un sólido amarillo. MS APCl (-) m/z 410, 411 (M-, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO-de) d 11.4 (s, 1H) , 9.81 (s, 1H) , 7. ( , 2H) , 7.28 (d, 1H) , 6.82 (t, 1H) , 6.17 (d, 1H) , 3.46 (d, 2H) , 3.22 (s, 1H) , 0.99 (m, 1H) , 0.48 (m, 2H) , 0.18 2H) . Ejemplo 155 Acido 2- (2-Fluoro-4-metilfenilamino) -l-metil-6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida Etapa A. Preparación del ácido 2- (2-fluoro-4-metilfenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida: A una solución de éster metílico de ácido 2- (2-fluoro-4-metilfenilamino) -l-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.050 g, 0.17 mmol) en THF (1.5 mL) bajo N se adicionó O- (2-viniloxi-etil) -hidroxilamina (0.044 g, 0.43 mmol). La solución se enfrió a 0°C y bis (trimetilsilil) amida de litio (0.86 mL, 0.86 mmol, solución 1 M en hexanos) se adicionó gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 40 minutos, la mezcla de reacción se detuvo mediante la adición de NaHC03 y se dividió entre EtOAc y NaCl saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se reextrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (cloruro de metileno/metanol, 20:1) dio 0.048 g (77%) del producto deseado puro como un sólido espumoso blanquecino. Etapa B. Preparación de ácido 2- (2-fluoro-4-metilfenilamino) -1-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida: A una solución de ácido 2- (2-fluoro-4-metilfenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-viniloxietoxi) -amida (0.048 g, 0.13 mmol) en etanol (5 mL) se adicionó HCl 2 M acuoso (0.332 mL, 0.664 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El The pH de la mezcla de reacción se ajustó con agua NaOH 1 M hasta 7. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H2. La capa orgánica se separó y se lavó con NaCl saturado, se secó (Na2S0) y se concentró bajo presión reducida para producir 0.044 g (100%) del producto deseado como un sólido espumoso amarillo pálido. S ESI (+) m/z 336 (M+l) detectado; XH NMR (400 mHz, CDC13) d 10.3 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 6.96-6.87 (m, 2H) , 6.76 (t, 1H) , 6.18 (d, 1H) , 4.04 (m, 2H) , 3.93 (br s, 1H) , 3.75 (br s, 2H) , 3.20 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) . Cualquiera de las hidroxilaminas utilizadas en los ejemplos anteriores se pueden acoplar como es descrito en el Ejemplo 154 o Ejemplo 155. En algunos casos, se puede requerir una etapa de desprotección final. Esta desprotección se pueden realizar mediante métodos de literatura estándares. Ejemplo 155 es uno de tal ejemplo en el cual se requiere una etapa de desprotección final. Ejemplo 156 Acido 2- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxc-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida Etapa A. Preparación de ácido 2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico ( 2-viniloxietoxi ) -amida : Acido 2- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.020 g, 0.059 mmol) se acopló como es descrito previamente en el u Ejemplo 154 utilizando O- (2-viniloxi-etil) -hidroxilamina para producir 0.15 g (60%) del producto deseado puro como un .sólido amarillo. Etapa B. Preparación de ácido ácido 2- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida: Acido 2- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-viniloxietoxi) -amida (0.015 g, 0.035 mmol) se desprotegió como es descrito previamente en la Etapa B del Ejemplo 155 para producir 0.010 g (70%) del producto deseado puro como un sólido amarillo oscuro. MS ESI (+) m/z 400, 402 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CDC13) d 10.3 (s, 9.11 (s, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 6.70 (t, 1H) , 6.22 (d, 1H) , 4.04 (br s, 2H) , 3.75 (br s, 2H) , 3.24 (s, 3H) . Ejemplo 157 Acido 2- (2-Fluoro-4-metilfenilamino) -l-metil-6-oxo-l , 6- dihidropiridi -3-carboxí1ico metoxi-amida Ester metílico de ácido 2- (2-Fluoro-4-yodofenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico se acopló como es descrito previamente en el Ejemplo 155 utilizando O-metil-hidroxilamina. MS ESI (+) m/z 418 (M+l) detectado. - Ejemplo 158 Acido 2- (4-Bromo-2-fluoro enilamino) -l-etil-6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida Acido 2-Cloro-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico se convirtió al éster metílico de ácido 2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico siguiendo los procedimientos descritos en las Etapas B-C del Ejemplo 153 utilizando yoduro de etilo en la Etapa B del Ejemplo 153. Ester metílico de ácido 2-(4-Bromo-2-fluorofenilamino) -l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico luego se acopló como es descrito en el Ejemplo 155 para producir el producto deseado como un sólido del color canela. MS APCl (+) m/z 414, 416 patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 7.59 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 6.77 (t, 1H) , 6.33 (d, 1H) , 4.16 (q, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 3.59 ( , 2H) , 1.21 (t, 3H) .
