CN116462621A

CN116462621A - 一种维a酸的制备方法

Info

Publication number: CN116462621A
Application number: CN202310137788.XA
Authority: CN
Inventors: 赵宇; 赵怀志
Original assignee: Hubei Hengan Fulin Pharm Inc
Current assignee: Hubei Hengan Fulin Pharm Inc
Priority date: 2023-02-20
Filing date: 2023-02-20
Publication date: 2023-07-21

Abstract

本发明提供了一种维A酸的制备方法，以[3‑甲基‑5‑(2,6,6‑三甲基环己烯‑1‑基）‑2,4‑戊二烯]‑三苯基膦盐（式II化合物）和5‑羟基‑4‑甲基‑2‑呋喃酮（式III化合物）的Wittig反应产物，即C11,13‑二顺‑维A酸（式IV化合物）和异维A酸（式V化合物）混合物经两步异构化反应：铜催化剂催化异构反应（a）、碘催化异构化反应（b）一锅法制备维A酸。该制备方法可避免重金属污染、选择性高、成本低，原料易于获得或制备，适于维A酸的工业化生产。

Description

一种维A酸的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种维A酸的制备方法。

背景技术

维A酸(英文名：Tretinoin)，又称全反式维甲酸，化学结构式如式I所示。其以乳膏、凝胶、或溶液等不同剂型外用于治疗痤疮，并被批准用于治疗急性早幼粒细胞白血病。

维A酸结构中壬四烯酸片段以全反式构型存在，其制备的关键环节之一就是有效的构造此结构，目前文献中报道维A酸的制备方法主要有以下几条路线：

US3746730A公开了以维A酸醋酸酯为原料，经水解、氧化制备维A酸的工艺，此工艺需要较大量的氧化银作为氧化剂，成本较高；EP0563825A2对其进行了改进，采取分步氧化的方法，即维生素A醋酸酯先水解制备视黄醇，视黄醇Oppenauer氧化得到视黄醛，然后在亚氯酸盐氧化作用下得到维A酸，改进后避免了昂贵的氧化银使用，但醛氧化收率仅约50％，收率低。此路线需要使用纯度较高的全反式维A醋酸酯为原料，不利于物料获得和成本控制。

CN102775338A中公开了一条Wittig反应、异构化反应一锅法的工艺。[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2,4-戊二烯]-三苯基膦盐(式II化合物)和β-甲酰基巴豆酸在碱作用下发生wittig反应，得到的产物调pH值后加入钯催化剂进行异构化。

CN101774954A中以膦盐式II化合物与β-甲酰基巴豆酸丁酯为原料，Wittig反应得到维A酸丁酯和C11-顺-维A酸丁酯混合物；此混合物继续水解后，加入硝酸钯、三苯基膦和三乙胺的复合催化剂催化制备维A酸。

上述两篇专利申请实际均为C11-顺-维A酸(式VI化合物)和维A酸(式I化合物)混合物的钯催化异构，钯属2B类元素，钯催化剂的使用，不仅提高了成本，还增大了重金属污染的风险；且原料β-甲酰基巴豆酸(或酯)市场不易获得。

CN102558007A中以膦盐式(II化合物)与5-羟基-4-甲基-2-呋喃酮为原料，通过强碱甲醇钠的Wittig反应得到C11-顺-维A酸与维A酸混合物，此混合物在碘作用下，异构化反应得到维A酸。

此专利申请提供了一种避免重金属污染的维A酸制备方法，工艺包含呋喃酮(式III化合物)先强碱制备反式结构的β-甲酰基巴豆酸，需过量使用；其报道Wittig反应、异构化反应两步反应收率不高于60％，收率偏低，同时强碱甲醇钠的使用需要反应控制水分，否则底物难以有效转化。

发明内容

本发明提供一种维A酸的制备方法，反应过程中避免重金属引入，且反应选择性高、成本低，同时原料易于获得，适于维A酸的工业化生产。

本发明的技术方案是，一种维A酸的制备方法，以C11,13-二顺-维A酸和异维A酸混合物为原料，经两步异构化反应，一锅法制备得到全反式构型产物维A酸；

S1、C11,13-二顺-维A酸和异维A酸混合物加入铜催化剂进行第一步异构化反应，得到异维A酸和维A酸混合物；

S2、步骤S1得到的物料直接加入碘进行第二步异构化反应，一锅法得到全反式构型产物维A酸。

进一步地，其中C11,13-二顺-维A酸和异维A酸混合物为[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2,4-戊二烯]-三苯基膦盐和5-羟基-4-甲基-2-呋喃酮的Wittig反应产物。具体反应过程中，以KOH为碱，异丙醇为溶剂进行Wittig反应。

