KR20050000463A - 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 벤족사진 화합물과 키랄 유기산을 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 벤족사진 화합물의 키랄 유기산염을 형성하는 단계, 및 상기 벤족사진 화합물의 키랄 유기산염으로부터 혼합유기용매를 이용한 재결정 방법으로 광학 이성질체를 분리하여 다음 화학식 1로 표시되는 광학활성 벤족사진 유도체를 얻는 방법을 제공하는 바, 이는 종래 아미노산 유도체를 벤족사진 화합물과 결합시켜 재결정으로 분리한 후 다시 아미노산 유도체를 분리해내는 광학활성 벤족사진 유도체의 제조에서 야기되는 공정의 증가 및 유리 부식성 문제를 해결할 수 있을 뿐만 아니라, 높은 수율로 벤족사진 유도체를 제조할 수 있는 효과가 있다.

상기 식에서, OA는 키랄 유기산을 나타낸다.

Description

광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법{The Preparation Method of Optically Active Benzoxazine Derivatives}

본 발명은 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 벤족사진 화합물로부터 L-주석산 등의 키랄 유기산을 이용하여 염을 만든 후 결정화 차이를 이용하여 다음 화학식 1로 표시되는 광학활성 벤족사진 유도체를분리하는 방법에 관한 것이다.

화학식 1

상기 화학식 1로 표시되는 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법은 일본특허 특개소62-252790호에 개시되어 있다.

일본특허 특개소62-252790호 개시된 방법은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이, p-톨루엔설포닐-L-프롤린 등의 아미노산 유도체를 다음 화학식 2로 표시되는벤족사진 화합물에 결합시키고, 이를 아세트산 에틸 및 헥산 등의 유기 혼합용매를 이용하여 이성질체를 결정화 방법으로 분리해 내고 여액을 컬럼크로마토그래피 처리하여 원하는 화합물을 얻은 후 다시 가수분해하여 상기 화학식 1로 표시되는 벤족사진 유도체를 얻는 방법을 개시하고 있다.

이 방법은 화학식 2로 표시되는 벤족사진 화합물의 광학이성질체를 분리하기 위해 또 하나의 광학이성질체를 결합시킴으로써 거울상 이성질체를 다이아스테레오머로 제조하여 결정화 성질을 다르게 하는 방법을 사용하고 있다.

화학식 2

(화학반응식 1)

그런데, 이와같은 방법은 벤족사진 화합물에 p-톨루엔설포닐-L-프롤린 유도체를 결합시켜 1차 침전을 여과한 후 여액을 컬럼크로마토그래피를 통과시켜 분리하고 또한 여러 단계를 거치기 때문에 공업적으로 매우 부적합하고 수율도 낮다.

따라서, 벤족사진 화합물로부터 광학활성 벤족사진 유도체를 제조하기 위한 보다 공업적으로 유용한 방법의 개발이 필요하다.

이에, 본 발명자들은 공업적으로 유용한 방법으로 광학활성 벤족사진 유도체를 제조할 수 있는 방법을 연구하던 중, 종래의 벤족사진 화합물과 키랄 아미노산을 이용한 아미드 합성 방법을 통한 방법이 아니라 L-주석산과 같은 키랄 유기산을 이용하여 염을 형성한 후 재결정하면 더욱 간편한 방법으로 광학적으로 순수한 벤족사진 유도체를 얻을 수 있음을 확인하고, 이를 토대로 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 종래 벤족사진 유도체의 광학분리에서 벤족사진 화합물을 키랄 아미노산과 결합시켜 1차 침전을 여과 후 여액을 컬럼크로마토그래피를 통과시켜 분리하고 또한 여러 반응 단계를 거치는 등의 단점을 개선하여 공업적으로 유용한 방법으로 고수율로 벤족사진 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법은 상기 화학식 2로 표시되는 벤족사진 화합물과 키랄 유기산을 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 벤족사진 화합물의 키랄 유기산염을 형성한 다음, 혼합유기용매를 이용한 재결정 방법으로 광학 이성질체를 분리하여 상기 화학식 1로표시되는 순수한 고체상의 광학활성 벤족사진 유도체를 얻는 것을 그 특징으로 한다.

