[go: up one dir, main page]

NO347091B1 - Forbindelser og farmasøytiske sammensetninger til behandling av proliferative sykdommer - Google Patents

Forbindelser og farmasøytiske sammensetninger til behandling av proliferative sykdommer Download PDF

Info

Publication number
NO347091B1
NO347091B1 NO20200035A NO20200035A NO347091B1 NO 347091 B1 NO347091 B1 NO 347091B1 NO 20200035 A NO20200035 A NO 20200035A NO 20200035 A NO20200035 A NO 20200035A NO 347091 B1 NO347091 B1 NO 347091B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
alkenyl
cycloalkyl
hydrogen
heteroaryl
Prior art date
Application number
NO20200035A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20200035A1 (no
Inventor
Naing Aay
Neel Kumar Anand
Owen Joseph Bowles
Joerg Bussenius
Simona Costanzo
Jeffry Kimo Curtis
Larisa Dubenko
Anagha Abhijit Joshi
Abigail R Kennedy
Angie Inyoung Kim
Elena Koltun
Jean-Claire Limun Manalo
Csaba J Peto
Kenneth D Rice
Tsze H Tsang
Steven Charles Defina
Charles M Blazey
Original Assignee
Exelixis Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37728416&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO347091(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Exelixis Inc filed Critical Exelixis Inc
Publication of NO20200035A1 publication Critical patent/NO20200035A1/no
Publication of NO347091B1 publication Critical patent/NO347091B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår visse inhibitorer av MEK som er anvendelige ved behandling av hyperproliferative sykdommer, slik som kreft, hos pattedyr, og farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike forbindelser. Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av et preparat ved behandling av kreft hos pattedyr, særlig mennesker.
Forbedringer når det gjelder spesifisiteten til midler anvendt for behandling av kreft er av betydelig interesse på grunn av de terapeutiske fordelene som vil realiseres hvis bivirkningene assosiert med administrasjon av disse midlene kan reduseres.
Tradisjonelt er dramatiske forbedringer ved behandling av kreft assosiert med identifikasjon av terapeutiske midler som virker gjennom nye mekanismer.
Proteinkinaser er enzymer som katalysererfosforyleringen av proteiner, særlig, hydroksygrupper på tyrosin, serin og treonin residuer til proteiner. Konsekvensen av denne tilsynelatende enkle aktiviteten er overraskende; celledifferensiering og proliferasjon; dvs. i virkeligheten alle aspekter til cellens liv er på en eller annen måte avhengig av kinaseaktivitet. Videre har abnormal proteinkinaseaktivitet blitt relatert til en en vert med forstyrrelser, varierende fra ikke-livstruende sykdommer slik som psoriasis til ekstremt alvorlige sykdommer slik som glioblastom (hjernekreft).
Proteinkinaser kan kategoriseres som reseptortype eller ikke-reseptortype. Reseptortype tyrosinkinaser har en ekstracellulær, en transmembran og en intracellulær del, mens ikke-reseptortype tyrosinkinaser er helt intracellulære. De består av et stort antall transmembranreseptorer med diverse biologisk aktivitet. I virkeligheten har ca.20 forskjellige underfamilier av reseptor-type tyrosinkinaser blitt identifisert. En tyrosinkinase underfamilie, angitt som HER underfamilien, består av EGFR (HER1), HER2, HER3 og HER4. Ligander til denne underfamilien av reseptorer identifisert så langt inkluderer epidermal vekstfaktor, TGF-alfa, amfiregulin, HB-EGF, betacellulin og heregulin. En annen underfamilie av disse reseptor-type tyrosinkinasene er insulinunderfamilien, som inkluderer INS-R, IGF-IR og IR-R. PDGF underfamilien inkluderer PDGF-alfa og betareseptorene, CSFIR, c-kit og FLK-II. I tillegg er det FLK familien, som består av kinaseinnsettingsdomenereseptoren (KDR), fosterleverkinase-1 (FLK-1), fosterleverkinase-4 (FLK-4) og fms-lignende tyrosinkinase-1 (flt-1). PDGF og FLK familiene anses vanligvis samlet på grunn av likheter mellom de to gruppene. For en detaljert diskusjon når det gjelder reseptor-type tyrosinkinaser, se Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339, 1994, som er innbefattet heri med referanse.
Ikke-reseptortypen av tyrosinkinaser består også av et antall underfamilier, som inkluderer Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, og LIMK. Hver av disse underfamiliene er ytterligere underoppdelt i forskjellige reseptorer. For eksempel er Src underfamilien en av de største og inkluderer Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr og Yrk.
Src underfamilien av enzymer har blitt knyttet til oncogenese. For en mer detaljert diskusjon når det gjelder ikke-reseptortypen av tyrosinkinaser, se Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993), som er innbefattet heri med referanse.
Siden proteinkinaser og deres ligander spiller kritiske roller i forskjellige cellulære aktiviteter kan deregulering av proteinkinaseenzymatisk aktivitet føre til forandrede cellulære egenskaper, slik som ukontrollert cellevekst assosiert med kreft. I tillegg til onkologisk indikasjoner, er forandret kinasesignalisering implisert i et antall andre patologiske sykdommer. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til: immunologiske forstyrrelser, kardiovaskulære forstyrrelser, inflammatoriske forstyrrelser og degenerative forstyrrelser. Derfor er både reseptor og ikke-reseptor proteinkinaser attraktive mål for funn av små molekyllegemidler.
Et særlig attraktivt mål for terapeutisk anvendelse av kinasemodulering angår onkologiske indikasjoner. For eksempel har modulering av proteinkinaseaktivitet for behandling av kreft vist seg vellykket med FDA godkjennelsen av Gleevec® (imatinib mesylat, fremstilt av Novartis Pharmaceutical Corporation fra East Hanover, NJ) for behandling av kronisk myeloid leukemi (CML) og gastrointestinal stromakreft.
Gleevec er en selektiv Abl kinaseinhibitor.
Modulering (særlig inhibering) av celleproliferasjon og angiogenese, to av nøkkelcellulære prosesser nødvendig for tumorvekst og overlevelse (Matter A. Drug Disc Technol 20016, 1005-1024), er et attraktivt mål for utvikling av småmolekyllegemidler. Anti-angiogen behandling representerer en potensiell viktig tilnærming for behandling av faste tumorer og andre sykdommer assosiert med dysregulert vaskularisering, som inkluderer iskemisk koronar arteriesykdom, diabetisk retinopati, psoriasis og rheumatoid artritt. I tillegg er celleantiproliferative midler ønsket for å sette ned hastigheten på eller stoppe vekst av tumorceller.
Et særlig attraktivt mål for småmolekylmodulering, med hensyn til antiangiogen og antiproliferativ aktivitet er MEK. Inhibering av MEK1 (MAPK/ERK Kinase) er en lovende strategi for å kontrollere veksten av tumorer som er avhengig av aberrant ERK/MAPK reaksjonsveisignalisering (Solit et al., 2006; Wellbrock et al., 2004).
MEK-ERK signaltransduksjonskaskaden er en konservert reaksjonsvei som regulerer cellevekst, proliferasjon, differensiering og apoptose som respons på vekstfaktorer, cytokiner og hormoner. Denne reaksjonsveien opererer nedstrøms raskt som ofte oppreguleres eller muteres i mennesketumorer. Det har blitt demonstrert at MEK er en kritisk effektor til Ras funksjon. ERK/MAPK reaksjonsveien oppreguleres i 30% av alle tumorer og onkogene aktiverende mutasjoner i K-Ras og B-Raf har blitt identifisert i 22% og 18% av alle kreftformer respektivt (Allen et al., 2003; Bamford S, 2004; Davies et al., 2002; Malumbres og Barbacid, 2003). En stor del av humane kreftformer, som inkluderer 66% (B-Raf) av malignant melanom, 60% (K-Ras) og 4% (B-Raf) av bukspyttkjertelkreft, 50% av kolorektalkreft (kolon, særlig, K-Ras: 30%, B-Raf: 15%), 20% (K-Ras) av lungekreft, 27% (B-Raf) hypofyse og anaplastisk thyroidkreft, og 10-20% (B-Raf) av endometriod eggstokkreft, som tar i mot aktiverende Ras og Raf mutasjoner. Det har blitt vist at inhibering av ERK reaksjonsveiene, og særlig inhibering av MEK kinaseaktivitet, resulterer i anti-metastatiske og anti-angiogene effekter i stor grad på grunn av en reduksjon av celle-celle kontakt og motilitet så vel som nedregulering av vaskulær endotel vekstfaktor (VEGF) ekspresjon. Videre reduserer ekspresjon av dominant negativ MEK eller ERK den omdannende evnen til mutant Ras som observeres i cellekultur og i primær og metastatisk vekst av humane tumorxenografter in vivo. Derfor er MEK-ERK signaltransduksjonsreaksjonsveien en passende reaksjonsvei for målretting av terapeutisk intervensjon.
Følgelig er identifikasjon av småmolekylforbindelser som spesifikt inhiberer, regulerer og/eller modulerer signaltransduksjon av kinaser, særlig MEK, ønskelig som en måte å behandle eller hindre sykdomstilstander assosiert med kreft og er et formål med oppfinnelsen.
WO 9901421 tilveiebringer benzosyre- og amidderivater av antranilsyrer som inhiberer visse kinaseenzymer med dobbel spesifisitet involvert i proliferative sykdommer slik som kreft og restenose.
WO 2004113347 vedrører en serie av tienopyridon-derivater, sammensetninger som inneholder slike, fremgangsmåter for deres fremstilling og deres anvendelse i medisin.
Det følgende summerer kun visse aspekter av oppfinnelsen og er ikke tiltenkt å være begrensende. Disse aspektene og andre aspekter og utførelsesformer er beskrevet mer fult nedenfor. Alle referanser sitert i beskrivelsen er innbefattet heri med referanser i sin helhet. I tilfelle avvik mellom uttrykket beskrevet i foreliggende beskrivelse og referanser innbefattet med referanse er det uttrykket beskrevet i foreliggende beskrivelse som skal gjelde.
Oppfinnelsen er angitt i det vedlagte kravsettet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som inhiberer, regulerer og/eller modulerer signaltransduksjon til kinaser, særlig MEK. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er visse azetidin-1-yl(2-(2-fluorfenylamino)cykliske)metanonderivater som er anvendelige ved behandling av hyperproliferative sykdommer, slik som kreft, hos mennesker. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike forbindelser, samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av et preparat ved behandling av kreft. Det beskrives også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen, fremgangsmåter for anvendelse av slike forbindelser ved behandling av hyperproliferative sykdommer hos mennesker og farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike forbindelser.
I et aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I eller en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav, eventuelt som et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel for behandling av en proliferativ sykdom, der forbindelsen med formel I har den følgende struktur:
I
hvori A, X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, og R<7 >er som definert i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D:
Gruppe A:
A er arylen eventuelt substituert med en, to, tre eller fire grupper valgt fra R<10>, R<12>, R<14>, og R<16 >hvor R<10>, R<12>, R<14 >og R<16 >er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, -NHS(O)2R<8>, -CN, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’ >og –NR<8>C(O)R<8’>;
X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy;
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5 >og R<6 >er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1 >og R<2 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5 >og R<6 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH);
m er 0, 1 eller 2;
R<7 >er hydrogen, halo eller alkyl;
R<8>, R<8’ >og R<8” >er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, eventuelt substituert alkoksy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, eventuelt substituert alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert cykloalkyloksykarbonyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aryloksy, eventuelt substituert aryloksykarbonyl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert arylalkyloksy, eventuelt substituert arylalkyloksykarbonyl, nitro, cyano, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, -S(O)nR<31 >(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31 >er eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), -NR<34>SO2R<34a >(hvor R<34 >er hydrogen eller alkyl og R<34a >er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -SO2NR<35>R<35a >(hvor R<35 >er hydrogen eller alkyl og R<35a >er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -NR<32>C(O)R<32a >(hvor R<32 >er hydrogen eller alkyl og R<32a >er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl), -NR<30>R<30’ >(hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NR<33>R<33a >(hvor R<33 >er hydrogen eller alkyl og R<33a >er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl);
R<9 >er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er eventuelt uavhengig substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper valgt fra halo, hydroksy, alkyl, haloalkyl, haloalkoksy, amino, alkylamino, og dialkylamino;
R<25 >og R<25b >er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, eventuelt sbustituted cykloalkyl eller eventuelt substituert aryl; og
R<25a >er hydrogen, alkyl eller alkenyl;
Gruppe B:
A er heteroarylen eventuelt substituert med en, to, tre eller fire grupper valgt fra R<10>, R<12>, R<14>, R<16 >og R<19 >hvor R<10>, R<12>, R<14 >og R<16 >er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, alkylsulfonylamino, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl eller alkylkarbonylamino; hvor R<19 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl; og hvor hvert alkyl og alkenyl, enten alene eller som del av en annen gruppe innenfor R<10>, R<12>, R<14>, R<16>, og R<19 >er uavhengig eventuelt substituert med halo, hydroksy eller alkoksy;
X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy;
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5 >og R<6 >er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1 >og R<2 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet og R<5 >og R<6 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH);
m er 1 eller 2;
R<7 >er hydrogen, halo eller alkyl; og
R<8>, R<8’ >og R<8” >er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, eventuelt substituert alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, eventuelt substituert alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksyester, nitro, cyano, -S(O)nR<31 >(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31 >er eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), -NR<36>S(O)2R<36a >(hvor R<36 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a >er alkyl, alkenyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), -S(O)2NR<37>R<37a >(hvor R<37 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a >er alkyl, alkenyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert aryloksy, eventuelt substituert arylalkyloksy, eventuelt substituert heteroaryl, -NHC(O)R<32 >(hvor R<32 >er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’ >(hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NHR<33 >(hvor R<33 >er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl);
Gruppe C:
A er
hvor R<10 >er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, -NHS(O)2R<8>, -CN, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’ >og –NR<8>C(O)R<8’>;
R<10a >er hydrogen, alkyl eller alkenyl;
Y<1 >er =CH- eller =N-;
X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy;
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5 >og R<6 >er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1 >og R<2 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet og R<5 >og R<6 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH);
m er 1 eller 2;
R<7 >er hydrogen, halo eller alkyl; og
R<8>, R<8’ >og R8” er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, eventuelt substituert alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, eventuelt substituert alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksyester, nitro, cyano, -S(O)nR<31 >(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31 >er eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), -NR<36>S(O)2R<36a >(hvor R<36 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a >er alkyl, alkenyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), -S(O)2NR<37>R<37a >(hvor R<37 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a >er alkyl, alkenyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert aryloksy, eventuelt substituert arylalkyloksy, eventuelt substituert heteroaryl, -NHC(O)R<32 >(hvor R<32 >er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’ >(hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NHR<33 >(hvor R<33 >er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl); eller
Gruppe D:
A er
(b) eller
R<40 >og R<40a >er uavhengig hydrogen eller alkyl;
X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy;
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5 >og R<6 >er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1 >og R<2 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet og R<5 >og R<6 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH);
m er 1 eller 2;
R<7 >er hydrogen, halo eller alkyl; og
R<8>, R<8’ >og R8” er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, eventuelt substituert alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, eventuelt substituert alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksyester, nitro, cyano, -S(O)nR<31 >(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31 >er eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), -NR<36>S(O)2R<36a >(hvor R<36 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a >er alkyl, alkenyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), -S(O)2NR<37>R<37a >(hvor R<37 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a >er alkyl, alkenyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert aryloksy, eventuelt substituert arylalkyloksy, eventuelt substituert heteroaryl, -NHC(O)R<32 >(hvor R<32 >er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’ >(hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl) og -C(O)NHR<33 >(hvor R<33 >er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl).
Et andre aspekt ifølge oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av en forbindelse med formel I eller en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav, eventuelt som et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel for fremstilling av et preparat for behandling av kreft.
Det beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, som innbefatter:
a) omsette et intermediat med formel 19:
hvor X<1 >er OH eller halo, spesifikt kloro eller fluoro, og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse valgt fra gruppe A, gruppe B, gruppe C, og gruppe D; med et intermediat med formel 17:
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, og R<6 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse valgt fra gruppe A, gruppe B, gruppe C, og gruppe D; og
b) eventuelt separere individuelle isomerer; og
c) eventuelt modifisere en hvilken som helst av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, og R<6 >gruppene.
Det beskrives også en fremgangsmåte for fremstilling av intermediater med formel 3, 4, 5, 6, 10, og 13, som innbefatter:
a) omsette et intermediat med formel 2(a):
med R<4>M (hvor R<4>M er et Grignard reagens eller organometalliske bestanddeler og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D); med R<4>’CH2NO2 (hvor R<4>’ er hydrogen eller alkyl eventuelt substituert som beskrevet for R<4 >i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D); med R<4>’R<4>”C(O) (R<4>’ er alkyl eventuelt substituert som beskrevet for R<4 >i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D og R<4>” er hydrogen eller R<4>’); med R’R”CHP(Ph)3 (hvor R’ og R” er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl eller heteroaryl og alkylet, alkenylet, arylet og heteroarylet er eventuelt substituert som beskrevet for R<4 >i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D); med en kiral oksazolidinonhjelpereagens og deretter behandling med en base, slik som litiumhydroksid, i vandig hydrogenperoksid; eller med en N-beskyttende heterocykloalkylgruppe hvor P<1 >er Boc og P<2 >er CBz eller P<1 >er CBz og P<2 >er Boc; for å gi intermediatene med formel 3, 4, 5, 6, 12, og 13, respektivt:
b) eventuelt ytterligere omsette 6 med m-CPBA for å danne et epoksid og ytterligere åpen epoksidet med et amin med formel NHR<8>R<8’ >for å gi et intermediat med formel 8:
hvor P er en N-beskyttende gruppe og R<8 >og R<8’ >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D;
c) eventuelt ytterligere underkaste 10 for en Curtius omleiring og deretter behandle for å gi et intermediat med formel 12:
hvor P er en N-beskyttende gruppe og R’ er en alkylgruppe slik som metyl eller etyl; d) eventuelt ytterligere løse opp individuelle isomerer; og
e) eventuelt modifisere noen av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, og R<6 >gruppene.
Følgende forkortelser og begreper har de indikerte betydningene som er angitt:
Symbolet “-” betyr en enkelbinding, “=” betyr en dobbelbinding, “�” betyr en trippelbinding og “---“ betyr en enkelbinding og eventuelt en dobbelbinding. Når kjemiske strukturer er angitt eller beskrevet, med mindre annet er angitt, er alle karboner antatt å ha hydrogen substitusjon for å oppnå en valens på fire.
Når kjemiske strukturer er angitt eller beskrevet, med mindre annet er eksplisitt angitt, antas alle karboner å ha hydrogensubstitusjon for å oppnå en valens på fire. For eksempel, i strukturen på venstre side i skjemaet nedenfor er det ni hydrogener implisert. De ni hydrogenene er angitt i den høyre strukturen. Til tider er et bestemt atom i en struktur beskrevet i tekstformel ved at den har et hydrogen eller hydrogener som substitusjon (som uttrykkelig definerer hydrogen), for eksempel, -CH2CH2-.
Fagmannen vil forstå at de tidligere nevnte beskrivelsesteknikkene er vanlige innen kjemisk litteratur for å gi korte og enkle beskrivelser av ellers kompliserte strukturer.
Hvis en gruppe “R” er angitt som “flytende” på et ringsystem, som for eksempel i formelen:
da, med mindre annet er definert, kan en substituent “R” bære på et hvilket som helst atom i ringstrukturen, antatt erstatning av et angitt, implisert eller uttrykkelig definert hydrogen fra et av ringatomene, så lenge en stabil struktur dannes.
Hvis en gruppe “R” er angitt som flytende på et sammensmeltet ringsystem, som for eksempel i formelene:
da, med mindre annet er definert, kan en substituent “R” bære på et hvilket som helst atom til det sammensmeltede ringsystemet, antatt erstatning av et angitt hydrogen (for eksempel -NH- i formelen ovenfor), implisert hydrogen (for eksempel som i formelen ovenfor, hvor hydrogenene ikke er vist, men som forstås at de er tilstede) eller uttrykkelig definert hydrogen (for eksempel i tilfelle i formelen ovenfor, “X” er like =CH-) fra et av ringatomene, så lenge en stabil struktur dannes. I eksemplet som er angitt kan “R” gruppen være på enten den 5-leddede eller 6-leddede ringen til det sammensmeltede ringsystemet. I formelen angitt ovenfor, når y er 2 for eksempel, da kan de to “R’ene” være på hvilke som helst to atomer til ringsystemet, igjen antatt at hver erstatter et angitt, implisert eller uttrykkelig definert hydrogen på ringen.
Når en gruppe “R” er angitt som eksisterende på et ringsystem som inneholder mettede karboner, som for eksempel i formelen:
hvor, i dette eksemplet, “y” kan være mer enn en, antatt at hver erstatter et gjeldende angitt, implisert eller uttrykkelig definert hydrogen på ringen; da, med mindre annet er definert, hvor den resulterende strukturen er stabil, kan to “R’er” være på samme karbon. Et enkelt eksempel er når R er en metylgruppe; kan det eksistere et geminalt dimetyl på et karbon i den angitte ringen (et “annulært” karbon). I et annet eksempel kan to R’er på samme karbon, som inkluderer det karbonet, danne en ring, som således danner en spirocyklisk ring (en “spirocyklyl” gruppe) struktur med den angitte ringen som for eksempel i formelen:
“Acyl” betyr et -C(O)R radikal hvor R er eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, haloalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocykloalkyl eller heterocykloalkylalkyl, som definert heri, f.eks. acetyl, benzoyl, trifluormetylkarbonyl eller 2-metoksyetylkarbonyl, og lignende.
“Acylamino” betyr en -NRR’ gruppe hvor R er acyl, som definert heri, og R’ er hydrogen eller alkyl.
“Administrasjon” og varianter derav (f.eks. “administrering” av en forbindelse) i referanse til en forbindelse ifølge oppfinnelsen betyr introduksjon av forbindelsen eller et prodrug av forbindelsen til systemet til et dyr som trenger behandling. Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller prodrug derav er tilveiebrakt i kombinasjon med et eller flere andre aktive midler (f.eks. kirurgi, bestråling og kjemoterapi, etc.), forstås “administrasjon” og dens varianter å inkludere samtidig eller sekvensiell introduksjon av forbindelsen eller prodruget derav og andre midler.
“Alkenyl” betyr et linært monovalent hydrokarbonradikal med et til seks karbonatomer eller et forgrenet monovalent hydrokarbonradikal med tre til seks karbonatomer, hvilket radikal inneholder minst en dobbeltbinding, f.eks. etenyl, propenyl, 1-but-3-enyl, 1-pent-3-enyl, 1-heks-5-enyl og lignende.
“Alkenylkarbonyl” betyr en -C(O)R gruppe hvor R er alkenyl, som definert heri.
“Alkenyloksykarbonyl” betyr en -C(O)OR gruppe hvor R er alkenyl, som definert heri.
“Alkoksy” betyr en -OR gruppe hvor R er alkylgruppe som definert heri. Eksempler inkluderer metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, og lignende. Laver alkoksy refererer til grupper som inneholder en til seks karbonatomer.
“Alkoksyalkyl” betyr en alkylgruppe, som definert heri, substituert med minst en, foretrukket en, to eller tre, alkoksygrupper som definert heri. Representative eksempler inkluderer metoksymetyl og lignende.
“Alkoksykarbonyl” betyr en -C(O)OR gruppe hvor R er alkyl som definert heri.
“Alkoksykarbonylamino” betyr en -NR’R” gruppe hvor R’ er hydrogen, alkyl, hydroksy eller alkoksy og R” er alkoksykarbonyl, som definert heri.
“Alkyl” betyr et lineært mettet monovalent hydrokarbonradikal med en til åtte karbonatomer eller et forgrenet mettet monovalent hydrokarbonradikal med tre til åtte karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-propyl, butyl (som inkluderer alle isomere former) eller pentyl (som inkluderer alle isomere former), og lignende.
“Alkylamino” betyr et -NHR radikal hvor R er alkyl som definert heri eller et
N-oksidderivat eller et beskyttet derivat derav, f.eks. metylamino, etylamino, n-propylamino, iso-propylamino, n-butylamino, iso-butylamino, tert-butylamino eller metylamino-N-oksid og lignende.
“Alkylaminoalkyl” betyr en alkylgruppe substituert med en eller to alkylaminogrupper, som definert heri.
“Alkylaminokarbonyl” betyr en -C(O)R gruppe hvor R er alkylamino, som definert heri.
“Alkylkarbonyl” betyr en -C(O)R gruppe hvor R er alkyl, som definert heri.
“Alkylkarbonylamino” betyr en -NRR’ gruppe hvor R er hydrogen eller alkyl som definert heri og R’ er alkylkarbonyl, som definert heri.
“Alkylkarbonyloksy” betyr en -OC(O)R gruppe hvor R er alkyl, som definert heri.
“Alkylsulfonylamino” betyr en -NRS(O)2R’ gruppe hvor R er hydrogen eller alkyl som definert heri og R’ er alkyl, som definert heri.
“Alkynyl” betyr et rett eller forgrenet hydrokarbonradikal som har fra 2 til 8 karbonatomer og minst en trippelbinding og inkluderer etynyl, propynyl, butynyl, pentyn-2-yl og lignende.
“Aminoalkyl” betyr en alkylgruppe substituert med minst en, spesifikt en, to eller tre, aminogrupper.
“Aminokarbonyl” betyr en -C(O)NH2 gruppe.
“Aryl” betyr en monovalent seks- til fjorten-leddet, mono- eller bi-karbocyklisk ring, hvori den monocykliske ringen er aromatisk og minst en av ringene i den bicykliske ringen er aromatisk. Med mindre annet er angitt kan valensen til gruppen være lokalisert på et hvilket som helst atom i en hvilken som helst ring i radikalet, der valensreglene tillater det. Representative eksempler inkluderer fenyl, naftyl og indanyl, og lignende.
“Arylen” betyr en divalent seks- til fjorten-leddet, mono- eller bi-karbocyklisk ring, hvori den monocykliske ringen er aromatisk og minst en av ringene i den bicykliske ringen er aromatisk. Representative eksempler inkluderer fenylen, naftylen og indanylen, og lignende.
“Arylalkyl” betyr en alkylgruppe, som definert heri, substituert med en eller to arylgrupper, som definert heri. Eksempler inkluderer benzyl, fenetyl, og lignende.
“Karboksyester” betyr en -C(O)OR gruppe hvor R er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, cykloalkyl, aryl eller arylalkyl, hvor hver av disse er definert heri.
Representative eksempler inkluderer metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og benzyloksykarbonyl, og lignende.
“Cykloalkyl” betyr et monocyklisk eller sammensmeltet bicyklisk, mettet eller delvis umettet (men ikke aromatisk), monovalent hydrokarbonradikal med tre til ti karbonringatomer. Sammensmeltet bicyklisk hydrokarbonradikal inkluderer brodannende ringsystemer. Med mindre annet er angitt, kan valensen til gruppen være lokalisert på et hvilket som helst atom til en hvilken som helst ring i radikalet, der valensreglene tillater det. Et eller to ringkarbonatomer kan erstattes med en -C(O)-, -C(S)- eller -C(=NH)- gruppe. Mer spesifikt inkluderer begrepet cykloalkyl, men er ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheks-3-enyl, og lignende.
“Dialkylamino” betyr et -NRR’ radikal hvor R og R’ er alkyl som definert heri eller et N-oksidderivat eller et beskyttet derivat derav, f.eks. dimetylamino, dietylamino, N,N-metylpropylamino eller N,N-metyletylamino, og lignende.
“Dialkylaminoalkyl” betyr en alkylgruppe substituert med en eller to dialkylaminogrupper, som definert heri.
“Dialkylaminokarbonyl” betyr en -C(O)R gruppe hvor R er dialkylamino, som definert heri.
“Sammensmeltet polycyklisk” eller “sammensmeltet ringsystem” betyr et polycyklisk ringsystem som inneholder sammensmeltede ringer og, med mindre annet er indikert, kan inneholde brodannende ringer; det vil si, der to ringer har mer enn et delt atom i deres ringstrukturer. I foreliggende søknad er sammensmeltede polycykliske og sammensmeltede ringsystemer ikke nødvendigvis allle aromatiske ringsystemer.
Typisk, men ikke nødvendigvis, deler sammensmeltede polycykliske forbindelser et vicinalt sett av atomer, for eksempel naftalen eller 1,2,3,4-tetrahydro-naftalen. Et spiroringsystem er ikke et sammensmeltet polycyklisk system ved denne definisjonen, men sammensmeltede polycykliske ringsystemer ifølge oppfinnelsen kan i seg selv ha spiroringer bundet dertil via et enkelt ringatom til det sammensmeltede polycykliske systemet. I noen eksempler, slik det vil være nærliggende for fagmannen, kan to tilstøtende grupper på et aromatisk system vøre sammensmeltet sammen for å danne en ringstruktur. Den sammensmeltede ringstrukturen kan inneholde heteroatomer og kan eventuelt være substituert med en eller flere grupper. Det er i tillegg å forstå at mettede karboner til slike sammensmeltede grupper (dvs. mettede ringstrukturer) kan inneholde to substitusjonsgrupper.
“Haloalkoksy” betyr en -OR’ gruppe hvor R’ er haloalkyl som definert heri, f.eks. trifluormetoksy eller 2,2,2-trifluoretoksy, og lignende.
“Halogen” eller “halo” betyr fluoro, kloro, bromo og iodo.
“Haloalkyl” betyr en alkylgruppe, som definert heri, som er substituert med et eller flere halogener, foretrukket et til fem haloatomer. Representative eksempler inkluderer trifluormetyl, difluormetyl, 1-klor-2-fluor-etyl, og lignende.
“Heteroaryl” betyr et monocyklisk, sammensmeltet bicyklisk eller sammensmeltet tricyklisk, monovalent radikal med 5 til 14 ringatomer som inneholder et eller flere, foretrukket en, to, tre eller fire ringheteroatomer uavhengig valgt fra -O-, -S(O)n- (n er 0, 1 eller 2), -N-, -N(R<x>)-, og resten av ringatomene er karbon, hvori ringen som innbefatter et monocyklisk radikal er aromatisk og hvori minst en av de sammensmeltede ringene som innbefatter et bicyklisk eller tricyklisk radikal er aromatisk. En eller to av ringkarbonatomene til de ikke-aromatiske ringene som innbefatter et bicyklisk eller tricyklisk radikal kan erstattes med en -C(O)-, -C(S)- eller -C(=NH)- gruppe. R<x >er hydrogen, alkyl, hydroksy, alkoksy, acyl eller alkylsulfonyl. Med mindre annet er angitt kan valensen være lokalisert på et hvilket som helst atom til en hvilken som helst ring til heteroarylgruppen, der valensreglene tillater det. Særlig, når valenspunktet er lokalisert på nitrogenet, er R<x >fraværende. Mer spesifikt inkluderer begrepet heteroaryl, men er ikke begrenset til, 1,2,4-triazolyl, 1,3,5-triazolyl, ftalimidyl, pyridinyl, pyrrolyl, imidazolyl, tienyl, furanyl, indolyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl (som for eksempel inkluderer 2,3-dihydro-1H-indol-2-yl eller 2,3-dihydro-1H-indol-5-yl, og lignende), isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, benzimidazolyl, benzodioksol-4-yl, benzofuranyl, cinnolinyl, indolizinyl, naftyridin-3-yl, ftalazin-3-yl, ftalazin-4-yl, pteridinyl, purinyl, quinazolinyl, quinoksalinyl, tetrazoyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oksazolyl, isooksazolyl, oksadiazolyl, benzoksazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl (som for eksempel inkluderer tetrahydroisoquinolin-4-yl eller tetrahydroisoquinolin-6-yl, og lignende), pyrrolo[3,2-c]pyridinyl (som for eksempel inkluderer pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl eller pyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl, og lignende), benzopyranyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, benzotiazolyl, benzotienyl, og derivativene derav eller N-oksid eller et beskyttet derivat derav.
“Heteroarylen” betyr et monocyklisk, sammensmeltet bicyklisk eller sammensmeltet tricyklisk, divalent radikal med 5 til 14 ringatomer som inneholder et eller flere, foretrukket et, to, tre eller fire ringheteroatomer uavhengig valgt fra -O-, -S(O)n- (n er 0, 1 eller 2), -N-, -N(R<19>)-, og resten av ringatomene er karbon, hvori ringen som innbefatter et monocyklisk radikal er aromatisk og hvori minst en av de sammensmeltede ringene som innbefatter et bicyklisk eller tricyklisk radikal er aromatisk. En eller to ringkarbonatomer til en hvilken som helst av de ikke-aromatiske ringene som innbefatter et bicyklisk eller tricyklisk radikal kan erstattes med en -C(O)-, -C(S)- eller -C(=NH)- gruppe. R<19 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl. Med mindre annet er angitt, kan valensen være lokalisert på et hvilket som helst atom til en hvilken som helst ring til heteroarylengruppen, der valensreglene tillater det. Særlig, når valenspunktet er lokalisert på nitrogenet, er R<x >fraværende. Mer spesifikt inkluderer begrepet heteroaryl, men er ikke begrenset til, tien-diyl, benzo[d]isoksazol-diyl, benzo[d]isotiazol-diyl, 1H-indazol-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>), benzo[d]oksazol-diyl, benzo[d]tiazol-diyl, 1H-benzo[d]imidazol-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>), imidazo[1,2-a]pyridin-diyl, cinnolin-diyl, quinolin-diyl, pyridin-diyl, 1-oksido-pyridin-diyl, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-diyl, og 2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyridin-diyl, og lignende.
“Heterocykloalkyl” betyr en mettet eller delvis umettet (men ikke aromatisk) monovalent monocyklisk gruppe med 3 til 8 ringatomer eller en mettet eller delvis umettet (men ikke aromatisk) monovalent sammensmeltet bicyklisk gruppe med 5 til 12 ringatomer hvori et eller flere, spesifikt ett, to, tre eller fire ringheteroatomer uavhengig valgt fra O, S(O)n (n er 0, 1 eller 2), N, N(R<y>) (hvor R<y >er hydrogen, alkyl, hydroksy, alkoksy, acyl eller alkylsulfonyl), hvor resten av ringatomene er karbon. Ett eller to ringkarbonatomer kan erstattes med en -C(O)-, -C(S)- eller -C(=NH)- gruppe.
Sammensmeltet bicyklisk radikal inkluderer brodannende ringsystemer. Med mindre annet er angitt kan valensen til gruppen være lokalisert på et hvilket som helst atom til en hvilken som helst ring i radikalet, der valensreglene tillater det. Når valenspunktet er lokalisert på et nitrogenatom, er R<y >fraværende. Mer spesifikt inkluderer begrepet heterocykloalkyl, men er ikke begrenset til, azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-oksopyrrolidinyl, 2,5-dihydro-1H-pyrrolyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, morfolinyl, piperazinyl, 2-oksopiperazinyl, tetrahydropyranyl, 2-oksopiperidinyl, tiomorfolinyl, tiamorfolinyl, perhydroazepinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, oksazolinyl, oksazolidinyl, isoksazolidinyl, tiazolinyl, tiazolidinyl, quinuclidinyl, isotiazolidinyl, oktahydroindolyl, oktahydroisoindolyl, decahydroisoquinolyl, tetrahydrofuryl, og tetrahydropyranyl, og derivativene derav og N-oksid eller et beskyttet derivat derav.
“Hydroksyalkyl” betyr et alkyl, som definert heri, substituert med minst en, foretrukket en, to eller tre, hydroksygrupper, forutsatt at hvis to hydroksygrupper er tilstede er de ikke begge på samme karbonatom. Representative eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 1-(hydroksymetyl)-2-metylpropyl, 2-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 4-hydroksybutyl, 2,3-dihydroksypropyl, 1-(hydroksymetyl)-2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksybutyl, 3,4-dihydroksybutyl og 2-(hydroksymetyl)-3-hydroksypropyl, foretrukket 2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksypropyl, og 1-(hydroksymetyl)-2-hydroksyetyl, og lignende.
“Hydroksyamino” betyr en -NH(OH) gruppe.
“Eventuell” eller “eventuelt” betyr at den etterfølgende beskrevne hendelsen eller omstendigheten kan eller kan ikke forekomme, og at beskrivelsen inkluderer tilfeller hvor nevnte hendelse eller omstendighet finner sted og tilfeller hvori den ikke gjør det. Fagmannen vil forstå at med hensyn til et hvilket som helst molekyl beskrevet som inneholder en eller flere eventuelle substituenter, er kun sterisk praktiske og/eller syntetisk mulige forbindelser ment å være inkludert. “Eventuelt substituert ” refererer til alle etterfølgende modifikasjoner av et begrep. Således, i begrepet “eventuelt substituert arylC1-8 alkyl,” kan både “C1-8 alkyl” delen og “aryl” delen til molekylet være substituert eller ikke-substituert. En liste over eventuelle substituenter er angitt nedenfor i definisjonen av “substituert.”
“Eventuelt substituert alkoksy” betyr et -OR radikal hvor R er eventuelt substituert alkyl som definert heri. Representative eksempler inkluderer -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH(NH2)CH3, og lignende.
“Eventuelt substituert alkyl” betyr et alkylradikal, som definert heri, eventuelt substituert med en eller flere grupper, spesifikt en, to, tre, fire eller fem grupper, uavhengig valgt fra alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkenylkarbonyloksy, amino, alkylamino, dialkylamino, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, cyano, cyanoalkylaminokarbonyl, alkoksy, alkenyloksy, halo, hydroksy, hydroksyalkoksy, karboksy, alkylkarbonylamino, alkylkarbonyloksy, -S(O)0-2-alkyl, -S(O)0-2-alkenyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, -NR<c>S(O)2-alkyl (hvor R<c >er hydrogen, alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, hydroksy, alkoksy, alkenyloksy eller cyanoalkyl), alkylaminokarbonyloksy, dialkylaminokarbonyloksy, alkylaminoalkyloksy, dialkylaminoalkyloksy, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, alkoksykarbonylamino, alkylaminokarbonylamino, dialkylaminokarbonylamino, alkoksyalkyloksy, og -C(O)NR<a>R<b >(hvor R<a >og R<b >er uavhengig hydrogen, alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, hydroksy, alkoksy, alkenyloksy eller cyanoalkyl).
“Eventuelt substituert aryl” betyr en arylgruppe, som definert heri, som eventuelt er substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper valgt fra halo, haloalkyl, haloalkoksy, hydroksy, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, karboksy, karboksyester, amino, alkylamino, dialkylamino, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, -C(O)NR’R” (hvor R’ er hydrogen eller alkyl og R” er hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -NR’C(O)R” (hvor R’ er hydrogen eller alkyl og R” er alkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), og -NHS(O)2R’ (hvor R’ er alkyl, aryl eller heteroaryl).
“Eventuelt substituert arylalkyl” betyr en alkylgruppe substituert med en eller to eventuelt substituerte arylgrupper som definert heri.
“Eventuelt substituert arylalkyloksy” betyr en -OR gruppe hvor R er eventuelt substituert arylalkyl, som definert heri.
“Eventuelt substituert arylalkyloksykarbonyl” betyr en -C(O)R gruppe hvor R er eventuelt substituert arylalkyloksy, som definert heri.
“Eventuelt substituert aryloksy” betyr en -OR gruppe hvor R er eventuelt substituert aryl, som definert heri.
“Eventuelt substituert aryloksykarbonyl” betyr en -C(O)R gruppe hvor R er eventuelt substituert aryloksy som definert heri.
“Eventuelt substituert cykloalkyl” betyr er cykloalkylradikal, som definert heri, som eventuelt er substituert med en, to, tre eller fire grupper uavhengig valgt fra alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, halo, haloalkyl, haloalkoksy, okso, hydroksy, cyano, nitro, amino, mono(C1-C6)alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, haloalkoksy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, karboksy, karboksyester, cykloalkyl, hydroksyalkyl, -C(O)NR’R” (hvor R’ er hydrogen, alkyl, hydroksy eller alkoksy og R” er hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, -NR’C(O)R” (hvor R’ er hydrogen eller alkyl og R” er alkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), og -NHS(O)2R’ (hvor R’ er alkyl, aryl eller hetercyklyl).
“Eventuelt substituert cykloalkyloksykarbonyl” betyr en -C(O)OR gruppe hvor R er eventuelt substituert cykloalkyl som definert heri.
“Eventuelt substituert heteroaryl” betyr en heteroarylgruppe, som definert heri, eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper valgt fra halo, haloalkyl, haloalkoksy, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, hydroksy, okso (der valensreglene tillater det), karboksy, karboksyester, amino, alkylamino, dialkylamino, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, heteroaryl, eventuelt substituert aryl, -C(O)NR’R” (hvor R’ er hydrogen eller alkyl og R” er hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -NR’C(O)R” (hvor R’ er hydrogen eller alkyl og R” er alkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), og -NHS(O)2R’ (hvor R’ er alkyl, aryl eller heteroaryl).
“Eventuelt substituert heterocykloalkyl” betyr en heterocykloalkylring, som definert heri, eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper valgt fra halo, haloalkyl, haloalkoksy, hydroksy, okso, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, eventuelt substituert cykloalkyl, heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, karboksy, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, arylalkyloksykarbonyl, cykloalkyloksykarbonyl, cykloalkylalkyloksykarbonyl, -C(O)NR’R” (hvor R’ er hydrogen eller alkyl og R” er hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -NR’C(O)R” (hvor R’ er hydrogen eller alkyl og R” er alkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), amino, alkylamino, dialkylamino, og -NHS(O)2R’ (hvor R’ er alkyl, aryl eller heteroaryl).
“Mettet brodannet ringsystem” refererer til et bicyklisk eller polycyklisk ringsystem som ikke er aromatisk. Et slikt system kan inneholde isolert eller konjugert umettet, men ikke aromatiske eller heteroaromatiske ringer i sin kjernestruktur (men kan ha aromatisk substitusjon derpå). For eksempel er heksahydro-furo[3,2-b]furan, 2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-1H-inden, 7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan og 1,2,3,4,4a,5,8,8aoktahydro-naftalen alle inkludert innenfor klassen “mettet brodannet ringsystem.”
“Spiro”, “spirocyklyl” eller “spiroring” refererer til en ring som stammer fra et bestemt annulært karbon til en annen ring. For eksempel, slik det er angitt nedenfor, kan et ringatom til et mettet brodannende ringsystem (ringer B og B’), men ikke til et brohodeatom, være et delt atom mellom det mettede brodannende ringsystemet og et spirocyklyl (ring A) bundet dertil.
“Utbytte” for hver av reaksjonene beskrevet heri er uttrykt som en prosentandel av det teoretiske utbytte.
“Pasient” i sammenheng med foreliggende oppfinnelse inkluderer mennesker og andre dyr, særlig pattedyr, og andre organismer. Således er fremgangsmåtene anvendbare ved både humanbehandling og veterinære anvendelser. I en spesifikk utførelsesform er pasienten et pattedyr, og i en mer spesifikk utførelsesform er pasienten et menneske.
“Kinase-avhengige sykdommer eller tilstander" refererer til patologiske tilstander som avhenger av aktiviteten til en eller flere proteinkinaser. Kinaser deltar enten direkte eller indirekte i signaltransduksjonsreaksjonsveiene til et antall cellulære aktiviteter som inkluderer proliferasjon, adhesjon, migrering, differensiering og invasjon. Sykdommer assosiert med kinaseaktiviteter inkluderer tumorvekst, den patologiske neovaskulæriseringen som støtter fast tumorvekst, og assosiert med andre sykdommer hvor overdreven lokal vaskulærisering er involvert slik som okkulære sykdommer (diabetisk retinopati, aldersrelaterte makkulær degenerering og lignende) og inflammasjon (psoriasis, rheumatoid artritt, og lignende).
Uten ønske om å være forbundet til noen teori kan fosfataser også spille en rolle ved “kinase-avhengige sykdommer eller tilstander” som kognater til kinaser; det vil si, kinaser fosforylert og fosfataser defosforylert, for eksempel proteinsubstrater. Derfor kan forbindelser ifølge oppfinnelsen, mens de modulerer kinaseaktivitet som beskrevet heri, også modulere, enten direkte eller indirekte, fosfotaseaktivitet. Denne ytterligere moduleringen, hvis tilstede, kan være synergistisk (eller ikke) til aktivitet til forbindelser ifølge oppfinnelsen ovenfor en relatert eller på annen måte mellomavhengig kinase eller kinasefamilie. I et hvilket som helst tilfelle, slik det er angitt tidligere, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige for behandling av sykdommer kjennetegnet delvis ved abnormale nivåer av celleproliferasjon (dvs. tumorvekst), programmert celledød (apoptose), cellemigrering og invasjon og angiogenese assosiert med tumorvekst.
“Terapeutisk effektiv mengde” er en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, som når den administreres til en pasient, lindrer et symptom på sykdommen. Mengden av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som utgjør en “terapeutisk effektiv mengde” vil variere avhengig av forbindelsen, sykdomstilstanden og dens alvorlighet, alder til pasienten som behandles, og lignende. Den terapeutisk effektive mengden kan bestemmes rutinemessig av fagmannen i forhold til generell kunnskap og i forhold til foreliggende beskrivelse.
“Kreft” refererer til cellulære, proliferative sykdomstilstander, som inkluderer, men ikke begrenset til: Hjerte: sarkom (angiosarkom, fibrosarkom, rhabdomyosarkom, liposarkom), myksom, rhabdomyom, fibrom, lipom og teratom; Lunge: bronkogen karcinom (skjelettcelle, ikke-differensiert småcelle, ikke-differensiert storcelle, adenokarcinom), alveolær (bronkiolær) karcinom, bronkial ødem, sarkom, lymfom, kondromatøs hanlartom, inesoteliom; Gastrointestinal: spiserør (skjelettcellekarcinom, adenokarcinom, leiomyosarkom, lymfom), mave (karcinom, lymfom, leiomyosarkom), bukspyttkjertel (duktal adenokarcinom, insulinorn, glucagonom, gastrinom, karsinoide tumorer, vipom), tynntarm (adenokarcinom, lymfom, karcinoide tumorer, Karposi's sarkom, leiomyom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), tykktarm (adenokarcinom, tubulær adenom, villøs adenom, hamartom, leiomyom); Genital urintrakt: nyre (adenokarcinom, Wilm's tumor [nefroblastom], lymfom, leukemi), blære og livmor (skjelettcellekarcinom, overgangscellekarcinom, adenokarcinom), prostata (adenokarcinom, sarkom), testikkel (seminom, teratom, embryonal karcinom, teratokarcinom, koriokarcinom, sarkom, intestinal cellekarcinom, fibrom, fibroødem, adenomatoide tumorer, lipom); Lever: hepatom (hepatocellulær karcinom), kolangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocellulær adenom, hemangiom; Ben: osteogen sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, malignant fibrøs histiocytom, kondrosarkom, Ewing's sarkom, malignant lymfom (retikulum cellesarkom), multippel myelom, malignant gigant celletumorkordom, osteokronfrom (osteokartilaginøse eksostoser), benign kondrom, kondroblastom, kondromyksofibrom, osteoid osteom og giantcelletumorer; Nervesystem: skalle (osteom, hemangiom, granulom, xantom, osteititt defornians), meninger (meningiom, meningiosarkom, gliomatose), hjerne (astrocytom, medulloblastom, gliom, ependymom, germinom [pinealom], glioblastorn multiform, oligodendrogliom, schwannom, retinoblastom, kongenitale tumorer), ryggradneurofibrom, meningiom, gliom, sarkom); Gynekologisk: livmor (endometrial karcinom), cervix (cervisal karcinom, pre-tumor cervisal dysplasi), eggstokker (eggstokk-karcinom [serøs cystadenokarcinom, mucinøs cystadenokarcinom, ikkeklassifisert karcinom], granulosa-thecalcelletumorer, Sertoli-Leydig celletumorer, dysgerminom, malignant teratom), vulva (skjelettcellekarcinom, intraepitelial karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagina (klarcellekarcinom, skjelettcellekarcinom, botryoidsarkom (embryonal rhabdomyosarkom], fallopianrør (karcinom); Hematologisk: blod (myeloid leukemi [akutt og kronisk], akutt lymfoblastisk leukemi, kronisk lymfocytisk leukemi, myeloproliferative sykdommer, multiple myelom, myelodysplastisk syndrom), Hodgkin's sykdom, ikke-Hodgkin's lymfom [malignant lymfom]; Hud: malignant melanom, basalcellekarcinom, skjelettcellekarcinom, Karposi's sarkom, moles dysplastisk nevi, lipom, angiom, dermatofibrom, keloider, psoriasis; og Adrenalkjertler: neuroblastom. Såedes inkluderer begrepet “kreftcelle” slik det anvendes heri, celler berørt av en av de ovenfor identifiserte tilstandene.
Et “farmasøytisk akseptabelt salt” av en forbindelse betyr et salt som er farmasøytisk akseptabelt og som fremviser den ønskede farmakologiske aktiviteten til morforbindelsen. Det er å forstå at de farmasøytisk akseptable saltene er ikke-toksiske. Ytterligere informasjon når det gjelder egnede farmasøytisk akseptable salter kan finnes i ”Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 17. utgave., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, som er innbefattet heri med referanse eller S. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19 hvor begge disse er innbefattet heri med referanse.
Eksempler på farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer de som dannes med uorganiske syrer slike som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, og lignende; så vel som organiske syrer slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, heksansyre, cyklopentanpropionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, melkesyre, oksalsyre, maleinsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, 3-(4-hydroksybenzoyl)benzosyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 1,2-etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-klorbenzensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, 4-toluensulfonsyre, kamforsulfonsyre, glukoheptonsyre, 4,4’-metylenbis-(3-hydroksy-2-en-1-karboksylsyre), 3-fenylpropionsyre, trimetylddiksyre, tertiær butyleddiksyre, laurylsvovelsyre, glukonsyre, glutamsyre, hydroksynaftalensyre, salicylsyre, stearinsyre, mukonsyre, ptoluensulfonsyre, og salicylsyre og lignende.
Eksempler på et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt inkluderer de dannet når et surt proton tilstede i morforbindelsen erstattes med et metallion, slik som natrium, kalium, litium, ammonium, kalsium, magnesium, jern, sink, kobber, mangan, aluminiumsalter og lignende. Foretrukne salter er ammonium, kalium, natrium, kalsium, og magnesiumsaltene. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable organisk ikke-toksiske baser inkluderer, men er ikke begrenset til, salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer som inkluderer naturlig forekommende substituerte aminer, cykliske aminer og basiske ionebytterharpikser. Eksempler på organiske baser inkluderer isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin, etanolamin, 2-dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, dicykloheksylamin, lysin, arginin, histidin, koffein, prokain, hydrabamin, kolin, betain, etylendiamin, glukosamin, metylglukamin, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-etylpiperidin, trometamin, N-metylglukamin, polyaminharpikser og lignende. Eksempler på organiske baser er isopropylamin, dietylamin, etanolamin, trimetylamin, dicykloheksylamin, kolin og koffein.
“Prodrug” refererer til forbindelser som omdannes (typisk rask) i vivo for å gi morforbindelsen med formlene ovenfor, for eksempel ved hydrolyse i blod. Vanlige eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ester og amidformer av en forbindelse som har en aktiv form som bærer en karboksylsyrebestanddel. Eksempler på farmasøytisk akseptable estere av forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, alkylester (for eksempel med mellom ca. en og ca. seks karboner) hvor alkylgruppen er rett eller forgrenet. Akseptable estere inkluderer også cykloalkylestere og arylalkylestere slike som, men ikke begrenset til, benzyl. Eksempler på farmasøytisk akseptable amid av forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, primære amider, og sekundære og tertiære alkylamider (for eksempel med mellom ca. en og ca. seks karboner). Amider og estere av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til vanlige fremgangsmåter. En gjennomgående diskusjon av prodrug er tilveiebrakt i T. Higuchi og V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol 14 i ”A.C.S. Symposium Series” og i ”Bioreversible Carriers in Drug Design”, red. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, hvor begge disse er innbefattet heri med referanse for alle formål.
“Metabolitt” refererer til et nedbrytings- eller sluttprodukt av en forbindelse eller dens salt fremstilt ved metabolisme eller biotransformasjon i dyre- eller menneskekroppen; for eksempel biotransformasjon til et mer polart molekyl slik som ved oksidasjon, reduksjon eller hydrolyse, eller til et konjugat (se Goodman og Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup. utgave, Pergamon Press, Gilman et al. (red), 1990 for diskusjon når det gjelder biotransformasjon). Slik det anvendes heri kan metabolitten til en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller dens salt være den biologisk aktive formen av forbindelsen i kroppen. I et eksempel kan et prodrug anvendes slik at den biologisk aktive formen, en metabolitt, frigis in vivo. I et annet eksempel blir en biologisk aktiv metabolitt funnet ved hell, det vil si prodrugdesign i seg selv ble ikke gjort. En undersøkelse for aktivitet av en metabolitt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen er kjent for fagmannen i lys av foreliggende beskrivelse.
“Behandle” eller “behandling” av en sykdom, forstyrrelse eller syndrom, slik det anvendes heri, inkluderer (i) hindring av sykdommen, forstyrrelsen eller syndromet fra å forekomme hos et menneske, dvs. forårsake at de kliniske symptomene på sykdommen, forstyrrelsen eller syndromet ikke utvikles hos et dyr som kan være eksponert for eller forhåndsdisponert for sykdommen, forstyrrelsen eller syndromet, men ennå ikke har opplevd eller fremvist symptomene på sykdommen, forstyrrelsen eller syndromet; (ii) inhibere sykdommen, forstyrrelsen eller syndromet, dvs. arrestere dens utvikling; og (iii) lindre sykdommen, forstyrrelsen eller syndromet, dvs. forårsake tilbakegang av sykdommen, forstyrrelsen eller syndromet. Slik det er kjent i litteraturen kan justeringer for systemisk versus lokallevering, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diett, administrasjonstid, legemiddelinteraksjon og alvorlighet av tilstanden være nødvendig og vil forsikres ved rutineeksperimentering av fagmannen.