Ejemplo 159 Acido 2- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida Acido 2, 6-Dicloro-5-fluoro-nicotínico (Síntesis de Lancaster) se convirtió a éster metílico de ácido 2-(4-bromo- 2-fluorofenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico siguiendo los procedimientos descritos en las Epatas A-C del Ejemplo 153. El éster metílico de ácido 2- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -5-fluoro-1-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico luego se acopló como es descrito en el Ejemplo 155 para producir el producto deseado como un sólido amarillo. MS ESI (+) m/z 418, 420 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CDC13) d 7.32 (dd, 1H) , 7.29-7.19 (m, 2H) , 6.61 (t, 1H) , 4.06 (m, 2H) , 3.76 (m, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.32 (s, 3H) . Ejemplo 160 Acido 5-Bromo-2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico Etapa A. Preparación del éster metílico de ácido 5-bromo-2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico : A una solución del éster metílico de ácido 2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.390 g, 1.34 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó N-bromosuccinimida (0.263, 1.48 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos y luego se detuvo con bisulfito de sodio saturado. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y se dividió entre EtOAc/éter dietílico y NaCl saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se reextrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (cloruro de metileno/EtOAc, 15:1) dio 0.424 g (85%) del producto deseado puro como un sólido espumoso de lavanda. Etapa B. Preparación del ácido 5-bromo-2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxilico: A una suspensión de éster metílico de ácido 5-bromo-2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.030 g, 0.069 mmol) erj metanol (1 mL) se adicionó NaOH 1 M (0.346 mL, 0.346 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y el pH se ajustó con HCl 1 M hasta 1-2. Los sólidos se precipitaron fuera de la solución, que se recolectaron, se lavaron con H20 y se secaron bajo vacío para producir 0.021 g (72%) del producto deseado puro como un sólido amarillo pálido. MS ESI (+) m/z 421, 423 (M+, patrón de Br) detectado; 1H NMR (400 mHz, DMSO-d6) d 13.3 (br s, 1H) , 9.93 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.05 (t, 3.18 (s, 3H) . Ejemplo 161 Acido 5-Bromo-2- (4-bromo2-fluorofenilamino) -l-metil-6-oxo- 1 , 6-dihidropiridin-3-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida Acido 5-Bromo-2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.018 g, 0.043 mmol) se convirtió al producto deseado siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 156 para producir 0.009 g (45%) del producto deseado puro como un sólido amarillo oscuro. MS ESI m/z 480, 482 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, CDCl3) d 7.32 ( , 1H) , 7.24 (d, 1H) , 6.69 (t, 1H) , 3.99 (m, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 3.32 (s, 3H) .
Ejemplo 162 Acido 2- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico Etapa A. Preparación del ácido 2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -6-cloro-nicotínico : A una solución de 4-bromo-2-fluorofenilamina (10.4 g, 54.7 mmol) en THF (25 mL) a -78°C bajo N2 se adicionó bis (trimetilsilil) amida de litio (83.3 mL, 83.3 mmol, solución 1 M en hexanos) gota a gota durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a -78°C. Acido 2, 6-Dicloro-nicotínico (5.00 g, 26.0 mmol) luego se adicionó gota a gota como una solución en THF (15 mL) y la mezcla de reacción se dejo calentar de -78°C a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se detuvo mediante la adición de H20 y el pH se ajustó a 0-2 con HCl 6 N y luego se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con H20, NaCl saturado, se secó y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se trituró varias veces con acetato de etilo y el sólido resultante se recolectó, se lavó con diclorometano y se secó bajo vacío para producir 7.50 g (83%) del producto deseado puro como un sólido rosa oscuro.
Etapa B. Preparación de éster metílico de ácido 2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -6-cloro-nicotínico : A una suspensión de ácido 2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -6-cloro-nicotínico (5.00 g, 14.5 mmol) en methanol/benceno (1:1, bajo N2 se adicionó (trimetilsilil) diazometano (solución 2.0 M en hexanos) gota a gota hasta que terminó el burbujeo causado por la emisión de gas. Los sólidos precipitaron fuera de la solución. La reacción se dejó agitar durante 1 hora. (trimetilsilil) diazometano en exceso se detuvo mediante la adición gota a gota de ácido acético glacial. Los sólidos precipitados se filtraron y se lavaron con metanol. El filtrado se concentró a un volumen más pequeño y los sólidos adicionado se precipitaron fuera de la solución que se filtraron y se lavaron con metanol. Los sólidos se combinaron y se secaron bajo vacío para producir 4.82 g (93%) del producto deseado puro como un sólido rosa oscuro. Etapa C. Preparación de éster metílico de ácido 2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -6-cloro-nicotínico: A una mezcla de éster metílico de ácido 2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -6-cloro-nicotínico (2.00 g, 5.56 mol) y metóxido de sodio (0.791 g, 13.9 mmol) se adicionó MeOH (50 mL) para dar una suspensión que se agitó a 60-65°C durante 16 horas bajo ?_.
Metóxido de sodio adicional (0.791 g, 13.9 mmol) se adicionó y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 3 días 60- 65°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y ácido acético glacial se adicionó gota a gota hasta que el pH fur 7. La suspensión resultante se filtró y se lavó con H20 para producir un sólido rosa que recolectó y se secó bajo vacío para producir 1.74 g (88%) del producto deseado puro. Etapa D. Preparación del éster metílico de ácido 2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico: Al éster metílico de ácido 2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -6-cloro-metoxi-nicotínico (1.00 g, 2.82 mmol) en un matraz sellado se adicionó ácido acético glacial (10 mL) y HBr (10 mL, 48% en peso en H20) . La mezcla de reacción se agitó a 90-95°C durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con N20, NaHC?3 saturado y NaCl4 saturado se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se trituró dos veces con diclorometano/metanol y el sólido resultante se recolectó y se secó bajo vacío para producir 0.756 g (79%) del producto deseado puro como un sólido blanco. Etapa E. Preparación del ácido 2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico : A una suspensión de éster metílico de ácido 2- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -6-oxo-l, ß-dihidropiridin-3-carboxílico (0.050 g, 0.147 mmol) en metanol (1.5 mL) se adicionó NaOH 1 M (1.47 mL, 1.47 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 75- 80°C durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y el pH se ajustó con 1 M hasta 1-2. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaCl saturado, se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se trituró con éter dietílico/diclorometano y el sólido resultante se recolectó y se secó bajo vacío para producir 0.033 g (69%) del producto deseado puro como un sólido amarillo. MS ESI (+) m/z 327, 329 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 Hz, DMSO-de) d 13.1 (br s, 1H) , 11.5 (s, 1H) , 10.9 (s, 1H) , 8. 77 (br s, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) 6.16 (m, 1H) . Ejemplo 163 Acido 2- (4-Bromo-2- luorofenilamino) -6-oxo-l , 6- dihidropiridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida Acido 2- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.025 g, 0.076 mmol) se convirtió al producto deseado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 154 para producir 0.023 g (76%) del producto deseado puro como un sólido amarillo pálido. MS ESI (+) /z 396, (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO-de) d 11.6 (s, 1H) , 11.3 (s, 1H) , 11.2 (s, 1H) , 9.74 (br s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 6.13 (d, 1H) 3.70 (d, 2H) 1.10 (m, 1H) , 0.54 (m, 2H) , 0.27 (m, 2H) Ejemplo 164 4- (2-Fluoro-4-metilfenilamino) -1 , 3-dimetil-7 , 8-dihidro-lH, 6H- pirido- [2 , 3-d] -piridazin-2 , 5-diona A una solución de éster etílico de ácido 2-bromometil-4- (2-fluoro-4-metilfenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo- 1, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (1 equivalente) en MeOH se adiciona hidrazina (1.10 equivalentes). Después de la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calienta a 40°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre MgS0 , se filtra y se concentra in vacuo para dar el material crudo que se purifica mediante al trituración o cromatografía en columna con evaporación instantánea para dar el producto deseado como sea necesario. 4- (2-Fluoro-4-metilfenilamino) -1, 3, 8-trimetil-1H, 6H-pirido- [2 ,3-d] -piridazin-2 ,5-diona Etapa A: Preparación del éster etílico de ácido 2-bromo-4-cloro-l, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico: A una solución éster metílico de ácido 4-cloro-1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (1.00 equivalentes) en DMF se adiciona NBS (1.20 equivalentes) a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra in vacuo para dar el material crudo que se purifica mediante la trituración o cromatografía en columna con evaporación instantánea para el producto deseado como sea necesario. Etapa B: Preparación de éster etílico de ácido 4-cloro-1, -dimetil-6-oxo-2-trimetilsilaniletinil-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico : A una mezcla de éster etílico 2-bromo-4-cloro-l, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (1.00 equivalentes), trimetilsililacetileno (1.20 equivalentes) e iPr2NH (2.00 equivalentes) en THF se adiciona Cul (0.10 equivalentes) seguido por Pd(PPh3)2Cl2 (0.10 equivalentes) . Después de la agitación de la mezcla de reacción a reflujo durante 16 horas, ésta se enfrió a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución NH4C1 saturada y salmuera, se seca (MgS0) y se concentra bajo presión reducida. El producto deseado se obtiene mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea como sea necesario. Etapa C: Preparación de éster etílico de ácido 2-acetil-4-cloro-l, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico: Una mezcla de éster etílico de ácido 4-cloro-1, 5-dimetil-6-oxo-2-trimetilsilaniletinil-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (1.00 equivalente), HgS0 (1.00 equivalente) y H2S04 (2.00 equivalentes) en ~6:1 acetona: agua se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con una mezcla de THF y acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida. El producto deseado se obtiene mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea como sea necesario. Etapa D: Preparación de ácido 2-acetil-4-cloro-l, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico: A una solución de éster etílico de ácido 2-acetil-4-cloro-l, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (1.00 equivalentes) en THF: agua (4:1) se adiciona una solución de LiOH acuosa 1 M (2.05 equivalentes). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se acidifica a pH ~1 con una solución acuosa HCl 1 N y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) y se concentran bajo presión reducida para dar del producto deseado que se utiliza directamente sin purificación adicional. Etapa E : Preparación de 4-cloro-l, 3, 8-trimetil-1H, 6H-piridin [2, 3-d]piridazin-2, 5-diona: A una solución de ácido 2-acetil-4-cloro-l, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (1 equivalente) y monohidrato de hidracida (3.30 equivalentes) en THF se adiciona HCl 1 N (0.80 equivalentes) . Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (MgS0) y se concentra bajo presión reducida. El producto deseado purifica mediante la trituración o cromatografía en columna con evaporación instantánea para dar el producto deseado como sea necesario. Etapa F: Preparación de 4- (2-fluoro-4- etilfenilamino) -1, 3, 8-trimetil-lH, 6H-pirido [2, 3-d]piridazin-2, 5-diona: 2-Fluoro-4-metilfenilamina (1.10 equivalentes), acetato de paladio (II) (0.10 equivalentes), rac-2,2-bis (difenilfosfino) -1' -binaftilo (0.15 equivalentes) y carbonato de cesio (1.50 equivalentes) se adiciona a una solución de 4-cloro-l, 3, 8-trimetil-lH, 6H-pirido [2, 3-d]piridazin-2, 5-diona (1.00 equivalentes) en tolueno en un frasquito sellado. Después de la agitación durante 10 minutos, la mezcla se calienta a 80°C. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc. El precipitado resultante se filtra y se lava con EtOAc. El filtrado se diluye con EtOAc y se lava con agua. La capa acuosa se reextrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgS04) y se concentran. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea da el producto deseado. La descripción anterior se considera como ilustrativa solamente de los principios de la invención. Además, puesto que numerosas modificaciones y cambios serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica, no se desea limitar la invención a la construcción exacta y el proceso mostrado como es descrito en lo anterior. Por consiguiente, todas las modificaciones y equivalentes adecuados se pueden considerar que caen dentro del alcance de la invención como es definido por las reivindicaciones que siguen. Las palabras "comprende", "que comprende", "incluye" "que incluye" y "se incluye" cuando se utilizan en esta especificación y las reivindicaciones siguientes se proponen para especificar la presencia de características, números enteros, componentes o etapas establecidas, pero no evitan la presencia o adición de uno o más de otras características, números enteros, componentes, etapas o grupos de los mismos.

