JPH08333327A - １，４−架橋シクロヘキサン系カルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式ＶＩＩＩ： 【化１】 で示される化合物をアミン化合物で処理することを含
む、式Ｉ： 【化２】 で示されるＺ型２,３−トランス−１,４−架橋シクロヘ
キサン系カルボン酸の塩の製造方法。 【効果】 臨床上、有用なトロンボキサンＡ₂のアンタ
ゴニストを大量生産することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、２,３−トランス−１,
４−架橋シクロヘキサン系カルボン酸誘導体のＺ−型異
性体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来技術と発明が解決すべき課題】式ＩＸ：

【化８】 （式中、Ｒは置換されていてもよいアリール又はアラル
キル、ｎは２〜４の整数を表す）で示されるＺ−型２，
３−トランス−１,４−架橋シクロヘキサン系カルボン
酸誘導体は、トロンボキサンＡ₂のアンタゴニストとし
て臨床上有用な１,４−架橋シクロヘキサン系化合物
の、重要な合成中間体である(特公平５−７９０６０号
公報)。プロスタグランジン類は、アラキドン酸のよう
なエイコサポリエン酸から、動物体内、即ち、血小板、
血管壁、並びに各種細胞で酵素的に産生される生理活性
物質である。中でも、トロンボキサンＡ₂は、血小板の
凝集、並びに気管支、冠状動脈、肺動脈などの平滑筋の
収縮等の強力な生理作用を有することが知られており、
トロンボキサンＡ₂が過剰に存在することは、心筋梗
塞、脳梗塞、気管支喘息および血栓症等の病因の１つで
あると考えられている。その作用の強力なことは、作用
発現濃度が１０^-11〜１０^-12Ｍとも言われていることか
ら容易に理解される。従って、トロンボキサンＡ₂阻害
物質、即ち、該物質の生合成酵素の阻害物質(インヒビ
ター)または該物質のアンタゴニストが得られれば、そ
れは、上記各種疾患の治療または予防に有効であると予
測される。しかしながら、インヒビターは、プロスタグ
ランジン等、トロンボキサン類似の他の生理活性物質に
対しても阻害作用を示したり、不都合な前駆物質を蓄積
したりすることから、臨床上、トロンボキサンＡ₂と競
合して受容体との結合を特異的に阻害するアンタゴニス
トがより望ましいとされている。

【０００３】本発明者らは、上記の観点から、トロンボ
キサンＡ₂のアンタゴニストの開発を目的として研究を
重ね、化学的、生化学的に安定な種々の化合物を合成
し、それらを開示した(特公平５−７９０６０号公報)。
上記のＺ−型の２,３−トランス−１,４−架橋シクロヘ
キサン系カルボン酸は、これら一連の化合物の内、特に
有用な化合物の製造中間体である。従来、これらの化合
物は、工業的スケールでの使用は極めて危険性が高い試
薬であるメタクロル過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を用いた
酸化反応により得られる式Ｘで示される化合物を出発物
質として、例えば、下記の反応式：

【化９】 （式中、Prot−Ｎはベンジルオキシカルボニル、tert−
ブトキシカルボニルまたはトリフェニルメチルを表す）
に従い、ウイッチヒ反応によって生成物ＸＩを製造する
ことにより得られた(特公平５−７９０６０号公報)。ま
た、式：

【化１０】 で示される様に、このウイッチヒ反応生成混合物ＸＩ
は、原料系の光学純度が１００％ｅｅに満たない場合、
３α−Ｅ，Ｚ及び３β−Ｅをマイナーな不純物として含
み、使用目的に適した純度の３β−Ｚ体を得るには、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを用いることが必要
であった（特開平２−２５６６５０号公報)。このよう
に、従来の方法は、操作が繁雑な上、安全性も低いので
最終目的物質の工業生産には不適当であった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は上記の課題を解
決するものであり、式ＶＩＩＩで示される立体異性体の
混合物であるカルボン酸を、ある種のアミン化合物と反
応させると、目的のＺ−体、特に３β−Ｚ−体のカルボ
ン酸の塩が優先的に晶析し、他の異性体から容易に分離
できるという知見より、カラムクロマトグラフィー分離
の省略が可能となったこと、さらに爆発性の高いＭＣＰ
ＢＡを用いないで、より安全に生産スケールで酸化を行
うためにはオゾンを用いればクリーンに酸化反応が達成
され所望の原料ＶＩが容易かつ大量に得られるというこ
とにも基づいている。

