[go: up one dir, main page]

PL208773B1 - Preparat farmaceutyczny zawierający insulinę o polepszonej trwałości - Google Patents

Preparat farmaceutyczny zawierający insulinę o polepszonej trwałości

Info

Publication number
PL208773B1
PL208773B1 PL372072A PL37207203A PL208773B1 PL 208773 B1 PL208773 B1 PL 208773B1 PL 372072 A PL372072 A PL 372072A PL 37207203 A PL37207203 A PL 37207203A PL 208773 B1 PL208773 B1 PL 208773B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
insulin
polysorbate
days
glargin
arg
Prior art date
Application number
PL372072A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372072A1 (pl
Inventor
Anette Brunner-Schwarz
Norbert Lill
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29723248&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL208773(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of PL372072A1 publication Critical patent/PL372072A1/pl
Publication of PL208773B1 publication Critical patent/PL208773B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego zawierającego insulinę, o polepszonej trwałości, środek powierzchniowo czynny, ewentualnie środek konserwujący i ewentualnie środek izotonizujący i dalsze środki pomocnicze, przy czym ten farmaceutyczny preparat wykazuje pH w zakresie kwaśnym. Te preparaty można stosować do leczenia cukrzycy i nadają się one zwłaszcza jako preparaty, dla których wymagana jest duża trwałość na obciążenia termiczne i/lub fizyczno-mechaniczne. Takie preparaty mogą być zawarte w środkach do podawania pozajelitowego, które mogą być stosowane w cukrzycy.
Na świecie około 120 milionów ludzi cierpi na cukrzycę. Wśród nich istnieje około 12 milionów chorych z cukrzycą typu I, dla których uzupełnienie brakującego wydzielania wewnątrzwydzielniczej insuliny jest dotychczas jedyną możliwą terapią. Cierpiący, przez całe życie, skazani są na wstrzykiwanie insuliny z reguły wiele razy dziennie. W przeciwieństwie do cukrzycy typu I, w przypadku cukrzycy typu II nie występuje zasadniczo brak insuliny, jednak w wielu przypadkach, przede wszystkim w zaawansowanym stadium, leczenie insuliną , ewentualnie w kombinacji z doustnym ś rodkiem przeciw-cukrzycowym, jest postrzegane jako korzystna postać terapii. U osób zdrowych, uwalnianie insuliny przez trzustkę jest silnie związane z poziomem cukru we krwi. Podwyższone poziomy cukru we krwi, jakie występują po posiłkach, są szybko kompensowane przez odpowiedni wzrost stężenia insuliny. Na czczo, poziom insuliny w osoczu obniża się do wartości podstawowej, która wystarcza do ciągłego zabezpieczenia zaopatrzenia w glukozę narządów i tkanek wrażliwych na insulinę i utrzymania na niskim poziomie produkcji glukozy przez wątrobę w nocy. Zastąpienie wewnątrzpochodnego wydzielania insuliny przez zewnątrzpochodne, najczęściej podskórne wstrzykiwanie insuliny nie daje ściśle wyżej opisanej jakości fizjologicznej regulacji glukozy we krwi. Często dochodzi do odchyleń poziomu glukozy we krwi w górę lub w dół, które w najcięższych postaciach mogą zagrażać życiu. Ponadto, także trwający latami podwyższony poziom cukru we krwi bez początkowych objawów przedstawia sobą zwiększone ryzyko dla zdrowia. Najobszerniejsze badania DCCT w USA (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986) wykazały jednoznacznie, że przewlekły podwyższony poziom cukru we krwi jest w sposób istotny odpowiedzialny za rozwój późnych powikłań cukrzycowych. Cukrzycowe późne powikłania są to uszkodzenia mikro- i makronaczyń, które w pewnych warunkach objawiają się jako retinopatie, nefropatie i neuropatie i prowadzą do ślepoty, niedomogi nerek oraz do utraty kończyn a ponadto wiążą się ze zwiększonym ryzykiem chorób serca/układu krążenia. Należy z tego wywnioskować, że polepszona terapia w cukrzycy w pierwszym rzędzie musi być ukierunkowana na to, aby utrzymywać poziom cukru we krwi możliwie ściśle w zakresie fizjologicznym. Zgodnie z koncepcją intensywnej terapii insuliną, powinno się to osiągnąć przez wielokrotne wstrzykiwania w ciągu dnia szybko i długo działających preparatów insuliny. Preparaty szybko działające podaje się do posiłków, aby zrównoważyć poposiłkowy wzrost poziomu glukozy we krwi. Powoli działająca podstawowa insulina powinna zabezpieczyć podstawowe zaopatrzenie w insulinę, zwłaszcza podczas nocy, nie prowadząc do hipoglikemii/niedocukrzenia.
Insulina jest polipeptydem składającym się z 51 aminokwasów, które dzielą się na dwa łańcuchy aminokwasów: łańcuch A złożony z 21 aminokwasów i łańcuch B z 30 aminokwasów. Łańcuchy są związane ze sobą dwoma mostkami disulfidowymi. Preparaty insuliny od wielu lat stosuje się do terapii w cukrzycy. Stosuje się przy tym nie tylko insulinę występującą naturalnie, lecz od niedawna także pochodne i analogi insuliny.
Analogi insuliny są analogami naturalnie występujących insulin, mianowicie insuliny ludzkiej lub insuliny zwierzęcej, które różnią się podstawieniem przynajmniej jednego naturalnie występującego estru aminokwasu innym aminokwasem i/lub dodaniem/usunięciem przynajmniej jednego estru aminokwasu z odpowiadającej jej, poza tym takiej samej naturalnie występującej insuliny. Może tu chodzić także o aminokwasy, które nie występują w naturze.