화학식 3

상기 식에서, OA는 키랄 유기산을 나타낸다.

이와같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 벤족사진 화합물로부터 상기 화학식 1로 표시되는 광학활성 벤족사진 유도체를 분리해내는 방법에 있어서, 키랄 유기산을 사용한 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법을 개략적으로 나타내면 다음 반응식 2와 같다.

(화학반응식 2)

상기 반응식 2를 참조하여 좀더 구체적으로 살피면, 아세톤 및 알코올의 혼합용매 존재 하에, 상기 화학식 2로 표시되는 벤족사진 유도체과 키랄 유기산을 가열하면서 용해시킨 후 다시 냉각시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 벤족사진 유도체의 L-유기산염 결정을 얻어낸다.

이때, 키랄 유기산으로는 L-주석산, L-만델산, L-메틸페닐프로피온산 등을 사용할 수 있는 바, 바람직하기로는 L-주석산이다.

이때, 키랄 유기산의 사용량은 상기 화학식 2로 표시되는 벤족사진 화합물에 대하여 0.5 내지 2몰당량인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.9 내지 1.2몰당량으로 사용하는 것이다.

또한 아세톤의 사용량은 상기 화학식 2로 표시되는 벤족사진 화합물에 대하여 2 내지 10부피당량인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 4 내지 5부피당량으로 사용하는 것이다.

알코올의 사용량은 상기 화학식 2로 표시되는 벤족사진 화합물에 대하여 0.1 내지 0.5부피당량인 것이며, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.4부피당량으로 사용하는 것이다.

상기 화학식 2로 표시되는 벤족사진 유도체와 키랄 유기산의 염 용해는 40∼60℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하며, 특히 50∼55℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다.

또한 결정화 냉각 온도는 0∼20℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 5∼10℃의 온도에서 실시하는 것이다.

그 다음, 상기 화학식 3으로 표시되는 벤족사진 유도체의 유기산염 용액을혼합용매에 용해시켜 유기층을 분리해내면 상기 화학식 1로 표시되는 광학활성 벤족사진 유도체를 얻을 수 있다. 이때, 혼합용매로는 디클로로메탄과 탄산나트륨 수용액의 혼합액인 것이 바람직하며, 디클로로메탄과 10% 탄산나트륨 수용액의 혼합액이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: S-(-)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H-[1,4]벤족사진의 제조

(±-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H-[1,4]벤족사진 18.5g, L-주석산 16.5g, 아세톤 92.5㎖, 에틸알코올 5.5㎖를 반응기에 투입하여 55℃로 승온하고 L-주석산이 모두 용해되었는지 확인하였다.

용액이 맑아지면 온도를 5℃까지 서서히 낮추었다. 결정이 관찰되면 같은 온도에서 3시간 정도 더 교반하였다. 고체를 여과하고 아세톤 10㎖로 세정하여 16.4g의 S-(-)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H-[1,4]벤족사진 L-주석산염을 얻었다.

이 고체를 디클로로메탄 150㎖와 10% 탄산나트륨 30㎖의 혼합액에 녹여 유기층을 분리해 낸 후 30㎖의 순수로 세정하였다. 다시 유기층을 취하고 용매를 감압증류하여 8.4g의 S-(-)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H-[1,4]벤족사진을얻었다(수율 : 90.8 %).

[α]_D ²⁰: -9.5 (c=2.5, CHCl₃)

¹H NMR(CDCl₃) δ(ppm) : 1.22(3H, d, J=7.2Hz), 2.42(3H, s), 6.78(1H, dt, J=7.2), 7.32(2H, d, J=9Hz), 7.42-7.66(1H, m), 7.78(2H, d, J=9Hz)

비교예: S-(-)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H-[1,4]벤족사진의 제조

350㎖의 건조시킨 디클로로메탄 중의 61.9g의 (S)-N-p-톨루엔설포닐프롤린 및 티오닐클로라이드로 제조한 산 클로라이드 용액을 실온에서 교반시키며, 300㎖의 건조시킨 디클로로메탄 중의 32.8g의 (±-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H-[1,4]벤족사진 및 28㎖의 피리딘 용액을 서서히 적가하였다. 실온에서 4시간 동안 더 교반시켰다.

반응혼합물을 10% 염산, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 증류시켜 디클로로메탄을 제거하고 오일성 잔류물을 200㎖의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액에 750㎖의 n-헥산을 교반시키며 서서히 적가하여 결정을 침전시켰다.

침전된 결정을 여과하여 분리하고 여액을 감압하에 건조 농축시켰다. 잔류물을 500g의 실리카겔을 사용한 칼럼 크로마토그래피에 적용시키고 벤젠/에틸 아세테이트(50/1 내지 25/1 용적비)로 용출시켜 오일성 생성물을 수득하였다.

오일성 생성물을 500㎖의 에탄올에 용해시키고, 이 용액을 1일간 정치시켜 실온이 되도록 하면 결정이 침전된다. 증류하여 에탄올을 제거하고, 이렇게 회수된 결정에 디에틸 에테르 및 n-헥산을 가한 다음 여과하였다. 얻어진 고체를 1ℓ 에탄올에 용해시키고, 여기에 300㎖의 1N 수산화나트륨을 가한 다음 3시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 증류시켜 제거하고, 오일성 잔류물을 벤젠으로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 증류하여 벤젠을 제거하였다.

잔류물을 벤젠으로 칼럼 크로마토그래피하여, 12.7g의 S-(-)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H-[1,4]벤족사진을 얻었다(수율 : 77.4 %).

[α]_D ²⁰: -9.6 (c=2.5, CHCl₃)

상기 실시예 및 비교예의 결과로부터, 키랄 유기산을 이용하여 벤족사진 화합물의 유기산염을 형성시켜 광학활성 벤족사진 유도체를 제조한 경우(실시예)가 종래의 방법에 비하여 간단한 방법이면서 높은 수율로 광학활성 벤족사진 유도체를 제조할 수 있음을 알 수 있다.

이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명에 따라 벤족사진 화합물에 키랄 유기산을 이용하여 키랄 유기산염을 형성한 후 이를 재결정을 통해 광학활성 벤족사진 유도체를 제조하는 방법은 종래 광학활성 벤족사진 유도체의 제조에서 야기되는 공정의 증가 및 유리 부식성 문제를 해결할 수 있을 뿐만 아니라, 높은 수율로 벤족사진 유도체를 제조할 수 있는 효과가 있다.

Claims (4)

1. 다음 화학식 2로 표시되는 벤족사진 화합물과 키랄 유기산을 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 벤족사진 화합물의 키랄 유기산염을 형성하는 단계; 및

   상기 벤족사진 화합물의 키랄 유기산염으로부터 혼합유기용매를 이용한 재결정 방법으로 광학 이성질체를 분리하여 다음 화학식 1로 표시되는 광학활성 벤족사진 유도체를 얻는 것을 특징으로 하는 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법.

   화학식 1

   화학식 2

   화학식 3

   상기 식에서, OA는 키랄 유기산을 나타낸다.
2. 제 1 항에 있어서,

   키랄 유기산으로는 L-주석산을 사용하는 것을 특징으로 하는 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   키랄 유기산으로는 상기 화학식 2로 표시되는 벤족사진 화합물에 대하여 0.5 내지 2몰당량 되도록 사용하는 것을 특징으로 하는 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법.
4. 제 1 항에 있어서,

   혼합유기용매로는 디클로로메탄과 탄산나트륨 수용액의 혼합액을 사용하는 것을 특징으로 하는 벤족사진 유도체의 제조방법.