Claims (66)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto incluyendo enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, el compuesto que tiene la Fórmula: caracterizado porque X es N o CR10; Y es NR3, O, S, S(O), S(0)2. C(O) o CH2; Rx, R2, R8, R9 y Rxo son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C(0)R3, -C(0)OR3, ?R4C(0)OR6, -OC(0)R3, -?R4S02R6. -S02?R3R4, -?RC(0)R3, C(0)?R3R4, -?R5C(0)?R3R4, -?R5C (?C?) ?R3R4, -?R3R4, alquilo de Cx-C?o alquenilo de C2-C?o. alquinilo de C2-C10. cicloalquilo de C3-C?o, cicloalquilalquilo de C3-C10. -S (O) 3 (alquilo de C?-C6) , -S (O) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, 0(CR4R5)m-arilo, -?R4 (CR4R5) m-arilo, -O (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5)m-heteroarilo, -O (CR4R5) m-heterociclilo o -?R4 (CR4R5) m-heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que éste no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRS02Rd, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C (0) OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de Q?-Ci , alquenilo de C2-C , alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C-C?o/- heterocicloalquilo de C3-C6, NR3R4 y OR3; R7 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de L-CIQ, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-Cío cicloalquilalquilo - de C3-C?o, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que éste no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRxxS02R?4, -S02NRX1R12, -C(0)R1X, C(0)0Rxx, -0C(0)RXX, -NRXXC (0) R12, -C (0) NRX1R12, -SR11, -S(0)R14, -S02RX", -NRXXR12, -NRX1C (0) NR12R13, NRXXC(NCN)NRX2R13, -OR11, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Cm, alquinilo de C2-C?0 cicloalquilo de C3-C10, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C?-C / alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C-C6, NR3R4 y OR3; R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de Ci-Cm, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?0 cicloalquilo de C3-C10. cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, - R^SO^14, -S02NR1:LR12, -C(0)R1:L, C(0)0R11, -0C(0)RU, -NRYXOJOR14, -NRX1C (0) R12, -C (0) NR^R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NRUR12, -NR1XC (0) NR12R13, NR13-C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR1:LS02R14, S02NR1XR12, -C (0) Rl? , C(0)0RX1, -0C(0)Ru, -NR1XC (0) OR14, NR1;LC(0)R12, ~C(0)NR1;LR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR?aR12, -NR11C(0)NR12R13, -NR1XC (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 y R5 independientemente son hidrógeno o alquilo de Ci-Ce. o R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo o cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, NR11S02R14, ~S02NR11R12, -C(0)R1:L, C(0)ORn, -OCÍOJR11, NR^CÍOJOR14, -NR1J-C(0)R12, -C (O) NR21R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NRUR12, -NR1;LC(0)NR12R13, -NR^C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 es trifluorometilo, alquilo de C?-Cj.o. cicloalquilo de C3-C?o, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^SOzR14, -SOzNR^R12, -C(0)R1X, C(0)ORu, -OCÍOJR11, -NR11C(0)OR14, - R^CÍOjR12, -C (O) NRX1R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR1J-R12, -NR1;LC(0)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R11, R12 y R13 independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo, y R14 es alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o cualquiera de dos de R11, R12, R13 o R14 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo carbocícliclos, anillos heteroarilo o anillos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es heteroarilo, heterociclilo, -C(0)OR3, C(0)NR3R4, -C(0)NR4OR3, -C(0)R4OR3, -C (O) NR4S02R3, C(O) (cicloalquilo de C3-C?0) . -C(O) (alquilo de Ci-Cio) . C (O) (arilo), -C (0) (heteroarilo) , -C (0) (heterociclilo) o CR30R3 en donde cualquiera de los heteroarilo, heterociclilo,
  2. C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR4OR3, -C(0)ROR3, -C (O) NR4S02R3, -C (0) (cicloalquilo de C3-C?0) . -C (0) (alquilo de Ci-Cio) , C (O) (arilo), -C (0) (heteroarilo) , -C (0) (heterociclilo) y CR3OR3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, azido, -NR3R4 , -OR3, alquilo de d-Cio, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?0/ cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde cualquiera de los alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C??, alquinilo de C2-C?0/ cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos independientemente seleccionados de -?R3R4 y -OR3; m es O, 1, 2, 3, 4 o 5; y j es 0, 1 o 2. 2. El compuesto de • conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es ?H.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es CR10 y R1" es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R9 hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque W es seleccionado de heteroarilo, C(0)OR3, C(0)?R3R4, C(0)?R4OR3 y C (O) ?R4S) O) R3, en donde cualquiera del heteroarilo, C(0)OR3, C(0)?R3R4, C(0)?R4OR3 o C(0)?R4S (0)2R3, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6, en donde cualquiera de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NR3R4 y OR3.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque W es seleccionado de C(0)OR3, C(0)NHR3 y C(0)NHOR3, en donde cualquiera del C(0)OR3, C(0)NHR3 y C(0)NHOR3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, alquilo de C?-C, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C5 heterocicloalquilo de C3-C6, en donde cualquiera del alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden ser además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NR3R4 y OR3; y R3 es seleccionado de hidrógeno, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6, en donde cualquiera del alquilo de Y-C4, alquenilo de C2-C, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo o heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NR3R4 y OR3.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque W es seelccionado de
  8. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, en donde el alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4 y alquinilo de C2-C pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde los anillos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmnete sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de d-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, NR3R4 y OR3.
  9. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rb halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etilo, etoxi o SR11.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo.
  11. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 es halógeno o metilo, R2 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o SR11.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Y es NH, R1 es halógeno, R8 es halógeno, R9 es alquilo o halógeno, y R" está en la posición adyacente a Y, donde R2 es H.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es N.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R9 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque W es seleccionado de C(0)OR3, C(0)NHR3 y C(0)NHOR3, en donde cualquiera del C(0)0R3, C(0)NHR3 y C(0)NH0R3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, alquilo de C?-C, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6, en donde cualquiera del alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden ser además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NRR4 y ORJ; y R3 es seleccionado de hidrógeno, alquilo de C?~C, alquenilo de C2-C, alquinilo de C2-C/- cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en donde cualquiera de los alquilo de C_.-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloaquilo o heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NR3R4 y OR3.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque W es seleccionado de
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15 o la reivindicación 16, caracterizado porque R7 es alquilo de C?~C4, alquenilo de C2-C_ o alquinilo de C2-C4, en donde el alquilo de C?-C, alquenilo de C2-C4 y alquinilo de C2-C4, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalalquilo, heterocicloálquilo, arilo o heteroarilo, en donde los anillos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometil, alquilo de Ci-C4 alquenilo de C2-C alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C5-C5, heterocicloalquilo de C3-C6, NR3R4 y OR3.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxí, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etilo, etoxi o SR11.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo.
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R1 es halógeno o metilo, R2 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o SR11.
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Y es NH, R1 es halógeno, R8 es halógeno, R9 es alquilo o halógeno, yR2 está en la posición adyacente a Y, en donde R2 es hidrógeno.