Pochodnymi insuliny są pochodne naturalnie występującej insuliny lub analogu insuliny, które zostały otrzymane przez modyfikację chemiczną. Chemiczna modyfikacja może polegać np., na dodaniu jednej lub więcej określonych grup chemicznych do jednego lub więcej aminokwasu. Z reguły pochodne insuliny i analogi insuliny mają trochę inne działanie niż ludzka insulina.
Analogi insuliny o przyspieszonym początku zadziałania zostały opisane w opisach patentowych EP 0 214 826, EP 0 375 437 i EP 0 678 522. Opis patentowy EP 0 214 826 dotyczy m.in., podstawienia pozycji B27 i B28. W opisie patentowym EP 0 678 522 opisano analogi insuliny, które
PL 208 773 B1 w pozycji B29 mają róż ne aminokwasy, korzystnie prolinę , lecz nie mają tam kwasu glutaminowego. Opis patentowy EP 0 375 437 obejmuje analogi insuliny z lizyną lub argininą w pozycji B28, które ewentualnie mogą być modyfikowane dodatkowo w pozycji B3 i/lub A21.
W opisie patentowym EP 0 419 504 ujawniono analogi insuliny, które chronione są przed modyfikacją chemiczną, w których zmieniona została asparagina w pozycji B3 i przynajmniej jeden dalszy aminokwas w pozycjach A5, A15, A18 lub A21.
Z reguły pochodne insuliny i analogi insuliny mają trochę inne działanie niż insulina ludzka.
W publikacji WO 92/00321 opisano analogi insuliny, w których przynajmniej jeden aminokwas w pozycjach B1-B6 został zastą piony przez lizynę lub argininę . Tego typu insuliny, w wedł ug publikacji WO 92/00321 wykazują przedłużone działanie. Opóźnione działanie wykazują także analogi insuliny opisane w opisie patentowym EO-A 0 368 187.
Znajdujące się na rynku preparaty insuliny z insulin występujących w naturze do substytucji insuliny różnią się pochodzeniem insuliny (np., insulina bydlęca, insulina świńska, insulina ludzka) oraz składem, przez co można wpływać na profil działania (rozpoczęcie działania i czas działania). Przez połączenie różnych preparatów insuliny można uzyskać różne profile działania i nastawić wartości cukru we krwi na możliwie zbliżone do fizjologicznych. Technologie rekombinacji DNA umożliwiają dziś wytwarzanie takich modyfikowanych insulin. Zalicza się do nich insulina Glargin (Gly(A21)Arg(B31)-Arg(B32)-insulina ludzka) o przedłużonym czasie działania. Insulinę Glargin wstrzykuje się w postaci kwaśnego przezroczystego roztworu i ze względu na swoje własności rozpuszczalności strąca się ona w fizjologicznym zakresie pH tkanki podskórnej w postaci trwałego zasocjowanego heksameru. Insulinę Glargin wstrzykuje się jeden raz dziennie i odróżnia się ona od innych długo działających insulin tym, że ma płaski profil w osoczu i związane z tym zmniejszenie niebezpieczeństwa nocnych hipoglikemii (Schubert-Zsilavecz i inni: 2: 125-130 (2002)).
Szczególny preparat insuliny Glargin, który prowadzi do przedłużonego czasu działania, w przeciwieństwie do wcześ niej opisanych preparatów, odznacza się przezroczystym roztworem przy kwaśnej wartości pH. Właśnie w kwaśnym pH insuliny wykazują jednak zmniejszoną trwałość i zwiększoną skłonność do agregacji w przypadku obciążeń termicznych i fizykomechanicznych, które dają się zauważyć w postaci zmętnień i strąceń (tworzenie cząstek) (Brange i inni, J. Ph. Sci 86: 517-525 (1997)).
Skłonność do agregacji może być wywoływana dodatkowo przez hydrofobowe powierzchnie, stykające się z roztworem (Sluzky i inni, Proc. NATO. Acad. Sci. 88: 9377-9381 (1991)). Jako powierzchnie hydrofobowe mogą być traktowane naczynia szklane dla preparatu, materiał główki zamknięcia lub powierzchnia graniczna z powietrzem nad roztworem. Ponadto, jako dodatkowe hydrofobowe zarodki agregacji mogą funkcjonować subtelne kropelki oleju silikonowego przedostające się przy pobieraniu dziennych dawek insuliny przez silikonowane zastrzyki insulinowe znajdujące się w handlu i przyspieszać proces.
W publikacji WO 01/43762 opisano wodne preparaty do podawania pozajelitowego, zawierają ce polipeptyd i glicerynę, w których stabilizację preparatu powinno się uzyskać przez oczyszczenie działającego destabilizująco składnika gliceryny. W publikacji WO 00/23098 opisano preparaty insuliny stabilizowane za pomocą Polisorbatu (polisorbinianu) 20 lub Poloxameru 188 do podawania do płuc, jednak nie opisuje ona stabilizacji kwaśnych roztworów przeciw tworzeniu zarodków agregacji.
W zgłoszeniu międzynarodowym PCT/EP02/02625 (nie opublikowane) opisano preparaty insuliny nie zawierające cynku i zawierające niewielkie ilości cynku o polepszonej trwałości w temperaturze pokojowej i temperaturze ciała oraz na mechaniczne obciążenia przez dodatek środków powierzchniowo czynnych, jednak nie opisano stabilizacji kwaśnych roztworów przeciw tworzeniu zarodków agregacji.
U podstaw opracowania wynalazku leż ało więc zadanie znalezienia preparatów insuliny rozpuszczalnych w środowisku kwaśnym ze środkami powierzchniowo czynnymi, które odznaczają się dużą trwałością w czasie długotrwałego przechowywania w stosunku do obciążeń temperaturowych i fizykomechanicznych i tolerują duże obciążenia hydrofobowymi zarodkami agregacji.