I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen er R<7 >halo og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D. I en mer spesifikk utførelsesform er R<7 >er jod eller bromo. I en enda mer spesifikk utførelsesform er R<7 >jod. Ytterligere mer spesifikt er forbindelsen den hvor R<7 >er jod eller bromo og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er X halo og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D. I en mer spesifikk utførelsesform er X fluoro eller kloro. I en enda mer spesifikk utførelsesform er X fluoro. Ytterligere mer spesifikt er forbindelsen den hvor X er fluoro eller kloro og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er R<7 >og X er halo og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D. Mer spesifikt er R<7 >er jod og X er fluoro. Enda mer spesifikt er forbindelsen den hvor R<7 >er jod og X er fluoro og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe A hvor alle grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A1) er X og R<7 >halo og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A.
I en annen utførelsesform (A2) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe A hvor R<10 >og R<12 >er uavhengig hydrogen eller halo. I en mer spesifikk utførelsesform er R<10 >og R<12 >er uavhengig hydrogen eller fluoro. Mer spesifikt er R<10>3-fluoro og R<12 >er hydrogen. I en annen mer spesifikk utførelsesform er R<10 >og R<12 >fluoro, mer spesifikt er 3-fluoro og 4-fluoro, 4-fluoro og 5-fluoro eller 4-fluoro og 6-fluor.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A3) er forbindelsen den hvor R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er hydrogen og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A.
I en annen utførelsesform (A4) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe A hvor X, R<7>, og A er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; og
en av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, og R<6 >er halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; og de andre av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, og R<6 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; eller
en av R<1 >og R<2 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5 >og R<6 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og de andre av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, og R<6 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A5) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe A hvor X, R<7>, og A er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; og
R<3 >er halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; eller
R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og
R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen.
En mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform A5 er den hvor R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er hydrogen.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A6) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe A hvor X, R<7>, og A er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; og
R<3 >og R<4 >er uavhengig halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; eller
R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH);
R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen.
En mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform A6 er den hvor R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er hydrogen.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A7) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe A hvor X og R<7 >er halo; A er fenylen eventuelt substituert med R<10 >og R<12 >hvor R<10 >og R<12 >er uavhengig hydrogen eller halo; R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er hydrogen;
R<3 >er hydrogen og R<4 >er -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen, hydroksy, alkyl, alkoksy, aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl og R<8’ >er hydroksy, alkoksy, aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, alkenyl, og alkynyl; hvor alkenylet og alkynylet eventuelt er substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; eller
R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m, R<8’’ >og R<9 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A; og med mindre annet er spesifisert i denne utførelsesformen er R<8 >og R<8’ >som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A8) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe A hvor R<3 >er hydrogen, halo, hydroksy, alkoksy eller amino. Mer spesifikt er R<3 >er hydrogen, fluoro, hydroksy, metoksy eller amino. Enda mer spesifikt er R<3 >hydrogen eller hydroksy. Ytterligere mer spesifikt er R<3 >hydroksy.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform A8 er X og R<7 >halo; A er fenylen eventuelt substituert med R<10 >og R<12 >hvor R<10 >og R<12 >er uavhengig hydrogen eller halo;
R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er hydrogen; og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A.
En annen spesifikk utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A9) er den hvor forbindelsen med formel I er valgt fra gruppe A hvor R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er hydrogen; R<3 >er hydrogen, halo, hydroksy, alkoksy eller amino; og R<4 >er heterocykloalkyl, heteroaryl eller alkyl substituert med -NR<8>R<8’ >hvor R<8 >og R<8’ >og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A.
En annen spesifikk utførelsesform av utførelsesform A9 er den hvor R<4 >er alkyl substituert med -NR<8>R<8’ >hvor R<8 >og R<8’ >og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A. Spesifikt er forbindelsen med formel I(a) eller I(b):
hvor R<3 >er som definert i A9; X, R<7>, R<8>, R<8’>, R<10>, R<12>, R<14 >og R<16 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A.
En annen spesifikk utførelsesform av utførelsesform A9 er den hvor R<4 >er heterocykloalkyl.
I en spesifikk utførelsesform av utførelsesform A9 er forbindelsen den hvor X og R<7 >er halo; A er fenylen eventuelt substituert med R<10 >og R<12 >hvor R<10 >og R<12 >er uavhengig hydrogen eller halo; R<3 >er hydroksy; og R<4 >er alkyl substituert med -NR<8>R<8’ >eller R<4 >er heterocykloalkyl eventuelt substituert med en, to eller tre grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; og hvor m, R<3>, R<8>, R<8’>, R<8’’ >og R<9 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A10) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe A hvor
R<4 >er
a) hydrogen;
b) -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>);
c) -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>);
d) -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2));
e) -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN));
f) -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>);
g) -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2);
h) alkyl;
i) alkyl substituert med en eller to -OR<8 >hvor R<8 >er hydrogen, aryl eller alkyl hvor alkylet er substituert med en eller to hydroksy;
j) alkyl substituert med en, to eller tre halo;
k) alkyl substituert med nitro;
l) alkyl substituert med -S(O)mR<9 >(hvor m er 0 og R<9 >er aryl);
m) alkyl substituert med eventuelt substituert heterocykloalkyl;
n) alkenyl;
o) -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen; alkyl; alkenyl; alkyl substituert med en eller to hydroksy; alkyl substituert med en eller to -NR<30>R<30’ >hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl; alkyl substituert med eventuelt substituert heteroaryl; eller alkyl substituert med eventuelt substituert cykloalkyl);
a) -C(O)NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl; og R<8’ >er hydrogen; hydroksy; alkyl; alkenyl; alkyl substituert med en eller to hydroksy; alkyl substituert med eventuelt substituert heterocykloalkyl; alkyl substituert med -NR<30>R<30’ >hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl; eller eventuelt substituert alkoksy);
q) -NR<8>C(O)OR<8’ >(hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl); r) alkyl substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl eller alkyl substituert med en eller to hydroksy; og R<8’ >er hydrogen; hydroksy; alkoksy; alkyl; alkenyl; alkynyl; eventuelt substituert alkoksy; alkyl substituert med en eller to hydroksy; alkyl substituert med en eller to alkoksy; alkyl substituert med -NR<30>R<30’ >hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl; alkyl substituert med en eller to hydroksy og en eller to -NR<30>R<30’ >hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl; alkyl substituert med en, to, tre, fire eller fem halo; alkyl substituert med eventuelt substituert cykloalkyl; alkyl substituert med eventuelt substituert aryl; alkyl substituert med en eller to hydroksy og en eventuelt substituert aryl; alkyl substituert med eventuelt substituert heterocykloalkyl; alkyl substituert med eventuelt substituert heteroaryl; heteroaryl; aryl; aryl substituert med en eller to hydroksy; aryl substituert med en eller to alkoksy; aryl substituert med en eller to halo; aryl substituert med en eller to -NR<32>C(O)R<32a >hvor R<32 >er hydrogen eller alkyl og R<32a >er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl; aryl substituert med -NR<34>SO2R<34a >hvor R<34 >er hydrogen eller alkyl og R<34a >er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; cykloalkyl; cykloalkyl substituert med en eller to hydroksy; cykloalkyl substituert med en eller to hydroksy og en eller to hydroksyalkyl; cykloalkyl substituert med en eller to alkoksy; cykloalkyl substituert med karboksy; cykloalkyl substituert med -C(O)NR<33>R<33a >hvor R<33 >er hydrogen eller alkyl og R<33a >er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl; alkyl substituert med -C(O)NR<33>R<33a >hvor R<33 >er hydrogen eller alkyl og R<33a >er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl; cykloalkyl substituert med eventuelt substituert cykloalkyl; heterocykloalkyl; heterocykloalkyl substituert med alkyl; heterocykloalkyl substituert med alkoksykarbonyl; heterocykloalkyl substituert med eventuelt substituert arylalkyl; heterocykloalkyl substituert med en eller to hydroksy; heterocykloalkyl substituert med en eller to alkoksy; heterocykloalkyl substituert med en eller to hydroksyalkyl;
heterocykloalkyl substituert med en eller to hydroksy, en eller to alkoksy, og en eller to hydroksyalkyl; alkyl substituert med eventuelt substituert aryloksy; alkyl substituert med -S(O)nR<31 >hvor n er 0 og R<31 >er alkyl; alkyl substituert med karboksy; alkyl substituert med alkoksykarbonyl; eller alkyl substituert med -NR<32>C(O)R<32a >hvor R<32 >er hydrogen eller alkyl og R<32a >er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl);
s) -NR<8>C(O)R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl; og R<8’ >er hydrogen; alkyl;
alkyl substituert med en eller to hydroksy; alkyl substituert med eventuelt substituert heterocykloalkyl; alkyl substituert med -NR<30>R<30’ >hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl, hydroksyalkyl eller alkenyl);
t) cykloalkyl;
u) cykloalkyl substituert med -NR<8>R<8’ >hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl;
v) heterocykloalkyl;
w) heterocykloalkyl substituert med -NR<8>R<8’ >hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl;
x) heterocykloalkyl substituert med en eller to alkyl;
y) heterocylcloalkyl substituert med -C(O)OR<8 >hvor R<8 >er alkyl eller alkenyl; z) alkyl substituert med -NR<8>C(O)R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<8’ >er alkyl; alkenyl; eller alkyl substituert med alkoksy, aryl, og en, to eller tre halo);
aa) heteroaryl;
bb) heteroaryl substituert med -NR<8>R<8’ >hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl; alkyl substituert med eventuelt substituert heteroaryl;
cc) alkyl substituert med -NR<8>S(O)2R<9 >hvor R<8 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<9 >er alkyl eller alkenyl;
dd) alkyl substituert med -NR<8>C(O)OR<8’ >hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl;
ee) alkyl substituert med en aryl og en -NR<8>R<8’ >hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl; eller
ff) alkyl substituert med en eller to -OR<8 >(hvor R<8 >er hydrogen) og en eller to -NR<8>R<8’ >hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl.
Enda mer spesifikt er R<4 >hydrogen, -CH2N(H)(NHCH3), -CH2NHC(=NH)(NH2), -CH2NHC(=NH)(NHNO2), -CH2NHC(=NH)(NHCN), -CH2NHC(=NH)(fenyl), -CH2NHC(NH2)=CH(NO2), metyl, etyl, hydroksymetyl, 2,3-dihydroksypropyl, 3hydroksy-2-metyl-prop-2-yl, N-(1-metoksy-prop-2-yl)-aminometyl, N-(etoksypropyl)-aminometyl, N-(etoksyetyl)-aminometyl, N-(2,2-dimetoksyetyl)-aminometyl, N-(metoksyetyl)-aminometyl, N-(isopropoksyetyl)-aminometyl, trifluormetyl, 1-nitro-etyl, 1-metyl-1-nitro-etyl, 1-nitro-propyl, 3-metyl-1-nitro-butyl, fenyltiometyl, allyl, etenyl, 2-metyltio-etylaminometyl, 3-metyltio-propylaminometyl, N-(tertbutoksykarbonylaminopropyl)-aminometyl, N-(1-karboksyetyl)-aminometyl, N-(1R-karboksyetyl)-aminometyl, N-(1S-karboksyetyl)-aminometyl, N-(1-metoksykarbonyletyl)-aminometyl, -NH2, -NH(CH2)3CH3, -NHCH3, -NH(CH2CH3), -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2CH2NH2, -N(CH3)CH2CH2(heteroaryl), -NHCH2(cykloalkyl), -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NH(OCH2CH(OH)CH2OH), -C(O)NH(CH2)3CH3, -C(O)NHCH2CH=CH2, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH, -C(O)NHCH2CH2CH(OH)CH2OH, -C(O)NHCH2CH2(piperidin-1-yl), -C(O)NH(fenyl), -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH3, azetidinylmetyl, pyrrolidinylmetyl, 3-hydroksy-pyrrolidinylmetyl, 2-(metoksymetyl)-pyrrolidinylmetyl, 2S-(metoksymetyl)-pyrrolidinylmetyl, 2R-(metoksymetyl)-pyrrolidinylmetyl, morfolinylmetyl, hydroksypiperidinylmetyl, 4-alkyl-piperazinylmetyl, 4-alkylhomopiperazinylmetyl, 4-(heterocykloalkyl)-piperidinylmetyl, 4-(dialkylaminoalkyl)-piperazinylmetyl, N-hydroksyaminometyl, N-metoksyaminometyl,
N-etoksyaminometyl, N-etylaminometyl, 1-(N-etyl-amino)-etyl, N,N-dietylaminometyl, N,N-dimetylaminometyl, aminometyl, 1-amino-etyl, 1R-amino-etyl, 1S-amino-etyl, 1-(metylamino)-etyl, 1-(N,N-dimetylamino)-etyl, 1-amino-1-metyl-etyl, 1-aminopropyl, 1S-aminopropyl, 1R-aminopropyl, N-(n-propyl)-aminometyl, N-(isopropyl)-aminometyl, 2-(N-isopropylamino)-etyl, 3-(N-isopropylamino)-2-metyl-prop-2-yl, 1-(N-etyl-amino)-propyl, 1-(N,N-dietyl-amino)-propyl, 1-aminobutyl, 1-amino-isobutyl, N-(2-aminoetyl)-aminometyl, N-(n-butyl)-aminometyl, N-isobutylaminometyl, tert-butylaminometyl, 1-(tert-butylamino)-etyl, sec-butylaminometyl, N-(2-metyl-but-3-yl)-aminometyl, N-(3,3-dimetyl-butyl)-aminometyl, N-(3-metylbut-3-yl)-aminometyl, N-(2-metylbutyl)-aminometyl, N-(pent-3-yl)-aminometyl, n-pentylaminometyl, isopentylaminometyl, sec-pentylaminometyl, neopentylaminometyl, N-(2,2,4-trimetylpent-4-yl)-aminometyl, N-(2-etyl-butyl)-aminometyl, N-allyl-aminometyl, 3-metyl-but-1-yn-3-ylaminometyl, N-(2,3-dihydroksypropyloksy)-aminometyl,
N-cyklopropylaminometyl, N-cyklobutylaminometyl, N-cyklopentylaminometyl, N-cyklopenten-4-ylaminometyl, N-(1(R,S)-hydroksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1S-hydroksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1R-hydroksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1(R,S)-hydroksy-1-metyl-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1Shydroksy-1-metyl-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1R-hydroksy-1-metyl-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(3,4-dihydroksy-cyklopentyl)-aminometyl, N-(1-hydroksymetylcyklopent-1-yl)-aminometyl, N-(2,3-dihydroksy-4-hydroksymetyl-cyklopentyl)-aminometyl, N-(1(R,S)-metoksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1S-metoksycyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1R-metoksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1-karboksy-cyklopentyl)-aminometyl, N-cykloheksylaminometyl, N-(1(R,S)-hydroksycykloheks-2-yl)-aminometyl, N-(cis-4-hydroksy-cykloheksyl)-aminometyl, N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-aminometyl, 1-[N-(cis-4-hydroksy-cykloheksyl)-amino]-etyl, 1-[N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-amino]-etyl, N-(1(R)-hydroksy-cykloheks-2-yl)-aminometyl, N-(1(S)-hydroksy-cykloheks-2-yl)-aminometyl, N-(1-hydroksymetylcykloheksyl)-aminometyl, N-(2-cykloheksyl-cykloheksyl)-aminometyl,
N-{(2R,3S,4R,6R)-2-(hydroksymetyl)-3,4-dihydroksy-6-metoksy-tetrahydro-2H-pyran-5-yl}-aminometyl, N-(cykloheptyl)-aminometyl, N-(cyklooctyl)-aminometyl, [(1r,3r,5R,7R)-tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-ylamino]metyl, N-[1-(cyklopropylaminokarbonyl)-cyklopentyl]-aminometyl, -CH2NHC(CH3)2C(O)NH(cykloheksyl), -CH2NHC(CH3)2C(O)NH(CH2CH3), N-(1-benzyloksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(cyklopropylmetyl)-aminometyl,
N-(cykloheksylmetyl)-aminometyl, N-(1-cykloheksyletyl)-aminometyl, N-(imidazolyl)-aminometyl, N-(1,3,5-triazinyl)-aminometyl, N-(5-hydroksy-pyrazol-3-yl)-aminometyl, N-(5-metyl-pyrazol-3-yl)-aminometyl, N-(benzimidazolyl)-aminometyl, N-(pyrimidin-2-yl)-aminometyl, N-(pyridin-2-yl)-aminometyl, N-(pyridin-3-yl)-aminometyl, N-(pyridin-4-yl)-aminometyl, N-indan-1-yl-aminometyl, N-indan-2-yl-aminometyl, fenylaminometyl, N-(2-hydroksyfenyl)-aminometyl, N-(3-hydroksyfenyl)-aminometyl, N-(4-hydroksyfenyl)-aminometyl, N-(2-metoksyfenyl)-aminometyl, N-(3-metoksyfenyl)-aminometyl, N-(4-metoksyfenyl)-aminometyl, N-(2-fluorfenyl)-aminometyl, N-(3-fluorfenyl)-aminometyl, N-(4-fluorfenyl)-aminometyl, N-(2-klorfenyl)-aminometyl, N-(3-klorfenyl)-aminometyl, N-(4-klorfenyl)-aminometyl, N-(3-metylkarbonylamino-fenyl)-aminometyl, N-(4-metylkarbonylamino-fenyl)-aminometyl, N-(2-aminofenyl)-aminometyl, N-(3-aminofenyl)-aminometyl, N-(4-aminofenyl)-aminometyl, N-(2-metylsulfonylaminofenyl)-aminometyl, N-(3-metylsulfonylaminofenyl)-aminometyl, N-(4-metylsulfonylaminofenyl)-aminometyl, N-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-aminometyl, N-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-aminometyl, N-(benzyl)-aminometyl, N-(2-hydroksyfenylmetyl)-aminometyl, N-(3-hydroksyfenylmetyl)-aminometyl, N-(4-hydroksyfenylmetyl)-aminometyl, N-(2-(N-metylpiperazin-1-yl)-fenylmetyl)-aminometyl, N-(4-alkyl-fenetyl)-aminometyl, N-(1-hydroksy-3-fenyl-prop-2-yl)-aminometyl, N-(pyrrolidin-2-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-alkyl-pyrrolidinylmetyl)-aminometyl, N-(N-alkyl-pyrrolidinyletyl)-aminometyl, N-(pyrrolidinylpropyl)-aminometyl, N-(1,1-dimetyl-2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-aminometyl, N-(tetrahydrofuranylmetyl)-aminometyl, N-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmetyl)-aminometyl, N-(tetrahydro-2H-pyranyletyl)-aminometyl, N-(piperidin-4-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-metylpiperidin-4-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-tertbutoksykarbonylpiperidin-4-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-metylimidazol-4-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-metylimidazol-5-ylmetyl)-aminometyl, N-[2-(imidazol-4-yl)-etyl]-aminometyl, N-[3-(imidazolyl)-propyl]-aminometyl, N-(pyridin-3-yletyl)-aminometyl, N-(pyridin-4-yletyl)-aminometyl, N-(tien-2-yletyl)-aminometyl, N-(furan-2-yletyl)-aminometyl, N-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-ylmetyl)-aminometyl, N-(2-indolin-3-yletyl)-aminometyl, 2-(N,N-dimetylamino)-etylaminometyl, 2-(N,N-dimetylamino)-1-metyl-etylaminometyl, 3-aminopropylaminometyl, 3-(N,N-dimetylamino)-propylaminometyl, 3-(N,N-dietylamino)-propylaminometyl, N-(N,N-diisopropylaminoetyl)-aminometyl, N-(N,N-dimetylaminobutyl)-aminometyl, N-(3-hydroksypropyl)-aminometyl, N-(2-hydroksypropyl)-aminometyl, N-(1,2-dihydroksypropyl)-aminometyl, N-(1-amino-2-hydroksy-prop-3-yl)-aminometyl, N-(N-etoksykarbonyl-piperidin-4-yl)-aminometyl, N-(N-benzylpiperidin-4-yl)-aminometyl, N-(homopiperidin-3-yl)-aminometyl, N-(N-benzylpyrrolidin-3-yl)-aminometyl, N-(N-etylpiperidin-3-yl)aminometyl, 2,2,2-trifluoretylaminometyl,
3,3,3-trifluorpropylaminometyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropylaminometyl, -CH2N(CH2CH2OH)2, -CH2N(CH3)(CH2CH2OH), -CH2NH(CH2CH2OH), -CH2NH(CH2CH2CH2CH2OH), -CH2N(CH3)(N-metyl-pyrrolidin-3-yl), -CH2NH(C(CH3)2CH2OH), -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2, -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)H, -NHC(O)CH2CH(OH)CH2OH, -NHC(O)CH2NH2, -NHC(O)CH2N(CH2CH2OH)2, -NHC(O)CH2CH2N(CH2CH2OH)2, -NHC(O)CH2(4-alkyl-piperazinyl), -NHC(O)CH2(piperidinyl), N-(fenyloksyetyl)-aminometyl, cyklopentyl, 1-amino-cyklopentyl, (cis,trans)-2-amino-cyklopentyl, (cis,trans)-2-amino-cyklopentyl, cis-2-amino-cyklopentyl, trans-2-amino-cyklopentyl, (cis,trans)-2-hydroksy-cykloheksyl, cis-2-hydroksy-cykloheksyl, trans-2-hydroksycykloheksyl, (cis,trans)-2-amino-cykloheksyl, cis-2-amino-cykloheksyl, trans-2-aminocykloheksyl, azetidin-3-yl, pyrrolidinyl, N-alkyl-pyrrolidinyl, 3-(dialkylamino)-pyrrolidinyl, piperidinyl, 2-metyl-piperidin-6-yl, N-tert-butoksykarbonylpiperidin-2-yl, piperazinyl, -CH2NHC(O)CH3, -CH(CH3)NHC(O)CH3, -CH(CH3)NHC(O)C(OCH3)(CF3)fenyl, pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, imidazol-1-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl, imidazol-5-yl, N-metyl-imidazol-2-yl, 5-metylimidazol-2-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, tiazol-2-yl, 2-aminopyrimidin-3-yl, pyridinyl, benzimidazolyl, imidazol-1-ylmetyl, imidazol-2-ylmetyl, triazolylmetyl, (5-amino-3-metylpyrazol-1-yl)-metyl, fenoksymetyl, metylsulfonylaminometyl,
1-(metoksykarbonylamino)-etyl, 1-amino-1-fenyl-metyl eller 1-amino-3-hydroksypropyl.
En mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform A10 er den hvori X og R<7 >er halo; A er fenylen eventuelt substituert med R<10 >og R<12 >hvor R<10 >og R<12 >er uavhengig hydrogen eller halo; R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er hydrogen; og R<3 >er hydrogen, halo, hydroksy, alkoksy eller amino.
En mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform A10 er den hvor R<3 >er hydrogen og R<4 >er
a) hydrogen;
b) -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen; alkyl; alkenyl; alkyl substituert med en eller to hydroksy; alkyl substituert med en eller to -NR<30>R<30’ >hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl; alkyl substituert med eventuelt substituert heteroaryl; eller alkyl substituert med eventuelt substituert cykloalkyl);
c) -C(O)NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl; og R<8’ >er hydrogen; hydroksy; alkyl; alkenyl; alkyl substituert med en eller to hydroksy; alkyl substituert med heterocykloalkyl; alkyl substituert med -NR<30>R<30’ >hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl; eller eventuelt substituert alkoksy);
d) -NR<8>C(O)OR<8’ >(hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl); e) -NR<8>C(O)R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl; og R<8’ >er hydrogen; alkyl; alkyl substituert med en eller to hydroksy; alkyl substituert med eventuelt substituert heterocykloalkyl; alkyl substituert med -NR<30>R<30’ >hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl, hydroksyalkyl eller alkenyl);
f) alkyl;
g) alkyl substituert med en eller to -OR<8 >(hvor R<8 >er hydrogen);
h) alkyl substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl eller alkyl substituert med en eller to hydroksy; og R<8’ >er hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; alkyl substituert med en eller to hydroksy; heterocykloalkyl substituert med alkyl; eller alkyl substituert med -NR<30>R<30’ >hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl);
i) heterocykloalkyl; eller
j) heterocykloalkyl substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl).
Enda mer spesifikt er R<3 >hydrogen og R<4 >er hydrogen, hydroksymetyl, -NH2, -NH(CH2)3CH3, -NHCH3, -NH(CH2CH3), -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2CH2NH2, -N(CH3)CH2CH2(pyridin-2-yl), -NHCH2(cyklopropyl), -NHCH2(cyklopentyl), -NHCH2(cykloheksyl), -C(O)NHOH, -C(O)NH(OCH2CH(OH)CH2OH), -C(O)NH(CH2)3CH3, -C(O)NHCH2CH=CH2, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH, -C(O)NHCH2CH2CH(OH)CH2OH, -C(O)NHCH2CH2(piperidin-1-yl), -C(O)NH(fenyl), -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2, N-(isopropyl)-aminometyl, N,N-dimetylaminometyl, N-(2-aminoetyl)-aminometyl, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2NH2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2, -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)H, -NHC(O)CH2CH(OH)CH2OH, -NHC(O)CH2N(CH2CH2OH)2, -NHC(O)CH2CH2N(CH2CH2OH)2, -NHC(O)CH2(4-alkyl-piperazinyl), -NHC(O)CH2(piperidinyl), pyrrolidinyl, 3-(dialkylamino)-pyrrolidinyl, piperidinyl, 2-metyl-piperidin-6-yl, N-metylpiperidin-2-yl eller piperazin-2-yl.
En mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform A10 er den hvor R<3 >er alkoksy og R<4 >er alkyl substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl). Mer spesifikt er R<3 >metoksy og R<4 >er alkyl substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl).
En mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform A10 er den hvor R<3 >er halo og R<4 >er alkyl substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl). Mer spesifikt er R<3 >fluoro og R<4 >er alkyl substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl).
En mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform A10 er den hvor R<3 >er amino og R<4 >er alkyl substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl).
En mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform A10 er den hvor R<3 >er hydroksy og R<4 >er
a) hydrogen;
b) -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>);
c) -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>);
d) -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2));
e) -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN));
f) -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>);
g) -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2);
h) alkyl;
i) alkenyl;
j) alkyl substituert med en eller to -OR<8 >hvor R<8 >er hydrogen, aryl eller alkyl hvor alkylet er substituert med en eller to hydroksy;
k) alkyl substituert med en, to eller tre halo;
l) alkyl substituert med nitro;
m) alkyl substituert med -S(O)mR<9 >(hvor m er 0 og R<9 >er aryl);
n) alkyl substituert med eventuelt substituert heterocykloalkyl;
o) alkyl substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl eller alkyl substituert med en eller to hydroksy; og R<8’ >er hydrogen; hydroksy; alkoksy; alkyl; alkenyl; alkynyl; eventuelt substituert alkoksy; alkyl substituert med en eller to hydroksy; alkyl substituert med -NR<30>R<30’ >hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl; alkyl substituert med en eller to hydroksy og en eller to -NR<30>R<30’ >hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl; heterocykloalkyl substituert med alkyl, alkoksykarbonyl eller eventuelt substituert arylalkyl; alkyl substituert med en, to, tre, fire eller fem halo; alkyl substituert med eventuelt substituert cykloalkyl; alkyl substituert med eventuelt substituert aryl; alkyl substituert med en eller to hydroksy og en eventuelt substituert aryl; alkyl substituert med eventuelt substituert heterocykloalkyl; alkyl substituert med eventuelt substituert heteroaryl; heteroaryl; aryl; aryl substituert med en eller to hydroksy; aryl substituert med en eller to alkoksy; aryl substituert med en eller to halo; aryl substituert med en eller to -NR<32>C(O)R<32a >hvor R<32 >er hydrogen eller alkyl og R<32a >er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl; aryl substituert med -NR<34>SO2R<34a >hvor R<34 >er hydrogen eller alkyl og R<34a >er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; cykloalkyl; cykloalkyl substituert med en eller to hydroksy; cykloalkyl substituert med en eller to hydroksy og en eller to hydroksyalkyl; cykloalkyl substituert med en eller to alkoksy; cykloalkyl substituert med karboksy; cykloalkyl substituert med -C(O)NR<33>R<33a >hvor R<33 >er hydrogen eller alkyl og R<33a >er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl; cykloalkyl substituert med eventuelt substituert cykloalkyl; heterocykloalkyl; heterocykloalkyl substituert med en eller to hydroksy; heterocykloalkyl substituert med en eller to alkoksy; heterocykloalkyl substituert med en eller to hydroksyalkyl; heterocykloalkyl substituert med en eller to hydroksy, en eller to alkoksy, og en eller to hydroksyalkyl; alkyl substituert med -C(O)NR<33>R<33a >hvor R<33 >er hydrogen eller alkyl og R<33a >er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl; alkyl substituert med eventuelt substituert aryloksy; alkyl substituert med -S(O)nR<31 >hvor n er 0 og R<31 >er alkyl; alkyl substituert med karboksy; alkyl substituert med alkoksykarbonyl; eller alkyl substituert med -NR<32>C(O)R<32a >hvor R<32 >er hydrogen eller alkyl og R<32a >er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl);
p) heterocykloalkyl;
q) -C(O)NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl; og R<8’ >er hydrogen;
alkyl; alkyl; alkenyl; eller substituert med en eller to hydroksy;);
r) alkyl substituert med -NR<8>C(O)R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<8’ >er alkyl; alkenyl; eller alkyl substituert med alkoksy, aryl, og en, to eller tre halo);
s) cykloalkyl;
t) cykloalkyl substituert med -NR<8>R<8’ >hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl;
u) cykloalkyl substituert med -C(O)NR<33>R<33a >hvor R<33 >er hydrogen eller alkyl og R<33a >er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl;
v) heterocykloalkyl;
w) heterocykloalkyl substituert med en eller to alkyl;
x) heterocylcloalkyl substituert med -C(O)OR<8 >hvor R<8 >er alkyl eller alkenyl; y) heteroaryl;
z) heteroaryl eventuelt substituert med -NR<8>R<8’ >hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl;
æ) alkyl substituert med eventuelt substituert heteroaryl;
ø) alkyl substituert med -NR<8>S(O)2R<9 >hvor R<8 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<9 >er alkyl eller alkenyl;
å) alkyl substituert med -NR<8>C(O)OR<8’ >hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl;
aa) alkyl substituert med en aryl og en -NR<8>R<8’ >hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl; eller
bb) alkyl substituert med en eller to -OR<8 >(hvor R<8 >er hydrogen) og en eller to -NR<8>R<8’ >hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl.
Enda mer spesifikt er R<3 >hydroksy og R<4 >er hydrogen, -CH2N(H)(NHCH3), -CH2NHC(=NH)(NH2), -CH2NHC(=NH)(NHNO2), -CH2NHC(=NH)(NHCN), -CH2NHC(=NH)(fenyl), -CH2NHC(NH2)=CH(NO2), metyl, etyl, hydroksymetyl, 2,3-dihydroksypropyl, 3-hydroksy-2-metyl-prop-2-yl, N-(1-metoksy-prop-2-yl)-aminometyl, N-(etoksypropyl)-aminometyl, N-(etoksyetyl)-aminometyl, N-(2,2-dimetoksyetyl)-aminometyl, N-(metoksyetyl)-aminometyl, N-(isopropoksyetyl)-aminometyl, trifluormetyl, 1-nitro-etyl, 1-metyl-1-nitro-etyl, 1-nitro-propyl, 3-metyl-1-nitro-butyl, fenyltiometyl, allyl, etenyl, 2-metyltio-etylaminometyl, 3-metyltiopropylaminometyl, N-(tert-butoksykarbonylaminopropyl)-aminometyl, N-(1-karboksyetyl)-aminometyl, N-(1R-karboksyetyl)-aminometyl, N-(1S-karboksyetyl)-aminometyl, N-(1-metoksykarbonyletyl)-aminometyl, azetidinylmetyl, pyrrolidinylmetyl, 3-hydroksy-pyrrolidinylmetyl, 2-(metoksymetyl)-pyrrolidinylmetyl, 2S-(metoksymetyl)-pyrrolidinylmetyl, 2R-(metoksymetyl)-pyrrolidinylmetyl, morfolinylmetyl, 4-hydroksypiperidinylmetyl, 4-metyl-piperazinylmetyl, 4-metylhomopiperazinylmetyl, 4-(piperidinyl)-piperidinylmetyl, 4-[2-(N,N-dietylamino)-etyl]-piperazinylmetyl, N-hydroksyaminometyl, N-metoksyaminometyl,
N-etoksyaminometyl, N-etylaminometyl, 1-(N-etyl-amino)-etyl, N,N-dietylaminometyl, N,N-dimetylaminometyl, aminometyl, 1-amino-etyl, 1R-amino-etyl, 1S-amino-etyl, 1-(metylamino)-etyl, 1-(N,N-dimetylamino)-etyl, 1-amino-1-metyl-etyl, 1-aminopropyl, 1S-aminopropyl, 1R-aminopropyl, N-(n-propyl)-aminometyl, N-(isopropyl)-aminometyl, 2-(N-isopropylamino)-etyl, 3-(N-isopropylamino)-2-metyl-prop-2-yl, 1-(N-etyl-amino)-propyl, 1-(N,N-dietyl-amino)-propyl, 1-aminobutyl, 1-amino-isobutyl, N-(n-butyl)-aminometyl, N-isobutylaminometyl, tert-butylaminometyl,
1-(tert-butylamino)-etyl, sec-butylaminometyl, N-(2-metyl-but-3-yl)-aminometyl, N-(3,3-dimetyl-butyl)-aminometyl, N-(3-metylbut-3-yl)-aminometyl, N-(2-metylbutyl)-aminometyl, N-(pent-3-yl)-aminometyl, n-pentylaminometyl, isopentylaminometyl, sec-pentylaminometyl, neopentylaminometyl, N-(2,2,4-trimetyl-pent-4-yl)-aminometyl, N-(2-etyl-butyl)-aminometyl, N-allyl-aminometyl, 3-metyl-but-1-yn-3-ylaminometyl, N-(2,3-dihydroksypropyloksy)-aminometyl, N-cyklopropylaminometyl,
N-cyklopentylaminometyl, N-cyklopenten-4-ylaminometyl, N-(1(R,S)-hydroksycyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1S-hydroksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1R-hydroksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1(R,S)-hydroksy-1-metyl-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1S-hydroksy-1-metyl-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1R-hydroksy-1metyl-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(3,4-dihydroksy-cyklopentyl)-aminometyl, N-(1-hydroksymetyl-cyklopent-1-yl)-aminometyl, N-(2,3-dihydroksy-4-hydroksymetylcyklopentyl)-aminometyl, N-(1(R,S)-metoksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1S-metoksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1R-metoksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1-karboksy-cyklopentyl)-aminometyl, N-cykloheksylaminometyl, N-(1(R,S)-hydroksycykloheks-2-yl)-aminometyl, N-(1(R)-hydroksy-cykloheks-2-yl)-aminometyl,
N-(1(S)-hydroksy-cykloheks-2-yl)-aminometyl, N-(cis-4-hydroksy-cykloheksyl)-aminometyl, N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-aminometyl, 1-[N-(cis-4-hydroksycykloheksyl)-amino]-etyl, 1-[N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-amino]-etyl, N-(1-hydroksymetyl-cykloheksyl)-aminometyl, N-(2-cykloheksyl-cykloheksyl)-aminometyl, N-{(2R,3S,4R,6R)-2-(hydroksymetyl)-3,4-dihydroksy-6-metoksy-tetrahydro-2H-pyran-5-yl}-aminometyl, N-(cykloheptyl)-aminometyl, N-(cyklooctyl)-aminometyl, [(1r,3r,5R,7R)-tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-ylamino]metyl, N-(1-benzyloksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-[1-(cyklopropylaminokarbonyl)-cyklopentyl]-aminometyl, -CH2NHC(CH3)2C(O)NH(cykloheksyl), -CH2NHC(CH3)2C(O)NH(CH2CH3),
N-(cyklopropylmetyl)-aminometyl, N-(cykloheksylmetyl)-aminometyl,
N-(1-cykloheksyletyl)-aminometyl, N-(imidazolyl)-aminometyl, N-(1,3,5-triazinyl)-aminometyl, N-(5-hydroksy-pyrazol-3-yl)-aminometyl, N-(5-metyl-pyrazol-3-yl)-aminometyl, N-(benzimidazolyl)-aminometyl, N-(pyrimidin-2-yl)-aminometyl,
N-(pyridin-2-yl)-aminometyl, N-(pyridin-3-yl)-aminometyl, N-(pyridin-4-yl)-aminometyl, N-indan-1-yl-aminometyl, N-indan-2-yl-aminometyl, fenylaminometyl, N-(2-hydroksyfenyl)-aminometyl, N-(3-hydroksyfenyl)-aminometyl, N-(4-hydroksyfenyl)-aminometyl, N-(2-metoksyfenyl)-aminometyl, N-(3-metoksyfenyl)-aminometyl, N-(4-metoksyfenyl)-aminometyl, N-(2-fluorfenyl)-aminometyl, N-(3-fluorfenyl)-aminometyl, N-(4-fluorfenyl)-aminometyl, N-(2-klorfenyl)-aminometyl, N-(3-klorfenyl)-aminometyl, N-(4-klorfenyl)-aminometyl, N-(3-metylkarbonylamino-fenyl)-aminometyl, N-(4-metylkarbonylamino-fenyl)-aminometyl, N-(2-aminofenyl)-aminometyl, N-(3-aminofenyl)-aminometyl, N-(4-aminofenyl)-aminometyl, N-(2-metylsulfonylaminofenyl)-aminometyl, N-(3-metylsulfonylaminofenyl)-aminometyl, N-(4-metylsulfonylaminofenyl)-aminometyl, N-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-aminometyl, N-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-aminometyl, N-(benzyl)-aminometyl, N-(2-hydroksyfenylmetyl)-aminometyl, N-(3-hydroksyfenylmetyl)-aminometyl, N-(4-hydroksyfenylmetyl)-aminometyl, N-(2-(N-metylpiperazin-1-yl)-fenylmetyl)-aminometyl, N-(4-metyl-fenetyl)-aminometyl, N-(1-hydroksy-3-fenyl-prop-2-yl)-aminometyl, N-(pyrrolidin-2-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-etyl-pyrrolidinylmetyl)-aminometyl, N-(N-metyl-pyrrolidin-2-yletyl)-aminometyl, N-(pyrrolidinylpropyl)aminometyl, N-(1,1-dimetyl-2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-aminometyl,
N-(tetrahydrofuranylmetyl)-aminometyl, N-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmetyl)-aminometyl, N-(tetrahydro-2H-pyranyletyl)-aminometyl, N-(piperidin-4-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-metylpiperidin-4-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-tertbutoksykarbonylpiperidin-4-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-metylimidazol-5-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-metylimidazol-4-ylmetyl)-aminometyl, N-[2-(imidazol-4-yl)-etyl]-aminometyl, N-[3-(imidazolyl)-propyl]-aminometyl, N-(pyridin-3-yletyl)-aminometyl, N-(pyridin-4-yletyl)-aminometyl, N-(tien-2-yletyl)-aminometyl, N-(furan-2-yletyl)-aminometyl, N-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-ylmetyl)-aminometyl, N-(2-indolin-3-yletyl)-aminometyl, 2-(N,N-dimetylamino)-etylaminometyl, 2-(N,N-dimetylamino)-1-metyl-etylaminometyl, 3-aminopropylaminometyl, 3-(N,N-dimetylamino)-propylaminometyl, 3-(N,N-dietylamino)-propylaminometyl, N-(N,N-diisopropylaminoetyl)-aminometyl, N-(N,N-dimetylaminobutyl)-aminometyl,
3-hydroksypropylaminometyl, N-(1,2-dihydroksypropyl)-aminometyl, N-(1-amino-2-hydroksy-prop-3-yl)-aminometyl, N-(N-etoksykarbonyl-piperidin-4-yl)-aminometyl, N-(N-benzylpiperidin-4-yl)-aminometyl, N-(homopiperidin-3-yl)-aminometyl, N-(N-benzylpyrrolidin-3-yl)-aminometyl, N-(N-etylpiperidin-3-yl)aminometyl,
2,2,2-trifluoretylaminometyl, 3,3,3-trifluorpropylaminometyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropylaminometyl, -CH2N(CH2CH2OH)2, -CH2N(CH3)(CH2CH2OH), -CH2NH(CH2CH2OH), -CH2NH(CH2CH2CH2CH2OH), -CH2NH(C(CH3)2CH2OH), -CH2N(CH3)(N-metyl-pyrrolidin-3-yl), -C(O)NH2, -C(O)NHCH2CH=CH2, -C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH, N-(fenyloksyetyl)-aminometyl, -CH2NHC(O)CH3, -CH(CH3)NHC(O)CH3, -CH(CH3)NHC(O)C(OCH3)(CF3)fenyl, cyklopentyl, 1-aminocyklopentyl, (cis,trans)-2-amino-cyklopentyl, (cis,trans)-2-amino-cyklopentyl, cis-2-amino-cyklopentyl, trans-2-amino-cyklopentyl, (cis,trans)-2-hydroksy-cykloheksyl, cis-2-hydroksy-cykloheksyl, trans-2-hydroksy-cykloheksyl, (cis,trans)-2-aminocykloheksyl, cis-2-amino-cykloheksyl, trans-2-amino-cykloheksyl, azetidin-3-yl, pyrrolidinyl, N-metyl-pyrrolidin-2-yl, N-etyl-pyrrolidin-2-yl, 3-(dimetylamino)-pyrrolidinyl, piperidinyl, 2-metyl-piperidin-6-yl, N-metylpiperidin-2-yl, N-tertbutoksykarbonylpiperidin-2-yl, piperazin-2-yl, pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, imidazol-1-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl, imidazol-5-yl, N-metyl-imidazol-2-yl, 5-metyl-imidazol-2-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, tiazol-2-yl, 2-aminopyrimidin-3-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, benzimidazolyl, imidazol-1-ylmetyl, imidazol-2-ylmetyl, triazol-1-ylmetyl, (5-amino-3-metyl-pyrazol-3-yl)-metyl, fenoksymetyl,
2-hydroksyetyloksymetyl, metylsulfonylaminometyl, 1-(metoksykarbonylamino)-etyl, 1-amino-1-fenyl-metyl eller 1-amino-3-hydroksy-propyl.
En annen spesifikk utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A11) er den hvor forbindelsen med formel I er valgt fra gruppe A hvor R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH). Mer spesifikt er X og R<7 >er halo; A er fenylen eventuelt substituert med R<10 >og R<12 >hvor R<10 >og R<12 >er uavhengig hydrogen eller halo; R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er hydrogen; og R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH).
En annen spesifikk utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A12) er den hvor forbindelsen med formel I er valgt fra gruppe A hvor X og R<7 >er halo; A er fenylen eventuelt substituert med R<10 >og R<12 >hvor R<10 >og R<12 >er uavhengig hydrogen eller halo; og R<1>, R<2>, R<4>, R<5 >og R<6 >er hydrogen.
En annen spesifikk utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A13) er den hvor forbindelsen med formel I er valgt fra gruppe A hvor A er fenylen.
En annen spesifikk utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A14) er den hvor forbindelsen med formel I er valgt fra gruppe A hvor R<1 >er hydrogen og R<2 >er alkyl substituert med -NR<8>R<8’ >hvor R<8 >og R<8’ >og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A.
En annen spesifikk utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A15) er den hvor forbindelsen med formel I er valgt fra gruppe A hvor A er fenylen; R<7 >er jod eller bromo; X er fluoro eller kloro; og R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er hydrogen; og R<10>, R<12>, R<14 >og R<16 >er uavhengig hydrogen eller fluoro. Mer spesifikt er R<10 >er 3-fluoro og R<12>, R<14 >og R<16 >er hydrogen eller halo; R<10 >er 3-fluoro, R<12 >er 4-fluoro, og R<14 >og R<16 >er hydrogen; R<10 >er 4-fluoro, R<12 >er 5-fluoro, og R<14 >og R<16 >er hydrogen; R<10 >er 4-fluoro, R<12 >er 6-fluoro, og R<14 >og R<16 >er hydrogen; eller R<12 >er 4-fluoro og R<10>, R<14 >og R<16 >er hydrogen.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel valgt fra gruppe A hvor R<3 >er hydroksy og R<4 >er heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Spesifikt er R <3 >hydroksy og R<4 >er heterocykloalkyl eller alkyl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl).
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B1) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe B hvor alle grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B2) er X og R<7 >er halo; og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Spesifikt er X fluoro eller kloro og R<7 >er jod eller bromo.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B3) er forbindelsen valgt fra gruppe B hvor R<3 >er halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’ >og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; eller R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen; og X og R<7 >er halo.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B4) er forbindelsen valgt fra gruppe B hvor R<3 >og R<4 >er uavhengig halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; eller R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen; og X og R<7 >er halo.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B5) er A heteroarylen valgt fra tien-diyl, benzo[d]isoksazol-diyl, benzo[d]isotiazol-diyl, 1H-indazol-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19 >hvor R<19 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B), benzo[d]oksazol-diyl, benzo[d]tiazol-diyl, 1H-benzo[d]imidazol-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19 >hvor R<19 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19 >hvor R<19 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B), imidazo[1,2-a]pyridin-diyl, cinnolin-diyl, quinolin-diyl, pyridin-diyl, 1-oksido-pyridindiyl, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-diyl, og 2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyridin-diyl; og A er ytterligere eventuelt substituert med en, to, tre eller fire grupper valgt fra R<10>, R<12>, R<14 >og R<16 >hvor R<10>, R<12>, R<14 >og R<16 >og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er A valgt fra tien-3,4-diyl, benzo[d]isoksazol-5,6-diyl, benzo[d]isotiazol-5,6-diyl, 1H-indazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19 >hvor R<19 >er alkyl eller alkenyl), benzo[d]oksazol-5,6-diyl, benzo[d]tiazol-5,6-diyl, 1H-benzo[d]imidazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19 >hvor R<19 >er alkyl eller alkenyl), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19 >hvor R<19 >er alkyl eller alkenyl), imidazo[1,2-a]pyridin-5,6-diyl, cinnolin-6,7-diyl, quinolin-6,7-diyl, pyridin-3,4-diyl, 1-oksido-pyridin-3,4-diyl, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6,7-diyl, og 2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyridin-6,7-diyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B6) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe B hvor A er tien-diyl og X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, og R<12 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er A tien-3,4-diyl; R<10 >og R<12 >er hydrogen; X og R<7 >er halo; og R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er hydrogen. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro; R<7 >er jod eller bromo; R<3 >er hydrogen eller hydroksy; og R<4 >er -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >og R<8’ >er uavhengig hydrogen eller alkyl), heterocykloalkyl, heteroaryl (eventuelt substituert med alkyl) eller alkyl hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl).
I en annen utførelsesform (B7) er forbindelsen med formel I(c) eller I(d)
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<12 >og R<14 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen; X og R<7 >er halo; R<3 >og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; og R<10>, R<12 >og R<14 >er uavhengig hydrogen, halo eller alkyl. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro og R<7 >er jod eller bromo; R<10 >er hydrogen eller halo, mer spesifikt hydrogen eller fluor; R<12 >er hydrogen; R<14 >er hydrogen eller alkyl; og R<3 >er hydroksy. Ytterligere mer spesifikt er R<4 >heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Ytterligere mer spesifikt er R<4 >piperidinyl, pyrrolidinyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B8), forbindelsen er med formel I(e) eller I(f):
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<12 >og R<14 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen; X og R<7 >er halo; R<3 >og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; og R<10>, R<12 >og R<14 >er uavhengig hydrogen, halo eller alkyl. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro og R<7 >er jod eller bromo; R<10 >er hydrogen eller halo, mer spesifikt hydrogen eller fluor; R<12 >og R<14 >er hydrogen; R<3 >er hydroksy; og R<4 >er heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B9), forbindelsen er med formel I(g) eller I(h):
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<12>, R<14 >og R<19 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B9 er forbindelsen med formel I(g) eller I(h) hvor
R<3 >er halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet eventuelt er substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; eller R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og
alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B9 er forbindelsen med formel I(g) eller I(h) hvor R<3 >er hydroksy og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B9 er forbindelsen med formel I(g) eller I(h) hvor R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er hydrogen; X og R<7 >er halo; R<3 >og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; R<10>, R<12 >og R<14 >er uavhengig hydrogen, halo eller alkyl; og R<19 >er hydrogen eller metyl. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro og R<7 >er jod eller bromo; R<10 >er hydrogen eller halo, mer spesifikt hydrogen eller fluor; R<12 >og R<14 >er hydrogen; R<3 >er hydroksy; og R<4 >er heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B10) er forbindelsen med formel I(i) eller I(j):
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<12 >og R<14 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen; X og R<7 >er halo; R<3 >og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; og R<10>, R<12 >og R<14 >er uavhengig hydrogen, halo eller alkyl. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro og R<7 >er jod eller bromo; R<10 >er hydrogen eller halo, mer spesifikt hydrogen eller fluor; R<12 >og R<14 >er hydrogen; R<3 >er hydroksy; og R<4 >er heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B11) er forbindelsen med formel I(k) eller I(m):
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<12 >og R<14 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen; X og R<7 >er halo; R<3 >og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; og R<10>, R<12>, og R<14 >er uavhengig hydrogen, halo eller alkyl. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro og R<7 >er jod eller bromo; R<10 >er hydrogen eller halo, mer spesifikt hydrogen eller fluor; R<12 >og R<14 >er hydrogen; R<3 >er hydroksy; og R<4 >er heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B12), forbindelsen er med formel I(n) eller I(o):
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<12>, R<14 >og R<19 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B12 er forbindelsen med formel I(n) eller I(o) hvor R<7 >er halo eller alkyl; og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<7 >jod eller bromo.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B12 er forbindelsen med formel I(n) eller I(o) hvor X er halo, haloalkyl eller haloalkoksy; og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er X halo. Enda mer spesifikt X er fluoro eller klor.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B12 er forbindelsen med formel I(n) eller I(o) hvor
R<3 >er halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; eller
R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og med mindre annet er angitt er R<8 >og R<8’ >som definert i sammendraget av oppfinnelsen; og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B12 er forbindelsen med formel I(n) eller I(o) hvor R<19 >er alkyl; R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er hydrogen; X og R<7 >er halo; R<3 >og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; og R<10>, R<12 >og R<14 >er uavhengig hydrogen eller halo. Enda mer spesifikt er R<19 >metyl; X er fluor eller klor og R<7 >er jod eller brom; R<10 >er hydrogen eller fluor; R<12 >og R<14 >er hydrogen; og R<3 >er hydroksy. Ytterligere mer spesifikt er R<4 >heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Ytterligere mer spesifikt er R<4 >piperidinyl, pyrrolidinyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl,
1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B13) er forbindelsen med formel I(p):
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<12 >og R<19 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen; X og R<7 >er halo; R<3 >og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; og R<10 >og R<12 >er uavhengig hydrogen, halo eller alkyl. Enda mer spesifikt er X fluor eller klor; R<7 >er jod eller brom; R<10 >er hydrogen eller halo, mer spesifikt hydrogen eller fluor; R<12 >er hydrogen; R<19 >er hydrogen eller alkyl, mer spesifikt hydrogen eller metyl; R<3 >er hydroksy. Enda mer spesifikt er R<4 >heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Ytterligere mer spesifikt er R<4 >piperidinyl, pyrrolidinyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl,
1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B14) er forbindelsen med formel I(q):
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<12 >R<14 >og R<16 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B14 er forbindelsen med formel I(q) hvor
R<3 >er halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; eller
R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B14 er forbindelsen med formel I(q) hvor R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er hydrogen; X og R<7 >er halo; R<3 >og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; og R<10>, R<12>, R<14 >og R<16 >er uavhengig hydrogen eller halo. Enda mer spesifikt er R<10 >halo og R<12>, R<14 >og R<16 >er hydrogen.
Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro; R<7 >er jod eller brom; R<10 >er klor; og R<3 >er hydroksy. Enda mer spesifikt er R<4 >heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Ytterligere mer spesifikt er R<4 >piperidinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl,
1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B15) er forbindelsen med formel I(r):
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10 >R<12 >og R<14 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen; X og R<7 >er halo; R<3 >og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; R<10 >og R<12 >er uavhengig hydrogen, halo eller alkyl; og R<14 >er hydrogen, halo, alkyl eller amino. Enda mer spesifikt er X fluor eller klor; R<7 >er jod eller brom; R<10 >er hydrogen eller halo, mer spesifikt hydrogen eller fluor; R<12 >er hydrogen; R<14 >er hydrogen, alkyl eller amino, mer spesifikt hydrogen, metyl eller amino; R<3 >er hydroksy. Enda mer spesifikt er R<4 >heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl.
Ytterligere mer spesifikt er R<4 >piperidinyl, pyrrolidinyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-aminoetyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl,
1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B16) er forbindelsen med formel I(s):
I(s)
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10 >R<12 >og R<14 >som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen; X og R<7 >er halo; R<3 >og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; og R<10 >og R<12 >er uavhengig hydrogen, halo eller alkyl; og R<14 >er hydrogen, halo, alkyl eller amino. Enda mer spesifikt er X fluor eller klor og R<7 >er jod eller brom; R<10 >er hydrogen eller halo, mer spesifikt hydrogen eller fluor; R<12 >er hydrogen; R<14 >er hydrogen, metyl eller amino; R<3 >er hydroksy; og R<4 >er heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B18), forbindelsen er med formel I(u), I(v), I(w) eller I(x):
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<12 >og R<14 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B18 er forbindelsen med formel I(u), I(v), I(w) eller I(x) hvor R<3 >er halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B; eller R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B18 er forbindelsen med formel I(t), I(u), I(v) eller I(w) hvor R<3 >og R<4 >er uavhengig halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; eller R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B18 er forbindelsen med formel I(u), I(v), I(w) eller I(x) hvor R<4 >er heterocykloalkyl, heteroaryl (eventuelt substituert med alkyl) eller alkyl hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl).
