PL192958B1 - Sposób wytwarzania kwasu 13-cis-retynowego - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania kwasu 13-cis-rety- nowego o wzorze 1, znamienny tym, ze: A) poddaje sie beta-jonon o wzorze 4 reakcji z halogenkiem winylomagnezowym o wzorze 5, w którym X oznacza Cl, Br lub I, z wytworze- niem beta-jonolu o wzorze 6, B) beta-jonol o wzorze 6 poddaje sie zgodnie ze znanymi sposobami reakcji kondensacji Witti- ga z 4-hydroksy-3-metylobutenolidem o wzorze 7, z wytworzeniem mieszaniny kwasu 13-cis-rety- nowego o wzorze 1, kwasu 11,13-di-cis-rety- nowego o wzorze 2 i kwasu 11,13-di-trans- retynowego o wzorze 3, po czym mieszanine soli metali alkalicznych kwasów z etapu B) pod- daje sie izomeryzacji fotochemicznej. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 13-cis-retynowego, w którym w żadnym etapie nie stosuje się palladu ani innych metali ciężkich.

Związek ten, przedstawiony wzorem 1, znany także pod nazwą izotretynoina, jest lekiem o czynności keratolitycznej, stosowanym zwłaszcza w leczeniu trądzika. Dalsze informacje o tym leku można znaleźć na przykład w „The Merck Index” wyd. 11, strona 1299.

Znanych jest wiele sposobów wytwarzania związku o wzorze 1. G. Paddenton i współpr. (J.Chem.Soc.1968, 1984-1997) ujawnili sposób, polegający na kondensacji Wittiga halogenku [3- metylo-5-(2,6,6-trimetylo-1-cykloheksen-1-ylo)-2,1-penta-dienylo]trifenylfosfoniowego z 5-hydroksy-4-metylo-2(5H)-furanonem (to jest 4-hydroksy-3-metylobutenolidem). W sposobie tym otrzymuje się jednakże mieszaninę produktu pożądanego z jego izomerami, kwasem 11,13-di-cis-retynowym o wzorze 2 i kwasem 11,13-di-trans-retynowym o wzorze 3.

Zatem związek o wzorze 1, który otrzymuje się w znacznie mniejszej ilości niż związek o wzorze 2 i w tej samej ilości co związek o wzorze 3, musi być oddzielany z mieszaniny za pomocą chromatografii lub krystalizacji frakcjonowanej, co przebiega z niezadowalającą wydajnością.

W opisie patentowym EP 0111325 ujawniono ulepszenie sposobu Paddentena, polegające na tym, że kondensację Wittiga prowadzi się w temperaturach w zakresie od -10 do -50°C w rozpuszczalniku alkoholowym i w obecności wodorotlenków metali alkalicznych, takich jak wodorotlenek potasu. Otrzymuje się produkt reakcji, zawierający od 10 do 30% pożądanego izomeru o wzorze 1i od 70 do 90% izomeru o wzorze 2, przy konwersji liczonej na wyjściowy hydroksymetylofuranon powyżej 90%. Otrzymaną mieszaninę lub tylko wydzielony z niej izomer o wzorze 2 poddaje się izomeryzacji w obecności katalizatora rodowego lub palladowego w celu przekształcenia kwasu 11,13-di-cis-retynowego w pożądany kwas 13-cis-retynowy.

Sposób ten, dający kwas 13-cis-retynowy z wyższą wydajnością niż sposób według Paddentena, ma jednak wadę, polegającą na tym że izomeryzacja kwasu 11,13-di-cis-retynowego wymaga stosowania metali, takich jak rod i pallad, które nie tylko są bardzo drogie, ale także trudne do oddzielenia od kwasu 13-cis-retynowego. Ponadto, obecność śladów wspomnianego metalu (lub ogólniej metali ciężkich) w kwasie 13-cis-retynowym jest nie tylko niezgodna z wymaganiami dotyczącymi czystości, ale jest także czynnikiem przyczyniającym się do znanej nietrwałości produktu (jak dowiedli między innymi X. Tan i współpr., w Pharmaceutical Res. 1992(9), 1203-1208).

Ślady palladu mogą także pozostać (i zwykle pozostają, jeśli nie przeprowadzi się dokładnego oczyszczania, które jest nieakceptowalne z punktu widzenia ekonomicznego), jeśli postępuje się zgodnie ze sposobem syntezy retynoidów wychodząc z winylo-beta-jonolu, zastrzeganym w DPR 1059900 i DPR 1068702 (i opisanym przez P.S. Manchard i współpr., J. Chem. Soc., 1965, 2019). Ten związek pośredni otrzymywano z beta-jononu przez reakcję z acetylenem (J. Amer. Chem. Soc., 71, 2062 (1949)) i następnie redukcję wiązania potrójnego na częściowo zatrutym katalizatorze palladowym.