Niespodziewanie stwierdzono, że dodatek środków powierzchniowo czynnych może bardzo zwiększyć trwałość kwaśnych preparatów insuliny i dlatego można nawet wytworzyć preparaty, które przez wiele miesięcy przy narażeniu na temperaturę, gwarantują znacznie większą trwałość w stosunku do hydrofobowych zarodków agregacji.
Takie preparaty farmaceutyczne mogą ponadto zawierać środek konserwujący, środek izotonizujący oraz dalsze substancje pomocnicze.
PL 208 773 B1
Przedmiotem wynalazku jest więc preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że zawiera Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)-insulinę ludzką, środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej monolaurynian polioksyetyleno(20)sorbitolu i monooleinian polioksyetyleno(20)sorbitolu, ewentualnie środek konserwujący, który stanowi krezol i ewentualnie środek izotonizujący, który stanowi gliceryna i dalsze substancje pomocnicze, którymi są kwasy i ługi, przy czym preparat ten jest przezroczystym roztworem, który wykazuje wartość pH w zakresie kwaśnym (pH 3,5-4,5). W preparacie według wynalazku Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)-insulina ludzka występuje korzystnie w stężeniu
60-6000 nmoli/ml, korzystniej w stężeniu 240-3000 nmoli/ml. Środek powierzchniowo czynny występuje w preparacie korzystnie w stężeniu 5-200 μg/ml, korzystniej w stężeniu 5-120 μg/ml a najkorzystniej w stężeniu 20-75 μg/ml.
W preparacie tym gliceryna występuje w stężeniu korzystnie 100-250 mmolowym. Preparaty farmaceutyczne według wynalazku mogą być stosowane do leczenia cukrzycy.
Zawarte w preparacie według wynalazku środki powierzchniowo czynne spełniają rolę stabilizatora. Te środki powierzchniowo czynne mogą być również stosowane jako stabilizatory w procesie wytwarzania samej insuliny, jak też jej pochodnych. Monolaurynian polioksyetyleno(20)sorbitolu określany również jako Polisorbat 20 występuje pod nazwą handlową Tween® 20 a monooleinian polioksyetyleno(20)sorbitolu określany również jako Polisorbat 80 występuje pod nazwą handlową Tween® 80.
W dalszej części zgłoszenie zostanie opisane na podstawie kilku przykładów, które w żadnym wypadku nie powinny stanowić ograniczenia wynalazku.
P r z y k ł a d y
Następujące dalej przykłady powinny bliżej objaśnić wynalazek, bez działania w kierunku jego ograniczenia.
Doświadczenia porównawcze:
Wytwarza się różne preparaty z analogu insuliny Glargin (Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)-insulina ludzka). W tym celu dysperguje się Insulinę Glargin w części wody do zastrzyków, rozpuszcza przy pH 3-4, dodaje krezol jako środek konserwujący i glicerynę jako środek izotonizujący, nastawia pH za pomocą kwasu solnego/NaOH na 4,0±0,2 i dopełnia do końcowej objętości. Stężenie insuliny Glargin w każdym z opisanych niżej doświadczeń wynosi 3,6378 mg/ml (co odpowiada 100 jednostkom/ml). Drugi preparat wytwarza się identycznie, jednak dodaje się określoną ilość środka powierzchniowo czynnego. Roztwory wlewa się do naczyń szklanych o pojemności 10 ml (ampułek) i zawija na obwodzie. Te naczynia poddaje się następnie symulowanym warunkom obciążeń występujących podczas użytkowania obciążeniom fizyko-mechanicznym.
1. Test w warunkach użytkowania.
Naczynia układa się w pudełku teleskopowym i podczas przebiegu doświadczenia przez 28 dni składuje się w temperaturze +25°C przy kontrolowanej wilgotności i bez dostępu światła. Dla symulowania pobierania przez pacjenta, codziennie jeden raz pobiera się około 5 jednostek międzynarodowych (UJ) roztworu za pomocą handlowej strzykawki insulinowej i wyrzuca. Na początku i na końcu tygodnia pracy ten cykl wykonuje się dwukrotnie, w celu nastawienia pobierania w okresie końca tygodnia. Przed każdym pobraniem prowadzi się wizualną ocenę roztworu w naczyniu pod kątem zmętnienia i/lub tworzenia się cząstek.
2. Test wstrząsania:
Naczynia szklane układa się w pudełku teleskopowym w pozycji leżącej na wytrząsarce laboratoryjnej z inkubatorem i termostatem i w temperaturze 25°C wytrząsa się z 90 ruchami/min równolegle do ruchu poziomego przez 10 dni. Po określonym czasie oznacza się wielkość zmętnienia próbek za pomocą laboratoryjnego fotometru do pomiaru zmętnienia (nefelometru) w jednostkach nefelometrycznych formaldazyny (Formaldazine Nephelometric Unit = FNU). Wielkość zmętnienia odpowiada intensywności rozproszonego promieniowania naświetlanego światła na cząstkach zdyspergowanych w próbce.
P r z y k ł a d 1: Stabilizacja Insuliny Glargin za pomocą Polysorbatu 20 (Tween® 20) w okresie testu użytkowania
a) Roztwór filtruje się sterylnie przez kombinację filtrów 0,2 μm i 0,1 μm. Następnie napełnia się nim buteleczki do zastrzyków o pojemności 10 ml i zamyka zawijaną pokrywką z włożoną wkładką uszczelniaj ącą.
b) Roztwór porównawczy wytwarza się identycznie, jednak do wody do celów iniekcji najpierw wprowadza się odpowiednią ilość środka powierzchniowo czynnego (10-30 ppm Polysorbatu 20).
PL 208 773 B1
Wzorce składuje się w temperaturze +5°C, 25°C i 37°C przez ściśle określony czas. Każdorazowo 10 wzorców poddaje się następnie testowi użytkowania. Wyniki zostały podane w następującej dalej tabeli.
