ITMI981093A1

ITMI981093A1 - Procedimento per la preparazione dell'acido 13-cis-retinoico

Info

Publication number: ITMI981093A1
Application number: IT98MI001093A
Authority: IT
Inventors: Grato Angelo Magnone
Original assignee: Lab Mag Spa
Priority date: 1998-05-19
Filing date: 1998-05-19
Publication date: 1999-11-19
Also published as: PL333200A1; PL192958B1; NO317759B1; NO992396L; JP2000034275A; HU229518B1; ZA993395B; US6177579B1; IN188476B; HUP9901651A3; EP0959069A1; HU9901651D0; DE69903498D1; CA2272439A1; ATE226190T1; DK0959069T3; JP4418048B2; BR9901551A; EP0959069B1; NO992396D0

Description

"PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DELL'ACIDO 13-CIS-RETINOICO"

La presente invenzione .ha per oggetto un procedimento per la preparazione dell'acido 13-cis retinoico.Tale composto, di formula I

-è un farmaco (noto anche come "isotretinoin") ad attività cheratolitica, applicato in particolare per il trattamento dell'acne (maggiori notizie in proposito sono riportate ad esempio in "The Merck Index", ll<a >ed., pag. 1299) .

Sono noti vari procedimenti per la preparazione di I. Così G. Paddenten et al. (J. Chem. Soc. 1968, 1984-1997) ne descrivono la sintesi a partire da un alogenuro di [3-metiì-5(2,6,6-trimetil-lcicloesen-l-il-2,4-pentadienil]-trifenil-fosfonio) che viene condensato secondo Wittig con 5-idrossi-4-metil-2(5-H)-furanone (= 4-idrossi-3-metil-butenolide). Tale processo conduce tuttavia a una miscela del prodotto desiderato con gli isomeri acido 11,13-di-cis-retinoico (II) e acido 11,13-di-trans-retinoico (ΙΠ)

(III)

Conseguentemente, il composto (I), che viene ottenuto in una quantità nettamente inferiore rispetto a (II) e dello stesso ordine di (III), deve essere separato dalla miscela mediante cromatografia o cristallizzazione frazionata, con rese insoddisfacenti.

EP 0111325 descrive un miglioramento del metodo di Paddenten, consistente nell'effettuare la condensazione di Wittig a temperature comprese tra -10 e -50<*>C, in solvente alcolico ed in presenza di idrossidi di metalli alcalini, quali l'idrossido di potassio. Si ottiene così, con una conversione superiore al 90% sull'idrossi-metil-furanone di partenza, un prodotto di reazione contenente tra il 10 ed il 30% dell'isomero (I) desiderato e tra il 70 ed il 90% dell'isomero (II). Detta miscela, oppure il solo isomero (II) separato da essa, vengono sottoposti a isomerizzazione in presenza di catalizzatori a base di rodio o palladio, che convertono l'acido 11,13-di-cis-retinoico nell'acido 13-cis retinoico desiderato.

Tale processo, che consente di ottenere l'acido 13-cis retinoico con rese superiori a quello di Paddenten, presenta tuttavia l'inconveniente che l'isomerizzazione dell'acido 11,13-di-cis-retinoico comporta l'uso di metalli quali il rodio e il palladio,che non soltanto sono molto costosi, ma risultano assai difficilmente separabili dall'acido 13-cis retinoico.A sua volta, la presenza di tracce di detti metalli {più in generale, di metalli pesanti) nell'acido 13-cisretinoico, non soltanto è in contrasto con i criteri di purezza fissati dalle norme, ma costituisce certamente un fattore della nota instabilità del prodotto (messa in evidenza fra l'altro da X. Tan et al. in Pharmaceutical Res.1992. {9), 1203-1208).

Tracce di palladio possono rimanere (e di norma rimangono, a meno di una purificazione talmente spinta da deprimere le rese in misura economicamente inaccettabile) anche operando secondo il procedimento rivendicato in DPR 1.059.900 e DPR 1.068.702 (e descritto da P.S. Manchard et al.,J. Chem. Soc..1965.2019) per la sintesi dei retinoidi a partire da vinil-beta-ionolo. Tale intermedio veniva infatti ottenuto da beta-ionone per reazione con acetilene fJ.Amer. Chem. Soc..21, 2062 (1949)e successiva riduzione del triplo legame su catalizzatore a base di palladio parzialmente avvelenato.