Mer spesifikt er R<4 >piperidinyl, pyrrolidinyl, 1(R,S)-amino-propyl, 1(R)-amino-propyl, 1(S)-amino-propyl, 1(R,S)-(metylamino)-propyl, 1(R)-(metylamino)-propyl,
1(S)-(metylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-propyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-propyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-propyl.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B18 er forbindelsen med formel I(u), I(v), I(w) eller I(x) hvor R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er hydrogen; X og R<7 >er halo; R<3 >og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; og R<10>, R<12 >og R<14 >er uavhengig hydrogen, halo eller alkyl. Enda mer spesifikt er X fluor eller klor; R<7 >er jod eller brom; R<10 >er hydrogen eller halo, mer spesifikt hydrogen eller fluor; R<12 >og R<14 >er hydrogen; og R<3 >er hydroksy. Enda mer spesifikt er R<4 >heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B19) er forbindelsen med formel I(cc)
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6 >og R<7 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Spesifikt er R <1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen; og X og R<7 >er halo. Mer spesifikt er X fluoro eller kloro; og R<3 >er hydrogen eller hydroksy; R<7 >er jod eller bromo. Enda mer spesifikt er R<4 >heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Ytterligere mer spesifikt er R<4 >piperidinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, N-metyl-benzimidazolyl, metylaminometyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-amino-propyl, 1(R)-amino-propyl, 1(S)-amino-propyl, 1(R,S)-(metylamino)-propyl, 1(R)-(metylamino)-propyl, 1(S)-(metylamino)-propyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R)-(dimetylamino)-propyl, 1(S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en spesifikk utførelsesform (B19a) av utførelsesform B19 er den hvor R<4 >er heterocykloalkyl eller alkyl hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl). Spesifikt er R <4 >piperidinyl, pyrrolidinyl, metylaminometyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-amino-propyl, 1(R)-amino-propyl, 1(S)-amino-propyl, 1(R,S)-(metylamino)-propyl, 1(R)-(metylamino)-propyl, 1(S)-(metylamino)-propyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R)-(dimetylamino)-propyl, 1(S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B20) er forbindelsen med formel I(dd)
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6 >og R<7 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Spesifikt er R <1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen; og X og R<7 >er halo. Mer spesifikt er X fluoro eller kloro; og R<3 >er hydrogen eller hydroksy; R<7 >er jod eller bromo. Enda mer spesifikt er R<4 >heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Ytterligere mer spesifikt er R<4 >piperidinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, N-metyl-benzimidazolyl, metylaminometyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-amino-propyl, 1(R)-amino-propyl, 1(S)-amino-propyl, 1(R,S)-(metylamino)-propyl, 1(R)-(metylamino)-propyl, 1(S)-(metylamino)-propyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R)-(dimetylamino)-propyl, 1(S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en spesifikk utførelsesform (B20a) av utførelsesform B20 er den hvor R<4 >er heterocykloalkyl eller alkyl hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl). Spesifikt er R <4 >piperidinyl, pyrrolidinyl, metylaminometyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-amino-propyl, 1(R)-amino-propyl, 1(S)-amino-propyl, 1(R,S)-(metylamino)-propyl, 1(R)-(metylamino)-propyl, 1(S)-(metylamino)-propyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R)-(dimetylamino)-propyl, 1(S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen (C1) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe C hvor alle grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (C2) er X og R<7 >halo; og alle andre grupper er som definert for en forbindelse valgt fra gruppe C.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (C3) er forbindelsen valgt fra gruppe C hvor R<3 >er halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; eller R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe C. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen; og X og R<7 >er halo.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (C4) er forbindelsen valgt fra gruppe C hvor R<3 >og R<4 >er uavhengig halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; eller R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe C. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen; og X og R<7 >er halo.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (C5) er A
og X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10 >og R<10a >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe C. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen; X og R<7 >er halo; R<10 >er hydrogen eller halo; og R<10a >er alkyl. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro; R<3 >er hydroksy; R<7 >er jod eller bromo; R<10 >er hydrogen eller fluor; og R<10a >er metyl. Enda mer spesifikt er R<4 >heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Ytterligere mer spesifikt er R<4 >piperidinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, N-metyl-benzimidazolyl, metylaminometyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-amino-propyl, 1(R)-amino-propyl, 1(S)-amino-propyl, 1(R,S)-(metylamino)-propyl, 1(R)-(metylamino)-propyl, 1(S)-(metylamino)-propyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R)-(dimetylamino)-propyl, 1(S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (C6) er A
og X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10 >og R<10a >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe C. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen; X og R<7 >er halo; R<10 >er hydrogen eller halo; og R<10a >er alkyl. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro; R<3 >er hydroksy; R<7 >er jod eller bromo; R<10 >er hydrogen eller fluor; og R<10a >er metyl. Enda mer spesifikt er R<4 >heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Ytterligere mer spesifikt er R<4 >piperidinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, N-metylbenzimidazolyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl,
1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-amino-propyl, 1(R)-amino-propyl, 1(S)-amino-propyl, 1(R,S)-(metylamino)-propyl, 1(R)-(metylamino)-propyl, 1(S)-(metylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-propyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-propyl, 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (C7) er forbindelsen med formel I(y) eller I(z):
hvor R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er hydrogen; X og R<7 >er halo; R<3>, R<4>, R<10>, R<10a >og Y<1 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe C. I en mer spesifikk utførelsesform er X fluor eller klor; R<7 >er jod eller brom; R<10 >er hydrogen, halo eller alkyl, mer spesifikt hydrogen eller halo; og R<10a >er alkyl, mer spesifikt metyl. Enda mer spesifikt er R<10 >hydrogen eller fluor; R<3 >er hydroksy; og R<4 >er heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl.
I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen (D) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe D hvor alle grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (D1) er X og R<7 >halo; og alle andre grupper er som definert for en forbindelse valgt fra gruppe D.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (D2) er forbindelsen valgt fra gruppe D hvor R<3 >er halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; og R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; eller R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe C. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen; og X og R<7 >er halo.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (D3) er forbindelsen valgt fra gruppe D hvor R<3 >og R<4 >er uavhengig halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; eller R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe C. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen; og X og R<7 >er halo.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (D4) er A
hvor R<40 >er hydrogen eller metyl (spesifikt er R<40 >hydrogen) og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen. Spesifikt er R <1>, R<2>, R<5 >og R<6 >hydrogen; X og R<7 >er halo; og R<40 >er hydrogen eller metyl. Mer spesifikt er X fluor eller klor; og R<3 >er hydrogen eller hydroksy; R<7 >er jod eller brom. Enda mer spesifikt er R<4 >heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Ytterligere mer spesifikt er R<4 >piperidinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, N-metyl-benzimidazolyl, metylaminometyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl,
1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-amino-propyl, 1(R)-amino-propyl, 1(S)-amino-propyl, 1(R,S)-(metylamino)-propyl, 1(R)-(metylamino)-propyl, 1(S)-(metylamino)-propyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R)-(dimetylamino)-propyl, 1(S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cisdihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en spesifikk utførelsesform (D4a) ifølge oppfinnelsen av D4 er den hvor R<4 >er heterocykloalkyl eller alkyl hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >(hvor R<8 >er hydrogen eller alkyl og R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl). Spesifikt er R<4 >piperidinyl, pyrrolidinyl, metylaminometyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-amino-propyl, 1(R)-amino-propyl, 1(S)-amino-propyl, 1(R,S)-(metylamino)-propyl, 1(R)-(metylamino)-propyl, 1(S)-(metylamino)-propyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R)-(dimetylamino)-propyl, 1(S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
En annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (E) angår en forbindelse valgt fra gruppe A, gruppe B, og gruppe C hvor
Gruppe A
A er fenylen eventuelt substituert med en eller to grupper valgt fra R<10>, R<12>, R<14 >og R16 hvor R<10>, R<12>, R<14 >og R<16 >er uavhengig hydrogen eller halo;
X er halo;
R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er hydrogen;
R<3 >er hydrogen, halo, hydroksy, alkoksy eller amino;
R<4 >er hydrogen, -NR<8>R<8’>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl; hvor R<4 >alkylet eventuelt er substituert med en, to eller tre grupper uavhengig valgt fra -OR<8>, halo, nitro, -S(O)mR<9>, eventuelt substituert heterocykloalkyl, -NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og aryl; hvor R<4 >cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper valgt fra -OR<8 >og -NR<8>R<8’>; hvor R<4 >heterocykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra alkyl og -C(O)OR<8>; og hvor R<4 >heteroarylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>; eller
R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH);
m er 0;
R<7 >er halo;
R<8 >og R<8’ >er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heterocykloalkyl, heteroaryl, og cykloalkyl;
hvor R<8 >og R<8’ >alkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to eller tre grupper uavhengig valgt fra hydroksy, -NR<30>R<30’ >(hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert cykloalkyl), eventuelt substituert alkoksy, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, -C(O)NR<33>R<33a >(hvor R<33 >er hydrogen eller alkyl og R<33a >er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl), eventuelt substituert aryloksy, -S(O)nR<31 >(hvor n er 0 og R<31 >er alkyl), karboksy, alkoksykarbonyl, og -NR<32>C(O)R<32a >(hvor R<32 >er hydrogen eller alkyl og R<32a >er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl); eller hvor alkylet eventuelt er substituert med en, to, tre, fire eller fem halo;
hvor R<8 >og R<8’ >heteroarylet er uavhengig eventuelt substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra amino og alkyl;
hvor R<8 >og R<8’ >heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to eller tre grupper uavhengig valgt fra alkyl, alkoksykarbonyl, eventuelt substituert arylalkyl, hydroksy, alkoksy, og hydroksyalkyl;
hvor R<8 >og R<8’ >arylet er uavhengig eventuelt substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy, alkoksy, halo, -NR<32>C(O)R<32a >(hvor R<32 >er hydrogen eller alkyl og R<32a >er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl), og -NR<34>SO2R<34a >(hvor R<34 >er hydrogen eller alkyl og R<34a >er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl); og
hvor R<8 >og R<8’ >cykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to eller tre grupper uavhengig valgt fra hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, karboksy, -C(O)NR<33>R<33a >(hvor R<33 >er hydrogen eller alkyl og R<33a >er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl), og eventuelt substituert cykloalkyl; og
R<9 >er alkyl eller aryl;
Gruppe B
A er tien-3,4-diyl, benzo[d]isoksazol-5,6-diyl, 1H-indazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19 >hvor R<19 >er alkyl eller alkenyl), benzo[d]oksazol-5,6-diyl, benzo[d]tiazol-5,6-diyl, 1H-benzo[d]imidazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19 >hvor R<19 >er alkyl eller alkenyl), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19 >hvor R<19 >er alkyl eller alkenyl), imidazo[1,2-a]pyridin-6,7-diyl, cinnolin-6,7-diyl, quinolin-6,7-diyl, pyridin-3,4-diyl eller 1-oksido-pyridin-3,4-diyl; hvor A eventuelt er substituert med en, to eller tre grupper uavhengig valgt fra R<10>, R<12>, R<14>, R<16 >og R<19 >hvor R<10>, R<12>, R<14 >og R<16 >er uavhengig hydrogen, alkyl, halo eller amino; og R<19 >er hydrogen eller alkyl;
X er halo;
R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er hydrogen;
R<3 >er hydrogen eller hydroksy;
R<4 >er -NR<8>R<8’>, heterocykloalkyl, heteroaryl eller alkyl; hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >og hvor heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl;
R<7 >er halo;
R<8 >er hydrogen eller alkyl; og
R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl; hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl;
Gruppe C
A er
hvor R<10 >er hydrogen eller halo;
R<10a >er hydrogen eller alkyl;
Y<1 >er =CH- eller =N-;
X er halo;
R<1>, R<2>, R<5 >og R<6 >er hydrogen;
R<3 >er hydrogen eller hydroksy;
R<4 >er -NR<8>R<8’>, heterocykloalkyl, heteroaryl eller alkyl; hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’ >og hvor heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl;
R<7 >er halo;
R<8 >er hydrogen eller alkyl; og
R<8’ >er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl; hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl.
En utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel I valgt fra gruppe A eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
En annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel I valgt fra gruppe B eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel. Spesifikt er forbindelsen med formel I(c), I(d), I(e), I(f), I(g), I(h), I(i), I(j), I(k), I(m), I(n), I(o), I(p), I(q), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(w), I(x), I(cc) eller I(dd).
En annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel I valgt fra gruppe C, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
En annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel I valgt fra gruppe D, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
Det beskrives en fremgangsmåte for inhibering av MEK i en celle, som innbefatter å bringe en celle i kontakt med en forbindelse med formel I valgt fra gruppe A eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller med en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I valgt fra gruppe A og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
Det beskrives en fremgangsmåte for inhibering av MEK i en celle, som innbefatter å bringe en celle i kontakt med en forbindelse med formel I valgt fra gruppe B eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller med en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I valgt fra gruppe B og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
Det beskrives en fremgangsmåte for inhibering av MEK i en celle, som innbefatter å bringe en celle i kontakt med en forbindelse med formel I valgt fra gruppe C eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller med en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I valgt fra gruppe C og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
Det beskrives en fremgangsmåte for inhibering av MEK i en celle, som innbefatter å bringe en celle i kontakt med en forbindelse med formel I valgt fra gruppe D eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller med en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I valgt fra gruppe D og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
Det beskrives også en fremgangsmåte for behandling av en proliferativ sykdom hvilken fremgangsmåte innbefatter administrering til en pasient en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller administrere en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel. I en spesifikk utførelsesform er sykdommen kreft. Mer spesifikt erkreftformen valgt fra malignant melanom, kolorektal kreft, bukspyttkjertelkreft, brystkreft, ikke-småcellelungekreft, småcellelungekreft, hypofyse og anaplastisk thyroidkreft, og endometriod eggstokk-kreft.
Fagmannen vil forstå at visse krystalliserte protein-ligandkomplekser og deres korresponderende røntgenstrukturkoordinater kan anvendes for å avdekke ny strukturinformasjon anvendelig for å forstå den biologiske aktiviteten til kinaser slik det er beskrevet heri. I tillegg er nøkkelstrukturelle trekk til de tidligere nevnte proteinene, særlig formen til ligandbindingssete, anvendelig i fremgangsmåter for å designe eller identifisere selektive modulatorer av kinaser og å løse opp strukturene til andre proteiner med tilsvarende trekk. Slike protein-ligandkomplekser, som har forbindelser ifølge oppfinnelsen som deres ligandkomponent, er et aspekt ifølge oppfinnelsen.
I tillegg vil fagmannen se at slike egnede røntgenkvalitetkrystaller kan anvendes som del av en fremgangsmåte for å identifisere et kandidatmiddel i stand til å binde til og modulere aktiviteten til kinaser. Slike fremgangsmåter kan kjennetegnes ved følgende aspekter: a) introdusere til et passende dataprogram informasjon som definerer et ligandbindingsdomene til en kinase i en konformasjon (f.eks. slik det defineres med røntgenstrukturkoordinater oppnådd fra egnede røntgenkvalitetkrystaller slik det er beskrevet ovenfor) hvori dataprogrammet danner en modell av de tredimensjonale strukturene til ligandbindingsdomene, b) introdusere en modell for den tredimensjonale strukturen til et kandidatmiddel i dataprogrammet, c) legge over modellen med kandidatmidlet på modellen til ligandbindingsdomene og d) bestemme om kandidatmiddelmodellen passer rommessig ligandbindingsdomene. Aspektene a-d blir ikke nødvendigvis utført i den ovenfor nevnte rekkefølgen. Slike fremgangsmåter kan ytterligere omfatte: utføring av rasjonell legemiddeldesign med modellen av den tredimensjonale strukturen, og velge et potensielt kandidatmiddel i sammenheng med datamodellering.
I tillegg vil fagmannen se at slike fremgangsmåter kan ytterligere omfatte: anvendelse av et kandidatmiddel, således bestemt til å tilpasse rommessig til ligandbindingsdomene, i en biologisk aktivitetsundersøkelse for kinasemodulering og bestemme om nevnte kandidatmiddel modulerer kinaseaktivitet i undersøkelsen. Slike fremgangsmåter kan også inkludere administrering av kandidatmidlet, bestemt til å modulere kinaseaktivitet, til et pattedyr som lider av en tilstand som kan behandles ved kinasemodulering, slik som de som er beskrevet ovenfor.
I tillegg vil fagmannen se at forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for å evaluere evnen til et testmiddel til å assosiere med et molekyl eller molekylært kompleks som innbefatter et ligandbindingsdomene til en kinase. En slik fremgangsmåte kan kjennetegnes ved følgende aspekter: a) danne en datamodell av en kinasebindingslomme ved anvendelse av strukturkoordinater oppnådd fra egnet røntgenkvalitetskrystaller av kinasen, b) anvende dataalgoritmer for å utføre en tilpasningsoperasjon mellom testmidlet og datamodellen til bindingslommen og c) analysere resultatene ved tilpasningsoperasjon for å kvantifisere assosiasjon mellom testmidlet og datamodellen av bindingslommen.
Representative forbindelser med formel I er angitt nedenfor. Eksemplene er kun illustrative og skal ikke begrense omfanget av oppfinnelsen på noen måte Forbindelser ifølge oppfinnelsen navngis i henhold til systematisk anvendelse av nomenklaturregler godkjent av “The International Union of Pure and Applied Chemistry” (IUPAC), ”International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB), og ”The Chemical Abstracts Service (CAS). Navnene genereres ved anvendelse av ACD/Labs navngivningssoftware 8.00 utgave, produktversjon 8.08.
Tabell 1
I et aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en inhibitor av MEK ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel. I visse andre utførelsesformer kan administrasjon foretrukket skje ved oral rute. Administrasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller deres farmasøytisk akseptable salter, i ren form eller i en passende farmasøytisk sammensetning, kan utføres via en hvilken som helst akseptert administrasjonsmåte eller midler som tjener tilsvarende anvendelser. Således kan administrasjon for eksempel være oral, nasal, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller subkutan), topisk, transdermal, intravaginal, intravesikal, intracistemal eller rektal, eller i form av et fast stoff, delvis fast stoff, lyofilisert pulver eller flytende doseringsformer, slike som for eksempel tabletter, stikkpiller, piller, myke elastiske og harde gelatinkapsler, pulvere, løsninger, suspensjoner eller aerosoler, eller lignende, foretrukket i enhetsdoseringformer egnet for enkel administrasjon av presise doseringer.
Sammensetningene vil inkluderer en vanlig farmasøytisk bærer eller eksipient og en forbindelse ifølge oppfinnelsen som det aktive midlet, og i tillegg er det inkludert bærere og adjuvanser, etc.
Adjuvanser inkluderer konserveringsmidler, fuktemidler, suspenderingsmidler, søtningsstoffer, smaksstoffer, parfyme, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler. Hindring av virkning til mikroorganismer kan oppnås ved forskjellige antibakterielle og antifugale midler, for eksempler parabener, klorbutanol, fenol, sorbinsyre og lignende. Det kan også være ønskelig å inkludere isotonisitetsfremmende midler, for eksempel sukker, natriumklorid og lignende. Forlenget absorpsjon av den injiserbare farmasøytiske formen kan oppnås ved anvendelse av midler som forsinker absorpsjon, for eksempel aluminummonostearat og gelatin.
Hvis ønskelig kan en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen inneholde mindre mengder av hjelpesubstanser slik som fuktemidler og emulgeringsmidler, pH-buffermidler, antioksidanter, og lignende, slik som for eksempel sitronsyre, sorbitanmonolaurat, trietanolaminoleat, butylert hydroksytoluen, etc.
Valg av formulering avhenger av forskjellige faktorer slike som legemiddeladministrasjonsmåte (f.eks. for oral administrasjon er formuleringer i form av tabletter, piller eller kapsler foretrukket) og biotilgjengeligheten til legemiddelsubstansen. Nylig har farmasøytiske formuleringer blitt utviklet særlig for legemidler som viser dårlig biotilgjengelighet basert på prinsippet om at biotilgjengelighet kan økes ved å øke overflatearealet, dvs. redusere partikkelstørrelsen. For eksempel beskriver US-patent nr.
4,107,288 en farmasøytisk formulering som har partikler i størrelsesområdet fra 10 til 1000 nm hvori det aktive materialet støttes på en tverrbundet matriks av makromolekyler. US-patent nr.5,145,684 beskriver fremstilling av en farmasøytisk formulering hvori legemiddelsubstansen pulveriseres til nanopartikler (gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 400 nm) under nærvær av en overflatemodifiserer og deretter dispergeres i et flytende medium for å gi en farmasøytisk formulering som fremviser svært høy biotilgjengelighet.
Sammensetninger egnet for parenteral injeksjon kan innbefatte fysiologisk akseptable sterile vandige eller ikke-vandige løsninger, dispersjoner, suspensjoner eller emulsjoner, og sterile pulvere for rekonstitusjon i sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner.
Eksempler på egnede vandige og ikke-vandige bærere, fortynningsmidler, løsemidler eller vehikler inkluderer vann, etanol, polyoler (propylenglykol, polyetylenglykol, glyserol, og lignende), egnede blandinger derav, vegetabilske oljer (slik som olivenolje) og injiserbare organiske estere slik som etyloleat. Passende fluiditet kan for eksempel opprettholdes ved anvendelse av et belegg slik som lekitin, ved opprettholdelse av påkrevet partikkelstørrelse i tilfelle dispersjoner og ved anvendels av surfaktanter.
En spesifikk administrasjonsrute er oral, ved anvendelse av et vanlig doseringsregime som kan justeres i henhold til grad av alvorlighet av sykdomstilstanden som skal behandles.
Faste doseringsformer for oral administrasjon inkluderer kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I slike faste doseringsformer blir den aktive forbindelsen blandet med minst en inert vanlig eksipient (eller bærer) slik som natriumcitrat eller dikalsiumfosfat eller (a) fyllstoffer eller drøyemidler slike som for eksempel stivelser, laktose, sukrose, glukose, mannitol, og silisiumsyre, (b) bindemidler, som for eksempel cellulosederivater, stivelse, alignater, gelatin, polyvinylpyrrolidon, sukrose, og gummiakasia, (c) fuktighetsgivende midler, som for eksempel glyserol, (d) desintegreringsmidler, som for eksempel agar-agar, kalsiumkarbonat, potet eller tapiokastivelse, alginsyre, kroskarmellosenatrium, komplekse silikater og natriumkarbonat, (e) løsningsretardenter, som for eksempel paraffin, (f) absorpsjonsakseleratorer, for eksempel kvaternære ammoniumforbindelser, (g) fuktemidler som for eksempel cetylalkohol og glyserolmonostearat, magnesiumstearat og lignende, (h) adsorbenter, slike som for eksempel kaolin og bentonitt, og (i) smøremidler som for eksempel, talkum, kalsiumstearat, magnesiumstearat, faste polyetylenglykoler, natriumlaurylsulfat eller blandinger derav. I tilfelle kapsler, tabletter og piller kan doseringsformene også innbefatte buffere.
Faste doseringsformer som beskrevet ovenfor kan fremstilles ved belegg og skjell, slik som enteriske belegg og andre godt kjente i litteraturen. De kan inneholde passifiserende midler, og kan også være av slik sammensetning at de frigir den aktive forbindelsen eller forbindelsene i en viss del av intestinaltrakten på en forsinket måte. Eksempler på omsluttede sammensetninger som kan anvendes er polymere substanser og voks. De aktive forbindelsene kan også være i mikroinnkapslet form, viss passende, med en eller flere av de ovenfor nevnte eksipientene.
Flytende doseringsformer for oral administrasjon inkluderer farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer. Slike doseringsformer fremstilles for eksempel ved å løse opp, dispergere, etc., en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og eventuelt farmasøytiske adjuvanser i en bærer, slik som for eksempel, vann, saltvann, vandig dekstrose, glyserol, etanol og lignende; solubiliserende midler og emulgatorer, for eksempel etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid; oljer, særlig bomullsfrøolje, jordnøtttolje, maiskjerneolje, olivenolje, kastorolje og sesameolje, glyserol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitan; eller blandinger av disse substansene, og lignende, for dermed å danne en løsning eller suspensjon.
Suspensjoner, i tillegg til de aktive forbindelsene, kan inneholde suspenderingsmidler, for eksempel etoksylerte isostearylalkoholer, polyoksyetylensorbitol og sorbitanestere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminummetahydroksid, bentonitt, agar-agar og tragakant eller blandinger av disse substansene, og lignende.
Sammensetninger for rektale administrasjoner er for eksempel stikkpiller som kan fremstilles ved å blande forbindelsen ifølge oppfinnelsen med for eksempel egnede ikke-irriterende eksipienter eller bærere slike som kakaosmør, polyetylenglykol eller en stikkpillevoks, som er faste ved vanlige temperaturer, men flytende ved kroppstemperatur og smelter derfor mens de er i et passende kroppshulrom og frigir den aktive komponenten deri.
Doseringsformer for topisk administrasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen inkluderer salver, pulvere, sprayer og inhalanter. Den aktive komponenten dannes under sterile betingelser med en fysiologisk akseptabel bærer og hvilke som helst konserveringsmidler, buffere og stivemidler som kan være påkrevet. Oftalmiske formuleringer, øyesalver, pulvere og løsninger er også tiltenkt innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Sammenpressede gasser kan anvendes for å dispergere en forbindelse ifølge oppfinnelsen i aerosolform. Inerte gasser egnet for dette formålet er nitrogen, karbondioksid, etc.
Generelt, avhengig av tiltenkt administrasjonsmåte, vil de farmasøytisk akseptable sammensetningene inneholde ca.1% til ca.99% i forhold til vekt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og 99% til 1% i forhold til vekt av en passende farmasøytisk eksipient. I et eksempel vil sammensetningen være mellom ca. 5% og ca.75% i forhold til vekt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor resten er egnede farmasøytiske eksipienter.
Aktuelle fremgangsmåter for fremstilling av slike doseringsformer er kjente, eller vil være nærliggende, for fagmannen, se for eksempel ”Remington's Pharmaceutical Sciences” 18. utgave, (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990).
Sammensetningen som administreres vil i et hvilket som helst tilfelle inneholde en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for behandling av en sykdomstilstand i henhold til læren ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller deres farmasøytisk akseptable salter eller hydrater, administreres i en terapeutisk effektiv mengde som vil variere avhengig av et antall faktorer som inkluderer aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som anvendes, den metabolittiske stabiliteten og virkningsvarigheten til forbindelsen, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diett, administrasjonstid og administrasjonsmodus, utskillelseshastighet, legemiddelkombinasjon, alvorligheten av den bestemte sykdomstilstanden og verten som gjennomgår behandling. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres til en pasient ved doseringsnivåer i området ca.0,1 til ca. 1000 pr. dag. For et normalt voksent menneske som har en kroppsvekt på ca.70 kg er en dosering i området fra ca.0,01 til ca.100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag et eksempel. Den spesifikke doseringen som anvendes kan imidlertid variere. For eksempel kan doseringen avhenge av et antall faktorer som inkluderer kravene til pasienten, alvorligheten av tilstanden som behandles og den farmakologiske aktiviteten til forbindelsen som anvendes. Bestemmelse av optimale doseringer for en bestemt pasient er godt kjent for fagmannen.
Ved formulering som en fiksert dose anvender slike kombinasjonsprodukter forbindelsen ifølge oppfinnelsen innenfor doseringsområdet beskrevet ovenfor og de andre farmasøytisk aktive midlene innenfor deres godkjente doseringsområder.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan alternativt anvendes sekvensielt med kjente farmasøytisk akseptable midler når en kombinasjonsformulering ikke er passende.
Representative farmasøytiske formuleringer som inneholder en forbindelse med formel I er beskrevet nedenfor i eksempler på farmasøytiske sammensetninger.
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen har blitt testet ved anvendelse av undersøkelsen beskrevet i biologisk eksempel 1 og har blitt bestemt å være MEK inhibitorer. Som sådan er forbindelser med formel I anvendelige for behandling av sykdommer, særlig kreft hvori MEK aktivitet bidrar til patologien og/eller symptomatologien til sykdommen. For eksempel, inkluderer kreft hvori MEK aktivitet bidrar til dens patologi og/eller symptomatologi malignante melanomer, kolorektalkreft, bukspyttkjertelkreft, lungekreft, hypofyse og anaplastisk tyroidkreft og endometriodeggstokkreft, og lignende.
Egnede in vitro undersøkelser for å måle MEK aktivitet og inhibering derav med forbindelser ifølge oppfinnelsen er kjent. Se for eksempel WO 2006/061712 for å måle MEK1 og MEK2 in vitro. For ytterligere detaljer når det gjelder en in vitro undersøkelse for å måle MEK aktivitet se biologiske eksempler, eksempel 1 nedenfor. Ved å følge eksemplene beskrevet heri, så vel som de som er beskrevet i litteraturen kan fagmannen bestemme inhiberingsaktiviteten til en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Undersøkelser for å male in vitro effektiviteten ved behandling av kreft er kjent i litteraturen. Se for eksempel WO 2006/061712 som er innbefattet heri med referanse for cellebaserte undersøkelser for kolonkreft. I tillegg er cellebaserte tumormodeller beskrevet i biologiske eksempler, eksempel 2 og 3 nedenfor.
Egnede in vivo modeler for kreft er kjent for fagmannen (som inkluderer WO 2006/061712). For ytterligere detaljer når det gjelder in vivo modeller for kolorektalkreft, melanoma, brystadenokarsinom og lungeanaplastisk karsinom, se biologisk eksempel 4, nedenfor.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved syntesefremgangsmåter beskrevet nedenfor. Utgangsmaterialene og reagensene anvendt ved fremstilling av disse forbindelsene er enten tilgjengelige fra kommersielle leverandører slike som Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.) eller Bachem (Torrance, Calif.) eller fremstilles ved fremgangsmåter kjente for fagmannen ved å følge fremgangsmåter fremsatt i referanser slike som Fieser og Fieser’s ”Reagenser for Organic Synthesis”, volum 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); ”Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds”, volum 1-5 og supplementer (Elsevier Science Publishers, 1989); eller ”Organic Reactions”, volum 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s ”Advanced Organic Chemistry”, (John Wiley and Sons, 4. utgave) og Larock’s “Comprehensive Organic Transformations” (VCH Publishers Inc., 1989). Disse skjemaene er kun illustrative for noen fremgangsmåter hvorved forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres, og forskjellige modifikasjoner av disse skjemaene kan gjøres og vil være nærliggende for fagmannen med referanse til denne beskrivelsen. Utgangsmaterialene og intermediatene i reaksjonen kan isoleres og renses hvis ønskelig ved anvendelse av vanlige teknikker, som inkluderer, men ikke er begrenset til, filtrering, destillasjon, krystallisasjon, kromatografi og lignende. Slike materialer kan karakteriseres ved anvendelse av vanlige metoder, som inkluderer fysiske konstanter og spektraldata.
Med mindre annet er angitt finner reaksjonene beskrevet heri sted ved atmosfæretrykk og over et temperaturområde fra ca. -78<o>C til ca. 150<o>C, mere foretrukket fra ca. 0<o>C til ca. 125<o>C og mest foretrukket ved rom (eller omgivelses) temperatur, f.eks. ca. 20<o>C. Med mindre annet er angitt (som i tilfelle en hydrogenering), blir alle reaksjoner utført under en nitrogenatmosfære.
Prodrug kan fremstilles ved teknikker kjente for fagmannen. Disse teknikkene modifiserer generelt passende grupper i en gitt forbindelse. Disse modifiserte funksjonelle gruppene regenererer opprinnelig funksjonelle grupper ved rutinemanipulering eller in vivo. Amider og estere av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til vanlige fremgangsmåter. En gjennomgående diskusjon av prodrug er tilveiebrakt i T. Higuchi og V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” volum 14 i ”A.C.S. Symposium Series”, og i ”Bioreversible Carriers in Drug Design”, red. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, hvor begge disse er innbefattet heri med referanse for alle formål.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller deres farmasøytisk akseptable salters kan ha asymmetriske karbonatomer eller kvaterniserte nitrogenatomer i deres struktur.
Forbindelser med formel I som kan fremstilles ved syntesene beskrevet heri kan eksistere som enkle stereoisomerer, racemater og som blandinger av enantiomerer og diastereomerer. Forbindelsene kan også eksistere som geometriske isomerer. Alle slike enkle stereoisomerer, racemater og blandinger derav, og geometriske isomerer er tiltenkt å være innenfor omfanget av oppfinnelse. Noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere som tautomerer. For eksempel, hvor et keton eller aldehyd er tilstede, kan molekylet eksistere i enolformen; hvor et amid er tilstede kan molekylet eksistere som imidinsyren; og hvor et enamin er tilstede kan molekylet eksistere som et imin. Alle slike tautomerer er innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer N-oksidderivater og beskyttede derivater av forbindelser med formel I. For eksempel når forbindelser med formel I inneholder et oksiderbart nitrogenatom kan nitrogenatomet omdannes til et N-oksid ved fremgangsmåter godt kjente i litteraturen. Når forbindelser med formel I inneholder grupper slike som hydroksy, karboksy, tiol eller en hvilken som helst gruppe som inneholder et nitrogenatom, kan disse gruppene beskyttes med en passende “beskyttende gruppe”. En gjennomgående liste av egnede beskyttende grupper kan finnes i T.W. Greene, ”Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc. 1991, hvor beskrivelsen av denne er innbefattet heri med referanse i sin helhet. De beskyttende derivatene av forbindelser med formel I kan fremstilles ved fremgangsmåter godt kjente i litteraturen.
Fremgangsmåter for fremstilling og/eller separasjon og isolering av enkle stereoisomerer fra rasemiske blandinger eller ikke-rasemiske blandinger av stereoisomerer et godt kjente i litteraturen. For eksempel kan optisk aktive (R)- og (S)-isomerer fremstilles og anvendes av kjemiske syntoner eller kirale reagenser, eller løses opp ved anvendelse av vanlige teknikker. Enantiomerer (R- og S-isomerer) kan løses opp ved fremgangsmåter kjente for fagmannen, for eksempel: dannelse av diastereoisomere salter eller komplekser som kan separeres, for eksempel ved krystallisasjon; via dannelse av diastereoisomere derivater som kan separeres for eksempel krystallisasjon, selektiv reaksjon mellom en enantiomer og et enantiomerspesifikt reagens, for eksempel enzymatisk oksidasjon eller reduksjon, fulgt av de modifiserte og ikke-modifiserte enantiomerene; eller gass-væske eller væskekromatografi i et kiralt miljø, for eksempel på et kiralt bæremateriale, slik som silika med en kiralt bundet ligand eller under nærvær av et kiralt løsemiddel. Det vil være å forstå at der en ønsket enantiomer omdannes til et annen kjemisk bestanddel ved en av separasjonsfremgangsmåtene beskrevet ovenfor kan et ytterligere trinn være påkrevet for å frigjøre den ønskede enantiomere formen. Alternativt kan spesifikk enantiomer syntetiseres ved asymmetrisk syntese ved anvendelse av optisk aktive reagenser, substrater, katalysatorer eller løsemidler eller ved omdanning av en enantiomer til den andre ved asymmetrisk omdanning. For en blanding av enantiomerer anriket i en bestemt enantiomer, kan hovedkomponentenantiomeren bli ytterligere anriket (med ledsagende tap av utbytte) ved rekrystallisasjon.
I tillegg kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksistere i ikke-solvatiserte så vel som solvatiserte former med farmasøytisk akseptable løsemidler slik som vann, etanol og lignende. Generelt anses de solvatiserte formene ekvivalente med ikke-solvatiserte formene i sammenheng med foreliggende oppfinnelse.
Kjemien for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er kjent for fagmannenn.
Et intermediat med formel II:
hvor R<7>, X, R<10>, R<12>, R<14 >og R<16 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig se (for eksempel) US 7,019,033, WO 2002006213, WO 2003062191, WO 2003062189, WO 2002018319, WO2001005392, WO 2000064856, WO 2001005392, WO 9901421, WO 2004056789, Davis, E. M. et al. Org. Process Res. & Dev.2005, 9, 843-6, og Shapiro, N. et al. Synthetic Commun.2005, 35, 2265-9 som er innbefattet med referanse heri. Følgende intermediater fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter som beskrevet i referansene ovenfor: 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre; 2-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]-3,4-difluorbenzosyre; 4-fluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre; 4,5-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre; og 2-[(4-bromo-2-fluorfenyl)amino]-3,4-difluorbenzosyre.
Et intermediat med formel III(a) eller III(b):
hvor R<7>, X, R<10>, R<12 >og R<14 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig for formel III(a), hvor R<14 >er amino eller alkyl (særlig metyl); R<10 >er halo (særlig fluoro); R<7 >er hydrogen eller halo (særlig bromo eller kloro); X er halo (særlig kloro); og R<12 >er hydrogen se for eksempel WO2006030610, US2005049419 og US2005/0054701 som er innbefattet med referanse heri. 6-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-7-fluor-3-metyl-1,2-benzisoksazol-5-karboksylsyre fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i WO2006030610, US2005049419, og US2005/0054701.
Et intermediat med formel IV(a) eller IV(b):
hvor R<7>, X, R<10>, R<12 >og R<14 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen.
Et intermediat med formel V(a) eller V(b):
hvor R<7>, X, R<10>, R<12>, R<14 >og R<19 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig kan haloforløperen til V(a) fremstilles ved anvendelse for eksempel av WO2003101968 og WO2002083648 som er innbefattet med referanse heri. Særlig kan haloforløperen til V(b) fremstilles for eksempel ved anvendelse av US2004192653, US2004180896, US2004176325 som er innbefattet med referanse heri. Haloforløperne blir deretter omsatt med et passende anilin for å gi intermediatene med formel V(a) og V(b).
Et intermediat med formel VI(a) eller VI(b):
hvor R<7>, X, R<10>, R<12 >og R<14 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig, for VI(b) se for eksempel WO2000042022 og WO2001005390 som er innbefattet med referanse heri.
Et intermediat med formel VII(a) eller VII(b):
hvor R<7>, X, R<10>, R<12 >og R<14 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. For intermediat VII(b) se for eksempel WO2001005390 og WO2000042022 som er innbefattet med referanse heri.
Et intermediat med formel VIII(a) eller VIII(b):
hvor R<7>, X, R<10>, R<12>, R<14 >og R<19 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig for formel VIII(b) hvor R<10 >er halo (særlig fluoro), R<12 >er hydrogen, R<14 >er hydrogen og R<19 >er hydrogen eller alkyl (særlig metyl) eller alkenyl (særlig allyl), se WO 05/023251, WO2005009975 og WO2001005390 som er innbefattet med referanse heri. Særlig for VIII(a) hvor X er halo (særlig kloro eller fluoro) eller alkyl (særlig metyl), R<7 >er halo (særlig jod, bromo eller kloro) eller haloalkoksy (særlig trifluormetoksy), R<10 >er halo (særlig fluoro eller kloro), R<14 >er hydrogen eller alkyl (særlig metyl) og R<19 >er hydrogen eller alkyl (særlig metyl), se for eksempel US 2004/0116710, WO 03/077914, WO 03/077855, WO 00/42022, WO2005009975 og WO2001005390 som er innbefattet med referanse heri. Følgende intermediater fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter beskrevet i US 2004/0116710, WO 03/077914, WO 03/077855, WO 00/42022, WO2005009975 og WO2001005390: 5-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-4-fluor-1-metyl-1H-benzimidazol-6-karboksylsyre og 4-fluor-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-metyl-1H-benzimidazol-6-karboksylsyre.
Et intermediat med formel IX:
hvor R<7>, X, R<10>, R<12>, R<14 >og R<16 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen.
Særlig, hvor R<10 >er hydrogen eller halo (særlig klor eller fluor); R<12 >er hydrogen; R<14 >er hydrogen, amino, alkylamino eller dialkylamino; R<16 >er hydrogen; X er halo (særlig klor); og R<7 >er halo (særlig brom) se for eksempel WO 05/023759, US 2005/0054701, US 2006030610, US 2005049419 og US 2005049276 som er innbefattet med referanse heri. Følgende intermediater fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter med de som er beskrevet i WO 05/023759, så vel som US 2006030610 og US 2005/0054701: 7-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-8-klorimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboksylsyre og 8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboksylsyre. Følgende intermediater kan fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter beskrevet i referansen gitt ovenfor: 8-fluor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboksylsyre og 7-[(4-Bromo-2-fluorfenyl)amino]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboksylsyre.
Et intermediat med formel X(a) og X(b):
hvor R<7>, X, R<10>, R<12 >og R<14 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig, hvor R<10 >er hydrogen, halo (særlig klor) eller alkyl (særlig metyl), R<12 >er hydrogen og R<14 >er hydrogen, halo (særlig brom), se for eksempel WO 06/045514 som er innbefattet med referanse heri. For fremstilling av intermediatet med formel X(b) kan nitrogenet i pyridinring til X(a) deretter oksideres med et middel slik som MCPBA eller H2O2. Følgende X(a) og X(b) intermediater fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter som de som er beskrevet i WO 06/045514: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]pyridin-4-karboksylsyre og 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]pyridin-4-karboksylsyre 1-oksid. Følgende X(a) intermediater kan fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter som de som er beskrevet i WO 06/045514: 2-fluor-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]pyridin-4-karboksylsyre og 3-[(4-Bromo-2-fluorfenyl)amino]pyridin-4-karboksylsyre.
Et intermediat med formel XI(a):
hvor R<7>, X, R<10>, R<12 >og R<14 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig, hvor R<10 >er hydrogen, R<12 >er hydrogen eller halo (særlig klor eller fluor), R<14 >er amino eller halo (særlig klor), X er halo (særlig klor) og R<7 >er halo (særlig brom) se for eksempel US 2005/0054701, US 200549419 og US 2006030610 som er innbefattet med referanse heri. Intermediatet med formel XI(b) kan fremstilles ved å oksidere nitrogenet i pyridinringen til XI(a) med et middel slik som MCPBA eller H2O2.
Et intermediat med formel XII:
hvor R<7>, X, R<10>, R<12>, R<14 >og R<16 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig se for eksempel WO 05/051302 som er innbefattet med referanse heri. Følgende intermediater kan fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter som de som er beskrevet i WO 05/051302:
8-fluor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-4-metylkinnolin-6-karboksylsyre;
7-[(4-Bromo-2-klorfenyl)amino]-8-fluor-4-metylkinnolin-6-karboksylsyre;
7-[(4-Bromo-2-fluorfenyl)amino]-8-fluor-4-metylkinnolin-6-karboksylsyre; og
7-[(4-Bromo-2-fluorfenyl)amino]kinnolin-6-karboksylsyre.
Et intermediat med formel XIII:
hvor R<7>, X, R<10>, R<10a >og Y<1 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe C kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen, som inkluderer for eksempel fremgangsmåtene i US 05/0256123, Wallace, E. M. et al. J. Med. Chem.2006, 49, 441-4, WO 2005000818 og WO 2005051301 (hvor Y<1 >er karbon) som er innbefattet med referanse heri. 4-[(4-Bromo-2-fluorfenyl)amino]-5-fluor-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridin-3-karboksylsyre fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter med de som er beskrevet i US 05/0256123 og WO 2005051301. 4-Klor-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter med de som er beskrevet i US 2005256123.
Følgende intermediater kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i referansene ovenfor:
4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridin-3-karboksylsyre; 4-[(4-Bromo-2-klorfenyl)amino]-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridin-3-karboksylsyre; 4-[(4-Bromo-2-fluorfenyl)amino]-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridin-3-karboksylsyre; 4-[(4-Bromo-2-klorfenyl)amino]-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre;
4-[(4-Bromo-2-klorfenyl)amino]-5-fluor-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre; og
4-[(4-Bromo-2-fluorfenyl)amino]-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre.
Et intermediat med formel XIV:
hvor R<7>, X, R<10 >og R<14 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig se for eksempel WO 05/051302 som er innbefattet med referanse heri.
Et intermediat med formel XVI:
hvor X og R<7 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig se for eksempel WO 2001005390 og WO 2000042022 for fremgangsmåter som kan anvendes for fremstilling av følgende: 5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1H-benzotriazol-6-karboksylsyre; 5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-metyl-1H-benzotriazol-6-karboksylsyre; og 4-fluor-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1H-benzotriazol-6-karboksylsyre.
Et intermediat med formel XVII:
hvor X og R<7 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Se særlig eksempel 29.
Et intermediat med formel XVIII(a) eller XVIII(b):
hvor X, R<7>, R<40 >og R<40a >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe D kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig kan haloforløperne til XVIII(a) og XVIII(b)
respektivt
fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Machon og Dlugosz Acta Poloniae Pharmaceutica 1983, 40(1), 1-6 og von Angerer, Science of Synthesis 2004, 16, 379-572 (generell gjennomgang skrevet på engelsk).
Haloforløperne blir deretter omsatt med
ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen og syntesefremgangsmåtene beskrevet heri. Følgende intermediater kan fremstilles som beskrevet ovenfor: 6-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2-okso-1,2-dihydropyrimidine-5-karboksylsyre og 4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2-okso-1,2-dihydropyrimidine-5-karboksylsyre.
Et intermediat med formel XIX
hvor X og R<7 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe C kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Se særlig US 2005049276.
Et intermediat med formel XX
hvor X og R<7 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe C kan fremstilles ved anvendelse av metode kjente for fagmannen. Se særlig US 2005049276.
Syntesen av azetidiner substituert i 3-posisjon kan hensiktsmessig utføres i henhold til skjema 1:
Skjema 1
med utgangspunkt i N-difenylmetyl beskyttede azetidin-3-ol (1), lett fremstilt ved reaksjon med epiklorhydrin og difenylmetylamin (Chatterjee, Shym S.; Triggle, D. J. Chemical Communications (London) 1968, 2, 93). Beskyttende gruppeutbytting fra Boc til CBz, på azetidinet utføres i henhold til litteraturprotokoller (Greene, T.W., Wuts, P.G. ”Protecting Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) og etterfølgende oksidasjon til azetidinonet (2) hvor P er CBz gir et anvendelig intermediat for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
For eksempel kan ketonintermediatene med formel 2 bredt funksjonaliseres i
3-posisjonen i henhold til skjema 2.
Skjema 2
Et intermediat med formel (3), hvor R<4 >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D kan fremstilles ved omsetning av intermediatet 2 med Grignard reagenser eller andre organometalliske bestanddeler med formel 17, slik som organolitiumforbindelser. Alternativt kan intermediatet 2 omsettes med nitroalkananioner med formel 18 fremstilt in-situ som i Henry-reaksjonen (”The Henry reaction, recent eksempels”: Luzzio, F. A. Tetrahedron 2001, 57(6), 915-945) som gir (4) hvor R<4>’ er hydrogen eller alkyl eventuelt substituert som beskrevet for R<4 >i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D. Alternativt kan intermediatet 2 omsettes med keton eller aldehydeanioner med formel 19 i en Claisen-type kondensasjon for å gi (5) hvor R<4>’ er alkyl eventuelt substituert som beskrevet for R<4 >i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D og R<4>” er hydrogen eller R<4>’. I tillegg kan 2 omsettes med Wittig reagenser med formel 20 (hvor R’ og R” er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl eller heteroaryl og alkylet, alkenylet, arylet og heteroarylet er eventuelt substituert som beskrevet for R<4 >i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D) for fremstilling av intermediater med formel 6, som også er anvendelige som forløpere for forbindelser ifølge oppfinnelsen.
I henhold til skjema 3 kan intermediater med formel (6) hvor (R’ og R” er hydrogen og P er en nitrogen-beskyttende gruppe slik som CBz eller Boc)
Skjema3
ytterligere omdannes til det korresponderende epoksidet (7) og etterfølgende reaksjon med en passende nitrogenbase eller andre nukleofiler kan utføres for å gi et bredt spekter av azetidin-3-ol derivater slik som (8), hvor R<8 >og R<8’ >er som definert i sammendraget av oppfinnelsen.
I noen tilfeller er fremstilling av optisk rene forbindelser ønskelig hvor azetidinene inneholder et eller flere stereosentre. Et antall teknikker for fremstilling av optisk rene forbindelser ved både oppløsningsteknikker og asymmetrisk syntese er kjent i litteraturen. I et slikt tilfelle kan en asymmetrisk syntesemetodologi anvendes hvor en azetidinforløper med formel (2) omsettes med et intermediat med formel 21 hvor R’ ikke er hydrogen, slik det er angitt i skjema 4.
Skjema 4
En slik anvendelig tilnærming anvender Evans oksazolidinonmetodologi (Diastereoselektiv aldolkondensasjon ved anvendelse av et kiralt oksazolidinonhjelpereagens. Gage, James R.; Evans, David A. Organic Syntheses 1990, 68, 83-91). Kondensasjonen av et azetidinon (2) med et kiralt oksazolidinon under nærvær av en base slik som LDA gir et intermediatoksazolidinon (9), hvor P er en nitrogenbeskyttende gruppe slik som CBz eller Boc, med diastereoselektivitet. Behandling av litiumhydroksid i vandig hydrogenperoksid gir karboksylsyre (10) som deretter kan gjøres til gjenstand for Curtius omleiring for å gi det kirale oksazolidinonet (11) som deretter tas med videre slik det er krevet til et anvendelig intermediat (12). Ytterligere beskyttende gruppemanipulering og derivatisering slik det er krevet kan anvendes for å fremstille forbindelser med formel I.
Alternativt kan en rasemisk blanding av et intermediat med formel (13), anvendelig for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<3 >er hydroksy og R<4 >er heterocykloalkyl (særlig hvor R<4 >er et N-beskyttet piperidin), kan fremstilles i henhold til skjema 5.
Skjema 5
I reaksjonsskjemaene er P<1 >og P<2 >ortogonale nitrogen-beskyttende grupper. For eksempel er P<1 >Boc og P<2 >er CBz eller P<1 >er CBz og P<2 >er Boc. Reaksjonen utføres insitu ved behandling av 22 for å genere det litierte aminet og ved etterfølgende å behandle det med et keton slik som (2) i henhold til fremgangsmåten til Peter Beak (Beak, Peter; Lee, Won Koo ” α-Litioamin synthetic equivalents: syntheses of diastereoisomers from the Boc-piperidines”. Journal of Organic Chemistry 1990, 55(9), 2578-80). Racematet (13) således fremstilt kan løses opp ved funksjonalisering, slik det er angitt i skjema 6, med en kiral syre slik som den lett tilgjengelige Mosher-syren (14).
Skjema 6
De resulterende diastereomere estrene (15) kan separeres ved kromatografiske metoder og deretter tas med videre individuelt som de enantiomerisk rene intermediatene (R)-(16) og (S)-(16).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved omsetning av et intermediat med formel II, III(a), III(b), IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI(a), VI(b), VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII, XIII, XIV, XVI, XVII, XVIII(a), XVIII(b), XIX eller XX med intermediat 17 i henhold til skjema 7:
Skjema 7
Reaksjonen utføres i et løsemiddel slik som DMF, THF eller DCM under nærvær av en base slik som DIPEA, N-metylmorfolin, DMAP eller trietylamin og eventuelt under nærvær av et koplingsmiddel slik som PyBOP, HBTU eller EDCI.
Alternativt kan et intermediat med formel II, III(a), III(b), IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI(a), VI(b), VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII, XIII, XIV, XVI, XVII, XVIII(a), XVIII(b), XIX eller XX omdannes til et syrehalid i henhold til skjema 8
Skjema 8
hvor X<2 >er halo, slik som kloro eller fluoro, og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D. Reaksjonen utføres i et løsemiddel slik som dioksan, THF eller DCM under nærvær av en base slik som DIPEA, natriumbikarbonat. Syrehalidet med formel 18 kan deretter omsettes med et azetidinintermediat med formel 17 for fremstilling av en forbindelse med formel I.
SYNTESEEKSEMPLER
Generelt ble forbindelsene listet nedenfor identifisert med LC-MS og/eller isolert og karakterisert med <1>H-NMR (mest typisk 400 MHz). Væskekromatografi-massespektral (LC-MS) analyser ble utført ved anvendelse av minst en av: en Hewlett-Packard serie 1100 MSD, en Agilent 1100 serie LC/MSD (tilgjengelig fra Agilent Technologies Tyskland GmbH fra Waldbronn Tyskland) eller et Waters 8-Channel MUX system (tilgjengelig fra Waters Corporation i Milford, Massachusetts). Forbindelser ble identifisert i henhold til enten deres observerte masse [MH<+>] eller [MNa<+>] ion (positiv modus) eller [MH-] ion (negativ modus). <1>H-NMR data for forbindelser ble tatt opp med et Varian AS400 spektrometer (400MHz, tilgjengelig fra Varian GmbH, Darmstadt, Tyskland). Utgangsmaterialer og intermediater som anvendes for fremstilling av en forbindelse ifølge oppfinnelsen er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles av fagmannen.
REFERANSE 1
3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino] benzoylfluorid
Til en rørt blanding av 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino] benzosyre (12 g, 30.5 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i US 7,019,033, i diklormetan (70 mL) ble ved 0°C tilsatt pyridin (2.5 mL, 30.8 mmol) fulgt av dråpevis tilsetning av cyanursyrefluorid (2.8 mL, 33.6 mmol).
Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 minutter og deretter varmet opp til romtemperatur og rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan (100 mL). Vannsjiktet ble ekstrahert en gang med diklormetan (50 mL). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning, saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert i vakuum som ga urent produkt som et brunaktig faststoff. Det urene produktet ble renset ved flashkromatografi (plug, 25% etylacetat i heksan) som ga 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4jodfenyl)amino] benzoylfluorid som et beige faststoff(11.8 g, 97% utbytte). <1>H NMR (400MHz, CD3OD): 8.41 (s, 1H), 7.80-7.81 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H).
REFERANSE 2
2-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-3,4-difluorbenzosyre
Til en løsning av 2,3,4-trifluorbenzosyre (1 g, 5.68 mmol) og 4-bromo-2-kloranilin (1.2 g, 5.68 mmol) i acetonitril (10 mL) ble det tilsatt litiumamid (0.39 g, 17.04 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 60 ºC i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter til 0 ºC og surgjort med vandig saltsyre. Det oppnådde presipitatet ble samlet opp ved filtrering og vasket med kaldt vann og tørket i vakuum som ga 2-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-3,4-difluorbenzosyre (1.92 g, 94% utbytte) som et beige faststoff. MS (EI) for C13H7BrClF2NO2: 363 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å erstatte, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble 2-[(4-jod-2-fluorfenyl)amino]-3-fluorbenzosyre fremstilt. MS (EI) for C13H8F2INO2: 376 (MH<+>).