Składowanie przez 3 miesiące w 5°C
Ilość ampułek z utworzonymi cząstkami po okresie:
Wzorzec do badań 7 dni 14 dni 21 dni 28 dni
Insulina Glargin 7 10 10 10
Insulina Glargin + 0,010 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0
Insulina Glargin + 0,015 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0
Insulina Glargin + 0,020 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 1
Insulina Glargin + 0,030 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0
Składowanie przez 6 miesięcy w 5°C
Ilość ampułek z utworzonymi cząstkami po okresie:
Wzorzec do badań 7 dni 14 dni 21 dni 28 dni
Insulina Glargin 1 10 10 10
Insulina Glargin + 0,010 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 1
Insulina Glargin + 0,015 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0
Insulina Glargin + 0,020 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 1
Insulina Glargin + 0,030 mg/ml Polysorbat 20 0 0 1 0
Składowanie przez 3 miesiące w 25°C
Ilość ampułek z utworzonymi cząstkami po okresie:
Wzorzec do badań 7 dni 14 dni 21 dni 28 dni
Insulina Glargin 9 10 10 10
Insulina Glargin + 0,010 mg/ml Polysorbat 20 2 2 2 2
Insulina Glargin + 0,015 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 1
Insulina Glargin + 0,020 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0
Insulina Glargin + 0,030 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0
Składowanie przez 6 miesięcy w 25°C
Ilość ampułek z utworzonymi cząstkami po okresie:
Wzorzec do badań 7 dni 14 dni 21 dni 28 dni
Insulina Glargin 10 10 10 10
Insulina Glargin + 0,010 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 1
Insulina Glargin + 0,015 mg/ml Polysorbat 20 0 0 1 0
Insulina Glargin + 0,020 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0
Insulina Glargin + 0,030 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0
PL 208 773 B1
Składowanie przez 1 miesiąc w 37°C
Ilość ampułek z utworzonymi cząstkami po okresie:
Wzorzec do badań 7 dni 14 dni 21 dni 28 dni
Insulina Glargin 0 10 10 10
Insulina Glargin + 0,010 mg/ml Polysorbat 20 0 3 3 5
Insulina Glargin + 0,015 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0
Insulina Glargin + 0,020 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0
Insulina Glargin + 0,030 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0
Składowanie przez 3 miesiące w 37°C
Ilość ampułek z utworzonymi cząstkami po okresie:
Wzorzec do badań 7 dni 14 dni 21 dni 28 dni
Insulina Glargin 5 9 10 10
Insulina Glargin + 0,010 mg/ml Polysorbat 20 1 1 1 1
Insulina Glargin + 0,015 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0
Insulina Glargin + 0,020 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0
Insulina Glargin + 0,030 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0
Składowanie przez 6 miesięcy w 37°C
Ilość ampułek z utworzonymi cząstkami po okresie:
Wzorzec do badań 7 dni 14 dni 21 dni 28 dni
Insulina Glargin 10 10 10 10
Insulina Glargin + 0,010 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0
Insulina Glargin + 0,015 mg/ml Polysorbat 20 0 0 1 0
Insulina Glargin + 0,020 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0
Insulina Glargin + 0,030 mg/ml Polysorbat 20 1 1 1 1
Bez dodatku Polysorbatu 20 w roztworze już po 7 dniach może wystąpić tworzenie się cząstek. Przez dodatek Polysorbat 20 można znacznie ograniczyć tworzenie się cząstek podczas okresu użytkowania.
Stabilizujące działanie Polysorbat 20 pozostaje trwałe także przy składowaniu w podwyższonych temperaturach w ciągu 3 miesięcy. Nie można było stwierdzić pogorszenia stabilizującego działania przez możliwą hydrolizę Polisorbate w kwaśnym środowisku roztworu w porównaniu z danymi po 1 miesią cu skł adowania.
®
P r z y k ł a d 2: Stabilizacja Insuliny Glargin za pomocą Polysorbat'u 20 (Tween® 20) przy obciążeniach fizyko-mechanicznych
a) Roztwór filtruje się sterylnie przez kombinację filtrów 0,2 μm i 0,1 μm. Następnie napełnia się nim buteleczki do zastrzyków o pojemności 10 ml i zamyka zawijaną pokrywką z włożoną wkładką uszczelniającą.
b) Roztwór porównawczy wytwarza się identycznie, jednak do wody do celów iniekcji najpierw wprowadza się odpowiednią ilość środka powierzchniowo czynnego (0,010-0,030 mg/ml Polysorbat 20).
Wzorce składuje się w temperaturze +5°C, 25°C i 37°C przez ściśle określony czas. Każdorazowo 5 wzorców poddaje się następnie testowi wytrząsania. Wyniki zostały podane w następującej
PL 208 773 B1 dalej tabeli, przy czym granica 15 FNU odpowiada zmętnieniu, które jest rozpoznawalne w świetle dziennym.
Składowanie przez 1 miesiąc w 5°C
Ilość ampułek wykazujących >15 FNU
Wzorzec do badań 0 dni 0,5 dnia 1 dzień 2 dni 3 dni 4 dni 6 dni 8 dni 10 dni
Insulina Glargin 0 0 0 2 3 3 4 4 4
Insulina Glargin + 0,010 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0 0 1 3 4 5
Insulina Glargin + 0,015 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Insulina Glargin + 0,020 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Insulina Glargin + 0,030 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Składowanie przez 1 miesiąc w 25°C
Ilość ampułek wykazujących >15 FNU
Wzorzec do badań 0 dni 0,5 dnia 1 dzień 2 dni 3 dni 4 dni 6 dni 8 dni 10 dni
Insulina Glargin 0 0 0 1 1 1 1 2 3
Insulina Glargin + 0,010 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0 0 0 1 2 3
Insulina Glargin + 0,015 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Insulina Glargin + 0,020 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Insulina Glargin + 0,030 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Składowanie przez 1 miesiąc w 37°C
Ilość ampułek wykazujących >15 FNU
Wzorzec do badań 0 dni 0,5 dnia 1 dzień 2 dni 3 dni 4 dni 6 dni 8 dni 10 dni
Insulina Glargin 0 0 0 2 5 5 5 5 5
Insulina Glargin + 0,010 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Insulina Glargin + 0,015 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Insulina Glargin + 0,020 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Insulina Glargin + 0,030 mg/ml Polysorbat 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Bez dodatku Polysorbatu 20 w roztworze, już po 2 dniach silnych narażeń fizyko-mechanicznych może wystąpić tworzenie się cząstek. Przez dodatek Polysorbatu 20 można znacznie ograniczyć tworzenie się cząstek podczas obciążeń fizyko-mechanicznych.