Ancora, DE 4.314.089 descrive un processo per preparare l'acido 13-cis-retinoico in cui la reazione tra 4-idrossi-3-metil-butenolide e il sale di [3-metil-5-(2,6,6-trimetil-l-cicloesen-l-il)2,4-pentadieniltriarilfosfonio viene condotta in presenza di litio idrossido e dimetilformammide a temperature comprese tra 10 e 9<e>C, con ottenimento d'una miscela di sali di litio dell'acido 13-cis-retinoico e dell'acido 11,13-di-cis-retinoico, sali successivamente convertiti, per trattamento con acido solforico, nei rispettivi acidi. La miscela di questi ultimi viene solubilizzata in solvente alcolico e sottoposta ad isomerizzazione fotochimica per ottenere l'acido 13-cis-retinoico.

Questo procedimento costituisce un notevole progresso rispetto a quelli precedenti in quanto l'isomerizzazione non richiede l'impiego dei suddetti catalizzatori, ma presenta anch'esso una serie di inconvenienti, dovuti al fatto che l'isomerizzazione fotochimica viene condotta sulla miscela degli acidi retinoici, di per sé poco solubili nei solventi di reazione compatibili con detta isomerizzazione fotochimica: di fatto si deve operare con soluzioni contenenti la suddetta miscela di acidi in concentrazioni inferiori al 10%.

Applicato industrialmente, il processo richiede quindi notevoli quantità di solventi, a danno dell'economicità del processo, nonché della sicurezza degli operatori.

Per di più la suddetta miscela di acidi è piuttosto instabile nei suddetti solventi organici, anche a causa delle tracce di palladio provenienti dal 4-idrossi-3-metil~butenolide.

Parte di tali inconvenienti è stata superata dalla domanda di brevetto italiana MI 94 A 002752 della Richiedente, secondo la quale la fotoisomerizzazione viene effettuata sulla soluzione acquosa di un sale alcalino dell'acido 11,13-di-cis-retinoico. Anche quest'ultimo procedimento comporta tuttavia il "peccato originale" dovuto alla presenza di tracce di palladio.

Si è ora trovato un nuovo procedimento che consente di ottenere l'acido 13-cis-retinoico allo stato di particolare stabilità e purezza grazie a un cammino di sintesi che esclude in ogni stadio l'uso di palladio o di altri metalli pesanti. Tale sintesi combina i vantaggi della isomerizzazione fotochimica sul sale alcalino dell'acido 11,13-dicis-retinoico (o sui sali alcalini della miscela di acidi proveniente dalla precedente condensazione di Wittig) con 1'inpiego di vinil-betaionolo (IV) ottenuto - secondo l'invenzione - da beta-ionone e da un alogenuro di vinilmagnesio.

Il procedimento secondo l'invenzione è quindi riassumibile come segue.

A) Il beta-ionone (IV) viene fatto reagire con un alogenuro di vinilmagnesio (V) (cloruro, ioduro o - preferibilmente - bromuro):

(X = Cl,Br, I)

B) Il vinil-beta-ionolo (VI) così ottenuto viene sottoposto a condensazione di Wittig con 4-idrossi-3-metil-butenolide (VII) secondo il procedimento seguito da Paddenten (vedi sopra) o secondo quello illustrato in EP 115.325, il prodotto di reazione essendo costituito da una miscela di acido 13-cis-retinoico (I), acido 11,13-di-cis-retinoico (II)e acido 11,13-di-trans-retinoico (III):

C) I sali con metalli alcalini della miscela dei tre acidi così ottenuta, sciolti in acqua, vengono sottoposti a isomerizzazione fotochimica, analogamente a quanto descritto nella domanda di brevetto italiana MI96A 002752, con ottenimento di acido 13-cis-retinoico (I) ad alta purezza e stabilità.

La fase A) del procedimento secondo l'invenzione viene condotta nelle condizioni d'una reazione di Grignard (ben note all'esperto), a temperature comprese fra -40’C e 50"C,di preferenza fra -15’C e -30'C. Tra i solventi impiegabili si preferisce il tetraidrofurano, non escludendosi tuttavia l'uso di altri eteri.L'alogenuro di vinilmagnesio usato di preferenza è il bromuro. Al termine della reazione il prodotto (VI)viene isolato con le tecniche note all'esperto.

La fase B), come già accennato, può essere realizzata seguendo il procedimento classico di Paddenten oppure quello modificato di EP 115.325.

I dettagli operativi della fase C) sono quelli rivendicati nella già citata domanda di brevetto italiana (MI96A 002752) della richiedente, con i vantaggi - rispetto alla tecnica precedente -illustrati in detta domanda, e che vengono qui riassunti: maggiore stabilità dei sali alcalini di (I) in soluzione acquosa rispetto all'acido libero in solvente organico; maggiore velocità della reazione; maggiore economicità e, soprattutto, minori rischi a livello industriale; vantaggi operativi derivanti dalla possibilità di usare soluzioni di concentrazione pressoché tripla rispetto a quelle in solventi organici.

Gli esempi che seguono illustrano il procedimento secondo l'invenzione.

Esempio 1 - Vinil beta-ionolo

In un pallone a quattro colli da 3L si pongono 1,3 moli di magnesio in tornitura per Grignard. Si aggiungono 100 mL di tetraidrofurano (THF) e un cristallo di iodio. Sotto agitazione e in atmosfera di azoto si aggiungono 50 mL di una soluzione al 15% in tetraidrofurano di bromuro di vinile. Si ha immediato scoloramento della soluzione, mentre inizia, con reazione esotermica, la formazione del Grignard. A questo punto si raffredda a -30 "C e si aggiungono contemporaneamente da due imbuti da carico una mole di beta-ionone disciolto in 500 mL di THF e 950 mL della predetta soluzione al 15% di bromuro di vinile, ad una velocità tale che la temperatura rimanga sotto -15 - -20°C. Terminata l'aggiunta, si rimuove il bagno raffreddante portando a temperatura ambiente la miscela di reazione. Dopo 2 ore si versa sotto agitazione la miscela di reazione in 2 mL di acqua e ghiaccio contenente 10 g di cloruro d'ammonio. Si estrae con 700 mL di acetato di etile. La fase organica è lavata due volte con 100 mL di soluzione acquosa al 15% di cloruro di sodio e seccata su solfato di sodio. Si evapora il solvente a pressione ridotta e l'olio denso ottenuto come residuo è distillato al vuoto della pompa meccanica raccogliendo 202 g di distillato, costituito da vinil betaionolo di purezza superiore al 95%, come determinato per analisi NMR (resa:87,5%).

Esempio 2 - Vinil beta-ionolo

Una soluzione di 6,9 kg di vinilbromuro in 42 kg di tetraidrofurano è aggiunta sotto azoto e agitazione a 1,45 kg di magnesio in tornitura in presenza di 4 kg di tetraidrofurano, ad una velocità tale che la temperatura interna non superi i 50<*>C. Terminata l'aggiunta si mantiene sotto agitazione la miscela di reazione per 1 ora.

A questa miscela si aggiungono 8,75 kg di beta-ionone ad una velocità tale che la temperatura non superi i 30"C. Si lascia a questa temperatura per 8 ore in agitazione e, successivamente, si versa la miscela di reazione, sotto agitazione, in una miscela fredda di 3,6 kg di cloruro di ammonio e 2,5 kg di acido acetico in 48 kg di acqua.

Si aggiungono 16,5 kg di acetato di etile e si separa la fase organica dopo agitazione prolungata. La fase organica è separata e ripetutamente lavata con acqua. Si evapora sotto vuoto e si ottengono 9,4 kg di residuo, contenenti, alle analisi gascromatografica e NMR,non meno di 7,5 kg di vinil beta-ionolo (resa: 75%).

Esempio 3 - Vinil beta-ionolo

0,1 moli di magnesio tornitura per Grignard sono sospese in 50 mi di THF e trattate sotto agitazione e in atmosfera di azoto con alcune gocce di una soluzione di 0,12 moli di bromuro di vinile in 100 mi di THF. Appena la reazione di formazione del Grignard si è innescata si raffredda a 5-10“C e si aggiunge la soluzione rimanente di bromuro di vinile,nel giro di 30 min. Si raffredda quindi a -60<*>C e si aggiungono nel giro di 20 min. 0,09 moli di beta ionone in 100 mL di THF. Si porta a temperatura ambiente e quindi si scalda a 40'C per 2 ore. Successivamente si opera il solito spegnimento e si isola il vinil betaionolo per doppia distillazione sotto vuoto, ottenendo 166 g di prodotto, corrispondenti ad una resa dell'84% circa, con purezza superiore al 98%,determinata per via NMR.

Esempio 4 - Miscela di acidi retinoici da vinil beta-ionolo e 4-metil-3~ idrossi-butenolide

A 7,5 kg di vinil beta-ionolo, possedente un titolo NMR del 98%, in 35 kg di etanolo si aggiungono 9 kg di trifenilfosfina e quindi si fa passare acido cloridrico gassoso fino a che la soluzione mantiene persistente un pH acido. Si raffredda la soluzione a -40 "C e a questa temperatura si aggiungono, contemporaneamente,da due separatori, 7 kg di idrossi butenolide e 9 kg di idrossido di potassio in 27 kg di etanolo. Terminata l'aggiunta si mantiene la miscela di reazione a -40°C per altre due ore. Si aggiungono 34 kg di esano e 150 kg di acqua. Si separa l'esano e si lava ancora la fase acquosa per estrazione con ulteriori 20 kg di esano. La fase acquosa basica è trattata, a freddo, con acido cloridrico concentrato sotto agitazione, in presenza di una miscela 6,4 di esano-acetato di etile (30 kg), fino a pH nettamente acido. Si ripete l'operazione con altri 10 kg di miscela. Si evapora a secchezza la fase organica contenente la desiderata miscela di acidi retinoici.

La composizione tipica di questo grezzo è:

acido 13-cis-retinoico: 25-35%

acido 11,13-di-cis-retinoico: 50-65%

acido 11,13-di-trans-retinoico: 5-10%

altri: 5-10%

Esempio 5 - Acido 13^cis-retinoico

La miscela sopra ottenuta è disciolta in una soluzione di 1,6 kg di idrossido di potassio in 12 kg di acqua. Si aggiungono alla soluzione acquosa 2 g di rosa bengala e si sottopone la miscela in recipiente di vetro all'azione di lampade ad alogenuri metallici della potenza complessiva di 1800 Watt. La reazione di isomerizzazione richiede mediamente 8 ore di irradiamento. Il decorso della reazione è seguito mediante analisi HPLC, assicurandosi che il contenuto finale di acido 11,13-di-cis-retinoico non superi l'l%. La miscela di reazione è quindi raffreddata e trattata sotto agitazione con acido solforico freddo al 25% in modo da raggiungere un pH acido. Si estrae quindi con 19 kg di cicloesano, operando l'estrazione a caldo. Per raffreddamento della soluzione cicloesanica si ottiene un grezzo che è ricristallizzato a dare 3 kg di acido 13-cis-retinoico, contenente meno 0,5% di impurezze. Solventi di cristallizzazione possono essere lo stesso cicloesano o toluene, oppure alcoli quali etanolo, isopropanolo, oppure alcoli superiori, oppure esteri quali acetato di metile, etile o isopropile. Utili allo scopo sono pure miscele dei solventi sopra riportati.

Esempio 6 - Acido 13-cis-retinoico

43 g di miscela di acidi retinoici ottenuti nella condensazione fra idrossi butenolide, vinil beta-ionolo e trifenilfosfina cloroidrato in 10 mL di etanolo sono trattati con 15 g di una soluzione acquosa di idrossido di potassio al 50%. Successivamente si diluisce a 200 mL con acqua e, dopo l'aggiunta di 30 mg di rosa bengala, si irradia con lampada da 18 Watt per 12 ore.

La composizione finale della miscela è tipicamente la seguente:

Dalla miscela di reazione per acidificazione con acido solforico, come nell'esempio precedente, si ottiene per estrazione con cicloesano a caldo e successivamente, per raffreddamento, un grezzo cristallino del peso di 19 g.

La composizione di questo prodotto è, tipicamente, la seguente:

Successiva cristallizzazione da etanolo oppure acetato di etile del prodotto così ottenuto fornisce acido 13-cis-retinoico con purezza superiore al 99,5%.

Claims

RIVENDICA ZIONI 1. Procedimento per la preparazione di acido 13-cis-retinoico (I)

esente da tracce di metalli pesanti, caratterizzato dalle seguenti fasi: A) ottenimento di vinil-beta-ionolo (VI) per reazione di beta-ionone (IV) con un alogenuro di vinilmagnesio (V):

(X = Cl,Br, I) B) condensazione di Wittig del vinil-beta-ionolo (VI) con 4-idrossi-3-metil-butenolide (VII) secondo metodi di per sé noti a dare una miscela di acido 13-cis-retinoico (I), acido 11-13-di-cis-retinoico (II) e acido 11,13-di-trans-retinoico (III):

(III) C) isomerizzazione fotochimica dei sali con metalli alcalini degli acidi menzionati in B) secondo quanto descritto nella domanda di % brevetto della richiedente MI96A 002752.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la fase A)viene effettuata con bromuro di vinilmagnesio.
3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-2,caratterizzato dal fatto che la fase A)viene condotta a temperature comprese fra -40"C e +50'C.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che si opera a temperature comprese fra -15’C e -30°C.
5. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-4, caratterizzato dal fatto che la fase A)viene condotta in tetraidrofurano.
6. Acido 13-cis-retinoico esente da tracce di metalli pesanti.