进一步地，S1中所用的铜催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、硫酸铜、氧化亚铜，优选碘化亚铜。

进一步地，铜催化剂与[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2,4-戊二烯]-三苯基膦盐用量的摩尔比为0.001-0.3:1。

所述第二步异构化反应中碘的使用量对反应的影响并不明显，没有特定限定，其使用量常为[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2,4-戊二烯]-三苯基膦盐的0.01～0.2当量。

进一步地，两步异构化反应中，所用的溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、C1-4醇、乙腈；优选乙醇、乙腈。

进一步地，S1中反应温度为30～80℃；优选50-60℃。第一步异构化反应中温度对反应有一定影响，温度低，C11，13-二顺-维A酸的转化较慢，温度太高，异构化反应较快，但杂质增加较明显。

进一步地，S1中反应时间通过HPLC方法检测反应控制，至未异构化物料C11,C13-二顺-维A酸含量在1％以下后停止反应。

进一步地，S2中反应温度为反应温度为10～50℃，反应时间为12～48小时。第二步异构化反应的时间主要影响到产物中异构体杂质异维A酸含量的高低，但由于常规析晶后处理对此杂质有良好的去除能力，反应时间可以在一个较宽的范围。

进一步地，两步异构化反应结束后，反应液通过析晶得到维A酸；后期跟进需要进行重结晶提纯。具体地，反应结束后，对反应混合物冷却析晶，或蒸馏析晶，或加入部分去离子水，冷却析晶，过滤，得到的固体为维A酸，收率达70％以上(以5-羟基-4-甲基-2-呋喃酮计，包括Wittig反应和异构化反应)，纯度95％以上，主要杂质为异构体杂质A和杂质D(分别不高于2.0％、1.0％)，除异构体杂质外，其他杂质总量不高于0.5％。后续重结晶纯化可采取常规溶解析晶操作，加入乙酸乙酯、或乙醇等溶解，过滤，析晶得到高纯度的维A酸。

本发明还是涉及采用所述方法制备得到的维A酸。

现有维A酸制备方法主要通过Wittig反应、异构化反应来实现，均为C11-顺-维A酸的异构化，这些工艺均需要在Wittig反应前构造C13-反式构型，或采取反式结构的β-甲酰基巴豆酸(或酯)为原料，或采取原料5-羟基-4-甲基-2-呋喃酮现场制备反式结构的β-甲酰基巴豆酸。由于原料5-羟基-4-甲基-2-呋喃酮能从市场获得，且成本更低，更适合作为Wittig反应的物料，其与膦盐反应能高收率的制备C13-顺式维A酸混合物(即C11,13-二顺-维A酸与异维A酸混合物)，此混合物目前用于钯催化、或光催化制备异维A酸(为维A酸的C13-顺式异构体)，现无报道以C11,13-二顺-维A酸进行异构反应制备全反式结构的维A酸。此外，现维A酸类化合物制备，双键的异构主要通过三种方式钯催化、碘催化、光反应，未有铜催化报道。

本发明采用铜催化剂催化异构反应、碘催化异构化反应一锅法，良好的实现了以C13-顺式结构制备维A酸，这不仅是一种更安全、有效催化体系，同时，也提供一种新的维A酸制备方法，维A酸的制备无需提前构造C13-反式构型、无需重金属催化。

本发明涉及的反应式如下：

本发明与现有技术相比有以下优点：

本发明提供的维A酸制备方法，采取两步异构化反应一锅法，所使用催化剂分别为铜催化剂和碘，避免了重金属污染，安全性高，且催化剂成本低；具体如下表1所示。

	单价		单价
				碘化亚铜	约1000元/Kg	醋酸钯	500-600元/g
碘	约2000元/Kg	硝酸钯	500-600元/g

本发明异构化反应选择性高，异构化得到的维A酸(式I化合物)产物含量达95％以上，主要杂质为已知异构体杂质A和杂质D，二者易通过常规处理去除，且Wittig反应、异构化反应总收率达70％以上。两步异构化反应中间体无需分离、无需额外操作，操作简单，条件温和。工艺选择以[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2,4-戊二烯]-三苯基膦盐(式II化合物)和5-羟基-4-甲基-2-呋喃酮(式III化合物)的Wittig反应产物，即C11,13-二顺-维A酸(式IV化合物)和异维A酸(式V)混合物为起始物料，此两个物料现均易获得，Wittig反应工艺较为成熟，无需使用更强的碱，便于制备操作。整个工艺适于维A酸的工业化生产。