  22. 22. Un compuesto incluyendo enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, el compuesto que tiene la fórmula: caracterizado porque R1, R2, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C(0)R3, -C(0)OR3, -NR4C(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, alquilo de Ci-Cio/ alquenilo de C2-C?„, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, -S (0)j (alquilo de C?-C6) , S (O) 3- (CR4R5) ra-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CRR5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, 0(CR4R5)ra-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5)rn-heterociclilo o -NR4 (CR4R5)m-heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR4C(0)OR6, NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C6, NR3R4 y OR3; R7 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de C_.-C?o, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-Cao, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR?;LS02R14, -S02NR1XR12, -C(0)R , C(0)0R1X, -0C(0)Rxx, -NRxxC(0)0R14, -NRX1C (O) R12, -C (O) NRX1R12, -SRXX , -S ( 0 ) R14 , -S02R14 , -NR1XR12 , -NR1XC ( O) NR1 R13, NR C(NCN)NR12R13, -OR11, alquilo de C_-C?0. alquenilo de C2-Cn„ alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquílo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C , alquinilo de C-C4, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, NRR4 y OR3; cada R10 es independientemente hidrógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -C(0)R3, C(0)OR3, -S02NR3R4, -C(0)NR3R4, alquilo de Ci-Cío, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2- LO, cicloalquilo de C3-C?o, cicloalquilalquilo de C3-C?0, -S (O) 3 (alquilo de Ci-Ce) , -S (O) 3 (CRR5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR2S02Rs, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C?~ C , alquenilo de C2-C4, alquinilo de C-Ce, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, NR3R4 y OR3; R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C?o, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR1;LS02R14, -SO?NR^R12, -C(0)Rn, -C(0)ORu, -OC(0)R?:L, -NR11C(0)OR14, -NR11C (O) R12, -C (O) NR^R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR^R12, -NR12C (O) NR1R13, NR^CÍNCNJNR^R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11S02R14, S02NR1:LR12, -C(0)R1]", C(0)OR13-, -OCÍOJR11, -NR1XC (O) OR14, NR^C OJR12, -C(0)NR1J-R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR^R12, -NRX1C(0)NR12R13, -NR^CÍNCNJNR^R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 y R5 independientemente son hidrógeno o alquilo de C?-C6, o R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo o cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, NR11S02R14 , -S02NR1;lR12 , -C ( 0) R1;L , C ( 0) OR1;L, -OC (0) R1:L , NR1:LC(0)OR14, -NR11C(0)R12, -C (O) NR^R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR1:LR12, -NR1;LC(0)NR12R13, -NR1:lC (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo ; R6 es trifluorometilo, alquilo de C?-C?,.,, cicloalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR1;LS02R14, -S02NR1:LR12, -C(0)RX1, C(0)OR11, -OC(0)Rlx, -NR1XC(0)0R14, -NRxxC(0)R12, -C (0) NRX1R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NRX1R12, -NR11C(0)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, • heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R11, R12 y R13 independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilaJ quilo, y R14 es alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o cualquiera de dos de R11, R12, R13 o R14 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo carbocícliclos, anillos heteroarilo o anillos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroariJ alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; m es O, 1, 2, 3, 4 o 5; n es 1 o 2; y j es 0, 1 o 2.
  23. 23. Un compuesto incluyendo enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, el compuesto que tiene la fórmula: caracterizado porque R1, R2, R8 y cada R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C(0)R3, -C(0)OR3, -NRC(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, C(0)NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCN) -NR >3JRT% alquilo de d.-C?o, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C?0, -S (O) j (alquilo de C?~Cs) , S (O) j (CRR5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, 0(CR4R5)m-arílo, -NR4(CRR5)m-arilo, -O (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5)m-heteroarilo, -O (CR4R5)m-heterociclilo o -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)0R6, NRC(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, ~NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C?-C , alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C-C6, NR3R4 y OR3; R7 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^SO?R14, -S02NR?:LR12, -C(0)Rn, C (0) OR11, -OC (O) R11, -NRllC (0) OR14 , -NR?lC (O) R12, -C (0) NRa?R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -?RX1R12, -?RX1C (O) ?R12R13, ?R11C(?C?)?R12R13, -OR11, alquilo de C_-C?o. alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C?0, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C?~C/ alquenilo de C2-C, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, ?R3R4 y OR3 R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o., cicloalquilo de C3-Cío, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR1:LS02R14, -SO?NR^R12, -C(0)R13-, -CÍOJOR11, -OCÍOR11, -NR13-C(0)OR14, -NR1XC (O) R12, -C (O) NRX1R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR^R12, -NRX1C (O) NR12R13, NR^CÍNCNJNR12^13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11S02R14, S02NR11R12, -CÍOJR11, C(0)OR , -0C(0)R13-, -NR1XC (O) OR14, NR1;LC(0)R12, -C(0)NR1;R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR^R12, -NR1:LC(0)NR12R13, -NR1:LC(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 y R5 independientemente son hidrógeno o alquilo de Ci-Ce, o R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo o cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -S02NR1:LR12, -C(0)Ru, C(0)ORu, -OC(0)R1;L, NR1:?C(0)0R14, -NR1:LC(0)R12, -C (0) NR1:LR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR^R12, -NR1;LC(0)NR12R13, -NR11C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 es trifluorometilo, alquilo de Ci-Cio, cicloalquilo de C3-C?o, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR1XS02R14, -S02NR1J-R12, -C(0)R11, CÍOJOR11, -OC(0)Rn, -NR^CÍOJOR14, -NR11C(0)R12, -C (O) NRY 12, -SR11, -S(0)R14, -S0R14, -NR1XR12, -NRX1C(0)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R11, R12 y R13 independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo, y R14 es alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o cualquiera de dos de R11, R12, R13 o R14 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo carbocícliclos, anillos heteroarilo o anillos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y j es 0, 1 o 2.