Ponadto, w opisie DE 4314089 ujawniono sposób wytwarzania kwasu 13-cis-retynowego, w którym reakcję między 4-hydroksy-3-metylobutenolidem i solą 3-metylo-5-(2,6,6-trimetylo-1-cykloheksen-1-ylo)-2,4-pentadienylotriarylo-fosfoniową prowadzi się w obecności wodorotlenku litu i dimetyloformamidu w temperaturach w zakresie od 10 do 90°C, otrzymując mieszaninę soli litowych kwasu 13-cis-retynowego i kwasu 11,13-di-cis-retynowego, które następnie przekształca się w odpowiednie kwasy przez działanie kwasem siarkowym. Uzyskaną mieszaninę rozpuszcza się w rozpuszczalniku alkoholowym i poddaje izomeryzacji fotochemicznej z wytworzeniem kwasu 13-cis-retynowego.

Sposób ten stanowi znaczne ulepszenie w porównaniu ze stanem techniki, ponieważ izomeryzacja nie wymaga stosowania katalizatorów, ale ma także szereg wad, jako że izomeryzacja fotochemiczna jest prowadzona na mieszaninie kwasów retynowych, które są per se słabo rozpuszczalne w rozpuszczalnikach reakcji izomeryzacji fotochemicznej; w istocie muszą być stosowane roztwory zawierające wymienioną wyżej mieszaninę kwasów w stężeniach poniżej 10%.

Zatem sposób ten w skali przemysłowej wymaga stosowania znacznych ilości rozpuszczalników, co szkodzi zarówno ekonomice procesu jak i bezpieczeństwu pracowników.

Ponadto, taka mieszanina kwasów jest raczej nietrwała w wymienionych rozpuszczalnikach organicznych, także ze względu na ślady palladu z winylo-beta-jonolu.

Wady te częściowo przezwyciężono za pomocą sposobu według włoskiego zgłoszenia patentowego nr MI94A002752, zgodnie z którym fotoizomeryzację prowadzi się w wodnym roztworze soli alkalicznej kwasu 11,13-di-cis-retynowego. Jednakże niedogodnością tego sposobu jest także obecność śladów palladu.

PL 192 958 B1

Obecnie wynaleziono nowy sposób, pozwalający na uzyskanie kwasu 13-cis-retynowego o wysokiej trwałości i czystości, dzięki drodze syntezy, w której w żadnym z etapów nie stosuje się palladu ani innych metali ciężkich. Sposób ten łączy zalety izomeryzacji fotochemicznej soli alkalicznej kwasu 11,13-di-cis-retynowego (lub soli alkalicznych mieszaniny kwasów z poprzedzającej kondensacji Wittiga) poprzez zastosowanie winylo-beta-jonolu o wzorze 6, otrzymanego zgodnie z wynalazkiem z betajononu i halogenku winylomagnezowego.

Sposób według wynalazku polega na tym, że:

A) beta-jonon o wzorze 4 poddaje się reakcji z halogenkiem winylomagnezowym o wzorze 5, w którym X = Cl, Br lub I, korzystnie z bromkiem winylomagnezowym, otrzymując beta-jonol o wzorze 6;

B) uzyskany beta-jonol o wzorze 6 poddaje się kondensacji Wittiga z 4-hydroksy-3-metylo-butenolidem o wzorze 7, w warunkach opisanych przez Paddentena (patrz powyżej) lub opisanych wEP 115325, otrzymując produkt reakcji składający się z mieszaniny kwasu 13-cis-retynowego o wzorze 1, kwasu 11,13-di-cis-retynowego o wzorze 2 i kwasu 11,13-di-trans-retynowego o wzorze 3;

C) sole metali alkalicznych uzyskanej mieszaniny trzech kwasów rozpuszczone w wodzie poddaje się izomeryzacji fotochemicznej, analogicznie do sposobu opisanego we włoskim zgłoszeniu patentowym nr MI96A002752, z wytworzeniem kwasu 13-cis-retynowego o wysokiej czystości i trwałości.

Etap A) sposobu według wynalazku prowadzi się w warunkach reakcji Grignarda (dobrze znanej specjalistom w dziedzinie chemii), w temperaturach w zakresie od -40°C do +50°C, korzystnie od -15°C do +30°C. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się tetrahydrofuran, ale mogą być stosowane także inne etery. Korzystnie jako halogenek winylomagnezowy stosuje się bromek winylomagnezowy. Po zakończeniu reakcji produkt o wzorze 6 wyodrębnia się znanymi technikami.

Etap B), jak już wspomniano, można prowadzić według znanej procedury Paddentena lub jego procedury zmodyfikowanej w sposób ujawniony w EP 115325.