【０００５】即ち、本発明は、式ＩＩ：

【化１１】 で示される化合物をオキシム化反応に付し式ＩＩＩ：

【化１２】 で示される化合物を得、該化合物を還元反応に付し、式
ＩＶ：

【化１３】 で示される化合物を得、該化合物をスルホニル化反応に
付し、式Ｖ：

【化１４】 （式中、Ｒは置換されていてもよいアリールまたはアラ
ルキルを表わす）で示される化合物を得、該化合物を酸
化反応に付し、式ＶＩ：

【化１５】 （式中、Ｒは前記と同意義である）で示される化合物を
得、該化合物と式ＶＩＩ： (Ｒ¹)₃Ｐ＝ＣＨ(ＣＨ₂)nＣＯＯＭ ＶＩＩ （式中、Ｒ¹は低級アルキルまたはアリール；Ｍはアル
カリ金属；nは２〜４の整数を表わす）で示されるイリ
ドとを、ウィッチヒ反応に付し、式ＶＩＩＩ：

【化１６】 （式中、Ｒおよびnは前記と同意義である）で示される
化合物を得、該化合物にメトキシベンゼンエタンアミ
ン、フルフリルアミン、４−メチルベンジルアミンおよ
び４−メトキシベンジルアミンから選択されるアミン化
合物で処理し、式Ｉ：

【化１７】 （式中、Ｒ²はアミン残基；Ｒおよびnは前記と同意義で
ある）で示されるＺ型２,３−トランス−１,４−架橋シ
クロヘキサン系カルボン酸の塩を得、要すれば該塩を酸
処理し、遊離のカルボン酸とし、アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の塩を得ることを特徴とする製造方法を
提供するものである。

【０００６】とりわけ本発明方法によれば、式ＶＩＩＩ
で示される化合物にアミンを反応させることにより、効
率良く式Ｉで示されるＺ型２，３−トランス−１,４−
架橋シクロヘキサン系カルボン酸の塩が製造される。な
お、目的に応じて化合物Ｉをメタノール−水等のアルコ
ール系溶媒から再結晶すれば、高純度の化合物Ｉを得る
ことができる。本発明方法に適用し得るアミンには、上
記のメトキシベンゼンエタンアミン（ＭＢＡ）、フルフ
リルアミン、４−メチルベンジルアミン，４−メトキシ
ベンジルアミンが含まれるが、ＭＢＡが特に好ましい。

【０００７】本明細書において用いられる語句を以下に
定義する。「低級アルキル」とはＣ₁〜Ｃ₈の直鎖状または
分岐状のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、n
−プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルなどを挙げ
ることができる。「低級アルコキシ」とはＣ₁〜Ｃ₈の直鎖
状または分岐状のアルコキシを意味し、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシまたはオクチルオキシなどを挙げる
ことができる。「アリール」とは芳香族炭化水素から水素
原子１個を除いた残りの原子団で、例えばフェニル、ナ
フチルなどが挙げられるが、フェニルが好ましい。「ア
ラルキル」とは側鎖をもつ芳香族炭化水素の側鎖から水
素原子１個を除いた残りの原子団で、アルキル基にアリ
ール基が置換したものを指し、例えば、ベンジル、メチ
ルベンジル、ナフチルメチルが挙げられる。

【０００８】アリールまたはアラルキルにおける置換基
は、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、低
級アルコキシなどが挙げられる。「アルカリ金属塩」と
してはリチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩な
どが挙げられる。「アルカリ土類金属塩」としてはカル
シウム塩などが挙げられる。「ハロゲン」とはフッ素、
塩素、臭素またはヨウ素を意味する。本発明方法によっ
て製造される化合物の内、式ＩにおいてＲがフェニル、
nが３、Ｒ²が、ＭＢＡ残基である化合物が好ましく、
（５Ｚ）−７−［２−エキソ−３−エンド−３−フェニ
ルスルホニルアミノビシクロ［２．２．１］ヘプト−２
−イル］−５−ヘプテン酸（以下、本化合物Ａと呼称す
る）のＭＢＡ塩が特に好ましい。