Stabilizujące działanie Polysorbatu 20 pozostaje trwałe także przy składowaniu w podwyższonych temperaturach. Nie można było stwierdzić pogorszenia stabilizującego działania przez możliwą hydrolizę polisorbate w kwaśnym środowisku roztworu w porównaniu z danymi po 1 miesiącu składowania.
P r z y k ł a d 3: Porównanie stabilizacji insuliny Glargin za pomocą Polysorbatu 20 (Tween® 20) i Polysorbatu 80 (Tween® 20) w okresie testu na uż ytkowanie
Otwierano każdorazowo 10 ampułek zawierających 5 ml insuliny Glargin do zastrzyków i: a) dodano 0,001 mg/ml Polysorbatu 20 b) dodano 0,01 mg/ml Polysorbatu 20
PL 208 773 B1
c) dodano 0,001 mg/ml Polysorbatu 80
d) dodano 0,01 mg/ml Polysorbatu 80 w postaci stężonego roztworu macierzystego.
Wzorce poddano następnie testowi użytkowania. Wyniki zostały podane w następującej dalej tabeli.
Ilość ampułek z utworzonymi cząstkami po
Wzorzec do badań 7 dni 14 dni 21 dni 28 dni
Insulina Glargin + 0,001 mg/ml Polysorbat 20 nie Tak tak, występuje dużo cząstek tak, występuje dużo cząstek
Insulina Glargin + 0,010 mg/ml Polysorbat 20 nie Nie nie nie
Insulina Glargin + 0,001 mg/ml Polysorbat 80 nie Tak tak, występuje dużo cząstek tak, występuje dużo cząstek
Insulina Glargin + 0,010 mg/ml Polysorbat 80 nie Nie nie nie
Dodatek Polysorbatu 20 lub Polysorbatu 80 w stężeniu 0,01 mg/ml jest w stanie w takim samym stopniu stabilizować roztwór przeciw tworzeniu cząstek podczas okresu użytkowania.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)-insulinę ludzką, środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej monolaurynian polioksyetyleno(20)sorbitolu i monooleinian polioksyetyleno(20)sorbitolu, ewentualnie środek konserwujący, który stanowi krezol i ewentualnie środek izotonizujący, który stanowi gliceryna i dalsze substancje pomocnicze, którymi są kwasy i ługi, przy czym preparat ten jest przezroczystym roztworem, który wykazuje wartość pH w zakresie kwaśnym (pH 3,5-4,5).
  2. 2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)insulina ludzka występuje w stężeniu 60-6000 nmoli/ml.
  3. 3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 2, znamienny tym, że Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)insulina ludzka występuje w stężeniu 240-3000 nmoli/ml.
  4. 4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1-3, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny występuje w stężeniu 5-200 μg/ml.
  5. 5. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny występuje w stężeniu 5-120 μg/ml.
  6. 6. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny występuje w stężeniu 20-75 μg/ml.
  7. 7. Preparat farmaceutyczny według jednego lub więcej z zastrz. 2-6, znamienny tym, że gliceryna występuje w stężeniu 100-250 mmolowym.
  8. 8. Preparat farmaceutyczny według jednego lub więcej z zastrz. 1-7, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny stanowi monolaurynian polioksyetyleno(20)sorbitolu.
  9. 9. Preparat farmaceutyczny według jednego lub więcej z zastrz. 1-7, w którym środek powierzchniowo czynny stanowi monooleinian polioksyetyleno(20)sorbitolu.