Szczegóły operacyjne etapu C) są takie jak zastrzegano w cytowanym powyżej włoskim zgłoszeniu patentowym (MI96A002752) niniejszego zgłaszającego. Ich zalety w porównaniu ze stanem techniki są takie jak ujawniono w wymienionym zgłoszeniu i można je podsumować jak następuje: wyższa stabilność soli alkalicznych związku o wzorze 1w roztworze wodnym w porównaniu z wolnym kwasem w rozpuszczalnikach organicznych; wyższa szybkość reakcji; lepsza ekonomika procesu, a przede wszystkim mniejsze zagrożenia w skali przemysłowej; zalety operacyjne wynikające ze stosowania roztworów o stężeniach prawie trzykrotnie mniejszych w porównaniu ze stężeniami stosowanymi w przypadku rozpuszczalników organicznych.

Poniższe przykłady ilustrują realizację sposobu według wynalazku.

Przykład I. Winylo-beta-jonol

1,3 moli wiórków magnezowych umieszczono w kolbie czteroszyjnej o pojemności 3 l. Dodano do niej 100 ml tetrahydrofuranu (THF) i kryształ jodu. Mieszając dodano w atmosferze azotu 50 ml 15% roztworu bromku winylu w tetrahydrofuranie. Roztwór natychmiast odbarwił się gdy rozpoczęła się egzotermiczna reakcja tworzenia reagenta Grignarda: mieszaninę ochłodzono do -30°C i dodano w tym samym czasie przez dwa wkraplacze jeden mol beta-jononu rozpuszczonego w 500 ml THF i950 ml powyższego 15% roztworu bromku winylu z szybkością taką, aby temperatura pozostawała poniżej -15 do -20°C. Po zakończeniu dodawania łaźnię chłodzącą usunięto i doprowadzono mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną wylano do 2 l wody z lodem, zawierającej 10 g chlorku amonowego, podczas mieszania, po czym ekstrahowano 700 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto dwa razy 100 ml 15% wodnego roztworu chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu. Odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany gęsty olej przedestylowano pod wysoką próżnią, zbierając 202 g destylatu winylo-beta-jonolu o czystości powyżej 95%, oznaczonej na podstawie analizy NMR (wydajność: 87,5%).

Przykład II. Winylo-beta-jonol

Roztwór 6,9 kg bromku winylu w 42 kg tetrahydrofuranu dodano pod azotem, z mieszaniem, do 1,45 kg wiórków magnezowych w obecności 4 kg tetrahydrofuranu z taką szybkością, aby temperatura wewnętrzna nie przekraczała 50°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę.

Do mieszaniny tej dodano 8,75 kg beta-jononu z taką szybkością, aby temperatura nie przekraczała 30°C i zostawiono ją w tej temperaturze na 8 godzin z mieszaniem. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano, mieszając, do zimnej mieszaniny 3,6 kg chlorku amonu i 2,5 kg kwasu octowego w 48 kg wody.

PL 192 958 B1

Dodano 16,5 kg octanu etylu i po długim mieszaniu oddzielono fazę organiczną. Fazę organiczną przemyto kilkakrotnie wodą, następnie odparowano pod próżnią, otrzymując 9,4 kg pozostałości, zawierającej nie mniej niż 7,5 kg winylo-beta-jonolu (na podstawie chromatografii gazowej i analizy NMR). Wydajność: 75%.

Przykład III. Winylo-beta-jonol

0,1 moli wiórków magnezowych zawieszono w 50ml THF i zadano kilkoma kroplami roztworu 0,12 moli bromku winylu w 100 ml THF, mieszając i w atmosferze azotu. Gdy tylko rozpoczęło się tworzenie reagenta Grignarda, mieszaninę ochłodzono do 5-10°C i dodano w ciągu 30 minut resztę roztworu bromku winylu. Następnie mieszaninę ochłodzono do -60°C i dodano w ciągu 20 minut 0,09 moli beta-jononu w 100 ml THF. Mieszaninę pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej, po czym ogrzewano w 40°C przez 2 godziny. Następnie reakcję zatrzymano w sposób opisany powyżej i wydzielono beta-jonol przez dwukrotną destylację próżniową, otrzymując 166 g produktu, co odpowiada wydajności 84%, o czystości oznaczonej za pomocą NMR powyżej 98%.

Przykład IV. Mieszanina kwasów retynowych z beta-winylo-jonolu i 4-metylo-3-hydroksybutenolidu.