REFERANSE 3
Fenylmetyl 1-oksa-5-azaspiro[2.3]heksan-5-karboksylat
Til en løsning av azetidin-3-ol hydroklorid i tetrahydrofuran (90 mL) og vann (10 mL) ble det tilsatt trietylamin (15 mL, 0.106 mol) fulgt av sakte tilsetning av benzylklorformat (8.0 mL, 0.056 mol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtermperatur i 16 timer og deretter fordelt med vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved flashkromatografi (SiO2, 25-50% etylacetat i heksan) som ga fenylmetyl 3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (3.56 g, 33% utbytte) som en klar og farveløs olje. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.36-7.31 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.22 (dd, 2H), 3.88 (dd, 2H), 2.61 (d, 1H, J=4.0 Hz). MS (EI) for C11H13NO3: 208 (MH<+>).
Til en løsning av fenylmetyl 3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (3.5 g, 0.0168 mol) i diklormetan (100 mL) ble det tilsatt Dess-Martin periodinan (10.7 g, 0.0.25 mol) ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 5 timer. Reaksjonen ble stoppet med 1:1 forhold av mettet vandig natriumbikarbonat og 1M natriumtiosulfat (200 mL) og deretter fordelt med diklormetan. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum som ga fenylmetyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (3.43 g, 99% utbytte) som en klar og farveløs olje uten ytterligere rensing. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.39-7.31 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.77 (s, 4H). MS (EI) for C11H11NO3: 205 (M<+>).
En suspensjon av metyltrifenylfosfoniumbromid (23.0 g, 0.0649 mol) og kalium tertbutoksid (7.3 g, 0.0649 mol) i dietyleter (140 mL) ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter og varmes deretter opp til 35<o>C i 1 time. Til denne lyse gule reaksjonsblandingen blir det sakte tilsatt en fortynnet løsning av fenylmetyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (3.33 g, 0.0162 mol) i dietyleter (50 mL).
Reaksjonsblandingen ble rørt ved 35<o>C I 12 timer og filtreres deretter gjennom en celittseng og renses med etyleter. Filtratet ble vasket med vann og saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentreres. Residuet ble renset ved flashkromatografi (SiO2, 5-10% etylacetat i heksan) som ga fenylmetyl 3-metylidenazetidin-1-karboksylat (2.46 g, 75% utbytte) som en klar og farveløs olje). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.27-7.22 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.93-4.90 (m, 2H), 4.48-4.47 (m, 4H). MS (EI) for C12H13NO2: 203 (M<+>).
Til en løsning av fenylmetyl 3-metylidenazetidin-1-karboksylat (2.46 g, 0.0121 mol) i klorform (100 mL) ble det tilsatt 3-klorperoksybenzosyre (12.5 g, 0.0726 mol) ved 0<o>C. Reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur i løpet av en periode på 12 timer og reaksjonen stoppes deretter med 1 M natriumtiosulfat / mettet vandig natriumbikarbonat (1:1). Sjiktene separeres og det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Residuet ble renset ved flashkromatografi (5-15% etylacetat i heksan) som ga fenylmetyl 1-oksa-5-azaspiro[2.3]heksan-5-karboksylat (2.2 g, 83% utbytte) som en klar og farveløs olje. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.37-7.29 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.35-4.26 (m, 4H), 2.85 (s, 2H). MS (EI) for C12H13NO3: 220 (MH<+>).
REFERANSE 4
4-(2-fluor-4-jodfenylamino)-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre
4-klor-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende med de som er beskrevet i US 2005256123.
Til en løsning av 4-klor-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre (350 mg, 1.855 mmol) og 2-fluor-4-jodanilin (1.06 g, 4.453 mmol) i tetrahydrofuran (13.3 mL) blir nitrogen overstrømmet i 5 minutter fulgt av sakte tilsetning av litium bis(trimetylsilyl)amid, 1.0 M i THF (7.4 mL). Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med 1 N HCl og blandingen konsentreres i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og 1 N vandig HCl. Vannsjiktet ekstraheres (3x) med etylacetat. Det kombinerte organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtreres og fordampes som ga 4-(2-fluor-4-jodfenylamino)-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre (939 mg, 100% utbytte). <1>H NMR (CDCl3): 7.27 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 4.84 (bred s, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.26 (t, 3H); MS (EI) for C12H9N3O3FI: 389 (MH<+>).
En løsning av 4-(2-fluor-4-jodfenylamino)-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre (939 mg, 2.413 mmol) i diklormetan (60 mL) under nærvær av dimetylformamid (8.0 mL) ble avkjølt til 0°C. Malonylklorid (1.26 mL, 14.48 mmol) ble det tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen fordampes og fordeles mellom etylacetat og 1M vandig ammoniumklorid. Vannsjiktet ekstraheres 1x med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 4-(2-fluor-4-jodfenylamino)-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karbonylklorid. Dette urene materialet ble tatt med til neste trinn uten ytterligere rensing. MS (EI) for C12H8N3O2ClFI: 408 (MH<+>).
Til en løsning av 4-(2-fluor-4-jodfenylamino)-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karbonylklorid i metanol (15 mL) og benzen (12 mL) ble det tilsatt dråpevis trimetylsilyldiazometan (1 mL) og blandingen rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonen ble stoppet med eddiksyre og blandingen fordampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og saltvann. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset på silikagelkromatografikolonne (7:3 heksan/etylacetat) som ga metyl 4-(2-fluor-4-jodfenylamino)-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karboksylat (84.9 mg, 8.7% utbytte). <1>H NMR (CDCl3): 7.49-7.56 (m, 3H), 7.12 (t, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); MS (EI) for C13H11N3O3FI: 404 (MH<+>).
Metyl 4-(2-fluor-4-jodfenylamino)-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karboksylat (84.9 mg, 0.211 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (5 mL), metanol (2.5 mL) og vann (2.5 mL). Vandig 2 M litiumhydroksid (200 µL) tilsettes ved romtemperatur. Etter 10 minutter blir reaksjonsblandingen varmet opp til 50°C i 30 minutter og blir rørt fortsatt ved romtemperatur i 16 timer hvorved løsemidlene fordampes. Løsemidlet gjøres surt med 2 M vandig saltsyre til pH 2 og blandingen ekstraheres med etylacetat. Det organiske sjiktet separeres, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som gir 4-(2-fluor-4-jodfenylamino)-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre (54.0 mg, 66% utbytte). MS (EI) for C12H9N3O3FI: 390 (MH<+>).
REFERANSE 5
1,1-dimetyletyl 2-(3-hydroksy-1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat
Til en løsning av 1,1-dimetyletylpiperidin-1-karboksylat (0.50 g, 2.7 mmol) i vannfri dietyleter (9.0 mL) under vannfri nitrogengass ble det tilsatt N,N,N',N'-tetrametyletan-1,2-diamin (0.41 mL, 2.7 mmol), og løsningen ble avkjølt til -78<o>C. Til denne løsningen tilsettes (2-metylpropyl)litium (2.1 mL, 1.4 M i cykloheksan, 3.0 mmol) i små porsjoner. Til denne anionløsningen ble det tilsatt fenylmetyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (1.0 g, 5.4 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter som beskrevet i referanse 3, i vannfri eter (2.0 mL), mens den indre temperaturen holdes under -60<o>C. Løsningen varmes opp til romtemperatur og røres over natten.
Reaksjonen ble stoppet med vann, og blandingen fordeles mellom vann og dietyleter. Sjiktene separeres og vannsjiktet ekstraheres med dietyleter to ganger. De kombinerte organiske sjiktene tørkes (magnesiumsulfat), filtrert og konsentrert i vakuum.
Kromatografi (silikagel, 3:1 heksan/etylacetat) ga 0.13 g (13%) av 1,1-dimetyletyl 2-(3-hydroksy-1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.31 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.05 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.80 (bred s, 1H), 3.55 (bred s, 1H), 3.10 (bred s, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.45-1.62 (m, 6H), 1.43 (s, 9H). MS (EI) for C21H30N2O5: 335 (M-tBu), 315 (M-OtBu).
EKSEMPEL 1
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol
3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (2.1 g, 5.3 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de i US 7,019,033, ble tatt opp i DMF (10 mL) fulgt av tilsetning av PyBOP (2.6 g, 5.3 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Azetidin-3-ol hydroklorid (870 mg, 8.0 mmol) og DIPEA (1.85 mL, 11.2 mmol) blir deretter tilsatt og blandingen røres i ytterligere en time ved romtemperatur. Blandingen blir deretter fordelt med etylacetat og 0.5 M vandig natriumhydroksidløsning. Det organiske sjiktet blir deretter vasket med vann (3x), deretter saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Filtrering og konsentrering fulgt av silikagelflashkromatografi ved anvendelse av etylacetat: heksan (5:1) eluent ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol (2.09 g, 87% utbytte) som et farveløst amorft faststoff. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.47 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 2H), 4.20-3.96 (br d, 2H), 2.50 (d, 1H).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble forbindelsene i eksempel 1(a)-(e) fremstilt.
EKSEMPEL 1(a). 1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-N,N-dimetylpyrrolidin-3-amin. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre med N-metyl-N-(2-(pyridin-2-yl)etyl)azetidin-3-amin. Azetidinintermediatet ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Abdel-Magid, et.al., Tetrahedron Letters 1990, 31(39), 5595 med utgangspunkt i tert-butyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat, som i seg selv ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3. Tittelforbindelsen: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.56 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.26 (br s, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.42 (br s, 6H), 1.99 (br s, 1H), 1.74 (br s, 1H). MS (EI) for C22H24F3IN4O: 545 (MH<+>).
EKSEMPEL 1(b). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-metyl-N-(2-pyridin-2-yletyl)azetidin-3-amin. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre med 1-(azetidin-3-yl)-N,N-dimetylpyrrolidin-3-amin. Azetidinintermediatet ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Abdel-Magid, et.al., Tetrahedron Letters 1990, 31(39), 5595 med utgangspunkt i tert-butyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat, som i seg selv ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3. Tittelforbindelsen: <1>H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.50 (d, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 7.07 (q, 1H), 6.66- 6.61 (m, 1H), 4.52-4.48 (m, 2H), 4.31(s, 2H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.48- 3.46 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.88 (s, 3H); MS(EI) for C24H22F3IN4O: 567 (MH<+>).
EKSEMPEL 1(c). 6-(Azetidin-1-ylkarbonyl)-2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)anilin: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.57 (s, 1H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 7.34-7.31 (dt, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 4.27 (b, 2H), 4.18 (b, 2H), 2.38-2.30 (p, 2H); MS (EI) for C16H12F3IN3O: 433 (MH<+>).
EKSEMPEL 1(d). [1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]metanol: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.52 (s, 1H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 7.34-7.31 (dt, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 2H), 4.09 (b, 1H), 3.93 (b, 1H), 3.82-3.81 (d, 2H), 2.89-2.75 (m, 1H); MS (EI) for C17H14F3IN2O2: 463 (MH<+>).
EKSEMPEL 1(e). 1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-karboksylsyre: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.79 (b, 2H), 7.42-7.38 (dd, 1H), 7.34-7.32 (dt, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.46-4.29 (m, 4H), 3.55-3.47 (m, 1H); MS (EI) for C17H12F3IN2O3: 477 (MH<+>).
EKSEMPEL 2
N-[1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-N2,N2-dietylglysinamid
En løsning av 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (200 mg, 0.51 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de i US 7,019,033, PyBOP (256 mg, 0.51 mmol), kommersielt tilgjengelig tert-butyl azetidin-3-ylkarbamat (131 mg, 0.77 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (180 μL, 1.02 mmol) i dimetylformamid (3 mL) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 5% vandige litiumklorid og etylacetat. Den organiske porsjonen ble vasket med 20% vandig sitronsyre, mettet vandig natriumbikarbonat, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et brunt residue som ble renset med silikagelkolonnekromatografi eluert med 30% etylacetat i heksan som ga 1,1-dimetyletyl [1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]karbamat (225 mg, 80% utbytte) som en farveløs olje. <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.56 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 4.37-4.20 (m, 2H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 1.37 (s, 9H). MS (EI) C21H21N3O3F3I: 548 (MH<+>).
En løsning av 1,1-dimetyletyl [1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]karbamat (113 mg, 0.20 mmol) og trifluoreddiksyre (500 μL) i diklormetan (2 mL) ble tilsatt rørt ved romtemperatur i en time og deretter fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonat og diklormetan. Den organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga et farveløst residue som ble renset med kolonnekromatografi eluert med 10% metanol i diklormetan som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin (85 mg, 95% utbytte) som et hvitt skum. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.53 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.46-4.39 (m, 2H), 3.98-3.75(br m, 4H); MS (EI) for C16H13F3IN3O: 448 (MH<+>).
En løsning av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin (100 mg, 0.22 mmol), PyBOP (131 mg, 0.25 mmol), N,N-diisopropyletylamin (80 μL, 0.44 mol) og bromeddiksyre (35 mg, 0.25 mmol) i dimetylformamid (1 mL) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og det resulterende residuet ble renset med kolonnekromatografi eluert med 80% etylacetat i heksan som ga 2-bromo-N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-azetidin-3-yl]acetamid (102 mg, 82% utbytte) som et hvitt skum. MS (EI) for C18H14BrF3IN3O2: 568.
En løsning av 2-bromo-N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-azetidin-3-yl]acetamid (30 mg, 0.05 mmol) og N,N-dietylamin (100 μL, overskudd) i diklormetan (2 mL) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og renset med preparativ omvendt fase HPLC (CH3CN/H2O med 0.1% TFA). Det isolerte produktet ble konsentrert i vakuum som ga N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-N2,N2-dietylglysinamidtrifluoracetatsalt (13.0 mg, 38% utbytte) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.36 (br s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.73-6.66 (m, 1H), 4.54-4.40 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.04-3.82 (m, 4H), 3.17-3.12 (m, 4H), 1.18-1.15 (m, 6H); MS (EI) C22H24F3IN4O2: 561 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og/eller substitusjon med alternative reagenser ble forbindelser i eksempel 2(a)-(n) fremstilt.
EKSEMPEL 2(a). 1,1-Dimetyletyl [1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]karbamat: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.52 (br s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.33 (dt, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.80 (ddd, 1H), 6.61 (ddd, 1H), 5.01-4.88 (br, 1H), 4.55-4.37 (br, 4H), 4.05 (br d, 1H), 1.43 (s, 9H); MS (EI) for C21H21F3IN3O3S: 548 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(b). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin trifluoracetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.53 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.46-4.39 (m, 2H), 3.98-3.75(br m, 4H); MS (EI) for C16H13F3IN3O: 448 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(c). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-2-metylpropanamid: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.60 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.18-3.77 (m, 4H), 2.36-2.28 (m, 1H), 0.99 (d, 6H); MS (EI) C20H19F3IN3O2: 518 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(d). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]formamid: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.69 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H); MS (EI) C17H13F3IN3O2: 476 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(e). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-3,4-dihydroksybutanamid: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.60 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.31-3.18 (m, 2H), 2.38-2.18 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H); MS (EI) C20H19F3IN3O4: 550 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(f). metyl [1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-azetidin-3-yl]karbamat: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.53 (s, 3H); MS (EI) C18H15F3IN3O3: 506 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(g). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-2-(4-metylpiperazin-1-yl)acetamidtrifluoracetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.217.15 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 4.54-4.28 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.44-3.24 (m, 2H), 3.16-2.92 (m, 6H), 2.78 (s, 3H), 2.62-2.50 (m, 2H); MS (EI) C23H25F3IN5O2: 588 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(h). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-N,N-bis(2-hydroksyetyl)glysinamidtrifluoracetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 9.19 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.73-6.66 (m, 1H), 4.51-4.40 (m, 2H), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 3H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 3H), 3.32 (br s, 4H) C22H24F3IN4O4: 593 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(i). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-2-piperidin-1-ylacetamidtrifluoracetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 9.20 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.73-6.66 (m, 1H), 4.52-4.40 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 3H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 6H); MS (EI) C23H24F3IN4O2: 573 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(j). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-N3-(2-hydroksyetyl)-N3-metyl-beta-alaninamidhydroklorid: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 9.36 (br s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 5.35-5.33 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.42-3.06 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 2H); MS (EI) C22H24F3IN4O3: 577 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(k). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-N3,N3-bis(2-hydroksyetyl)-beta-alaninamidhydroklorid: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 9.39 (br s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 5.31 (br s, 2H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 5H), 3.30-3.17 (m, 4H), 2.68-2.63 (m, 2H); MS (EI) C23H26F3IN4O4: 607 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(m). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-N2-metylglysinamidtrifluoracetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 9.09 (d, 1H), 8.69 (br s, 2H), 8.60 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.73-6.66 (m, 1H), 4.54-4.41 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 3H); MS (EI) C19H18F3IN4O2: 519 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(n). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]glysinamidtrifluoracetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.59 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.07 (s, 2H); MS (EI) C18H16F3IN4O2: 505 (MH<+>).
EKSEMPEL 3
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(morfolin-4-ylmetyl)azetidin-3-ol
En blanding av 3-azetidinolhydroklorid (10 g, 91 mmol), di-tert-butyldikarbonat (18.8 g, 86.3 mmol) og natriumbikarbonat (15.3 g, 182 mmol) i dioksan:vann (400 mL, 1:1) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Den organiske porsjonen ble fjernet i vakuum og vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat tre ganger. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med 5% vandig HCl, vann, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 12.8 g, 74 mmol (81%) av 1,1-dimetyletyl 3-hydroksyazetidin-1-karboksylat som en farveløs olje uten ytterligere rensing. <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 5.62 (d, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). GC/MS for C8H15NO3: 173.
En løsning av oksalylklorid (545 μL, 6.36 mmol) i diklormetan (25 mL) ble avkjølt til -78 ºC. Mens den indre temperaturen ble holdt ved -78 ºC ble dråpevis tilsetning av DMSO (903 μL, 12.7 mmol) fulgt av 1,1-dimetyletyl 3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (1 g, 5.78 mmol i 30 mL av diklormetan) og til slutt trietylamin (3.25 mL, 23.1 mmol i 20 mL av diklormetan) utført. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og fordelt og den organiske porsjonen vasket to ganger med vann. Den kombinerte vandige porsjonen ble ekstrahert en gang med diklormetan. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga en gul olje som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med 30% etylacetat i heksan ble det isolerte produktet ble konsentrert i vakuum som ga 893 mg, 5.20 mmol (90%) av 1,1-dimetyletyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat som en farveløs olje, som størknet etter henstand. <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 4.67 (s, 4H), 1.42 (s, 9H). GC/MS for C8H13NO3: 171.
En blanding av kalium tert-butoksid (15.5 g, 137 mmol) og metyltrifenylfosfinbromid (49 g, 137 mmol) i dietyleter (300 mL) ble rørt ved romtemperatur i 1 time, fulgt av tilsetning av 1,1-dimetyletyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (10 g, 58 mmol i 100 mL dietyleter). Blandingen ble rørt ved 35 ºC i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom en celittpute, og vasket med dietyleter. Filtratet ble fordelt med vann og vasket to ganger med vann, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga en oransje olje som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med 10% etylacetat i heksan ble det isolerte produktet konsentrert i vakuum som ga 9.80 g, 58 mmol (100%) av 1,1-dimetyletyl 3-metylidenazetidin-1-karboksylat som en farveløs olje. <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 5.05-4.85 (m, 2H), 4.95-4.63 (m, 4H), 1.45 (s, 9H). GC-MS for C9H15NO2: 169.
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl 3-metylidenazetidin-1-karboksylat (2.96 g, 17.5 mmol) i klorform (180 mL) ble det tilsatt 3-klorperoksybenzosyre (77%, 13.9 g, 62.0 mmol), og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 dager.
Reaksjonen ble stoppet med en 1:1 blanding (150 mL) av 10% natriumtiosulfat og mettet natriumbikarbonatløsninger. Den organiske porsjonen ble isolert, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga et oljeaktig residue som ble deretter renset ved flashkromatografi (15-50% etylacetat-heksan) som ga 1,1-dimetyletyl 1-oksa-5-azaspiro[2.3]heksan-5-karboksylat (1.65g, 51%), GC-MS for C9H15NO3: 185.
1,1-Dimetyletyl 1-oksa-5-azaspiro[2.3]heksan-5-karboksylat (51 mg, 0.28 mmol) ble tatt opp i THF (1 mL) fulgt av tilsetning av morfolin (123 μL, 1.4 mmol) og blandingen ble rørt i en time ved romtemperatur. Løsningen ble deretter konsentrert og residuet fordelt med etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket en gang med vann og deretter med saltvann og det organiske sjiktet tørket over vannfri natriumsulfat.
Filtrering og konsentrering ga en farveløs olje som ble renset med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av etylacetat til 10% metanol i diklormetan som eluent.
De kombinerte rene fraksjonene ble konsentrert og residuet behandlet med ren TFA (1 mL) i 5 minutter og deretter konsentrert. Residuet ble tatt opp i metanol (2 mL) og gjort basisk til pH > 10 ved tilsetning av Biorad AG-1X hydroksidformharpiks. Filtrering og konsentrering ga 3-(morfolin-4-ylmetyl)azetidin-3-ol (11.6 mg, 24% utbytte) som en farveløs olje. <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 3.69-3.66 (m, 4H), 3.55 (d, 2H), 3.49 (d, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.57-2.55 (m, 4H).
3-(Morfolin-4-ylmetyl)azetidin-3-ol (11.6 mg, 0.07 mmol) ble tatt opp i DMF (1 mL) fulgt av tilsetning av DIPEA (35 μL, 0.21 mmol) og 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzoylfluorid (28 mg, 0.07 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i referanse 1, og blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Løsningen ble deretter konsentrert i vakuum og residuet renset med preparativ omvendt fase HPLC. Lyofilisasjon av de kombinerte fraksjonene ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(morfolin-4-ylmetyl)azetidin-3-ol trifluoracetatsalt (6.3 mg) som et farveløst amorft faststoff. <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.39 (br d, 1H), 4.24-4.18 (br, 2H), 4.08-3.96 (br m, 3H), 3.80 (br s, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.24 (br s, 2H).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser fremstilt.
EKSEMPEL 3(a). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(pyrrolidin-1-ylmetyl)azetidin-3-ol: MS (EI) for C21H21F3IN3O2: 532 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(b). 1-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}piperidin-4-ol: MS (EI) for C22H23F3IN3O3: 562 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(c). 3-{[bis(2-hydroksyetyl)amino]metyl}-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: MS (EI) for C21H23F3IN3O4: 566 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(d). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(4-metylpiperazin-1-yl)metyl]azetidin-3-ol: MS (EI) for C22H24F3IN4O2: 561 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(e). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(4-metyl-1,4-diazepan-1-yl)metyl]azetidin-3-ol: MS (EI) for C23H26F3IN4O2: 575 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(f). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[metyl(1-metylpyrrolidin-3-yl)amino]metyl}azetidin-3-ol: MS (EI) for C23H26F3IN4O2: 575 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(g). 3-(1,4'-bipiperidin-1'-ylmetyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: MS (EI) for C27H32F3IN3O2: 629 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(h). 3-({4-[2-(dietylamino)etyl]piperazin-1-yl}metyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: MS (EI) for C27H35F3IN3O2: 647 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(i).1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-hydroksyetyl)(metyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: MS (EI) for C20H21F3IN3O3: 536 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(j). 3-(azetidin-1-ylmetyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: MS (EI) for C20H19F3IN3O2: 518 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(k). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1-metyletyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: MS (EI) for C20H21F3IN3O2: 520 (MH<+>). EKSEMPEL 3(m). 3-(aminometyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: MS (EI) for C17H15F3IN3O2: 478 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(n). N-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}acetamid: MS (EI) for C19H17F3IN3O3: 520 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(o).1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1,1-dimetyletyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: MS (EI) for C21H23F3IN3O4: 534 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(q). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(hydroksyamino)metyl]azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.45 (2d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.05 (dd, 2H), 3.85 (d, 1H), 3.00 (s, 2H); MS (EI) for C17H15F3IN3O3: 494 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(r). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(metyloksy)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.45 (2d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.00 (d, 2H); MS (EI) for C18H17F3IN3O3: 508 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(s). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(etyloksy)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.45 (2d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.61 (dd, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.06 (t, 3H); MS (EI) for C19H19F3IN3O3: 522 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(t). 1-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}guanidin acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.46 (2d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.88 (1H), 3.40 (s, 2H); MS (EI) for C18H17F3IN5O2: 520 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(u). N-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}benzenekarboximidamidhydroklorid: <1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.70 (d, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.78 (s, 2H); MS (EI) for C24H20F3IN4O2: 581 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(v). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(pyrimidin-2-ylamino)metyl]azetidin-3-ol hydroklorid: <1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 8.48 (s, 2H), 7.46 (2d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.87 (d, 1H), 3.75 (d, 2H); MS (EI) for C21H17F3IN5O2: 556 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(w). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(pyridin-2-ylamino)metyl]azetidin-3-ol hydroklorid: <1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.87 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.46 (2d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.96 (m, 1H); MS (EI) for C22H18F3IN4O2: 555 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(x). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(etylamino)metyl]azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.61 (s, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.21 (br m, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 1.19 (t, 3H). MS (EI) for C19H19F3IN3O2: 506 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(y). 3-[(cyklopropylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.99 (br s, 2H), 8.60 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 0.89 (br s, 2H), 0.74-0.69 (br s, 2H). MS (EI) for C20H19F3IN3O2: 518 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(z). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2,2,2-trifluoretyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.60 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 2H). MS (EI) for C19H16F6IN3O2: 560 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(aa). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmetyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.55 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.16 (d, 1H). MS (EI) for C19H15F3IN5O2: 530 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bb). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2,2-dimetylpropyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.61 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36-7.17 (m, 4H), 6.77-6.66 (m, 4H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 1.76 (s, 4H), 0.99 (s, 9H). MS (EI) for C22H25F3IN3O2: 548 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cc). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(4-metylfenyl)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.08 (dd, 5H), 6.77-6.83 (m, 1H), 6.58-6.63 (m, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 2.87 (t, 4H), 2.75 (t, 4H), 2.5 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.08 (s, 2H). MS (EI) for C26H25F3IN3O2: 594 (M-H).
EKSEMPEL 3(dd). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)metyl]azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 4H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 1H), 6.58-6.64 (m, 1H), 4.22 (br s, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.17 (dd, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.75 (dd, 2H), 2.48 (br s, 4H), 2.08 (s, 2H). MS (EI) for C26H23F3IN3O2: 592 (M-H).
EKSEMPEL 3(ee). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(1S,2S)-2-hydroksycyklopentyl]amino}metyl)azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.46 (dd, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 1H), 6.58-6.65 (m, 1H), 4.2 (t, 1H), 3.86-4.06 (m, 4H), 2.92-3.10 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.91-1.97 (m, 3H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 1H), 1.32-1.44 (m, 1H). MS (EI) for C22H23F3IN3O3: 560 (M-H).
EKSEMPEL 3(ff). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1,2-dimetylpropyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45 (dd, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.59-6.64 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 1H), 2.86-3.20 (m, 2H), 2.65 (br s, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.06 (d, 3H), 0.91 (dd, 6H). MS (EI) for C22H25F3I N3O2: 546 (M-H).
EKSEMPEL 3(gg). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[1-metyl-2-(metyloksy)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.55 (dd, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 1H), 6.59-6.65 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.96-4.06 (m, 2H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.90-3.15 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.11 (d, 3H). MS (EI) for C21H23F3IN3O3: 548 (M-H).
EKSEMPEL 3(hh). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1-etylpropyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45 (dd, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 1H), 6.58-6.65 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 2H), 3.86-3.91 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.55-2.63 (m, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.48-1.58 (m, 4H), 0.92 (t, 6H). MS (EI) for C22H25F3IN3O2: 546 (M-H).
EKSEMPEL 3(ii).1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1H-imidazol-1-ylmetyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.67 (br s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.91 (br s, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.82 (m, 1H). MS (EI) for C20H16F3IN4O2: 529 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(jj). 3-{[(cyklopropylmetyl)amino]metyl}-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.47 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 2.91 (d, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.71 (m, 2H), 0.40 (m, 2H). MS (EI) for C21H21F3IN3O2: 532 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(kk). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(fenylmetyl)amino]metyl}azetidin-3-ol hydroklorid: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.47 (m, 5H), 7.43 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.24 (m, 3H), 4.08 (m, 2H), 3.96 (m, 1H). MS (EI) for C24H21F3IN3O2: 568 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(mm). 3-[(butylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.56 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.67 (dt, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.88 (q, 2H), 3.69 (d, 1H), 2.59 (s, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.22-1.33 (m, 4H), 0.84 (t, 3H); MS (EI) for C21H23F3IN3O2: 534 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(nn). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(1-etylpyrrolidin-2-yl)metyl]amino}metyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.59 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.89 (q, 2H), 3.69 (d, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.67-2.76 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 1.97-2.13 (m, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.54 (s, 3H), 0.97 (t, 3H); MS (EI) for C24H28F3IN4O2: 589 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(oo).1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-hydroksyetyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.57 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.18 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.42 (t, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.56 (dt, 2H).1.91 (s, 2H); MS (EI) for C19H19F3IN3O3: 522 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(pp). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(dimetylamino)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.70 (d, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.54 (t, 1H), 2.23 (t, 1H), 2.09 (s, 4H), 7.85 (s, 6H); MS (EI) for C21H24F3IN4O2: 549 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(qq). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(1-metylpyrrolidin-2-yl)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.57 (dt, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.89 (d, 2H), 3.79 (d, 1H), 2.88-2.92 (m, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.93-2.04 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 3H), 1.54-1.70 (m, 3H), 1.20-1.37 (m, 2H); MS (EI) for C24H28F3IN4O2: 589 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(rr). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.14 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.03 (t, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.76 (q, 1H), 3.68 (q, 2H), 3.54-3.58 (m, 1H), 2.63 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.71-1.87 (m, 3H), 1.40-1.48 (m, 1H); MS (EI) for C22H23F3IN3O3: 562 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ss). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.89 (d, 2H), 3.69 (d, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.34-2.37 (m, 4H), 1.86 (s, 8H), 1.64 (s, 2H), 1.46-1.53 (m, 1H); MS (EI) for C24H28F3IN4O2: 589 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(tt). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(metyloksy)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.57 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.86 (d, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.63 (s, 4H), 1.88 (s, 2H); MS (EI) for C20H21F3IN3O3: 536 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(uu). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(1-metylpiperidin-4-yl)metyl]amino}metyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.68 (t, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.69 (d, 1H), 2.68 (d, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.34 (d, 2H), 1.88 (s, 4H), 1.73 (t, 2H), 1.57 (d, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.05 (q, 2H); MS (EI) for C24H28F3IN4O3: 589 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(vv). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[4-(dimetylamino)butyl]amino}metyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 7.57 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.18 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.44-2.47 (m, 2H), 2.28-2.33 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 6H), 1.29-1.35 (m, 4H); MS (EI) for C23H28F3IN4O2: 577 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ww). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-furan-2-yletyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.70 (d, 1H), 2.74 (d, 2H), 2.69 (d, 2H), 2.64 (s, 2H); MS (EI) for C23H21F3IN3O3: 572 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(xx). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-etylbutyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.67 (dt, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.69 (d, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.37 (d, 2H), 1.17-1.27 (m, 5H), 0.78 (t, 6H); MS (EI) for C23H27F3IN3O2: 562 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(yy). 1,1-dimetyletyl [3-({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)-propyl]karbamat: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.17 (q, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.89 (d, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.93 (q, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.46 (t, 2H), 1.36 (s, 9H); MS (EI) for C25H30F3IN4O4: 635 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(zz). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(pyrrolidin-2-ylmetyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.53 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.18 (q, 1H), 6.67 (dt, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.34 (s, 6H), 1.73 (s, 1H), 1.35-1.39 (m, 1H); MS (EI) for C22H24F3IN4O2: 561 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(aaa). 1,1-dimetyletyl 4-[({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)metyl]piperidin1-karboksylat: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.56 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.88 (t, 4H), 3.69 (d, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.35 (d, 2H), 1.60 (d, 2H), 1.47 (s, 1H), 1.39 (s, 10H), 0.90 (q, 2H); MS (EI) for C28H34F3IN4O4: 675 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bbb). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(2-hydroksyfenyl)metyl]amino}metyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.56 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 7.05 (t, 2H), 6.64-6.72 (m, 3H), 4.07 (d, 1H), 3.90 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.72 (d, 1H), 2.65 (s, 2H); MS (EI) for C24H21F3IN3O3: 584 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ccc). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(3-hydroksyfenyl)metyl]amino}metyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.16 (q, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.64-6.72 (m, 3H), 6.60 (dd, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.69 (d, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.58 (d, 2H); MS (EI) for C24H21F3IN3O3: 584 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ddd). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(4-hydroksyfenyl)metyl]amino}metyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.57 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.16 (q, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.64-6.70 (m, 3H), 4.04 (d, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.68 (d, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.56 (d, 2H); MS (EI) for C24H21F3IN3O3: 584 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(eee). 3-({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)-5-(hydroksymetyl)cyklopentan-1,2-diol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.60 (bred s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.16 (q, 1H), 6.68 (t, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.86 (t, 3H), 3.72 (dd, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H), 2.80 (q, 1H), 2.62-2.72 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 1H), 0.82-0.90 (m, 1H); MS (EI) for C23H25F3IN3O5: 608 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(fff). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(piperidin-4-ylmetyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.59 (bred s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.69 (d, 1H), 3.01 (d, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.43-2.56 (m, 1H), 2.35 (d, 2H), 1.65 (d, 2H), 1.47 (s, 1H), 1.07 (q, 2H); MS (EI) for C23H26F3IN4O2: 575 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ggg). 3-{[(3-aminopropyl)amino]metyl}-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 7.57 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H),, 6.68 (dt, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.69 (d, 1H), 2.61 (t, 3H), 2.53-2.56 (m, 1H), 1.49 (t, 1.49); MS (EI) for C23H26F3IN4O2: 535 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(hhh). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[({[2-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]metyl}amino)metyl]azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.59 (bred s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.66 (dt, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.90 (t, 2H), 3.71 (d, 3H), 2.83 (s, 5H), 2.60 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); MS (EI) for C29H31F3IN5O2: 666 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(iii).3-[(1H-benzimidazol-2-ylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.04 (s, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H), 6.80 (q, 1H), 6.57-6.63 (m, 1H), 5.28 (bred s, 2H), 4.38 (s, 3H), 4.25 (s, 1H), 4.21 (d, 2H); MS (EI) for C24H19F3IN5O2: 594 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(jjj). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(1H-imidazol-2-ylamino)metyl]azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.12 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.57-7.61 (m, 3H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.19 (q, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.71 (dt, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.82 (d, 2H); MS (EI) for C24H17F3IN5O2: 544 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(kkk). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{2-[(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)amino]etyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.58 (br s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 6.68 (ddd, 1H), 5.82 (br s, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.40-3.25 (m, 2H), 2.76 (d, 2H), 2.40-2.31 (m, 1H); MS (EI) for C20H16F8IN3O2: 610 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(mmm). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{2-[(3,3,3-trifluorpropyl)amino]etyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.58 (br s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 6.68 (ddd, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.70 (d, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.41-2.26 (m, 2H); MS (EI) for C20H18F6IN3O2: 574 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(nnn). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2,3-dihydro-1H-inden-1-ylamino)metyl]azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.61-8.56 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.37-7.07 (m, 8H), 6.71-6.64 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.73-1.63 (m, 1H); MS (EI) for C26H23F3IN3O2: 594 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ooo).3-[(cyklooctylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.56 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.70-6.66 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.72-3.67 (m, 1H), 2.60 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.64-1.22 (m, 15H); MS (EI) for C25H29F3IN3O2: 588 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ppp). 3-[(cykloheptylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.55 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.71-3.66 (m, 1H), 2.60 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.70-1.13 (m, 13H); MS (EI) for C24H27F3IN3O2: 574 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(qqq). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-pyridin-3-yletyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.58 (s, 1H), 8.42-8.37 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.80-2.64 (m, 6H), 1.90 (s, 3H); MS (EI) for C24H22F3IN4O2: 583 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(rrr). N-cykloheksyl-N2-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}-2-metylalaninamid acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.66 (br s 1H), 8.55 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.60 (br s, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.12 (br s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.74-1.42 (m, 11H), 1.31-1.02 (m, 6H); MS (EI) for C27H32F3IN4O3: 645 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(sss). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmetyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.56 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 4H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.36 (d, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.57-1.50 (m, 3H), 1.13-1.02 (m, 2H); MS (EI) for C23H25F3IN3O3: 576 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ttt). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(dimetylamino)-1-metyletyl]amino}metyl)azetidin-3-ol trifluoracetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.59-8.54 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 6.71-6.63 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.88 (s, 2H), 0.85-0.82 (m, 3H); MS (EI) for C22H26F3IN4O2: 563 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(uuu). N-cyklopropyl-1-({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)-cyklopentanekarboksamidtrifluoracetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.80 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 1H), 6.74-6.58 (m, 2H), 4.26-3.82 (m, 4H), 3.10 (br s, 2H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.11-1.88 (m, 4H), 1.82-1.61 (m, 4H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.52-0.48 (m, 2H); MS (EI) for C26H28F3IN4O3: 629 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(vvv). N2-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}-N-etyl-2-metylalaninamid acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.60 (s, 1H), 7.60-7.72 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.47 (br s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.09 (s, 6H), 0.94 (t, 3H); MS (EI) for C23H26F3IN4O3: 591 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(www). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2-metylhydrazino)metyl]azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.54 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.90 (s, 3H); MS (EI) for C18H18F3IN4O2: 507 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(xxx). 3-[(azetidin-3-ylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 7.57 (d, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 3H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 2H), 1.90 (s, 3H); MS (EI) for C20H20F3IN4O2: 533 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(yyy). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(1,3-tiazol-2-ylamino)metyl]azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.60 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 3H), 3.74-3.70 (m, 1H), 1.90 (s, 3H); MS (EI) for C20H16F3IN4O2S: 561 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(zzz). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[3-(metyloksy)fenyl]amino}metyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.57 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.21-6.17 (m, 2H), 6.14-6.10 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.49-5.44 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.21 (d, 2H); MS (EI) for C24H21F3IN3O3: 584 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ab). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[4-(metyloksy)fenyl]amino}metyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.56 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39-7.30 (d, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 3H), 6.55 (d, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.13 (d, 2H); MS (EI) for C24H21F3IN3O3: 584 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ac). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(etyloksy)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.08-7.00 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.24-4.16 (d, 1H), 4.08-3.98 (t, 2H), 3.92-3.85 (d, 1H), 3.60-3.55 (t, 2H), 3.54-3.47 (q, 2H), 3.01-2.96 (s, 2H), 2.94-2.89 (t, 2H), 1.20-1.15 (t, 3H); MS (EI) for C21H23F3IN3O3: 550 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ad). 3-({[2,2-bis(metyloksy)etyl]amino}metyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.32 (d, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.08-7.00 (q, 1H), 6.65-6.57 (t, 1H), 4.48-4.42 (t, 1H), 4.20-4.11 (d, 1H), 4.02-3.93 (t, 2H), 3.86-3.80 (d, 1H), 3.38-3.34 (s, 6H), 2.84-2.80 (s, 2H), 2.75-2.70 (d, 2H),1.93-1.87 (s, 3H); MS (EI) for C21H23F3IN3O4: 566 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ae). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(3-hydroksypropyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.38-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.00 (q, 1H), 6.66-6.58 (t, 1H), 4.31-4.23 (d, 1H), 4.16-4.05 (t, 2H), 3.99-3.89 (d, 1H), 3.70-3.64 (t, 2H), 3.26-3.22 (s, 2H), 3.11-3.04 (t, 2H), 1.93-1.89 (s, 3H), 1.89-1.82 (t, 3H); MS (EI) for C20H21F3IN3O3: 536 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(af). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-pyridin-4-yletyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.36-8.32 (d, 2H), 7.38-7.33 (d, 1H), 7.26-7.14 (m, 3H), 7.00-6.91 (q, 1H), 4.12-4.04 (d, 1H), 3.96-3.88 (t, 2H), 3.80-3.73 (d, 2H), 2.92-2.74 (m, 6H), 1.87-1.84 (s, 3H); MS (EI) for C24H22F3IN4O2: 583 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ag). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[1-(fenylmetyl)pyrrolidin-3-yl]amino}metyl)azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.47-7.24 (m, 8H), 7.08-7.00 (q, 1H), 6.64-6.57 (t, 1H), 4.19-4.11 (d, 1H), 4.05-3.81 (m, 5H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.91-2.76 (m, 3H), 1.93-1.91 (s, 3H), 1.82-1.71 (m, 1H); MS (EI) for C28H28F3IN4O2: 637 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ah). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(2-tienyl)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.47-7.42 (d, 1H), 7.36-7.31 (d, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.21-7.17 (d, 1H), 7.08-7.00 (q, 1H), 6.93-6.89 (t, 1H), 6.86-6.83 (d, 1H), 6.64-6.57 (t, 1H), 4.18-4.11 (d, 1H), 4.01-3.93 (t, 2H), 3.85-3.78 (d, 1H), 3.04-2.97 (t, 2H), 2.92-2.87 (t, 2H), 2.82-2.78 (s, 2H), 1.92-1.87 (s, 3H); MS (EI) for C23H21F3IN3O2S: 588 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ai). 3-[({2-[bis(1-metyletyl)amino]etyl}amino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.08-7.00 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.18-4.13 (d, 1H), 4.06-3.98 (t, 2H), 3.88-3.82 (d, 2H), 3.57-3.47 (q, 2H), 3.05-2.99 (t, 2H), 2.92-2.85 (t, 4H), 1.92-1.88 (s, 3H), 1.28-1.22 (d, 12H); MS (EI) for C25H32F3IN4O2: 605 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(aj). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(fenyloksy)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.36-7.31 (d, 1H), 7.26-7.22 (d, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 6.97-6.89 (t, 1H), 6.86-6.80 (m, 3H), 6.54-6.47 (t, 1H), 4.13-4.07 (d, 1H), 4.01-3.96 (t, 2H), 3.79-3.74 (d, 1H), 2.97-2.91 (t, 2H), 2.84-2.79 (s, 2H), 1.84-1.81 (s, 3H); MS (EI) for C25H23F3IN3O3: 598 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ak). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-hydroksypropyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.08-7.00 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.27-4.19 (d, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.15-3.00 (t, 2H), 3.57-3.47 (q, 2H), 3.15-3.00 (t, 2H), 2.87-2.81 (d, 1H), 2.72-2.64 (t, 1H), 1.94-1.91 (s, 3H), 1.19-1.15 (d, 3H); MS (EI) for C20H21F3IN3O3: 536 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(am). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[({2-[(1-metyletyl)oksy]etyl}amino)metyl]azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.08-7.00 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.21-4.13 (d, 1H), 4.04-3.95 (t, 2H), 3.88-3.82 (d, 1H), 3.64-3.51 (m, 3H), 2.89-2.84 (s, 2H), 2.83-2.77 (t, 2H), 1.91-1.89 (s, 3H), 1.15-1.12 (d, 6H); MS (EI) for C22H25F3IN3O3: 564 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(an). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1-etylpiperidin-3-yl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.08-7.00 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.17-4.10 (d, 1H), 4.04-3.95 (t, 2H), 3.88-3.82 (d, 1H), 3.24-3.06 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 6H), 2.76-2.46 (m, 2H), 1.93-1.90 (s, 3H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.44-1.31 (m, 1H), 1.28-1.20 (t, 3H); MS (EI) for C24H28F3IN4O2: 589 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ao). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)metyl]amino}metyl)azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.08-7.00 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.20-4.13 (d, 1H), 4.00-3.90 (t, 2H), 3.83-3.75 (d, 1H), 2.84-2.78 (s, 2H), 2.53-2.48 (s, 2H), 1.93-1.87 (s, 3H); MS (EI) for C21H19F3IN5O3: 574 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ap). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1-metylbutyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.38-7.33 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.25-4.19 (d, 1H), 4.12-4.02 (t, 2H), 3.96-3.90 (d, 1H), 3.16-2.96 (m, 3H), 1.911.89 (s, 3H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.49-1.29 (m, 3H), 1.23-1.18 (d, 3H), 0.99-0.92 (t, 3H); MS (EI) for C22H25F3IN3O2: 548 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(aq). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1-metylpropyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.27-4.20 (d, 1H), 4.14-4.03 (t, 2H), 3.98-3.92 (d, 1H), 3.20-3.16 (s, 2H), 3.07-2.97 (m, 1H), 1.91-1.89 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.54-1.41 (m, 1H), 1.26-1.22 (d, 3H), 1.00-0.94 (t, 3H); MS (EI) for C21H23F3IN3O2: 534 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ar). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-metylbutyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.26-4.19 (d, 1H), 4.10-4.01 (t, 2H), 3.94-3.87 (d, 1H), 3.05-2.99 (s, 2H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 1.91-1.89 (s, 3H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.24-1.12 (m, 1H), 0.94-0.84 (m, 6H); MS (EI) for C22H25F3IN3O2: 548 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(as). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(pentylamino)metyl]azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.29-4.23 (d, 1H), 4.15-4.05 (t, 2H), 3.98-3.90 (d, 1H), 3.21-3.18 (s, 2H), 2.93-2.86 (m, 2H), 1.91-1.89 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 4H), 0.97-0.90 (t, 3H); MS (EI) for C22H25F3IN3O2: 548 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(at). 3-[(cykloheksylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.38-7.34 (d, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.25-4.19 (d, 1H), 4.14-4.03 (t, 2H), 3.98-3.90 (d, 1H), 3.21-3.18 (s, 2H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.07-2.00 (d, 2H), 1.92-1.90 (s, 3H), 1.89-1.82 (d, 2H), 1.73-1.66 (d, 1H), 1.42-1.14 (m, 5H); MS (EI) for C23H25F3IN3O2: 560 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(au). 3-[(azepan-3-ylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.19-4.13 (d, 1H), 4.05-3.95 (t, 2H), 3.90-3.81 (d, 1H), 3.37-3.34 (s, 2H), 3.22-3.03 (m, 2H), 2.91-2.64 (m, 3H), 1.93-1.89 (s, 3H), 1.88-1.52 (m, 6H); MS (EI) for C23H26F3IN4O2: 575 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(av). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.58-7.54 (d, 1H), 7.48-7.43 (d, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.14-6.99 (m, 4H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.25-4.19 (d, 1H), 4.10-4.02 (t, 2H), 3.95-3.88 (d, 1H), 3.23-3.03 (m, 9H), 1.94-1.92 (s, 3H); MS (EI) for C27H26F3IN4O2: 623 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(aw). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(1,3,5-triazin-2-ylamino)metyl]azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.48-8.46 (s, 1H), 8.36-8.34 (s, 1H), 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.06-6.98 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.24-4.18 (d, 1H), 4.10-3.96 (t, 2H), 3.84-3.78 (d, 1H), 3.69-3.67 (s, 2H), 1.99-1.97 (s, 3H); MS (EI) for C20H16F3IN6O2: 557 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ax). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(4-hydroksycykloheksyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.22-4.15 (d, 1H), 4.08-3.99 (t, 2H), 3.93-3.87 (d, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.05-3.02 (s, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 4H), 1.93-1.89 (s, 3H), 1.35-1.23 (m, 4H); MS (EI) for C23H25F3IN3O3: 576 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ay). 3-[(cyklopent-3-en-1-ylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 5.70-5.65 (s, 2H), 4.20-4.14 (d, 1H), 4.03-3.95 (t, 2H), 3.90-3.81 (d, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.90-2.86 (s, 2H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.93-1.89 (s, 3H); MS (EI) for C22H21F3IN3O2: 544 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(az). N-[4-({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)fenyl]acetamid acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.55 (m, 3H), 4.22-4.16 (d, 1H), 4.08-3.98 (t, 2H), 3.88-3.82 (d, 1H), 3.283.24 (s, 2H), 2.08-2.05 (s, 3H), 2.91-2.64 (m, 3H), 1.93-1.89 (s, 3H); MS (EI) for C25H22F3IN4O3: 611 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ba). N-[3-({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)fenyl]acetamid acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 3H), 6.72-6.68 (d, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 6.40-6.35 (d, 1H), 4.24-4.18 (d, 1H), 4.08-3.98 (t, 2H), 3.87-3.81 (d, 1H), 3.28-3.25 (s, 2H), 2.10-2.07 (s, 3H), 1.97-1.95 (s, 3H); MS (EI) for C25H22F3IN4O3: 611 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bc). (1R,2S)-4-({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)cyklopentan-1,2-diol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.58-8.54 (s, 1H), 7.61-7.53 (d, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 6.71-6.63 (t, 1H), 5.58-5.64 (s, 1H), 5.63-5.58 (s, 1H), 4.06-4.01 (d, 1H), 3.90-3.84 (t, 2H), 3.72-3.66 (d, 1H), 3.31-3.26 (m, 3H), 2.61-2.57 (s, 2H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.02-1.93 (dd, 2H), 1.91-1.88 (s, 3H); MS (EI) for C22H23F3IN3O4: 578 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bd). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[1-(hydroksymetyl)cykloheksyl]amino}metyl)azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.22-4.15 (d, 1H), 4.08-3.99 (t, 2H), 3.89-3.83 (d, 1H), 3.49-3.45 (s, 2H), 2.86-2.80 (s, 2H), 1.91-1.89 (s, 3H), 1.67-1.34 (m, 10H); MS (EI) for C24H27F3IN3O3: 590 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(be). 3-{[(3-klorfenyl)amino]metyl}-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.65-6.55 (m, 3H), 6.53-6.44 (d, 1H), 4.22-4.15 (d, 1H), 4.06-3.98 (t, 2H), 3.88-3.82 (d, 1H), 3.27-3.24 (s, 2H), 1.91-1.89 (s, 3H); MS (EI) for C23H18ClF3IN3O2: 588 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bf). 3-{[(4-klorfenyl)amino]metyl}-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45-7.40 (d, 1H), 7.35-7.30 (d, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 6.62-6.54 (m, 3H), 6.53-6.44 (d, 1H), 4.22-4.15 (d, 1H), 4.06-3.98 (t, 2H), 3.88-3.82 (d, 1H), 3.26-3.22 (s, 2H), 1.96-1.94 (s, 3H); MS (EI) for C23H18ClF3IN3O2: 588 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bg). 3-[(5-amino-3-metyl-1H-pyrazol-1-yl)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.38-7.33 (d, 1H), 7.28-7.24 (d, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.98-6.90 (q, 1H), 6.56-6.49 (t, 1H), 5.16-5.14 (s, 1H), 4.36-4.30 (d, 1H), 4.22-4.16 (d, 1H), 3.99-3.97 (s, 1H), 3.95-3.90 (d, 1H), 3.77-3.71 (d, 1H), 1.96-1.92 (s, 3H), 1.85-1.82 (s, 3H); MS (EI) for C21H19F3IN5O2: 558 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bh). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(5-metyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.38-7.33 (d, 1H), 7.28-7.24 (d, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.98-6.90 (q, 1H), 6.56-6.49 (t, 1H), 5.22-5.19 (s, 1H), 4.15-4.08 (d, 1H), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.75-3.68 (d, 1H), 3.20-3.18 (s, 2H), 2.07-2.05 (s, 3H), 1.85-1.82 (s, 3H); MS (EI) for C21H19F3IN5O2: 558 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bi). 3-[(dietylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.54 (s, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.38-7.35 (dt, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H), 5.56 (b, 1H), 4.06-4.04 (d, 1H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.72-3.69 (d 1H), 2.51-2.49 (m, 6H), 0.86-0.83 (t, 6H); MS (EI) for C21H23F3IN3O2: 534 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bj). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(dimetylamino)metyl]azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO):
8.56 (s, 1H), 7.59-7.56 (dd, 1H), 7.38-7.36 (dt, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.71-6.65 (m, 1H), 5.55 (b, 1H), 4.07-4.05 (d, 1H), 3.89-3.84 (t, 2H), 3.74-3.719 (d, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.19 (br s, 6H); MS (EI) for C19H19F3IN3O2: 506 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bk). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-hydroksy-1,1-dimetyletyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.40 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.22-4.11(br m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 1.32 (s, 6H); MS (EI) for C21H23F3IN3O3: 550 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bm). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(prop-2-en-1-ylamino)metyl]azetidin-3-ol): <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.47 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 5.88-5.78 (m, 1H), 5.00-5.12 (m, 2H), 4.13 (br m, 4H), 3.26 (d, 2H), 2.88 (d, 2H), 2.02 (s, 1H); MS (EI) for C21H19F3IN3O2: 518 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bn). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol): <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.45 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.26-4.04 (m, 4H), 3.95 (dd, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 8H); MS (EI) for C24H27F3IN3O3: 590 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bo). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1,1-dimetylprop-2-yn-1-yl)amino]metyl}azetidin-3-ol): <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.46 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 4.20 (br, 1H), 4.07 (br, 1H), 2.92 (s, 2H), 1.58 (m, 4H), 0.92 (dd, 6h); MS (EI) for C22H21F3IN3O2: 572 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bp). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(1H-imidazol-4-yl)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol): <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.44 (s, 1H), 7.33-7.14 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.44 (m, 1H), 3.93 (d, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.42 (m, 1H) 2.02 (AcOH; s, 3H), 1.86 (m, 4H); MS (EI) for C22H21F3IN5O2: 572 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bq). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[3-(etyloksy)propyl]amino}metyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.49 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 4.26-4.03 (br m, 4H), 3.53-3.44 (m, 4H), 2.92-2.73 (m, 4H), 1.72 (m, 2H) 1.18 (t, 3H); MS (EI) for C22H23F3IN3O3: 564 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(br). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(3,3-dimetylbutyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.46 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.18 (br, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.71 (m, 2H) 2.05 (AcOH; s, 3H), 1.43 (m, 2H), 0.90 (s, 9H); MS (EI) for C23H27F3IN3O2: 562 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bs). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(3-metylbutyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.46 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 4.27-3.61 (br m, 6H), 2.98 (m, 2H), 2.72 (t, 2H) 2.05 (AcOH; s, 3H), 1.61 (m,1H), 1.43 (m, 2H), 0.90 (d, 6H); MS (EI) for C22H25F3IN3O2: 547 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bt). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[3-(dimetylamino)propyl]amino}metyl)azetidin-3-ol: MS (EI) for C22H26F3IN4O2: 563 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bu). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino}metyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.46 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 4.24-4.00 (br m, 6H), 2.84 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.94 (m, 2H); MS (EI) for C23H21F3IN5O2: 586 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bv). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(metyltio)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.49 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 4.26-4.03 (br m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.08 (s, 3H); MS (EI) for C23H21F3IN3O2S: 552 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bw). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1,1,3,3-tetrametylbutyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.49 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 4.25-4.01 (br m, 4H), 2.82 (s, 2H), 1.45 (s, 2H), 1.15 (s, 6H), 0.90 (s, 9H); MS (EI) for C25H31F3IN3O2: 590 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bx). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1,1-dimetylpropyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.50 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 4.27-4.01 (br m, 4H), 2.82 (s, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.08 (s, 6H), 0.89 (s, 3H); MS (EI) for C22H21F3IN4O3: 548 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(by). 3-{[(3-amino-2-hydroksypropyl)amino]metyl}-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: MS (EI) for C23H22F3IN4O3: 551 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bz). 1-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}pyrrolidin-3-ol: MS (EI) for C21H21F3IN3O3: 548 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ca). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({(2S)-2-[(metyloksy)metyl]pyrrolidin-1-yl}metyl)azetidin-3-ol: MS (EI) for C23H25F3IN3O3: 576 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cb). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-hydroksyfenyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.46 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.89-5.98 (m, 6H), 4.92 (s, 1H), 4.28-4.05 (br m, 4H), 3.44 (s, 2H); MS (EI) for C23H19F3IN3O3: 570 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cd). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(4-hydroksyfenyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.46 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40-7.05 (m, 4H), 6.72 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.42 (d, 1H) 4.04-3.98 (m, 4H), 3.18 (s, 2H); MS (EI) for C23H19F3IN3O3: 570 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ce). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(3-hydroksyfenyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 6.15 (d, 1H) 6.09-6.01 (m, 3H), 4.16-3.95 (br m, 4H), 3.22 (d, 2H) 2.15 (AcOH; s, 3H); MS (EI) for C23H19F3IN3O3: 570 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cf). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(fenyloksy)metyl]azetidin-3-ol: MS (EI) for C23H18F3IN2O3: 555 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cg). 3-({[1-({3, 4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)propan-1,2-diol: MS (EI) for C20H21F3IN3O4: 552 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ch). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(fenyltio)metyl]azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.46 (s, 1H), 7.45-7.23 (m, 5H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.14-3.92 (br m, 4H), 3.33 (s, 2H); MS (EI) for C23H18F3IN2O2: 571 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ci). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(4-hydroksybutyl)amino]metyl}azetidin-3-ol): <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.43 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.26-4.04 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.73 (s, 2H); MS (EI) for C21H23F3IN3O3: 550 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cj). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-hydroksyetyl)oksy]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.51 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 4.21-4.05 (br m, 4H), 3.77 (m, 2H), 3.66 (m, 2H); MS (EI) for C19H18F3IN2O4: 523 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ck). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(1S,2S)-2-hydroksycykloheksyl]amino}metyl)azetidin-3-ol): MS (EI) for C23H25F3IN3O3: 576 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cm). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1,1-dimetyl-2-pyrrolidin-1-yletyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.49 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 4.25-4.07 (br m, 4H), 2.88 (d, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.58 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 2.05 (AcOH; s, 3H); MS (EI) for C25H30F3IN4O2: 603 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cn). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(1-metyl-1H-imidazol-4-yl)metyl]amino}metyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.50 (s, 1H), 7.41-7.11 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 4.12-3.98 (br m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.08 (AcOH; s, 4H) ,2.05 (AcOH; s, 3H); MS (EI) for C22H21F3IN5O2: 572 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(co). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]amino}metyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.45 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.87-6.77 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.18-4.02 (m, 4H), 3.3.80 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.90 (s, 1H), 2.05 (AcOH; s, 3H); MS (EI) for C22H21F3IN5O2: 572 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cp). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(2S)-2-(metyloksy)cyklopentyl]amino}metyl)azetidin-3-ol): MS (EI) for C23H25F3IN3O3: 576 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cq). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(1R)-2-hydroksycykloheksyl]amino}metyl)azetidin-3-ol): MS (EI) for C23H25F3IN3O3: 576 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cr). N-[3-({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)fenyl]metansulfonamid: <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 7.33 (dd, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.03-5.98 (m, 2H), 6.64-6.59 (m, 1H), 4.08-3.77 (br m, 5H), 2.88 (s, 3H); MS (EI) for C24H22F3IN4O4S: 647 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cs). 3-{[(4-aminofenyl)amino]metyl}-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.44 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.64-6.53 (m, 5H), 4.22-4.04 (br m, 4H), 3.34 (s, 2H); MS (EI) for C23H20F3IN4O2: 569 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ct). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-hydroksy-2-metylcyklopentyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: MS (EI) for C23H25F3IN3O3: 576 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cu). 3-[(cyklopentylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.44 (dd, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 1H), 6.64-6.57 (m, 1H), 4.17-4.10 (m,1H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 2H). MS (EI) for C22H23F3IN3O2: 546 (MH<+>)
EKSEMPEL 3(cv). 3-{[(cykloheksylmetyl)amino]metyl}-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetat (salt): <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.46 (dd, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 1H), 6.67-6.57 (m, 1H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.12-3.97 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3 (s,2H), 2.62 (d, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.82-1.45 (m, 6H), 1.40-1.07 (m, 3H), 1.04-0.80 (m, 2H). MS (EI) for C24H27F3IN3O2: 574 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cw). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(propylamino)metyl]azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.56 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.69 (d, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.32 (m, 2H), 0.81 (t, 3H); MS (EI) for C20H21F3IN3O2: 520 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cx). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-metylpropyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.56 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.70 (d, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.27 (d, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 0.79 (d, 6H); MS (EI) for C21H23F3IN3O2: 534 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cy). metyl (2xi)-2-deoksy-2-({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)-beta-D-arabino-heksopyranosid: <1>H NMR (400 MHz, d4-metanol, ~3:1 blanding av anomerer): δ 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.04 (q, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.19-5.92 (m, 4H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.56-3.18 (m, 5H), 2.99-2.82 (m, 3H), 2.56 (m, 0.25H), 2.29 (m, 0.75H) MS (EI) for C24H27F3IN3O7: 652 (M-H).