【０００９】式ＶＩＩＩで示されるカルボン酸とアミン
との反応は当業者既知の通常の反応条件下で行うことが
できる。溶媒としては、酢酸エチル−塩化メチレン、ト
ルエン−メタノール、アセトニトリル等が例示される。
カルボン酸ＶＩＩＩに対してアミンを、１−３倍モル比
で用いて、適当な溶媒中、温度０−５０℃で反応させる
と、Ｚ−体のアミン塩のみが晶析し、その他のＥ−体か
ら分離する。生成物を濾取別し、必要に応じて再結晶を
行い、高純度のＺ−体を容易に得ることができる。従っ
て、本発明方法によれば、カラムクロマト処理を経ず
に、Ｅ−／Ｚ−体の混合物から、Ｚ−体のアミン塩Ｉを
選択的に得ることができる。得られたアミン塩はそのま
ま、あるいは、常法に従って処理して遊離のカルボン
酸、又はその誘導体に変換し、最終目的物質であるトロ
ンボキサンＡ₂のアンタゴニストの製造に用いられる。
以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。

【００１０】

【実施例】

【化１８】 実施例１ １５.０g（９１.４mmol）の硫酸ヒドロキシルアミンを
２５mlの水に溶解し、７５mlのメタノールを加えた。こ
の混合液中に２５.０g（１６６.４mmol）の化合物ＩＩ
−１を２０〜４０℃で加え、引き続いて１４.０g（１６
８mmol）の４８％水酸化ナトリウムを２０〜４０℃で滴
下して加えた。室温で１時間反応熟成実施後、反応混合
物を水（１２０ml）−トルエン（７５ml）の混液中に加
えて抽出した。有機層を減圧濃縮乾固し、油状残渣に５
０mlのエタノールを加えた後、再度濃縮乾固し、化合物
ＩＩＩ−１を含む油状物を得た。この残渣は、そのまま
実施例２の原料として用いた。 化合物ＩＩＩ−１：生成率９６％，bp.１２０〜１２４
℃／２torr

【００１１】実施例２ 実施例１で得られた濃縮残渣（化合物ＩＩＩ−１として
２７g（１６３mmol）相当含む）を２５０mlのエタノー
ルに溶解し、７０℃まで加熱した。ここに２９g（１.２
６mol）の金属ナトリウムを内温１０５℃以下で投入
し、１００〜１１０℃で１時間反応熟成後、２７mlの水
を９５℃以下で加えた。この混合物を室温まで冷却し、
引き続いて実施例３の反応を行なった。 化合物ＩＶ−１：生成率９８％，bp.８９〜９３℃／１
５torr

【００１２】実施例３ 実施例２で得られた混合物（化合物ＩＶ−１として約２
５g（０.１６mmol）相当含む）に５４mlのエタノールを
加え、０〜１５℃に冷却した。１４５g（１.３９mol）
の３５％塩酸を２５℃以下で加えた後、４１g（０.４０
５mol）のトリエチルアミンを加え、引き続いて３１g
（０.１７mol）の塩化ベンゼンスルホニルを２０℃以下
で加えて３０分間撹拌した。反応混合物に４１６mlの水
を２０℃以下で加え、３０分間撹拌晶析した後、結晶を
ろ別し、水洗して乾燥した。 化合物Ｖ−１：収量４５.１g，収率９３％（化合物ＩＩ
−１からの収率），mp.１０３℃