Do 7,5 kg winylo-beta-jonolu, o czystości oznaczonej za pomocą NMR powyżej 98%, w 35 kg etanolu, dodano 9 kg trifenylofosfiny, a następnie gazowy kwas chlorowodorowy aż do uzyskania kwaśnego pH roztworu. Roztwór ochłodzono do 40°C i dodano jednocześnie w tej temperaturze 7 kg 4-hydroksy-3-metylobutenolidu i 9 kg wodorotlenku potasu w 27 kg etanolu, stosując dwa oddzielne wkraplacze. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymywano w -40°C przez następne dwie godziny, po czym dodano 34 kg heksanu i 150 kg wody. Fazę heksanową oddzielono i fazę wodną przemyto ponownie 20 kg heksanu. Zimną, zasadową fazę wodną zadano stężonym kwasem chlorowodorowym, mieszając, w obecności mieszaniny heksan:octan etylu 6:4 (30 kg), do pH mocno kwasowego. Procedurę powtórzono z dalszymi 10 kg mieszaniny. Fazę organiczną zawierającą żądaną mieszaninę kwasów retynowych odparowano do sucha.

Typowy skład surowej mieszaniny jest następujący:

kwas 13-cis-retynowy 25-35% kwas 11,13-di-cis-retynowy 50-65% kwas 11,13-di-trans-retynowy 5-10% inne: 5-10%

Przykład V. Kwas 13-cis-retynowy

Otrzymaną powyżej mieszaninę rozpuszczono w roztworze 1,6 kg wodorotlenku potasu w 12 kg wody. Do roztworu wodnego dodano 2 g bengal rosei umieszczono mieszaninę w szklanym pojemniku, po czym poddano ją działaniu lamp halogenowych o łącznej mocy 1800 Watów. Reakcja izomeryzacji wymaga przeciętnie 8 godzin napromieniowywania. Postęp reakcji badano za pomocą analizy HPLC, kontrolując zawartość kwasu 11,13-di-cis-retynowego, która w końcowej mieszaninie nie powinna przekroczyć 1%. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zadano z mieszaniem zimnym 25% kwasem siarkowym do pH kwaśnego. Następnie mieszaninę ekstrahowano na gorąco 19 kg cykloheksanu. Roztwór cykloheksanowy ochłodzono, a następnie taki surowy roztwór krystalizowano, otrzymując 3 kg kwasu 13-cis-retynowego, zawierającego poniżej 0,5% zanieczyszczeń. Jako rozpuszczalnik do krystalizacji można stosować sam cykloheksan, albo toluen albo alkohole takie jak etanol, izopropanol lub wyższe alkohole, lub estry takie jak octany metylu, etylu lub izopropylu. Użyteczne są także mieszaniny rozpuszczalników, takie jak opisane powyżej.

Przykład VI. Kwas 13-cis-retynowy g mieszaniny kwasów retynowych z kondensacji 4-hydroksy-3-metylobutenolidu, winylo-beta-jonolu i chlorowodorku trifenylofosfiny w 10 ml etanolu zadano 15 g 50% wodnego roztworu wodorotlenku potasu, następnie rozcieńczono do 200 ml wodą, dodano 30 mg Bengal rose, następnie napromieniowywano przez 12 godzin lampą o mocy 18 Watów.

Typowy skład mieszaniny końcowej jest następujący: kwas 13-cis-retynowy 1% kwas 11,13-di-cis-retynowy 0,2% kwas 11,13-di-trans-retynowy 22,5%

Mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem siarkowym tak jak w powyższym przykładzie, ekstrahowano gorącym cykloheksanem i następnie ochłodzono, otrzymując 19 g krystalicznej surowej pozostałości.

PL 192 958 B1

Typowy skład tego produktu jest następujący: kwas 13-cis-retynowy 97,8% kwas 11,13-di-cis-retynowy 0,2% kwas 11,13-di-trans-retynowy 2%

Uzyskany produkt następnie krystalizowano z etanolu lub octanu etylu, otrzymując kwas 13-cis-retynowy o czystości powyżej 99,5%.

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania kwasu 13-cis-retynowego o wzorze 1, znamienny tym, że:

   A) poddaje się beta-jonon o wzorze 4 reakcji z halogenkiem winylomagnezowym o wzorze 5, w którym X oznacza Cl, Br lub I, z wytworzeniem beta-jonolu o wzorze 6,

   B) beta-jonol o wzorze 6 poddaje się zgodnie ze znanymi sposobami reakcji kondensacji Wittiga z 4-hydroksy-3-metylobutenolidem o wzorze 7, z wytworzeniem mieszaniny kwasu 13-cis-retynowego o wzorze 1, kwasu 11,13-di-cis-retynowego o wzorze 2 i kwasu 11,13-di-trans-retynowego o wzorze 3, po czym mieszaninę soli metali alkalicznych kwasów z etapu B) poddaje się izomeryzacji fotochemicznej.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie A) jako halogenek winylomagnezowy stosuje się bromek winylomagnezowy.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że etap A) prowadzi się w temperaturze w zakresie od -40°C do +50°C.
4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się temperaturę od -15°C do +30°C.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap A) prowadzi się w tetrahydofuranie.