EKSEMPEL 3(cz). 3-({[3-(dietylamino)propyl]amino}metyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.38-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.00 (q, 1H), 6.66-6.58 (t, 1H), 4.24-4.16 (d, 1H), 4.11-3.99 (t, 2H), 3.92-3.85 (d, 1H), 3.10-3.02 (m, 8H), 2.99-2.96 (s, 2H), 2.92-2.87 (t, 2H), 1.93-1.87 (s, 3H), 1.27-1.20 (t, 6H); MS (EI) for C24H30F3IN4O2: 591 (MH<+>).
EKSEMPEL 4
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-(2-hydroksyetyl)azetidin-3-karboksamid
Til en løsning av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-karboksylsyre (15 mg, 0.03 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de i Eksempel 1, i N,N-dimetylformamid (2.00 mL) ble det tilsatt HBTU (38 mg, 0.10 mmol). Blandingen ble rørt i 15 minutter ved romtemperatur fulgt av tilsetning av 2-aminoetanol (3.6 µL, 0.06 mmol) og N-metylmorfolin (110 µL, 1.00 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager, deretter ble blanding fortynnet med klorform (20 mL), og vasket med vann (30 mL). Vannfasen ble tilbakeekstrahert med klorform (10 mL). De kombinerte organiske fasene tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med høytrykksvæskekromatografi som ga tittelforbindelsen (9.20 mg, 58%) som trifluoreddiksyresaltet: <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.54 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.85-6.77 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 4.66 (br, 1H), 4.40-4.24 (br, 3H), 3.83-3.23 (br m, 7H), 1.18 (t, 3H); MS (EI) for C19H17F3IN3O3: 542 (MNa<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 4(a): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-(3,4-dihydroksybutyl)azetidin-3-karboksamid: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.55 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 6.78-6.84 (m, 1H), 6.59-6.65 (m, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 3H), 3.60-3.80 (m, 3H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.20-3.32 (m, 2H), 1.96 (br s, 1H), 1.18-1.28 (m, 2H). MS (EI) for C21H21F3IN3O4: 562 (M-H).
EKSEMPEL 4(b): N-butyl-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-azetidin-3-karboksamid: <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.53 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.57 (br, 1H), 4.29 (br m, 3H), 3.27 (m, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 0.92 (t, 3H); MS (EI) for C21H21F3IN3O2: 532 (MH<+>), 554 (MNa<+>).
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-prop-2-en-1-ylazetidin-3-karboksamid: <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.54 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.17.7.12 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 5.88-5.77 (m, 1H), 5.57 (br, 1H), 5.21-5.16 (m, 2H), 4.59 (br, 1H), 4.30 (br m, 3H), 3.9 (tt, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H) ); MS (EI) for C20H17F3IN3O2: 516 (MH<+>), 538 (MNa<+>).
EKSEMPEL 4(c): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-etylazetidin-3-karboksamid: <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.54 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H),7.17-7.12 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.28 (br m, 1H), 3..36-3.29 (m, 2H), 3.27- 3..20 (m, 1H), 1.15 (t, 3H); MS (EI) for C19H17F3IN3O2: 504 (MH<+>), 526 (MNa<+>).
EKSEMPEL 4(d): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-(2-hydroksyetyl)azetidin-3-karboksamid: <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.50 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H),7.16-7.12 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.57 (br, 1H), 4.28 (br, 3H), 3.73 (t, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.33-3.27 (m, 1H), 2.18 (br, 1H); MS (EI) for C19H17F3IN3O3: 542 (MNa<+>).
EKSEMPEL 4(e): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-(2-piperidin-1-yletyl)azetidin-3-karboksamid: <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 11.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.42 (b, 1H), 4.26 (br m, 3H), 3.68 (br s, 2H), 3.58 (br d, 2H), 3.36 (br m, 1H)3.17 (br s, 1H), 2.63 (m, 4H), 1.92 (m, 5 H); MS (EI) for C24H26F3IN4O2: 587 (MH<+>).
EKSEMPEL 4(f): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-fenylazetidin-3-karboksamid: <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.52 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41-7.27 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 4.37 (br, 3H), 3.43 (m, 1H); MS (EI) for C23H17F3IN3O2: 574 (MNa<+>).
EKSEMPEL 4(g): N-[2-(dietylamino)etyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-karboksamid: <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 11.43 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.87-6.77 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.44-4.22 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 5H), 1.33(t, 6H); MS (EI) for C21H21F3IN3O2: 575 (MH<+>).
EKSEMPEL 4(h): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-[(2,3-dihydroksypropyl)oksy]azetidin-3-karboksamid: MS (EI) for C20H19F3IN3O5: 566 (MH<+>).
EKSEMPEL 4(i): 1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-(2,3-dihydroksypropyl)azetidin-3-karboksamid: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.40 (br s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.30 (br d, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.89-6.76 (m, 2H), 6.58 (ddd, 1H), 4.58-4.40 (br, 1H), 4.27 (br t, 2H), 4.22-4.14 (br, 1H), 4.08-3.12 (m, 5H), 2.18-1.82 (br, 2H); MS (EI) for C20H19F3IN3O4: 550 (MH<+>).
EKSEMPEL 4(j): 1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-hydroksyazetidin-3-karboksamid: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.23-8.10 (b, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 4.52-4.38 (b, 1H), 4.32-4.08 (m, 3H), 3.30-3.21 (m, 1H); MS (EI) for C17H13F3IN3O3: 492 (MH<+>).
EKSEMPEL 5
6-({3-[dimetylamino)metyl]azetidin-1-yl}karbonyl)-2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)anilin
En blanding av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-karboksylsyre (196 mg, 0.41 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de i Eksempel 1, trietylamin (58 μL, 0.41 mmol), PyBOP (213 mg, 0.41 mmol) og natriumborhydrid (48 mg, 1.24 mmol) i tetrahydrofuran (2 mL) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og det resulterende residuet ble fordelt mellom 20% vandig sitronsyre og etylacetat. Den organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et farveløst residue som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med 60% etylacetat i heksan ble det isolerte produktet konsentrert i vakuum som ga 48 mg, 0.11 mmol (25%) av [1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]metanol som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.44 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.03 (d, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H). MS (EI) for C17H14F3IN2O: 463 (MH<+>).
En løsning av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]metanol (48 mg, 0.11 mmol), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (18 mg, 0.16 mmol) og metansulfonylklorid (10 μL, 0.13 mmol) i tetrahydrofuran (2 mL) ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Blandingen ble deretter fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et farveløst residue som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med 70% etylacetat i heksan ble det isolerte produktet konsentrert i vakuum som ga 28 mg, 0.05 mmol (47%) av [1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]metyl metansulfonat som et farveløst residue som umiddelbart ble løst i etylenglykol dimetyleter (2 mL). Til løsningen ble det tilsatt dimetylamin (overskudd) og løsningen ble rørt i et forseglet rør ved 50 ºC i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og det resulterende residuet ble renset med preparativ omvendt fase HPLC. Det isolerte produktet ble konsentrert i vakuum som ga 12 mg, 0.02 mmol (40%) av 6-({3-[dimetylamino)-metyl]azetidin-1-yl}karbonyl)-2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)anilinacetatsalt som et hvitt faststoff. <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.54 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.99-3.76 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.39 (d, 2H), 1.85 (s, 6H); MS (EI) for C19H19F3IN3O: 490 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og/eller substitusjon med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 5(a): 2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)-6-[(3-{[(1-metyletyl)amino]metyl}azetidin-1-yl)karbonyl]anilin: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.54 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 6.76-6.82 (m, 1H), 6.58-6.64 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 2.69-2.85 (m, 4H), 1.05 (d, 6H). MS (EI) for C20H21F3IN3O: 502 (M-H).
EKSEMPEL 5(b): 2-({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-azetidin-2-yl]metyl}amino)etanol: MS (EI) for C19H19F3IN3O2: 506 (MH<+>).
EKSEMPEL 5(c): N-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-2-yl]metyl}etane-1,2-diamin: MS (EI) for C19H20F3IN4O: 505 (MH<+>).
EKSEMPEL 5(d): 6-({3-[dimetylamino)metyl]azetidin-1-yl}karbonyl)-2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)anilinacetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.54 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.99-3.76 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.39 (d, 2H), 1.85 (s, 6H); MS (EI) for C19H19F3IN3O: 490 (MH<+>).
EKSEMPEL 6
1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-on
1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol (132 mg, 0.295 mmol)ures ble fremstilt tilsvarende de i Eksempel 1, oppløsning i diklormetan (8 mL) og avkjøling til 0ºC. Dess-Martin periodinan (187 mg, 0.441 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med mettet natriumbikarbonatløsning: 10% natriumtiosulfatløsning (1:1; 6 mL) og fortynnet med etylacetat. Den organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 40-50% etylacetat i heksan) ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-on (122 mg, 0.273 mmol, 93% utbytte): <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.43 (br s, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.86 (ddd, 1H), 6.64 (ddd, 1H), 4.94-4.93 (m, 4H); MS (EI) for C16H10F3IN2O2: 447 (MH<+>).
EKSEMPEL 7
1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(hydroksymetyl)azetidin-3-ol
Metyltrifenylfosfoniumbromid (508 mg, 1.42 mmol) ble behandlet med kalium tertbutoksid (159 mg, 1.42mmol) i tetrahydrofuran (5 mL) ved 0ºC i 10 minutter. 1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-on (270 mg, 0.605 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 6, ble løst i tetrahydrofuran (2 mL) og tilsatt til blandingen. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 15 timer og deretter ble blandingen filtrert og filtratet fordelt mellom etylacetat og vann. Vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 20% etylacetat i heksan) ga 2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)-6-[(3-metylidenazetidin-1-yl)karbonyl]anilin (57 mg, 0.128 mmol, 21% utbytte): <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.56 (br s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 6.62 (ddd, 1H), 5.14-5.00 (br, 2H), 4.74 (br d, 4H); MS (EI) for C17H12F3IN2O: 445 (MH<+>).
2,3-Difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)-6-[(3-metylidenazetidin-1-yl)karbonyl]anilin (56 mg, 0.126 mmol) og 4-metylmorfolin N-oksid (44 mg, 0.376 mmol) ble løst i aceton / vann (4:1; 10 mL) og osmiumtetroksid (4 vekt-% i vann; 0.7 mL) ble tilsatt. Løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer og deretter ble reaksjonen stoppet med mettet natriumbisulfitt (2 mL) og blandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 80% etylacetat i heksan) og deretter omvendt fase HPLC ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(hydroksymetyl)azetidin-3-ol (17 mg, 0.036 mmol, 28% utbytte): <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.43 (br s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.81 (ddd, 1H), 6.61 (ddd, 1H), 4.25-4.00 (m, 4H), 3.78 (s, 2H); MS (EI) for C17H14F3IN2O3: 479 (MH<+>).
EKSEMPEL 8
3-(2-aminopyrimidin-4-yl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol
Til en løsning av 4-jod-2-(metyltio)pyrimidin (2.00 g, 7.92 mmol) i tetrahydrofuran (4.00 ml) ble det tilsatt isopropylmagnesiumklorid (815 mg, 7.92 mmol). Blandingen ble rørt i 1 time ved 0<o>C, fulgt av tilsetning av 1,1-dimetyletyl 3-oksoazetidien-1-karboksylat (1.64 g, 9.60 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 3. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til romtemperatur og rørt i 6 timer. Reaksjonen ble stoppet med 1 N saltsyre (10 mL) og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (SiO2, heksan/etylacetat) som ga 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-[2-(metyltio)pyrimidin-4-yl]azetidin-1-karboksylat (380 mg, 16%) som en gul olje. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.62-8.59 (d, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 5.14-5.11 (s, 1H), 4.29-4.24 (d, 2H), 4.13-4.08 (d, 2H), 2.61-2.58 (s, 3H), 1.50-1.47 (s, 9H); MS (EI) for C13H19N3O3S: 298 (MH<+>).
En løsning av 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-[2-(metyltio)pyrimidin-4-yl]azetidin-1-karboksylat (480 mg, 1.62 mmol), og 3-klorperoksybenzosyre (558 mg, 3.23 mmol) i diklormetan (25 mL) ble rørt ved romtemperatur i 22 timer. Reaksjonen ble stoppet med en mettet løsning av natriumtiosulfat og pH justert til 7 med natriumkarbonat. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Det resulterende urene 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-[2-(metylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]azetidin-1-karboksylat (524 mg, 98%) ble anvendt uten ytterligere rensing. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.01-8.97 (d, 1H), 7.96-7.93 (d, 1H), 4.57-4.53 (s, 1H), 4.31-4.27 (d, 2H), 4.23-4.18 (d, 2H), 3.42-3.39 (s, 3H), 1.50-1.47 (s, 9H); MS (EI) for C13H19N3O5S: 330 (MH<+>).
En løsning av 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-[2-(metylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]azetidin-1-karboksylat (215 mg, 0.652 mmol), og vandig ammoniakk (7 mL, 28% løsning) i dioksan (15 mL) i en forseglet stålbombesylinder ble varmet opp til 80<o>C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsemidlet fordampet. Residuet ble løst i diklormetan og en løsning av mettet natriumkarbonat. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Det resulterende urene 1,1-dimetyletyl 3-(2-aminopyrimidin-4-yl)-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (140 mg, 100%) ble anvendt uten ytterligere rensing. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.38-8.35 (d, 1H), 6.97-6.94 (d, 1H), 5.30-5.28 (s, 2H), 4.23-4.18 (d, 2H), 4.08-4.04 (d, 2H), 1.48-1.45 (s, 9H).
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl 3-(2-aminopyrimidin-4-yl)-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (140 mg, 0.524 mmol) i diklormetan (10 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (3 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 2h ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert i vakuum. Det resulterende urene 3-(2-aminopyrimidin-4-yl)azetidin-3-ol (87 mg, 100%) ble anvendt uten ytterligere rensing.
En løsning av 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (201 mg, 0.512 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i US 7,019,033, 3-(2-aminopyrimidin-4-yl)azetidin-3-ol (87 mg, 0.52 mmol), benzotriazol-1-yl-oksy-tris(pyrrolidino)fosfoniumheksafluorfosfat (293 mg, 0.563 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (270 uL, 2.82 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 mL) ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og mettet natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble separert og vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med omvendt fase HPLC som ga tittelforbindelsen 3-(2-aminopyrimidin-4-yl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol (22 mg, 7%). <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.23-8.20 (d, 1H), 7.48-7.43 (d, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.88-6.84 (d, 1H), 6.70-6.63 (t, 1H), 4.59-4.54 (d, 1H), 4.45-4.40 (d, 1H), 4.23-4.18 (d, 1H), 3.04-3.99 (t, 1H); MS (EI) for C20H15F3IN5O2: 542 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 8(a): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-pyridin-2-ylazetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.47 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.12 (d, 1H). MS (EI) for C21H15F3IN3O2: 526 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(b): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1H-imidazol-2-yl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.42 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.02 (m, 3H), 6.63 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.16 (d, 1H). MS (EI) for C19H14F3IN4O2: 515 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(c): 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.55 (br s, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.25 (d, 1H). MS (EI) for C23H16F3IN4O2: 565 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(d): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(5-metyl-1H-imidazol-2-yl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.41 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.67 (br s, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 2.18 (s, 3H). MS (EI) for C20H16F3IN4O2: 529 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(e): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-prop-2-en-1-ylazetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.47 (br s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.81 (ddd, 1H), 6.62 (ddd, 1H), 5.84-5.72 (m, 1H), 5.27-5.20 (m, 2H), 4.22-3.94 (m, 4H), 2.52 (d, 2H), 2.25 (s, 1H); MS (EI) for C19H16F3IN2O2: 489 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(f): 3-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]propan-1,2-diol: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.43 (br s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.82 (ddd, 1H), 6.61 (ddd, 1H), 4.31-3.91 (m, 5H), 3.68 (br d, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H), 2.01-1.80 (m, 2H); MS (EI) for C19H18F3IN2O4: 523 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(g): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-etenylazetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (br s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.81 (ddd, 1H), 6.62 (ddd, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.30-4.10 (m, 4H); MS (EI) for C18H14F3IN2O2: 475 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(h): 1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etan-1,2-diol hydroklorid: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.66 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.74-6.65 (m, 1H), 4.50-3.58 (br, 3H), 4.29 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.56-3.32 (m, 3H); MS (EI) for C18H16F3IN2O4: 509 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(i): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-etylazetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.23 (br s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 4.14-3.94 (m, 4H), 1.78 (q, 2H), 0.96 (t, 3H); MS (EI) for C18H16F3IN2O2: 477 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(j): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-metylazetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.31 (br s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 4.24-4.04 (m, 4H), 1.55 (s, 3H); MS (EI) for C17H14F3IN2O2: 463 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(k): 3-(2-aminopyrimidin-4-yl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.22-8.20 (d, 1H), 7.48-7.43 (d, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.88-6.84 (d, 1H), 6.70-6.61 (t, 1H), 4.59-4.54 (d, 1H), 4.44-4.39 (d, 1H), 4.23-4.19 (d, 1H), 4.05-3.99 (d, 1H), 3.90-3.81 (d, 1H), 1.99-1.97 (s, 3H); MS (EI) for C20H15F3I N5O2: 542 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(m): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.37 (dd, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 6.65-6.56 (m, 1H), 6.06-5.98 (m, 2H), 4.49-4.40 (m,1H), 4.32-4.18 (m, 2H), 4.15-88-4.07 (m, 1H). MS (EI) for C20H15F3IN3O2: 514 (MH<+>)
EKSEMPEL 8(n): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1-metyl-1H-imidazol-2-yl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.34 (dd, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.52-4.44 (m,1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.68 (s, 3H). MS (EI) for C20H16F3IN4O2: 529 (MH<+>).
EKSEMPEL 9
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(trifluormetyl)azetidin-3-ol
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-on (25 mg, 0.056 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter beskrevet i Eksempel 6, ble tatt opp i DMF (0.5 mL) fulgt av tilsetning av (trifluormetyl)trimetylsilane (40 μL, 0.28 mmol) og cesiumkarbonat (22 mg, 0.067mmol) og blandingen ble rørt i en time ved romtemperatur. Blandingen ble fordelt mellom etyleter og vann og den organiske fasen ble vasket tre ganger med ytterligere vann og deretter med saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Filtrering og konsentrering fulgt av silikagelflashkromatografi av residuet ved anvendelse av heksan:etylacetat 3:2 som eluent ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(trifluormetyl)azetidin-3-ol (19.8 mg, 69% utbytte) som et farveløs krystallinsk faststoff. <1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.31-8.26 (br, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.42 (br s, 2H), 4.18 (br s, 2H). MS (EI) for C17H11F6IN2O2: 517 (MH<+>).
EKSEMPEL 10
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-on oksim
Til en løsning av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-on (100 mg, 0.22 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 6, i dioksan (1.0 mL) ble det tilsatt hydroksylamin (0.10 mL, 50% løsning i vann, 1.5 mmol), og den resulterende løsningen ble varmet opp til 60<o>C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og det urene produktet ble renset med omvendt fase HPLC som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-on oksim (56 mg, 54% utbytte): <1>HNMR (400MHz, CDCl3), 8.43 (br s), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.35-7.32 (dd,1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.87-6.81 (m,1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 4.89 (br s, 2H), 4.85 (br s, 2H); MS (EI) for C16H11F3IN3O2: 462 (MH<+>).
Eksempel 11
N-butyl-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin
Til en løsning av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin (0.09 M i acetonitril, 500 μL, 0.045 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 2, ble det tilsatt trietylamin (20 μL, 0.135 mmol) og n-butylbromid (6.14 μL, 0.054 mmol) fulgt av ytterligere acetonitril (1.0 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, hvoretter den ble renset direkte med omvendt fase HPLC som ga tittelforbindelsen (8.4 mg). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.50 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.35 (br s, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.87 (br s, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.20 (br s, 3.5H), 2.56 (t, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H), 0.91 (t, 3H). MS (EI) for C20H21F3IN3O: 504 (MH<+>).
EKSEMPEL 12
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-metylazetidin-3-amin
Til en løsning av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin (0.10 M i acetonitril, 1.0 mL, 0.09 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 2, i 1:1 forhold av metanol og tetrahydrofuran (2.0 mL) ble det tilsatt formaldehyd (37 vekt-%, 6.7 μL, 0.09 mmol) fulgt av natriumcyanoborhydrid (11.0 mg, 0.18 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, hvoretter reaksjonen ble stoppet med mettet vandig ammoniumklorid. Løsningen ble deretter renset direkte med omvendt fase HPLC som ga tittelforbindelsen (14.9 mg). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.13 (br s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 4.46-4.33 (br m, 4H), 3.93 (br m, 1H), 2.64 (s, 3H). MS (EI) for C17H15F3IN3O: 462 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 12(a). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-metylazetidin-3-amin: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.13 (br s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 4.46-4.33 (br m, 4H), 3.93 (br m, 1H), 2.64 (s, 3H). MS (EI) for C17H15F3IN3O: 462 (MH<+>).
EKSEMPEL 12(b). 2-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]amino}etanol: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.20 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.61-6.55 (m, 1H), 4.43 (br m, 3H), 3.98 (br m, 1H), 3.87 (br m, 1H), 3.02 (br m, 1H), 1.24-1.20 (m, 1H). MS (EI) for C18H17F3IN3O2: 492 (MH<+>).
EKSEMPEL 12(c). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]propan-1,3-diamin: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.51 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.33 (br s, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.84 (br s, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.01 (s, 4H), 1.76-1.69 (m, 2H). MS (EI) for C19H20F3IN4O: 505 (MH<+>).
EKSEMPEL 12(d). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-etylazetidin-3-amin: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.47 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 4.49 (br s, 3H), 4.36 (br s, 2H), 4.08 (br s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.14 (t, 3H). MS (EI) for C18H17F3IN3O: 476 (MH<+>).
EKSEMPEL 12(e). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-(2-metylpropyl)azetidin-3-amin: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.50 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.34 (br s, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.42 (br s, 2H), 2.36 (d, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 0.91 (d, 6H). MS (EI) for C20H21F3IN3O: 504 (MH<+>).
EKSEMPEL 12(f). N-(cyklopropylmetyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 5.78 (s, 3H), 4.36 (br s, 2H), 4.10 (br s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 2.49 (d, 2H), 2.01 (s, 4H), 0.94-0.86 (m, 1H), 0.53 (d, 2H), 0.13 (d, 2H). MS (EI) for C20H19F3IN3O: 502 (MH<+>).
EKSEMPEL 12(g). N-(cykloheksylmetyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.33 (br m, 2H), 4.02 (br s, 1H) 3.87 (br s, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 2.38 (d, 2H), 1.74-1.68 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.27-1.12 (m, 3H), 0.94-0.84 (m, 2H). MS (EI) for C23H25F3IN3O: 544 (MH<+>).
EKSEMPEL 12(h). N-(cyklopentylmetyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.32 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 3H), 4.02-3.96 (m, 1H), 2.84 (d, 2H), 2.54 (br s, 5H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.24-1.15 (m, 2H). MS (EI) for C22H23F3IN3O: 530 (MH<+>).
EKSEMPEL 13
1-({2,4-difluor-6-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin
2,4,6-Trifluorbenzosyre (643 mg, 3.65 mmol) og 2-fluor-4-jodanilin (1.0 g, 4.22 mmol) ble tatt opp i acetonitril (30 mL) fulgt av tilsetning av litiumamid (290 mg, 12.7 mmol) og blandingen ble varmet opp til 60<o>C under en nitrogenatmosfære i en time. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen det tilsatt til 1 N vandig saltsyre (100 mL) og det dannede presipitatet ble samlet opp ved filtrering og vasket en gang med vann og deretter heksan og tørket i vakuum som ga 2,4-difluor-6-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-benzosyre (849 mg, 59% utbytte) som et gyllenbrunt faststoff. <1>H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): 13.72 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56 (d, 1H) 7.28 (tr, 1H), 6.73-6.67 (m, 1H), 6.53 (d, 1H).
2,4-Difluor-6-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (100 mg, 0.25 mmol) ble tatt opp i DMF (1 mL) fulgt av tilsetning av PyBOP (137 mg, 0.26 mmol) og blandingen ble rørt i 15 minutter og deretter ble NMM (60 μL, 0.5 mmol) og kommersielt tilgjengelig 1,1-dimetyletylazetidin-3-ylkarbamat (43 mg, 0.25 mmol) etterfølgende tilsatt. Blandingen ble rørt i 12 timer ved romtemperatur og deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket tre ganger med ytterligere vann og deretter saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Filtrering og konsentrering fulgt av silikagelflashkromatografi av residuet ved anvendelse av heksan:etylacetat 3:1 som eluent ga 1,1-dimetyletyl [1-({2,4-difluor-6-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]karbamat (125 mg) som en farveløs olje.
Oljen ble tatt opp i trifluoreddiksyre (1 mL) og ble stående ved romtemperatur i 5 minutter og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt med etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonat og den organiske fasen ble vasket med saltvann og deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Den organiske løsningen ble filtrert og konsentrert og deretter ble residuet tatt opp i metanol (1 mL) fulgt av tilsetning av 4 N HCl i dioksan til sur løsning. Løsningen ble konsentrert og residuet triturert med etyleter som ga et tykt presipitat. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket i vakuum som ga 1-({2,4-difluor-6-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-aminhydroklorid (58 mg, 48% totalt utbytte). <1>H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): 8.67 (br s, 3H), 8.45 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.25 (tr, 1H), 6.77 (tr, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.28-4.23 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 3H). MS (EI) for C16H13F3IN3O: 448 (MH<+>).
EKSEMPEL 14
1-({4,5-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin
2,4,5-Trifluorbenzosyre (643 mg, 3.65 mmol) og 2-fluor-4-jodanilin (1.0 g, 4.22 mmol) ble tatt opp i acetonitril (30 mL) fulgt av tilsetning av litiumamid (290 mg, 12.7 mmol) og blandingen ble varmet opp til 60<o>C under en nitrogenatmosfære i en time. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen tilsatt til 1 N vandig saltsyre (100 mL) og det dannede presipitatet ble samlet opp ved filtrering og vasket en gang med vann og deretter med heksan og tørket i vakuum som ga 4,5-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (624 mg, 43% utbytte) som et gyllenbrunt faststoff. <1>H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): 13.65 (br s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.84 (tr, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32 (tr, 1H), 7.03-6.98 (dd, 1H).
4,5-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (100 mg, 0.25 mmol) ble tatt opp i DMF (1 mL) fulgt av tilsetning av PyBOP (137 mg, 0.26 mmol) og blandingen ble rørt i 15 minutter og deretter ble NMM (60 μL, 0.5 mmol) og kommersielt tilgjengelig 1,1-dimetyletylazetidin-3-ylkarbamat (43 mg, 0.25 mmol) etterfølgende tilsatt.
Blandingen ble rørt i 12 timer ved romtemperatur og deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket tre ganger med ytterligere vann og deretter med saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Filtrering og konsentrering fulgt av silikagelflashkromatografi av residuet ved anvendelse av heksan:etylacetat 3:1 som eluent ga 1,1-dimetyletyl [1-({4,5-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-azetidin-3-yl]karbamat (131 mg) som en farveløs olje. Oljen ble tatt opp i trifluoreddiksyre (1 mL) og ble stående ved romtemperatur i 5 minutter og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt med etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonat og den organiske fasen ble vasket med saltvann og deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Den organiske løsningen ble filtrert og konsentrert og deretter ble residuet tatt opp i metanol (1 mL) fulgt av tilsetning av 4 N HCl i dioksan til løsningen var sur. Løsningen ble konsentrert og residuet triturert med etyleter som ga et tykt presipitat. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket i vakuum som ga 1-({4,5-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin hydroklorid (67 mg, 55% totalt utbytte). <1>H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): 9.02 (s, 1H), 8.54 (br s, 3H), 7.68 (dd, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.22 (tr, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.23 (br s, 2H), 4.03 (br m, 2H). MS (EI) for C16H13F3IN3O: 448 (MH<+>).
EKSEMPEL 15
1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-(2,3-dihydroksypropyl)-3-hydroksyazetidin-3-karboksamid
1-(Difenylmetyl)azetidin-3-ol hydroklorid (2.75 g, 9.98 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de beskrevet for Skjema 1 i den generelle syntesedelen, 3Å molekylsikt og 4-metylmorfolin (1.1 mL, 10.0 mmol) ble suspendert i diklormetan (20 mL) ved 0ºC.4-Metylmorfolin N-oksid (2.93 g, 25.0 mmol) og tetrapropylammoniumperrutenat (140 mg, 0.399 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en silikaplugg ved anvendelse av 5% trietylamin i etylacetat som eluent. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat og mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 8:1 heksan:etylacetat) ga 1-(difenylmetyl)azetidin-3-on (871 mg, 3.68 mmol, 37% utbytte): <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.50-7.46 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.27-7.19 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.01 (s, 4H); MS (EI) for C16H15NO: 238 (MH<+>).
1-(Difenylmetyl)azetidin-3-on (600 mg, 2.53 mmol) ble løst i diklormetan (1 mL) og behandlet med trietylamin (0.5 mL, 3.59 mmol) og trimetylsilylcyanide (0.8 mL, 6.01 mmol) ved omgivelsestemperatur i 2 timer og deretter ble blandingen konsentrert i vakuum som ga 1-(difenylmetyl)-3-[(trimetylsilyl)oksy]azetidin-3-karbonitril (774 mg, 2.30 mmol, 91% utbytte) som et gult faststoff. 1-(difenylmetyl)-3-[(trimetylsilyl)-oksy]azetidin-3-karbonitril (250 mg, 0.744 mmol) ble løst i diklormetan (2 mL) ved 0ºC og konsentrert svovelsyre (0.2 mL) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og ble deretter avkjølt til 0ºC og 25% ammoniumhydroksidløsning ble tilsatt forsiktig dråpevis til pH ~10-11. Blandingen ble ekstrahert to ganger med diklormetan. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et residue som ble triturert med heksan/eter som ga 1-(difenylmetyl)-3-hydroksyazetidin-3-karboksamid (160 mg, 0.567 mmol, 76% utbytte) som et off-white faststoff: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.92 (br s, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.27-7.19 (m, 2H), 5.61 (br s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.50 (dd, 2H), 3.20 (dd, 2H); MS (EI) for C17H18N2O2: 283 (MH<+>).
1-(Difenylmetyl)-3-hydroksyazetidin-3-karboksamid (1.1 g, 3.90 mmol) ble behandlet med 10% natriumhydroksid i etanol (15 mL) og vann (2 mL) til refluks i 2 timer og blandingen ble deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble nøytralisert med 1 N saltsyre (pH ~7) og presipitatet ble samlet opp ved filtrering og lyofilisert som ga 1-(difenylmetyl)-3-hydroksyazetidin-3-karboksylsyre (antatt 3.90 mmol) som ble anvendt uten ytterligere rensing: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.45-7.40 (m, 4H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 3.46 (dd, 2H), 3.02 (dd, 2H); MS (EI) for C17H17NO3: 284 (MH<+>).
1-(Difenylmetyl)-3-hydroksyazetidin-3-karboksylsyre (antatt 3.90 mmol) ble suspendert i metanol (40 mL) og 4 N saltsyre i dioksan (1 mL, 4 mmol) ble tilsatt. 20 vekt-% palladiumhydroksid på karbon (100 mg) ble tilsatt til løsningen og blandingen ble behandlet med hydrogen ved 40 psi i 2 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum som ga 3-hydroksyazetidin-3-karboksylsyrehydroklorid som ble løst i tetrahydrofuran (5 mL) og vann (5 mL) og behandlet med kaliumkarbonat (1.615 g, 11.7 mmol) og di-tert-butyldikarbonat (935 mg, 4.29 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 17 timer og deretter ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Den vandige porsjonen ble ekstrahert med etylacetat og deretter surgjort til pH ~3-4 og ekstrahert to ganger mer med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 1-{[(1,1-dimetyletyl)oksy]karbonyl}-3-hydroksyazetidin-3-karboksylsyre som ble løst i DMF (3 mL). Benzotriazol-1-yloksytris(pyrrolidino)fosfoniumheksafluorfosfat (2.028 g, 3.90 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0.7 mL, 4.03 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 minutter og deretter ble allylamin (0.6 mL, 8.03 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt i 17 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 5% litiumklorid. Den organiske porsjonen ble vasket med 20% sitronsyre, mettet natriumbikarbonat og saltvann, og deretter tørkt over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, etylacetat) ga 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-[(prop-2-en-1-ylamino)karbonyl]azetidin-1-karboksylat (782 mg, 3.05 mmol, 78% utbytte fra 1-(difenylmetyl)-3-hydroksyazetidin-3-karboksamid).
1,1-Dimetyletyl 3-hydroksy-3-[(prop-2-en-1-ylamino)karbonyl]azetidin-1-karboksylat (782 mg, 3.05 mmol) ble løst i metanol (10 mL) og 4 N saltsyre i dioksan (2 mL, 8 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble refluksert i 15 minutter og ble deretter konsentrert i vakuum som ga 3-hydroksy-N-prop-2-en-1-ylazetidin-3-karboksamidhydroklorid (3.05 mmol).
3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (1.20 g, 3.05 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i US 7,019,033, 4-(dimetylamino)pyridin (1.20 g, 9.86 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (701 mg, 3.66 mmol) ble løst i DMF (10 mL).
Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 minutter og deretter ble 3-hydroksy-N-prop-2-en-1-ylazetidin-3-karboksamidhydroklorid (3.05 mmol) i DMF (5 mL) tilsatt og blandingen ble rørt i 15 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 5% litiumklorid. Den organiske porsjonen ble vasket med 20% sitronsyre, mettet natriumbikarbonat og saltvann, og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 60-85% etylacetat i heksan) og deretter omvendt fase HPLC ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-3-hydroksy-N-prop-2-en-1-ylazetidin-3-karboksamid (150 mg, 0.282 mmol, 9% utbytte): <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.64 (br s, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.72 (ddd, 1H), 5.83-5.72 (m, 1H), 5.10-4.99 (m, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.73-3.68 (m, 2H); MS (EI) for C20H17F3IN3O3: 532 (MH<+>).
1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksy-N-prop-2-en-1-ylazetidin-3-karboksamid (88 mg, 0.166 mmol) og 4-metylmorfolin N-oksid (58 mg, 0.496 mmol) ble løst i aceton / vann (4:1; 10 mL) og osmiumtetroksid (2.5 vekt-% i vann; 0.1 mL) ble tilsatt. Løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 15 timer, og deretter ble reaksjonen stoppet med mettet natriumbisulfitt (2 mL) og blandingen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og saltvann.
Vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing med omvendt fase HPLC ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-N-(2,3-dihydroksypropyl)-3-hydroksyazetidin-3-karboksamid (68 mg, 0.120 mmol, 72% utbytte): <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.65 (br s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.72 (ddd, 1H), 5.00-4.10 (br, 2H), 5.10-4.99 (m, 2H), 4.39 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.34-3.21 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 1H); MS (EI) for C20H19F3IN3O5: 566 (MH<+>).
EKSEMPEL 15(a). Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt: 1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-karboksamid: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.63 (br s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.22-7.12 (m, 1H), 6.76-6.68 (m, 2H), 4.39 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.83 (d, 1H); MS (EI) for C17H13F3IN3O3: 492 (MH<+>).
EKSEMPEL 16
6-{[3-(aminometyl)-3-(metyloksy)azetidin-1-yl]karbonyl}-2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)anilin
Fenylmetyl 1-oksa-5-azaspiro[2.3]heksan-5-karboksylat (165 mg, 0.75 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 3, i THF (1 mL) ble det tilsatt til vannfri ammoniakk mettet i THF (10 mL) og blandingen ble rørt i et forseglet kar ved romtemperatur i 24 timer. Løsningen ble deretter konsentrert og tatt tilbake i THF (1 mL) fulgt av tilsetning av di-tert-butyldikarbonat (164 mg, 0.75 mmol) og blandingen ble rørt i en time ved romtemperatur. Blandingen ble deretter konsentrert og residuet renset med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av heksan:etylacetat (1:1) som eluent som ga fenylmetyl 3-[({[(1,1-dimetyletyl)oksy]-karbonyl}amino)metyl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (16.5 mg, 7% utbytte) og ureagert epoksid (120 mg, 73% utvinning). <1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.34 (m, 5H), 5.10 (br, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.90 (dd AB, 4H), 3.41 (d, 2H), 1.44 (s, 9H).
Fenylmetyl 3-[({[(1,1-dimetyletyl)oksy]karbonyl}amino)metyl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (16.5 mg, 0.05 mmol) og 10% Pd/C (8 mg) ble tatt opp i metanol (2 mL) og blandingen ble hydrogenert ved omgivelsestrykk i 12 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert og tørket i vakuum. Residuet ble tatt opp i THF (1 mL) fulgt av tilsetning av DIPEA (10 μL, 0.06 mmol) og 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzoylfluorid (19.8 mg, 0.05 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 1, og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Konsentrering og rensing av residuet med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av heksan:etylacetat (1:1.5) ga 1,1-dimetyletyl {[1-({3,4-difluor-2[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}karbamat (19 mg, 66% utbytte).
1,1-Dimetyletyl {[1-({3,4-difluor-2[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}karbamat (8.0 mg, 0.014 mmol) og sølv (I) oksid (12 mg, 0.05 mmol) ble tatt opp i metyljodid (0.5 mL) og blandingen ble brakt til refluks i 4 timer. Suspensjonen ble deretter avkjølt til romtemperatur og fortynnet med et overskudd av etyleter og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av heksan:etylacetat (1:1) som eluent som ga 1,1-dimetyletyl {[1-({3,4-difluor-2[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(metyloksy)azetidin-3-yl]metyl}karbamat (2 mg). Materialet ble tatt opp i TFA (0.5 mL) og ble stående i 5 minutter og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble azeotropisk behandlet to ganger fra metanol (2 mL) og residuet tørket i vakuum som ga 6-{[3-(aminometyl)-3-(metyloksy)azetidin-1-yl]karbonyl}-2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)anilin trifluoracetatsalt (2.3 mg, 27% utbytte) som et amorft faststoff. MS (EI) for C18H17F3IN3O: 492 (MH<+>).
EKSEMPEL 17
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{2-[(1-metyletyl)amino]etyl}azetidin-3-ol
En løsning av tert-butylacetat (566 μL, 4.2 mmol) i THF (10 mL) ble avkjølt til -78 <o>C. Til løsningen ble det tilsatt LHMDS (5.25 mL av en 1.0 M løsning i heksan, 5.25 mmol), og den resulterende blanding ble rørt i 20 minutter ved -78 <o>C. Til løsningen ble det tilsatt 1-(difenylmetyl)azetidin-3-on (500 mg, 2.1 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 15. Etter røring i 1 time, ble mettet vandig ammoniumklorid tilsatt, og blandingen ble varmet opp til romtemperatur. Vann og eter ble tilsatt, og den resulterende tofaseblandingen ble fordelt. Vannfasen ble ekstrahert en gang med eter. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (80% heksan: 20% etylacetat) som ga 1,1-dimetyletyl [1-(difenylmetyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]acetat som et matt gult faststoff (644 mg, 1.8 mmol, 87% utbytte). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (m, 4H), 7.26 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl [1-(difenylmetyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]acetat (333 mg, 0.94 mmol) i THF (3 mL) ved 0<o>C ble det tilsatt litiumaluminumhydrid (940 μL av en 1.0 M løsning i THF, 0.94 mmol). Blandingen ble rørt i 3 timer og 20 minutter med oppvarming til romtemperatur. Vvann (36 μL) ble tilsatt forsiktig til løsningen, fulgt av 15% natriumhydroksid (36 μL) og mer vann (108 μL). Det resulterende presipitatet ble fjernet ved filtrering gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert til tørrhet som ga 1-(difenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)azetidin-3-ol (228 mg, 0.80 mmol, 85% utbytte) som en farveløs sirup. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (m, 4H), 7.26 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.07 (m, 2H).
Palladiumhydroksid (100 mg) ble suspendert i en løsning av 1-(difenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)azetidin-3-ol (228 mg, 0.80 mmol) i metanol (15 mL) og blandingen ble underkastet hydrogenatmosfære ved 50 psi i 4 timer. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert i vakuum som ga 3-(2-hydroksyetyl)azetidin-3-ol. Dette materialet ble anvendt i etterfølgende reaksjon uten rensing. Til en løsning av 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (314 mg, 0.80 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i US 7,019,033, i DMF (4 mL) ble det tilsatt PyBOP (416 mg, 0.80 mmol) og trietylamin (223 μL, 1.6 mmol). Til slutt ble det ikke-rensede 3-(2-hydroksyetyl)azetidin-3-ol tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Vann og etylacetat ble tilsatt og sjiktene ble separert.
Vannfasen ble ekstrahert med en gang mer med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi, eluert med etylacetat, som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(2-hydroksyetyl)-azetidin-3-ol som en farveløs olje (303 mg, 0.62 mmol, 78% utbytte). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.28 (br m, 4H), 3.94 (br s, 2H), 2.19 (br s, 1H), 2.02 (m, 2H); MS (EI) for C18H16F3IN2O3: 491 (M-H).
En løsning av oksalylklorid (13 μL, 0.15 mmol) i diklormetan (1 mL) ble avkjølt til -78<o>C og DMSO (22 μL, 0.31 mmol) ble deretter tilsatt. Til denne blandingen ble det tilsatt 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(2-hydroksyetyl)azetidin-3-ol (67.8 mg, 0.14 mmol) som en suspensjon i diklormetan (1 mL). Etter røring ved -78 <o>C i 10 minutter ble trietylamin (78 μL, 0.56 mmol) tilsatt og blandingen ble varmet opp til romtemperatur. Løsningen ble fortynnet med diklormetan og vasket med 0.5 N HCl. Vannfasen ble deretter ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved flashkromatografi som ga [1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]acetaldehyd som et hvitt faststoff (22.1 mg, 0.045 mmol, 32% utbytte). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.82 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.32-3.96 (br m, 4H), 3.41 (t, 2H), 3.07 (s, 1H); MS (EI) for C18H14F3IN2O3: 491 (MH<+>).
Til en løsning av [1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]acetaldehyd (38.0 mg, 0.078 mmol) i 1,2-dikloretan (1 mL) ble det tilsatt isopropylamin (27 μL, 0.31 mmol) fulgt av natriumtriacetoksyborhydrid (26 mg, 0.12 mmol). Blandingen ble rørt i 3 timer før reaksjonen ble stoppet med 1 dråpe konsentrert HCl. Reaksjonsblandingen med den stoppede reaksjonen ble konsentrert til tørrhet og deretter renset med preparativ HPLC som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{2-[(1-metyletyl)amino]etyl}azetidin-3-ol (21.5 mg) som et matt gult faststoff. <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.54 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 0.97 (d, 6H); MS (EI) for C21H23F3IN3O2: 534 (MH<+>).
EKSEMPEL 18
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{1,1-dimetyl-2-[(1-metyletyl)amino]etyl}azetidin-3-ol
Til en løsning av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-on (500 mg, 1.12 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 6, i diklormetan (5 mL) avkjølt til 0 ºC ble det tilsatt titaniumtetraklorid (125 μL, 1.12 mmol). Den mørke brune løsning ble rørt ved 0 ºC i 45 minutter, fulgt av tilsetning av metyltrimetylsilyldimetylketenacetal (550 μL, 2.24 mmol) ved 0 ºC. Etter tilsetning blir løsningen varmet opp til romtemperatur og rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonat og etylacetat. Vannporsjonen ble ekstrahert to ganger ved anvendelse av etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med vann, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga en brun olje som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med 10% dietyleter i diklormetan ble det isolerte produktet konsentrert i vakuum som ga 520 mg, 0.95 mmol (85%) av metyl 2-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]-2-metylpropanoat som et hvitt skum. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.34 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.85-6.77 (m, 1H), 6.63-6.56 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.23 (s, 6H). MS (EI) for C21H20F3IN2O4: 547 (MH-).
En løsning av metyl 2-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]-2-metylpropanoat (520 mg, 0.95 mmol) i 4N vandig kaliumhydroksid (5 mL) ble rørt ved 50 ºC i 1 time. Ved anvendelse av konsentrert vandige saltsyre ble reaksjonsblandingen surgjort til pH 5, og deretter fordelt med etylacetat. Vannporsjonen ble ekstrahert to ganger ved anvendelse av etylacetat og den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 300 mg, 0.56 mmol (59%) av 2-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]-2-metylpropansyre som et hvitt faststoff. <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.49 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.68-6.58 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 0.88 (s, 6H). MS (EI) for C20H18F3IN2O4: 535 (MH<+>).
Til løsning av 2-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]-2-metylpropansyre (300 mg, 0.56 mmol) i tetrahydrofuran (5 mL) ble det tilsatt trietylamin (80 μL, 0.56 mmol), fulgt av PyBOP (295 mg, 0.56 mmol) og til slutt natriumborhydrid (64 mg, 1.68 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 20% vandig sitronsyre og deretter ble blandingen fordelt med etylacetat. Den organiske porsjonen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et hvitt faststoff som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med 60% etylacetat i heksan ble det isolerte produktet konsentrert i vakuum som ga 238 mg, 0.46 mmol (82%) av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(2-hydroksy-1,1-dimetyletyl)azetidin-3-ol som et hvitt faststoff. <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.53 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 0.76 (d, 6H); MS (EI) for C20H20F3IN2O3: 521 (MH<+>).
En blanding av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(2-hydroksy-1,1-dimetyletyl)azetidin-3-ol (200 mg, 0.38 mmol) og Dess-Martin periodinan (240 mg, 0.57 mmol) i diklormetan (2 mL) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. 10% vandig natriumtiosulfat (2 mL) og mettet vandig natriumbikarbonat (2 mL) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutt. Blandingen ble fordelt og vannsjiktet ekstrahert to ganger ved anvendelse av diklormetan. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et hvitt faststoff som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med 30% etylacetat i heksan ble det isolerte produktet konsentrert i vakuum som ga 100 mg, 0.20 mmol (53%) av 2-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]-2-metylpropanal som et hvitt faststoff, som umiddelbart ble løst i tetrahydrofuran (2 mL). Til løsningen ble det tilsatt isopropylamin (34 μL, 0.40 mmol), fulgt av triacetoksyborhydrid (212 mg, 1.0 mmol). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og blandingen fordelt mellom 20% vandig sitronsyre og etylacetat.
Vannporsjonen ble ekstrahert to ganger ved anvendelse av etylacetat og den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga en gul olje som ble renset med preparativ omvendt fase HPLC. Det isolerte produktet ble konsentrert i vakuum som ga 50 mg, 0.07 mmol (36%) av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-3-{1,1-dimetyl-2-[(1-metyletyl)amino]etyl}azetidin-3-ol acetatsalt som et hvitt faststoff. <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.47 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 2H), 0.92 (t, 6H), 0.78 (d, 6H); MS (EI) for C23H27F3IN3O2: 562 (MH<+>).
EKSEMPEL 19
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1-metyletyl)amino]metyl}azetidin-3-amin
Til en løsning av 1-(difenylmetyl)-3-[(fenylmetyl)amino]azetidin-3-karbonitrilet (0.80 g, 2.2 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Kozikowski og Fauq Synlett 1991, 11, 783-4, i etanol (30 mL) ble det tilsatt fast natriumhydroksid (7.5 mmol) og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Vann (6 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og røring fortsatte ved 90 <o>C i 2 timer. pH til reaksjonsblandingen ble justert til 5 med konsentrert saltsyre og et hvitt faststoff presipiterte. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann (50 mL) og det faste stoffet ble samlet opp, vasket med vann og deretter tørket i vakuum som ga 1-(difenylmetyl)-3-[(fenylmetyl)amino]azetidin-3-karboksylsyren (0.75g, 88% utbytte), MS (EI) for C24H24N2O2: 373 (MH<+>).