【００１３】実施例４ ４５g（０.１５mol）の化合物Ｖ−１に６０mlのメタノ
ールおよび６００mlのジクロルメタンを加え、−７０℃
に冷却し、７.４gのオゾンを−６５℃以下で導入し、反
応させた。この混合物から過剰のオゾンガスを除いた
後、４８.６g（０.１８mol）のトリフェニルホスフィン
のジクロルメタン溶液（５０ml）を−６０℃以下で加え
た。反応混合物を１８０mlの水で２回洗浄した後、１８
０mlの５％塩化ナトリウム水で洗浄し、引き続いて抽出
液を減圧濃縮した。残渣に１３５mlのトルエンを加え、
再度濃縮乾固して化合物ＶＩ−１を含む固体（４５g）
を得た。 化合物ＶＩ−１：生成率９８〜１００％，mp.１０７℃

【００１４】実施例５ ８９.０g（０.２mol）の（４−カルボキシブチル）トリ
フェニルホスホニウムブロミドに１３５mlのトルエンお
よび４５mlのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加
え、−５℃に冷却した。６４.１g（０.５７mol）のカリ
ウム−t−ブトキシドを３５℃以下で投入し、１時間反
応させた。この反応液に前工程で得られた濃縮残渣（化
合物ＶＩ−１として４５g；０.１５mol相当含む）のＤ
ＭＳＯ（９０ml）−トルエン（９０ml）混合溶媒溶液を
−１５℃で加えた後、２時間反応熟成させた。反応混合
物は２７０mlの水で抽出した後、２７０mlのトルエンで
洗浄した。引き続いて抽出水層を酸性条件下４５０mlの
酢酸エチルで抽出し、有機層を２２５mlの飽和食塩水で
洗浄後、減圧濃縮乾固した。化合物ＶＩＩＩ−１を含む
濃縮残渣はそのまま実施例６の原料として用いた。濃縮
残渣量８０g。 化合物ＶＩＩＩ−１；mp.６６℃

【００１５】実施例６ 実施例５で得られた８０g（化合物ＶＩＩＩ−１として
５８.１g；０.１５mol相当含む）の濃縮残渣に３２.７g
（０.２２mol）のp−メトキシベンゼンエタンアミン
（ＭＢＡ）と２２６mlのメタノールを加え、約１２０ml
まで減圧濃縮した。濃縮残渣を３６０mlのメタノールで
希釈した後、５４０mlの水を加え、３２〜３８℃で３時
間撹拌し、引き続いて０℃まで徐冷して晶析した。結晶
をろ別した後、５００mlの７５％含水メタノールで洗浄
した。得られた粗製の化合物Ｉ−１の未乾燥結晶１２０
gは、乾燥せずに実施例７の原料として用いた。 化合物Ｉ−１：乾燥物換算収量６１g，収率８５％

【００１６】実施例７ （再結晶１回目）実施例６で得られた粗製の化合物Ｉ−
１の未乾燥結晶１２０gに４２８mlのメタノールを加え
て溶解し、５５０mlの水を加えた後、４０℃以下で３時
間撹拌し、さらに０℃まで徐冷して晶析した。結晶をろ
別し、５００mlの７５％含水メタノールで洗浄した。得
られた未乾燥結晶１００g（乾燥物換算収量約５５g：収
率約９０％）は乾燥せずに２回目の再結晶工程原料とし
て用いた。 （再結晶２回目）未乾燥結晶１００gに３８５mlのメタ
ノールを加えて溶解し、５００mlの水を加えた。以後
は、第１回目の再結晶と同様の条件下、再結晶を繰り返
した。精製された化合物Ｉ−１の未乾燥結晶１００g
（乾燥物換算収量 約４９.４g，収率９０％）は乾燥せ
ずに次工程原料として用いた。 精製された化合物Ｉ−１；mp.１３１℃

【００１７】実施例８ 実施例７で得られた、精製された化合物Ｉ−１の未乾燥
結晶１００g（乾燥物換算収量４９.４g；９３.４mmol相
当含む）に１６８mlの水、１９８mlのトルエンおよび１
３.５g（０.１３mol）の３５％塩酸を加えて１０分間撹
拌した。分液後、有機層を８９mlの１％塩酸および８４
mlの水で順次洗浄した。引き続いて、２６２mlのＤＩＷ
（脱イオン水）を加え、８１.３g（９６.６mol（純度８
６％））の７.７％水酸化カリウムを加えて、撹拌後分
液し、得られた水層を７４mlのＤＩＷで希釈した後、溶
解しているトルエンを減圧留去した。２Ｎ−塩酸でpＨ
を１０に調整後、この溶液に１３.７g（９３.２mmol）
の塩化カルシウム２水和物を５３mlのＤＩＷに溶解して
加え、室温で１時間撹拌し、更に５℃で１時間晶析した
後、結晶をろ別し、４００mlのＤＩＷで洗浄した。得ら
れた粗製の化合物ＸＩＩ−１（本化合物Ａのカルシウム
塩２水和物）の未乾燥結晶５０gは乾燥せずに、水−メ
タノール混合溶媒中で再結晶し、化合物ＸＩＩ−１３
３.１gを得た。 化合物ＸＩＩ−１；収率約９０％，mp.３００℃（de
c.），[α]²⁴ _D＋２１.３（ｃ＝１.０メタノール）

【００１８】上記実施例６で得た粗製の化合物Ｉ−１
と、実施例７で得た再結晶後の化合物Ｉ−１の、Ｚ体と
Ｅ体の組成比を以下に示す。

【表１】 ＨＰＬＣ(面積百分率組成比) (Ｚ) (Ｅ) 実施例１（１）の生成物 （粗製の化合物Ｉ−１） ９７.３％ ２.７％ 実施例１（２)の生成物 （精製された化合物Ｉ−１） 再結晶１回目 ９９.４％ ０.６％ 再結晶２回目 ９９.８％ ０.２％ 上記の結果は、本発明方法に従い、実施例６で得られた
アミン塩には高含有率でＺ−体の塩が含有されている
が、再結晶を２回行うことにより、さらに高純度の化合
物Ｉ−１を得ることができることを示している。

【００１９】

【発明の効果】トロンボキサンＡ₂のアンタゴニストと
して臨床上有用な２，３−トランス−１,４−架橋シク
ロヘキサン系化合物の重要な合成中間体を容易に製造す
ることができ、該アンタゴニストの大量生産に寄与し得
る。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式ＩＩ： 【化１】 で示される化合物をオキシム化反応に付し式ＩＩＩ： 【化２】 で示される化合物を得、該化合物を還元反応に付し、式
   ＩＶ： 【化３】 で示される化合物を得、該化合物をスルホニル化反応に
   付し、式Ｖ： 【化４】 （式中、Ｒは置換されていてもよいアリールまたはアラ
   ルキルを表わす）で示される化合物を得、該化合物を酸
   化反応に付し、式ＶＩ： 【化５】 （式中、Ｒは前記と同意義である）で示される化合物を
   得、該化合物と式ＶＩＩ： (Ｒ¹)₃Ｐ＝ＣＨ(ＣＨ₂)nＣＯＯＭ ＶＩＩ （式中、Ｒ¹は低級アルキルまたはアリール；Ｍはアル
   カリ金属；nは２〜４の整数を表わす）で示されるイリ
   ドとを、ウィッチヒ反応に付し、式ＶＩＩＩ： 【化６】 （式中、Ｒおよびnは前記と同意義である）で示される
   化合物を得、該化合物にメトキシベンゼンエタンアミ
   ン、フルフリルアミン、４−メチルベンジルアミンおよ
   び４−メトキシベンジルアミンから選択されるアミン化
   合物で処理し、式Ｉ： 【化７】 （式中、Ｒ²はアミン残基；Ｒおよびnは前記と同意義で
   ある）で示されるＺ型２,３−トランス−１,４−架橋シ
   クロヘキサン系カルボン酸の塩を得、要すれば該塩を酸
   処理し、遊離のカルボン酸とし、アルカリ金属またはア
   ルカリ土類金属の塩を得ることを特徴とする製造方法。
2. 【請求項２】 式VIIIで示される化合物にメトキシベン
   ゼンエタンアミンを反応させることを特徴とする式Ｉで
   示されるＺ型２，３−トランス−１,４−架橋シクロヘ
   キサン系カルボン酸の塩の製造方法。
3. 【請求項３】 式Ｉで示される化合物をアルコール系溶
   媒から再結晶することを含む請求項１または２記載の製
   造方法。