  24. 24. Un compuesto incluyendo enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, el compuesto que tiene la fórmula: caracterizado porque R1, RX R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C(0)R3, -C(0)OR3, -NRC(0)OR6, -OC(0)R3, -NRS02Rd, -S02NR3R4, -NR4C (0) R3, -C(0)?R3R4, -?R5C (O) ?R3R4, -?R5C(?C?)?R3R4, -?R3R4, alquilo de C1-C10. alquenilo de C_-C?0, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, -S (0)3 (alquilo de C?-C6) , S (O) 3- (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O (CR4R5) m-arilo, -?R4 (CR4R5) m-arilo, 0(CR4R5)m-heteroarilo, -?R4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5)m-heterociclilo o -?R4 (CR4R5)m-heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02Rs, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -OC(0)R3, -NR4C(0)OR6, NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C?~C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C-C4, cicloalquilo de C3~C?0, heterocicloalquilo de Cs-Ce, NRJR4 y OR3; cada R7 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C?o, cicloalquilalquilo de C3-C?0, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR1:LS02R14, -S02NR1:LR12, -C(0)Rn, C(0)ORu, -OCÍOJR11, -NR^CÍOOR14, -NRX1C (O) R12, -C (O) NR^R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR1;LR12, -NR1XC (O) NR1R13, NR^CÍNCNJNR^R13, -OR11, alquilo de C?-C_o. alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C , alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C-C6, NR3R4 y ORd cada R10 es independientemente hidrógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -C(0)R3, C(0)OR3, -S02NR3R4, -C(0)NR3R4, alquilo de C_-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, -S (O) j (alquilo de Ci-Ce) , -S (0)j (CRR5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR2S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NRC(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C?~ C4, alquenilo de C2-C , alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, NR3R4 y OR3; R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C?o, cicloalquilalquilo de C3-C?o, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR1;LS02R14, -S02NR1:LR12, -C(0)Rn, -C(0)OR1;L, -OC(0)R1;L, -NR^CÍOOR14, -NR1;LC (0) R12, -C (0) NRnR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR1XR12, -NR^C (O) NR12R13, NR1;LC(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR1:LS02R14, SOíNR^R1 , -C(0)R1;L, C(0)0Ru, -0C(0)R1:L, -?R1XC (0) OR14, ?R^CÍOÍR12, -C(0)MuR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -?R^R12, -?R?:?C(0)?R12R13, -?R?:LC(?C?)?R12R13, -0R11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo ; R4 y R5 independientemente son hidrógeno o alquilo R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo o cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, NR^SOzR14, -SOzNR^R12, -C(0)Ru, C(0)OR11, -OC(0)R , NR^C ÍOJ OR14 , -?R1XC(0)R12, -C (O) ?R^R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -?R13-R12, -?R^CÍO?R^R13, -?R1XC (?C?) ?R12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; Rd es trifluorometilo, alquilo de C1-C0, cicloalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -?R11S02R14, -SOz?R^R12, -C(0)Ra?, CÍOÍOR11, -OCÍOJR11, - R^CÍOOR14, -?RuC(0)R12, -C (O) ?RalR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -?R1:LR12, -?R1;LC (0)?R12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R11, R12 y R13 independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo, y R14 es alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o cualquiera de dos de R11, R12, R13 o R14 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo carbocícliclos, anillos heteroarilo o anillos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; m es O, 1, 2, 3, 4 o 5; y j es 0, 1 o 2.
  25. 25. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6, 8, 12, 17, 22, 23 y 24 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  26. 26. Un método para inhibir la actividad de MEK en mamífero, caracterizada porque comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6, 8, 12, 17, 22, 23 y 24 en una cantidad efectiva para inhibir la actividad de MEK.
  27. 27. Un método para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6, 8, 12, 17, 22, 23 y 24 en una cantidad efectiva para tratar el desorden hiperproliferativo .
  28. 28. Un método para el tratamiento de una condición inflamatoria en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6, 8, 12, 17, 22, 23 y 24 en una cantidad efectiva para tratar la condición inflamatoria.
  29. 29. Un compuesto incluyendo enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, el compuesto que tiene la fórmula: caracterizado porque X es N o CRiU; R1, R2, R8, R9 y R: 10 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR 11 -OR3, -C(0)R3, -C(0)OR3, NRC(0)ORd, -0C(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, C(0)NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4, alquilo de Cx-Cío, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, -S (O) 3- (alquilo de C?-C6) , S (O) j (CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, 0(CRR5)m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5)m-heteroarilo, -0 (CRR5) m-heterociclilo o -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02Rd, -S02NRJR4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)OR6, NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C , alquinilo de C2-C , cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C-C6, NRR4 y OR3; R7 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C?-C?0, cicloalquilo de C3-Cío, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR?;?S02R14, -SO?NR^R12 , -CÍOJR11, C(0)ORn, -OC(0)Ru, -NR1;LC(0)OR14, -NR^C (O) R12, -C (0) NR13-R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR13!.12, -NR1;LC (0) NR12R13, NFYC ÍNCNJ NR^R13, -OR11, alquilo de C1-C10. alquenilo de C2-C_o. alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde los anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-Cß, NR3R4 y OR3; R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de C1-C1 , alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C?o, cicloalquilalquilo de C3-C?0, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR1LS02R14, -S02NR11R12, -C(0)Rn, -C(0)OR1:L, -OC(0)Ru, -NR^C OOR14, -NR1XC (O) R12, -C (O) NR^R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR^R12, -NRX1C (O) NR12R13, NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR1:LS0_R14, S02NR1:LR12, -C(0)R1J-, CfOOR11, -OCÍOJR11. -NR^C (O) OR14, NRnC(0)R12, -C(0)NRuR12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR11!.12, -NR1:LC(0)NR12R13, -NR^CÍNCNJNR12^13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 y R5 independientemente son hidrógeno o alquilo de Ci-Ce, o R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo o cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, NR^SO?R14, -S02NR1:LR12, -C(0)R1;L, CÍOOR11, -0C(0)Rn, NR1:LC(0)OR14, -NR C(0)R12, -C (O) NR^R12, -SR11, -S(0)R14, -SO¿R14, -NR?:LR12, -NR^CÍOJNR^R13, -NR1:LC (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 es trifluorometilo, alquilo de Y-Cio, cicloalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que este no es sustituido en un arilo o heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11S02R14, -SO?NR^R12, -C(0)Ru, C(0)OR1;L, -OC(0)Rn, -NR?aC(0)0R14, -NR11C(0)R12, -C (0) NR^R12, -SR11, -S(0)R14, -S02R14, -NR1;lR12, -NR11C(0)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R11, Ri2 y R13 independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo, y R14 es alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o cualquiera de dos de R11, R12, R13 o R14 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo carbocícliclos, anillos heteroarilo o anillos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0)R40R3, -C (0) NR4S02R3, C(0) (cicloalquilo de C3-C10) , -C (0) (alquilo de C1-C10) , C (O) (arilo), -C (O) (heteroarilo) , -C (O) (heterociclilo) o CR3OR3 en donde cualquiera de los heteroarilo, heterociclilo, C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR4OR3, -C(0)R4OR3, -C (0) NRS02R3, -C (0) (cicloalquilo de C3-C10) , -C (0) (alquilo de Cj-Cio) , C(0) (arilo), -C (0) (heteroarilo) , -C (0) (heterociclilo) y CR30RJ están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, azido, -NR3R4, -OR3, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Cn-., alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde cualquiera de los alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos independientemente seleccionados de -NR3R4 y -OR3; con la condición de que cuando X es CH, W no puede ser C(0) arilo o C (0) heteroarilo y además con la condición de que cuando X es CH, W es C(0)0R3 y R9 es F, R7 no puede ser H; m es O, 1, 2, 3, 4 o 5; y j es 0, 1 o 2.