Til en blanding av 1-(difenylmetyl)-3-[(fenylmetyl)amino]azetidin-3-karboksylsyre (0.50 g, 1.34 mmol), N,N-diisopropyletylamin (0.47 mL, 2.68 mmol) i DMF (3 mL) ble det tilsatt 1-benzotriazolyloksytripyrrolidinylfosfoniumheksafluorfosfat (1.34g, 2.68 mol) og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Til denne blandingen ble det tilsatt 2-propylamin (0.22 mL, 2.68 mmol) og røring fortsatte i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (100 mL) og vasket med 2% vandig sitronsyre, 5% litiumklorid, og saltvannsløsning (50 mL hver), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga et oljeaktig residue som ble renset ved flashkromatografi (silikagel, eluert med 15-25% etylacetat-heksane) som ga 1-(difenylmetyl)-N-(1-metyletyl)-3-[(fenylmetyl)amino]azetidin-3-karboksamid (0.51 g, 92% utbytte), MS (EI) for C27H31N3O: 414 (MH<+>).
Til en løsning av 1-(difenylmetyl)-N-(1-metyletyl)-3-[(fenylmetyl)amino]azetidin-3-karboksamidet (0.40 g, 0.97 mmol) i tetrahydrofuran (10 mL) ved romtemperatur ble det tilsatt en løsning av litiumaluminumhydrid i tetrahydrofuran (1M, 2.90 mL, 2.90 mmol), og den resulterende blanding ble rørt ved 50<o>C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, reaksjonen stoppet med 20% vandig hydroksidløsning (1 mL), blandingen fortynnet med eter (50 mL) og filtrert. Filtratet ble vasket med saltvannsløsning (20 mL hver), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga et oljeaktig residue som ble renset ved flashkromatografi (silikagel, eluert med 5% metanol-diklormetan) som ga 1-(difenylmetyl)-3-{[(1-metyletyl)amino]metyl}-N-(fenylmetyl)azetidin-3-amin (0.35g, 90% utbytte), <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.42-7.14 (m, 15H), 4.34 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.22-3.18 (d, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.90-2.86(d, 2H), 2.68-2.62 (p, 1H), 1.09-1.07 (d, 6H); MS (EI) for C27H33N3: 400 (MH<+>).
Til en løsning av 1-(difenylmetyl)-3-{[(1-metyletyl)amino]metyl}-N-(fenylmetyl)azetidin-3-aminet (0.35 g , 0.88 mmol) i metanol ble det tilsatt en løsning av hydrogenklorid i dioksan (4 molarløsning, 0.96 mL, 4.40 mmol) og den resulterende blandingen ble konsentrert som ga et hvitt faststoff som ble tatt tilbake i metanol. Til denne løsningen ble tilsatt palladiumhydroksid (20% på karbon, 0.50 g, 0.19 mmol) og den resulterende blanding ble rystet ved 50 psi i en Parr apparatur i 3 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert og konsentrert som ga et fast stoff, som ble vasket med eter og tørket i vakuum som ga 3-{[(1-metyletyl)amino]metyl}azetidin-3-amin hydroklorid som et hvitt faststoff (0.18 g, 81% utbytte). MS (EI) for C7H17N3: 144 (MH<+>).
Til en blanding av 3-{[(1-metyletyl)amino]metyl}azetidin-3-aminhydrokloridet (20 mg, 0.079 mmol) i mettet natriumbikarbonatløsning (1.0 mL) og dioksan (1.0 mL) ble det tilsatt 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzoylfluorid (31 mg, 0.079 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 1, og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (5 mL) og ekstrahert med etylacetat (3 x 5 mL). Det kombinerte ekstraktet ble vasket med vann og deretter med saltvannsløsning (5 mL hver), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga et oljeaktig residue som ble renset med omvendtfase HPLC som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1-metyletyl)amino]metyl}azetidin-3-amin (15 mg, 37% utbytte). <1>H NMR (400 MHz, d4-Metanol): 7.46-7.43 (dd, 1H), 7.35-7.33 (dd, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.08-7.01 (dd, 1H), 6.63, 6.58 (td, 1H), 4.09-4.07 (d, 1H), 3.91-3.85 (dd, 2H), 3.76-3.73 (d, 1H).2.80-2.74 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 1.07-1.05 (d, 6H); MS (EI) for C20H22F3IN4O: 519 (MH<+>).
EKSEMPEL 20
3-(1-amino-2-metylpropyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol
1,1-Dimetyletyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (677.2 mg, 3.96 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 3, ble tatt opp i 2-metyl-1-nitropropan (5 mL) og deretter avkjølt til 0<o>C fulgt av tilsetning av kalium tert-butoksid (444 mg, 3.96 mmol) og den resulterende blanding ble varmet opp til romtemperatur i løpet av 30 minutter. Blandingen ble fordelt med etylacetat og 0.5 N vandig saltsyre og deretter en gang med vann og saltvann og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Filtrering og konsentrering ga et residue (1.5 g) som ble ytterligere renset med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av 3:1 heksan:etylacetat som eluent som ga 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-(2-metyl-1-nitropropyl)azetidin-1-karboksylat (730 mg, 67% utbytte) som et farveløst krystallinsk faststoff. <1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.50 (d, 1H), 3.93 (dd AB, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.04 (d, 6H).
1,1-Dimetyletyl 3-hydroksy-3-(2-metyl-1-nitropropyl)azetidin-1-karboksylat (105 mg, 0.38 mmol) ble tatt opp i metanol (1 mL) fulgt av tilsetning av 4 N vannfri hydrogenklorid i dioksan (1 mL) og den sure løsningen ble stående i 15 minutter ved romtemperatur og deretter konsentrert og tørket i vakuum til et amorft residue.
3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (150 mg, 0.38 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i US 7,019,033, ble tatt opp i DMF (0.7 mL) fulgt av tilsetning av PyBOP (198 mg, 0.38 mmol) og løsningen ble rørt i 10 minutter ved romtemperatur. Aminhydrokloridsaltet ovenfor og DIPEA (190 μL, 1.1 mmol) i DMF løsning (0.7 mL) ble tilsatt og blandingen ble rørt i en time ved romtemperatur. Blandingen ble fordelt med etylacetat og 0.5 N vandig saltsyre og den organiske fasen ble vasket tre ganger med vann og deretter med saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Filtrering og konsentrering ga et residue som ble ytterligere renset med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av 1.5:1 heksan:etylacetat som eluent som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(2-metyl-1-nitropropyl)azetidin-3-ol (189 mg, 90% utbytte) som et amorft faststoff. <1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.41 (br s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.09 (br m, 1H), 6.81 (q, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.15-4.09 (m, 4H), 3.66 (s, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H) 1.03 (d, 6H).
1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(2-metyl-1-nitropropyl)azetidin-3-ol (189 mg, 0.34 mmol) ble tatt opp i 4:1 THF:vann (5 mL) fulgt av tilsetning av jernpulver (192 mg, 3.4 mmol) og ammoniumformat (429 mg, 6.8 mmol) og blandingen ble varmet opp til refluks. Etter fire timer ytterligere ble ytterligere aliquoter av jernpulver (192 mg, 3.4 mmol) og ammoniumformat (429 mg, 6.8 mmol) ble tilsatt og blandingen ble refluksert i ytterligere 12 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat og deretter filtrert. Filtratet ble fordelt med etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonat og deretter ble det organiske sjiktet vasket med saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Filtrering og konsentrering ga et residue som ble ytterligere renset med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av etylacetat til 10% metanol i diklormetan som eluent som ga et residue (36.5 mg) som ble ytterligere renset med preparativ omvendt fase HPLC som ga 3-(1-amino-2-metylpropyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-azetidin-3-ol trifluoracetatsalt (7.9 mg) som et farveløst amorft faststoff etter lyofilisasjon av de kombinerte rene fraksjonene. <1>H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): 8.63 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.34 (dd, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 0.84-0.77 (m, 6H). MS (EI) for C20H21F3IN3O2: 520 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 20(a). 3-(1-aminoetyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.56 (s, 1H), 7.91 (br s, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.72-6.65 (m, 2H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 1.15-1.12 (m, 1H), 1.10-1.08 (m, 1H). MS (EI) for C18H17F3IN3O2: 492 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(b). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[1-(etylamino)etyl]azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.61 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74-6.67 (m, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.04-2.80 (m, 4H), 1.21-1.12 (m, 6H). MS (EI) for C20H21F3IN3O2: 520 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(c). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1-nitroetyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.57 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.73-6.66 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.54 (d, 0.5H), 4.37 (d, 0.5 H), 4.29 (d, 0.5H), 4.14 (d, 0.5 H), 4.05 (d, 0.5 H), 3.95 (d, 0.5H), 3.86 (d, 0.5H), 3.80 (d, 0.5H), 1.44-1.38 (m, 3H). MS (EI) for C18H16F3IN3O4: 523 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(d). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[1-(metylamino)etyl]azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.63-8.55 (m, 1H), 8.44-8.23 (m, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.82 (br s, 0.5H), 6.73-6.65 (m, 1H), 4.38-3.77 (m, 4H), 1.18-1.07 (m, 3H). MS (EI) for C19H19F3IN3O2: 505 (M<+>).
EKSEMPEL 20(e). metyl {1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}karbamat: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.59 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41-7.05 (m, 4H), 6.72-6.64 (m, 1H), 5.84 (d, 1H), 4.20 (d, 0.5H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1.5H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.46 (d, 2H), 0.99-0.95 (m, 3H). MS (EI) for C20H19F3IN3O4: 550 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(f). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[1-(dimetylamino)etyl]azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.45 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.73-6.66 (m, 1H), 4.48 (d, 0.5H), 4.36 (d, 0.5 H), 4.26 (d, 0.5H), 4.16-4.11 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.86 (d, 0.5H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 3H), 2.66-2.62 (br s, 3H), 1.22 (dd, 3H). MS (EI) for C20H21F3IN3O2: 520 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(g). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1-nitropropyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.46 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 0.94 (m, 3H). MS (EI) for C19H17F3IN3O4: 536 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(h). 3-(1-aminopropyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.09-3.86 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 0.98 (m, 3H). MS (EI) for C19H19F3IN3O2: 506 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(i).1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[1-(etylamino)propyl]azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.05 (m, 3H), 0.95 (m, 3H). MS (EI) for C21H23F3IN3O2: 534 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(j). 3-[1-(dietylamino)propyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.44 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.03-3.70 (m, 2H), 2.71-2.45 (m, 5H), 1.67 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 0.94 (m, 9H). MS (EI) for C23H27F3IN3O2: 562 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(k). 3-[amino(fenyl)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol): MS (EI) for C23H19F3IN3O2: 554 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(m). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(3-metyl-1-nitrobutyl)azetidin-3-ol): <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.38 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.23-4.04 (br m, 4H), 2.13 (t, 2H), 1.64-1.44 (br m, 3H), 0.93 (d, 6H); MS (EI) for C21H21F3IN3O4: 564 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(n). 3-(1-aminobutyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.38-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.00 (q, 1H), 6.66-6.58 (t, 1H), 4.33-4.22 (d, 1H), 4.13-3.81 (m, 3H), 3.17-3.09 (t, 1H), 1.93-1.89 (s, 3H), 1.891.82 (t, 3H), 1.56-1.24 (m, 4H), 0.97-0.88 (t, 3H); MS (EI) for C20H21F3IN3O2: 520 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(o).3-(1-aminocyklopentyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.27-8.21 (s, 1H), 7.42-7.36 (d, 1H), 7.34-7.29 (d, 1H), 7.15-7.09 (t, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.88-6.79 (q, 1H), 6.63-6.53 (m, 1H), 4.18-3.92 (m, 4H), 2.12-2.08 (s, 3H), 2.06-1.70 (m, 7H), 0.92-0.68 (m, 4H); MS (EI) for C21H21F3IN3O2: 532 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(p). N-{1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}acetamid: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.42 (s, 1H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 7.34-7.32 (dt, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 5.76 (b, 1H), 4.28-3.98 (m, 5H), 2.00 (s, 3H), 1.20-1.19 (d, 3H); MS (EI) for C20H19F3IN3O3: 534 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(q). (2R)-N-{1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanamid: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.47 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 5H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.85-6.76 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.20-3.99 (m, 5H), 3.36 (s, 1.5H), 3.34 (s,1.5H), 1.27-1.25 (d, 1.5H), 1.24-1.22 (d, 1.5H); MS (EI) for C28H24F6IN3O4: 708 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(r). (2R)-N-{(1R)-1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanamid: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.49 (s, 1H), 7.46-7.391 (m, 5H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 4.24-4.00 (m, 5H), 3.35 (s, 3H), 1.25-1.23 (d, 3H); MS (EI) for C28H24F6IN3O4: 708 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(s). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1-metyl-1-nitroetyl)azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.28 (s, 1H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 7.34-7.32 (dt, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 4.33-4.15 (m, 4H), 1.64 (s, 6H); MS (EI) for C19H17F3IN3O4: 536 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(t). 3-(1-amino-1-metyletyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.30 (s, 1H), 7.39-7.36 (dd, 1H), 7.32-7.30 (dt, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.62-6.56 (m, 1H), 4.25-3.97 (m, 4H), 1.14 (s, 6H); MS (EI) for C19H19F3IN3O2: 506 (MH<+>).
EKSEMPEL 21
1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{1-[(trans-4-hydroksycykloheksyl)amino]etyl}azetidin-3-ol hydroklorid
Kalium tert-butoksid (1.672 g, 14.9 mmol) og etyltrifenylfosfoniumbromid (5.538 g, 14.9 mmol) ble rørt i eter (30 mL) ved omgivelsestemperatur i 1 time. 1,1-Dimetyletyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (954 mg, 6.0 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 3, ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 35ºC i 4,5 timer. Blanding ble filtrert gjennom celitt og det faste stoffet ble vasket med eter. Filtratet ble vasket med vann, saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 20% eter i heksan) ga 1,1-dimetyletyl 3-etylideneazetidin-1-karboksylat (506 mg, 2.76 mmol, 49% utbytte): <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 5.37-5.28 (m, 1H), 4.47-4.39 (m, 4H), 1.56-1.51 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
1,1-Dimetyletyl 3-etylideneazetidin-1-karboksylat (506 mg, 2.76 mmol), og
4-metylmorfolin N-oksid (1.04 g, 8.89 mmol) ble løst i aceton / vann (4:1; 30 mL) og osmiumtetroksid (2.5 vekt-% i t-butanol; 0.2 mL) ble tilsatt. Løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 dager, deretter ble reaksjonen stoppet med mettet natriumbisulfitt (2 mL) og konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og saltvann. Vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, etylacetat) ga 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-(1-hydroksyetyl)azetidin-1-karboksylat (375 mg, 1.73 mmol, 63% utbytte): <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.00-3.77 (m, 5H), 2.65 (br s, 1H), 1.86, (br s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (d, 3H).
1,1-Dimetyletyl 3-hydroksy-3-(1-hydroksyetyl)azetidin-1-karboksylat (200 mg, 0.922 mmol) ble løst i metanol (5 mL) og 4 N saltsyre i dioksan (1 mL, 4 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble refluksert i 15 minutter og deretter konsentrert i vakuum som ga 3-(1-hydroksyetyl)azetidin-3-ol hydroklorid (0.922 mmol).
3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (362 mg, 0.921 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i US 7,019,033, 4-(dimetylamino)pyridin (337 mg, 2.76 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (212 mg, 1.11 mmol) ble løst i DMF (3 mL). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 minutter og deretter ble 3-(1-hydroksyetyl)-azetidin-3-ol hydroklorid (0.922 mmol) i DMF (2 mL) tilsatt og blandingen ble rørt i 15 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 5% litiumklorid. Den organiske porsjonen ble vasket med 20% sitronsyre, mettet natriumbikarbonat og saltvann og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum.
Kolonnekromatografi (silikagel, 80% etylacetat i heksan) ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1-hydroksyetyl)azetidin-3-ol (296 mg, 0.602 mmol, 65% utbytte): MS (EI) for C18H16F3IN2O3: 493 (MH<+>).
1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1-hydroksyetyl)-azetidin-3-ol (267 mg, 0.543 mmol) ble løst i diklormetan (10 mL) og behandlet med 4-(dimetylamino)pyridin (80 mg, 0.661 mmol) og 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylklorid (183 mg, 0.604 mmol) ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Trietylamin (0.076 mL, 0.545 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og deretter ved 35ºC i 4 timer og deretter ved omgivelsestemperatur i ytterligere 15 timer.
2,4,6-Triisopropylbenzensulfonylklorid (110 mg, 0.363 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 35ºC i 3 timer og deretter ble 4-(dimetylamino)pyridin (80 mg, 0.661 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt ved 35ºC i 2 timer. 2,4,6-Triisopropylbenzensulfonylklorid (303 mg, 1.0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 35ºC i ytterligere 18 timer. Blandingen ble adsorbert på silika og renset med kolonnekromatografi (silikagel, 30-50% etylacetat i heksan) som ga 1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl 2,4,6-tris(1-metyletyl)benzensulfonat (201 mg, 0.265 mmol, 49% utbytte): MS (EI) for C33H38F3IN2O5S: 759 (MH<+>).
1-[1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl 2,4,6-tris(1-metyletyl)benzensulfonat (194 mg, 0.256 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (2 mL) og blandingen ble avkjølt til 0ºC. Natriumhydrid (60 vekt-% dispersjon i olje; 31 mg, 0.775 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 0ºC i 15 minutter. Reaksjonen ble stoppet med mettet natriumbikarbonatløsning og fordelt med etylacetat. Vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 50% etylacetat i heksan) ga 2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)-6-[(2-metyl-1-oksa-5-azaspiro[2.3]heks-5-yl)karbonyl]anilin (120 mg, 0.253 mmol, 99% utbytte): MS (EI) for C18H14F3IN2O2: 475 (MH<+>).
2,3-Difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)-6-[(2-metyl-1-oksa-5-azaspiro[2.3]heks-5-yl)karbonyl]anilin (50 mg, 0.105 mmol) ble løst i dimetylsulfoksid (0.8 mL) og behandlet med trans-4-cykloheksanolamin (70 mg, 0.609 mmol) med 100 W mikrobølgeeffekt ved 100ºC i 45 minutter. Blandingen ble renset med omvendt fase HPLC og de rene fraksjonene ble kombinert, nøytralisert med mettet natriumbikarbonatløsning og det organiske løsemidlet ble fjernet i vakuum. Det gjenværende vandige residuet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et residue som ble behandlet med vandig saltsyre og deretter lyofilisert som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-3-{1-[(trans-4-hydroksycykloheksyl)amino]etyl}azetidin-3-ol hydroklorid (36 mg, 0.058 mmol, 55% utbytte): <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.61 (br s, 0.5H), 8.55 (br s, 0.5H), 8.49-8.33 (m, 1H), 8.08-7.90 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.39 (br d, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.21 (br q, 1H), 6.81 (br d, 1H), 6.77-6.65 (m, 1H), 4.20 (br d, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.97 (br d, 1H), 3.93-3.80 (m, 1H), 3.62-3.47 (m, 1H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.54-1.06 (m, 8H); MS (EI) for C24H27F3IN3O3: 590 (MH<+>).
EKSEMPEL 21(a). Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelse ifølge oppfinnelsen fremstilt: 1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{1-[(1,1-dimetyletyl)amino]etyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.63 (br s, 0.4H), 8.53 (br s, 0.6H), 7.56 (dt, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.25-7.13 (m, 1H), 6.72-6.62 (m, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.14-3.56 (m, 4H), 2.69-2.53 (m, 1H), 1.00-0.85 (br, 12H); MS (EI) for C22H25F3IN3O2: 548 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(a) og 22(b)
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2R)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol
og
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl 2-(3-hydroksy-1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (368 mg, 0.94 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 5, i diklormetan (5 mL) ble det tilsatt DMAP (115 mg, 0.94 mmol) og den resulterende løsningen ble avkjølt til 0<o>C. (R)-(-)- α-Metoksy- α-trifluormetylfenylacetylklorid (105 μL, 0.56 mmol) ble tilsatt til løsningen med sprøyte og blandingen ble varmet opp til romtemperatur og deretter rørt i ytterligere 12 timer. Løsningen ble deretter fordelt med mettet vandig natriumbikarbonat og den organiske fasen tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter filtrert og konsentrert til et oljeaktig residue. Silikagelflashkromatografi ved anvendelse av heksan:etylacetat 3:1 som eluent ga den minst polare 1,1-dimetyletyl (2R)-2-(1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanoyl]oksy}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (27.5 mg, 5% utbytte) og den mest polare 1,1-dimetyletyl (2S)-2-(1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-3-{[(2R)3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanoyl]oksy}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (105 mg, 19% utbytte) og utgangsmaterialet (253 mg, 69% utvinning).
Utgangsmaterialet således utvunnet ble tatt opp i diklormetan (3 mL) fulgt av tilsetning av DMAP (115 mg, 0.94 mmol) og (R)-(-)- α-metoksy- α-trifluormetylfenylacetylklorid (105 μL, 0.56 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Ved å gå frem som tidligere ga dette kombinert 1,1-dimetyletyl (2R)-2-(1-{[(fenylmetyl)-oksy]karbonyl}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanoyl]oksy}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (46.6 mg, 8% utbytte), den mest polare 1,1-dimetyletyl (2S)-2-(1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanoyl]oksy}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (228 mg, 41% utbytte) og utgangsmaterialet (100.8 mg, 27% utvinning).
Utgangsmaterialet således utvunnet ble tatt opp i tetrahydrofuran:diklormetan (1:1, 2 mL) fulgt av tilsetning av DMAP (47 mg, 0.39 mmol) og (R)-(-)- α-metoksy- αtrifluormetylfenylacetylklorid (80 μL, 0.43 mmol) og blandingen ble varmet opp til 60<o>C i 12 timer. Ved å gå frem som tidligere ga dette den minst polare 1,1-dimetyletyl (2R)-2-(1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanoyl]oksy}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (144 mg, 26 % utbytte). De kirale esterderivatene således oppnådd ble igjen behandlet med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av heksan:etylacetat 3:1 som eluent som ga den rene minst polare 1,1-dimetyletyl (2R)-2-(1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanoyl]oksy}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (122.8 mg, 22% utbytte) og den mest polare 1,1-dimetyletyl (2S)-2-(1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanoyl]oksy}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (177.6 mg, 32% utbytte) begge som farveløse amorfe residuer.
1,1-Dimetyletyl (2R)-2-(1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanoyl]oksy}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (122.8 mg, 0.21 mmol) ble tatt opp i metanol (4 mL) fulgt av tilsetning av 1M vandig natriumhydroksid (1 mL) og den resulterende løsningen ble rørt i en time ved romtemperatur. Løsningen ble deretter fordelt med etylacetat og 1N vandig saltsyre. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av heksan:etylacetat 2:1 som ga 1,1-dimetyletyl (2R)-2-(3-hydroksy1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (60.8 mg, 81% utbytte) et farveløst amorft faststoff. 1,1-dimetyletyl (2S)-2-(3-hydroksy-1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (87.4 mg, 75% utbytte) ble fremstilt analogt .
1,1-Dimetyletyl (2R)-2-(3-hydroksy-1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (60.8 mg, 0.16 mmol) og 10% Pd/C (30 mg) ble tatt opp i metanol (2 mL) og blandingen hydrogenert ved omgivelsestrykk i en time.
Suspensjonen ble deretter filtrert gjennom en celittpute og konsentrert og deretter tørket i vakuum som ga et farveløst faststoff. Det faste stoffet amin ble tatt opp i THF (1 mL) fulgt av tilsetning av DIPEA (42 μL, 0.24 mmol) og 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzoylfluorid (63 mg, 0.16 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 1, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og 1 N vandig saltsyre og det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og filtrert og konsentrert. Rensing av residuet med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av heksan:etylacetat 3:2 som eluent ga 1,1-dimetyletyl (2R)-2-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat (74.9 mg, 74% utbytte) som et amorft faststoff. 1,1-Dimetyletyl (2R)-2-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.53 (br s, 0.5H), 8.40 (br s, 0.5H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 7.34-7.31(dt, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 6.63-6.587 (m, 1H), 4.24-3.90 (m, 4H), 3.37-3.23 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.85-1.54 (m, 7H), 1.43 (s, 9H); MS (EI) for C26H29F3IN3O4: 576 (M-C4H9<+>).
1,1-dimetyletyl (2R)-2-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat (74.9 mg, 0.12 mmol) ble tatt opp i metanol (1 mL) fulgt av tilsetning av 4 N HCl i dioksan (1 mL) og løsningen ble rørt ved romtemperatur i en time. Løsningen ble deretter konsentrert og residuet fordelt mellom klorform og mettet vandig natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og deretter filtrert og konsentrert.
Rensing av residuet med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av etylacetat og deretter konsentrert vandig ammoniakk i klorform og metanol (0.1:10:1) som eluent ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2R)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol (57.3 mg) som et farveløst amorft faststoff. Den frie basen ble tatt opp i metanol (1 mL) og deretter brakt til ca. pH 1 ved tilsetning av 4 N HCl i dioksan og løsningen ble konsentrert. Residuet ble triturert med etyleter som ga en suspensjon. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2R)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol hydrokloridsalt (49 mg, 72% utbytte) som et farveløst faststoff. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.43-8.39 (d, 1H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 7.33-7.31(dt, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.12-3.99 (m, 4H), 3.10-3.08 (d, 1H), 2.72-2.69 (d, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.36-1.16 (m, 4H); MS (EI) for C21H21F3IN3O2: 532 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 22(c). 1,1-dimetyletyl (2S)-2-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.52 (br s, 0.5H), 8.39 (br s, 0.5H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 7.34-7.31(dt, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.25-3.88 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 1.85-1.54 (m, 7H), 1.43 (s, 9H); MS (EI) for C26H29F3IN3O4: 576 (M-C4H9<+>).
EKSEMPEL 22(d). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol hydroklorid: <1>H NMR (400 MHz, d4-Metanol): 7.49-7.46 (dd, 1H), 7.37-7.35(dt, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 4.39-4.32 (dd, 1H), 4.21-4.18 (dd, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.97-3.88 (dd, 1H), 3.57-3.32 (m, 1H), 3.02-2.96 (dd,1H), 1.90-1.50 (m, 7H); MS (EI) for C21H21F3IN3O2: 532 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(e). 1-({2-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-3,4-difluorfenyl}karbonyl)-3-piperidin-2-ylazetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.56 (d, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 1H), 6.64-6.70 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.76-1.88 (m, 3H), 1.44-1.64 (m, 3H). MS (EI) for C21H21BrClF2N3O2: 500 (M-H).
EKSEMPEL 22(f). 1-({2-[(4-bromo-2-fluorfenyl)amino]-3,4-difluorfenyl}karbonyl)-3-piperidin-2-ylazetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.52 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35-7.15 (m, 3H), 6.88-6.79 (m, 1H), 4.15-3.96 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.71-1.42 (m, 3H), 1.25-1.14 (m, 2H), 1.03-0.90 (m, 1H); MS (EI) for C21H21BrF3N3O2: 485 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(g). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-pyrrolidin-2-ylazetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45 (dd, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.13-6.99 (m, 1H), 6.67-6.54 (m, 1H), 4.20-4.09 (m,1H), 4.08-3.91 (m, 2H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.27 (t, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 1.93-1.67 (m, 3H), 1.55-1.42 (m, 1H). MS (EI) for C20H19F3IN3O2: 518 (MH<+>)
EKSEMPEL 22(h). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1-metylpyrrolidin-2-yl)azetidin-3-ol acetat (salt): <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.46 (dd, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.12-6.99 (m, 1H), 6.66-6.56 (m, 1H), 4.37-3.87 (m,4H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 3H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.00-1.67 (m, 8H). MS (EI) for C21H21F3IN3O2: 532 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(i).1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1-etylpyrrolidin-2-yl)azetidin-3-ol acetat (salt): <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.46 (d, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.12-7.01 (m, 1H), 6.66-6.57 (m, 1H), 4.34-3.89 (m,4H), 3.57 (t, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.28-2.81(m, 3H), 2.25-1.72 (m, 8H), 1.31-1.18 (m, 3H). MS (EI) for C22H23F3IN3O2: 546 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(j). 1-({4-fluor-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-metyl-1H-benzimidazol-6-yl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 8.30 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.34 (m, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.38-3.24 (m, 3H), 3.08 (bs, 1H), 2.88 (bs (1H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.66-1.32 (m, 3H); MS (EI) for C23H24F2IN5O2: 568 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(k). 1-({7-fluor-6-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-metyl-1H-benzimidazol-5-yl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 8.22 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.21 (d, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.38-3.24 (m, 3H), 3.10 (bs, 1H), 2.88 (bs (1H), 1.88-1.70 (m, 3H), 1.64-1.28 (m, 3H); MS (EI) for C23H24F2IN5O2: 568 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(m). 4-[(4-bromo-2-fluorfenyl)amino]-3-fluor-5-({3-hydroksy-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-1-yl}karbonyl)-1-metylpyridin-2(1H)-on: MS (EI) for C21H23BrF2N4O3: 498 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(n). 1-({8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.79 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.72 (q, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.00-3.12 (m, 1H), 1.93 (t, 3H), 1.51-1.70 (m, 3H); MS (EI) for C22H22ClFIN5O2: 532 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(o).1-({7-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-8-klorimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, d4-MeOH): 8.85 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.10-4.27 (m, 2H), 3.87 (q, 1H), 3.37 (d, 2H), 3.02 (s, 1H), 1.88-1.94 (m, 3H), 1.58-1.69 (m, 3H); C22H22BrCl2N5O2: 540 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(p). 1-({6-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-7-fluor-3-metyl-1,2-benzisoksazol-5-yl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol: <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.50 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.20-3.98 (br m, 4H), 3.11 (d , 1H), 2.77-2.50 (br m, 5H), 1.80-1.15 (br m, 6H); MS (EI) for C23H23BrClFN4O3: 537 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(q). 1-({3-fluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.53 (2d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.82 (bs, 1H), 1.66 (d, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.22 (m, 1H); MS (EI) for C21H22F2IN3O2: 514 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(r). 1-({4-fluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.42 (2d, 1H), 7.34-7.18 (m, 4H), 6.46 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.04 (d, 1H), 2.52 (dd, 2H), 1.76 (bs, 0.5H), 1.58 (m, 2.5H), 1.32 (m, 2H), 1.18 (m, 0.5H), 1.04 (m, 0.5H); MS (EI) for C21H22F2IN3O2: 514 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(s). 5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-6-({3-hydroksy-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-1-yl}karbonyl)-2-metylpyridazin-3(2H)-on: <1>H NMR (400MHz, d6DMSO): 10.19 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.59 (q, 1H), 4.13-4.27 (m, 2H), 3.77 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.02 (d, 2H), 2.71 (d, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.68 (d, 1H), 1.53 (d, 1H), 1.32 (s, 2H), 1.17 (t, 1H); MS (EI) for C20H23FIN5O3: 528 (MH+).
Eksempel 23
1-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}-3-nitroguanidinhydroklorid
Til en blanding av 2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)-6-(1-oksa-5-azaspiro[2,3]heks-5-ylkarbonyl)anilin (0.15g, 0.33 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 21, og nitroguanidin (0.1 g, 1.00 mmol) i tetrahydrofuran (3.00 mL) ble en vandig løsning av natriumhydroksid (1.0 mL, 2.0 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved 70<o>C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Det urene produktet ble renset med omvendt fase preparativ HPLC. Fraksjonene ble samlet opp og løsemidlet konsentrert. Residuet ble fordelt med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Filtrering og konsentrering resulterte i et amorft residue, som ble løst i metanol og 4 N HCl i dioksan (80 µL, 0.33 mmol) ble tilsatt til løsningen. Et hvitt presipitat ble dannet og ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble vasket med heksan og tørket som ga 76 mg (38%) 1-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}-3-nitroguanidinhydroklorid. <1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.46 (2d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.51 (d, 2H); MS (EI) for C18H16F3IN6O4: 565 (MH<+>).
EKSEMPEL 23(a). Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt: 1-cyano-3-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}guanidinhydroklorid.
<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.47 (2d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.43 (s, 2H); MS (EI) for C19H16F3IN6O2: 545 (MH<+>).
EKSEMPEL 24
6-({3-[(etylamino)metyl]-3-fluorazetidin-1-yl}karbonyl)-2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)anilin
Til 1,1-dimetyletyl [{1-({3,4-difuoro-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}etylkarbamat (27 mg, 0.044 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de i Eksempel 3 og fulgt av Boc-beskyttelse, i klorform (2.5 mL) ble det tilsatt DAST (11.8 µL, 0.089 mmol) og blandingen ble rørt i 3,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med vann (15 mL), fasene separer og vannfasen ekstrahert med klorform (2 X 15mL). De kombinerte klorformekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble renset på en silikagelkolonne som ga 1,1-dimetyletyl [{1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-fluorazetidin-3-yl]metyl}etylkarbamat (19.0 mg, 70%).
Til 1,1-dimetyletyl [{1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-fluorazetidin-3-yl]metyl}etylkarbamat (19.0 mg, 0.031 mmol) i acetonitril (1.0 mL) ble det tilsatt en løsning av 4.0N hydrogenklorid i dioksan (1.0 mL). Etter 1,5 timer ble løsningen konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med preparativ omvendt fase HPLC som ga tittelforbindelsen (4.30 mg, 27%). <1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.25 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.33-4.05 (br m, 4H), 3.07-2.95 (br m, 2H), 2.65 (q, 2H), 1.08 (t, 3H); MS (EI) for C19H18F4IN3O: 508 (MH<+>).
EKSEMPEL 25
3-(2-aminocykloheksyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol
En løsning av 1-(trimetylsiloksy)cykloheksan (200 mg, 1.17 mmol) og benzyl
3-oksoazetidin-1-karboksylat (289 mg, 1.41 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 3, i tetrahydrofuran (3.90 mL) ble avkjølt til -78°C i 10 minutter fulgt av tilsetning av titaniumtetraklorid (0.13 mL, 1.17 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 5 timer ved -78°C.
Reaksjonen ble stoppet med vandig natriumbikarbonat og vannsjiktet ble ekstrahert med eter (2x). Det organiske sjiktet ble separert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset på silikagelkromatografikolonne (3:2 heksan/etylacetat) som ga benzyl 3-hydroksy-3-(2-oksocykloheksyl)azetidin-1-karboksylat (328 mg, 37%) . <1>H NMR (CDCl3): 7.28-7.34 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.71 (q, 1H), 2.29-2.43 (m, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.66 (d, 3H); MS (EI) for C17H21NO4: 303 (MH+).
En løsning av benzyl 3-hydroksy-3-(2-oksocykloheksyl)azetidin-1-karboksylat (100 mg, 330 mmol) i metanol (1.60 mL) under nærvær av ammoniumacetat (191 mg, 2.48 mmol ble avkjølt til 0°C i 1 time. Natriumcyanoborhydrid (81.5 mg, 1.30 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 6 N hydrogenklorid (800 µL) og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det vandige sjiktet ble gjort basisk med vandig natriumbikarbonat (pH 9) og blandingen ekstrahert med diklormetan. Den kombinerte organiske porsjonen ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga benzyl-3-(2-aminocykloheksyl)-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (73.7 mg, 73%) . MS (EI) for C17H24N2O3: 305 (MH+).
Til en løsning av benzyl-3-(2-aminocykloheksyl)-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (202 mg, 0.663 mmol) i dioksan-vann (1:1, 2.5 mL) ble det tilsatt di-tertbutyldikarbonat (138 mg, 0.630 mmol) og fast natriumbikarbonat (112 mg, 1.33 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og fordampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga benzyl 3-(2-tertbutoksykarbonylamino)cykloheksyl)-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (237 mg, 100%). <1>H NMR (CH3OH): 7.15-7.21 (m, 5H), 5.45 (s, 0.5H), 5.20 (d, 0.5H), 4.95 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 3.81 (d, 2H), 1.43-1.74 (m, 5H), 1.39 (s, 1H), 1.31 (s, 11H), 1.20 (s, 1H). MS (EI) for C22H32N2O5: 405 (MH+).
En løsning av benzyl 3-(2-tert-butoksykarbonylamino)cykloheksyl)-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (237 mg, 0.586 mmol) i etylacetat (2 mL) ble hydrogenert over 10% palladium-karbon (200 mg, 0.586 mmol) ved 40 psi i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum som ga tert-butyl 2-(3-hydroksyazetidin-3-yl)cykloheksylkarbamat (181 mg, 100%). <1>H NMR (CDCl3): 5.10 (s, 1H), 4.80 ((s, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.36 (d, 1H), 1.77 (s, 2H).1.40-1.53 (m, 1H), 1.36 (d, 9H), 1.25 (s, 2H). MS (EI) for C14H26N2O3: 271 (MH+).
Til en løsning av tert-butyl 2-(3-hydroksyazetidin-3-yl)cykloheksylkarbamat (181 mg, 0.669 mmol) og 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzoylfluorid (265 mg, 0.669 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 1, i tetrahydrofuran (2.2 mL) ble det tilsatt N,N-diisopropyletylamin (110 µL) ved romtemperatur. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen varmet opp til 50°C og rørt i 45 minutter, hvoretter den ble avkjølt til romtemperatur og fordampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og 10% sitronsyre. Det organiske sjiktet ble vasket med vandige natriumklorid, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga tert-butyl-2-(1-(3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzoyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl)cykloheksylkarbamat. Dette urene materialet ble tatt med til neste trinn uten ytterligere rensing.
Tert-butyl-2-(1-(3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzoyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl)cykloheksylkarbamat ble løst i en blanding av metanol (4 mL) og hydrogenklorid (4 M i dioksan) (3 mL). Løsningen ble varmet opp til refluks og deretter avkjølt til romtemperatur og rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset med omvendt fase HPLC. De rensede fraksjonene ble fordampet til tørrhet og fordelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga en olje. Residuet ble tatt opp i metanol (2 mL) og ble tilsatt hydrogenklorid (4M i dioksan) (700 µL) og fordampet til tørrhet som ga tittelforbindelsen 3-(2-aminocykloheksyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol hydroklorid (44.7 mg, 12%).
<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.16-7.25 (m, 1H), 6.69 (dt, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.26 (d, 0.5H), 4.17 (d, 0.5H), 4.04 (t, 1H), 3.90 (t, 1H), 3.79 (d, 0.5H), 3.65-3.73 (m, 0.5H), 3.45-3.51 (m, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.65-1.88 (m, 2H), 1.47 (s, 4H), 1.16-1.37 (m, 2H); MS (EI) for C22H23F3IN3O2: 546 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 25(c).3-(2-aminocyklopentyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol; <1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.56 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.59 (td, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H0, 6.41 (s, 0.5H), 6.17 (s, 0.5H), 3.91-4.27 (m, 2.5H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.65-3.73 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 0.5H), 2.19-2.26 (m, 1H), 1.54-1.94 (m, 5H), 1.30-1.39 (m, 1H); MS (EI) for C21H21F3IN3O2: 532 (MH<+>).
EKSEMPEL 25(a) og EKSEMPEL 25(b)
(±)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(trans)-2-hydroksycykloheksyl]azetidin-3-ol
og
(±)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(cis)-2-hydroksycykloheksyl]azetidin-3-ol
Forbindelsene i eksempel 25a og 25b ble syntetisert med utgangspunkt i benzyl 3-hydroksy-3-(2-oksycyklohenyl)azetidin-1-karboksylat fremstilt i henhold til fremgangsmåten gitt i eksempel 25. Ketonet ble redusert som ga benzyl 3-hydroksy-3-(2-hydroksycykloheksyl)azetidin-1-karboksylat som en blanding av rasemiske diastereomerer som ble gjenstand for hydrogenering som ga 3-(2-hydroksycykloheksyl)azetidin-3-ol. 3-(2-hydroksycykloheksyl)azetidin-3-ol ble deretter deretter tatt med videre i et koplingstrinn med 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzoylfluorid på vanlig måte. Det koplede materialet således oppnådd ble renset med preparativ omvendt fase HPLC hvor fraksjon 1 ble tentativt angitt som (±)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(trans)-2-hydroksycykloheksyl]azetidin-3-ol (Eksempel 25a) og fraksjon 2 ble tentativt angitt som (±)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(cis)-2-hydroksycykloheksyl]azetidin-3-ol.
EKSEMPEL 25(a). Første eluerende fraksjon: <1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.44 (2d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.46 (d, 0.5H), 4.28 (d, 0.5H), 4.22 (d, 0.5H), 3.98 (dd, 1H), 3.89 (d, 0.5H), 3.85 (s, 0.5H), 3.77 (d, 0.5H), 3.56 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.46-1.74 (m, 4H), 0.98-1.32 (m, 4H); MS (EI) for C22H22F3IN2O3: 547 (MH<+>).
EKSEMPEL 25(b). Andre eluerende fraksjon: <1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.44 (2d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.20 (m, 1.5H), 4.19 (s, 0.5H), 4.00 (m, 1.5H), 3.86 (dd, 1H), 3.74 (d, 0.5H), 1.76 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 5H), 1.18-1.46 (m, 4H); MS (EI) for C22H22F3IN2O3: 547 (MH<+>).
Eksempel 26
3-({[(E)-1-amino-2-nitroetenyl]amino}metyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol
En løsning av 3-(aminometyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol (0.24 g, 0.5 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 3, og kommersielt tilgjengelig 1,1-bis(metyltio)-2-nitroetylen (0.083 g, 0.5 mmol) i etanol (5 mL) ble rørt ved 70<o>C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 0.10 g, (39%) 1-({3,4-difluor-2-[(2fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(Z)-1-(metyltio)-2-nitroetenyl]-amino}metyl)azetidin-3-ol. MS (EI) for C20H18F3IN4O4S: 595 (MH<+>).
Til en løsning av (0.05 g 0.08 mmol) 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)-amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(Z)-1-(metyltio)-2-nitroetenyl]amino}-metyl)azetidin-3-ol i etanol (2 mL) ble det tilsatt ammoniumhydroksid (0.1 mL, 0.8 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 70ºC i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Det urene produktet ble renset med omvendt fase preparativ HPLC.
Fraksjonene ble samlet opp og løsemidlet konsentrert. Residuet ble fordelt med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Filtrering og konsentrering resulterte i et amorft residue, som ble løst i metanol, og 4 N HCl i dioksan (40 µL, 0.16 mmol) ble tilsatt til løsningen. Et hvitt presipitat ble dannet og ble samlet opp ved vakuumfiltrering. Det faste stoffet ble vasket med heksan og tørket som ga 42 mg (87%) 3-({[(E)-1-amino-2-nitroetenyl]amino}metyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol hydroklorid. <1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.58 (t, 0.5H), 7.44 (t, 0.5H), 7.36 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 3.90-4.30 (m, 4H) 3.72 (s, 2H); MS (EI) for C19H17F3IN5O4: 564 (MH<+>).
EKSEMPEL 27
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1H-imidazol-2-ylmetyl)azetidin-3-ol
En løsning av 2-metyl-1-({[2-(trimetylsilyl)etyl]oksy}metyl)-1H-imidazol (0.5 g, 2.3 mmol) ( fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Clader et. al. J. of Med. Chem. 1995, 38(10), 1600-7) i tetrahydrofuran (5 mL) ble avkjølt til –78<o>C, og n-butyllitium ble tilsatt (2.5 M i heksan, 0.990 mL, 2.5 mmol). Etter 2 timer ble 1-dimetyletyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (0.60 g, 3.5 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i eksempel 3, i 2.0 mL tetrahydrofuran tilsatt og løsningen ble varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Reaksjonen ble stoppet med overskudd mettet vandig ammoniumkloridløsning og blandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Sjiktene ble separert og vannsjiktet ekstrahert med etylacetat (2 x 10 mL). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 3:1 heksan/etylacetat) ga 0.37 g (41%) av 3-{[1-({[2-(trimetylsilyl)etyl]oksy}metyl)-1H-imidazol-2-yl]metyl}azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.96-6.92 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
3-{[1-({[2-(trimetylsilyl)etyl]oksy}metyl)-1H-imidazol-2-yl]metyl}azetidin-3-ol (0.19 g, 0.49 mmol) ble løst i diklormetan (1.5 mL) og trifluroeddiksyre (1.5 mL) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og løsningen ble fjernet under vakuum som ga 0.16 g of 3-(1H-imidazol-2-ylmetyl)azetidin-3-ol trifluoracetatsalt (87%). Det urene residuet ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn.
Til en løsning av 3-(1H-imidazol-2-ylmetyl)azetidin-3-ol trifluoracetatsalt (0.16 g, 0.42 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0.370 mL, 2.13 mmol) i tetrahydrofuran (2.0 mL) ble 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzoylfluorid (0.17 g, 0.42 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 1, tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Løsningen ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonat og det organiske sjiktet tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensing med omvendt fase HPLC fulgt av lyofilisasjon av de rene fraksjonene ga 0.032 g (13%) av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1H-imidazol-2-ylmetyl)azetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45 (dd, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.08-6.96 (m, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.65-6.56 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 4.17-4.00 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 1.96 (s, 3H). MS (EI) for C20H16F3IN4O2: 529 (MH<+>).
EKSEMPEL 28
3-[(1R)-1-aminoetyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol
Til en løsning av diisopropylamin (6.5 mL, 46.3 mmol) i THF (200 mL) ble det ved -78<o>C tilsatt butyllitium (17 mL av en 2.5 M løsning i heksan, 42.5 mmol) i løpet av 5 minutter. Løsningen av litiumdiisopropylamid ble rørt i 15 minutter ved -78<o>C. En løsning av (S)-4-benzyl-3-propionyl-2-oksazolidinon (9.0 g, 38.6 mmol) i THF (100 mL) ble tilsatt til litiumdiisopropylamidet med tilsetningstrakt i løpet av 26 minutter. Reaksjonstemperaturen ble holdt under -70<o>C i løpet av tilsetningen. Etter tilsetningen ble blandingen rørt i ytterligere 30 minutter ved -78<o>C. Deretter ble fenylmetyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (9.5 g, 46.3 mmol) tilsatt med tilsetningstrakt i løpet av 25 minutter som en løsning i THF (100 mL). Igjen ble reaksjonsblandingen holdt under -70<o>C i løpet av reagenstilsetning. Etter røring i ytterligere 1 time ved -78<o>C ble reaksjonen stoppet med mettet ammoniumkloridløsning og blandingen ble deretter varmet opp til romtemperatur. Vann ble tilsatt for å løse opp eventuelt presipitert ammoniumklorid og etylacetat ble tilsatt. Sjiktene ble separert og vannfasen ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 5% vandig natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (50% etylacetat: 50% heksan) som ga fenylmetyl 3-hydroksy-3-{(1R)-1-metyl-2-okso-2-[(4S)-2-okso-4-(fenylmetyl)-1,3-oksazolidin-3-yl]etyl}azetidin-1-karboksylat som et hvitt krystallinsk faststoff (6.03 g, 13.8 mmol, 36% utbytte). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (m, 8H), 7.20 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 4.10 (q, 1H), 4.03-3.93 (m, 3H), 3.28 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.29 (d, 3H).
En løsning av litiumhydroksidmonohydrat (1.16 g, 27.6 mmol) i 30% hydrogenperoksid (13.2 mL, 138 mmol) ble fremstilt og ble deretter sakte tilsatt til en løsning av fenylmetyl 3-hydroksy-3-{(1R)-1-metyl-2-okso-2-[(4S)-2-okso-4-(fenylmetyl)-1,3-oksazolidin-3-yl]etyl}azetidin-1-karboksylat (6.03 g, 13.8 mmol) i THF (80 mL) og vann (20 mL) ved 0<o>C. Etter røring av blandingen i 1 time ved romtemperatur ble hydrogenperoksidet omsatt ved forsiktig tilsetning av 1 M natriumsulfat (150 mL, 150 mmol). THF ble fjernet i vakuum og blandingen ble deretter surgjort til pH=2 med konsentrert saltsyre. Den vandige blanding ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Det resulterende residuet ble renset med kolonnekromatografi (gradient, 5% metanol: 95% diklormetan til 10% metanol: 90% diklormetan) som ga (2R)-2-(3-hydroksy-1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}azetidin-3-yl)propansyre som en farveløs olje (2.77 g, 9.9 mmol, 72% utbytte). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.31 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.88 (q, 1H), 1.28 (d, 3H); MS (EI) for C14H17NO5: 280 (MH<+>).
Til en løsning av (2R)-2-(3-hydroksy-1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}azetidin-3-yl)propansyre (2.77 g, 9.9 mmol) i toluen (100 mL) ble det tilsatt trietylamin (1.52 mL, 10.9 mmol) fulgt av difenylfosforylazid (2.24 mL, 10.4 mmol). Blandingen ble varmet opp til 80 <o>C i 2 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. De flyktige materialene ble fjernet i vakuum og residuet renset med kolonnekromatografi (gradient: 50% heksan: 50% etylacetat opp til 100% etylacetat). Det ønskede produktet, (8R)-8-metyl-6-okso-5-oksa-2,7-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksylsyrefenylmetylester, ble isolert som en viskøs, fargeløs sirup (1.84 g, 6.6 mmol, 67% utbytte). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.32 (m, 5H), 5.66 (br s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.98 (q, 1H), 1.34 (d, 3H).
Til en løsning av (8R)-8-metyl-6-okso-5-oksa-2,7-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksylsyrefenylmetylester (1.84 g, 6.6 mmol) i metanol (66 mL) ble det tilsatt våt 10% palladium på karbon (50% i forhold til masse, 500 mg). Den resulterende suspensjonen ble rørt under 1 atmosfære hydrogen i 1 time. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert i vakuum som ga (8R)-8-metyl-5-oksa-2,7-diazaspiro[3.4]oktan-6-on som et hvitt faststoff (0.99 g, kvantitativt utbytte). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 (br s, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 1.38 (d, 3H); MS (EI) for C6H10N2O2: 143 (MH<+>).
En løsning av (8R)-8-metyl-5-oksa-2,7-diazaspiro[3.4]oktan-6-on (937 mg, 6.6 mmol), eddiksyre (0.756 mL, 13.2 mmol), og benzaldehyd (1.0 mL, 9.9 mmol) i metanol (65 mL) ble behandlet med natriumcyanoborhydrid (829 mg, 13.2 mmol) ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt til 0<o>C og 3 N saltsyre (100 mL) ble tilsatt. Metanolen ble deretter fjernet i vakuum. Den resulterende vandige løsning ble vasket med etylacetat. Etylacetatvaskingen ble tilbakeekstrahert med 1 N saltsyre og de vandige sure fasene ble kombinert og gjort basisk med kaliumkarbonat.
Den organiske fasen ble kastet. Den vandige blanding ble deretter ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Det ønskede (8R)-8-metyl-2-(fenylmetyl)-5-oksa-2,7-diazaspiro[3.4]oktan-6-on ble oppnådd i 93% renhet som en melkeaktig farveløs væske (1.33 g, 5.73 mmol, 87% utbytte). MS (EI) for C13H16N2O2: 233 (MH<+>).
Til en løsning av (8R)-8-metyl-2-(fenylmetyl)-5-oksa-2,7-diazaspiro[3.4]oktan-6-on (1.33 g, 5.7 mmol) i dioksan (40 mL) og vann (20 mL) ble det tilsatt bariumhydroksidoktahydrat (9.0 g, 28.5 mmol) og blandingen ble varmet opp til refluks i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen surgjort med 3 N saltsyre (10 mL) og diklormetan (50 mL) ble tilsatt. Tofaseblandingen ble behandlet med kaliumkarbonat (1.6 g, 11.4 mmol) og di-tert-butyldikarbonat (2.11 g, 9.7 mmol). Etter kraftig røring ved romtemperatur i 17 timer ble faste stoffer fjernet ved filtrering og sjiktene ble separert. Vannfasen ble ekstrahert med diklormetan og de organiske ekstraktene ble kombinert og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble tatt opp i metanol (60 mL) og ble behandlet med kaliumkarbonat (3.0 g, 22 mmol) tilsatt i to porsjoner i løpet av 4 timer ved refluks. Etter avkjøling ble metanolen fjernet i vakuum og residuet i form av faststoff ble tilsatt direkte til en silikakolonne. Etter rensing (5% metanol: 95% diklormetan) ble 1,1-dimetyletyl {(1R)-1-[3-hydroksy-1-(fenylmetyl)-azetidin-3-yl]etyl}karbamat oppnådd som en farveløs sirup (1.07 g, 3.5 mmol, 62% utbytte). MS (EI) for C17H26N2O3: 307 (MH<+>).
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl {(1R)-1-[3-hydroksy-1-(fenylmetyl)azetidin-3-yl]etyl}karbamat (1.07 g, 3.5 mmol) i metanol ble det tilsatt våt 10% palladium på karbon (50% i forhold til masse, 250 mg). Den resulterende suspensjonen ble behandlet ved 1 hydrogenatmosfære i 7 timer og ytterligere 250 mg katalysator ble tilsatt i løpet av reaksjonen. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering gjennom celitt. Filtratet ble deretter konsentrert i vakuum som ga 1,1-dimetyletyl [(1R)-1-(3-hydroksyazetidin-3-yl)etyl]karbamat som en farveløs sirup (800 mg, kvantitativt utbytte). MS (EI) for C10H20N2O3: 161 (M - tert-butyl H).
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl [(1R)-1-(3-hydroksyazetidin-3-yl)etyl]karbamat (200 mg, 0.92 mmol) i diklormetan (5 mL) ble det tilsatt diisopropyletylamin (228 μL, 1.38 mmol) og 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzoylfluorid ( fremstilt i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i Referanse 1) (363 mg, 0.92 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, hvoretter de flyktige materialene ble fjernet i vakuum.
Residuet ble renset med kolonnekromatografi (50% heksan : 50% etylacetat) som ga 1,1-dimetyletyl {(1R)-1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}karbamat som en farveløst film (333 mg, 0.56 mmol, 61% utbytte). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (br s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.74 (br d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.77 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.18 (d, 3H); MS (EI) for C23H25F3IN3O4: 536 (M - tert-butyl H).