PL372072A 2002-06-18 2003-06-05 Preparat farmaceutyczny zawierający insulinę o polepszonej trwałości PL208773B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10227232A DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2002-06-18 Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372072A1 PL372072A1 (pl) 2005-07-11
PL208773B1 true PL208773B1 (pl) 2011-06-30

Family

ID=29723248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372072A PL208773B1 (pl) 2002-06-18 2003-06-05 Preparat farmaceutyczny zawierający insulinę o polepszonej trwałości

Country Status (38)

Country Link
US (4) US20040048783A1 (pl)
EP (2) EP2305288B1 (pl)
JP (2) JP5237522B2 (pl)
KR (1) KR101040029B1 (pl)
CN (2) CN1662252A (pl)
AR (1) AR039688A1 (pl)
AU (1) AU2003238471B2 (pl)
BR (1) BRPI0311877B8 (pl)
CA (1) CA2490116C (pl)
CR (1) CR7614A (pl)
CY (1) CY1113537T1 (pl)
DE (1) DE10227232A1 (pl)
DK (1) DK1517697T3 (pl)
EC (1) ECSP045496A (pl)
ES (2) ES2397158T3 (pl)
HN (1) HN2003000184A (pl)
HR (1) HRP20041200B1 (pl)
IL (1) IL165788A (pl)
MA (1) MA27205A1 (pl)
ME (1) MEP28708A (pl)
MX (1) MXPA04012233A (pl)
MY (1) MY142354A (pl)
NO (1) NO328567B1 (pl)
NZ (1) NZ537211A (pl)
OA (1) OA12870A (pl)
PA (1) PA8575701A1 (pl)
PE (1) PE20040560A1 (pl)
PL (1) PL208773B1 (pl)
PT (2) PT1517697E (pl)
RS (1) RS52388B (pl)
RU (1) RU2313362C2 (pl)
SV (1) SV2004001556A (pl)
TN (1) TNSN04249A1 (pl)
TW (1) TWI315201B (pl)
UA (1) UA79477C2 (pl)
UY (1) UY27854A1 (pl)
WO (1) WO2003105888A1 (pl)
ZA (1) ZA200409273B (pl)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10227232A1 (de) * 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
EP2106790B1 (en) * 2004-03-12 2012-10-24 Biodel, Inc. Rapid acting drug delivery compositions
US20080108787A1 (en) * 2004-05-24 2008-05-08 Maharaj K Sahib Purification of Insulin-Like Material by Reverse Phase Chromatography
UA75030C2 (en) * 2005-11-30 2006-03-15 Viktor Oleksandrovych Bykov Method for obtaining stable aqueous solutions of drugs
WO2007135117A2 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Novo Nordisk A/S Soluble, stable insulin-containing formulations
DE102006031955A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Insulinanaloga mit dibasischem B-Kettenende
DE102006031962A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
WO2008132229A2 (en) * 2007-04-30 2008-11-06 Novo Nordisk A/S Highly concentrated insulin solutions and compositions
EP2234644B1 (en) * 2008-01-04 2013-07-31 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
CA2711749A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
NZ586589A (en) 2008-01-09 2012-04-27 Sanofi Aventis Deutschland Novel insulin analogues having an extremely delayed time-action profile
RU2014150367A (ru) * 2008-08-29 2015-06-27 Джензим Корпорейшн Лекарственные средства с контролируемым высвобождением, содержащие пептиды
WO2010028055A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-11 Biodel, Inc. Insulin with a basal release profile
KR101820024B1 (ko) 2008-10-17 2018-01-18 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 인슐린과 ｇｌｐ－1 효능제의 병용물
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
ES2614161T3 (es) * 2009-07-06 2017-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Preparados acuosos de insulina que comprenden metionina
TR201809460T4 (tr) 2009-11-13 2018-07-23 Sanofi Aventis Deutschland Bir GLP- 1-agonisti, bir insülin ve metiyonin içeren farmasötik bileşim.
ES2667069T3 (es) 2009-11-13 2018-05-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Composición farmacéutica que comprende desPro36exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y metionina
TW201138808A (en) 2010-05-03 2011-11-16 Bristol Myers Squibb Co Serum albumin binding molecules
US8637458B2 (en) 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
AU2011202239C1 (en) * 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
WO2011156476A2 (en) * 2010-06-08 2011-12-15 Biodel Inc. Insulin with a basal release profile
AU2010360116B2 (en) 2010-08-30 2014-06-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of AVE0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2
CN102188367B (zh) * 2011-01-05 2012-11-07 山东新时代药业有限公司 一种甘精胰岛素注射液及其制备方法
MX2013008005A (es) 2011-01-20 2013-08-21 Zealand Pharma As Combinacion de analogos de glucagon acilados con analogos de insulina.
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
JP5950477B2 (ja) * 2011-08-10 2016-07-13 アドシア 少なくとも１種の基礎インスリンの注射溶液
RU2650616C2 (ru) 2011-08-29 2018-04-16 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
US10350139B2 (en) 2011-10-25 2019-07-16 Corning Incorporated Pharmaceutical glass packaging assuring pharmaceutical sterility
EP2771298B1 (en) 2011-10-25 2017-12-13 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
BR112014016889A8 (pt) 2012-01-09 2017-07-04 Adocia composição sob a forma de uma solução aquosa injetável, sujo ph está compreendido entre 6,0 e 8,0 e, formulação de dose unitária com ph compreendido entre 7 e 7,8
WO2014096985A2 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Wockhardt Limited A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof
US20150314003A2 (en) 2012-08-09 2015-11-05 Adocia Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
EA034393B1 (ru) 2012-11-13 2020-02-03 Адосиа Состав инсулина быстрого действия, содержащий замещенное анионное соединение
AR099912A1 (es) 2012-12-21 2016-08-31 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas dobles de glp1 / gip o triples de glp1 / gip / glucagon
BR112015013223A2 (pt) 2012-12-26 2017-07-11 Wockhardt Ltd composição farmacêutica
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
BR112015024659A8 (pt) 2013-04-03 2019-12-17 Sanofi Sa formulação farmacêutica aquosa, seu uso, método de tratamento de diabetes mellitus e artigo de fabricação
US9603775B2 (en) 2013-04-24 2017-03-28 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9713572B2 (en) 2013-04-24 2017-07-25 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9700485B2 (en) 2013-04-24 2017-07-11 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9700486B2 (en) 2013-04-24 2017-07-11 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9717648B2 (en) 2013-04-24 2017-08-01 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9849066B2 (en) 2013-04-24 2017-12-26 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9839579B2 (en) 2013-04-24 2017-12-12 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9707153B2 (en) 2013-04-24 2017-07-18 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9707154B2 (en) 2013-04-24 2017-07-18 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9717649B2 (en) 2013-04-24 2017-08-01 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9707155B2 (en) 2013-04-24 2017-07-18 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2015086728A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
SG11201604708VA (en) 2014-01-09 2016-07-28 Sanofi Sa Stabilized glycerol free pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
EP3091995B1 (en) 2014-01-09 2024-03-20 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
SG11201604706TA (en) 2014-01-09 2016-07-28 Sanofi Sa Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
JP7173953B2 (ja) * 2014-01-09 2022-11-16 サノフイ インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の安定化された医薬製剤
CR20160376A (es) 2014-01-20 2016-10-07 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Insulina de acción prolongada y uso de la misma
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
AR100639A1 (es) 2014-05-29 2016-10-19 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada
TWI684458B (zh) 2014-05-30 2020-02-11 南韓商韓美藥品股份有限公司 包含胰島素及ｇｌｐ-１/昇糖素雙重促效劑之治療糖尿病之組成物
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
CN114129709A (zh) * 2014-10-23 2022-03-04 恩格姆生物制药公司 包含肽变异体的药物组合物及其使用方法
US9950039B2 (en) 2014-12-12 2018-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
TW201630622A (zh) 2014-12-16 2016-09-01 美國禮來大藥廠 速效胰島素組合物
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
JO3749B1 (ar) 2015-08-27 2021-01-31 Lilly Co Eli تركيبات إنسولين سريعة المفعول
UY36870A (es) 2015-08-28 2017-03-31 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Análogos de insulina novedosos
WO2017179615A1 (ja) * 2016-04-15 2017-10-19 富士フイルム株式会社 マイクロニードルアレイ及びマイクロニードルアレイの製造方法
GB201607918D0 (en) 2016-05-06 2016-06-22 Arecor Ltd Novel formulations
EP3517544B1 (en) 2016-09-23 2025-01-08 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Insulin analog having reduced binding force to insulin receptor, and use thereof
WO2018174668A2 (ko) 2017-03-23 2018-09-27 한미약품 주식회사 인슐린 수용체와의 결합력이 감소된 인슐린 아날로그의 결합체 및 이의 용도
UA126450C2 (uk) 2017-06-01 2022-10-05 Елі Ліллі Енд Компані Швидкодіюча композиція інсуліну
JP2022534926A (ja) * 2019-05-29 2022-08-04 サノフイ 薬物送達デバイス

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3868358A (en) * 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
US3758683A (en) * 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
US4153689A (en) * 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1554157A (en) * 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
GB1527605A (en) * 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
JPS52156913A (en) * 1976-06-21 1977-12-27 Toko Yakuhin Kogyo Kk Production of injectionable medicine
US4783441A (en) * 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
DE3064888D1 (en) * 1979-04-30 1983-10-27 Hoechst Ag Aqueous solutions of proteins stable against denaturization, process for their manufacture, and their utilization
JPS55153712A (en) * 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
DE3033127A1 (de) 1980-09-03 1982-04-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue analoga des insulins
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
JPS58501125A (ja) 1981-07-17 1983-07-14 ノルデイスク・インスリンラボラトリウム 安定な水性治療性インシユリン製剤及びその製造方法
NL193099C (nl) * 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3316363A1 (de) 1983-05-05 1984-11-08 Deutsche Babcock Anlagen Ag, 4200 Oberhausen Walzenrost fuer muellverbrennungsanlagen
DE3326472A1 (de) * 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326473A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327709A1 (de) * 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US5177068A (en) * 1984-04-19 1993-01-05 National Research Development Corporation Pharmaceutical compositions
CA1244347A (en) 1984-05-29 1988-11-08 Eddie H. Massey Stabilized insulin formulations
US4839341A (en) * 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
EP0166971B1 (de) * 1984-06-09 1990-02-28 Hoechst Aktiengesellschaft Insulinzubereitungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE3440988A1 (de) 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
US5008241A (en) * 1985-03-12 1991-04-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
IL78425A (en) 1985-04-15 1991-05-12 Lilly Co Eli Intranasal formulation containing insulin
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
US5496924A (en) * 1985-11-27 1996-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
CA1275922C (en) 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
DE3544295A1 (de) * 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
IE62879B1 (en) 1987-02-25 1995-03-08 Novo Nordisk As Novel insulin derivatives
US5034415A (en) * 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5210038A (en) * 1988-12-22 1993-05-11 Becton, Dickinson And Company Multiplate subculture solid media devices
KR910700262A (ko) 1988-12-23 1991-03-14 안네 제케르 사람 인슐린 유사체
US4994439A (en) * 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
PT93057B (pt) 1989-02-09 1995-12-29 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de analogos da insulina
US5514646A (en) * 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
US4886164A (en) * 1989-06-16 1989-12-12 Enviro Med, Inc. Containers for medical waste
US5358857A (en) * 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
US5397771A (en) * 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
JP3219096B2 (ja) 1990-05-10 2001-10-15 ニコメド ファーマ エイエス ｎ―グリコフロール類及びｎ―エチレングリコール類を含有する医薬製剤
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) * 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
DE4140186C2 (de) 1991-12-05 1996-07-04 Alfatec Pharma Gmbh Perorale Applikationsform für Peptidarzneistoffe, insbesondere Insulin
US5614219A (en) * 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
US6468959B1 (en) * 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
ATE148710T1 (de) 1992-12-02 1997-02-15 Hoechst Ag Verfahren zur gewinnung von proinsulin mit korrekt verbundenen cystinbrücken
CZ158895A3 (en) 1992-12-18 1995-12-13 Lilly Co Eli Insulin analog, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
JP2743761B2 (ja) * 1993-03-19 1998-04-22 松下電器産業株式会社 走査型プローブ顕微鏡および原子種同定方法
US5514656A (en) * 1993-05-28 1996-05-07 Abbott Laboratories Method of providing enteral nutritional support for patients undergoing radiation therapy and/or chemotherapy
US5882944A (en) 1993-06-23 1999-03-16 The Regents Of The University Of California Methods for G protein coupled receptor activity screening
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
EP0637073A1 (en) * 1993-07-29 1995-02-01 STMicroelectronics S.r.l. Process for realizing low threshold P-channel MOS transistors for complementary devices (CMOS)
US5534488A (en) * 1993-08-13 1996-07-09 Eli Lilly And Company Insulin formulation
DE4405179A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
DE4406467A1 (de) * 1994-02-23 1995-08-24 Dragoco Gerberding Co Ag Isolongifolanol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5474978A (en) * 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) * 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
DE69519382T3 (de) 1994-09-09 2008-09-18 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Zubereitung mit verzögerter freigabe eines metallsalz eines peptids
US5547929A (en) * 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5707641A (en) 1994-10-13 1998-01-13 Pharmaderm Research & Development Ltd. Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides
US5496164A (en) * 1994-10-20 1996-03-05 The Conair Group, Inc. In-line tubing die
US5824638A (en) * 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
WO1996041606A2 (en) 1995-06-08 1996-12-27 Therexsys Limited Improved pharmaceutical compositions for gene therapy
ATE268591T1 (de) 1995-06-27 2004-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
JPH11292787A (ja) * 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
DE19545257A1 (de) * 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5948751A (en) * 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
US5656772A (en) * 1996-07-19 1997-08-12 Markel; Philip A. Gas pressure gauge clamp
US5783556A (en) * 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
US6043214A (en) * 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
IL131796A0 (en) 1997-03-20 2001-03-19 Novo Nordisk As Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions
US6310038B1 (en) * 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
ZA984697B (en) * 1997-06-13 1999-12-01 Lilly Co Eli Stable insulin formulations.
ZA989744B (en) * 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
JP2002500196A (ja) * 1998-01-09 2002-01-08 ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ 安定化させたインスリン組成物
US6211144B1 (en) * 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
EP1172114B1 (en) 1998-10-16 2004-09-29 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
US6489292B1 (en) * 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
DE19908041A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6309663B1 (en) * 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6720001B2 (en) * 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
CN1409640A (zh) 1999-12-16 2003-04-09 伊莱利利公司 稳定性改善的多肽组合物
WO2001052937A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
JP4711520B2 (ja) * 2000-03-21 2011-06-29 日本ケミカルリサーチ株式会社 生理活性ペプチド含有粉末
US6267481B1 (en) * 2000-04-05 2001-07-31 Jeng Tai Umbrella Mfg., Corp. Illumination assembly for an umbrella
DE10114178A1 (de) * 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
CN1160122C (zh) * 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
DE10227232A1 (de) * 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US6960551B2 (en) * 2002-08-23 2005-11-01 Exxonmobil Research And Engineering Company Functionalized periodic mesoporous materials, their synthesis and use
US6906897B1 (en) * 2003-02-28 2005-06-14 Western Digital Technologies, Inc. Disk drive including an actuator main coil and an actuator secondary coil with a lateral segment and method of operating same

Also Published As

Publication number Publication date
ME00180B (me) 2010-10-10
MA27205A1 (fr) 2005-01-03
UY27854A1 (es) 2003-12-31
HRP20041200A2 (en) 2005-06-30
ES2817879T3 (es) 2021-04-08
MXPA04012233A (es) 2005-02-25
MY142354A (en) 2010-11-15
MEP28708A (en) 2010-10-10
US7476652B2 (en) 2009-01-13
ZA200409273B (en) 2005-08-31
PL372072A1 (pl) 2005-07-11
BRPI0311877B1 (pt) 2017-04-11
CR7614A (es) 2005-06-16
UA79477C2 (en) 2007-06-25
IL165788A (en) 2011-05-31
RU2005100959A (ru) 2005-06-27
TNSN04249A1 (en) 2007-03-12
NO20050036L (no) 2005-01-04
TWI315201B (en) 2009-10-01
EP1517697B1 (de) 2012-10-10
RS52388B (sr) 2013-02-28
RU2313362C2 (ru) 2007-12-27
CA2490116C (en) 2012-07-24
CN102133393A (zh) 2011-07-27
PT1517697E (pt) 2012-12-17
BR0311877A (pt) 2005-04-05
ES2397158T3 (es) 2013-03-05
JP2011006492A (ja) 2011-01-13
CA2490116A1 (en) 2003-12-24
WO2003105888A1 (de) 2003-12-24
CY1113537T1 (el) 2016-06-22
EP2305288A2 (de) 2011-04-06
PE20040560A1 (es) 2004-09-24
NO328567B1 (no) 2010-03-22
EP1517697A1 (de) 2005-03-30
AU2003238471B2 (en) 2009-02-19
CN1662252A (zh) 2005-08-31
BRPI0311877B8 (pt) 2021-05-25
CN102133393B (zh) 2014-05-28
JP2005532365A (ja) 2005-10-27
JP5237522B2 (ja) 2013-07-17
US20090082255A1 (en) 2009-03-26
SV2004001556A (es) 2004-03-08
EP2305288A3 (de) 2013-12-11
US20050171009A1 (en) 2005-08-04
AR039688A1 (es) 2005-03-09
KR101040029B1 (ko) 2011-06-10
US7713930B2 (en) 2010-05-11
OA12870A (en) 2006-09-15
PA8575701A1 (es) 2004-02-07
PT2305288T (pt) 2020-09-16
AU2003238471A1 (en) 2003-12-31
IL165788A0 (en) 2006-01-15
TW200409642A (en) 2004-06-16
DK1517697T3 (da) 2013-01-28
US20040048783A1 (en) 2004-03-11
DE10227232A1 (de) 2004-01-15
NZ537211A (en) 2006-08-31
HRP20041200B1 (hr) 2013-05-31
RS105704A (sr) 2007-02-05
ECSP045496A (es) 2005-03-10
US20100216692A1 (en) 2010-08-26
KR20050010939A (ko) 2005-01-28
HN2003000184A (es) 2008-01-15
EP2305288B1 (de) 2020-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL208773B1 (pl) Preparat farmaceutyczny zawierający insulinę o polepszonej trwałości
JP4231292B2 (ja) 改善された安定性を有するいかなる量の亜鉛も含有しないかまたはほんの少量の亜鉛しか含有しないインスリン製剤
IL127365A (en) Insulin preparations containing carbohydrates