  30. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque X es CR10, y R10 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, fluorometilo o etilo.
  31. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R9 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo.
  32. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque W es seleccionado de heteroarilo, C(0)0R3, C(0)NR3R4, C(0)NR40R3 y C (0)NR4S (0) 2R3, en donde cualquiera del heteroarilo, C(0)0R3, C(0)NR3R4, C(0)NROR3 y C (0) NR4S (0) 2R3, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C , cicloalquilo de C3-Ce y heterocicloalquilo de C3-C6 en donde cualquiera de alquilo de C?~C , alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C , cicloalquilo, heterocicloalquilo pueden ser además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NR3R4 y OR3.
  33. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque W es seleccionado de C(0)0R3, C(0)NHR3 y C(0)NH0R3, en donde cualquiera del C(0)0R3, C(0)NHR3 y C(0)NH0R3, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-Ce y heterocicloalquilo de C3-C6 en donde cualquiera del alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden ser además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NR3R4 y OR3; y R3 es seleccionado hidrógeno, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6 y heterocicloalquilo de C3-C6, en donde cualquiera del alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4 , alquinilo de C2-C4, cicloalquilo o heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NR3R4 y OR3.
  34. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32 o la reivindicación 33, aracterizado porque R7 alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, en donde el alquilo de C?~C, alquenilo de C2-C4 y alquinilo de C2-C4 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde los anillos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmnete sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo de C?~ C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, NR3R4 y OR3.
  35. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, -. trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etilo, etoxi o SR11.
  36. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo.
  37. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R1 es halógeno o metilo, R2 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o SR11.
  38. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque Y es NH, R1 es halógeno, R9 es alquilo o halógeno, y R2 está en la posición adyacente a Y, donde R2 es hidrógeno.
  39. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R1 es halógeno, R8 es halógeno, R9 es alquilo o halógeno, y R2 está en la posición adyacente a Y, en donde R2 es hidrógeno .
  40. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque X es N.
  41. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque R9 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo.
  42. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque W es seleccionado de C(0)0R3, C(0)NHR3 y C(0)NHOR3, en donde cualquiera del C(0)OR3, C(0)NHR3 y C(0)NHOR3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, en donde cualquiera del alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden ser además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NR3R4 y OR3; y R3 es seleccionado de hidrógeno, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C~C4, cicloalquilo de C3-C6 y heterocicloalquilo de C3-C3, en donde cualquiera del alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C, alquinilo de C2-C, cicloalquilo o heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NR3R4 y OR3.
  43. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 420, caracterizado porque R7 es alquilo de C?~ C4, alquenilo de C2-C4 o alquinilo de C2-C , en donde el alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4 y alquinilo de C2-C4, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde los anillos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometil, alquilo de Ci-C4/ alquenilo de C2-C , alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C5, heterocicloalquilo de C3-C6, NR3R4 y OR3.
  44. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etilo, etoxi o SR11.
  45. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo.
  46. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque R1 es halógeno o metilo, R2 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o SR11.
  47. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque R1 es halógeno, R8 es halógeno, R9 es alquilo o halógeno, y R2 está en la posición adyacente ato Y, en donde R2 es hidrógeno.
  48. 48. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29, 33, 34, 39 y 43 y un portador farmacéuticamente aceptable .
  49. 49. Un método para inhibir la actividad de MEK en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 29, 33, 34, 39 y 43 y una cantidad efectiva para inhibir la actividad de MEK.
  50. 50. Un método para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 29, 33, 34, 39 y 43 en una cantidad efectiva para tratar el desorden hiperproliferativo.
  51. 51. Un método para el tratamiento de una condición inflamatoria en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 29, 33, 34, 39 y 43 en una cantidad efectiva para tratar la condición inflamatoria.
  52. 52. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-51, caracterizado porque es para el uso como un medicamento .
  53. 53. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-51, caracterizado porque es para el uso como un medicamento para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo o una condición inflamatoria.
  54. 54. El uso de compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-51, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo o una condición inflamatoria .
  55. 55. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 6 en donde R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo; R4 es hidrógeno o alquilo de Ci-Cß; R3 y R7 son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R8 is halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metil, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo o etoxi, el método caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 2 2 con un agente de halogenación para proporcionar un compuesto de la fórmula 3 , donde Z es Cl o Br; (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 3 con N-clorosuccinimida o 1- (clorometil) -4-fluoro-l, 4-diazoniabiciclo [2.2.2] octano-bis (tetrafluoroborato) seguido por la hidrólisis básica para proporcionar un compuesto de la fórmula 4 (c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 4 con derivado de anilina para proporcionar un compuesto de la fórmula 5 (d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 5 con una amina para proporcionar un compuesto de la fórmula 6.
  56. 56. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 7 en donde R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo; R es hidrógeno o alquilo de Ci-Ce; R3 y R7 son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metil, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxí, trifluorometoxi, amino, aminometil, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etilo, etoxi o SR1, el método caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 2 con un agente de halogenación para proporcionar un compuesto de la fórmula 3 3 , donde Z es Cl o Br; (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 3 con N-clorosuccinimida o 1- (clorometil) -4-fluoro-l, 4-diazoniabiciclo [2.2.2] octano-bis (tetrafluoroborato) seguido por la hidrólisis básica para proporcionar un compuesto de la fórmula 4 (c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 4 con un derivado de anilina para proporcionar un compuesto de la fórmula 5 (d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 5 con una hidroxilamina para proporcionar un compuesto de la fórmula 7.
  57. 57. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 7 donde R1, R2 y R£ son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo; R4 hidrógeno o alquilo de Y-Ce; R3 y R7 es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarílo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metil, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etilo, etoxi y SR1, el método caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 9 9 con un agente de halogenación para proporcionar un compuesto de la fórmula 10 10 , donde Z es Cl o Br; (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 10 con un derivado de anilina en la presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fosfina y una base para proporcionar un compuesto de la fórmula 11 11 (c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 11 con una hidroxilamina para proporcionar un compuesto de la fórmula 7.
  58. 58. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 43 43 en donde X es CH o N; R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo; R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquínílo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metil, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etilo o etoxi o SR1, el método caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 41 con hidrazina para proporcionar un compuesto de la fórmula 42 42 ; Y (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 42 con bromuro de cianógeno para proporcionar un compuesto de la fórmula 43.
  59. 59. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 44 44 en donde X es CH o N; R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metil, fluorometilo, trifluorometil o etilo; R7 alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometil, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R8 is halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metil, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etilo o etoxi, el método caracterizado porque comprende: ¡a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 41 41 con hidrazina para proporcionar un compuesto de la fórmula 42 42 (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 42 con ya sea CDI o fosfógeno para proporcionar un compuesto de la fórmula 44. 60. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 45 45 en donde X es CH o N;
  60. R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo; R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metil, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etilo o etoxi, el método caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 41 con hidrazina para proporcionar un compuesto de la fórmula 42 42 (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 42 con cianamida seguido por una mezcla de PPh, TEA y CC1 , para proporcionar un compuesto de la fórmula 45
  61. 61. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 46 46 en donde X es CH o N; R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo; R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metil, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etilo o etoxi, el método caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 41 con hidrazina para proporcionar un compuesto de la fórmula 42 42 b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 42 con acetimidato de etilo seguido por una mezcla de PPh3, TEA y CC14 para proporcionar un compuesto de la fórmula 46.
  62. 62. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 56 56 en donde R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo; R4 es hidrógeno o alquilo de C?-C6; R3 y R7 son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metil, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometil, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo o etoxi, el método caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 53 o 58 con un haluro de alquilo y base seguido por la reacción con un derivado de anilina para proporcionar un compuesto de la fórmula 54 54 b) (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 54 con una hidroxilamina para proporcionar un compuesto de la fórmula 56 56 [ii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 54 511 con base acuosa para proporcionar un compuesto de la fórmula 55 55 seguido por la reacción de un compuesto de la fórmula 55 con una hidroxilamina para proporcionar un compuesto de la fórmula 56.
  63. 63. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 57 en donde R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo; R4 es hidrógeno o alquilo de C?-C6; y R3 y R7 son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metil, fluorpmetilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo o etoxi; el método caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 53 o 58 53 58 con un haluro de alquilo y base seguido por la reacción con un derivado de anilina para proporcionar un compuesto de la fórmula 54 54 ; (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 54 con base acuosa para proporcionar un compuesto de la fórmula 55 55 (c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 55 con una amina para proporcionar un compuesto de la fórmula 57.
  64. 64. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 87 87 en donde X es CH o N; R1 R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metil, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo; R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metil, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo o etoxi; el método caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 55 o 62 55 62 i15 con hidrazina para proporcionar un compuesto de la fórmula 86 86 y (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 86 con bromuro de cianógeno para proporcionar un compuesto de la fórmula 87.
  65. 65. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: ácido 4- (4-Bromo-2-fluoro-fenilamino) -5-cloro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida, ácido 4- (4-Bromo-2-fluoro-fenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida, ácido 4- (4-Bromo-2-fluoro-fenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico amida, ácido l-Bencil-4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -5-cloro-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida, ácido 4- (4-Bromo-2-fluoro-fenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida, ácido 4- (4-Bromo-2-fluoro-fenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etoxi) -amida, ácido 4-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etoxi) -amida, ácido 4- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida, ácido 4- (4-Bromo-2-cloro-metil-fenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida, ácido 4- (2, 4-Dicloro-fenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida, ácido 4- (4-Bromo-2-fluoro-fenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico etoxi-amida, ácido 4-(2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida, 5-(5-Amino- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -3-fluoro-l-metil-lH-piridin-2-ona, ácido 4- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico (2, 3-dihidroxi-propoxi) -amida, ácido 4-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico hidroxiamida, ácido 5-Fluoro-4- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -1-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico etoxi-amida, ácido 4- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico metoxi-amida, 4- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico etoxi-amida, ácido 5-Fluoro-4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -l-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico metoxi-amida, ácido 5-Fluoro-4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico etoxi-amida, ácido 5-Fluoro-4- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico metoxi-amida, ácido 4- (2-Fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico metoxi-amida, ácido 4-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico (2-metoxi-etoxi) -amida, ácido 4- (4-Bromo-2-fluoro-fenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico (2-metoxi-etoxi) -amida, 4- (4-Bromo-2-fluoro-fenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico metoxi-amida, ácido 4- (4-Bromo-2-fluoro-fenilamino) -1, 5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico etoxi-amida, ácido 4- (4-Bromo-2-fluoro-fenilamino) 5-fluoro-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico etoxi-amida, 5- (5-Amino- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -4- ( 4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -1, 3-dimetil-lH-piridin-2-ona .
  66. 66. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de ácido 2- (4-Bromo-2-fluoro-fenilamino) -1-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida, ácido 2- (4-Bromo-2-fluoro-fenilamino) -l-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida, ácido 2- (4-Bromo-2-fluoro-fenilamino) -5-fluoro-l-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida, ácido 2- (4-Bromo-2-fluoro-fenilamino) -l-etil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida, ácido 2- (2-Fluoro-4-metil-fenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida, ácido 2- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico metoxi-amida.
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