En løsning av 1,1-dimetyletyl {(1R)-1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}karbamat (333 mg, 0.56 mmol) i metanol (10 mL) ble behandlet med saltsyre (4 N i dioksan, 1.4 mL, 5.6 mmol) ved 60<o>C i 30 minutter. Etter avkjøling ble de flyktige materialene fjernet i vakuum som ga 3-[(1R)-1-aminoetyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol hydroklorid som et hvitt faststoff (285 mg, 0.54 mmol, 97% utbytte). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.83 (br s, 3H), 7.59 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.21 (q, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.11 (dd, 3H); MS (EI) for C18H17F3IN3O2: 492 (MH<+>)
For å etablere det enantiomeriske overskuddet (ee) til dette materialet ble 3-[(1R)-1-aminoetyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol hydroklorid (21 mg, 0.040 mmol) løst i diklormetan (400 μL) og ble behandlet med diisopropyletylamin (20 μL, 0.12 mmol) og (R)-(-)- α-metoksy- α-(trifluormetyl)-fenylacetylklorid ved romtemperatur i 15 minutter. En aliquot ble fjernet og ble analysert med kiral HPLC. Det diastereomeriske overskuddet av (2S)-N-{(1R)-1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanamid ble funnet å være 91%, og ved ekstrapolering ble ee til 3-[(1R)-1-aminoetyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol også angitt å være 91%.
Eksempel 28a. Ved anvendelse av sekvensen beskrevet ovenfor, med utgangspunkt I (R)-4-benzyl-3-propionyl-2-oksazolidinon, 3-[(1S)-1-aminoetyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol fremstilt ved anvendelse av en tilsvarende fremgangsmåter unntatt at fenylmetyl 3-hydroksy-3-{(1S)-1-metyl-2-okso-2-[(4R)-2-okso-4-(fenylmetyl)-1,3-oksazolidin-3-yl]etyl}azetidin-1-karboksylatet krever ytterligere rekrystallisering fra isopropanol. Ved anvendelse av samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor i eksempel 28 ble 3-[(1S)-1-aminoetyl]-1-({3,4difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol bestemt å ha 98.4% ee. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.84 (br s, 3H), 7.59 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.21 (q, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.11 (dd, 3H); MS (EI) for C18H17F3IN3O2: 492 (MH<+>).
Eksempel 28b. Til 3-[(1S)-1-aminoetyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)-amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol (87.4 mg, 0.18 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 28, ble det tilsatt formaldehyd (37% vandig, 14 mg, 0.18 mmol) i metanol (2 mL) og natriumborhydrid (7 mg, 0.18 mmol). Blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur, hvoretter natriumborhydrid (16 mg, 0.42 mmol) ble tilsatt. Etter røring i ytterligere 1.25 timer ble mer formaldehyd (37% vandig, 1 dråpe) tilsatt og blandingen ble rørt i 3 dager ved romtemperatur. En ytterligere liten spatel (~50 mg) natriumborhydrid ble deretter tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter stopping av reaksjonen med 1 N HCl ble reaksjonsblandingen renset direkte med preparativ HPLC. Det rene materialet ble omdannes til dets hydroklorid salt som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(1S)-1-(metylamino)etyl]azetidin-3-ol som et gult faststoff (21.7 mg, 0.040 mmol, 22% utbytte). <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.06 (q, 1H), 6.62 (dt, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.21-3.91 (m, 3H), 3.44 (q, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.29 (br m, 3H); MS (EI) for C19H19F3IN3O2: 506 (MH<+>).
EKSEMPEL 29
3-{[(1,1-Dimetyletyl)amino]metyl}-1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-3-tienyl}karbonyl)-azetidin-3-ol
Til en blanding av metyl 4-oksotetrahydrotiofen-3-karboksylat (1.75 g, 11 mmol) (kommersielt tilgjengelig eller fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Rossy et. al. J. Org. Chem. 1980, 45(4), 617-2) i 15 mL av etanol ble det tilsatt 2-fluor-4-jodanilin (2.6 g, 11 mmol) fulgt av tilsetning av flere dråper eddiksyre . Blandingen ble refluksert i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og produktet presipiterte. Dette produktet ble filtrert fra, vasket med etylacetat, eter, tørket i vakuum som ga metyl 4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2,5-dihydrotiofen-3-karboksylat (1.7 g, 42%). <1>HNMR(d6-DMSO):9.80 (s,1H), 7.71 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.69 (s, 3H); MS(EI) for C12H11FINO2S: 380 (MH<+>).
Til en blanding av metyl 4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2,5-dihydrotiofen-3-karboksylat (1.2 g, 3.16 mmol) i 10 mL av vannfri toluen ble det tilsatt 2,3,5,6-tetraklorcykloheksa-2,5-dien-1,4-dion (0.78 g, 3.16 mmol). Blandingen ble refluksert i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 50ºC og konsentrert i vakuum til tørrhet og avkjølt til romtemperatur. Til residuet ble det tilsatt etanol og blandingen ble refluksert i flere minutter, avkjølt til romtemperatur og det lyseblå krystallinske produktet ble filtrert fra og tørket i vakuum som ga metyl 4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tiofen-3-karboksylat (0.74 g, 62%).
<1>HNMR(d6-DMSO): 8.78 (s, 1H), 8.42(d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37(t, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.85(s, 3H); MS(EI) for C12H9FINO2S: 378 (MH<+>).
En blanding av metyl 4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tiofen-3-karboksylat (0.74g, 1.96 mmol) i løsningen av kaliumhydroksid (0.3g) i etanol / vann (4ml/4ml) ble varmet opp til 60<o>C og rørt ved denne temperaturen i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 4 mL vann og ekstrahert med eter. Vannsjiktet ble surgjort med 1 N HCl til pH 2, produktet presipiterte og ble filtrert fra, vasket flere ganger med vann og tørket i vakuum som ga 4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tiofen-3-karboksylsyre (0.59 g, 83%). <1>H NMR (d6-DMSO): 13.20(s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.11 (s, 1H); MS(EI) for C11H7FINO2S: 362 (MH-).
4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tiofen-3-karboksylsyre (200 mg, 0.551 mmol), 4-(dimetylamino)pyridin (202 mg, 1.65 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (127 mg, 0.662 mmol) ble løst i DMF (3 mL). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 minutter og deretter ble 3-(hydroksymetyl)-azetidin-3-ol hydroklorid (72 mg, 0.516 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt i 15 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 20% sitronsyre. Vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med 5% litiumklorid, mettet natriumbikarbonat og saltvann, og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra diklormetan som ga 1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-3-tienyl}karbonyl)-3-(hydroksymetyl)-azetidin-3-ol (247 mg, 0.551 mmol, kvantitativt utbytte) som off-white krystaller: MS (EI) for C15H14FIN2O3S: 449 (MH<+>).
1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-3-tienyl}karbonyl)-3-(hydroksymetyl)azetidin-3-ol (247 mg, 0.551 mmol), ble suspendert i diklormetan (10 mL) og behandlet med 4-(dimetylamino)pyridin (80 mg, 0.661 mmol) og 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylklorid (183 mg, 0.604 mmol) ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Blandingen ble adsorbert på silika og renset med kolonnekromatografi (silikagel, 30% etylacetat i heksan) som ga [1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-3-tienyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl 2,4,6-tris(1-metyletyl)benzensulfonat (101 mg, 0.141 mmol, 26% utbytte): MS (EI) for C30H36FIN2O5S2: 715 (MH<+>).
[1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-3-tienyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl 2,4,6-tris(1-metyletyl)benzensulfonat (101 mg, 0.141 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (2 mL) og ble behandlet med natriumhydrid (60 vekt-% dispersjon i olje; 17 mg, 0.425 mmol) ved omgivelsestemperatur i 20 minutter. Tetrahydrofuran (2 mL) og tertbutylamin (0.1 mL) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og blandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med omvendt fase HPLC og de rene fraksjonene ble kombinert, nøytralisert med mettet natriumbikarbonatløsning og det organiske løsemidlet ble fjernet i vakuum. Det gjenværende vandige residue ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 3-{[(1,1-dimetyletyl)amino]metyl}-1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-3-tienyl}karbonyl)-azetidin-3-ol (8 mg, 0.016 mmol, 11% utbytte): <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.64 (br, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 2.68 (br, 2H) 1.04 (s, 9H); MS (EI) for C19H23FIN3O2S: 504 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 29(a). 3-[(dimetylamino)metyl]-1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-3-tienyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.91 (d, 1H), 7.46- 7.41 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.17- 3.13 (m, 3H), 2.90 (s, 2H), 1.87- 1.83 (m, 3H); MS(EI) for C17H19FIN3O2S: 476 (MH<+>).
EKSEMPEL 29(b). 1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-3-tienyl}karbonyl)-azetidin-3-amin: <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.90 (d, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.47 (br.s, 2H), 4.22-4.16 (m, 2H); MS(EI) for C14H13FIN3OS: 418 (MH<+>).
EKSEMPEL 30
3-(1-aminoetyl)-1-({8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-azetidin-3-ol
Til en suspensjon av natriumhydrid (72 mg, 1.75 mmol, 60 vekt-%) i tetrahydrofuran (1 mL) avkjølt til 0 ºC ble det tilsatt nitroetan (125 μL, 1.75 mmol). Suspensjonen ble varmet opp til romtemperatur og rørt i 15 minutter, og deretter avkjølt tilbake til 0 ºC. Til suspensjonen ble det tilsatt dråpevis en løsning av 1,1-dimetyletyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (300 mg, 1.75 mmol, i 2 mL av tetrahydrofuran), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 3. Suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 20% vandig sitronsyre, og deretter fordelt med etylacetat. Vannporsjonen ble ekstrahert to ganger ved anvendelse av etylacetat og den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med mettet natriumbikarbonat, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga en farveløs olje som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med 30% etylacetat i heksan ble det isolerte produktet ble konsentrert i vakuum som ga 250 mg, 1.02 mmol (58%) av 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-(1-nitroetyl)azetidin-1-karboksylat som en farveløs olje. <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 6.46 (s, 1H), 5.01 (q, 1H), 4.24-3.97 (m, 2H), 3.77-3.60 (m, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.39 (s, 9H).
1,1-Dimetyletyl 3-hydroksy-3-(1-nitroetyl)azetidin-1-karboksylat ble løst i metanol (5 mL) og behandlet med 4 N HCl i dioksan. Løsningen ble kort varmet opp til refluks og ble deretter konsentrert i vakuum som ga 178 mg, 0.98 mmol (96%) av 3-(1-nitroetyl)azetidin-3-ol hydroklorid som et hvitt faststoff. <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 9.30 (br s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 5.12 (q, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 1.44 (d, 3H).
En løsning av 8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboksylsyre (150 mg, 0.35 mmol) (fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i US 2006030610 og US 2005054701), N,N-diisopropyletylamin (300 µL, 1.74 mmol), PyBOP (180 mg, 0.35 mmol) og 3-(1-nitroetyl)azetidin-3-ol hydroklorid (76 mg, 0.42 mmol) i dimetylformamid (3 mL) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom 5% vandig litiumklorid og etylacetat. Vannporsjonen ble ekstrahert to ganger ved anvendelse av etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med 20% vandig sitronsyre, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et brunt residue som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med 5% metanol i diklormetan ble det isolerte produktet ble konsentrert i vakuum som ga 195 mg, 0.35 mmol (100%) av 1-({8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-3-(1-nitroetyl)azetidin-3-ol som et gult skum. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.28 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 6.02 (br s, 1H), 4.79 (q, 1H), 4.45-3.96 (4H), 1.56 (d, 3H). MS (EI) for C20H19ClFIN6O4: 560 (MH<+>).
Til en løsning av 1-({8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-3-(1-nitroetyl)azetidin-3-ol (195 mg 0.35 mmol) i tetrahydrofuran/vann (5 mL, 4:1) ble det tilsatt jernpulver (193 mg, 3.5 mmol) og ammoniumformat (438 mg, 7.0 mmol). Blandingen ble rørt ved 80 ºC i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom en celittpute. Celitten ble vasket tre ganger med kokende etanol (20 mL). Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet fortynnet med etylacetat.
Presipitatet som ble dannet ble filtrert gjennom en celittpute og filtratet fordelt med vann. Vannporsjonen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et gult residue som ble renset med preparativ omvendt fase HPLC. Det isolerte produktet ble konsentrert i vakuum som ga 35 mg, 0.05 mmol (15%) av 3-(1-aminoetyl)-1-({8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt som et hvitt faststoff. <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.79 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.54-6.48 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 1H), 2.83 (q, 1H), 0.92-0.88 (m, 3H); MS (EI) for C19H18ClFIN5O2: 530 (MH<+>).
EKSEMPEL 31
1-({8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-3-piperidin-2-ylazetidin-3-ol
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl 2-(3-hydroksy-1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (595 mg, 1.52 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 5, i metanol (5 mL) ble det tilsatt katalytisk palladium på karbon (5 vekt-%). Den heterogene blandingen ble rørt under en hydrogengassatmosfære i 15 timer ved omgivelsestrykk og ble deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum som ga 385 mg, 1.50 mmol (98%) av 1,1-dimetyletyl 2-(3-hydroksyazetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat som et farveløst film uten ytterligere rensing.
En løsning av 8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboksylsyre (78 mg, 0.18 mmol) ( fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i US 2006030610 og US 2005054701), 1,1-dimetyletyl 2-(3-hydroksyazetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (46.7 mg, 0.18 mmol), 4-(dimetylamino)pyridin (66 mg, 0.55 mmol), og til slutt 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (42 mg, 0.21 mmol) i dimetylformamid (2 mL) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 5% vandig litiumklorid og etylacetat og vannporsjonen ble ekstrahert to ganger ved anvendelse av etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med 1 N HCl, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et brunt residue som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med etylacetat ble det isolerte produktet ble konsentrert i vakuum som ga 101 mg, 0.15 mmol (83%) av 1,1-dimetyletyl 2-[1-({8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat som et hvitt faststoff.
Det faste stoffet ble umiddelbart løst i metanol (5 mL) og 4 N HCl i dioksan ble tilsatt. Løsningen ble kort varmet opp til refluks og deretter konsentrert i vakuum. Det resulterende residuet ble renset med preparativ omvendt fase HPLC. Det isolerte produktet ble konsentrert i vakuum som ga 36 mg, 0.06 mmol (40%) av 1-({8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-3-piperidin-2-ylazetidin-3-ol acetat som et hvitt faststoff. <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.78 (s, 1H), 8.19 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.54-6.49 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.32-1.14 (m, 2H), 1.07-0.94 (m, 1H); MS (EI) for C22H22ClFIN5O2: 570 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og/eller substitusjon med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 31(a). 1-({4-fluor-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-metyl-1H-benzimidazol-6-yl}karbonyl)-3-piperidin-2-ylazetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.35 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.31-6.25 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 2H), 1.66-1.36 (m, 3H), 1.26-1.08 (m, 2H), 1.01-0.80 (m, 1H); MS (EI) for C23H24F2IN5O2: 568 (MH<+>).
EKSEMPEL 31(a). 1-({7-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-8-klorimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-3-piperidin-2-ylazetidin-3-ol acetatsalt: <1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.87 (s, 1H), 8.29 (s, 0.5H), 8.21 (s, 0.5H), 8.04 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.72-3.67 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 2H), 1.66-1.42 (m, 3H), 1.26-1.17 (m, 2H), 1.04-0.94 (m, 1H); MS (EI) for C22H22BrCl2N5O2: 540 (MH<+>).
EKSEMPEL 32
3-(1-Amino-3-hydroksypropyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol trifluoracetatsalt
Kalium tert-butoksid (1.393 g, 12.4 mmol) og [2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl]-trifenylfosfoniumbromid (5.51 g, 12.4 mmol) ble rørt i eter (30 mL) ved omgivelsestemperatur i 1 time. Fenylmetyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (1.025 g, 5.0 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 3, ble det tilsatt og blandingen ble rørt ved 35ºC i 6 timer og deretter ved omgivelsestemperatur i 4 dager. Blanding ble filtrert gjennom celitt og det faste stoffet ble vasket med eter. Filtratet ble vasket med vann, saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 20% eter i heksan) ga fenylmetyl 3-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)etylidene]azetidin-1-karboksylat (220 mg, 0.761 mmol, 15% utbytte): <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.39-7.28 (m, 5H), 5.43-5.35 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.89 (t, 1H), 4.56 (br d, 4H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 2H), 2.27 (br t, 2H).
Fenylmetyl 3-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)etylidene]azetidin-1-karboksylat (220 mg, 0.761 mmol), og 4-metylmorfolin N-oksid (287 mg, 2.45 mmol) ble løst i aceton / vann (4:1; 10 mL) og osmiumtetroksid (4 vekt-% i vann; 0.05 mL) ble tilsatt. Løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer og deretter ble reaksjonen stoppet med mettet natriumbisulfitt (2 mL) og blandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og saltvann. Vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, etylacetat) ga fenylmetyl 3-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)-1-hydroksyetyl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (244 mg, 0.755 mmol, 99% utbytte): <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.38-7.28 (m, 5H), 5.11-5.07 (m, 3H), 4.14-4.01 (m, 4H), 3.96-3.86 (m, 5H), 3.47 (d, 1H), 2.97-2.94 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 2H).
Fenylmetyl 3-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)-1-hydroksyetyl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (235 mg, 0.728 mmol) ble løst i metanol (5 mL) og behandlet med 5 vekt-% palladium på karbon (50 mg) under hydrogen ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum som ga 3-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)-1-hydroksyetyl]azetidin-3-ol (0.729 mmol): MS (EI) for C8H15NO4: 190 (MH<+>).
3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (287 mg, 0.730 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i US 7,019,033, 4-(dimetylamino)pyridin (178 mg, 1.46 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (168 mg, 0.88 mmol) ble løst i DMF (3 mL). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter og deretter ble 3-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)-1-hydroksyetyl]azetidin-3-ol (0.729 mmol) i DMF (2 mL) tilsatt og blandingen ble rørt i 15 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 5% litiumklorid. Den organiske porsjonen ble vasket med 20% sitronsyre, mettet natriumbikarbonat og saltvann, og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, gradient 90% etylacetat i heksan til 100% etylacetat) ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)-1-hydroksyetyl]azetidin-3-ol (148 mg, 0.262 mmol, 36% utbytte): MS (EI) for C21H20F3IN2O5: 565 (MH<+>).
1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)-1-hydroksyetyl]azetidin-3-ol (148 mg, 0.262 mmol), løses i diklormetan (10 mL) og behandlet med 4-(dimetylamino)pyridin (38 mg, 0.31 mmol), trietylamin (0.036 mL, 0.262 mmol) og 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylklorid (303 mg, 1.0 mmol) ved 35ºC i 15 timer. 2,4,6-Triisopropylbenzensulfonylklorid (100 mg, 0.33 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 35ºC i 3,5 timer. Blandingen ble adsorbert på silika og renset med kolonnekromatografi (silikagel, 40-50% etylacetat i heksan og deretter 100% etylacetat) som ga 1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]-2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl 2,4,6-tris(1-metyletyl)benzensulfonat (30 mg, 0.0361 mmol, 14% utbytte): MS (EI) for C36H42F3IN2O7S: 831 (MH<+>).
1-[1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]-2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl 2,4,6-tris(1-metyletyl)benzensulfonat (50 mg, 0.060 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (1 mL) og blandingen ble avkjølt til 0ºC. Natriumhydrid (60 vekt-% dispersjon i olje; 7 mg, 0.18 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 0ºC i 45 minutter. Reaksjonen ble stoppet med mettet natriumbikarbonatløsning og blandingen fordelt med etylacetat. Vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 50% etylacetat i heksan) ga 6-{[2-(1,3-dioksolan-2-ylmetyl)-1-oksa-5-azaspiro[2.3]heks-5-yl]karbonyl}-2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)anilin (31 mg, 0.057 mmol, 94% utbytte): MS (EI) for C21H18F3IN2O4: 547 (MH<+>).
6-{[2-(1,3-Dioksolan-2-ylmetyl)-1-oksa-5-azaspiro[2.3]heks-5-yl]karbonyl}-2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)anilin (31 mg, 0.057 mmol) ble løst i dimetylformamid (0.5 mL) og natriumazid (20 mg, 0.308 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 22 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 5% litiumklorid. Vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med vann, saltvann, og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 50% etylacetat i heksan) ga 3-[1-azido-2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol (25 mg, 0.042 mmol, 74% utbytte): MS (EI) for C21H19F3IN5O4: 590 (MH<+>).
3-[1-Azido-2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol (24 mg, 0.041 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (0.5 mL) og behandlet med 5% vandig saltsyre (0.5 mL) ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Blandingen ble nøytralisert med mettet natriumbikarbonatløsning og ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 3-azido-3-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]propanal (21 mg, 0.0385 mmol) som ble suspended i etanol (2 mL) og behandlet med natriumborhydrid (5 mg, 0.132 mmol) ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med eddiksyre (4 dråper) og konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom mettet natriumbikarbonatløsning og etylacetat. Vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 70-80% etylacetat i heksan) ga 3-(1-azido-3-hydroksypropyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol (14 mg, 0.0255 mmol, 62% utbytte fra 3-[1-azido-2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol): <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.33 (br s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.32 (br d, 1H), 7.13 (br t, 1H), 6.83 (br q, 1H), 6.61 (ddd, 1H), 4.32-3.94 (m, 4H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.82-3.71 (m, 2H), 2.56 (br, 1H), 1.94 (br, 2H), 1.26 (br, 1H); MS (EI) for C19H17F3IN5O3: 548 (MH<+>).
3-(1-Azido-3-hydroksypropyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-azetidin-3-ol (14 mg, 0.0255 mmol) ble løst i tetrahydrofuran og vann (1:1, 0.5 mL) og polymerstøttet trifenylfosfin (~3 mmol/g; 20 mg, 0.06 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 55ºC i 1 time. Trifenylfosfin (10 mg, 0.038 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 55ºC i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble renset med omvendt fase HPLC som ga 3-(1-amino-3-hydroksypropyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol trifluoracetatsalt (1.7 mg, 0.003 mmol, 10% utbytte): <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.47 (dd, 1H), 7.36 (br d, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.05 (br q, 1H), 6.62 (ddd, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 1H), 1.87-1.70 (m, 2H); MS (EI) for C19H19F3IN3O3: 522 (MH<+>).
EKSEMPEL 33
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(6-metylpiperidin-2-yl)azetidin-3-ol
Til en løsning av N,N-diisopropylamin (1.6 mL, 11.2 mmol) avkjølt til -78 °C i THF (15 mL) ble det tilsatt en 2.5 M løsning av n-BuLi i heksan (4.5 mL, 11.2 mmol) dråpevis i løpet av 5 minutter og blandingen ble rørt ved denne temperature i ytterligere 15 minutter. 6-metyl-1-(fenylmetyl)piperidin-2-karbonitril (2.4 g, 11.2 mmol) ( fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de i Bonin et. al. Tet. Lett.1982, 23(33), 3369-72) i THF (10 mL) blir deretter tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter. Deretter ble en løsning av 1,1-dimetyletyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (1.3 g, 7.5 mmoL), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de i Eksempel 3, i THF (10 mL) tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble gradvis varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Reaksjonen ble stoppet med 10% sitronsyre og blandingen ekstrahert med etylacetat (3 x 50 mL). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vann, saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og deretter filtrert og konsentrert i vakuum som ga urent produkt som en gul olje. Ytterligere rensing ved flashkromatografi (30% etylacetat i heksan) ga 1,1-dimetyletyl 3-[2-cyano-6-metyl-1-(fenylmetyl)piperidin-2-yl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat som en matt gul olje (0.2 g, 7% utbytte). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.17-7.40 (m, 5H), 4.42 (d, 1H), 4.04-4.18 (m, 1H), 3.83-4.00 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 2H), 1.70-1.87 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.22-1.26 (m,1H), 1.13-1.18 (m, 2H); MS (EI) for C22H31N3O3: 386 (MH<+>).
Til en rørt løsning av 1,1-dimetyletyl 3-[2-cyano-6-metyl-1-(fenylmetyl)piperidin-2-yl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (180 mg, 0.47 mmol) i etanol (1 mL) ble det tilsatt eddiksyre (53.5 µL, 0.94 mmol) fulgt av natriumcyanoborhydrid (58.7 mg, 0.94 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 70°C over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble suspensjonen filtrert gjennom celitt og det faste stoffet vasket med ytterligere etanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum og tatt opp i etylacetat (30 mL). Det organiske sjiktet ble vasket med 2 M natriumhydroksidløsning. Natriumhydroksidsjiktet ble separert og vasket med etylacetat (10 mL). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum som ga uren 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-[6-metyl-1-(fenylmetyl)piperidin-2-yl]azetidin-1-karboksylat som gul olje (60 mg, 36% utbytte). Urent produkt ble anvendt ytterligere uten rensing.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.22-7.35 (m, 5H), 4.08 (d, 1H), 3.85-3.96 (m, 3H), 3.57 (d, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 2.91-3.06 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (d,3H), 1.05 (d, 2H); MS (EI) for C21H32N2O3: 361 (MH<+>).
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-[6-metyl-1-(fenylmetyl)piperidin-2-yl]azetidin-1-karboksylat (60 mg, 0.16 mmol) i metanol (0.5 mL) ble det tilsatt hydrogenklorid (4N i dioksan, 0.5 mL) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°C i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum og aezotropisk behandlet 3 ganger med metanol og dietyleter. Etter tørking ble hydrokloridsaltet av 3-[6-metyl-1-(fenylmetyl)piperidin-2-yl]azetidin-3-ol oppnådd so et mørkebrunt residue (40 mg, 81% utbytte), som ble anvendt ytterligere uten rensing.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): 7.58-7.63 (m, 2H), 7.47-7.49 (m, 3H), 4.78 (d, 1H), 4.44-4.62 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.22-4.26 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 1.60-2.00 (m, 8H), 1.48 (d, 3H); MS (EI) for C16H25ClN2O: 261 (MH<+>).
Til en løsning av 3-[6-metyl-1-(fenylmetyl)piperidin-2-yl]azetidin-3-ol hydroklorid (40 mg, 0.13 mmol) i etylacetat (3 mL) ble det tilsatt eddiksyre (0.5 mL) og Pd/C (50 mg) og blandingen ble hydrogenert ved 35 psi i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Det oppnådde residuet ble løst i en liten mengde etylacetat og konsentrert saltsyre ble tilsatt og blandingen konsentrert i vakuum som ga det urene dihydrokloridsaltet av 3-[6-metylpiperidin-2-yl]azetidin-3-ol (20 mg, 54%). Det urene produktet ble anvendt ytterligere uten rensing. <1>H NMR (400MHz, CD3OD): 4.20-4.40 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.60-3.90 (m, 2H), 1.50-2.00 (m, 6H), 1.45 (d, 3H), 1.26-1.30 (m, 1H); MS (EI) for C9H20Cl2N2O: 171 (MH<+>).
Til en 0°C løsning av 3-[6-metylpiperidin-2-yl]azetidin-3-ol dihydroklorid (20 mg, 0.08 mmol) i DMF (1 mL) ble det tilsatt N,N-diisopropyletylamin (42 µL, 0.26 mmol) fulgt av 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino] benzoylfluorid (32 mg, 0.08 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 1, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 minutter. Blandingen ble fortynnet med acetonitril og renset med preparativ omvendt fase HPLC (CH3CN/H2O med 0.1% TFA). Fraksjoner ble samlet opp og lyofilisert som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(6-metylpiperidin-2-yl)azetidin-3-ol acetatsalt (7 mg, 16% utbytte) som et hvitt faststoff. <1>H NMR (400MHz, CD3OD): 7.44-7.50 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 1H), 6.60-6.63 (m, 1H), 4.10-4.30 (m, 2H), 3.95-4.09 (m, 2H), 3.80-3.95 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.34-3.36 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.62-1.84 (m, 6H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.33 (d, 3H); MS (EI) for C22H23F3IN3O2 : 546 (MH<+>).
EKSEMPEL 34
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-piperazin-2-ylazetidin-3-ol
Til en løsning av kommersielt tilgjengelig 1,4-bis(fenylmetyl)piperazin-2,5-dion (2.0 g, 6.8 mmol) i tørr THF (50 mL) ble det ved -78<o>C tilsatt litiumdiisopropylamid (2.0 M løsning i heptan/THF/etylbenzen, 3.4 mL, 6.8 mmol). Den resulterende rødaktige brune suspensjonen ble rørt i 23 minutter ved -78<o>C, og deretter ble en løsning av 1,1-dimetyletyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (770 mg, 4.5 mmol) i THF (10 mL) tilsatt i løpet av 30 minutter med sprøytepumpe. Blandingen ble til en lys gul løsning idet den ble varmet opp til romtemperatur i løpet av 3 timer. Reaksjonen ble stoppet med mettet vandig ammoniumklorid. Vann ble tilsatt for å løse opp presipiterte saltr og den resulterende blanding ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (60% etylacetat: 40% heksan) som ga 1,1-dimetyletyl 3-[3,6-diokso-1,4-bis(fenylmetyl)piperazin-2-yl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat som et farveløst skum (1.04 g, 2.23 mmol, 50% utbytte). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.39-7.29 (m, 7H), 7.23-7.19 (m, 3H), 5.34 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.64 (br s, 1H), 1.43 (s, 9H).
En løsning av 1,1-dimetyletyl 3-[3,6-diokso-1,4-bis(fenylmetyl)piperazin-2-yl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (1.04 g, 2.2 mmol) i metanol (10 mL) ble behandlet med hydrogenklorid i dioksan (4 N, 5.5 mL, 22 mmol) ved 60<o>C i 25 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert. Etylacetat og 2 N saltsyre tilsettes til residuet og fasene separeres. Den organiske fasen kastes. Vannfasen gjøres basisk med 5 M natriumhydroksid og den resulterende løsningen ekstraheres 4 ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (85% diklormetan: 14% metanol: 1% vandig ammoniumhydroksid) som ga 3-(3-hydroksyazetidin-3-yl)-1,4-bis(fenylmetyl)piperazin-2,5-dion som en farveløst film (493 mg, 1.35 mmol, 61% utbytte). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.39-7.28 (m, 6H), 7.25-7.20 (m, 4H), 5.39 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.27 (m, 2H); MS (EI) for C21H23N3O3: 366 (MH<+>).
En løsning 3-(3-hydroksyazetidin-3-yl)-1,4-bis(fenylmetyl)piperazin-2,5-dion (493 mg, 1.35 mmol) i etylenglykoldimetyleter (12 mL) ble behandlet med natriumborhydrid (511 mg, 13.5 mmol) fulgt av sakte tilsetning av bortrifluorid-dietyleterat.
Reaksjonsblandingen ble deretter refluksert i 3 timer. Etter avkjøling til 0<o>C ble metanol (17 mL) tilsatt fulgt av forsiktig tilsetning av konsentrert saltsyre (7 mL). Den resulterende blanding ble varmet opp til refluks i 70 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble det uløselige residuet fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert til en vandig blanding på ca.10 mL i volum. Denne blandingen ble avkjølt til 0<o>C og ble deretter gjort basisk til pH 10 med 5 M natriumhydroksid (ca.17 mL). Diklormetan (10 mL) blir deretter tilsatt fulgt av di-tert-butyldikarbonat (442 mg, 2.03 mmol).
Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt i 15 minutter. Sjiktene separeres og vannfasen ble ekstrahert to ganger med diklormetan. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (70% heksan: 30% etylacetat) som ga 1,1-dimetyletyl 3-[1,4-bis(fenylmetyl)piperazin-2-yl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat som et hvitt skum (408 mg, 0.93 mmol, 69% utbytte). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.35-7.24 (m, 10H), 4.12 (br s, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.78-3.65 (m, 4H), 3.53 (d, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.80 (br s, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.57-2.37 (m, 4H), 1.41 (s, 9H); MS (EI) for C26H35N3O3: 438 (MH<+>).
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl 3-[1,4-bis(fenylmetyl)piperazin-2-yl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (408 mg, 0.93 mmol) i metanol (15 mL) ble det tilsatt 10% palladium på karbon (våt), og den resulterende suspensjonen ble behandlet med en hydrogenatmosfære i 21 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt, og filterkaken ble renset med metanol. Det kombinerte filtratet ble konsentrert som ga 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-piperazin-2-ylazetidin-1-karboksylat som en brun sirup (227 mg, 0.88 mmol, 95% utbytte). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) : 3.94-3.76 (m, 5H), 3.12 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H); MS (EI) for C12H23N3O3: 258 (MH<+>).
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-piperazin-2-ylazetidin-1-karboksylat (227 mg, 0.88 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (436 μL, 2.64 mmol) i THF (5 mL) ble det tilsatt 2-nitrobenzensulfonylklorid (195 mg, 0.88 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningen ble konsentrert og residuet ble renset med kolonnekromatografi (95% diklormetan: 5% metanol) som ga 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-{4-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]piperazin-2-yl}azetidin-1-karboksylat som et hvitt skum (308 mg, 0.70 mmol, 79% utbytte). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.98 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.94 (dt, 1H), 2.78 (dt, 1H), 2.68 (dd, 1H), 1.45 (s, 9H).
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-{4-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]piperazin-2-yl}azetidin-1-karboksylat (308 mg, 0.70 mmol) i metanol (10 mL) ble det tilsatt HCl i dioksan (4 N, 1.75 mL, 7.0 mmol), og blandingen ble varmet opp til 60<o>C i 30 minutter. Løsningen ble konsentrert som ga 3-{4-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]piperazin-2-yl}azetidin-3-ol som et klebrig hvitt faststoff. Dette materialet løses i diklormetan (7 mL). Til løsningen ble det tilsatt N,N-diisopropyletylamin (1.16 mL, 7.0 mmol) fulgt av 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzoylfluorid (277 mg, 0.7 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 1, og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningen ble konsentrert og residuet ble renset med kolonnekromatografi (95% diklormetan: 5% metanol) som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{4-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]piperazin-2-yl}azetidin-3-ol som et matt gult skum (453 mg, 0.63 mmol, 90% utbytte). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) : 8.49 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.29-3.97 (br m, 4H), 3.79-3.62 (m, 3H), 3.26-2.99 (br m, 3H), 2.92-2.62 (br m, 3H); MS (EI) for C26H23F3IN5O6S: 718 (MH<+>).
Til en løsning av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{4-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]piperazin-2-yl}azetidin-3-ol (139.4 mg, 0.19 mmol) i DMF (1 mL) ble det tilsatt kaliumkarbonat (79 mg, 0.57 mmol) og tiofenol (21 μL, 0.21 mmol). Blandingen ble rørt i 45 minutter ved romtemperatur og reaksjonen ble stoppet med vann. Den vandige blanding ble ekstrahert to ganger med etylacetat, og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med preparativ omvendt fase HPLC som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-piperazin-2-ylazetidin-3-ol som et hvitt faststoff (26.8 mg, 0.05 mmol). <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7.45 (dd, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.62 (ddd, 1H), 4.51 (br dd, 1H), 4.31 (br dd, 1H), 4.17-3.92 (m, 4H), 3.73-3.56 (m, 3H), 3.46 (br m, 1H), 3.26 (m, 1H); MS (EI) for C20H20F3IN4O2: 533 (MH<+>).
EKSEMPEL 36
1,1-Dimetyletyl {(1S)-1-[1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-yl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}karbamat
Til en suspensjon av 4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre (50 mg, 0.13 mmol) i DMF (2 mL), fremstilt ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter med de som er beskrevet i Referanse 4, ved romtemperatur ble det tilsatt 1-hydroksybenzotriazol (36.3 mg, 0.27 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (52 mg, 0.27 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer. 1,1-Dimetyletyl [(1S)-1-(3-hydroksyazetidin-3-yl)etyl]karbamat (30 mg, 0.13 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de i Eksempel 28, og trietylamin (0.04 mL) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom mettet natriumklorid og etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med 5% litiumkloridløsning, mettet natriumbikarbonat, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga urent produkt som en gul olje. Oljen ble renset med kolonnekromatografi (silikagel, etylacetat) som ga 1,1-dimetyletyl {(1S)-1-[1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-yl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}karbamat som en gul olje (55 mg, 73% utbytte): <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.24-10.23 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.10-6.09 (m, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.60-4.39 (m, 2H), 4.10-4.08 (m, 1H), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.70 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.24-1.20 (m, 3H); MS (EI) for C22H27FIN5O5: 588 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 36(a). 1,1-Dimetyletyl {(1S)-1-[1-({5-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-4-fluor-1-metyl-1H-benzimidazol-6-yl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}karbamat: <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.95 (s, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.50-6.47 (m, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.17-3.92 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.74-3.60 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.11-1.06 (m, 3H). MS (EI) for C25H28BrClFN5O4: 598 (MH<+>) med et klor, brom isotopmønster.
EKSEMPEL 36(b). 1,1-Dimetyletyl (2S)-2-[1-({5-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-4-fluor-1-metyl-1H-benzimidazol-6-yl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat: MS (EI) for C28H32BrClFN5O4: 638 (MH<+>) med et kloro, bromo isotopmønster.
Eksempel 37
6-({3-[(1S)-1-aminoetyl]-3-hydroksyazetidin-1-yl}karbonyl)-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2-metylpyridazin-3(2H)-on acetatsalt
1,1-Dimetyletyl {(1S)-1-[1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-yl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}karbamat (55 mg, 0.09 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 36, ble tatt opp i metanol (2 mL) og saltsyre (4N i dioksan, 1 mL, 4 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og ble renset med omvendt fase HPLC fulgt av lyofilisasjon av de rene fraksjonene som ga 6-({3-[(1S)-1-aminoetyl]-3-hydroksyazetidin-1-yl}karbonyl)-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2-metylpyridazin-3(2H)-on acetat som gult faststoff (40 mg, 87%). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.17 (d, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.13-6.12 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 2H), 4.18-4.03 (m, 2H), 3.73 (d, 3H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.22-2.80 (br, 3H), 1.21-1.19 (m, 3H); MS (EI) for C17H19FIN5O3: 488 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og/eller substitusjon med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
Eksempel 37(a). 3-[(1S)-1-Aminoetyl]-1-({5-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-4-fluor-1-metyl-1H-benzimidazol-6-yl}karbonyl)-azetidin-3-ol hydroklorid. MS (EI) for C20H20BrClFN5O2: 498 (MH<+>) med et kloro, bromo isotopmønster.
Eksempel 37(b). 1-({5-[(4-Bromo-2-klorfenyl)amino]-4-fluor-1-metyl-1H-benzimidazol-6-yl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol hydroklorid. <1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 9.42 (s, 1H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.00 (t, 1H), 1.86-1.30 (m, 6H). MS (EI) for C23H24BrClFN5O2. HCl: 538 (MH<+>) med et kloro, bromo isotopmønster.
EKSEMPEL 38
1-({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]pyridin-4-yl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]pyridin-4-karboksylsyre (200 mg, 0.559 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i WO 2006/045514, ble suspendert i DMF (7 mL) og 1-hydroksybenzotriazol (151 mg, 1.12 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (214 mg, 1.12 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter og deretter ble trietylamin (0.078 mL, 0.559 mmol) tilsatt. Etter ytterligere 20 minutter ble 1,1-dimetyletyl (2S)-2-(3-hydroksyazetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (143 mg, 0.559 mmol), fremstilt ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter med de som er beskrevet i Eksempel 22(a) og 22(b), og trietylamin (0.16 mL, 1.15 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt i 15 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og mettet ammoniumklorid. Den organiske porsjonen ble vasket med 5% litiumklorid og to ganger med mettet natriumbikarbonat, og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum.
Residuet ble renset med kolonnekromatografi (silikagel, 60-80% etylacetat i heksan) som ga 1,1-dimetyletyl (2S)-2-[1-({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]pyridin-4-yl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat (368 mg, 0.587 mmol, 74% utbytte): <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.73 (br m, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 4.38-4.21 (m, 2H), 4.16-4.01 (m, 2H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 1H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.71-1.50 (m, 6H), 1.44 (s, 9H); MS (EI) for C25H30FIN4O4: 597 (MH<+>).
1,1-Dimetyletyl (2S)-2-[1-({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]pyridin-4-yl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat (24 mg, 0.040 mmol) ble løst i metanol (2 mL) og behandlet med 4 N saltsyre i dioksan (0.25 mL, 1 mmol) til refluks i 20 minutter. Blandingen ble konsentrert i vakuum og ble renset med omvendt fase HPLC fulgt av lyofilisasjon av de rene fraksjonene som ga 1-({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-pyridin-4-yl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol acetat (14 mg, 0.025 mmol, 63% utbytte): <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.62 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.90 (t, 1H), 3.70 (d, 1H), 2.95 (br d, 1H), 2.52-2.42 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.57 (br t, 1H), 1.47 (br d, 1H), 1.35-1.13 (m, 2H), 1.10-0.96 (m, 1H); MS (EI) for C20H22FIN4O2: 497 (MH<+>).
EKSEMPEL 39
1-({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-oksidopyridin-4-yl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol
1,1-Dimetyletyl (2S)-2-[1-({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]pyridin-4-yl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat (80 mg, 0.134 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 38, ble løst i diklormetan (3 mL) og behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (73% ren; 32 mg, 0.135 mmol) ved omgivelsestemperatur i 7 timer. 3-klorperoksybenzosyre (73% ren; 32 mg, 0.135 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 15 timer. Blandingen ble renset med kolonnekromatografi (silikagel, 0-10% etanol i etylacetat) som ga 1,1-dimetyletyl (2S)-2-[1-({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-oksidopyridin-4-yl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat (57 mg, 0.093 mmol, 69% utbytte): <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.19 (br d, 1H), 7.09 (t, 1H), 5.78 (br, 1H), 4.44-3.98 (m, 3H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.07-2.88 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.70-1.47 (m, 6H), 1.45 (s, 9H); MS (EI) for C25H30FIN4O5: 613 (MH<+>).
1,1-Dimetyletyl (2S)-2-[1-({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-oksidopyridin-4-yl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat (57 mg, 0.093 mmol) ble løst i metanol (2 mL) og behandlet med 4N saltsyre i dioksan (0.25 mL, 1 mmol) ved 50°C i 2,25 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og ble renset med omvendt fase HPLC fulgt av lyofilisasjon av de rene fraksjonene som ga 1-({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-oksidopyridin-4-yl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol acetat (35 mg, 0.061 mmol, 66% utbytte): <1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.83 (s, 1H), 7.72 (dt, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.45-4.32 (m, 1H), 4.14-3.95 (m, 2H), 3.72 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.58-2.43 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.49 (br d, 1H), 1.38-1.16 (m, 2H), 1.16-1.01 (m, 1H); MS (EI) for C20H22FIN4O3: 513 (MH<+>).
EKSEMPEL 40
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(1S)-1-(metylamino)etyl]azetidin-3-ol
Til 3-[(1S)-1-aminoetyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-azetidin-3-ol (87.4 mg, 0.18 mmol), fremstilt ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter med de som er beskrevet i Eksempel 28, ble det tilsatt formaldehyd (37% vandig, 14 mg, 0.18 mmol) i metanol (2 mL) og natriumborhydrid (7 mg, 0.18 mmol). Blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur, hvoretter natriumborhydrid (16 mg, 0.42 mmol) ble tilsatt. Etter røring i ytterligere 1,25 timer ble mer formaldehyd (37% vandig, 1 dråpe) tilsatt og blandingen ble rørt i 3 dager ved romtemperatur. En lien spatel (~50 mg) natriumborhydrid ble deretter tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minuter. Etter stopping av reaksjonen med 1 N HCl ble reaksjonsblandingen renset direkte med preparativ HPLC. Det rene materialet ble omdannet til dets hydrokloridsalt som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)-amino]fenyl}karbonyl)-3-[(1S)-1-(metylamino)etyl]azetidin-3-ol som et gult faststoff (21.7 mg, 0.040 mmol, 22% utbytte). <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.06 (q, 1H), 6.62 (dt, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.21-3.91 (m, 3H), 3.44 (q, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.29 (br m, 3H); MS (EI) for C19H19F3IN3O2: 506 (MH<+>).
Biologisk eksempel 1
Biokjemisk undersøkelse
For en biokjemisk måling av MEK1 inhiberingsaktivitet ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen screenet i en trippelkoplet cRaf-MEK-ERK2 undersøkelse ved anvendelse av ALFASCREEN (registrert varemerkenavn fra Perkin Elmer) Technology (Perkin Elmer). Forbindelsen ifølge oppfinnelsen, 0.5 μL av 100% DMSO forrådsløsning, fortynnes i en undersøkelsesbuffer bestående av 20 mM Tris (pH = 7.5), 10 mM magnesiumklorid, 0.03% CHAPS og 1 mM DTT. Deretter blir 10 μL av substratblandingen tilsatt bestående av ikke-aktiv MEK1 (3 nM), ATP (50 μM), ikke-aktiv ERK2 (4 nM), biotinylert MBP peptid (b-FFKNIVTPRTPPPSQGK, 1 μM) og antifosfo MBP peptid (0.5 nM). Blandingen blir forsiktig ristet i 30 minutter ved romtemperatur fulgt av tilsetning av aktiv cRaf (5 μL at 0.5 nM) for å initiere reaksjon. Blandingen rystes deretter i 100 minutter ved romtemperatur og deretter blir reaksjonen stoppet ved tilsetning av 10 μL av en blanding av 5 μg/mL streptavidin donorperler og 5 μg/mL protein A akseptorperler i deteksjonsbuffer (75 mM Hepes pH = 7.5, 300 mM natriumklorid, 120 mM EDTA, 0.3% BSA og 0.03% Tween), fulgt av inkubering over natten og signaldeteksjon på en ALFAQuest® (registrert varemerkenavn fra Perkin Elmer) plateavleser (Perkin Elmer).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er inhibitorer av MEK. Omfanget hvorved disse forbindelsene er MEK inhibitorer kan bestemmes av fagmannen. Særlig kan forbindelsene testes i undersøkelsen beskrevet i Biologisk Eksempel 1. Når de testes i denne undersøkelsen viser visse forbindelser ifølge oppfinnelsen evnen til å binde til MEK. I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca.4 μM eller mindre. I en annen utførelsesform er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca.3 μM eller mindre. I en annen utførelsesform er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca.2 μM eller mindre. I en annen utførelsesform er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca.1.6 μM eller mindre. I en annen utførelsesform er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca.1 μM eller mindre. I en annen utførelsesform er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca.
0.7 μM eller mindre. I en annen utførelsesform er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca.0.3 μM eller mindre. I en annen utførelsesform er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca.0.2 μM eller mindre. I en annen utførelsesform er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca. 0.1 μM eller mindre. I en annen utførelsesform er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca.0.05 μM eller mindre.
Biologisk eksempel 2
Endogen ERK fosforylering ELISA undersøkelse
MDA-MB-231T (ATCC), Calu-6 (ATCC), HCT 116 (ATCC), A2058 (ATCC), og A375 (ATCC) celler ble sådd ved 20000, 30000, 30000, 20000 og 30000 celler/brønn, respektivt, i svarte 96-brønns mikrotiterplater (Costar 3904), i DMEM (Cellgro) som inneholder 10% FBS (varmeinaktivert, Cellgro), 1% NEAA (Cellgro), og 1% Pen/Strep (Cellgro). SK-MEL-28 (ATCC) cellene ble sådd ved 20000 celler/brønn i MEM (ATCC) som inneholder 10% FBS (varmeinaktivert, Cellgro), og 1% Pen/Strep (Cellgro). Cellene ble deretter inkubert ved 37 ºC, 5% CO2 i 24 timer. Serumsulting ble utført ved å erstatte mediet med serumfritt DMEM eller MEM i ytterligere 24 timer. Seriefortynninger av testforbindelser i nytt serumfritt medium i en sluttkonsentrasjon på 0.3% DMSO (vehikkel) ble tilsatt til cellene og inkubert i 1 time. Negative kontrollbrønner var i serumfritt medium 0.3% DMSO alene. Etter behandling ble mediet fjernet og cellene fiksert med 4% formaldehyd, fulgt av stopping av reaksjonen med endogene peroksidaser med 0.6% H2O2. Plater ble deretter blokkert (10% FBS, Cellgro) og inkubert med musemonoklonalt anti-fosfo-p44/42 MAPK, E10 (1:2000, Cell Signaling), fulgt av sekundært antistoff (HRP-konjugert, geite anti-mus IgG, 1:3000 fra Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc). Vasking av platene ble utført med PBS-T (0.1% Triton X-100) i mellom alle inkuberingstrinnene. En luminol-basert substratløsning ble deretter tilsatt og platene avlest ved anvendelse av Victor Wallac maskin. IC50 verdiene ble bestemt basert på total ERK fosforylering med forbindelsesbehandling versus total ERK fosforylering med 0.3% DMSO behandling alene.
Biologisk eksempel 3
BrdU celleproliferasjonsundersøkelse
MDA-MB-231T (ATCC), Calu-6 (ATCC), HCT 116 (ATCC), A2058 (ATCC), A375 (ATCC), og Colo-205 (ATCC) celler ble tilsatt plater ved tetthet på 2500, 3500, 3500, 2500, 3500 og 15000 celler/brønn til 96-brønns mikrotiterplater (Cat# 3904, Costar), i DMEM (Cellgro) som inneholder 10% FBS (varmeinaktivert, Cellgro), 1% Pen/Strep (Cellgro), og 1% NEAA (Cellgro). SK MEL-28 (ATCC) og WM-266-4 (ATCC) tilsettes plater med en tetthet på 2000 og 6000 celler/brønn i MEM (ATCC) som inneholder 10% FBS (varmeinaktivert, Cellgro), og 1% Pen/Strep (Cellgro). Cellene ble inkubert over natten ved 37 ºC, 5% CO2 i 18 timer. Neste dag ble cellene behandlet med en seriefortynning av forbindelse i medium (som inneholder en sluttkonsentrasjon på 0.3% DMSO). Triplikatbrønner ble anvendt for hver forbindelseskonsentrasjon.
Kontrollbrønnene mottok 0.3% DMSO media. Kulturene ble inkubert ved 37 ºC, 5% CO2 i ytterligere 48 timer. Cellene ble undersøkt for proliferasjon i henhold til “Cell Proliferasjon ELISA, Bromo Deoksyuridin (BrdU) (chemiluminescence) kit” fra Roche. Cellene ble behandlet med BrdU merkeløsningen og ble deretter fiksert med FixDenat løsning. Anti-BrdU-POD (PerOksidase) konjugat ble tilsatt til cellene, hvoretter platene ble vasket 3x med 1X PBS. Substratløsning ble tilsatt og platene ble avlest for luminessens ved anvendelse av Victor Wallac maskinen. IC50 verdier ble beregnet basert på celleproliferasjonen med forbindelsesbehandling sammenlignet med vehikkelkontroll.
Biologiske eksempel 4
In vivo musemodeller
Hunnkjønns atyme nakenmus (NCr) 5-8 uker gamle og som veier ca.20g ble køpt fra Taconic (Germantown, NY). Før initiering av studien blir dyrene akklimatisert i ca.48 timer. I løpet av disse studiene ble dyrene gitt mat og vann ad libitum og innlosjert i rom kondisjonert ved 70-75°F ved 60% relativ fuktighet. En 12 timer lys og en 12 timer mørke cykel ble opprettholdt med automatisk timing.
Colo-205 human kolorektale karcinomceller ble dyrket in vitro i DMEM (Mediatech) supplementert med 10% foster bovine serum (Hyclone), Penicillin-Streptomycin og ikke-essensielle aminosyrer ved 37°C i en fuktighetsinnstilt, 5% CO2 atmosfære. På dag 0 ble cellene høstet ved trypsinisering, og 3x10<6 >celler (passasje #3, 92% levedyktighet) i 0.1 ml iskald Hank’s balanserte saltløsning ble implantert intradermalt i baksiden til 5-8 uker gamle hunnkjønns atymiske nakne mus.
A375 human melanomceller ble dyrket in vitro i DMEM (Mediatech) supplementert med 10% Foster bovine serum (Hyclone), Penicillin-Streptomycin og ikke-essensiell aminosyrer ved 37°C i en fuktighetsinnstilt, 5% CO2 atmosfære. På dag 0 ble cellene høstet ved trypsinisering, og 5x10<6 >celler (passering #8, >99% levedyktighet) i 0.1 mL iskald Hank’s balanserte saltløsning ble implantert intradermalt i baksiden til 5-8 uker gamle hunnkjønnsatymiske nakne mus.
A2058 humane melanomceller ble dyrket in vitro i DMEM (Mediatech) supplementert med 10% foster bovine serum (Hyclone), Penicillin-Streptomycin og ikke-essensielle aminosyrer ved 37°C i en fuktighetsinnstilt, 5% CO2 atmsofære. På dag 0 ble cellene høstet ved trypsinisering, og 3x10<6 >celler (passering #5, 80% levedyktighet) i 0,.1 mL iskald Hank’s balanserte saltløsning ble implantert intradermalt i baksiden til 5-8 uker gamle hunnkjønnsatymiske nakne mus.
MDA-MB-231 humane brystadenokarcinomceller ble dyrket in vitro i DMEM (Mediatech) supplementert med 10% foster bovine serum (Hyclone), Penicillin-Streptomycin og ikke-essensiell aminosyrer ved 37°C i en fuktighetsinnstilt, 5% CO2 atmsofære. På dag 0 ble cellene høstet ved trypsinisering, og 1x10<6 >celler (passering #6, >99% levedyktighet) i 0.1 mL iskald Hank’s balanserte saltløsning ble implantert subkutant i brystfettet til 5-8 uker gamle hunnkjønnsatymiske nakne mus.
Calu-6 humane lungeanaplastiske karcinomceller ble dyrket in vitro i DMEM (Mediatech) supplementert med 10% foster bovine serum (Hyclone), Penicillin-Streptomycin og ikke-essensielle aminosyrer ved 37°C i en fuktighetsinnstilt, 5% CO2 atmsofære. På dag 0 ble cellene høstet ved trypsinisering, og 5x10<6 >celler (passering #8, 96% levedyktighet) i 0,1 mL iskald Hank’s balanserte saltløsning ble implantert intradermalt i baksiden til 5-8 uker gamle hunnkjønnsatymiske nakne mus.