附图说明

图1为实施例1(1)所得产物的HPLC谱图。

图2为实施例1(2)碘化亚铜异构反应中HPLC谱图。

图3为实施例1(2)异构化产物维A酸的HPLC谱图。

图4为实施例1得到的维A酸核磁氢谱。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。

高效液相色谱(HPLC)方法：色谱柱C18烷基硅胶柱(150*4.6mm，3um)；流动相：甲醇-水-冰醋酸溶液(5：225:770)；流速：1.0mL/min；波长：355nm。

实施例1：

(1)C11,13-二顺-维A酸(式IV化合物)和异维A酸(式V)混合物的制备

氮气保护下，1.0L异丙醇、231.0g膦盐(式II化合物)、50.0g5-羟基-4-甲基-2-呋喃酮(式III化合物)混合物搅拌溶清。降温至-25℃，保持温度-20℃至-25℃，滴加冷氢氧化钾的异丙醇溶液(2N，550mL)。加毕，保温搅拌1小时。

加入去离子水、正己烷萃取。水相控温0℃至10℃，滴加磷酸调pH值至约4，加入乙酸乙酯/石油醚(1:4)萃取至水相无明显紫外吸收。合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得258g产物(理论产量131.7g)，待用。HPLC检测，C11,13-二顺-维A酸76.27％，异维A酸19.50％，二者共计95.77％(图1)。

(2)维A酸(式I化合物)的制备

氮气保护下，按实施例1(1)制得的混酸混合物20g，加入150mL乙醇，加入0.6g碘化亚铜，搅拌，升温至50-60℃反应。12小时后，HPLC中控，C11,13-二顺-维A酸含量0.39％，异维A酸和维A酸总含量为92.71％，异构体杂质B含量2.49％，异构体杂质D含量1.47％(图2)。

反应混合物降温到20-25℃，加入0.6g碘，控制温度20-30℃搅拌约24小时。降温至-10-0℃搅拌1小时。过滤，得到的固体真空干燥，得异构化产物维A酸8.8g。以Wiitig反应投料开始计算，以5-羟基-4-甲基-2-呋喃酮计，Wittig反应、异构化反应总收率为76.5％(扣除可能残留的碘化亚铜无机盐)。HPLC纯度98.84％，主要杂质异构体杂质A(异维A酸)含量0.78％，异构体杂质D含量0.15％(图3)。

(3)纯化

氮气保护下，8g异构化产物维A酸固体加入200mL乙酸乙酯，加热至基本溶解，加入0.3g活性炭，保温搅拌约15分钟，过滤。滤液蒸除部分溶剂，降温至0-10℃搅拌2小时。过滤，滤饼真空干燥得到固体纯化后的维A酸6.5g，收率81.3％，HPLC纯度99.63％。

所得固体的核磁数据(图4)：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.02(s，1H)，7.03(dd，1H)，6.41(d，1H)，6.26(m，2H)，6.16(d，1H)，5.78(s，1H)，2.28(s，3H)，2.01(m，5H)，1.69(s，3H)，1.58(m，2H)，1.45(m，2H)，1.02(s，6H)。此图谱和数据符合维A酸结构。

实施例2

(1)维A酸(式I化合物)的制备

氮气保护下，按实施例1(1)制得的混酸混合物320g，加入2.5Kg乙腈，加入8.0g碘化亚铜，搅拌，升温至50-60℃反应。12小时后，HPLC中控，C11,13-二顺-维A酸含量0.20％，异维A酸和维A酸总含量为92.88％，异构体杂质B含量1.76％，异构体杂质D含量2.92％。

反应混合物降温到15-20℃，加入9.0g碘，控制温度15-25℃搅拌约24小时。加入一定量去离子水，降温至0-10℃搅拌约2小时。过滤，得到的固体真空干燥，得异构化产物维A酸170.6g，以Wiitig反应投料开始计算，以5-羟基-4-甲基-2-呋喃酮计，Wittig反应、异构化反应总收率为77.0％(扣除可能残留的碘化亚铜无机盐)。HPLC纯度95.97％，主要杂质异构体杂质A(异维A酸)含量1.95％，异构体杂质D含量0.58％。

(2)纯化

氮气保护下，50g异构化产物维A酸固体加入1.3L无水乙醇，加热至基本溶解，加入2.0g活性炭，搅拌约15分钟，过滤。降温、加入适量去离子水，并在0-10℃搅拌2小时。过滤，滤饼真空干燥得固体42.0g，收率84％，HPLC纯度99.51％。

实施例3

(1)维A酸(式I化合物)的制备

氮气保护下，按实施例1(1)制得的混酸混合物10g，加入50mL乙酸乙酯，加入0.36g氧化亚铜，搅拌，升温至约65℃反应。12小时后，HPLC中控，C11,13-二顺-维A酸含量0.47％，异维A酸和维A酸总含量为95.76％，异构体杂质B含量2.19％，杂质D含量0.54％。

反应混合物降温到10-20℃，加入0.2g碘，控制温度10-20℃搅拌约48小时。降温至约-5℃搅拌2小时。过滤，得到的固体真空干燥，得异构化产物维A酸4.1g。以Wiitig反应投料开始计算，以5-羟基-4-甲基-2-呋喃酮计，Wittig反应、异构化反应总收率为73.3％(扣除可能残留的铜无机盐)。HPLC纯度99.10％，主要杂质为杂质A(异维A酸)含量0.63％，杂质D含量0.08％。

实施例4

(1)维A酸(式I化合物)的制备

氮气保护下，按实施例1(1)制得的混酸混合物10g，加入50mL异丙醇，加入0.5g溴化亚铜，搅拌，升温至约60℃反应。16小时后，HPLC中控，C11,13-二顺-维A酸含量0.69％，异维A酸和维A酸总含量为93.86％。

反应混合物降温到20-30℃，加入0.3g碘，控制温度20-30℃搅拌约24小时。降温至约-5℃搅拌2小时。过滤，得到的固体真空干燥，得异构化产物维A酸4.3g。以Wiitig反应投料开始计算，以5-羟基-4-甲基-2-呋喃酮计，Wittig反应、异构化反应总收率为74.5％(扣除可能残留的铜无机盐)。HPLC纯度98.50％。

对比例

(1)C11-顺-维A酸(式VI化合物)与维A酸(式I化合物)混合物制备

氮气保护下，13.6g 5-羟基-4-甲基-2-呋喃酮(式III化合物)、26.2g甲醇钠、120ml甲醇在35-40℃搅拌约2小时，降温至-5-0℃。滴加[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2,4-戊二烯]-三苯基膦盐(式II化合物)的甲醇溶液(50g溶于80mL)。加毕，保温反应4小时，然后室温下反应8小时。加入冰水、乙酸乙酯/石油醚(1:4)萃取，水层调pH至3-4，加入乙酸乙酯/石油醚(1:3)萃取，有机层水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩得到固体35.5g，HPLC显示C11-顺-维A酸(式VI化合物)与维A酸(式I化合物)二者含量分别为47.71％、45.46％，二者总含量维93.17％。

(2)维A酸(式I化合物)制备

氮气保护下，前述固体(C11-顺-维A酸与维A酸混合物)10g加入40mL乙醇，加入0.14g碘，20-30℃保温搅拌48小时，降温至5-10℃搅拌1小时。过滤，滤饼加入冰乙醇洗涤，真空干燥得维A酸。Wittig反应、异构反应总收率54.0％。HPLC纯度97.64％，主要杂质包括杂质A(异维A酸)含量0.90％，杂质D含量0.03％。

上述实施例只为说明本发明的技术思路和特点，所述内容仅为本发明的较佳实施例，但本发明的保护范围并不局限于此。在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等效变化或改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1. 一种维A酸的制备方法，其特征在于：以C11,13-二顺-维A酸和异维A 酸混合物为原料，经两步异构化反应，一锅法制备得到全反式构型产物维A酸；

S1、C11,13-二顺-维A酸和异维A 酸混合物加入铜催化剂进行第一步异构化反应，得到异维A酸和维A酸混合物；

2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：其中C11,13-二顺-维A酸和异维A 酸混合物为 [3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基）-2,4-戊二烯]-三苯基膦盐和5-羟基-4-甲基-2-呋喃酮的Wittig反应产物。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：S1中所用的铜催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、硫酸铜、氧化亚铜，优选碘化亚铜。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：铜催化剂与[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基）-2,4-戊二烯]-三苯基膦盐用量的摩尔比为0.001-0.3:1。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：两步异构化反应中，所用的溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、C1-4醇或乙腈；优选乙醇或乙腈。

6.根据权利要求1~5任意一项所述的方法，其特征在于：S1中反应温度为30~80℃；优选50-60℃。

7.根据权利要求1~5任意一项所述的方法，其特征在于：S1中反应时间通过HPLC方法检测反应控制，至未异构化物料C11,C13-二顺-维A酸含量在1%以下后停止反应。

8. 根据权利要求1~5任意一项所述的方法，其特征在于：S2中反应温度为反应温度为10~50℃，反应时间为12 ~48小时。

9.根据权利要求1~5任意一项所述的方法，其特征在于：两步异构化反应结束后，反应液通过析晶得到维A酸；后期跟进需要进行重结晶提纯。

10.采用权利要求1~9任意一项所述方法制备得到的维A酸。