For subkutante eller intradermale tumorer ble midlere tumorvekst til hvert dyr i respektive kontroll og behandlingsgrupper bestemt to ganger ukentlig i løpet av studien. Tumorvekt (TW) ble bestemt ved å måle perpendikulære diametere med en caliper, ved anvendelse av følgende formel: tumor vekt (mg) = [tumor volum = lengde (mm) x bredde<2 >(mm<2>)]/2.
Prosent inhibering av tumorvekst (TGI) bestemmes med følgende formel:
hvor X0 = gjennomsnittlig TW for alle tumorer på gruppedag; Xf = TW til behandlet gruppe på dag f; Yf = TW til vehikkelkontrollgruppe på dag f.
Hvis tumorer reduseres under deres utgangsstørrelser, da blir prosent tumortilbakegang bestemt med følgende formel:
TGI beregnes individuelt for hver tumor for å oppnå en middelverdi ± SEM verdi for hver eksperimentgruppe. Statistisk signifikans bestemmes ved anvendelse av 2-halet Student’s t-test (signifikans definert som P<0.05).
Farmasøytisk sammensetning
Følgende er representative farmasøytisk formuleringer som inneholder en forbindelse med formel I.
Tablettformulering
Følgende ingredienser blandes inngående og presses til enkeltscorede tabletter.
Kapselformulering
Følgende ingredienser blandes inngående og tilsettes til en hard-skjell gelatinkapsel.
g
Suspensjonsformulering
Følgende ingredienser blandes for å danne en suspensjonen for oral administrasjon.
Injiserbar formulering
Følgende ingredienser blandes for å danne en injiserbar formulering.
Alle de aktive ingrediensene ovenfor, unntatt vann, kombineres og varmes opp til 60-70°C med røring. En tilstrekkelig mengde vann ved 60°C tilsettes med kraftig røring for å emulgere ingrediensene og vann tilsettes deretter q.s. til 100 g.
Stikkpilleformulering
En stikkpille med totalvekt 2,5 g fremstilles ved å blande forbindelsen ifølge oppfinnelsen med Witepsol.RTM. H-15 (triglyserider av mettet vegetabilsk fettsyre; Riches-Nelson, Inc., New York), og har følgende sammensetning:
Foregående oppfinnelse har blitt beskrevet i noen grad av detalj som illustrasjon og eksempel, hvor formålet er klarhet og forståelse. Oppfinnelsen har blitt beskrevet med referanse til forskjellige spesifikke utførelsesformer og teknikker. Imidlertid er det å forstå at mange variasjoner og modifikasjoner kan gjøres innenfor omfanget av oppfinnelsen. Det vil være nærliggende for fagmannen at forandringer og modifikasjoner kan gjøres innenfor omfanget av vedlagte krav. Derfor er det å forstå at beskrivelsen ovenfor er tiltenkt å være illustrerende og ikke begrensende. Alle patenter, patentsøknader og publikasjoner sitert i søknaden er herved innbefattet med referanse i deres helhet for alle formål og i samme grad som om hvis hver individuelle patent, patentsøknad eller publikasjon ble angitt individuelt.

Claims (9)

  1. Patentkrav 1. Forbindelse med formel I eller en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav, eventuelt som et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel for behandling av en proliferativ sykdom, der forbindelsen med formel I har den følgende struktur: I hvori A, X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6 >og R<7 >er som definert i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D: Gruppe A: A er arylen eventuelt substituert med en, to, tre eller fire grupper valgt fra R<10>, R<12>, R<14>, og R<16>, hvor R<10>, R<12>, R<14 >og R<16 >er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, -NHS(O)2R<8>, -CN, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’ >og –NR<8>C(O)R<8’>; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5 >og R<6 >er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1 >og R<2 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5 >og R<6 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 0, 1 eller 2; R<7 >er hydrogen, halo eller alkyl; R<8>, R<8’ >og R<8” >er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, cykloalkyl, cykloalkyloksykarbonyl, aryl, aryloksy, aryloksykarbonyl, arylalkyl, arylalkyloksy, arylalkyloksykarbonyl, nitro, cyano, heterocykloalkyl, heteroaryl, -S(O)nR<31 >(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31 >er alkyl, aryl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<34>SO2R<34a >(hvor R<34 >er hydrogen eller alkyl og R<34a >er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -SO2NR<35>R<35a >(hvor R<35 >er hydrogen eller alkyl og R<35a >er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -NR<32>C(O)R<32a >(hvor R<32 >er hydrogen eller alkyl og R<32a >er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl), -NR<30>R<30’ >(hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NR<33>R<33a >(hvor R<33 >er hydrogen eller alkyl og R<33a >er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl); og R<9 >er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er eventuelt uavhengig substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper valgt fra halo, hydroksy, alkyl, haloalkyl, haloalkoksy, amino, alkylamino og dialkylamino; R<25 >og R<25b >er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, eventuelt substituert cykloalkyl eller eventuelt substituert aryl og R<25a >er hydrogen, alkyl eller alkenyl; Gruppe B: A er heteroarylen eventuelt substituert med en, to, tre eller fire grupper valgt fra R<10>, R<12>, R<14>, R<16 >og R<19 >hvor R<10>, R<12>, R<14 >og R<16 >er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, alkylsulfonylamino, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl eller alkylkarbonylamino; hvor R<19 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl; og hvor hvert alkyl og alkenyl, enten alene eller som del av en annen gruppe innenfor R<10>, R<12>, R<14>, R<16 >og R<19>, er uavhengig eventuelt substituert med halo, hydroksy eller alkoksy; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5 >og R<6 >er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1 >og R<2 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5 >og R<6 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 1 eller 2; R<7 >er hydrogen, halo eller alkyl; og R<8>, R<8’ >og R<8” >er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksyester, nitro, cyano, -S(O)nR<31 >(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31 >er alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<36>S(O)2R<36a >(hvor R<36 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a >er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -S(O)2NR<37>R<37a >(hvor R<37 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a >er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, , arylalkyloksy, heteroaryl, -NHC(O)R<32 >(hvor R<32 >er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’ >(hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NHR<33 >(hvor R<33 >er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl); Gruppe C: A er hvor R<10 >er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, -NHS(O)2R<8>, -CN, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’ >og –NR<8>C(O)R<8’>; R<10a >er hydrogen, alkyl eller alkenyl; Y<1 >er =CH- eller =N-; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5 >og R<6 >er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1 >og R<2 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5 >og R<6 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 1 eller 2; R<7 >er hydrogen, halo eller alkyl; og R<8>, R<8’ >og R<8” >er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksyester, nitro, cyano, -S(O)nR<31 >(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31 >er alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<36>S(O)2R<36a >(hvor R<36 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a >er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -S(O)2NR<37>R<37a >(hvor R<37 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a >er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, aryloksy, arylalkyloksy, heteroaryl, -NHC(O)R<32 >(hvor R<32 >er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’ >(hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NHR<33 >(hvor R<33 >er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl); eller Gruppe D: A er (b) eller R<40 >og R<40a >er uavhengig hydrogen eller alkyl; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5 >og R<6 >er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1 >og R<2 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5 >og R<6 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 1 eller 2; R<7 >er hydrogen, halo eller alkyl; og R<8>, R<8’ >og R<8” >er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksyester, nitro, cyano, -S(O)nR<31 >(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31 >er alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<36>S(O)2R<36a >(hvor R<36 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a >er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -S(O)2NR<37>R<37a >(hvor R<37 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a >er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, aryloksy, arylalkyloksy, heteroaryl, -NHC(O)R<32 >(hvor R<32 >er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’ >(hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NHR<33 >(hvor R<33 >er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl).
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, der forbindelsen med formel I er valgt fra Gruppe B hvor A er tien-3,4-diyl, benzo[d]isoksazol-5,6-diyl, 1H-indazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19 >hvor R<19 >er alkyl eller alkenyl), benzo[d]oksazol-5,6-diyl, 1H-benzo[d]imidazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19 >hvor R<19 >er alkyl eller alkenyl), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19 >hvor R<19 >er alkyl eller alkenyl), imidazo[1,2-a]pyridin-6,7-diyl, cinnolin-6,7-diyl, quinolin-6,7-diyl, pyridin-3,4-diyl, 1-oksido-pyridin-3,4-diyl, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6,7-diyl eller 2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyridin-6,7-diyl; eller en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav og eventuelt som et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 1, der forbindelsen med formel I er valgt fra gruppen som består av:
    og en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav og eventuelt som et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvater derav.
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 1, der forbindelsen med formel I er: 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2S)- piperidin-2-yl]azetidin-3-ol.
  5. 5. Anvendelse av en forbindelse med formel I eller en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav, eventuelt som et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel for fremstilling av et preparat for behandling av kreft, der forbindelsen med formel I har den følgende struktur: I hvori A, X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6 >og R<7 >er som definert i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D: Gruppe A: A er arylen eventuelt substituert med en, to, tre eller fire grupper valgt fra R<10>, R<12>, R<14>, og R<16>, hvor R<10>, R<12>, R<14 >og R<16 >er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, -NHS(O)2R<8>, -CN, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’ >og –NR<8>C(O)R<8’>; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5 >og R<6 >er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1 >og R<2 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5 >og R<6 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 0, 1 eller 2; R<7 >er hydrogen, halo eller alkyl; R<8>, R<8’ >og R<8” >er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, cykloalkyl, cykloalkyloksykarbonyl, aryl, aryloksy, aryloksykarbonyl, arylalkyl, arylalkyloksy, arylalkyloksykarbonyl, nitro, cyano, heterocykloalkyl, heteroaryl, -S(O)nR<31 >(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31 >er alkyl, aryl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<34>SO2R<34a >(hvor R<34 >er hydrogen eller alkyl og R<34a >er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -SO2NR<35>R<35a >(hvor R<35 >er hydrogen eller alkyl og R<35a >er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -NR<32>C(O)R<32a >(hvor R<32 >er hydrogen eller alkyl og R<32a >er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl), -NR<30>R<30’ >(hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NR<33>R<33a >(hvor R<33 >er hydrogen eller alkyl og R<33a >er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl); og R<9 >er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er eventuelt uavhengig substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper valgt fra halo, hydroksy, alkyl, haloalkyl, haloalkoksy, amino, alkylamino og dialkylamino; R<25 >og R<25b >er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, eventuelt substituert cykloalkyl eller eventuelt substituert aryl og R<25a >er hydrogen, alkyl eller alkenyl; Gruppe B: A er heteroarylen eventuelt substituert med en, to, tre eller fire grupper valgt fra R<10>, R<12>, R<14>, R<16 >og R<19 >hvor R<10>, R<12>, R<14 >og R<16 >er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, alkylsulfonylamino, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl eller alkylkarbonylamino; hvor R<19 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl; og hvor hvert alkyl og alkenyl, enten alene eller som del av en annen gruppe innenfor R<10>, R<12>, R<14>, R<16 >og R<19>, er uavhengig eventuelt substituert med halo, hydroksy eller alkoksy; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5 >og R<6 >er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1 >og R<2 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5 >og R<6 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 1 eller 2; R<7 >er hydrogen, halo eller alkyl; og R<8>, R<8’ >og R<8” >er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksyester, nitro, cyano, -S(O)nR<31 >(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31 >er alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<36>S(O)2R<36a >(hvor R<36 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a >er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -S(O)2NR<37>R<37a >(hvor R<37 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a >er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, , arylalkyloksy, heteroaryl, -NHC(O)R<32 >(hvor R<32 >er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’ >(hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NHR<33 >(hvor R<33 >er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl); Gruppe C: A er hvor R<10 >er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, -NHS(O)2R<8>, -CN, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’ >og –NR<8>C(O)R<8’>; R<10a >er hydrogen, alkyl eller alkenyl; Y<1 >er =CH- eller =N-; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5 >og R<6 >er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1 >og R<2 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5 >og R<6 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 1 eller 2; R<7 >er hydrogen, halo eller alkyl; og R<8>, R<8’ >og R<8” >er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksyester, nitro, cyano, -S(O)nR<31 >(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31 >er alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<36>S(O)2R<36a >(hvor R<36 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a >er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -S(O)2NR<37>R<37a >(hvor R<37 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a >er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, aryloksy, arylalkyloksy, heteroaryl, -NHC(O)R<32 >(hvor R<32 >er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’ >(hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NHR<33 >(hvor R<33 >er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl); eller Gruppe D: A er (b) eller R<40 >og R<40a >er uavhengig hydrogen eller alkyl; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5 >og R<6 >er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>, -NR<8>C(O)OR<8’ >og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1 >og R<2 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3 >og R<4 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5 >og R<6 >sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 1 eller 2; R<7 >er hydrogen, halo eller alkyl; og R<8>, R<8’ >og R<8” >er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksyester, nitro, cyano, -S(O)nR<31 >(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31 >er alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<36>S(O)2R<36a >(hvor R<36 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a >er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -S(O)2NR<37>R<37a >(hvor R<37 >er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a >er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, aryloksy, arylalkyloksy, heteroaryl, -NHC(O)R<32 >(hvor R<32 >er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’ >(hvor R<30 >og R<30’ >er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NHR<33 >(hvor R<33 >er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl).
  6. 6. Anvendelse ifølge krav 5, der forbindelsen med formel I er valgt fra Gruppe B hvor A er tien-3,4-diyl, benzo[d]isoksazol-5,6-diyl, 1H-indazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19 >hvor R<19 >er alkyl eller alkenyl), benzo[d]oksazol-5,6-diyl, 1H-benzo[d]imidazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19 >hvor R<19 >er alkyl eller alkenyl), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19 >hvor R<19 >er alkyl eller alkenyl), imidazo[1,2-a]pyridin-6,7-diyl, cinnolin-6,7-diyl, quinolin-6,7-diyl, pyridin-3,4-diyl, 1-oksido-pyridin-3,4-diyl, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6,7-diyl eller 2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyridin-6,7-diyl; eller en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav og eventuelt som et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
  7. 7. Anvendelse ifølge krav 5, der forbindelsen med formel I er valgt fra gruppen som består av:
    og en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav og eventuelt som et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvater derav.
  8. 8. Anvendelse ifølge krav 5, der forbindelsen med formel I er: 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2S)- piperidin-2-yl]azetidin-3-ol.
  9. 9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene5-8, hvor kreftformen er melanom, tykktarmskreft, endetarmskreft, kreft i bukspyttkjertelen, brystkreft, ikke-småcellet lungekreft, småcellet lungekreft, papillær og anaplastisk kreft i skjoldbruskkjertelen, livmorhalskreft eller eggstokkreft.
NO20200035A 2005-10-07 2006-10-05 Forbindelser og farmasøytiske sammensetninger til behandling av proliferative sykdommer NO347091B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72457805P 2005-10-07 2005-10-07
US80284006P 2006-05-23 2006-05-23
PCT/US2006/039126 WO2007044515A1 (en) 2005-10-07 2006-10-05 Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20200035A1 NO20200035A1 (no) 2008-06-17
NO347091B1 true NO347091B1 (no) 2023-05-15

Family

ID=37728416

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20200035A NO347091B1 (no) 2005-10-07 2006-10-05 Forbindelser og farmasøytiske sammensetninger til behandling av proliferative sykdommer
NO20082088A NO344876B1 (no) 2005-10-07 2008-05-05 MEK inhibitorer og farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike
NO2020031C NO2020031I1 (no) 2005-10-07 2020-09-04 kobimetinib, inklusive farmasøytisk akseptable salter og solvater, særlig kobimetinib hemifumarat
NO2023022C NO2023022I1 (no) 2005-10-07 2023-05-11 cobimetinib, optionally in any form protected by the basic patent, including harmaceutically acceptable salts and sovates thereof, particularly cobimetinib hemifumarate

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20082088A NO344876B1 (no) 2005-10-07 2008-05-05 MEK inhibitorer og farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike
NO2020031C NO2020031I1 (no) 2005-10-07 2020-09-04 kobimetinib, inklusive farmasøytisk akseptable salter og solvater, særlig kobimetinib hemifumarat
NO2023022C NO2023022I1 (no) 2005-10-07 2023-05-11 cobimetinib, optionally in any form protected by the basic patent, including harmaceutically acceptable salts and sovates thereof, particularly cobimetinib hemifumarate

Country Status (32)

Country Link
US (9) US7803839B2 (no)
EP (1) EP1934174B1 (no)
JP (8) JP5129143B2 (no)
KR (2) KR20130058072A (no)
CN (5) CN104892582B (no)
AT (1) ATE504565T1 (no)
AU (1) AU2006302415B2 (no)
BR (1) BRPI0617165B1 (no)
CA (3) CA2622755C (no)
CY (2) CY1111670T1 (no)
DE (1) DE602006021205D1 (no)
DK (1) DK1934174T3 (no)
EA (3) EA025871B9 (no)
ES (1) ES2365070T3 (no)
FR (1) FR16C0021I2 (no)
GE (1) GEP20125456B (no)
HK (2) HK1119698A1 (no)
HR (1) HRP20110498T1 (no)
HU (1) HUS1600021I1 (no)
IL (5) IL189900A (no)
LT (1) LTC1934174I2 (no)
LU (1) LU93078I2 (no)
MY (1) MY162174A (no)
NL (1) NL300809I2 (no)
NO (4) NO347091B1 (no)
NZ (1) NZ567140A (no)
PL (1) PL1934174T3 (no)
PT (1) PT1934174E (no)
RS (1) RS51782B (no)
SI (1) SI1934174T1 (no)
WO (1) WO2007044515A1 (no)
ZA (1) ZA200802075B (no)

Families Citing this family (252)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR051248A1 (es) * 2004-10-20 2007-01-03 Applied Research Systems Derivados de 3-arilamino piridina
MY162174A (en) * 2005-10-07 2017-05-31 Exelixis Inc Azetidines mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
ATE539752T1 (de) * 2006-08-16 2012-01-15 Exelixis Inc Verwendung von pi3k- und mek-modulatoren bei der krebsbehandlung
EP2089359A2 (en) 2006-10-31 2009-08-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
TR201900306T4 (tr) 2006-12-14 2019-02-21 Exelixis Inc Mek inhibitörlerini kullanma yöntemleri.
WO2008124085A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
BRPI0811444A2 (pt) * 2007-05-10 2014-10-29 Pfizer Ltd Derivados de azetidina e seu uso como antagonistas da prostaglandina e2.
WO2009012256A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Genentech, Inc. Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
US8088378B2 (en) 2007-07-16 2012-01-03 Genetech Inc. Anti-CD79B antibodies and immunoconjugates and methods of use
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
WO2009093008A1 (en) 2008-01-21 2009-07-30 Ucb Pharma S.A. Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
MX2010008437A (es) 2008-01-31 2010-11-25 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd79b e inmunoconjugados y metodos de uso.
CR20180483A (es) 2008-03-18 2018-12-05 Genentech Inc COMBINACIONES DE UN CONJUNGADO ANTICUERPO-FÁRMACO ANTI-HER2 Y AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS (Divisional 11678)
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2010003025A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Genentech, Inc. Bicyclic heterocycles as mek kinase inhibitors
KR20110028376A (ko) 2008-07-01 2011-03-17 제넨테크, 인크. Ｍｅｋ 키나제 억제제로서의 이소인돌론 유도체 및 사용 방법
JP5651125B2 (ja) 2008-12-10 2015-01-07 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤に対する耐性を付与するｍｅｋ突然変異
CN102369011A (zh) 2009-03-12 2012-03-07 健泰科生物技术公司 用于治疗造血恶性肿瘤的磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物与化学治疗剂的组合
KR20130026364A (ko) 2009-05-27 2013-03-13 제넨테크, 인크. Ｐ110 델타에 대해 선택적인 비시클릭 피리미딘 ｐｉ3ｋ 억제제 화합물 및 사용 방법
AU2010299820A1 (en) 2009-09-28 2012-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxepin PI3K inhibitor compounds and methods of use
RU2600927C2 (ru) 2009-09-28 2016-10-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Бензоксазепиновые ингибиторы pi3k и способы применения
PE20121816A1 (es) * 2009-10-12 2013-01-02 Hoffmann La Roche Combinaciones de un inhibidor de pi3k y un inhibidor de mek
PH12012500823A1 (en) 2009-11-04 2013-01-07 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as mek inhibitors
WO2011069074A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
EP2526102B1 (en) 2010-01-22 2017-03-08 Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III Inhibitors of PI3 kinase
MX2012009059A (es) 2010-02-22 2012-09-07 Hoffmann La Roche Compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa delta (pi3k) pirido [3,2-d]pirimidina y metodos de uso.
EP2538943B1 (en) 2010-02-25 2016-03-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
CA2791247C (en) 2010-03-09 2019-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
JP6161537B2 (ja) 2010-04-07 2017-07-12 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物及び使用の方法
MA34277B1 (fr) 2010-04-15 2013-06-01 Spirogen Developments Sarl Pyrrolobenzodiazépines et conjugués de celles-ci
AU2011249912A1 (en) 2010-05-07 2012-11-29 Genentech, Inc. Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use
RU2013104038A (ru) 2010-07-14 2014-08-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг СЕЛЕКТИВНЫЕ В ОТНОШЕНИИ PI3K p110 ДЕЛЬТА ПУРИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
WO2012018639A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
CA2806670A1 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
BR112013007499A2 (pt) 2010-09-01 2016-07-12 Genentech Inc piridazinonas - métodos de criação e usos
CN103189369B (zh) 2010-09-01 2016-08-24 吉利德康涅狄格有限公司 吡啶酮/吡嗪酮、其制备方法及使用方法
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
WO2012068096A2 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
AU2011343712B2 (en) 2010-12-16 2015-09-17 Genentech, Inc. Tricyclic PI3k inhibitor compounds and methods of use
CA2825028A1 (en) 2011-02-09 2012-08-16 F. Hoffman-La Roche Ag Heterocyclic compounds as pi3 kinase inhibitors
CN103562210B (zh) 2011-03-21 2016-05-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 对pI3K 110δ具有选择性的苯并氧氮杂*化合物及使用方法
CN102718750B (zh) * 2011-03-31 2015-03-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 含吖啶环的氨基吡啶类衍生物及其用途
CN110433165A (zh) * 2011-04-01 2019-11-12 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
MX2013011329A (es) 2011-04-01 2014-03-12 Genentech Inc Combinaciones de compuestos inhibidores de akt y erlotinib y metodos de uso.
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
HRP20220319T1 (hr) 2011-05-19 2022-05-13 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Makrociklički spojevi kao inhibitori protein kinaze
BR112013030991A2 (pt) 2011-06-03 2016-11-29 Hoffmann La Roche uso de gdc-0980 e método de tratamento de mesotelioma
TWI654994B (zh) 2011-08-01 2019-04-01 建南德克公司 利用ｐｄ－１軸結合拮抗劑及ｍｅｋ抑制劑治療癌症之方法
US9260425B2 (en) 2011-08-12 2016-02-16 Genetech, Inc. Pyrazolo[3,4-c]pyridine compounds and methods of use
WO2013045461A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
ES2556584T3 (es) 2011-10-14 2016-01-19 Medimmune Limited Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas
AU2012328980A1 (en) * 2011-10-28 2014-04-24 Genentech, Inc. Therapeutic combinations and methods of treating melanoma
MX2014005282A (es) 2011-11-03 2014-05-30 Hoffmann La Roche Compuestos de 8-fluoroftalazin-1 (2h) -ona.
UA111756C2 (uk) 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
WO2013067277A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 Genentech, Inc. Alkylated piperazine compounds as inhibitors of btk activity
RU2628616C2 (ru) 2011-11-03 2017-08-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения пиперазина
EP2592103A1 (en) 2011-11-08 2013-05-15 Adriacell S.p.A. Polymer aldehyde derivatives
KR20140125351A (ko) 2011-11-23 2014-10-28 이제니카 바이오테라퓨틱스, 인크. 항-cd98 항체 및 이의 사용 방법
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
CN103204822B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途
WO2013113102A1 (en) 2012-02-01 2013-08-08 The Governors Of The University Of Alberta USE OF PDGFR-α AS DIAGNOSTIC MARKER FOR PAPILLARY THYROID CANCER
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
KR101689946B1 (ko) 2012-06-08 2016-12-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료를 위한 포스포이노시타이드 3 키나제 억제제 화합물 및 화학치료제의 돌연변이체 선택성 및 조합물
MX2014014828A (es) 2012-06-27 2015-02-12 Hoffmann La Roche Compuestos de 5-azaindazol y metodos de uso.
JP2015529656A (ja) 2012-08-02 2015-10-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｅｔｂｒ抗体および免疫複合体
CN104717979A (zh) 2012-08-02 2015-06-17 基因泰克公司 抗etbr抗体和免疫偶联物
ES2941477T3 (es) * 2012-08-13 2023-05-23 Univ Rockefeller Agonista de LXRbeta para el tratamiento de cáncer
ES2743427T3 (es) 2012-08-17 2020-02-19 Hoffmann La Roche Politerapias para melanoma que comprenden administrar cobimetinib y vemurafinib
JP6022691B2 (ja) 2012-08-30 2016-11-09 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ジオキシノ−及びオキサジン−［２，３−ｄ］ピリミジンｐｉ３ｋ阻害剤化合物及び使用方法
CN104640858B (zh) 2012-09-26 2018-11-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 环醚吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物及使用方法
JP2015533832A (ja) 2012-10-09 2015-11-26 アイジェニカ バイオセラピューティクス インコーポレイテッド 抗Ｃ１６ｏｒｆ５４抗体およびその使用方法
WO2014057074A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
ES2680153T3 (es) 2012-10-12 2018-09-04 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas
WO2014057120A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
ES2671502T3 (es) 2012-10-12 2018-06-06 Exelixis, Inc. Proceso novedoso para preparar compuestos para su uso en el tratamiento de cáncer
PL2906298T3 (pl) 2012-10-12 2019-04-30 Adc Therapeutics Sa Koniugaty pirolobenzodiazepina - przeciwciało
TR201902494T4 (tr) 2012-10-12 2019-03-21 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinler ve onların konjugatları.
LT2906253T (lt) 2012-10-12 2018-10-10 Adc Therapeutics Sa Pirolobenzodiazepino-anti-psma antikūno konjugatas
DK2906296T3 (en) 2012-10-12 2018-05-22 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
PT2906251T (pt) 2012-10-12 2017-12-04 Medimmune Ltd Conjugados de pirrolobenzodiazepina-anticorpo anti-cd22
WO2014074785A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Methods of predicting outcome and treating breast cancer
EP2920144A4 (en) * 2012-11-15 2016-06-29 Univ Holy Ghost Duquesne CARBOXYLIC ACID TESTER PRODRUG HEMMER FROM MEK
TW201441193A (zh) * 2012-12-06 2014-11-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 吡啶酮化合物
US9725703B2 (en) 2012-12-20 2017-08-08 Biomatrica, Inc. Formulations and methods for stabilizing PCR reagents
CN110627797A (zh) 2012-12-21 2019-12-31 麦迪穆有限责任公司 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
EA031585B1 (ru) 2012-12-21 2019-01-31 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины и их конъюгаты
EP2958592A1 (en) 2013-02-22 2015-12-30 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer and preventing drug resistance
PL2958944T3 (pl) 2013-02-22 2019-09-30 Abbvie Stemcentrx Llc Koniugaty przeciwciało anty-DLL3-PBD i ich zastosowania
EP2963114B1 (en) 2013-02-27 2018-12-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for predicting responsiveness to compound inhibiting mapk signal transduction pathway
CN105209077B (zh) 2013-03-13 2019-06-11 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓以及其结合物
EA027910B1 (ru) 2013-03-13 2017-09-29 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины и их конъюгаты
CN105142674B (zh) 2013-03-13 2018-11-13 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓和其结合物
EP2968540A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
EA030611B1 (ru) 2013-03-15 2018-08-31 Кэнсер Рисерч Текнолоджи, Ллк Способы и композиции для модуляции гамма-глутамилового цикла
US9802888B2 (en) 2013-03-22 2017-10-31 University Of Hawaii STAT3 inhibitors
EP3003390B1 (en) 2013-06-06 2021-07-07 Pierre Fabre Médicament Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
EP3632208A1 (en) 2013-06-13 2020-04-08 Biomatrica, INC. Cell stabilization
CN105358545A (zh) 2013-07-03 2016-02-24 豪夫迈·罗氏有限公司 杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮酰胺化合物
ES2871418T3 (es) 2013-08-28 2021-10-28 Abbvie Stemcentrx Llc Composiciones y métodos de conjugación de anticuerpos específicos de sitio
US9532987B2 (en) * 2013-09-05 2017-01-03 Genentech, Inc. Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases
SG11201510740YA (en) 2013-09-17 2016-01-28 Obi Pharma Inc Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3054983B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054986B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015052534A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CN105793251B (zh) 2013-12-05 2018-10-12 豪夫迈·罗氏有限公司 具有亲电子官能性的杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮化合物
WO2015108203A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社オーダーメードメディカルリサーチ 抗ｓｌｃ６ａ６抗体を用いたがん治療用医薬組成物
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
WO2015140189A1 (en) 2014-03-18 2015-09-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxepan-2-yl-pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
GB201406767D0 (en) 2014-04-15 2014-05-28 Cancer Rec Tech Ltd Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates
WO2015166355A2 (en) 2014-04-18 2015-11-05 The Governors Of The University Of Alberta Targeted therapy to restore radioactive iodine transport in thyroid cancer
CN106163558A (zh) 2014-04-25 2016-11-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用曲妥珠单抗‑mcc‑dm1和帕妥珠单抗治疗早期乳腺癌的方法
WO2015172073A1 (en) 2014-05-08 2015-11-12 Cornell University Bio-adhesive gels and methods of use
WO2015182734A1 (ja) * 2014-05-30 2015-12-03 協和発酵キリン株式会社 含窒素複素環化合物
CN106572650B (zh) 2014-06-10 2021-08-31 生物马特里卡公司 在环境温度下稳定凝血细胞
CN106573060A (zh) 2014-07-15 2017-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd‑1轴结合拮抗剂和mek抑制剂治疗癌症的组合物
EP3193940A1 (en) 2014-09-10 2017-07-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
TW201625688A (zh) 2014-09-12 2016-07-16 建南德克公司 經半胱胺酸改造之抗體及接合物
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3191135B1 (en) 2014-09-12 2020-08-19 Genentech, Inc. Anti-her2 antibodies and immunoconjugates
CN107073136A (zh) 2014-09-17 2017-08-18 健泰科生物技术公司 吡咯并苯并二氮杂卓及其抗体二硫化物偶联物
JP6730261B2 (ja) 2014-09-17 2020-07-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｈｅｒ２抗体を含む免疫複合体
CN111303159A (zh) 2014-10-02 2020-06-19 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(btk)介导的疾病的吡唑甲酰胺化合物
WO2016061253A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Exelixis, Inc. Drug combination to treat melanoma
KR20170101895A (ko) 2014-11-25 2017-09-06 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 피롤로벤조디아제핀-항체 접합체
KR102693806B1 (ko) 2014-12-11 2024-08-09 피에르 파브르 메디카먼트 항-c10orf54 항체들 및 그들의 용도들
WO2016095088A1 (en) * 2014-12-15 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Erk inhibitors
WO2016095089A1 (en) * 2014-12-15 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Erk inhibitors
IL311006A (en) 2014-12-18 2024-04-01 Hoffmann La Roche Tetrahydro-pyrido[3, 4-b]indole estrogen receptor modulators and their uses
MX2017012982A (es) 2015-04-10 2018-07-06 Univ Jefferson Metodos y composiciones para tratar el cancer e incrementar la inmunidad terapeutica reduciendo selectivamente los monocitos m2 inmunomoduladores.
GB201506389D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
JP6822980B2 (ja) 2015-05-30 2021-01-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｈｅｒ２陽性転移性乳癌の治療方法
JP2018524295A (ja) 2015-06-15 2018-08-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体及び免疫複合体
TWI804919B (zh) 2015-06-30 2023-06-11 美商建南德克公司 含藥物之立即釋放錠劑及形成該錠劑的方法
AR105483A1 (es) * 2015-06-30 2017-10-11 Exelixis Inc Sal de fumarato cristalina de (s)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)fenil][3-hidroxi-3-(piperidin-2-il)azetidin-1-il]-metanona
CN107995911B (zh) 2015-07-02 2020-08-04 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氧氮杂*噁唑烷酮化合物及其使用方法
CN112062778B (zh) 2015-07-02 2024-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氧氮杂䓬噁唑烷酮化合物及其使用方法
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
WO2017041027A1 (en) 2015-09-04 2017-03-09 Obi Pharma, Inc. Glycan arrays and method of use
US10959993B2 (en) 2015-11-03 2021-03-30 Genentech, Inc. Combination of Bcl-2 inhibitor and MEK inhibitor for the treatment of cancer
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
ES2824120T3 (es) 2015-11-19 2021-05-11 Hoffmann La Roche Procedimientos de tratamiento del cáncer usando inhibidores de b-raf e inhibidores de los puntos de control inmunitario
KR102589056B1 (ko) 2015-12-08 2023-10-12 바이오매트리카 인코포레이티드 적혈구 침강 속도의 감소
CN105330643B (zh) 2015-12-09 2017-12-05 苏州明锐医药科技有限公司 卡比替尼的制备方法
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
EP4049660B1 (en) 2016-02-29 2025-02-19 F. Hoffmann-La Roche AG Dosage form compositions comprising an inhibitor of bruton's tyrosine kinase
KR20240014585A (ko) 2016-03-04 2024-02-01 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
EP3436482A4 (en) 2016-03-29 2020-03-11 OBI Pharma, Inc. ANTIBODIES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS
KR20180134347A (ko) 2016-04-15 2018-12-18 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
CN109379889A (zh) 2016-04-22 2019-02-22 台湾浩鼎生技股份有限公司 通过经由globo系列抗原的免疫激活或免疫调节的癌症免疫疗法
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
CN106045969B (zh) * 2016-05-27 2019-04-12 湖南欧亚药业有限公司 一种卡比替尼的合成方法
CN109311876B (zh) 2016-06-16 2022-05-03 豪夫迈·罗氏有限公司 杂芳基雌激素受体调节剂及其用途
US20170362228A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Genentech, Inc. TETRAHYDRO-PYRIDO[3,4-b]INDOLE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF
CN106220607B (zh) * 2016-07-27 2018-09-18 成都百事兴科技实业有限公司 一种s-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法
KR20230117482A (ko) 2016-07-27 2023-08-08 오비아이 파머 인코퍼레이티드 면역원성/치료 글리칸 조성물 및 그의 용도
US11643456B2 (en) 2016-07-29 2023-05-09 Obi Pharma, Inc. Human antibodies, pharmaceutical compositions and methods
WO2018031865A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Genentech, Inc. Combination therapy with a mek inhibitor, a pd-1 axis inhibitor, and a vegf inhibitor
JP2019534251A (ja) 2016-09-29 2019-11-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤、ｐｄ−１軸阻害剤、及びタキサンを用いた併用療法
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
AU2017361549B2 (en) 2016-11-21 2023-12-21 Obi Pharma, Inc. Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods
HRP20211640T1 (hr) 2017-02-08 2022-02-04 Adc Therapeutics Sa Konjugati pirolobenzodiazepin - protutijelo
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CA3047683C (en) 2017-02-08 2020-03-10 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CN106866624B (zh) * 2017-02-27 2017-12-26 济宁医学院 一种卡比替尼的化学合成方法
WO2018187478A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 University Of Miami Biomarkers indicative of prostate cancer and treatment thereof
AU2018255876B2 (en) 2017-04-18 2020-04-30 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine conjugates
US11596696B2 (en) 2017-04-20 2023-03-07 Adc Therapeutics Sa Combination therapy with an anti-CD25 antibody-drug conjugate
US20200129637A1 (en) 2017-04-20 2020-04-30 Adc Therapeutics Sa Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
UA127900C2 (uk) 2017-06-14 2024-02-07 Ейдісі Терапьютікс Са Схема дозування для введення adc до cd19
JP2020523384A (ja) 2017-06-14 2020-08-06 アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム 抗ｃｄ２５ ａｄｃを投与するための投与レジメ
EP3668874B1 (en) 2017-08-18 2021-12-22 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine conjugates
CA3073073A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3752200A1 (en) 2018-02-13 2020-12-23 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
DK3769765T3 (da) 2018-03-19 2024-05-13 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Farmaceutisk sammensætning indeholdende natriumalkylsulfat
US20210000936A1 (en) 2018-03-21 2021-01-07 Colorado State University Research Foundation Cancer vaccine compositions and methods of use thereof
CN111902773B (zh) 2018-03-26 2024-09-06 富士胶片株式会社 感光性树脂组合物及其制造方法、抗蚀剂膜、图案形成方法以及电子器件的制造方法
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
BR112020023846A2 (pt) 2018-05-23 2021-04-13 Adc Therapeutics Sa Adjuvante molecular
TWI853822B (zh) 2018-06-27 2024-09-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法
GB201811364D0 (en) 2018-07-11 2018-08-29 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
CN118994395A (zh) 2018-07-20 2024-11-22 皮埃尔法布雷医药公司 Vista受体
CA3107085A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Adc Therapeutics Sa Combination of anti-cd19 antibody-pyrroloenzodiazepine conjugate and ve netoclax
CN112867803A (zh) 2018-10-16 2021-05-28 诺华股份有限公司 单独的或与免疫标志物组合的肿瘤突变负荷作为生物标志物用于预测对靶向疗法的应答
EP3883553A4 (en) * 2018-11-20 2022-11-02 NFlection Therapeutics, Inc. ARYL-ANILINE AND HETEROARYL-ANILINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF SKIN CANCERS
MA55141A (fr) 2018-11-20 2021-09-29 Nflection Therapeutics Inc Composés cyanoaryl-aniline pour le traitement d'affections de la peau
AU2019384645A1 (en) * 2018-11-20 2021-06-10 Nflection Therapeutics, Inc. Thienyl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
WO2020109251A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Adc Therapeutics Sa Dosage regime
GB201820725D0 (en) 2018-12-19 2019-01-30 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine resistance
EP3899048A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine resistance
CN113195000A (zh) 2018-12-21 2021-07-30 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合
BR112021018260A2 (pt) 2019-03-15 2021-11-23 Medimmune Ltd Dímeros de azetidobenzodiazepina e conjugados compreendendo-os para uso no tratamento de câncer
WO2020187674A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Sandoz Ag Crystalline (s)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)phenyl][3-hydroxy-3-(piperidin-2-yl)azetidin-1-yl]methanone hemisuccinate
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN118221763A (zh) 2019-03-29 2024-06-21 免疫医疗有限公司 化合物及其缀合物
TWI735210B (zh) 2019-04-26 2021-08-01 中國醫藥大學 Ａｄａｍ９抑制劑作為免疫調節劑之用途
GB201908128D0 (en) 2019-06-07 2019-07-24 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CN114302746A (zh) 2019-06-10 2022-04-08 Adc治疗有限公司 包含抗cd25抗体药物缀合物和另一剂的组合疗法
AU2020292965A1 (en) 2019-06-10 2022-01-27 Adc Therapeutics Sa Combination therapy comprising an anti-CD19 antibody drug conjugate and a PI3K inhibitor or a secondary agent
PT4004002T (pt) 2019-07-22 2024-10-07 Lupin Ltd Compostos macrocíclicos como agonistas de sting e seus métodos e usos
GB201912059D0 (en) 2019-08-22 2019-10-09 Bergenbio As Combaination therapy of a patient subgroup
WO2021080608A1 (en) 2019-10-25 2021-04-29 Medimmune, Llc Branched moiety for use in conjugates
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
GB201917254D0 (en) 2019-11-27 2020-01-08 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
EP4073025B1 (en) 2019-12-13 2024-03-27 Inspirna, Inc. Metal salts and uses thereof
CN111170990B (zh) * 2020-01-16 2021-01-05 广州科锐特生物科技有限公司 一种3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-3-醇衍生物的制备方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021148500A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Medimmune Limited Compounds and conjugates thereof
TW202140076A (zh) 2020-01-22 2021-11-01 英商梅迪繆思有限公司 化合物及其軛合物
GB202004189D0 (en) 2020-03-23 2020-05-06 Bergenbio As Combination therapy
TW202200146A (zh) 2020-04-10 2022-01-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 使用有3,5-二取代苯炔基化合物與mek抑制劑之癌症治療法
MX2022012821A (es) 2020-04-16 2022-11-07 Regeneron Pharma Metodos de conjugacion de diels-alder.
GB202006072D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Bergenbio Asa Method of selecting patients for treatment with cmbination therapy
EP3915576A1 (en) 2020-05-28 2021-12-01 Fundació Privada Institut d'Investigació Oncològica de Vall-Hebron Chimeric antigen receptors specific for p95her2 and uses thereof
EP3939999A1 (en) 2020-07-14 2022-01-19 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Interleukin 11 receptor alpha subunit (il11ra) neutralizing antibodies and uses thereof
GB202011993D0 (en) 2020-07-31 2020-09-16 Adc Therapeutics Sa ANTI-IL 13Ra2 antibodies
GB202012161D0 (en) 2020-08-05 2020-09-16 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
WO2022036171A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Newave Pharmaceutical Inc. Dosage form compositions comprising an inhibitor of btk and mutants thereof
GB202015226D0 (en) 2020-09-25 2020-11-11 Adc Therapeutics S A Pyrrol obenzodiazepine-antibody conugates and uses thereof
GB202015916D0 (en) 2020-10-07 2020-11-18 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
WO2022079211A1 (en) 2020-10-16 2022-04-21 Adc Therapeutics Sa Glycoconjugates
GB202102396D0 (en) 2021-02-19 2021-04-07 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
EP4304592A1 (en) 2021-03-09 2024-01-17 Genentech, Inc. Belvarafenib for use in treatment of brain cancers
CN117321418A (zh) 2021-03-18 2023-12-29 诺华股份有限公司 癌症生物标志物及其使用方法
US20240366609A1 (en) 2021-04-06 2024-11-07 Genentech, Inc. Combination therapy with belvarafenib and cobimetinib or with belvarafenib, cobimetinib, and atezolizumab
GB202107709D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Adc Therapeutics S A Combination therapy
GB202107706D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Adc Therapeutics S A Combination therapy
GB202107713D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Medimmune Ltd Combination therapy
TW202313046A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於癌症治療之組合療法
MX2023015264A (es) 2021-06-29 2024-01-19 Adc Therapeutics Sa Terapia de combinaicon con conjugados de anticuerpo-farmaco.
WO2023057545A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 Microquin Ltd. Substituted chalcones
MX2024005107A (es) 2021-11-04 2024-05-14 Hoffmann La Roche Nuevo uso de compuesto de quinazolinona para el tratamiento de cancer.
EP4448556A1 (en) 2021-12-16 2024-10-23 RDP Pharma AG Cell penetrating polypeptides (cpps) and their use in human therapy
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2023178266A2 (en) * 2022-03-17 2023-09-21 SpringWorks Therapeutics Inc. Fluorinated phenylamino compounds and pharmaceutical compositions
EP4253418A1 (en) 2022-03-29 2023-10-04 Fundació Privada Institut d'Investigació Oncològica de Vall-Hebron Immune cells expressing chimeric antigen receptors and bispecific antibodies and uses thereof
GB202209285D0 (en) 2022-06-24 2022-08-10 Bergenbio Asa Dosage regimen for AXL inhibitor
WO2024033381A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Vib Vzw Inhibition of tcf4/itf2 in the treatment of cancer
WO2024105144A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinazolinone compound as braf inhibitor for the treatment of advanced solid cancer or metastases
EP4406973A1 (en) 2023-01-27 2024-07-31 Fundació Privada Institut de Recerca de la SIDA-Caixa Antibodies and uses thereof for the treatment of infections caused by enveloped viruses
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025029650A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Li Xiyan Nutritionally modified diets comprising aminoacids for use in treating a disease
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001421A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
WO2004113347A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Celltech R & D Limited Thienopyridone derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4510139A (en) * 1984-01-06 1985-04-09 Sterling Drug Inc. Substituted aminobenzamides and their use as agents which inhibit lipoxygenase activity
US5155110A (en) 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
JPH03192592A (ja) 1989-12-21 1991-08-22 Matsushita Electric Ind Co Ltd 磁気テープ記録再生装置
BR9507203A (pt) * 1994-04-01 1997-09-09 Shionogi & Co Derivado de oxima e bactericida que contém o mesmo como ingredientes ativo
WO1997012613A1 (en) 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
WO1998037881A1 (en) 1997-02-28 1998-09-03 Warner Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a mek inhibitor
BR9810366A (pt) 1997-07-01 2000-08-29 Warner Lambert Co Derivados de ácido 4-bromo ou 4-iodo fenilamino benzidroxîmico e seu uso como inibidores de mek
US6974878B2 (en) * 2001-03-21 2005-12-13 Symyx Technologies, Inc. Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using same
EP1140046A1 (en) 1998-12-15 2001-10-10 Warner-Lambert Company Use of a mek inhibitor for preventing transplant rejection
CA2346448A1 (en) 1998-12-16 2000-06-22 Warner-Lambert Company Treatment of arthritis with mek inhibitors
AP2001002175A0 (en) 1998-12-22 2001-06-21 Warner Lambert Co Combination chemotherapy.
KR20000047461A (ko) 1998-12-29 2000-07-25 성재갑 트롬빈 억제제
CA2358438A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 David Thomas Dudley Antiviral method using mek inhibitors
US6696440B1 (en) 1999-01-07 2004-02-24 Warner-Lambert Company Treatment of asthma with MEK inhibitors
SK9832001A3 (en) * 1999-01-13 2003-02-04 Warner Lambert Co Benzoheterocycles and their use as MEK inhibitors
BR9916857A (pt) * 1999-01-13 2001-12-04 Warner Lambert Co 4 heteroaril diarilaminas
KR20010108093A (ko) 1999-01-13 2001-12-07 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 1-헤테로고리 치환된 디아릴아민
DE69928286T2 (de) 1999-01-13 2006-07-13 Warner-Lambert Co. Llc Benzenesulfonamid-derivative und ihre verwendung als mek-inhibitoren
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
HUP0202623A3 (en) 1999-07-16 2003-03-28 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using mek inhibitors
JP2003504399A (ja) 1999-07-16 2003-02-04 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤を用いる慢性疼痛の治療方法
DE60005688T2 (de) 1999-07-16 2004-04-29 Warner-Lambert Co. Llc Verfahren zur behandlung von chronischem schmerz durch verabreichung von einem mek hemmer
PL352835A1 (en) 1999-07-16 2003-09-08 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
WO2001019788A2 (en) 1999-09-17 2001-03-22 Cor Therapeutics, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
JP2003527379A (ja) 2000-03-15 2003-09-16 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｍｅｘ阻害物質としての５−アミド置換ジアリールアミン類
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
US6960614B2 (en) 2000-07-19 2005-11-01 Warner-Lambert Company Oxygenated esters of 4-lodo phenylamino benzhydroxamic acids
NZ518726A (en) 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
DE10141266A1 (de) * 2001-08-21 2003-03-06 Syntec Ges Fuer Chemie Und Tec Elektrolumineszierende Derivate der 2,5-Diamino-terephthalsäure und deren Verwendung in organischen Leuchtdioden
JP2003192592A (ja) 2001-10-17 2003-07-09 Sankyo Co Ltd 医薬組成物
CA2460118A1 (en) 2001-10-31 2003-05-08 Pfizer Products Inc. Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome
JP2005515253A (ja) 2002-01-23 2005-05-26 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｎ−（４−置換フェニル）−アントラニル酸ヒドロキサメートエステル
DOP2003000556A (es) 2002-01-23 2003-10-31 Warner Lambert Co Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico.
WO2003077855A2 (en) * 2002-03-13 2003-09-25 Array Biopharma, Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
EP2275102B1 (en) * 2002-03-13 2015-07-29 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
WO2003103590A2 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Merck & Co., Inc. (halo-benzo carbonyl)heterobicyclic p38 kinase inhibiting agents
GB0214268D0 (en) * 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US20050004186A1 (en) 2002-12-20 2005-01-06 Pfizer Inc MEK inhibiting compounds
JP4617299B2 (ja) * 2003-03-03 2011-01-19 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ｐ３８阻害剤及びその使用法
TW200505834A (en) 2003-03-18 2005-02-16 Sankyo Co Sulfamide derivative and the pharmaceutical composition thereof
JP2005162727A (ja) 2003-03-18 2005-06-23 Sankyo Co Ltd スルファミド誘導体及びその医薬組成物
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
WO2005000818A1 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Warner-Lambert Company Llc 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors
US20050049276A1 (en) * 2003-07-23 2005-03-03 Warner-Lambert Company, Llc Imidazopyridines and triazolopyridines
WO2005007616A1 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Warner-Lambert Company Llc Diphenylamino ketone derivatives as mek inhibitors
EP1651214B1 (en) * 2003-07-24 2009-09-16 Warner-Lambert Company LLC Benzimidazole derivatives as mek inhibitors
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
TW200520745A (en) * 2003-09-19 2005-07-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors
JP4842137B2 (ja) * 2003-11-19 2011-12-21 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｍｅｋのヘテロ環系阻害剤及びその使用方法
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
ATE384058T1 (de) * 2003-12-08 2008-02-15 Hoffmann La Roche Thiazolderivate
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
AR050084A1 (es) 2004-07-27 2006-09-27 Novartis Ag Derivados de bencimidazolona como inhibidores de hsp90
AR051248A1 (es) * 2004-10-20 2007-01-03 Applied Research Systems Derivados de 3-arilamino piridina
WO2006061712A2 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Pfizer Inc. Use of mek inhibitors in treating abnormal cell growth
US7547782B2 (en) 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
MY162174A (en) * 2005-10-07 2017-05-31 Exelixis Inc Azetidines mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases
ATE539752T1 (de) * 2006-08-16 2012-01-15 Exelixis Inc Verwendung von pi3k- und mek-modulatoren bei der krebsbehandlung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001421A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
WO2004113347A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Celltech R & D Limited Thienopyridone derivatives as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013014601A (ja) 2013-01-24
MY162174A (en) 2017-05-31
FR16C0021I1 (no) 2016-06-24
ZA200802075B (en) 2009-08-26
JP2018058907A (ja) 2018-04-12
HUS1600021I1 (hu) 2016-06-28
IL229136A0 (en) 2013-12-31
BRPI0617165A2 (pt) 2015-01-06
DE602006021205D1 (de) 2011-05-19
US20170166523A9 (en) 2017-06-15
KR20080050601A (ko) 2008-06-09
CN103524392A (zh) 2014-01-22
CA2927656C (en) 2019-09-24
EA025871B9 (ru) 2017-08-31
CN103524392B (zh) 2018-06-01
CA3052368A1 (en) 2007-04-19
US20090156576A1 (en) 2009-06-18
NO344876B1 (no) 2020-06-08
US20200283383A1 (en) 2020-09-10
NL300809I2 (no) 2016-10-19
JP5129143B2 (ja) 2013-01-23
US8362002B2 (en) 2013-01-29
IL260127A (en) 2018-07-31
CN104892582A (zh) 2015-09-09
DK1934174T3 (da) 2011-08-01
EA200801041A1 (ru) 2009-02-27
EA025871B1 (ru) 2017-02-28
BRPI0617165B1 (pt) 2023-10-03
AU2006302415A1 (en) 2007-04-19
US20110263558A1 (en) 2011-10-27
JP2017101071A (ja) 2017-06-08
CY1111670T1 (el) 2015-10-07
EA201691142A1 (ru) 2017-02-28
SI1934174T1 (sl) 2011-08-31
NO2020031I1 (no) 2020-09-04
HRP20110498T1 (hr) 2011-08-31
IL251185A0 (en) 2017-05-29
GEP20125456B (en) 2012-03-26
EP1934174B1 (en) 2011-04-06
EA032466B1 (ru) 2019-05-31
CY2016015I2 (el) 2016-10-05
KR20130058072A (ko) 2013-06-03
RS51782B (en) 2011-12-31
NZ567140A (en) 2011-09-30
NO20200035A1 (no) 2008-06-17
US7915250B2 (en) 2011-03-29
FR16C0021I2 (fr) 2017-04-14
IL233053A0 (en) 2014-07-31
HK1119698A1 (en) 2009-03-13
CN101365676B (zh) 2013-09-11
JP2015232045A (ja) 2015-12-24
CY2016015I1 (el) 2016-10-05
IL229136A (en) 2015-11-30
WO2007044515A1 (en) 2007-04-19
CA2622755C (en) 2017-01-31
IL189900A0 (en) 2008-08-07
US20190144382A1 (en) 2019-05-16
US7803839B2 (en) 2010-09-28
JP2019089841A (ja) 2019-06-13
US20140275527A1 (en) 2014-09-18
CA2622755A1 (en) 2007-04-19
IL189900A (en) 2014-06-30
US20200031770A1 (en) 2020-01-30
JP2014111659A (ja) 2014-06-19
NO2023022I1 (no) 2023-05-11
ES2365070T3 (es) 2011-09-21
KR101341792B1 (ko) 2013-12-23
CA2927656A1 (en) 2007-04-19
US20250100966A1 (en) 2025-03-27
CN109053523A (zh) 2018-12-21
US20100249096A1 (en) 2010-09-30
CN110668988A (zh) 2020-01-10
JP5856211B2 (ja) 2016-02-09
PT1934174E (pt) 2011-07-14
LTPA2016016I1 (lt) 2016-06-10
LU93078I2 (fr) 2016-07-19
PL1934174T3 (pl) 2011-09-30
EA019983B1 (ru) 2014-07-30
HK1214595A1 (zh) 2016-07-29
EA201400111A1 (ru) 2014-09-30
EP1934174A1 (en) 2008-06-25
CN104892582B (zh) 2019-09-27
JP2009511490A (ja) 2009-03-19
IL260127B (en) 2022-04-01
JP5678019B2 (ja) 2015-02-25
NO20082088L (no) 2008-06-17
ATE504565T1 (de) 2011-04-15
CN101365676A (zh) 2009-02-11
US20150141399A1 (en) 2015-05-21
AU2006302415B2 (en) 2012-09-13
CN109053523B (zh) 2022-03-25
JP2020189882A (ja) 2020-11-26
LTC1934174I2 (lt) 2018-01-10
US11597699B2 (en) 2023-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11597699B2 (en) MEK inhibitors and methods of their use
AU2015255183C1 (en) Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AU2012261703B2 (en) Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases